ES2655669T3 - Derivados de piridinona y pirimidinona como inhibidores del factor XIa - Google Patents

Derivados de piridinona y pirimidinona como inhibidores del factor XIa Download PDF

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Gareth BRACE
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Anthony Richardson
Takashi Kondo
Akira Imagawa
Shingo Nakatani
Ryo Suzuki
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (I-A):**Fórmula** en la que U representa S o CH2; R2 representa (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-8, (3) alquenilo C2-8, (4) alquinilo C2-8, (5) Cyc4 o (6) alquilo C1-8, alquenilo C2-8 o alquinilo C2-8, que están sustituidos con 1 a 5 grupos seleccionados entre halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, Cyc5, -NR13R14, -OR15, -SR16, -NHC(O)-Cyc6, -NHC(O)-alquilo C1-8, -NHC(O)O-R17 y Cyc5 sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, oxo, amidino y -OR18, en donde R13, R14, R15, R16, R17 y R18 cada uno representa independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo C1- 8, (3) alquenilo C2-8, (4) alquinilo C2-8, (5) cicloalquilo C3-C8, (6) heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, (7) arilo de C5-C10, (8) heteroarilo de 5 a 10 miembros o (9) alquilo C1-4 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo 5 a 10 miembros, arilo C5-C10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros; Cyc4, Cyc5 y Cyc6 cada uno representa independientemente cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo 5 a 10 miembros, arilo C5-C10 o un heteroarilo de 5 a 10 miembros; Y representa N o C(R520 ); R5 representa (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) alquilo C1-4, (4) cicloalquilo C3-C8, (5) heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, (6) arilo de C5-C10, (7) heteroarilo de 5 a 10 miembros o (8) alquilo C1-4 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo 5 a 10 miembros, arilo C5-C10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros; en la que**Fórmula** representa**Fórmula** en las que R59 representa hidrógeno, alquilo C1-4 o halógeno; y la flecha representa una posición de unión; -Cyc2-(R6)m representa**Fórmula** en las que R60 representa hidrógeno, metilo o halógeno; R61 representa (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) nitro, (4) trifluorometilo, (5)-COOH, (6) -COO-alquilo C1-4, (7) ciano o (8) -CONH2; y la flecha representa una posición de unión; R7 representa (1) alquilo C1-8, (2) halógeno, (3) nitro, (4) trifluorometilo, (5) ciano, (6) oxo, (7) -OR40, (8) - NR42R43, (9) -NHC(O)NR44R45, (10) -NHC(O)-alquilen C1-4-NR46R47, (11) -NHC(O)-alquilen C1-4-COOH, (12) -NH-S(O)2-alquilo C1-4, (13) -COOR48, (14) -NHC(O)-R49, (15) -NHC(O)-alquilen C1-4-OR50, (16) -NHC(O)OR 51, (17) -NHC(O)O-alquilen C1-4-OR52, (18) -C(O)NH-R53, (19) -OC(O)-R55, (20) -C(O)-R56, (21) -CH(OH)- R57, (22) -alquilen C1-4-NH2, (23) -alquilen C1-4-OH, (24) -alquilen C1-4-OC(O)-alquilo C1-4, (25) -alquilen C1-4-NHC(O)-alquilo C1-4, (26) -alquilen C1-4-NHC(O)O-alquilo C1-4, (27) -alquilen C1-4-NHC(O)-CF3, (28) - alquilen C1-4-NHC(O)NH-alquilo C1-4, (29) -CH>=N-OR58 o (30) -T-COOR66; en donde R40, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R49, R50, R51, R52, R53, R55, R56, R57 y R58 cada uno representa independientemente (1) hidrógeno, (2) trifluorometilo, (3) alquilo C1-8, (4) alquenilo C2-8, (5) alquinilo C2-8, (6) cicloalquilo C3-C8, (7) heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, (8) arilo de C5-C10, (9) heteroarilo 5 de 5 a 10 miembros o (10) alquilo C1-4 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo 5 a 10 miembros, arilo C5-C10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros; T representa (1) alquilen C1-4, (2) alquenileno C2-4, (3) -O-alquilen C1-4-, (4)-O-alquilen C2-4-, (5) -Salquilen C1-4-, (6) -S-alquenilen C2-4-, (7) -NH-alquilen C1-4-, (8) -NH-alquenilen C2-4-, (9) -NH-aril C5-C10- o (10) -NH-heteroaril de 5 a 10 miembros-; R48 y R66 cada uno representa independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-8, (3) alquenilo C2-8, (4) alquinilo C2-8, (5) alquilo C1-8, alquenilo C2-8 o alquinilo C2-8, que están sustituidos con 1 a 5 grupos seleccionados entre -NH2, -NH-alquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, OH, oxo, -O-alquilo C1-4, -O-alquilen C1-4-Oalquilo C1-4, halógeno, nitro, ciano, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo 5 a 10 miembros, arilo C5-C10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros (6) cicloalquilo C3-C10, (7) heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, (8) arilo de C5-C10, (9) heteroarilo de 5 a 10 miembros, (10) -alquilen C1-4-cicloalquilo C3-C8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre alquilo C1-4, oxo, OH, trifluorometilo y halógeno, (11)-alquilen C1-4-arilo C5-C10 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre alquilo C1-4, OH, trifluorometilo y halógeno, (12) -alquilen C1- 4-heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre alquilo C1-4, oxo, OH, trifluorometilo y halógeno, (13) -alquilen C1-4-heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre alquilo C1-4, OH, trifluorometilo y halógeno o (14) -alquilen C1-4-O-alquilo C1-8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre OH, oxo, -O-alquilo C1-4, -O-alquilen C1-4-O-alquilo C1-4, halógeno, nitro, ciano, cicloalquilo C3-C8, arilo C5-C10, heterocicloalquilo 5 a 10 miembros, -O-heteroarilo de 5 a 10 miembros, -O-cicloalquilo C3-C8, -O-arilo C5-C10, -O-heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, -O heteroarilo de 5 a 10 miembros,-O-alquilen C1-4-heteroarilo de 5 a 10 miembros, -O-alquilen C1-4-cicloalquilo C3-C8, -O-alquilen C1-4-arilo C5-C10, -O-alquilen C1-4-heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros y -O-alquilen C1-4-heteroarilo de 5 a 10 miembros; n representa un número entero de 0 a 6, en donde cuando n representa un número entero de 2 a 6, cada R7 puede ser igual o diferente; y R62 representa hidrógeno o halógeno, una de sus sales, un N-óxido del mismo o un solvato del mismo.

Description

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(17) -NHC(O)O-alquilen C1-4-OR52, (18) -C(O)NH-R53, (19) -OC(O)-R55, (20) -C(O)-R56, (21) -CH(OH)-R57, (22) alquilen C1-4-NH2, (23) -alquilen C1-4-OH, (24) -alquilen C1-4-OC(O)-alquilo C1-4, (25) -alquilen C1-4-NHC(O)alquilo C1-4, (26) -alquilen C1-4-NHC(O)O-alquilo C1-4, (27) -alquilen C1-4-NHC(O)-CF3, (28)-alquilen C1-4NHC(O)NH-alquilo C1-4, (29) -CH=N-OR58 o (30) -T-COOR66;
5 R40, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R49, R50, R51, R52, R53, R55, R56, R57 y R58 cada uno independientemente representan hidrógeno, alquilo C1-4 o trifluorometilo; R51 representa alquilo C1-8; T representa alquileno C1-4 o alquenileno C2-4;
R48
y R66 cada uno representa independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-8, (3) alquilo C1-8 que está
10 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre -N(alquilo C1-4)2, oxo, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo 5 a 10 miembros, C5-C10 arilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros, (4) cicloalquilo C3-C10, (5) heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, (6) arilo de C5-C10, (7) heteroarilo de 5 a 10 miembros, (8) -alquilen C1-4-cicloalquilo C3-C8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre alquilo C1-4, oxo, OH y halógeno, (9) -alquilen C1-4-arilo C5-C10 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre alquilo C1-4, OH y halógeno, (10) -alquilen C1-4
15 heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre alquilo C1-4, oxo, OH y halógeno, (11) -alquilen C1-4-heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre alquilo C1-4, OH y halógeno o (12) -alquilen C1-4-O-alquilo C1-8 sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre OH, oxo, -O-alquilo C1-4, halógeno, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo 5 a 10 miembros, -O-cicloalquilo C3-C8 y -O-heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros;
20 n representa un número entero de 0, 1, 2 o 3, en el que n representa un número entero de 2 a 3, cada R7 puede ser igual o diferente; y R62 representa hidrógeno o cloro.
Los compuestos preferidos de fórmula (I-A) incluyen aquellos en los que:
25 R1 representa metilo, etilo o cloro; s representa un número entero de 0 o 1; R2 representa hidrógeno; Y representa CH;
30 U representa CH2; R7 representa (1) metilo, (2) etilo, (3) flúor, (4) cloro, (5) bromo, (6) nitro, (7) trifluorometilo, (8) ciano, (9) oxo, (10) -OR40, (11) -NR42R43, (12)-NHC(O)NR44R45, (13) -NHC(O)-alquilen C1-4-NR46R47, (14) -NHC(O)-alquilen C1-4-COOH, (15) -NH-S(O)2-alquilo C1-4, (16) -COOR48, (17) -NHC(O)-R49, (18) -NHC(O)-alquilen C1-4-OR50, (19) -NHC(O)O-R51 , (20) -NHC(O)O-alquilen C1-4-OR52 , (21)-C(O)NH-R53 , (22) -OC(O)-R55 , (23) -C(O)-R56 , (24)
35 CH(OH)-R57, (25) -alquilen C1-4-NH2, (26) -alquilen C1-4-OH, (27) -alquilen C1-4-OC(O)-alquilo C1-4, (28) alquilen C1-4-NHC(O)-alquilo C1-4, (29) -alquilen C1-4-NHC(O)O-alquilo C1-4, (30) -alquilen C1-4-NHC(O)-CF3,
(31) -alquilen C1-4-NHC(O)NH-alquilo C1-4, (32) -CH=NOR58, (33) -alquilen C1-4-COOH, (34) -alquilen C1-4COO-alquilo C1-8 o (35) -alquilen C1-4-COO-alquilo C1-8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre N(alquilo C1-4)2, oxo y un heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros;
R40 , R42 , R43 , R44 , R45 , R46 , R47 , R49 , R50 , R52 , R53 , R55 , R56
40 , R57 y R58 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4 y trifluorometilo; R48 representa (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-8, (3) alquilo C1-8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre N(alquilo C1-4)2, oxo y morfolina, (4) fenilo, (5) indano, (6) alquilen C1-4-1,3-dioxol sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre alquilo C1-4, oxo, OH y halógeno o (7) -alquilen C1-4-O-alquilo C1-8 sustituido con 1 a 3
45 grupos seleccionados entre oxo y -O-ciclohexano; R51 representa alquilo C1-4; n representa un número entero de 0, 1, 2 o 3, en el que n representa un número entero de 2 a 3, cada R7 puede ser igual o diferente; y R62 representa hidrógeno.
50 En los compuestos de fórmula (I-A),
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los otros símbolos tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente y las mismas definiciones preferidas como se han mostrado anteriormente (solos o en combinación), un compuesto de (I-A-5):
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en la que m representa un número entero de 0 a 5; y los otros símbolos tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente y las mismas definiciones preferidas como se han mostrado anteriormente (solos o en combinación), un compuesto de (I-A-5-1):
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en la que m representa un número entero de 0 a 5; y los otros símbolos tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente y las mismas definiciones preferidas como se han mostrado anteriormente (solos o en combinación), un compuesto de (I-A-5-2):
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en la que m representa un número entero de 0 a 5; y los otros símbolos tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente y las mismas definiciones
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Los compuestos de la presente invención se analizaron en el ensayo del Factor XIa y la prueba de administración oral en rata descrita anteriormente y se encontró que tenían una buena actividad inhibidora del Factor XIa y una buena biodisponibilidad oral. La Tabla 1 que se describe a continuación enumera los valores CI50 del Factor XIa medidos para los siguientes ejemplos.
Tabla 1
N.º de ejemplo
Actividad inhibidora del FXIa in vitro CI50 (µM)
41
0,0065
45
0,015
57
0,0024
60
0,0072
61
0,014
86
0,0039
129 (2)
0,0046
181
0,047
198
0,0015
210
0,0028
216
0,0038
230
0,011
241
0,0048
245
0,017
264
0,0061
270
0,011
278
0,0057
290
0,0025
309
0,0083
310
0,0049
347
0,0042
363
0,0014
387
0,0016
391
0,0011
392
0,0021
399
0,0011
400
0,013
834
0,0016
848
0,0017
Experimentos comparativos
10 Ex. comp. 1, Ex. 2, Ex. 3 y Ex. 4 como compuestos comparativos se prepararon de acuerdo con la preparación presentada en los documentos WO2007 / 070826 (Ex. 64 y Ex. 254), WO2008 / 076805 (Ex.1) y WO2009 / 076337 (Ex.1). Los compuestos comparativos también se analizaron en el ensayo del Factor XIa y el ensayo de administración oral en rata descrito anteriormente. La Tabla 2 que se describe a continuación enumera los valores de la CI50 del factor XIa y las concentraciones en plasma medidas para los compuestos comparativos y el compuesto
15 típico de la presente invención.
220 Tabla 2
N.º de ejemplo
Estructura Actividad inhibidora del FXIa in vitro CI50 (µM) Concentración en plasma de rata tras la administración por vía oral Cmáx (µM) a 3mpk
45
imagen221 0,015 1,25
41
0,0065 2,28
57
0,0024 0,51
Ej. comp. 1
0,0036 0,015
Ej. comp. 2
imagen222 0,040 0,025
Ej. comp. 3
0,130 0,088
Comp. Ej. 4
>10 No analizado
221
imagen223
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  1. imagen1
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