JP6517925B2 - 置換されたオキソピリジン誘導体 - Google Patents
置換されたオキソピリジン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6517925B2 JP6517925B2 JP2017515948A JP2017515948A JP6517925B2 JP 6517925 B2 JP6517925 B2 JP 6517925B2 JP 2017515948 A JP2017515948 A JP 2017515948A JP 2017515948 A JP2017515948 A JP 2017515948A JP 6517925 B2 JP6517925 B2 JP 6517925B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mmol
- methoxy
- chloro
- compound
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 228
- -1 methoxy, difluoromethoxy Chemical group 0.000 claims description 204
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 174
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 67
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 56
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 51
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 49
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 48
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 48
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 43
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 42
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 38
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 31
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 31
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 29
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 29
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 21
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 20
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 claims description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 14
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 14
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 13
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims description 12
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 206010019860 Hereditary angioedema Diseases 0.000 claims description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 9
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 7
- 125000006002 1,1-difluoroethyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 6
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000005050 dihydrooxazolyl group Chemical group O1C(NC=C1)* 0.000 claims description 4
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 claims description 4
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 claims description 3
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001352 cyclobutyloxy group Chemical group C1(CCC1)O* 0.000 claims description 3
- 125000000131 cyclopropyloxy group Chemical group C1(CC1)O* 0.000 claims description 3
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 3
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2$l^{2}-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)O[B]OC1(C)C LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 2
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 432
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 267
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 225
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 216
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 201
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 187
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 128
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 126
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 108
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 102
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 96
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 85
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 81
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 80
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 76
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 69
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 66
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 55
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 48
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 46
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 45
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 41
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 41
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 39
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 38
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 30
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 29
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 28
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 108090000113 Plasma Kallikrein Proteins 0.000 description 27
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 26
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 102000003827 Plasma Kallikrein Human genes 0.000 description 25
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 24
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 23
- 108010080805 Factor XIa Proteins 0.000 description 22
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 21
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 20
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 19
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 19
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 18
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 16
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 15
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 15
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 15
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 14
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 13
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 13
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 13
- WIKPEQHEEAWUBH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-fluorobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(N)C=C1F WIKPEQHEEAWUBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 12
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 12
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 11
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 10
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 10
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 10
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 9
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 9
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 9
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 8
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 8
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 8
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 8
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 8
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 8
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 8
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 8
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 7
- 108010071241 Factor XIIa Proteins 0.000 description 7
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 7
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 7
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 7
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 6
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 6
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 6
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 description 6
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 6
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 6
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XCVDRKJGVQKLMR-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound COCCOS(=O)(=O)C(F)(F)F XCVDRKJGVQKLMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 5
- 108010014173 Factor X Proteins 0.000 description 5
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 5
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 description 5
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 5
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 5
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 5
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 229940012426 factor x Drugs 0.000 description 5
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 5
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 5
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 5
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GXUWICFDIIONCH-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,3-oxazole Chemical compound BrCC1=NC=CO1 GXUWICFDIIONCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SNEKBLQWKWIZOH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(5-chloro-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]butanoic acid Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C1)C1=CC(N(C=C1OC)C(C(=O)O)CC)=O)C#N SNEKBLQWKWIZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MAOALPSHCIBFJZ-RUZDIDTESA-N 2-[[(2r)-2-[2-[[4-[amino(azaniumylidene)methyl]anilino]methyl]-1-methylbenzimidazol-5-yl]-1-oxo-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl]amino]acetate Chemical compound N=1C2=CC([C@@](C)(NCC(O)=O)C(=O)N3CCCC3)=CC=C2N(C)C=1CNC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 MAOALPSHCIBFJZ-RUZDIDTESA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 108010048049 Factor IXa Proteins 0.000 description 4
- 108010080865 Factor XII Proteins 0.000 description 4
- 102000000429 Factor XII Human genes 0.000 description 4
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 4
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 4
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 4
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 4
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 4
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 4
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 4
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical class OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGPONWYYFOFPIC-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylmethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC1=CC=CC=N1 NGPONWYYFOFPIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- ONFAPGPPGOLJST-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-2-methoxypyridin-4-yl)boronic acid Chemical compound COC1=CC(B(O)O)=C(Cl)C=N1 ONFAPGPPGOLJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MMWFMFZFCKADEL-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1F MMWFMFZFCKADEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 3
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 3
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000005590 Choroidal Neovascularization Diseases 0.000 description 3
- 108010054265 Factor VIIa Proteins 0.000 description 3
- 108010074864 Factor XI Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 229940127379 Kallikrein Inhibitors Drugs 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 3
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 3
- 239000002473 artificial blood Substances 0.000 description 3
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 3
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 3
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- NMMPMZWIIQCZBA-UHFFFAOYSA-M chloropalladium(1+);dicyclohexyl-[2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane;2-phenylethanamine Chemical compound [Pd+]Cl.NCCC1=CC=CC=[C-]1.CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 NMMPMZWIIQCZBA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 3
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 3
- UVECLJDRPFNRRQ-UHFFFAOYSA-N ethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound CCOS(=O)(=O)C(F)(F)F UVECLJDRPFNRRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940012414 factor viia Drugs 0.000 description 3
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 3
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 3
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 208000001491 myopia Diseases 0.000 description 3
- 230000004379 myopia Effects 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 3
- USYZNFPWBSJVMF-UHFFFAOYSA-N (2,5-dimethoxypyridin-4-yl)boronic acid Chemical compound COC1=CC(B(O)O)=C(OC)C=N1 USYZNFPWBSJVMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBOHXFWJVIANFF-ZDUSSCGKSA-N (2s)-2-(phenylmethoxymethyl)oxane Chemical compound C([C@H]1OCCCC1)OCC1=CC=CC=C1 IBOHXFWJVIANFF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTHQWYUKAAMGRT-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC(F)=C(C(O)=O)C(F)=C1 KTHQWYUKAAMGRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFJRNBWSFXEHSA-UHFFFAOYSA-N 2-(3-amino-1,2-benzoxazol-5-yl)-n-[4-[2-[(dimethylamino)methyl]imidazol-1-yl]-2-fluorophenyl]-5-(trifluoromethyl)pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CN(C)CC1=NC=CN1C(C=C1F)=CC=C1NC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(ON=C2N)C2=C1 OFJRNBWSFXEHSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQDNCGRNPYKRAO-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)pyridine;hydron;bromide Chemical compound Br.BrCC1=CC=CC=N1 JQDNCGRNPYKRAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQKSQTFGTMDTKO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-cyano-5-methoxyphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]-4-methoxybutanoic acid Chemical compound C(#N)C1=C(C=C(C=C1)OC)C1=CC(N(C=C1OC)C(C(=O)O)CCOC)=O JQKSQTFGTMDTKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCXJEEBGAYNTKM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(5-chloro-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]butanoic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OCCC(C(=O)O)N1C(C=C(C(=C1)OC)C1=C(C=CC(=C1)Cl)C#N)=O JCXJEEBGAYNTKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPFCDHFFXTYGKW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(5-chloro-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]-4-ethoxybutanoic acid Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)C1=CC(N(C=C1OC)C(C(=O)O)CCOCC)=O)C#N OPFCDHFFXTYGKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQOOWIAXVUPAPW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(5-chloro-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]-4-methoxybutanoic acid Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C1)C1=CC(N(C=C1OC)C(C(=O)O)CCOC)=O)C#N XQOOWIAXVUPAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPWQNOZTKNXDSE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(5-chloro-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]-4-propan-2-yloxybutanoic acid Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)C1=CC(N(C=C1OC)C(C(=O)O)CCOC(C)C)=O)C#N FPWQNOZTKNXDSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VADXFFLPDUGTGY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[5-chloro-2-(difluoromethyl)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]-3-pyridin-2-ylpropanoic acid Chemical compound C(F)(F)C1=CC=C(Cl)C=C1C1=CC(=O)N(C=C1OC)C(CC1=CC=CC=N1)C(O)=O VADXFFLPDUGTGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YACGKFZKXZQVGE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxybut-2-ynoxy]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(OCC#CCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(=O)C2=C1 YACGKFZKXZQVGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNEQJQZXIMENQW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-chloro-1-(difluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)C1=CC=C(Cl)C=C1Br ZNEQJQZXIMENQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEAQTMSQUXACRN-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-chlorobenzonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(C#N)C(Br)=C1 PEAQTMSQUXACRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZFNZTNQBIHNCD-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C(Br)=C1 IZFNZTNQBIHNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWCMJJIZYDCGTE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC=C(C#N)C(Br)=C1 JWCMJJIZYDCGTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoic acid Chemical class CC(Br)C(O)=O MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJYPTKAJRGPMMM-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound CCOCCOS(=O)(=O)C(F)(F)F RJYPTKAJRGPMMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPYXSYLXWAVLLK-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-nitrobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1F MPYXSYLXWAVLLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWGRZEVFBBAKCD-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n-methyl-4-nitrobenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1F CWGRZEVFBBAKCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBUYIBAYLUAHRQ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-nitrobenzamide Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C(N)=O RBUYIBAYLUAHRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPIWPJMRMFZDRW-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-(oxan-2-yloxy)pyridine Chemical compound COC1=NC=C(C=C1)OC1OCCCC1 LPIWPJMRMFZDRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWTFOFMTUOBLHG-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=CC=N1 IWTFOFMTUOBLHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKNZFSIEQFHBDG-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yloxyethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C(C)(C)OCCOS(=O)(=O)C(F)(F)F VKNZFSIEQFHBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYHUFJLABUEBLV-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-1-methylpyrazole Chemical compound CN1C=CC(CBr)=N1 MYHUFJLABUEBLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNNHJUIJOCYFBC-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-5-methyl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC1=NC(CBr)=NO1 NNNHJUIJOCYFBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFYVXZGJPJTIPQ-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-5-methyl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC1=NC(CCl)=NO1 ZFYVXZGJPJTIPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXXHZONWMAQUJM-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-ylmethanol Chemical compound OCC1=NOCC1 AXXHZONWMAQUJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFHDMLPICLBQPT-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-2-methyl-1,3-oxazole Chemical compound CC1=NC(CBr)=CO1 DFHDMLPICLBQPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHSQXKLNZCIOKT-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-2-methyl-1,3-oxazole Chemical compound CC1=NC(CCl)=CO1 BHSQXKLNZCIOKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVWVWXDQNWGYJZ-UHFFFAOYSA-N 4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxybut-2-yn-1-ol Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC#CCO TVWVWXDQNWGYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXNJWSIYNDYGMK-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-chloro-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl JXNJWSIYNDYGMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOKAXPQJUODMSH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-fluoro-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1F XOKAXPQJUODMSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMEBOAWIDVCCJJ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(2,5-dimethoxypyridin-4-yl)benzonitrile Chemical compound COc1cc(c(OC)cn1)-c1cc(Cl)ccc1C#N FMEBOAWIDVCCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGXKJQUQLFFKOZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(5-chloro-2-methoxypyridin-4-yl)benzonitrile Chemical compound COc1cc(c(Cl)cn1)-c1cc(Cl)ccc1C#N VGXKJQUQLFFKOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHPXESQALLFQTN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(5-chloro-2-oxo-1H-pyridin-4-yl)benzonitrile Chemical compound Clc1ccc(C#N)c(c1)-c1cc(=O)[nH]cc1Cl DHPXESQALLFQTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRGNAJIDABIWHR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(5-methoxy-2-oxo-1H-pyridin-4-yl)benzonitrile Chemical compound COc1c[nH]c(=O)cc1-c1cc(Cl)ccc1C#N FRGNAJIDABIWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUNQXMLSVIVGIV-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[5-(difluoromethoxy)-2-methoxypyridin-4-yl]benzonitrile Chemical compound COc1cc(c(OC(F)F)cn1)-c1cc(Cl)ccc1C#N KUNQXMLSVIVGIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKXSOYZOYVUUPD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[5-(difluoromethoxy)-2-oxo-1H-pyridin-4-yl]benzonitrile Chemical compound FC(F)Oc1c[nH]c(=O)cc1-c1cc(Cl)ccc1C#N PKXSOYZOYVUUPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZEKYARAEKWVPS-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-2-methoxy-5-(oxan-2-yloxy)pyridine Chemical compound IC1=CC(=NC=C1OC1OCCCC1)OC QZEKYARAEKWVPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUEKKHSBTAFFDU-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-6-methoxypyridin-3-ol Chemical compound COC1=CC(I)=C(O)C=N1 AUEKKHSBTAFFDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- DMUJLHLWCUMHRT-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-3-methyl-1,2-oxazole Chemical compound CC=1C=C(CBr)ON=1 DMUJLHLWCUMHRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMUQCBMGPYJPGK-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethoxy)-4-iodo-2-methoxypyridine Chemical compound COc1cc(I)c(OC(F)F)cn1 NMUQCBMGPYJPGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKBKDKVMHWPZDB-UHFFFAOYSA-N 6-methoxypyridin-3-ol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=N1 LKBKDKVMHWPZDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 2
- BMSQAVRKOJJUFT-UHFFFAOYSA-N B(OC(C)C)(OC(C)C)OC1=CC(=NC=C1OC)OC Chemical compound B(OC(C)C)(OC(C)C)OC1=CC(=NC=C1OC)OC BMSQAVRKOJJUFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- LCXYMJULNPJMFT-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC(N(C=C1OC)C(C(=O)OC(C)(C)C)CCOC)=O Chemical compound BrC1=CC(N(C=C1OC)C(C(=O)OC(C)(C)C)CCOC)=O LCXYMJULNPJMFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXMCODYKMOZVNA-UHFFFAOYSA-N BrCC1=NN=C(O1)C1CC1 Chemical compound BrCC1=NN=C(O1)C1CC1 RXMCODYKMOZVNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLNDQXHWVWNIQL-UHFFFAOYSA-N BrCC1=NOCC1 Chemical compound BrCC1=NOCC1 WLNDQXHWVWNIQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000010183 Bradykinin receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050001736 Bradykinin receptor Proteins 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDUVHJZHLYGGGM-UHFFFAOYSA-N COC1=CC(=C(C=C1)C#N)C1=CC(=O)NC=C1OC Chemical compound COC1=CC(=C(C=C1)C#N)C1=CC(=O)NC=C1OC SDUVHJZHLYGGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZJSXODKDDHYDI-UHFFFAOYSA-N COC1=CNC(=O)C=C1C1=C(C=CC(C)=C1)C#N Chemical compound COC1=CNC(=O)C=C1C1=C(C=CC(C)=C1)C#N FZJSXODKDDHYDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZHLVWQHANPQIT-UHFFFAOYSA-N COC1=CNC(=O)C=C1C1=C(C=CC(Cl)=C1)C(F)F Chemical compound COC1=CNC(=O)C=C1C1=C(C=CC(Cl)=C1)C(F)F FZHLVWQHANPQIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXERKMWAGDZRJS-UHFFFAOYSA-N COC1=CNC(=O)C=C1C1=C(F)C=CC(Cl)=C1 Chemical compound COC1=CNC(=O)C=C1C1=C(F)C=CC(Cl)=C1 GXERKMWAGDZRJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWBJEJTTYUAFPY-UHFFFAOYSA-N COC1=NC=C(C(=C1)C1=C(C#N)C=CC(=C1)C)OC Chemical compound COC1=NC=C(C(=C1)C1=C(C#N)C=CC(=C1)C)OC PWBJEJTTYUAFPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHBLFRNICBEAFD-UHFFFAOYSA-N COC1=NC=C(C(=C1)C1=C(C#N)C=CC(=C1)OC)OC Chemical compound COC1=NC=C(C(=C1)C1=C(C#N)C=CC(=C1)OC)OC XHBLFRNICBEAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUBIQGIYTLUWCQ-UHFFFAOYSA-N COC1=NC=C(OC)C(=C1)C1=C(C=CC(Cl)=C1)C(F)F Chemical compound COC1=NC=C(OC)C(=C1)C1=C(C=CC(Cl)=C1)C(F)F JUBIQGIYTLUWCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYUQECGSGPNANL-UHFFFAOYSA-N COC1=NC=C(OC)C(=C1)C1=C(F)C=CC(Cl)=C1 Chemical compound COC1=NC=C(OC)C(=C1)C1=C(F)C=CC(Cl)=C1 MYUQECGSGPNANL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NODFBOPNMYKZBX-UHFFFAOYSA-N COCCC(N1C=C(OC)C(=CC1=O)C1=C(C=CC(C)=C1)C#N)C(=O)NC1=CC(F)=C(C=C1)C(N)=O Chemical compound COCCC(N1C=C(OC)C(=CC1=O)C1=C(C=CC(C)=C1)C#N)C(=O)NC1=CC(F)=C(C=C1)C(N)=O NODFBOPNMYKZBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026151 Chronic thromboembolic pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 2
- HIYSSLKSVXHRPR-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=CC(=C(C=1)C1=CC(N(C=C1OC)C(C(=O)O)CCOC)=O)C#N)F Chemical compound ClC=1C(=CC(=C(C=1)C1=CC(N(C=C1OC)C(C(=O)O)CCOC)=O)C#N)F HIYSSLKSVXHRPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMHRAISHQRLWGU-UHFFFAOYSA-N ClCC1=NOCC1 Chemical compound ClCC1=NOCC1 AMHRAISHQRLWGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 2
- 206010055665 Corneal neovascularisation Diseases 0.000 description 2
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123900 Direct thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 206010014522 Embolism venous Diseases 0.000 description 2
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 2
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 2
- 208000001351 Epiretinal Membrane Diseases 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMNLRKSSDOVZMF-LURJTMIESA-N FC(S(=O)(=O)OC[C@H]1OCCCC1)(F)F Chemical compound FC(S(=O)(=O)OC[C@H]1OCCCC1)(F)F FMNLRKSSDOVZMF-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- OYRQMWDKDRNKPJ-UHFFFAOYSA-N FC1=CC(C#N)=C(Br)C=C1Cl Chemical compound FC1=CC(C#N)=C(Br)C=C1Cl OYRQMWDKDRNKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 2
- 108010061932 Factor VIIIa Proteins 0.000 description 2
- 230000026769 Factor XII activation Effects 0.000 description 2
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 2
- 208000004248 Familial Primary Pulmonary Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 2
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000021124 Heritable pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 2
- 208000020875 Idiopathic pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 2
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 2
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 2
- 206010024119 Left ventricular failure Diseases 0.000 description 2
- 208000031471 Macular fibrosis Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBNYTNLVWNLDCH-UHFFFAOYSA-N O-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxybut-2-ynyl]hydroxylamine Chemical compound NOCC#CCO[Si](C)(C)C(C)(C)C WBNYTNLVWNLDCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 102100037136 Proteinase-activated receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710121440 Proteinase-activated receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 2
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 2
- 201000002154 Pterygium Diseases 0.000 description 2
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 2
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 2
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 2
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- ROTONRWJLXYJBD-LURJTMIESA-N [(2s)-oxan-2-yl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1CCCCO1 ROTONRWJLXYJBD-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- GPDHNZNLPKYHCN-DZOOLQPHSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-morpholin-4-ylmethylidene]-dimethylazanium;hexafluorophosphate Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(=[N+](C)C)N1CCOCC1 GPDHNZNLPKYHCN-DZOOLQPHSA-N 0.000 description 2
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 2
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N anhydrous methyl chloride Natural products ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 2
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 2
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 2
- 230000009852 coagulant defect Effects 0.000 description 2
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 201000000159 corneal neovascularization Diseases 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N cyclic guanosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)O[P@](O)(=O)O[C@@H]1[C@H](O)[C@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- IJNIQYINMSGIPS-UHFFFAOYSA-N darexaban Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC(O)=C1NC(=O)C1=CC=C(N2CCN(C)CCC2)C=C1 IJNIQYINMSGIPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229950006127 embusartan Drugs 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- LCFXLZAXGXOXAP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-2-hydroxyiminoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=NO)C#N LCFXLZAXGXOXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002618 extracorporeal membrane oxygenation Methods 0.000 description 2
- 230000006624 extrinsic pathway Effects 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 2
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 2
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 2
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 2
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 2
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 230000006623 intrinsic pathway Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOSKUVOXKDZQDD-UHFFFAOYSA-N methyl 2,6-difluoro-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(F)C=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C=C1F MOSKUVOXKDZQDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYVGOAYMIAQLHI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-butyl-1-[[2-fluoro-4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]-6-oxopyridine-4-carboxylate Chemical compound CCCCC1=CC(C(=O)OC)=CC(=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1F LYVGOAYMIAQLHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 2
- PFGVNLZDWRZPJW-OPAMFIHVSA-N otamixaban Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)[C@@H](C)NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)C=1C=C[N+]([O-])=CC=1)C1=CC=CC(C(N)=N)=C1 PFGVNLZDWRZPJW-OPAMFIHVSA-N 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 2
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 210000003583 retinal pigment epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 229950007367 tanogitran Drugs 0.000 description 2
- BUIVJGRGKMIYCJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-(2-cyano-5-methoxyphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]-4-methoxybutanoate Chemical compound C(#N)C1=C(C=C(C=C1)OC)C1=CC(N(C=C1OC)C(C(=O)OC(C)(C)C)CCOC)=O BUIVJGRGKMIYCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJBUXCYQYCYQKQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-(5-chloro-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]-4-ethoxybutanoate Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)C1=CC(N(C=C1OC)C(C(=O)OC(C)(C)C)CCOCC)=O)C#N UJBUXCYQYCYQKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISOZHNCXGVENLC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-fluoro-4-nitrobenzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1F ISOZHNCXGVENLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCCRKNYAZJHMME-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-amino-2-fluorobenzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C(N)C=C1F FCCRKNYAZJHMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGWAPRCIAQHCP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-(4-carbamoyl-3,5-difluorophenyl)carbamate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(NC1=CC(=C(C(=C1)F)C(N)=O)F)=O ULGWAPRCIAQHCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXXZAXUXTPZIPW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-(4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-ylmethoxy)-dimethylsilane Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OCC1=NOCC1 JXXZAXUXTPZIPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 2
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 208000004043 venous thromboembolism Diseases 0.000 description 2
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- BGPDSEDYUPFTBI-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-1,3-oxazol-4-yl)methanol Chemical compound CC1=NC(CO)=CO1 BGPDSEDYUPFTBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCWUXEGQKLTGDX-LLVKDONJSA-N (2R)-1-[[4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-5-methyl-6-pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazinyl]oxy]-2-propanol Chemical compound C1=C2NC(C)=CC2=C(F)C(OC2=NC=NN3C=C(C(=C32)C)OC[C@H](O)C)=C1 WCWUXEGQKLTGDX-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- IBOHXFWJVIANFF-CYBMUJFWSA-N (2R)-2-(phenylmethoxymethyl)oxane Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC[C@@H]1OCCCC1 IBOHXFWJVIANFF-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- MYZAXBZLEILEBR-RVFOSREFSA-N (2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2R)-2-[[2-[[(2S)-2-[(2-aminoacetyl)amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-sulfopropanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)[C@H](CS(O)(=O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)CN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O MYZAXBZLEILEBR-RVFOSREFSA-N 0.000 description 1
- XSNMGLZVFNDDPW-ZWKOTPCHSA-N (2s)-1-[(2r)-2-[3-chloro-5-(difluoromethoxy)phenyl]-2-hydroxyacetyl]-n-[[4-(n'-methoxycarbamimidoyl)phenyl]methyl]azetidine-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(/N)=N/OC)=CC=C1CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H](O)C=2C=C(OC(F)F)C=C(Cl)C=2)CC1 XSNMGLZVFNDDPW-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- QTUUCFVBSVJGOH-DLBZAZTESA-N (2s)-n-[(4-carbamimidoylphenyl)methyl]-1-[(2r)-2-[3-chloro-5-(difluoromethoxy)phenyl]-2-hydroxyacetyl]azetidine-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H](O)C=2C=C(OC(F)F)C=C(Cl)C=2)CC1 QTUUCFVBSVJGOH-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 1
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 1
- JXIINQQPEHZQAY-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-2-cyanophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=CC=C1C#N JXIINQQPEHZQAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCYNQTKDMQIYBZ-UHFFFAOYSA-N (5-cyclopropyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methanol Chemical compound O1C(CO)=NN=C1C1CC1 JCYNQTKDMQIYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAMJOTCGJONJDI-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methanol Chemical compound CC1=NC(CO)=NO1 QAMJOTCGJONJDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHADXDMPEUWEAS-UHFFFAOYSA-N (6-methoxypyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C=N1 DHADXDMPEUWEAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHKAJLSKXBADFT-UHFFFAOYSA-N 1,3-indandione Chemical class C1=CC=C2C(=O)CC(=O)C2=C1 UHKAJLSKXBADFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEHJKGRLVGZCMX-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazol-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=NC=CO1 IEHJKGRLVGZCMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKHIXCNJVHVHAG-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazol-4-ylmethanol Chemical compound OCC1=COC=N1 BKHIXCNJVHVHAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXXXANAQMUOMIO-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazol-5-yl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CN=CO1 MXXXANAQMUOMIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRPXMLXYMBLZEP-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazol-5-ylmethanol Chemical compound OCC1=CN=CO1 CRPXMLXYMBLZEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEHAEMCVKDPMKO-HXUWFJFHSA-N 1-[1-[(2s)-3-(6-chloronaphthalen-2-yl)sulfonyl-2-hydroxypropanoyl]piperidin-4-yl]-1,3-diazinan-2-one Chemical compound O=C([C@@H](CS(=O)(=O)C=1C=C2C=CC(Cl)=CC2=CC=1)O)N(CC1)CCC1N1CCCNC1=O GEHAEMCVKDPMKO-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- CEXHYWMZQCRMPC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-5-chloro-4-fluoro-2-iodobenzene Chemical compound FC1=CC(I)=C(Br)C=C1Cl CEXHYWMZQCRMPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFFNRRVTKJCKGM-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxypyridine Chemical compound COC1=CC=C(OC)N=C1 HFFNRRVTKJCKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAKNGWDSWAOQHA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-difluoroethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC(F)F LAKNGWDSWAOQHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJLQSWULHSLSOM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-5-methyl-1,3,4-oxadiazole Chemical compound CC1=NN=C(CCl)O1 KJLQSWULHSLSOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBOHXFWJVIANFF-UHFFFAOYSA-N 2-(phenylmethoxymethyl)oxane Chemical compound C1CCCOC1COCC1=CC=CC=C1 IBOHXFWJVIANFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDLXTDLGTWNUFM-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]ethanol Chemical compound CC(C)(C)OCCO BDLXTDLGTWNUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRMNTVPGWZCADG-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]ethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C(C)(C)(C)OCCOS(=O)(=O)C(F)(F)F XRMNTVPGWZCADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHBCRXAIIVZWEW-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(diaminomethylideneamino)phenyl]-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound NC(=N)NC1=CC=CC(C(CS)C(O)=O)=C1 YHBCRXAIIVZWEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVPJBKBPTWJBNY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(5-chloro-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]-3-(1,3-oxazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)C1=CC(N(C=C1OC)C(C(=O)O)CC=1N=COC=1)=O)C#N JVPJBKBPTWJBNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNXUHOGPFZWMJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(5-chloro-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]-3-(1,3-oxazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)C1=CC(N(C=C1OC)C(C(=O)O)CC1=CN=CO1)=O)C#N LPNXUHOGPFZWMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGVXLTPGPKMVFS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(5-chloro-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]-3-pyridin-2-ylpropanoic acid Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)C1=CC(N(C=C1OC)C(C(=O)O)CC1=NC=CC=C1)=O)C#N UGVXLTPGPKMVFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHCAKOFPANGUSE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(5-chloro-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]-3-pyridin-2-ylpropanoic acid hydrochloride Chemical compound Cl.COc1cn(C(Cc2ccccn2)C(O)=O)c(=O)cc1-c1cc(Cl)ccc1C#N DHCAKOFPANGUSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSSWLLUNDIOZCW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(5-chloro-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]-4-(2,2-difluoroethoxy)butanoic acid Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)C1=CC(N(C=C1OC)C(C(=O)O)CCOCC(F)F)=O)C#N GSSWLLUNDIOZCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAPYKGWTCYIYFU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(5-chloro-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]-4-cyclobutyloxybutanoic acid Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)C1=CC(N(C=C1OC)C(C(=O)O)CCOC1CCC1)=O)C#N IAPYKGWTCYIYFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBMSVYJLVXGLNR-UHFFFAOYSA-N 2-[5-chloro-4-(5-chloro-2-cyanophenyl)-2-oxopyridin-1-yl]-3-(1,3-oxazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound ClC=1C(=CC(N(C=1)C(C(=O)O)CC=1N=COC=1)=O)C1=C(C=CC(=C1)Cl)C#N CBMSVYJLVXGLNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZBSGJPJEOZSSW-UHFFFAOYSA-N 2-[5-chloro-4-(5-chloro-2-cyanophenyl)-2-oxopyridin-1-yl]-3-(1,3-oxazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound ClC=1C(=CC(N(C=1)C(C(=O)O)CC1=CN=CO1)=O)C1=C(C=CC(=C1)Cl)C#N NZBSGJPJEOZSSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJVGLAVLQWBOHV-PIVQAISJSA-N 2-[5-chloro-4-(5-chloro-2-cyanophenyl)-2-oxopyridin-1-yl]-3-[(2S)-oxan-2-yl]propanoic acid Chemical compound ClC=1C(=CC(N(C1)C(C(=O)O)C[C@H]1OCCCC1)=O)C1=C(C=CC(=C1)Cl)C#N OJVGLAVLQWBOHV-PIVQAISJSA-N 0.000 description 1
- HYJRNWVOKMOOIY-UHFFFAOYSA-N 2-[5-chloro-4-(5-chloro-2-cyanophenyl)-2-oxopyridin-1-yl]-3-pyridin-2-ylpropanoic acid Chemical compound ClC=1C(=CC(N(C=1)C(C(=O)O)CC1=NC=CC=C1)=O)C1=C(C=CC(=C1)Cl)C#N HYJRNWVOKMOOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AATHXZYXWMKUFC-UHFFFAOYSA-N 2-[6-chloro-3-[(2,2-difluoro-2-pyridin-2-ylethyl)amino]-2-oxopyrazin-1-yl]-n-[(3-fluoropyridin-2-yl)methyl]acetamide Chemical compound FC1=CC=CN=C1CNC(=O)CN1C(=O)C(NCC(F)(F)C=2N=CC=CC=2)=NC=C1Cl AATHXZYXWMKUFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QINPEPAQOBZPOF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[3-[[3-(2-chloro-5-methoxyanilino)quinoxalin-2-yl]sulfamoyl]phenyl]-2-methylpropanamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=NC3=CC=CC=C3N=2)NS(=O)(=O)C=2C=C(NC(=O)C(C)(C)N)C=CC=2)=C1 QINPEPAQOBZPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFFUYGSLQXVHMB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-chloro-1-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Cl)C=C1Br YFFUYGSLQXVHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJOAHIKYBSZIEV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C(Br)=C1 AJOAHIKYBSZIEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHBMRVOYTZBVCD-UHFFFAOYSA-N 2-butoxyethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound CCCCOCCOS(=O)(=O)C(F)(F)F HHBMRVOYTZBVCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOXNOLZHEKCZCH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[2-[4-(5-chloro-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]butanoylamino]-N-methylbenzamide Chemical compound ClC1=C(C(=O)NC)C=CC(=C1)NC(C(CC)N1C(C=C(C(=C1)OC)C1=C(C=CC(=C1)Cl)C#N)=O)=O KOXNOLZHEKCZCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCDCYOYWYGAEIX-UHFFFAOYSA-N 2-cyclobutyloxyethanol Chemical compound OCCOC1CCC1 SCDCYOYWYGAEIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPJXEWJRJKEOCD-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C(O)=O KPJXEWJRJKEOCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCGFUIQPSOCUHI-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yloxyethanol Chemical compound CC(C)OCCO HCGFUIQPSOCUHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ASGJFGPILHALRC-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-5-methyl-1,2-oxazole Chemical compound CC1=CC(CBr)=NO1 ASGJFGPILHALRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNHPUOJKUXFUKN-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)pyridine;hydron;bromide Chemical compound Br.BrCC1=CC=CN=C1 FNHPUOJKUXFUKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHOBZYGMEYEAEM-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-1-methylpyrazole Chemical compound CN1C=CC(CCl)=N1 DHOBZYGMEYEAEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 3-[chloro-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphoryl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1COC(=O)N1P(=O)(Cl)N1CCOC1=O KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUAHYLYAIBFWNF-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-1,3-oxazole Chemical compound BrCC1=COC=N1 QUAHYLYAIBFWNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAJUUDUWDNCECT-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)pyridine;hydron;bromide Chemical compound Br.BrCC1=CC=NC=C1 VAJUUDUWDNCECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRTKHAKNKDKNGN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(5-chloro-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]butanoylamino]-2-fluorobenzoic acid Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C1)C1=CC(N(C=C1OC)C(C(=O)NC1=CC(=C(C(=O)O)C=C1)F)CC)=O)C#N LRTKHAKNKDKNGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIAMYNBHHCEMHS-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-[4-(2-cyano-5-methoxyphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]-4-methoxybutanoyl]amino]-2-fluorobenzamide Chemical compound C(#N)C1=C(C=C(C=C1)OC)C1=CC(N(C=C1OC)C(C(=O)NC1=CC(=C(C(=O)N)C=C1)F)CCOC)=O DIAMYNBHHCEMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLBHUEQPYWCRQB-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-[4-(5-chloro-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]-4-(2,2-difluoroethoxy)butanoyl]amino]-2-fluorobenzamide Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)C1=CC(N(C=C1OC)C(C(=O)NC1=CC(=C(C(=O)N)C=C1)F)CCOCC(F)F)=O)C#N KLBHUEQPYWCRQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCPNSJNRXVAKFQ-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-[4-(5-chloro-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]-4-cyclobutyloxybutanoyl]amino]-2-fluorobenzamide Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)C1=CC(N(C=C1OC)C(C(=O)NC1=CC(=C(C(=O)N)C=C1)F)CCOC1CCC1)=O)C#N RCPNSJNRXVAKFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCPAWVHZXAMRGW-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-[4-(5-chloro-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]-4-ethoxybutanoyl]amino]-2-fluorobenzamide Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)C1=CC(N(C=C1OC)C(C(=O)NC1=CC(=C(C(=O)N)C=C1)F)CCOCC)=O)C#N WCPAWVHZXAMRGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTEVYCWILQXNGG-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-[4-(5-chloro-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]-4-methoxybutanoyl]amino]-2-fluorobenzamide Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)C1=CC(N(C=C1OC)C(C(=O)NC1=CC(=C(C(=O)N)C=C1)F)CCOC)=O)C#N UTEVYCWILQXNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTWSNMMYNRSHHB-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-[4-[5-chloro-2-(difluoromethyl)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]-3-pyridin-2-ylpropanoyl]amino]-2-fluorobenzamide Chemical compound COc1cn(C(Cc2ccccn2)C(=O)Nc2ccc(C(N)=O)c(F)c2)c(=O)cc1-c1cc(Cl)ccc1C(F)F KTWSNMMYNRSHHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBDUKNCPOPMRJQ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(Cl)=C1 MBDUKNCPOPMRJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQYMMLVVTQMENS-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(N)=CC=C1C(N)=O XQYMMLVVTQMENS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFYNSCWICYPA-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 XAGFYNSCWICYPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGOKSZFSABRWIT-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-methoxy-1H-pyridin-2-one Chemical compound COc1c[nH]c(=O)cc1Br MGOKSZFSABRWIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGWNEFLRBZKSMP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[5-(difluoromethoxy)-1-[1-(1,3-oxazol-5-yl)propan-2-yl]-2-oxopyridin-4-yl]benzonitrile Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C1)C1=CC(N(C=C1OC(F)F)C(C)CC1=CN=CO1)=O)C#N HGWNEFLRBZKSMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFDMJZUHSLWFNE-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-1,3-oxazole Chemical compound BrCC1=CN=CO1 GFDMJZUHSLWFNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPYYXUYLIHZYOU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=N1 NPYYXUYLIHZYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 1
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 1
- WLCZTRVUXYALDD-IBGZPJMESA-N 7-[[(2s)-2,6-bis(2-methoxyethoxycarbonylamino)hexanoyl]amino]heptoxy-methylphosphinic acid Chemical compound COCCOC(=O)NCCCC[C@H](NC(=O)OCCOC)C(=O)NCCCCCCCOP(C)(O)=O WLCZTRVUXYALDD-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- YUWPMEXLKGOSBF-GACAOOTBSA-N Anecortave acetate Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)C3=CC[C@]4(C)[C@](C(=O)COC(=O)C)(O)CC[C@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YUWPMEXLKGOSBF-GACAOOTBSA-N 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N Apixaban Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C(=O)N(CC2)C=3C=CC(=CC=3)N3C(CCCC3)=O)=C2C(C(N)=O)=N1 QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 1
- 239000005465 B01AC22 - Prasugrel Substances 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RHLJLALHBZGAFM-UHFFFAOYSA-N Bunazosinum Chemical compound C1CN(C(=O)CCC)CCCN1C1=NC(N)=C(C=C(OC)C(OC)=C2)C2=N1 RHLJLALHBZGAFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N Butyl carbitol 6-propylpiperonyl ether Chemical compound C1=C(CCC)C(COCCOCCOCCCC)=CC2=C1OCO2 FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDJNSTDCILDULT-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=C(C=C(C=C1)C)C1=CC(N(C=C1OC)C(C(=O)O)CCOC)=O Chemical compound C(#N)C1=C(C=C(C=C1)C)C1=CC(N(C=C1OC)C(C(=O)O)CCOC)=O NDJNSTDCILDULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 description 1
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 1
- BXCOOPLIKAAONJ-BQYQJAHWSA-N CC(C)\N=N\C(C)C Chemical compound CC(C)\N=N\C(C)C BXCOOPLIKAAONJ-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- BDWGLIQMABVBCF-UHFFFAOYSA-N CC(CCOC1CCC1)N2C=C(C(=CC2=O)C3=C(C=CC(=C3)Cl)C#N)OC Chemical compound CC(CCOC1CCC1)N2C=C(C(=CC2=O)C3=C(C=CC(=C3)Cl)C#N)OC BDWGLIQMABVBCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMHJDMQKGDALLJ-UHFFFAOYSA-N CCC(N1C=C(OC)C(=CC1=O)C1=C(C=CC(Cl)=C1)C#N)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)C(=O)NC Chemical compound CCC(N1C=C(OC)C(=CC1=O)C1=C(C=CC(Cl)=C1)C#N)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)C(=O)NC CMHJDMQKGDALLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVXFGRCRVSSXAF-UHFFFAOYSA-N CCCP(=O)OP(=O)CCC Chemical compound CCCP(=O)OP(=O)CCC UVXFGRCRVSSXAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVOGCFPFGGODGM-UHFFFAOYSA-N CNC(=O)C1=C(F)C=C(NC(=O)C(CC2=NC=CC=C2)N2C=C(OC)C(=CC2=O)C2=C(C=CC(Cl)=C2)C#N)C=C1 Chemical compound CNC(=O)C1=C(F)C=C(NC(=O)C(CC2=NC=CC=C2)N2C=C(OC)C(=CC2=O)C2=C(C=CC(Cl)=C2)C#N)C=C1 BVOGCFPFGGODGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDPWASUBUUQOEB-UHFFFAOYSA-N COC1=CN(C(CC2=CC(C)=NO2)C(=O)NC2=CC(F)=C(C=C2)C(N)=O)C(=O)C=C1C1=C(C=CC(Cl)=C1)C#N Chemical compound COC1=CN(C(CC2=CC(C)=NO2)C(=O)NC2=CC(F)=C(C=C2)C(N)=O)C(=O)C=C1C1=C(C=CC(Cl)=C1)C#N FDPWASUBUUQOEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBRXHSINCQGQRY-UHFFFAOYSA-N COC1=CN(C(CC2=CC=NC=C2)C(=O)NC2=CC(F)=C(C=C2)C(N)=O)C(=O)C=C1C1=C(C=CC(Cl)=C1)C#N Chemical compound COC1=CN(C(CC2=CC=NC=C2)C(=O)NC2=CC(F)=C(C=C2)C(N)=O)C(=O)C=C1C1=C(C=CC(Cl)=C1)C#N CBRXHSINCQGQRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJRJJEAWFHPJPX-UHFFFAOYSA-N COC1=CN(C(CC2=COC(C)=N2)C(O)=O)C(=O)C=C1C1=C(C=CC(Cl)=C1)C#N Chemical class COC1=CN(C(CC2=COC(C)=N2)C(O)=O)C(=O)C=C1C1=C(C=CC(Cl)=C1)C#N NJRJJEAWFHPJPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUXHNPIAMZOSRJ-UHFFFAOYSA-N COC1=CN(C(CC2=NC=CC=C2)C(=O)NC2=CC(F)=C(C=C2)C(N)=O)C(=O)C=C1C1=C(C=CC(Cl)=C1)C#N Chemical compound COC1=CN(C(CC2=NC=CC=C2)C(=O)NC2=CC(F)=C(C=C2)C(N)=O)C(=O)C=C1C1=C(C=CC(Cl)=C1)C#N CUXHNPIAMZOSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBHZUXNGYXYKFX-UHFFFAOYSA-N COC1=NC=C(C(=C1)OB(O)O)OC Chemical compound COC1=NC=C(C(=C1)OB(O)O)OC LBHZUXNGYXYKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWVVTBMCFOOHTO-UHFFFAOYSA-N COCCC(N1C=C(OC)C(=CC1=O)C1=C(C=C(F)C(Cl)=C1)C#N)C(=O)NC1=CC(F)=C(C=C1)C(N)=O Chemical compound COCCC(N1C=C(OC)C(=CC1=O)C1=C(C=C(F)C(Cl)=C1)C#N)C(=O)NC1=CC(F)=C(C=C1)C(N)=O MWVVTBMCFOOHTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015121 Cardiac valve disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060823 Choroidal neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- REUYQMDRBNKNRK-UHFFFAOYSA-N Cl.COc1cn(C(Cc2ccccn2)C(O)=O)c(=O)cc1-c1cc(Cl)ccc1F Chemical compound Cl.COc1cn(C(Cc2ccccn2)C(O)=O)c(=O)cc1-c1cc(Cl)ccc1F REUYQMDRBNKNRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJABOYPKIJILCQ-UHFFFAOYSA-N Cl.COc1cn(C(Cc2cccnc2)C(O)=O)c(=O)cc1-c1cc(Cl)ccc1C#N Chemical compound Cl.COc1cn(C(Cc2cccnc2)C(O)=O)c(=O)cc1-c1cc(Cl)ccc1C#N WJABOYPKIJILCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIBWDCHEVBFXMZ-UHFFFAOYSA-N Cl.COc1cn(C(Cc2ccn(C)n2)C(O)=O)c(=O)cc1-c1cc(C)ccc1C#N Chemical compound Cl.COc1cn(C(Cc2ccn(C)n2)C(O)=O)c(=O)cc1-c1cc(C)ccc1C#N SIBWDCHEVBFXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVEQJSWQNUPPEY-UHFFFAOYSA-N Cl.COc1cn(C(Cc2ccncc2)C(O)=O)c(=O)cc1-c1cc(Cl)ccc1C#N Chemical compound Cl.COc1cn(C(Cc2ccncc2)C(O)=O)c(=O)cc1-c1cc(Cl)ccc1C#N RVEQJSWQNUPPEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFDXQACFNPWYNV-UHFFFAOYSA-N Cl.NC(=O)c1c(F)cc(N)cc1F Chemical compound Cl.NC(=O)c1c(F)cc(N)cc1F BFDXQACFNPWYNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POESZBHKUUSGBE-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=CC(=C(C=1)C1=CC(N(C=C1OC)C(C(=O)O)CC1=CC(=NO1)C)=O)C#N Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)C1=CC(N(C=C1OC)C(C(=O)O)CC1=CC(=NO1)C)=O)C#N POESZBHKUUSGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYXMGJCSUUUHBD-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=CC(=C(C=1)C1=CC(N(C=C1OC)C(C(=O)O)CC1=CC(=NO1)C)=O)F Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)C1=CC(N(C=C1OC)C(C(=O)O)CC1=CC(=NO1)C)=O)F WYXMGJCSUUUHBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFDFQKNVGGZMTP-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=CC(=C(C=1)C1=CC(N(C=C1OC)C(C(=O)O)CC1=NN(C=C1)C)=O)C#N Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)C1=CC(N(C=C1OC)C(C(=O)O)CC1=NN(C=C1)C)=O)C#N BFDFQKNVGGZMTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRLQSAFPHKOIDI-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=CC(=C(C=1)C1=CC(N(C=C1OC)C(C(=O)O)CC1=NOC(=C1)C)=O)C#N Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)C1=CC(N(C=C1OC)C(C(=O)O)CC1=NOC(=C1)C)=O)C#N WRLQSAFPHKOIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCAWPLYVEBGPLI-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=CC(=C(C=1)C1=CC(N(C=C1OC)C(C(=O)O)CC1=NOC(=N1)C)=O)C#N Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)C1=CC(N(C=C1OC)C(C(=O)O)CC1=NOC(=N1)C)=O)C#N FCAWPLYVEBGPLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEYABWWJDJJTAZ-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=CC(=C(C=1)C1=CC(N(C=C1OC)C(C(=O)O)CC=1OC(=NN=1)C)=O)C#N Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)C1=CC(N(C=C1OC)C(C(=O)O)CC=1OC(=NN=1)C)=O)C#N IEYABWWJDJJTAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQTYSGHEQYXYJJ-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=CC(=C(C=1)C1=CC(N(C=C1OC)C(C(=O)O)CC=1OC(=NN=1)C1CC1)=O)C#N Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)C1=CC(N(C=C1OC)C(C(=O)O)CC=1OC(=NN=1)C1CC1)=O)C#N VQTYSGHEQYXYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJPIZQAUARSESU-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=CC(=C(C=1)C1=CC(N(C=C1OC)C(C(=O)O)CC=1OC=CN=1)=O)C#N Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)C1=CC(N(C=C1OC)C(C(=O)O)CC=1OC=CN=1)=O)C#N VJPIZQAUARSESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026735 Coagulation factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 101710204168 Coagulation factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 108010078546 Complement C5a Proteins 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014498 Embolic stroke Diseases 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 108010056764 Eptifibatide Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- BRRILXGJEDXTLW-UHFFFAOYSA-N FC(COCCOS(=O)(=O)C(F)(F)F)F Chemical compound FC(COCCOS(=O)(=O)C(F)(F)F)F BRRILXGJEDXTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004252 FT/ICR mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 108010029144 Factor IIa Proteins 0.000 description 1
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 208000015872 Gaucher disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 102000030595 Glucokinase Human genes 0.000 description 1
- 108010021582 Glucokinase Proteins 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010062713 Haemorrhagic diathesis Diseases 0.000 description 1
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- 206010062506 Heparin-induced thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 description 1
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 description 1
- 101000975003 Homo sapiens Kallistatin Proteins 0.000 description 1
- 101001077723 Homo sapiens Serine protease inhibitor Kazal-type 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000588476 Homo sapiens [heparan sulfate]-glucosamine N-sulfotransferase NDST3 Proteins 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020675 Hypermetropia Diseases 0.000 description 1
- 206010021133 Hypoventilation Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- 229940122920 Kallikrein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000002287 Keratoconus Diseases 0.000 description 1
- 108010093008 Kinins Proteins 0.000 description 1
- 102000002397 Kinins Human genes 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 1
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 201000005099 Langerhans cell histiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- 206010025219 Lymphangioma Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- ULDXWLCXEDXJGE-UHFFFAOYSA-N MK-2206 Chemical compound C=1C=C(C=2C(=CC=3C=4N(C(NN=4)=O)C=CC=3N=2)C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C1(N)CCC1 ULDXWLCXEDXJGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124640 MK-2206 Drugs 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102100036837 Metabotropic glutamate receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 1
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRMBUELSKRSJDK-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(Cc1ccccn1)n1cc(OC(F)F)c(cc1=O)-c1cc(Cl)ccc1C#N Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(Cc1ccccn1)n1cc(OC(F)F)c(cc1=O)-c1cc(Cl)ccc1C#N QRMBUELSKRSJDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 108010077971 Plasminogen Inactivators Proteins 0.000 description 1
- 102000010752 Plasminogen Inactivators Human genes 0.000 description 1
- 102100038394 Platelet glycoprotein VI Human genes 0.000 description 1
- 101710194982 Platelet glycoprotein VI Proteins 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098892 Protease-activated receptor-1 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940123645 Protease-activated receptor-4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 1
- 102000017975 Protein C Human genes 0.000 description 1
- 208000031467 Pulmonary capillary hemangiomatosis Diseases 0.000 description 1
- 206010068690 Pulmonary vein occlusion Diseases 0.000 description 1
- 208000014777 Pulmonary venoocclusive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000034541 Rare lymphatic malformation Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 1
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 description 1
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006117 ST-elevation myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102100025421 Serine protease inhibitor Kazal-type 6 Human genes 0.000 description 1
- 206010040893 Skin necrosis Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007637 Soluble Guanylyl Cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108010007205 Soluble Guanylyl Cyclase Proteins 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N Squalamine Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](NCCCNCCCCN)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@H](C(C)C)OS(O)(=O)=O)[C@@]2(C)CC1 UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N Squalamine Natural products OC1CC2CC(NCCCNCCCCN)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(C(C)C)OS(O)(=O)=O)C1(C)CC2 UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- 208000027073 Stargardt disease Diseases 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- 108010090091 TIE-2 Receptor Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- 102000012607 Thrombomodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010079274 Thrombomodulin Proteins 0.000 description 1
- 206010043647 Thrombotic Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 description 1
- 102100030951 Tissue factor pathway inhibitor Human genes 0.000 description 1
- 108050006955 Tissue-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N Torsemide Chemical compound CC(C)NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CN=CC=C1NC1=CC=CC(C)=C1 NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 208000030451 Vascular dementia disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 1
- KPFBUSLHFFWMAI-HYRPPVSQSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-6-formyl-3-methoxy-10,13-dimethyl-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1C[C@@H]2[C@](CCC(OC)=C3)(C)C3=C(C=O)C[C@H]2[C@@H]2CC[C@](OC(C)=O)(C(C)=O)[C@]21C KPFBUSLHFFWMAI-HYRPPVSQSA-N 0.000 description 1
- VPMAWWKDEFLLBU-UHFFFAOYSA-N [dimethylamino-(2-oxopyridin-1-yl)oxymethylidene]-dimethylazanium Chemical compound CN(C)C(=[N+](C)C)ON1C=CC=CC1=O VPMAWWKDEFLLBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031395 [heparan sulfate]-glucosamine N-sulfotransferase NDST3 Human genes 0.000 description 1
- 229960000446 abciximab Drugs 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N acebutolol Chemical compound CCCC(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(C(C)=O)=C1 GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002122 acebutolol Drugs 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000951 adrenergic alpha-1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 description 1
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005360 alkyl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002213 alprenolol Drugs 0.000 description 1
- PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N alprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1CC=C PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001232 anecortave Drugs 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003705 antithrombocytic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127217 antithrombotic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003698 antivitamin K Substances 0.000 description 1
- 210000001765 aortic valve Anatomy 0.000 description 1
- 229960003982 apatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960003886 apixaban Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N argatroban Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@H](C)CCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1NC[C@H](C)C2 KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N 0.000 description 1
- 229960003856 argatroban Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001503 aryl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 201000009310 astigmatism Diseases 0.000 description 1
- 229950005205 atecegatran Drugs 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- 230000008721 basement membrane thickening Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N benzo-alpha-pyrone Natural products C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015005 beta-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006818 beta-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 1
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011103 betrixaban Drugs 0.000 description 1
- XHOLNRLADUSQLD-UHFFFAOYSA-N betrixaban Chemical compound C=1C=C(Cl)C=NC=1NC(=O)C1=CC(OC)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C(=N)N(C)C)C=C1 XHOLNRLADUSQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 description 1
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010055460 bivalirudin Proteins 0.000 description 1
- OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N bivalirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N 0.000 description 1
- 229960001500 bivalirudin Drugs 0.000 description 1
- 229940019700 blood coagulation factors Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- ZBPLOVFIXSTCRZ-UHFFFAOYSA-N bromfenac Chemical compound NC1=C(CC(O)=O)C=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 ZBPLOVFIXSTCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003655 bromfenac Drugs 0.000 description 1
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 1
- 229960002467 bunazosin Drugs 0.000 description 1
- DLDJFQGPPSQZKI-UHFFFAOYSA-N but-2-yne-1,4-diol Chemical compound OCC#CCO DLDJFQGPPSQZKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- NMEGSGKCIWQRDB-UHFFFAOYSA-N butyl 2-bromoacetate Chemical compound CCCCOC(=O)CBr NMEGSGKCIWQRDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009550 c1 esterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 1
- 229960001080 cangrelor Drugs 0.000 description 1
- COWWROCHWNGJHQ-OPKBHZIBSA-J cangrelor tetrasodium Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=NC=2C(NCCSC)=NC(SCCC(F)(F)F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)C(Cl)(Cl)P([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O COWWROCHWNGJHQ-OPKBHZIBSA-J 0.000 description 1
- 229950002176 caplacizumab Drugs 0.000 description 1
- 108010023376 caplacizumab Proteins 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229940030445 carbon dioxide 75 % Drugs 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000005242 cardiac chamber Anatomy 0.000 description 1
- 230000001269 cardiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N carteolol Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001222 carteolol Drugs 0.000 description 1
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 1
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 229940107792 certoparin Drugs 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical class C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N cilazapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- 229960005025 cilazapril Drugs 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 150000004775 coumarins Chemical class 0.000 description 1
- YXSLTPNKLVUXLW-UHFFFAOYSA-N cyclobutyl butaneperoxoate Chemical compound C(CCC)(=O)OOC1CCC1 YXSLTPNKLVUXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N dabigatran Chemical compound N=1C2=CC(C(=O)N(CCC(O)=O)C=3N=CC=CC=3)=CC=C2N(C)C=1CNC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004969 dalteparin Drugs 0.000 description 1
- 229960003828 danaparoid Drugs 0.000 description 1
- 229950004553 darexaban Drugs 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N diboron Chemical compound B#B ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOBMPNYZJYQDGZ-UHFFFAOYSA-N dicoumarol Chemical compound C1=CC=CC2=C1OC(=O)C(CC=1C(OC3=CC=CC=C3C=1O)=O)=C2O DOBMPNYZJYQDGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001912 dicoumarol Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- DAANAKGWBDWGBQ-UHFFFAOYSA-N difluoromethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)OS(=O)(=O)C(F)(F)F DAANAKGWBDWGBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQKLRVZQQYVIJW-UHFFFAOYSA-N dihydralazine Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=C(NN)C2=C1 VQKLRVZQQYVIJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002877 dihydralazine Drugs 0.000 description 1
- 229940085304 dihydropyridine derivative selective calcium channel blockers with mainly vascular effects Drugs 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical class N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBHZUDXTHNMNLD-UHFFFAOYSA-N dimethylsilane Chemical compound C[SiH2]C UBHZUDXTHNMNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940019332 direct factor xa inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- CRHWEIDCXNDTMO-UHFFFAOYSA-N ditert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)PC(C)(C)C CRHWEIDCXNDTMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 108010008250 drotrecogin alfa activated Proteins 0.000 description 1
- 229960002224 eculizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000622 edoxaban Drugs 0.000 description 1
- PSMMNJNZVZZNOI-SJILXJHISA-N edoxaban tosylate hydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.N([C@H]1CC[C@@H](C[C@H]1NC(=O)C=1SC=2CN(C)CCC=2N=1)C(=O)N(C)C)C(=O)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=N1 PSMMNJNZVZZNOI-SJILXJHISA-N 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 206010014801 endophthalmitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229960000610 enoxaparin Drugs 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 description 1
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 description 1
- GLGOPUHVAZCPRB-LROMGURASA-N eptifibatide Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCNC(=N)N)NC(=O)CCSSC[C@@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H]1CC1=CN=C2[C]1C=CC=C2 GLGOPUHVAZCPRB-LROMGURASA-N 0.000 description 1
- 229960004468 eptifibatide Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 201000007219 factor XI deficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000002319 fibrinogen receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229940043075 fluocinolone Drugs 0.000 description 1
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- OSTIHFXUTPZJQL-UHFFFAOYSA-N fluoro benzoate Chemical compound FOC(=O)C1=CC=CC=C1 OSTIHFXUTPZJQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- KANJSNBRCNMZMV-ABRZTLGGSA-N fondaparinux Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NS(O)(=O)=O)[C@@H](OC)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O4)NS(O)(=O)=O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O2)NS(O)(=O)=O)[C@H](C(O)=O)O1 KANJSNBRCNMZMV-ABRZTLGGSA-N 0.000 description 1
- 229960001318 fondaparinux Drugs 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 1
- IKZACQMAVUIGPY-HOTGVXAUSA-N fradafiban Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1OC[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(O)=O)C1 IKZACQMAVUIGPY-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- 229950008851 fradafiban Drugs 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 108700039708 galantide Proteins 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 230000009395 genetic defect Effects 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 208000007345 glycogen storage disease Diseases 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000034737 hemoglobinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 1
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 description 1
- 108700014293 human ALK1-Fc fusion Proteins 0.000 description 1
- 102000045556 human ALK1-Fc fusion Human genes 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-O hydron;1,2-oxazole Chemical compound C=1C=[NH+]OC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006318 hyperopia Diseases 0.000 description 1
- 230000004305 hyperopia Effects 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001023 inorganic pigment Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 1
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical class C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- FPKOGTAFKSLZLD-FQEVSTJZSA-N lamifiban Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C(=O)N[C@H](C(=O)N1CCC(CC1)OCC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FPKOGTAFKSLZLD-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229950003178 lamifiban Drugs 0.000 description 1
- PGCFXITVMNNKON-ROUUACIJSA-N lefradafiban Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(=O)OC)C[C@H]1COC1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NC(=O)OC)C=C1 PGCFXITVMNNKON-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- 229950011635 lefradafiban Drugs 0.000 description 1
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 229940095570 lescol Drugs 0.000 description 1
- MPVGZUGXCQEXTM-UHFFFAOYSA-N linifanib Chemical compound CC1=CC=C(F)C(NC(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C=2C=3C(N)=NNC=3C=CC=2)=C1 MPVGZUGXCQEXTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002216 linifanib Drugs 0.000 description 1
- 108010013555 lipoprotein-associated coagulation inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N lisinopril dihydrate Chemical compound O.O.C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- RTKCPZYOLXPARI-UHFFFAOYSA-N magnesium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Mg+2].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] RTKCPZYOLXPARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical class OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 108010038421 metabotropic glutamate receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- JBXJLZRTTCGLNR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-2,6-difluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(F)C=C(Br)C=C1F JBXJLZRTTCGLNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000004115 mitral valve Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008383 multiple organ dysfunction Effects 0.000 description 1
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- VYNKVNDKAOGAAQ-RUZDIDTESA-N n-[(1r)-2-[4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin-1-yl]-2-oxo-1-phenylethyl]-1h-indole-6-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCC1N1CCN(C(=O)[C@H](NC(=O)C=2C=C3NC=CC3=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 VYNKVNDKAOGAAQ-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- WPEWQEMJFLWMLV-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1-cyanocyclopentyl)phenyl]-2-(pyridin-4-ylmethylamino)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CN=C(NCC=2C=CN=CC=2)C=1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1C1(C#N)CCCC1 WPEWQEMJFLWMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMTQCENHQIDBHQ-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)phenyl]methyl]-2-[2-[(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonyl-methylamino]ethoxy]-n-methylacetamide Chemical compound CC1=CC(OC)=CC(C)=C1S(=O)(=O)N(C)CCOCC(=O)N(C)CC1=CC=C(C=2NCCN=2)C=C1 AMTQCENHQIDBHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- KCXYZMFPZHYUFO-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phosphanylmethanamine Chemical compound CN(C)P KCXYZMFPZHYUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N nadolol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N 0.000 description 1
- 229960004255 nadolol Drugs 0.000 description 1
- 229960000899 nadroparin Drugs 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- QEFAQIPZVLVERP-UHFFFAOYSA-N nepafenac Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1N QEFAQIPZVLVERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001002 nepafenac Drugs 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- PVHUJELLJLJGLN-UHFFFAOYSA-N nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001453 nonthrombogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- DFRCPVPOZMLZGH-KIDSDGJESA-F octasodium (2S,3S,4S,5R,6R)-3-[(2R,3R,4S,5R,6R)-5-[2-[2-[2-[2-[4-[[(3S)-4-[[(2R)-3-(4-carbamimidoylphenyl)-1-oxo-1-piperidin-1-ylpropan-2-yl]amino]-3-[(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)sulfonylamino]-4-oxobutanoyl]amino]butanoylamino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]-3,4-dimethoxy-6-(sulfonatooxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-6-[(2R,3S,4S,5R,6R)-2-carboxylato-6-[(2R,3R,4S,5R,6S)-4,6-dimethoxy-5-sulfonatooxy-2-(sulfonatooxymethyl)oxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-disulfonatooxy-2-(sulfonatooxymethyl)oxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].CO[C@@H]1[C@@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H](OC)O[C@H](COS([O-])(=O)=O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](OS([O-])(=O)=O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](O[C@@H]4[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OCCOCCOCCOCCNC(=O)CCCNC(=O)C[C@H](NS(=O)(=O)C=5C(=C(C)C(OC)=CC=5C)C)C(=O)N[C@H](CC=5C=CC(=CC=5)C(N)=N)C(=O)N5CCCCC5)[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O4)OC)[C@H](O3)C([O-])=O)OC)[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O2)OS([O-])(=O)=O)[C@H](C([O-])=O)O1 DFRCPVPOZMLZGH-KIDSDGJESA-F 0.000 description 1
- 235000019645 odor Nutrition 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940127216 oral anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229950009478 otamixaban Drugs 0.000 description 1
- ROTONRWJLXYJBD-UHFFFAOYSA-N oxan-2-ylmethanol Chemical compound OCC1CCCCO1 ROTONRWJLXYJBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHBNNMQHCMLYDL-UHFFFAOYSA-N oxatriphosphinane Chemical compound O1PPPCC1 ZHBNNMQHCMLYDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 229960004762 parnaparin Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 229960003407 pegaptanib Drugs 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N perifosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OC1CC[N+](C)(C)CC1 SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010632 perifosine Drugs 0.000 description 1
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 description 1
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 description 1
- 210000004786 perivascular cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DQDAYGNAKTZFIW-UHFFFAOYSA-N phenprocoumon Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC)C1=CC=CC=C1 DQDAYGNAKTZFIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 1
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- JZQKKSLKJUAGIC-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1C=CN2 JZQKKSLKJUAGIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 239000002797 plasminogen activator inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940020573 plavix Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N prasugrel Chemical compound C1CC=2SC(OC(=O)C)=CC=2CN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004197 prasugrel Drugs 0.000 description 1
- 229940089484 pravachol Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- VWBQYTRBTXKKOG-IYNICTALSA-M pravastatin sodium Chemical compound [Na+].C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 VWBQYTRBTXKKOG-IYNICTALSA-M 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000009862 primary prevention Effects 0.000 description 1
- 201000008312 primary pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 230000009979 protective mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=CC=N1 SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005299 pyridinones Chemical class 0.000 description 1
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 229960003876 ranibizumab Drugs 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010535 razaxaban Drugs 0.000 description 1
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 1
- 230000007363 regulatory process Effects 0.000 description 1
- 210000002796 renal vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 108010051412 reteplase Proteins 0.000 description 1
- 229960002917 reteplase Drugs 0.000 description 1
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 208000032253 retinal ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000790 retinal pigment Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- WXXSNCNJFUAIDG-UHFFFAOYSA-N riociguat Chemical compound N1=C(N)C(N(C)C(=O)OC)=C(N)N=C1C(C1=CC=CN=C11)=NN1CC1=CC=CC=C1F WXXSNCNJFUAIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000529 riociguat Drugs 0.000 description 1
- 108700002400 risuteganib Proteins 0.000 description 1
- 229960001148 rivaroxaban Drugs 0.000 description 1
- KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N rivaroxaban Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NC[C@@H]1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)N2C(COCC2)=O)C1 KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 229950004390 safotibant Drugs 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 108010073863 saruplase Proteins 0.000 description 1
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 150000003354 serine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N sphingosine 1-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 1
- 238000010911 splenectomy Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 229950001248 squalamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- CEIJFEGBUDEYSX-FZDBZEDMSA-N tandospirone Chemical compound O=C([C@@H]1[C@H]2CC[C@H](C2)[C@@H]1C1=O)N1CCCCN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 CEIJFEGBUDEYSX-FZDBZEDMSA-N 0.000 description 1
- 229950000505 tandospirone Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N terazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001693 terazosin Drugs 0.000 description 1
- FJDMLHSZPVHGTN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-(5-chloro-2-cyano-4-fluorophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]-4-methoxybutanoate Chemical compound ClC=1C(=CC(=C(C=1)C1=CC(N(C=C1OC)C(C(=O)OC(C)(C)C)CCOC)=O)C#N)F FJDMLHSZPVHGTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAVRPTKGKYOMGD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-(5-chloro-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]-3-(1,3-oxazol-4-yl)propanoate Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)C1=CC(N(C=C1OC)C(C(=O)OC(C)(C)C)CC=1N=COC=1)=O)C#N WAVRPTKGKYOMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMLFRGKGEJGXKY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-(5-chloro-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]-3-(1,3-oxazol-5-yl)propanoate Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)C1=CC(N(C=C1OC)C(C(=O)OC(C)(C)C)CC1=CN=CO1)=O)C#N YMLFRGKGEJGXKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLSDGPIRXLSVJD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-(5-chloro-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]-4-cyclobutyloxybutanoate Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)C1=CC(N(C=C1OC)C(C(=O)OC(C)(C)C)CCOC1CCC1)=O)C#N FLSDGPIRXLSVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJVGTZMIOBPEI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-(5-chloro-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]-4-methoxybutanoate Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C1)C1=CC(N(C=C1OC)C(C(=O)OC(C)(C)C)CCOC)=O)C#N YNJVGTZMIOBPEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKNVIWYXRIAWKO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-(5-chloro-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]-4-propan-2-yloxybutanoate Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)C1=CC(N(C=C1OC)C(C(=O)OC(C)(C)C)CCOC(C)C)=O)C#N AKNVIWYXRIAWKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPLZALQVYHYFRF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[5-chloro-4-(5-chloro-2-cyanophenyl)-2-oxopyridin-1-yl]-3-(1,3-oxazol-4-yl)propanoate Chemical compound ClC=1C(=CC(N(C=1)C(C(=O)OC(C)(C)C)CC=1N=COC=1)=O)C1=C(C=CC(=C1)Cl)C#N ZPLZALQVYHYFRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDZVSEPBJMJYOI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[5-chloro-4-(5-chloro-2-cyanophenyl)-2-oxopyridin-1-yl]-3-(1,3-oxazol-5-yl)propanoate Chemical compound ClC=1C(=CC(N(C=1)C(C(=O)OC(C)(C)C)CC1=CN=CO1)=O)C1=C(C=CC(=C1)Cl)C#N MDZVSEPBJMJYOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHSOMRUXFIMOG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-[4-(5-chloro-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]butanoylamino]-2-fluorobenzoate Chemical compound CCC(N1C=C(OC)C(=CC1=O)C1=C(C=CC(Cl)=C1)C#N)C(=O)NC1=CC(F)=C(C=C1)C(=O)OC(C)(C)C RNHSOMRUXFIMOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 201000005665 thrombophilia Diseases 0.000 description 1
- OEKWJQXRCDYSHL-FNOIDJSQSA-N ticagrelor Chemical compound C1([C@@H]2C[C@H]2NC=2N=C(N=C3N([C@H]4[C@@H]([C@H](O)[C@@H](OCCO)C4)O)N=NC3=2)SCCC)=CC=C(F)C(F)=C1 OEKWJQXRCDYSHL-FNOIDJSQSA-N 0.000 description 1
- 229960002528 ticagrelor Drugs 0.000 description 1
- 229940028869 ticlid Drugs 0.000 description 1
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 1
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 1
- 229960005062 tinzaparin Drugs 0.000 description 1
- COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N tirofiban Chemical compound C1=CC(C[C@H](NS(=O)(=O)CCCC)C(O)=O)=CC=C1OCCCCC1CCNCC1 COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 229960003425 tirofiban Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960005461 torasemide Drugs 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 108010075758 trebananib Proteins 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 1
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 229960003895 verteporfin Drugs 0.000 description 1
- ZQFGRJWRSLZCSQ-ZSFNYQMMSA-N verteporfin Chemical compound C=1C([C@@]2([C@H](C(=O)OC)C(=CC=C22)C(=O)OC)C)=NC2=CC(C(=C2C=C)C)=NC2=CC(C(=C2CCC(O)=O)C)=NC2=CC2=NC=1C(C)=C2CCC(=O)OC ZQFGRJWRSLZCSQ-ZSFNYQMMSA-N 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 1
- 229940019333 vitamin k antagonists Drugs 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/69—Two or more oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
- C07D213/85—Nitriles in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
強い血栓成長が生じ、血栓が安定する。
*は、オキソピリジン環への結合箇所であり、
R6は、臭素、塩素、フッ素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシであり、
R7は、臭素、塩素、フッ素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エチニル、3,3,3−トリフルオロプロパ−1−イン−1−イルまたはシクロプロピルであり、
R8は、水素、塩素またはフッ素であり、
R2は、水素、臭素、塩素、フッ素、シアノ、C1−C3−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1−ジフルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、C1−C3−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、1,1−ジフルオロエトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、メチルカルボニルまたはシクロプロピルであり、
R3は、水素、C1−C5−アルキル、C1−C4−アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1−ジフルオロエチル、1,1,2,2,2−ペンタ重水素エチル、3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロパ−1−イル、3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシプロパ−1−イル、3,3,3−トリフルオロ−2−エトキシプロパ−1−イル、プロパ−2−イン−1−イル、シクロプロピルオキシまたはシクロブチルオキシであり、
アルキルは、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、tert−ブトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ、C3−C6−シクロアルキル、4から6員のオキソ複素環、1,4−ジオキサニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ジヒドロオキサゾリル、フェニル、ピリジルおよびC3−C6−シクロアルキルオキシからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
tert−ブトキシおよびイソプロポキシは、1から3個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、
オキソ複素環は、オキソ、フッ素、メチル、エチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、
オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリルおよびジヒドロオキサゾリルは、メチル、エチルおよびシクロプロピルからなる群から独立に選択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、
シクロアルキルオキシは、フッ素およびメチルからなる群から独立に選択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、
R4は水素であり、
R5は、下記式の基:
#は窒素原子への結合箇所であり、
R9は水素、塩素、フッ素またはメトキシであり、
R10は水素またはフッ素であり、
R11は水素またはC1−C4−アルキルである。
*が、オキソピリジン環への結合箇所であり、
R6が、臭素、塩素、フッ素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシであり、
R7が、臭素、塩素、フッ素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エチニル、3,3,3−トリフルオロプロパ−1−イン−1−イルまたはシクロプロピルであり、
R8が、水素、塩素またはフッ素であり、
R2が、水素、臭素、塩素、フッ素、シアノ、C1−C3−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1−ジフルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、C1−C3−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、1,1−ジフルオロエトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、メチルカルボニルまたはシクロプロピルであり、
R3が、水素、C1−C5−アルキル、C1−C4−アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1−ジフルオロエチル、1,1,2,2,2−ペンタ重水素エチル、3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロパ−1−イル、3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシプロパ−1−イル、3,3,3−トリフルオロ−2−エトキシプロパ−1−イル、プロパ−2−イン−1−イル、シクロプロピルオキシまたはシクロブチルオキシであり、
アルキルが、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C3−C6−シクロアルキル、4から6員のオキソ複素環、1,4−ジオキサニル、オキサゾリル、フェニルおよびピリジルからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
シクロアルキルが、フッ素、ヒドロキシル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、
オキソ複素環が、オキソ、フッ素、メチル、エチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、
オキサゾリルが、メチルおよびエチルからなる群から独立に選択される1個もしくは2個の置換基によって置換されていても良く、
R4が水素であり、
R5が、下記式の基:
#が窒素原子への結合箇所であり、
R9が水素またはフッ素であり、
R10が水素またはフッ素であり、
R11が水素またはC1−C4−アルキルである、式(I)の化合物ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物。
*がオキソピリジン環への結合箇所であり、
R6が塩素であり、
R7がフッ素、シアノ、ジフルオロメチルまたはジフルオロメトキシであり、
R8が水素であり、
R2が塩素、シアノ、メトキシまたはジフルオロメトキシであり、
R3がメチル、エチル、n−プロピルまたはn−ブチルであり、
メチルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、オキサゾリルおよびピリジルからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
シクロブチルおよびシクロヘキシルが、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から独立に選択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、
オキサゾリルが、メチル置換基によって置換されていても良く、
エチル、n−プロピルおよびn−ブチルが、メトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
R4が水素であり、
R5が下記式の基
#が窒素原子への結合箇所であり、
R9が水素またはフッ素であり、
R10が水素またはフッ素であり、
R11が水素、メチルまたはエチルであるもの、ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物でもある。
*がオキソピリジン環への結合箇所であり、
R6が塩素であり、
R7がフッ素またはシアノであり、
R8が水素であり、
R2が塩素、メトキシまたはジフルオロメトキシであり、
R3がメチルまたはエチルであり、
メチルが、テトラヒドロ−2H−ピラニル、オキサゾリルおよびピリジルからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
オキサゾリルがメチル置換基によって置換されていても良く、
エチルがメトキシ置換基によって置換されていても良く、
R4が水素であり、
R5が下記式の基
#が窒素原子への結合箇所であり、
R9が水素であり、
R10が水素またはフッ素であり、
R11が水素またはメチルであるもの、ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物でもある。
*がオキソピリジン環への結合箇所であり、
R6が塩素であり、
R7がシアノであり、
R8が水素であり、
R2が塩素またはメトキシであり、
R3がメチルまたはエチルであり、
メチルが、テトラヒドロ−2H−ピラニル、オキサゾリルおよびピリジルからなる群から選択される置換基によって置換されており、
オキサゾリルがメチル置換基によって置換されていても良く、
エチルがメトキシ置換基によって置換されていても良く、
R4が水素であり、
R5が下記式の基
#が窒素原子への結合箇所であり、
R9が水素であり、
R10がフッ素であり、
R11が水素またはメチルであるもの、ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物でもある。
*がオキソピリジン環への結合箇所であり、
R6が塩素であり、
R7がシアノであり、
R8が水素であるものもある。
R3がメチルまたはエチルであり、
メチルがテトラヒドロ−2H−ピラニル、オキサゾリルおよびピリジルからなる群から選択される置換基によって置換されており、
オキサゾリルがメチル置換基によって置換されていても良く、
エチルがメトキシ置換基によって置換されていても良いものでもある。
#が窒素原子への結合箇所であり、
R9が水素であり、
R10がフッ素であり、
R11が水素またはメチルであるものでもある。
適宜に、第2段階で、酸性もしくは塩基性エステル加水分解によって式(I)の化合物に変換する、
または
[B]下記式の化合物:
R1は上記で定義の通りであり、
Qは、−B(OH)2、ボロン酸エステル、好ましくはボロン酸ピナコールエステル、または−BF3 −K+である。)と、スズキカップリング条件下で反応させて、式(I)の化合物を得る方法を提供する。
R1、R2およびR3は上記に示す定義を有し、
R30はメチルまたはエチルである。)を塩基と反応させることで製造することができる。
R3は上記に示す定義を有し、
R30はメチル、エチルまたはtert−ブチルであり、
X2は、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシである。)と反応させることで、
または
[F]下記式の化合物:
R2およびR3は上記に示す定義を有し、
R30はメチル、エチルまたはtert−ブチルであり、
X3は塩素、臭素またはヨウ素である。)を、スズキカップリング条件下で式(V)の化合物と反応させることで製造することができる。
R2は上記で定義の通りであり、
X4は塩素、臭素またはヨウ素である。)をスズキカップリング条件下に式(V)の化合物と反応させることで製造することができる。
R2は上記で定義の通りであり、
X3は塩素、臭素またはヨウ素である。)を式(VIII)の化合物と反応させることで製造することができる。
R2およびR3は上記に示す定義を有し、
X1は塩素、臭素またはヨウ素である。)を脱水試薬存在下に式(III)の化合物と反応させることで製造することができる。
R2およびR3は上記に示す定義を有し、
R31はメチルまたはエチルであり、
X1は塩素、臭素またはヨウ素である。)を塩基と反応させることで製造することができる。
R3は上記に示す意味を有し、
R31はメチル、エチルまたはtert−ブチルであり、
X5は塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシである。)と反応させることで製造することができる。
R3は上記で定義の通りであり、
X6は塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはパラ−トルエンスルホニルオキシである。)と反応させることで製造することができる。
R3は上記で定義の通りであり、
X7は塩素、臭素またはヨウ素である。)と反応させることで製造することができる。
R3は上記で定義の通りであり、
X8は塩素、臭素またはヨウ素である。)と反応させることで製造することができる。
・冠血管治療剤/血管拡張剤、特に、ACE(アンジオテンシン変換酵素)阻害剤、例えば、カプトプリル、リシノプリル、エナラプリル、ラミプリル、シラザプリル、ベナゼプリル、ホシノプリル、キナプリルおよびペリンドプリル、または、AII(アンジオテンシンII)受容体拮抗薬、例えば、エンブサルタン(embusartan)、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、エプロサルタンおよびテミサルタン(temisartan)、または、β−アドレナリン受容体拮抗薬、例えば、カルベジロール、アルプレノロール、ビソプロロール、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、カルテオロール、メトプロロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール(propanolol)およびチモロール、または、α−1−アドレナリン受容体拮抗薬、例えば、プラゾシン、ブナゾシン、ドキサゾシンおよびテラゾシン、または、利尿剤、例えば、ヒドロクロロチアジド、フロセミド、ブメタニド、ピレタニド、トラセミド、アミロライドおよびジヒドララジン、または、カルシウムチャンネル遮断薬、例えば、ベラパミルおよびジルチアゼム、または、ジヒドロピリジン誘導体、例えば、ニフェジピン(アダラート)およびニトレンジピン(バイオテンシン(Bayotensin))、または、ニトロ製剤、例えば、5−一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビドおよび三硝酸グリセリン、または、環状グアノシン一リン酸(cGMP)の増加を引き起こす物質、例えば、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤、例えばリオシグアト;
・プラスミノーゲン活性化剤(血栓溶解剤/線維素溶解剤)および血栓溶解/線維素溶解を促進する化合物、例えば、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子の阻害剤(PAI阻害剤)またはトロンビン活性化線維素溶解阻害因子の阻害剤(TAFI阻害剤)、例えば組織プラスミノーゲン活性化剤(t−PA、例えばActilyse(登録商標)、ストレプトキナーゼ、レテプラーゼおよびウロキナーゼまたはプラスミノーゲン形成増加を引き起こすプラスミノーゲン調節物質;
・抗凝血物質(抗凝血剤)、例えば、ヘパリン(UFH)、低分子量ヘパリン(LMW)、例えば、チンザパリン、セルトパリン(certoparin)、パルナパリン、ナドロパリン、アルデパリン、エノキサパリン、レビパリン、ダルテパリン、ダナパロイド、セムロパリン(AVE5026)、アドミパリン(M118)およびEP−42675/ORG42675;
・直接トロンビン阻害剤(DTI)、例えば、プラダキサ(ダビガトラン)、アテセガトラン(atecegatran)(AZD−0837)、DP−4088、SSR−182289A、アルガトロバン、ビバリルジンおよびタノギトラン(BIBT−986およびプロドラッグBIBT−1011)、ヒルジン;
・直接Xa因子阻害剤、例えば、リバロキサバン、アピキサバン、エドキサバン(DU−176b)、ベトリキサバン(PRT−54021)、R−1663、ダレキサバン(YM−150)、オタミキサバン(otamixaban)(FXV−673/RPR−130673)、レタキサバン(letaxaban)(TAK−442)、ラザキサバン(razaxaban)(DPC−906)、DX−9065a、LY−517717、タノギトラン(tanogitran)(BIBT−986、プロドラッグ:BIBT−1011)、イドラパリナックスおよびフォンダパリナックス、
・血小板凝集を阻害する物質(血小板凝集阻害剤、栓球凝集阻害剤)、例えば、P2Y12拮抗薬、例えばアセチルサリチル酸(例えばアスピリンなど)、P2Y12拮抗薬、例えばチクロピジン(チクリド(Ticlid))、クロピドグレル(プラビックス)、プラスグレル、チカグレロル、カングレロル、エリノグレル、PAR−1拮抗薬、例えば、ボラパクサール、PAR−4拮抗薬、EP3拮抗薬、例えば、DG041;
・血小板付着阻害薬、例えばGPVIおよび/またはGPIb拮抗薬、例えばレバセプトまたはカプラシズマブ(caplacizumab);
・フィブリノゲン受容体拮抗薬(糖タンパク質−IIb/IIIa拮抗薬)、例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、ラミフィバン(lamifiban)、レフラダフィバン(lefradafiban)およびフラダフィバン(fradafiban);
・組み換えヒト活性化タンパク質C、例えばキシグリスまたは組み換えトロンボモジュリン;
・ならびに、抗不整脈薬;
・VEGFおよび/またはPDGFシグナル経路の阻害薬、例えばアフリベルセプト、ラニビズマブ、ベバシズマブ、KH−902、ペガプタニブ、ラムシルマブ、スクアラミンもしくはベバシラニブ、アパチニブ、アキシチニブ、ブリバニブ、セディラニブ、ドビチニブ、レンバチニブ、リニファニブ、モテサニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、チボザニブ、バンデタニブ、バタラニブ、バルガテフおよびE−10030;
・アンギオポイエチン−Tieシグナル経路の阻害薬、例えば、AMG386;
・Tie2受容体チロシンキナーゼの阻害薬;
・インテグリンシグナル経路の阻害薬、例えば、ボロシキシマブ、シレンジタイドおよびALG1001;
・PI3K−Akt−mTorシグナル経路の阻害薬、例えば、XL−147、ペリホシン、MK2206、シロリムス、テムシロリムスおよびエベロリムス;
・コルチコステロイド類、例えばアネコルタブ、ベタメタゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロン、フルオシノロンおよびフルオシノロンアセトニド;
・ALK1−Smad1/5シグナル経路の阻害薬、例えば、ACE041;
・シクロオキシゲナーゼ阻害薬、例えば、ブロムフェナクおよびネパフェナク;
・カリクレイン−キニン系の阻害薬、例えば、サフォチバント(safotibant)およびエカランチド;
・スフィンゴシン1−ホスフェートシグナル経路の阻害薬、例えば、ソネプシズマブ;
・補体−C5a受容体の阻害薬、例えば、エクリズマブ;
・5HT1a受容体の阻害薬、例えば、タンドスピロン;
・Ras−Raf−Mek−Erkシグナル経路の阻害薬;MAPKシグナル経路の阻害薬;FGFシグナル経路の阻害薬;内皮細胞増殖の阻害薬;アポトーシス誘発性有効成分;
・有効成分および光の作用からなる光線力学的療法(有効成分は、例えばベルテポルフィンである。)。
略称:
Boc:tert−ブチルオキシカルボニル
Ex.:実施例
d:日、二重線(NMRで)
TLC:薄層クロマトグラフィー
DCM:ジクロロメタン
DCI:直接化学的イオン化(MSで)
dd:二重線の二重線(NMR)
DIC:N,N′−ジイソプロピルカルボジイミド
DIEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
eq.:当量
ESI:エレクトロスプレイイオン化(MSで)
h:時間
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート
HPLC:高圧、高速液体クロマトグラフィー
HV:高真空
LC−MS:液体クロマトグラフィー結合質量分析
LDA:リチウムジイソプロピルアミド
m:多重線(NMRで)
min:分
MS:質量分析
NMR:核磁気共鳴スペクトル測定
Oxima:ヒドロキシイミノシアノ酢酸エチル
q:四重線(NMRで)
quant.:定量的
quin:五重線(NMRで)
RP:逆相(HPLCで)
RT:室温
Rt:保持時間(HPLCで)
s:一重線(NMRで)
sxt:六重線(NMRで)
SFC:超臨界液体クロマトグラフィー(超臨界二酸化炭素を移動相として使用)
t:三重線(NMRで)
THF:テトラヒドロフラン
TFA:トリフルオロ酢酸
T3P:2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド
Xantphos:4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
XPhosプレ触媒:[(2′−アミノビフェニル−2−イル)(クロロ)パラジウムジシクロヘキシル(2′,4′,6′−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスファン(1:1)]、J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 14073−14075。
方法1:装置:Waters ACQUITY SQD UPLCシステム;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50mm×1mm;溶離液A:水1リットル+99%ギ酸0.25mL、移動相B:アセトニトリル1リットル+99%ギ酸0.25mL;勾配:0.0分間90%A→1.2分5%A→2.0分間5%A;オーブン:50℃;流量:0.40mL/分;UV検出:208−400nm。
一般法1A:ボロン酸の製造
適切なピリジン誘導体のTHF中溶液(3mL/mmol)に−78℃で、リチウムジイソプロピルアミド(2Mのテトラヒドロフラン/ヘプタン/エチルベンゼン中溶液)を加え、混合物を2から4時間撹拌し、ホウ酸トリイソプロピルを迅速に加えた。反応混合物をさらに2から3時間−78℃に維持し、終夜でゆっくり低温解除して室温とした。水を加えた後、テトラヒドロフランを減圧下に除去し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。水相を塩酸水溶液(2M)で酸性としたが、通常は沈澱が生成し、それを濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を脱水し(硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム)、濾過し減圧下に濃縮した。
加熱によって乾燥させ、アルゴンを流しておいたフラスコに、最初に1.0当量の適切なボロン酸、1.0当量のアリールブロマイドもしくはアリールヨージド、3.0当量の炭酸カリウムおよび0.1当量の[1,1−ビス−(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロライド/モノジクロロメタン付加物もしくはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を入れた。そのフラスコを3回排気し、その都度アルゴンで換気した。ジオキサン(約6mL/mmol)を加え、反応混合物を、実質的に変換が完了するまで長時間にわたり110℃で撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。水を残留物に加えた。酢酸エチルを加え、相分離を行った後、有機相を水で1回および飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、順相クロマトグラフィー(溶離液:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物またはジクロロメタン/メタノール混合物)または分取RP−HPLC(水/アセトニトリル勾配または水/メタノール勾配)のいずれかによって精製した。
適切なメトキシピリジンのジメチルホルムアミド中溶液に(10から12.5mL/mmol)に20当量のピリジニウム塩酸塩またはピリジニウム臭化水素酸塩を加え、混合物を数時間から数日にわたり100℃で撹拌し、変換が実質的に完了するまで追加のピリジニウム塩酸塩またはピリジニウム臭化水素酸塩を加えることができた。次に、反応溶液を減圧下に濃縮し、残留物を水とともに撹拌した。生成した沈澱を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥した。
1.0当量の適切な2−ピリジノン誘導体のジメチルホルムアミド(5から10mL/mmol)中溶液にアルゴン下に、室温で、1.2当量の適切な2−ブロモ−または2−クロロプロパン酸エステル誘導体および1.5当量の炭酸カリウムを加え、混合物を100℃で撹拌した。ジメチルホルムアミドを除去し、水/酢酸エチルを加え、相を分離した後、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。次に、粗生成物を、順相クロマトグラフィー(溶離液:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物またはジクロロメタン/メタノール混合物)または分取RP−HPLC(水/アセトニトリル勾配または水/メタノール勾配)のいずれかによって精製した。
適切なカルボン酸(1.0当量)のジメチルホルムアミド(7から15mL/mmol)中溶液に、アルゴン下および室温で、アミン(1.1当量)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.2当量)およびHATU(1.2当量)の少量のジメチルホルムアミド中溶液を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。水/酢酸エチルを加え、相を分離した後、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。次に、粗生成物を、順相クロマトグラフィー(溶離液:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物またはジクロロメタン/メタノール混合物)または分取RP−HPLC(水/アセトニトリル勾配または水/メタノール勾配)のいずれかによって精製した。
適切なカルボン酸またはカルボン酸塩酸塩(1当量)および適切なアミンまたはアミン塩酸塩(1.1から1.9当量)のピリジン(約0.1M)中溶液を加熱して60℃とし、T3P(50%酢酸エチル中溶液、1.5から15当量)を滴下した。あるいは、T3Pを室温で加え、混合物を室温で撹拌し、加熱して50から90℃とした。1から20時間後、反応混合物を冷却して室温とし、分取RP−HPLC(水−アセトニトリル勾配または水−メタノール勾配)によって直接精製するか、水および酢酸エチルと混合した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水系緩衝液(pH=5)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。次に、粗生成物を、適宜に、順相クロマトグラフィー(溶離液:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物またはジクロロメタン/メタノール混合物)または分取RP−HPLC(水/アセトニトリル勾配または水/メタノール勾配)のいずれかによって精製した。
1.0当量の適切なtert−ブチルエステル誘導体のジクロロメタン中溶液に(約5から10mL/mmol)室温で、20当量のTFAを加え、混合物を室温で1から8時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をジクロロメタンおよびトルエンと繰り返し共留去し、減圧下に乾燥させた。次に、粗生成物を、適宜に、順相クロマトグラフィー(溶離液:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物またはジクロロメタン/メタノール混合物)または分取RP−HPLC(水/アセトニトリル勾配または水/メタノール勾配)のいずれかによって精製した。
1.0当量の適切なtert−ブチルエステル誘導体の4M塩化水素/ジオキサン中溶液(tert−ブチルエステル誘導体濃度約0.1M)を室温で2から48時間撹拌するか、超音波浴で2から5時間処理した。次に、反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をテトラヒドロフランと繰り返し共留去し、減圧下に乾燥させた。粗生成物を、それ以上精製せずに変換した。
1.0当量の適切なtert−ブチルエステルのテトラヒドロフラン/エタノール(1:2、15から50mL/mmol)中溶液に室温で、水酸化リチウム(2から5当量)を加えた。反応混合物を室温から60℃で撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を塩酸水溶液(1N)を用いてpH1に調節した。水/酢酸エチルを加え、相分離を行った後、水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を脱水し(硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。次に、粗生成物を、順相クロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル混合物またはジクロロメタン/メタノール混合物)または分取RP−HPLC(水/アセトニトリル勾配または水/メタノール勾配)のいずれかによって精製した。
最初に、適切なアルコールの溶液(1当量)をジクロロメタンに入れ(0.1M)、−20℃でルチジン(1.1から1.5当量)またはトリエチルアミン(1.1から1.5当量)および無水トリフルオロメタンスルホン酸(1.05から1.5当量)をその順で加えた。反応混合物を−20℃でさらに1時間撹拌し、次に3倍量(反応体積基準)のメチルtert−ブチルエーテルで希釈した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液/1N塩酸の3:1混合物で3回、最後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム)、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
適切な酢酸エステル(1当量)のテトラヒドロフラン(0.1から0.2M)中溶液にアルゴン下および−78℃で、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0M THF中溶液、1.1から1.3当量)を滴下し、混合物を15分間撹拌した。適切なアルキルトリフレート(1.5から2.0当量)を、無希釈でまたはTHF中溶液として加えた。得られた反応混合物を−78℃でさらに15分間、室温でさらに1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を反応混合物に加えた。相分離後、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を脱水し(硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。次に、粗生成物を、順相クロマトグラフィー(溶離液:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物またはジクロロメタン/メタノール混合物)または分取RP−HPLC(水/アセトニトリル勾配または水/メタノール勾配)のいずれかによって精製した。
適切な酢酸エステルのTHF(約10mL/mmol)中溶液に、アルゴン下および−78℃で、1.1当量のリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0M THF中溶液)を加え、混合物を−78℃で10分間撹拌した。適切なヨウ化物/臭化物/塩化物のTHF中溶液を加え、反応混合物を−78℃で10分間、さらには氷浴で撹拌し、水で反応停止した。酢酸エチルを加え。相を分離した後、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。次に、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル60、溶離液:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物またはジクロロメタン/メタノール混合物)または分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配または水/メタノール勾配)によって精製した。
適切なニトロ化合物をエタノール/水混合物(5:1)に溶かし(約2から3M)、濃塩酸(0.5から1当量)および鉄粉末(3から8当量)を加えた。反応混合物を、反応が完了するまで(約1から6時間)、80から100℃で加熱した。その熱反応混合物を珪藻土で濾過した。フィルターケーキをメタノールで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。次に、粗生成物を、順相クロマトグラフィー(溶離液:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物またはジクロロメタン/メタノール混合物)または分取RP−HPLC(水/アセトニトリル勾配または水/メタノール勾配)のいずれかによって精製した。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.19(dd、1H)、8.12(dd、1H)、8.05(bs、1H)、7.91(bs、1H)、7.86(dd、1H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.48(t、1H)、7.15(bs、1H)、6.97(bs、1H)、6.38(dd、1H)、6.27(dd、1H)、5.93(s、2H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.58(bs、1H)、8.20(dd、1H)、8.13(dd、1H)、7.85(dd、1H)、2.80(d、3H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.54(bs、1H)、7.43(t、1H)、6.38(dd、1H)、6.27(dd、1H)、5.88(s、2H)、2.72(d、3H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.21(dd、1H)、8.16−8.12(m、1H)、8.06(dd、1H)、1.56(s、9H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.49(t、1H)、6.36(dd、1H)、6.25(dd、1H)、6.15(s、2H)、1.48(s、9H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.89(d、1H)、7.15(d、1H)、6.57(d、1H)、6.48(dd、1H)、5.65(s、2H)、2.69(d、3H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.09(s、1H)、7.25(d、2H)、3.82(s、3H)、1.48(s、9H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=13.43(bs、1H)、10.01(s、1H)、7.23(d、2H)、1.48(s、9H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=9.86(s、1H)、7.93(s、1H)、7.68(s、1H)、7.18(d、2H)、1.48(s、9H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.58(s、1H)、7.38(s、1H)、6.17(d、2H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.90−7.84(m、3H)、7.80(s、1H)、7.76(s、1H)、3.98(s、H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.62(d、1H)、7.31(bs、1H)、7.00(bs、1H)、6.22(d、1H)、6.17(dd、1H)、5.70(s、2H)、3.80(s、3H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=11.45(brs、1H)、7.98(d、1H)、7.75−7.67(m、2H)、7.29(brs、1H)、6.43(s、1H)、3.64(s、3H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.95(s、1H)、7.72−7.61(m、2H)、7.13(s、1H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.99(s、1H)、7.75−7.62(m、2H)、7.43(s、1H)、6.74(s、1H)、6.68(t、1H)、3.84(s、3H)、3.75(m、3H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=11.32(bs、1H)、7.78−7.60(m、2H)、7.43(s、1H)、7.20(s、1H)、6.73(t、1H)、6.28(s、1H)、3.58(s、3H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.03(s、1H)、7.81(d、1H)、7.42(d、1H)、7.37(s、1H)、6.78(s、1H)、3.85(s、3H)、3.78(s、3H)、2.42(s、3H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.80(d、1H)、7.42(d、1H)、7.35(s、1H)、7.28(bs、1H)、6.35(s、1H)、3.63(s、3H)、2.42(s、3H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.99(d、1H)、7.77−7.70(m、2H)、7.36(s、1H)、6.50(s、1H)、5.03(dd、1H)、3.64(s、3H)、2.19−2.06(m、2H)、1.40(s、9H)、0.85(t、3H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.97(s、1H)、7.99(d、1H)、7.77−7.70(m、2H)、7.41(s、1H)、6.49(s、1H)、5.09(dd、1H)、3.64(s、3H)、2.21−2.09(m、2H)、0.84(t、3H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.95(s、1H)、8.02−7.97(m、1H)、7.81(t、1H)、7.75−7.66(m、3H)、7.47(s、1H)、7.42(dd、1H)、6.54(s、1H)、5.59(dd、1H)、3.69(s、3H)、2.25−2.13(m、2H)、1.53(s、9H)、0.90(t、3H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.99(brs、1H)、10.94(s、1H)、8.02−7.97(m、1H)、7.86(t、1H)、7.77−7.67(m、3H)、6.54(s、1H)、5.60(dd、1H)、3.69(s、3H)、3.26−2.11(m、2H)、0.91(t、3H)、
19F−NMR(376.54MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=−107.7。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=13.24(brs、1H)、8.17(s、1H)、8.02−7.93(m、1H)、7.77−7.66(m、2H)、7.35(s、1H)、6.85(s、1H)、6.47(s、1H)、5.32(dd、1H)、3.63−3.72(m、1H)、3.58−3.47(m、4H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.28(s、1H)、7.97(d、1H)、7.78(s、1H)、7.75−7.61(m、2H)、7.31(s、1H)、6.45(s、1H)、5.34(dd、1H)、3.56(s、3H)、3.50−3.39(m、1H)、3.36−3.26(m、1H)、1.41(s、9H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=13.14(brs、1H)、8.26(s、1H)、7.97(d、1H)、7.78−7.65(m、3H)、7.33(s、1H)、6.43(s、1H)、5.36(dd、1H)、3.55(s、3H)、3.53−3.43(m、1H)、3.38−3.25(m、1H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.67−8.48(m、1H)、7.89(td、1H)、7.54(d、1H)、7.42(ddd、1H)、5.30(s、2H)、3.28(s、3H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=13.08(brs、1H)、8.48(d、1H)、7.95(d、1H)、7.73−7.60(m、3H)、7.27(s、1H)、7.24−7.11(m、2H)、6.40(s、1H)、5.55(t、1H)、3.66−3.57(m、2H)、3.49(s、3H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=ppm8.43(d、1H)、8.39(dd、1H)、7.96(d、1H)、7.71(dd、1H)、7.65(d、1H)、7.55−7.48(m、1H)、7.25(dd、1H)、7.21(s、1H)、6.46(s、1H)、5.32(dd、1H)、3.54−3.38(m、5H)、1.40(s、9H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.89(s、1H)、8.77(d、1H)、8.29(d、1H)、7.97(d、1H)、7.91(dd、1H)、7.77−7.63(m、2H)、7.40(s、1H)、6.44(s、1H)、5.50(dd、1H)、3.76(dd、1H)、3.65(dd、1H)、3.52(s、3H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.46−8.37(m、2H)、7.97(d、1H)、7.71(dd、1H)、7.66(d、1H)、7.26−7.13(m、3H)、6.45(s、1H)、5.36(t、1H)、3.53−3.40(m、5H)、1.40(s、9H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.78(d、2H)、7.97(d、1H)、7.92(d、2H)、7.75−7.66(m、2H)、7.42(s、1H)、6.44(s、1H)、5.63(dd、1H)、3.87−3.73(m、2H)、3.54(s、3H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=9.27(s、1H)、7.67(d、1H)、7.16(dd、1H)、6.66(d、1H)、3.74(s、3H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.70(s、1H)、7.22(s、1H)、3.74(s、3H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.26(s、1H)、8.06(d、1H)、7.82−7.74(m、2H)、7.09(s、1H)、7.06(t、1H)、3.91(s、3H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=11.88(brs、1H)、8.03(d、1H)、7.80−7.65(m、3H)、6.87(t、1H)、6.56(s、1H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.09−7.97(m、2H)、7.81−7.70(m、2H)、6.81(t、1H)、6.63(s、1H)、4.66(s、2H)、1.44(s、9H)。
tert−ブチル2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−(ジフルオロメトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(ピリジン−2−イル)プロパノエート(ラセミ体)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.00(s、1H)、7.53(dd、1H)、7.49(dd、1H)、7.40−7.32(m、1H)、6.80(s、1H)、3.84(s、3H)、3.78(s、3H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=87.58−7.51(m、1H)、7.51−7.42(m、2H)、7.36(dd、1H)、6.42(s、1H)、4.58(s、2H)、3.59(s、3H)、1.44(s、9H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.20(s、1H)、8.09−8.20(m、1H)、7.85−7.72(m、2H)、6.67(s、1H)、4.65(s、2H)、1.44(s、9H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=13.30(bs、1H)、8.52−8.41(m、1H)、8.15−7.93(m、2H)、7.79−7.71(m、2H)、7.67(td、1H)、7.28−7.11(m、2H)、6.56(s、1H)、5.79−5.50(m、1H)、3.63(d、2H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.37−7.25(m、5H)、4.47(s、2H)、3.87−3.81(m、1H)、3.47−3.28(m、4H)、1.80−1.72(m、1H)、1.58−1.37(m、4H)、1.25−1.13(m、1H)。
旋光度:[α]589 20.0=+14.9°(c0.43g/100cm3、クロロホルム)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=4.51(t、1H)、3.87−3.81(m、1H)、3.37−3.18(m、4H)、1.80−1.71(m、1H)、1.59−1.50(m、1H)、1.49−1.36(m、3H)、1.19−1.05(m、1H)。
tert−ブチル2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパノエート(ジアステレオマー混合物)
2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパン酸(ジアステレオマー混合物)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=13.09(bs、1H)、8.14−8.01(m、2H)、7.86−7.74(m、2H)、6.67−6.56(m、1H)、5.39−5.13(m、1H)、3.90−3.75(m、1H)、3.27−2.74(m、2H)、2.44−2.22(m、1H)、2.16−2.00(m、1H)、1.79−1.67(m、1H)、1.64−1.09(m、5H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.29(s、1H)、8.11−7.97(m、2H)、7.87−7.69(m、3H)、6.62(s、1H)、5.45−5.25(m、1H)、3.55−3.38(m、1H)、3.38−3.25(m、1H)、1.41(s、9H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=13.36(brs、1H)、8.26(s、1H)、8.11−7.98(m、2H)、7.87−7.67(m、3H)、6.59(s、1H)、5.42(dd、1H)、3.59−3.41(m、1H)、3.38−3.28(m、1H)。
tert−ブチル2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−(ジフルオロメトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(1,3−オキサゾール−5−イル)プロパノエート(ラセミ体)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.18(s、1H)、8.03(d、1H)、7.86(s、1H)、7.82−7.71(m、2H)、6.90(s、1H)、6.72(t、1H)、6.62(s、1H)、5.35(dd、1H)、3.68−3.48(m、2H)、1.40(s、9H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=13.42(brs、1H)、8.15(s、1H)、8.03(d、1H)、7.87(s、1H)、7.81−7.69(m、2H)、6.86(s、1H)、6.72(t、1H)、6.60(s、1H)、5.37(dd、1H)、3.64(dd、2H)、3.53(dd、1H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=13.48(brs、1H)、8.17(s、1H)、8.10(s、1H)、8.08−8.01(m、1H)、7.81−7.75(m、2H)、6.87(s、1H)、6.64(s、1H)、5.39(brs、1H)、3.65(dd、1H)、3.56(dd、1H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.01−7.96(m、1H)、7.76−7.69(m、2H)、7.37(s、1H)、6.48(s、1H)、5.11(dd、1H)、3.64(s、3H)、3.43−3.35(m、1H)、3.20(s、3H)、3.19−3.13(m、1H)、2.39−2.28(m、2H)、1.40(s、9H)。
1H−NMR(500MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=13.40−12.67(m、1H)、7.99(d、1H)、7.75(d、1H)、7.73(dd、1H)、7.43(s、1H)、6.48(s、1H)、5.14(t、1H)、3.64(s、3H)、3.41−3.36(m、1H)、3.19(s、3H)、3.13(dt、1H)、2.40−2.31(m、2H)。
tert−ブチル2−[4−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(3−メチル−1,2−オキサゾール−5−イル)プロパノエート(ラセミ体)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.54(ddd、1H)、7.48(dd、1H)、7.35(t、1H)、7.31(s、1H)、6.43(s、1H)、6.13(s、1H)、5.35(dd、1H)、3.68−3.56(m、2H)、3.55(s、3H)、2.16(s、3H)、1.40(m、9H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=13.26(bs、1H)、7.61−7.41(m、2H)、7.41−7.24(m、2H)、6.41(s、1H)、6.11(s、1H)、5.39(dd、1H)、3.72−3.63(m、1H)、3.63−3.56(m、1H)、3.54(s、3H)、2.15(s、3H)。
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ[ppm]=4.62(t、2H)、3.75(t、2H)、3.56(q、2H)、1.22(s、3H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.99(d、1H)、7.75−7.69(m、2H)、7.36(s、1H)、6.48(s、1H)、5.13(dd、1H)、3.63(s、3H)、3.48−3.39(m、2H)、3.20−3.11(m、1H)、2.41−2.23(m、2H)、1.41(s、9H)、1.05(d、3H)、1.03(d、3H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.99(d、1H)、7.75−7.69(m、2H)、7.38(s、1H)、6.49(s、1H)、5.14(dd、1H)、3.86−3.77(m、1H)、3.64(s、3H)、3.36−3.28(m、1H、DMSOの近く)、3.15−3.08(m、1H)、2.39−2.27(m、2H)、2.14−2.02(m、2H)、1.86−1.70(m、2H)、1.63−1.55(m、1H)、1.48−1.4(m、1H)、1.41(s、9H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.98(d、1H)、7.75−7.68(m、2H)、7.37(s、1H)、6.48(s、1H)、5.15(dd、1H)、3.64(s、3H)、3.41−3.33(m、1H)、3.19−3.10(m、1H)、2.42−2.31(m、1H)、2.31−2.20(m、1H)、1.41(s、9H)、1.08(s、9H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.99(d、1H)、7.76−7.69(m、2H)、7.36(s、1H)、6.49(s、1H)、6.11(tt、1H)、5.11(t、1H)、3.69−3.55(m、3H)、3.63(s、3H)、3.42−3.34(m、1H)、2.43−2.31(m、2H)、1.40(s、9H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.53(s、1H)、6.85(s、1H)、4.53(s、2H)、3.31(s、3H)、1.42(s、9H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.36(s、1H)、6.85(s、1H)、5.04(dd、1H)、3.71(s、3H)、3.39−3.29(m、1H)、3.20−3.03(m、4H)、2.35−2.20(m、2H)、1.38(s、9H)。
tert−ブチル4−メトキシ−2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]ブタノエート(ラセミ体)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.22(d、1H)、7.97−7.89(m、1H)、7.37(s、1H)、6.49(s、1H)、5.16−5.04(m、1H)、3.64(s、3H)、3.43−3.35(m、1H)、3.23−3.10(m、4H)、2.39−2.25(m、2H)、1.40(s、9H)。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.98(bs、1H)、8.22(d、1H)、7.95(d、1H)、7.42(s、1H)、6.48(s、1H)、5.20−5.07(m、1H)、3.63(s、3H)、3.42−3.33(m、1H)、3.19(s、3H)、3.16−3.08(m、1H)、2.41−2.29(m、2H)。
tert−ブチル2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(3−メチル−1,2−オキサゾール−5−イル)プロパノエート(ラセミ体)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.03−7.93(m、1H)、7.76−7.67(m、2H)、7.37(s、1H)、6.50(s、1H)、6.05(s、1H)、5.36(dd、1H)、3.72−3.51(m、5H)、2.14(s、3H)、1.40(s、9H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=13.28(bs、1H)、8.05−7.92(m、1H)、7.79−7.67(m、2H)、7.40(s、1H)、6.48(s、1H)、5.99(s、1H)、5.39(dd、1H)、3.77−3.64(m、1H)、3.63−3.52(m、4H)、2.13(s、3H)。
LC/MS[方法9]:Rt=2.31分;MS(ESIpos):m/z=133(M+H)+。
tert−ブチル2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(2−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)プロパノエート(ラセミ体)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.97(d、1H)、7.77−7.67(m、2H)、7.44(s、1H)、6.48(s、1H)、5.44(dd、1H)、3.67−3.46(m、5H)、2.55(s、3H)、1.37(s、9H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=13.24(bs、H)、8.04−7.91(m、1H)、7.74−7.68(m、2H)、7.45(s、1H)、6.46(s、1H)、5.44(dd、1H)、3.67−3.52(m、5H)、2.53(s、3H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.77−7.61(m、2H)、7.53−7.42(m、2H)、6.76(t、1H)、6.35(s、1H)、4.70−4.50(m、2H)、3.56(s、3H)、1.45(s、9H)。
tert−ブチル2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメチル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−(ピリジン−2−イル)プロパノエート(ラセミ体)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.49(d、1H)、7.80−7.60(m、3H)、7.40(s、1H)、7.31−7.16(m、3H)、6.83−6.34(m、1H)、6.30(s、1H)、5.68−5.45(m、1H)、3.70−3.39(m、4H)、1.37(s、9H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.90−8.70(m、1H)、8.50−8.35(m、1H)、8.00−7.78(m、2H)、7.77−7.57(m、2H)、7.57−7.34(m、2H)、6.90−6.50(m、1H)、6.40−6.19(m、1H)、5.84−5.40(m、1H)、4.09−3.92(m、1H)、3.82−3.68(m、1H)、3.63−3.53(m、3H)。
tert−ブチル2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロパノエート(ラセミ体)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.98(d、1H)、7.75−7.69(m、2H)、7.51(s、1H)、6.52(s、1H)、5.43(dd、1H)、3.83−3.75(m、1H)、3.68−3.58(m、4H)、2.44(s、3H)、1.37(s、9H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=13.30(bs、1H)、8.03−7.95(m、1H)、7.76−7.69(m、2H)、7.52(s、1H)、6.50(s、1H)、5.43(dd、1H)、3.80−3.63(m、2H)、3.59(s、3H)、2.42(s、3H)。
1H−NMR(400MHz、CDCl3−d6):δ[ppm]=7.68(s、1H)、7.13(s、1H)、4.63(s、2H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.01−7.95(m、2H)、7.75−7.67(m、2H)、7.43(s、1H)、7.14−7.11(m、1H)、6.49(s、1H)、5.45(dd、1H)、3.73−3.64(m、1H)、3.61−3.51(m、4H)、1.37(s、9H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=13.21(bs、1H)、8.00−7.93(m、2H)、7.74−7.66(m、2H)、7.42(s、1H)、7.10(s、1H)、6.47(s、1H)、5.49−5.39(m、1H)、3.68−3.60(m、2H)、3.56(s、3H)。
tert−ブチル2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)プロパノエート(ラセミ体)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.01−7.93(m、1H)、7.75−7.67(m、2H)、7.37(s、1H)、6.48(s、1H)、6.05−7.98(m、1H)、5.33(dd、1H)、3.57(s、3H)、3.55−3.38(m、2H)、2.32(s、3H)、1.40(s、9H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=13.22(bs、1H)、8.00−7.95(m、1H)、7.75−7.69(m、2H)、7.41(s、1H)、6.47(s、1H)、5.99−5.93(m、1H)、5.36(dd、1H)、3.59−3.40(m、5H)、2.31(s、3H)。
tert−ブチル2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)プロパノエート(ラセミ体)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.97(d、1H)、7.75−7.66(m、2H)、7.50(d、1H)、7.30(s、1H)、6.44(s、1H)、5.96(d、1H)、5.29(dd、1H)、3.73(s、3H)、3.55(s、3H)、3.49−3.37(m、1H)、3.36−3.27(m、1H)、1.41(s、9H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=13.05(bs、1H)、8.02−7.92(m、1H)、7.74−7.66(m、2H)、7.48(d、1H)、7.32(s、1H)、6.42(s、1H)、5.91(d、1H)、5.30(dd、1H)、3.72(s、3H)、3.54(s、3H)、3.47(dd、1H)、3.38−3.26(m、1H)。
tert−ブチル2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(5−シクロプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロパノエート(ラセミ体)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.98(d、1H)、7.73(dd、1H)、7.69(d、1H)、7.49(s、1H)、6.53(s、1H)、5.41(dd、1H)、3.78−3.71(m、1H)、3.66−3.58(m、4H)、2.22−2.14(m、1H)、1.37(s、9H)、1.13−1.05(m、2H)、0.98−0.87(m、2H)。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(5−シクロプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロパン酸(ラセミ体)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=13.33(bs、1H)、7.98(d、1H)、7.73(dd、H)、7.69(d、1H)、7.51(s、1H)、6.51(s、1H)、5.45−5.38(m、1H)、3.72−3.67(m、2H)、3.59(s、3H)、2.20−2.13(m、1H)、1.11−1.04(m、2H)、0.96−0.85(m、2H)。
LC/MS[方法9]:Rt=2.19分;MS(ESIpos):m/z=133(M+H)+。
tert−ブチル2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)プロパノエート(ラセミ体)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.97(d、1H)、7.76−7.67(m、2H)、7.60(s、1H)、7.33(s、1H)、6.45(s、1H)、5.31(dd、1H)、3.57(s、3H)、3.36(dd、1H)、3.24(dd、1H)、2.33(s、3H)、1.40(s、9H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.02−7.93(m、1H)、7.76−7.65(m、2H)、7.55(s、1H)、7.35(s、1H)、6.43(s、1H)、5.32(dd、1H)、3.56(s、3H)、3.41(dd、1H)、3.23(dd、1H)、2.32(s、3H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=5.14(t、1H)、4.32(t、2H)、4.08(dt、2H)、0.90−0.85(m、9H)、0.11−0.06(m、6H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.88(s、4H)、4.94(t、2H)、4.34(t、2H)、0.81−0.78(m、9H)、0.00(s、6H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=6.10(s、2H)、4.35(t、2H)、4.21(t、2H)、0.88−0.86(m、9H)、0.10−0.08(m、6H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=4.40(s、2H)、4.23(t、2H)、3.00(t、2H)、0.90−0.85(m、9H)、0.09−0.07(m、6H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=5.24(t、1H)、4.22−4.15(m、4H)、2.98(t、2H)。
LC/MS[方法9]:Rt=2.74分;MS(ESIpos):m/z=121(M+H)+。
tert−ブチル2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾール−3−イル)プロパノエート(ラセミ体)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.03−7.95(m、1H)、7.75−7.70(m、2H)、7.46(s、1H)、6.51(s、1H)、5.38−5.30(m、1H)、4.22−4.06(m、2H)、3.63(s、3H)、3.25−3.18(m、2H)、3.08−2.96(m、1H)、2.94−2.82(m、1H)、1.40(s、9H)。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾール−3−イル)プロパン酸塩酸塩(ラセミ体)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=13.20(bs、1H)、8.03−7.95(m、1H)、7.76−7.69(m、2H)、7.51(s、1H)、6.50(s、1H)、5.37(dd、1H)、4.20−4.02(m、2H)、3.62(s、3H)、3.33−3.16(m、2H)、3.06−2.93(m、1H)、2.91−2.76(m、1H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.81(d、1H)、7.53(s、1H)、7.43(d、1H)、7.37(s、1H)、6.39(s、1H)、4.60(s、2H)、3.60(s、3H)、2.42(s、3H)、1.44(s、9H)。
tert−ブチル2−[4−(2−シアノ−2−メチルフェニル)−5−メトキシ−5−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)プロパノエート(ラセミ体)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.79(d、1H)、7.51(d、1H)、7.42(d、1H)、7.35(s、1H)、7.27(s、1H)、6.33(s、1H)、5.95(d、1H)、5.29(dd、1H)、3.73(s、3H)、3.53(s、3H)、3.47−3.38(m、1H)、3.36−3.28(m、3H)、2.41(s、3H)、1.41(s、9H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.79(d、1H)、7.50(d、1H)、7.41(d、1H)、7.35(s、1H)、7.29(s、1H)、6.32(s、1H)、5.92(d、1H)、5.31(dd、1H)、3.72(s、3H)、3.52(s、3H)、3.51−3.43(m、1H)、3.39−3.28(m、1H)、2.41(s、3H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.80(d、1H)、7.43(d、1H)、7.39(s、1H)、7.34(s、1H)、6.38(s、1H)、5.15−5.05(m、1H)、3.62(s、3H)、3.43−3.35(m、1H)、3.23−3.11(m、4H)、2.42(s、3H)、2.38−2.29(m、2H)、1.40(s、9H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.96(s、1H)、7.81(d、1H)、7.46−7.36(m、3H)、6.37(s、1H)、5.18−5.09(m、1H)、3.62(s、3H)、3.42−3.35(m、1H)、3.19(s、3H)、3.17−3.09(m、1H)、2.42(s、3H)、2.40−2.31(m、2H)。
一般法1:HATU/DIEAとのアミドカップリング
適切なカルボン酸(1.0当量)のジメチルホルムアミド(7−15mL/mmol)中溶液に、アルゴン下および室温で、アミン(1.1当量)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.2当量)およびHATU(1.2当量)の少量のジメチルホルムアミド中溶液を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。水/酢酸エチルを加え、相分離した後に、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。次に、粗生成物を、順相クロマトグラフィー(溶離液:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物またはジクロロメタン/メタノール混合物)または分取RP−HPLC(水/アセトニトリル勾配または水/メタノール勾配)のいずれかによって精製した。
適切なカルボン酸またはカルボン酸塩酸塩(1当量)および適切なアミンまたはアミン塩酸塩(1.1から1.9当量)のピリジン中溶液(約0.1M)を加熱して60℃とし、T3P(50%酢酸エチル中溶液、1.5から15当量)を滴下した。あるいは、T3Pを室温で加え、混合物を室温で撹拌するか、加熱して50から90℃とした。1から20時間後、反応混合物を冷却して室温とし、分取HPLC(水−アセトニトリル勾配または水−メタノール勾配)によって直接精製するか、水および酢酸エチルと混合した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水系緩衝液(pH=5)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。次に、粗生成物を、適宜に順相クロマトグラフィー(溶離液:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物またはジクロロメタン/メタノール混合物)または分取RP−HPLC(水/アセトニトリル勾配または水/メタノール勾配)、のいずれかによって精製した。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.79(s、1H)、8.00(d、1H)、7.76−7.64(m、4H)、7.57−7.50(brm、2H)、7.50(s、1H)、7.44(dd、1H)、6.53(s、1H)、5.74(dd、1H)、3.69(s、3H)、3.49−3.42(m、1H)、3.42−3.36(m、1H)、3.37−3.27(m、2H)、2.45−2.37(m、2H)、1.05(t、3H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.79(s、1H)、8.00(d、1H)、7.76−7.64(m、4H)、7.57−7.50(brm、2H)、7.49(s、1H)、7.44(dd、1H)、6.53(s、1H)、5.75(dd、1H)、3.69(s、3H)、3.51−3.39(m、2H)、3.3−3.25(m、1H)、2.44−2.36(m、2H)、1.02(d、3H)、0.98(d、3H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−(シクロブチルオキシ)−ブタノイル}アミノ)−2−フルオロベンズアミド(ラセミ体)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.82(s、1H)、8.00(d、1H)、7.76−7.64(m、4H)、7.57−7.50(brm、2H)、7.49(s、1H)、7.44(dd、1H)、6.54(s、1H)、5.75(t、1H)、3.87−3.77(m、1H)、3.69(s、3H)、3.39−3.3(m、1H)、3.26−3.17(m、1H)、2.45−2.35(m、2H)、2.12−1.98(m、2H)、1.82−1.63(m、2H)、1.61−1.50(m、1H)、1.46−1.33(m、1H)。
4−({4−tert−ブトキシ−2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)−2−フルオロベンズアミド(ラセミ体)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.80(s、1H)、7.99(d、1H)、7.73(dd、1H)、7.71−7.64(m、3H)、7.57−7.50(brm、2H)、7.49(s、1H)、7.45(dd、1H)、6.53(s、1H)、5.76(t、1H)、3.69(s、3H)、3.44−3.37(m、1H)、3.3−3.23(m、1H)、2.43−2.35(m、2H)、1.04(s、9H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−ブタノイル}アミノ)−2−フルオロベンズアミド(ラセミ体)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.79(s、1H)、8.00(d、1H)、7.77−7.63(m、4H)、7.58−7.50(brm、2H)、7.49(s、1H)、7.42(dd、1H)、6.54(s、1H)、6.06(tt、1H)、5.73(dd、1H)、3.73−3.55(m、3H)、3.69(s、3H)、3.52−3.44(m、1H)、2.5−2.40(m、2H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.79(s、1H)、7.87(d、1H)、7.72−7.63(m、2H)、7.52(brm、2H)、7.47(s、1H)、7.43(dd、1H)、7.15(dd、1H)、7.11(d、1H)、6.46(s、1H)、5.72(dd、1H)、3.88(s、3H)、3.68(s、3H)、3.44−3.37(m、1H)、3.3−3.25(m、1H)、3.21(s、3H)、2.45−2.37(m、2H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノ−4−フルオロフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシ−ブタノイル}アミノ)−2−フルオロベンズアミド(ラセミ体)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.80(s、1H)、8.23(d、1H)、7.94(d、1H)、7.73−7.62(m、2H)、7.58−7.46(m、3H)、7.43(dd、1H)、6.54(s、1H)、5.76−5.68(m、1H)、3.69(s、3H)、3.44−3.36(m、1H)、3.29−3.23(m、1H)、3.20(s、3H)、2.46−2.37(m、2H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.69(s、1H)、8.37−8.29(m、1H)、8.03−7.96(m、1H)、7.84−7.78(m、2H)、7.77−7.67(m、4H)、7.50(s、1H)、6.54(s、1H)、5.64(dd、1H)、3.69(s、3H)、2.76(d、3H)、2.27−2.08(m、2H)、0.91(t、3H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.75(s、1H)、8.29−8.21(m、1H)、8.03−7.97(m、1H)、7.86(d、1H)、7.77−7.70(m、2H)、7.53(dd、1H)、7.48(s、1H)、7.41(d、1H)、6.54(s、1H)、5.59(dd、1H)、3.69(s、3H)、2.74(d、3H)、2.25−2.10(m、2H)、0.90(t、3H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(ピリジン−2−イル)プロパノイル}アミノ)−2−フルオロベンズアミド(エナンチオマー1)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.92(s、1H)、8.49(d、1H)、7.96(d、1H)、7.74−7.63(m、5H)、7.58−7.47(m、3H)、7.43(dd、1H)、7.34(d、1H)、7.22(dd、1H)、6.42(s、1H)、6.10(dd、1H)、3.76−3.64(m、2H)、3.63(s、3H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(ピリジン−4−イル)プロパノイル}アミノ)−2−フルオロベンズアミド(エナンチオマー2)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.87(s、1H)、8.47−8.40(m、2H)、7.97(d、1H)、7.74−7.63(m、4H)、7.60−7.50(m、3H)、7.40(dd、1H)、7.29−7.23(m、2H)、6.43(s、1H)、6.02(dd、1H)、3.67(s、3H)、3.65−3.49(m、2H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(ピリジン−2−イル)プロパノイル}アミノ)−2−フルオロ−N−メチルベンズアミド(ラセミ体)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.92(s、1H)、8.52−8.45(m、1H)、8.12−8.03(m、1H)、7.96(d、1H)、7.74−7.61(m、5H)、7.54(s、1H)、7.43(dd、1H)、7.34(d、1H)、7.25−7.19(m、1H)、6.42(s、1H)、6.10(dd、1H)、3.76−3.65(m、2H)、3.63(s、3H)、2.77(d、3H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.80(s、1H)、8.02−7.97(m、1H)、7.76−7.64(m、4H)、7.57−7.48(m、3H)、7.43(dd、1H)、6.53(s、1H)、5.76−5.69(m、1H)、3.69(s、3H)、3.44−3.36(m、1H)、3.29−3.24(m、1H)、3.20(s、3H)、2.46−2.36(m、2H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(3−メチル−1,2−オキサゾール−5−イル)プロパノイル}アミノ)−2−フルオロベンズアミド(ラセミ体)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.86(s、1H)、7.99(d、1H)、7.76−7.62(m、4H)、7.55(s、3H)、7.41(dd、1H)、6.51(s、1H)、6.02(s、1H)、5.97(dd、1H)、3.86(dd、1H)、3.71−3.60(m、4H)、2.14(s、3H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)プロパノイル}アミノ)−2−フルオロベンズアミド(ラセミ体)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.82(s、1H)、7.98(d、1H)、7.75−7.62(m、4H)、7.57−7.49(m、3H)、7.41(dd、1H)、6.50(s、1H)、5.95(dd、1H)、3.78−3.61(m、5H)、2.53(s、3H)。
4−{[2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメチル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−(ピリジン−2−イル)プロパノイル]アミノ}−2−フルオロベンズアミド(ラセミ体)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.85(bs、1H)、8.49(d、1H)、7.75−7.61(m、5H)、7.57−7.31(m、5H)、7.34(d、1H)、7.23(dd、1H)、6.90−6.35(m、1H)、6.29(s、1H)、6.17−6.00(m、1H)、3.75−3.59(m、2H)、3.56(s、3H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロパノイル}アミノ)−2−フルオロベンズアミド(ラセミ体)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.81(s、1H)、7.99(d、1H)、7.76−7.60(m、4H)、7.59−7.49(m、3H)、7.40(dd、1H)、6.54(s、1H)、5.99−5.90(m、1H)、3.90−3.80(m、2H)、3.66(s、3H)、2.42(s、3H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(1,3−オキサゾール−2−イル)プロパノイル}アミノ)−2−フルオロベンズアミド(ラセミ体)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.83(s、1H)、8.02−7.96(m、2H)、7.76−7.60(m、4H)、7.58−7.48(m、3H)、7.40(dd、1H)、7.14−7.09(m、1H)、6.51(s、1H)、6.02−5.94(m、1H)、3.80−3.71(m、2H)、3.64(s、3H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)プロパノイル}アミノ)−2−フルオロベンズアミド(ラセミ体)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.86(s、1H)、7.99(d、1H)、7.75−7.63(m、4H)、7.58−7.50(m、3H)、7.42(dd、1H)、6.50(s、1H)、5.98(s、1H)、5.93(dd、1H)、3.69−3.60(m、4H)、3.57−3.49(m、1H)、2.33(s、3H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)プロパノイル}アミノ)−2−フルオロベンズアミド(ラセミ体)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.88(s、1H)、7.98(d、1H)、7.74−7.63(m、4H)、7.58(s、1H)、7.56−7.49(m、3H)、7.42(dd、1H)、6.46(s、1H)、5.98(d、1H)、5.87(dd、1H)、3.73(s、3H)、3.67(s、3H)、3.54−3.40(m、2H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(5−シクロプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロパノイル}アミノ)−2−フルオロベンズアミド(ラセミ体)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.81(s、1H)、8.00(d、1H)、7.74(dd、1H)、7.72−7.67(m、2H)、7.63(dd、1H)、7.59−7.51(m、3H)、7.40(dd、1H)、6.55(s、1H)、5.99−5.92(m、1H)、3.84−3.78(m、2H)、3.67(s、3H)、2.20−2.13(m、1H)、1.10−1.02(m、2H)、0.93−0.83(m、2H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(1,3−オキサゾール−5−イル)プロパノイル}アミノ)−2,6−ジフルオロベンズアミド(ラセミ体)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.88(s、1H)、8.23(s、1H)、8.05−7.96(m、2H)、7.80−7.68(m、3H)、7.53(s、1H)、7.38(d、2H)、6.90(s、1H)、6.50(s、1H)、5.87(dd、1H)、3.80−3.70(m、1H)、3.69−3.58(m、4H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)−プロパノイル}アミノ)−2−フルオロベンズアミド(ラセミ体)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.88(s、1H)、7.98(d、1H)、7.75−7.61(m、5H)、7.58−7.48(m、3H)、7.42(dd、1H)、6.47(s、1H)、5.89(dd、1H)、3.67(s、3H)、3.47(dd、1H)、3.37−3.27(m、1H)、2.33(s、3H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾール−3−イル)プロパノイル}アミノ)−2−フルオロベンズアミド(ラセミ体)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.86(s、1H)、8.03−7.96(m、1H)、7.76−7.62(m、4H)、7.58−7.47(m、3H)、7.41(dd、1H)、6.56(s、1H)、5.91(dd、1H)、4.21−4.07(m、2H)、3.68(s、3H)、3.38−3.22(m、2H)、2.96(t、2H)。
4−({2−[4−(2−シアノ−5−メチルフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)プロパノイル}アミノ)−2−フルオロベンズアミド(ラセミ体)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.88(s、1H)、7.80(d、1H)、7.73−7.63(m、2H)、7.57−7.49(m、4H)、7.45−7.39(m、2H)、7.36(s、1H)、6.35(s、1H)、5.99(d、1H)、5.87(dd、1H)、3.74(s、3H)、3.65(s、3H)、3.55−3.38(m、2H)、2.41(s、3H)。
4−({2−[4−(2−シアノ−5−メチルフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)プロパノイル}アミノ)−2−フルオロ−N−メチルベンズアミド(ラセミ体)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.87(s、1H)、8.12−8.03(m、1H)、7.80(d、1H)、7.71−7.61(m、2H)、7.54(s、1H)、7.52(d、1H)、7.45−7.39(m、2H)、7.36(s、1H)、6.35(s、1H)、5.99(d、1H)、5.87(dd、1H)、3.74(s、3H)、3.65(s、3H)、3.54−3.39(m、2H)、2.77(d、3H)、2.41(s、3H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(1,3−オキサゾール−5−イル)プロパノイル}アミノ)−2−フルオロベンズアミド(エナンチオマー2)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.86(s、1H)、8.23(s、1H)、7.99(d、1H)、7.76−7.62(m、4H)、7.59−7.49(m、3H)、7.41(dd、1H)、6.90(s、1H)、6.50(s、1H)、5.93(dd、1H)、3.82−3.71(m、1H)、3.67(s、3H)、3.66−3.56(m、1H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)プロパノイル}アミノ)−2−メトキシベンズアミド(ラセミ体)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.77(s、1H)、7.98(d、1H)、7.84(d、1H)、7.75−7.68(m、2H)、7.62−7.57(m、2H)、7.55(bs、1H)、7.52(d、1H)、7.43(bs、1H)、7.25(dd、1H)、6.45(s、1H)、5.99(d、1H)、5.90(dd、1H)、3.88(s、3H)、3.74(s、3H)、3.67(s、3H)、3.56−3.39(m、2H)。
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)プロパノイル}アミノ)−2−フルオロ−N−メチルベンズアミド(ラセミ体)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.87(s、1H)、8.13−8.02(m、1H)、7.98(d、1H)、7.75−7.57(m、5H)、7.54(s、1H)、7.42(dd、1H)、6.47(s、1H)、5.89(dd、1H)、3.67(s、3H)、3.52−3.42(m、1H)、3.36−3.25(m、1H)、2.76(d、3H)、2.33(s、3H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.67(s、1H)、8.05−7.94(m、1H)、7.83(d、1H)、7.77−7.69(m、2H)、7.61−7.47(m、3H)、7.43(bs、1H)、7.27(dd、1H)、6.53(s、1H)、5.80−5.69(m、1H)、3.87(s、3H)、3.69(s、3H)、3.45−3.36(m、1H)、3.29−3.24(m、1H)、3.21(s、3H)、2.47−2.38(m、2H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.79(s、1H)、7.82(d、1H)、7.72−7.62(m、2H)、7.57−7.49(m、2H)、7.49−7.36(m、4H)、6.42(s、1H)、5.77−5.66(m、1H)、3.67(s、3H)、3.45−3.36(m、1H)、3.29−3.23(m、1H)、3.20(s、3H)、2.45−2.35(m、5H)。
本発明による化合物の血栓塞栓障害の治療への好適性を、以下のアッセイ系で示すことができる。
a.1)FXIa阻害の測定
ペプチド性XIa因子基質の反応を利用してヒトXIa因子の酵素活性を求める生化学的試験システムを用いて、本発明による物質のXIa因子阻害を測定する。ここで、XIa因子がペプチド性(peptic)XIa因子基質から、C末端アミノメチルクマリン(AMC)を開裂させ、その蛍光が測定される。測定はマイクロタイタープレートで実施する。
FXIa阻害に関する物質の選択性を示すため、因子Xa、トリプシンおよびプラスミンなどの他のヒトセリンプロテアーゼの阻害について、試験物質を調べる。因子Xa(1.3nmol/L、Kordiaから)、トリプシン(83mU/mL、Sigmaから)およびプラスミン(0.1μg/mL、Kordiaから)の酵素活性を測定するため、これらの酵素を溶解し(50mmol/L Tris緩衝液[C,C,C−トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン]、100mmol/L NaCl、0.1%BSA[ウシ血清アルブミン]、5mmol/L塩化カルシウム、pH7.4)、ジメチルスルホキシド中の各種濃度の試験物質と、そして、試験物質を含まないジメチルスルホキシドと、15分間インキュベートする。次いで、適当な基質(因子XaおよびトリプシンについてはBachemからの5μmol/L Boc−Ile−Glu−Gly−Arg−AMC、プラスミンについてはBachemからの50μmol/L MeOSuc−Ala−Phe−Lys−AMC)の添加により酵素反応を開始する。22℃で30分間のインキュベーション時間の後、蛍光を測定する(励起:360nm、発光:460nm)。試験物質を含む試験混合物の測定された発光を、試験物質を含まない対照混合物(試験物質ジメチルスルホキシド中溶液ではなく、ジメチルスルホキシドのみ)と比較し、濃度/活性関係から、IC50値を計算する。
トロンボグラム(Hemkerによるトロンビン発生アッセイ)に対する試験物質の効果を、ヒト血漿(Octaplas(登録商標)、Octapharmaから)においてイン・ビトロで求める。
試験物質の抗凝血活性を、イン・ビトロで、ヒト血漿およびラット血漿で測定する。このためには、0.11モル濃度のクエン酸ナトリウム溶液をレシーバーとして使用して、クエン酸ナトリウム/血液の混合比1/9で、採血する。採血直後に、それを十分に混和し、約4000gで15分間遠心する。上清をピペットで取る。
本発明による物質の血漿カリクレイン阻害を測定するため、ペプチド性血漿カリクレイン基質の反応を利用してヒト血漿カリクレインの酵素活性を測定する生化学試験系を用いる。ここで、血漿カリクレインがペプチド性(peptic)血漿カリクレイン基質からC末端アミノメチルクマリン(AMC)を開裂させ、その蛍光が測定される。測定はマイクロタイタープレートで実施する。
本発明による化合物の活性を、「ヒト臍静脈細胞」(HUVEC)についてのイン・ビトロ浸透性アッセイによってと特性決定する。EOS装置(EC IS:電気的細胞−基質インピーダンス検知;Applied Biophysics Inc; Troy, NY)を用いて、金電極表面に蒔かれた内皮細胞単層を通る経内皮電気抵抗(TEER)における変動を連続的に測定することができる。HUVECを、96ウェルセンサー電極プレート(96W1E, Ibidi Gmbh, Martinsried, Germany)上に播く。キニノーゲン、プレカリクレインおよびXII因子(それぞれ100nM)による刺激によって、形成された密集細胞単層の透過性亢進を誘発する。本発明による化合物を加えてから、上記で示した物質を加える。化合物の一般的な濃度は、1×10−10から1×10−6Mである。
別の透過性亢進モデルで、巨大分子浸透性の調節に対する物質の活性を測定する。HUVECを、フィブロネクチンでコートしたTranswellフィルター膜(24ウェルプレート、0.4μMポリカーボネート膜による6.5mm挿入;Costar #3413)上に播く。フィルター膜が上側を下側の細胞培養スペースから分離しており、上側の細胞培養スペースの床上に密集内皮細胞層がある。250g/mLの40kDa FITC dextan(Invitrogen, D1844)を、上側チャンバの培地に加える。キニノーゲン、プレカリクレインおよびXII因子(それぞれ100nM)による刺激によって、単層の透過性亢進を誘発する。30分ごとに、培地サンプルを下側チャンバから取り、時間の関数としての巨大分子浸透性における変化のパラメータとしての相対蛍光を、蛍光光度計を用いて求める。本発明による化合物を加えてから、上記で示した物質を加える。化合物の一般的な濃度は、1×10−10から1×10−6Mである。
b.1)ウサギにおける耳出血と組み合わせた人工血栓症モデル(塩化鉄(II)誘発血栓症)
FXIa阻害薬の抗血栓活性を人工血栓症モデルで調べる。この場合、ウサギにおける頸動脈のある領域に対する化学的外傷を引き起こすことで、血栓形成を誘発する。同時に、耳出血時間を測定する。
c.1)レーザー誘発脈絡膜新血管形成モデルにおける物質の効力の試験
この試験は、レーザー誘発脈絡膜新血管形成のラットモデルにおける溢血/浮腫形成および/または脈絡膜新血管形成の低減に対する試験物質の効力を調べる上で役立つものである。
酸素誘発網膜症が、病的な網膜血管新生の研究のための有用な動物モデルであることが明らかになっている。このモデルは、網膜での出生後発達初期中の過酸素が正常な網膜血管の成長の停止もしくは遅延を引き起こすという所見に基づくものである。7日間の過酸素期の後に、正常酸素の室内空気に動物を戻した時、正常酸素条件下で神経組織の十分な供給を確保する上で必要な正常な血管を網膜が持たないことから、これは相対的低酸素症と等しいものである。このようにして引き起こされる虚血状況により、異常な新血管形成となり、それは滲出型AMDなどの眼球障害での病態生理的新血管形成といくつか類似点を有する。さらに、引き起こされる新血管形成は、各種形態の網膜障害の疾患機序および可能な治療を調べる上での非常に再現性の高い、定量化可能な重要なパラメータである。
本発明による物質は、下記のように医薬製剤に変換することができる。
組成:
実施例1の化合物100mg、ラクトース(1水和物)50mg、トウモロコシデンプン50mg、ポリビニルピロリドン(PVP25)(BASF, Germanyから)10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。
実施例1の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、5%強度PVP水溶液(m/m)で造粒する。顆粒を乾燥させ、次いで、ステアリン酸マグネシウムと5分間混和する。この混合物を常套の打錠機を使用して圧縮する(錠剤の形態については、上記参照)。
組成:
実施例1の化合物1000mg、エタノール(96%)1000mg、Rhodigel(キサンタンガム)(FMC, USAから)400mgおよび水99g。
Rhodigelをエタノールに懸濁させ、実施例1の化合物を懸濁液に加える。撹拌しながら水を加える。Rhodigelの膨潤が完了するまで、混合物を約6時間撹拌する。
眼球への局所投与用の無菌医薬製剤は、本発明の化合物の凍結乾燥品を無菌生理食塩水中で再生することで調製することができる。そのような溶液または懸濁液に好適な保存剤は、例えば、濃度範囲0.001から1重量パーセントでの塩化ベンザルコニウム、チオマーサルまたは硝酸フェニル水銀である。
眼球への局所投与用の無菌医薬製剤は、本発明の化合物の凍結乾燥品を無菌生理食塩水中で再生することで調製することができる。そのような溶液または懸濁液に好適な保存剤は、例えば、濃度範囲0.001から1重量パーセントでの塩化ベンザルコニウム、チオマーサルまたは硝酸フェニル水銀である。
Claims (13)
- 下記式の化合物または該化合物の塩、該化合物の溶媒和物もしくは該化合物の塩の溶媒和物のいずれか。
R1は、下記式の基:
*は、オキソピリジン環への結合箇所であり、
R6は、臭素、塩素、フッ素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシであり、
R7は、臭素、塩素、フッ素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エチニル、3,3,3−トリフルオロプロパ−1−イン−1−イルまたはシクロプロピルであり、
R8は、水素、塩素またはフッ素であり、
R2は、水素、臭素、塩素、フッ素、シアノ、C1−C3−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1−ジフルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、C1−C3−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、1,1−ジフルオロエトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、メチルカルボニルまたはシクロプロピルであり、
R3は、水素、C1−C5−アルキル、C1−C4−アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1−ジフルオロエチル、1,1,2,2,2−ペンタ重水素エチル、3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロパ−1−イル、3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシプロパ−1−イル、3,3,3−トリフルオロ−2−エトキシプロパ−1−イル、プロパ−2−イン−1−イル、シクロプロピルオキシまたはシクロブチルオキシであり、
アルキルは、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、tert−ブトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ、C3−C6−シクロアルキル、4から6員のオキソ複素環、1,4−ジオキサニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ジヒドロオキサゾリル、フェニル、ピリジルおよびC3−C6−シクロアルキルオキシからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
tert−ブトキシおよびイソプロポキシは、1から3個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、
オキソ複素環は、オキソ、フッ素、メチル、エチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、
オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリルおよびジヒドロオキサゾリルは、メチル、エチルおよびシクロプロピルからなる群から独立に選択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、
シクロアルキルオキシは、フッ素およびメチルからなる群から独立に選択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、
R4は水素であり、
R5は、下記式の基:
#は窒素原子への結合箇所であり、
R9は水素、塩素、フッ素またはメトキシであり、
R10は水素またはフッ素であり、
R11は水素またはC1−C4−アルキルである。] - R1が下記式の基:
*が、オキソピリジン環への結合箇所であり、
R6が塩素であり、
R7が、フッ素、シアノ、ジフルオロメチルまたはジフルオロメトキシであり、
R8が水素であり、
R2が、塩素、シアノ、メトキシまたはジフルオロメトキシであり、
R3が、メチル、エチル、n−プロピルまたはn−ブチルであり、
メチルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、オキサゾリルおよびピリジルからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
シクロブチルおよびシクロヘキシルが、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から独立に選択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、
オキサゾリルがメチル置換基によって置換されていても良く、
エチル、n−プロピルおよびn−ブチルが、メトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
R4が水素であり、
R5が下記式の基:
#が窒素原子への結合箇所であり、
R9が水素またはフッ素であり、
R10が水素またはフッ素であり、
R11が水素、メチルまたはエチルである、請求項1に記載の化合物または該化合物の塩、該化合物の溶媒和物もしくは該化合物の塩の溶媒和物のいずれか。 - R1が下記式の基:
*がオキソピリジン環への結合箇所であり、
R6が塩素であり、
R7がシアノであり、
R8が水素であり、
R2が塩素またはメトキシであり、
R3がメチルまたはエチルであり、
メチルが、テトラヒドロ−2H−ピラニル、オキサゾリルおよびピリジルからなる群から選択される置換基によって置換されており、
オキサゾリルがメチル置換基によって置換されていても良く、
エチルがメトキシ置換基によって置換されていても良く、
R4が水素であり、
R5が下記式の基:
#が窒素原子への結合箇所であり、
R9が水素であり、
R10がフッ素であり、
R11が水素またはメチルである、請求項1および2のいずれか1項に記載の化合物または該化合物の塩、該化合物の溶媒和物もしくは該化合物の塩の溶媒和物のいずれか。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物または該化合物の塩、該化合物の溶媒和物もしくは該化合物の塩の溶媒和物のいずれかの製造方法であって、
[A]下記式の化合物:
適宜に、第2段階で、酸性もしくは塩基性エステル加水分解によって式(I)の化合物に変換する、
または
[B]下記式の化合物:
R2、R3、R4およびR5は請求項1に示す定義を有し、
X1は塩素、臭素またはヨウ素である。)を、下記式の化合物:
R1は請求項1に示す定義を有し、
Qは、−B(OH)2、ボロン酸エステル、好ましくはボロン酸ピナコールエステル、または−BF3 −K+である。)と、スズキカップリング条件下で反応させて、式(I)の化合物を得る方法。 - 疾患の治療および/または予防のための請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物。
- 疾患の治療および/または予防のための医薬品を製造するための請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 血栓または血栓塞栓障害の治療および/または予防のための医薬品を製造するための請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 眼科障害の治療および/または予防のための医薬品を製造するための請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- クローン病または潰瘍性大腸炎などの腸の遺伝性血管浮腫または炎症性障害の治療および/または予防のための医薬製造のための請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 不活性で無毒性の医薬として好適な賦形剤と組み合わせて請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬。
- 血栓障害もしくは血栓塞栓障害の治療および/または予防のための請求項10に記載の医薬。
- 眼科障害の治療および/または予防のための請求項10に記載の医薬。
- クローン病または潰瘍性大腸炎などの腸の遺伝性血管浮腫または炎症性障害の治療および/または予防のための請求項10に記載の医薬。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP14186082 | 2014-09-24 | ||
EP14186082.5 | 2014-09-24 | ||
PCT/EP2015/071656 WO2016046164A1 (de) | 2014-09-24 | 2015-09-22 | Substituierte oxopyridin-derivate |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017528496A JP2017528496A (ja) | 2017-09-28 |
JP2017528496A5 JP2017528496A5 (ja) | 2018-10-11 |
JP6517925B2 true JP6517925B2 (ja) | 2019-05-22 |
Family
ID=51589181
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017515948A Expired - Fee Related JP6517925B2 (ja) | 2014-09-24 | 2015-09-22 | 置換されたオキソピリジン誘導体 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20170298052A1 (ja) |
EP (1) | EP3197873B1 (ja) |
JP (1) | JP6517925B2 (ja) |
CN (1) | CN106687458B (ja) |
CA (1) | CA2961981A1 (ja) |
ES (1) | ES2713624T3 (ja) |
WO (1) | WO2016046164A1 (ja) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10077265B2 (en) * | 2014-09-24 | 2018-09-18 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted oxopyridine derivatives |
WO2016146606A1 (de) * | 2015-03-19 | 2016-09-22 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Oxopyridin-derivate als faktor xia hemmer zur behandlung von thrombose |
JO3703B1 (ar) | 2015-07-09 | 2021-01-31 | Bayer Pharma AG | مشتقات أوكسوبيريدين مستبدلة |
EP3741746A4 (en) * | 2018-02-27 | 2020-12-16 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | CRYSTAL FORM OF OXOPICOLINAMIDE DERIVATIVE AND MANUFACTURING PROCESS FOR IT |
MX2020010635A (es) | 2018-04-10 | 2020-10-28 | Bayer Pharma AG | Un derivado de oxopiridina sustituido. |
EP3898634A1 (en) | 2018-12-21 | 2021-10-27 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted oxopyridine derivatives |
CA3124220A1 (en) | 2018-12-21 | 2020-06-25 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted oxopyridine derivatives |
CN112022848B (zh) * | 2020-08-13 | 2022-02-22 | 中南大学湘雅二医院 | 索拉非尼在治疗1型糖尿病中的应用 |
CN116535392B (zh) * | 2023-06-26 | 2023-09-05 | 成都施贝康生物医药科技有限公司 | 一种氧代吡啶类化合物的制备方法及中间体和应用 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0420722D0 (en) * | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
JP5227311B2 (ja) * | 2006-05-05 | 2013-07-03 | ミレニアム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 第Xa因子阻害剤 |
EP2091947A2 (en) * | 2006-12-20 | 2009-08-26 | Takeda San Diego, Inc. | Glucokinase activators |
AU2012356374B2 (en) * | 2011-12-21 | 2017-06-22 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyridinone and pyrimidinone derivatives as factor XIa inhibitors |
GB2497806A (en) * | 2011-12-21 | 2013-06-26 | Ono Pharmaceutical Co | Pyridinone and pyrimidinone derivatives as factor XIa inhibitors |
-
2015
- 2015-09-22 WO PCT/EP2015/071656 patent/WO2016046164A1/de active Application Filing
- 2015-09-22 CN CN201580051690.6A patent/CN106687458B/zh active Active
- 2015-09-22 CA CA2961981A patent/CA2961981A1/en not_active Abandoned
- 2015-09-22 US US15/513,988 patent/US20170298052A1/en not_active Abandoned
- 2015-09-22 ES ES15766512T patent/ES2713624T3/es active Active
- 2015-09-22 JP JP2017515948A patent/JP6517925B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2015-09-22 EP EP15766512.6A patent/EP3197873B1/de active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3197873A1 (de) | 2017-08-02 |
CN106687458A (zh) | 2017-05-17 |
ES2713624T3 (es) | 2019-05-23 |
JP2017528496A (ja) | 2017-09-28 |
CN106687458B (zh) | 2020-10-27 |
WO2016046164A1 (de) | 2016-03-31 |
CA2961981A1 (en) | 2016-03-31 |
EP3197873B1 (de) | 2018-10-24 |
US20170298052A1 (en) | 2017-10-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9765070B2 (en) | Substituted oxopyridine derivatives | |
US11180471B2 (en) | Substituted oxopyridine derivatives | |
US9918969B2 (en) | Substituted oxopyridine derivatives and use thereof as factor XIa/plasma | |
JP6517925B2 (ja) | 置換されたオキソピリジン誘導体 | |
US10167280B2 (en) | Substituted oxopyridine derivatives | |
US10138236B2 (en) | Factor xia-inhibiting pyridobenzazepine and pyridobenzazocine derivatives | |
US10071995B2 (en) | Substituted oxopyridine derivatives | |
US10414731B2 (en) | Substituted oxopyridine derivatives | |
US20180250280A1 (en) | Substituted oxopyridine derivatives | |
JP2018509426A (ja) | 血栓症の治療のための因子XIa阻害剤としてのオキソピリジン誘導体 | |
US10077265B2 (en) | Substituted oxopyridine derivatives | |
BR112018000209B1 (pt) | Compostos derivados de oxopiridina substituída, processo para preparar o referido composto, uso do referido composto e medicamento compreendendo o mesmo |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180903 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180903 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20190411 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20190416 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20190418 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6517925 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |