CN106687458A - 取代的氧代吡啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及取代的氧代吡啶衍生物并涉及制备它们的方法以及它们用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防疾病，特别是心血管病症，优选血栓形成或血栓栓塞病症和水肿以及眼科病症。

Description

取代的氧代吡啶衍生物
本发明涉及取代的氧代吡啶衍生物并涉及制备它们的方法以及它们用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防疾病，特别是心血管病症，优选血栓形成或血栓栓塞病症和水肿以及眼科病症。
血液凝固是有机体的保护机制，其有助于迅速地和可靠地“封闭”血管壁中的缺陷。因此，可以避免或者保持最小限度失血。血管损伤后的止血主要受凝固体系影响，其中触发酶催化级联的血浆蛋白质的络合反应。许多凝血因子在这种方法中涉及，每个因子在激活时将各自下一个非活性的前体转化成为它的活性形式。在级联的结尾出现可溶解的纤维蛋白原转化成为不溶性血纤维蛋白，导致血块的形成。在血凝中，传统上区分内在的和外来的体系，其在最终联合反应途径中合并。这里，因子Xa和IIa(凝血酶)起关键作用。因子Xa包裹两种凝结路径的信号，因为它通过因子X的转化由因子VIIa/组织因子(外在路径)和通过Tenase复合物(内在路径)形成。激活的丝氨酸蛋白酶Xa将凝血酶原分解成凝血酶，凝血酶通过一系列反应转换来自级联的脉冲到血液的凝结状态。
最近，归功于以下新发现，已经改变了凝固级联的两个分离区域（外在和内在路径）的传统理论：在这些模型中，通过激活因子VIIa对组织因子(TF)的结合来启动凝固。得到的复合物活化因子X，其依次导致凝血酶的产生并随后生成作为止血密封损伤终产物的纤维蛋白和血小板激活（通过PAR-1）。与接下来的放大/传播阶段相比，在此第一阶段中，凝血酶产生速率低并且作为TF-FVIIa-FX复合物抑制剂的TFPI发生的结果，该速率及时受到限制。
由启动到凝固的放大和传播的转变的中心组件是因子XIa。在正向反馈循环中，除了因子V和因子VIII之外，凝血酶还将因子XI活化为因子XIa，藉此因子IX被转化为因子IXa，并且，通过以这种方式产生的因子IXa/因子VIIIa复合物，因子X被激活并因此依次高度刺激凝血酶形成，从而导致强有力的血栓生长并稳定血栓。
此外，变为的焦点是，除了通过组织因子刺激，可以在特别是负电荷表面上激活凝固体系，所述负电荷表面不仅包括外源细胞（例如细菌）的表面结构，还包括人造表面，例如脉管假体、支架和体外循环。在所述表面上，初始因子XII(FXII)被活化为XIIa，所述XIIa随后将附着至细胞表面的因子XI活化为因子XIa。这导致如前所述的凝固级联的另外活化。此外，因子XIIa还将结合的血浆激肽释放酶原活化为血浆激肽释放酶(PK)，所述血浆激肽释放酶在加强循环中首先导致另外的因子XII活化，总的导致凝固级联启动的放大。此外，PK是重要的缓激肽释放蛋白酶，其特别由此导致增加的内皮可透性。已被描述的其它底物是凝乳酶原和尿激酶原，它们的活化可以影响肾素-血管紧张素系统和纤维蛋白溶解的调整过程。因此PK的活化是凝固和发炎过程之间的重要环节。
凝固体系的不受控激活或在激活过程的缺陷抑制可以导致局部血栓的形成或脉管（动脉、静脉、淋巴管）或心室中的栓塞。此外，全身的高可凝性可以在播散性血管内凝固的背景下导致系统范围内血栓性能构成并最终导致消耗性凝血病。血栓栓塞并发症还可能发生在体外血液循环系统中，例如在血液析透析期间，以及在脉管假体或假体心脏瓣膜和支架中。
在很多心血管和代谢疾病过程中，由于全身因素（例如高脂血、糖尿病或吸烟），由于血液流动和停滞的改变（例如在心房纤维性颤动中），或由于血管壁的病理性改变（例如内皮机能障碍或动脉硬化），凝固和血小板激活具有增加的倾向。这种不期望和过度的激活凝固可以通过形成富含纤维蛋白和富含血小板的血栓导致血栓栓塞病症和血栓形成并发症同时威胁生命健康。这里还涉及可发炎的过程。因此，在大多数工业化国家中，血栓栓塞病症仍然是导致发病和死亡最常见的原因之一。
现有技术已知的抗凝血剂，也就是抑制或者预防血液凝固的物质，具有不同的且常常是严重的缺点。因此，在实践中，血栓形成/血栓栓塞病症的有效治疗方法或预防被认为是非常困难和不能令人满意的。
在血栓栓塞病症的治疗和预防中，首先利用了肝素，将其肠胃外或皮下给药。由于更有利的药物动力学性质，目前日益优选低分子量肝素；但是，以这种方式也可能无法避免在肝素治疗中遇到的下文中描述的公知缺点。因此，肝素是口服无效的并仅仅具有相对短的半衰期。此外，存在出血的高风险，其中特别可能出现脑出血和胃肠道出血，并可能有血小板减少、药物性脱发或骨质疏松症。低分子量的肝素确实具有导致肝素诱导血小板减少症的较低可能性；然而，它们同样仅能被皮下给药。这也适用于磺达肝癸（fondaparinux），一种合成生产的具有长半衰期的选择性因子Xa抑制剂。
第二类抗凝血剂是维生素K拮抗剂。它们包括，例如1,3-茚二酮和特别化合物例如华法林（Warfarin）、苯丙香豆素、双香豆素和其它香豆素衍生物，其非选择性地在肝脏中抑制某些依赖于维生素-K的凝血因子的各种产物的合成。由于作用机理，作用起效仅非常缓慢(作用起效的等待时间36到48小时)。该化合物可以口服给药；然而，由于高出血危险和窄的治疗指数，需要复杂的个体调整和观察患者。另外，已经描述了其它副作用，例如肠胃问题、毛发损失和皮肤坏死。
对于口服抗凝血剂的最近手段是在临床评估不同阶段中或在临床使用中，并且在各种不同的研究中已经证明了它们的有效性。然而，服用这些药物也会导致出血并发症，特别是在先有倾向的患者中。因此，对于抗血栓形成药物，治疗窗具有中心重要性：用于凝固抑制的治疗活性剂量与其中可能发生出血的剂量之间的差别应该尽可能地大从而以最低风险情形实现最大治疗活性。
不仅在各种具有例如抗体作为因子XIa抑制剂的体外和体内模型中，而且在敲除了因子XIa的模型中，具有很短/不延长出血时间或扩大血液体积的抗血栓形成效果被证实。在临床研究中，升高的因子XIa浓度与增加的事件速率相关。相比之下，因子XI缺乏（血友病C）不会导致自发性出血并且仅在外科手术和损伤的过程中明显，但是在某些血栓栓塞事件方面确实显示出保护。
此外，血浆激肽释放酶(PK)与其它病症相关，所述病症与增加脉管可透性或慢性炎性的病症相关，例如在在糖尿病的视网膜病变，黄斑水肿和遗传性血管水肿或慢性炎性长柄的情况中。糖尿病的视网膜病变最初由微血管缺陷引起，这导致血管基底膜增厚，并且血管化的外膜细胞丢失，接着血管闭塞和视网膜局部出血，由于由此引起的视网膜组织缺氧，这可以导致增加的血管可透性，并随后形成黄斑黄斑水肿，所有这些最终导致患者失明。在遗传性血管水肿(HAE)中，减少生理性激肽释放酶C1-酯酶抑制剂的形成引起不受控制的血浆激肽释放酶活化，导致伴随暴发性水肿形成和剧烈疼痛的炎症。动物实验数据暗示着血浆激肽释放酶的抑制抑制增加血管可透性并因此可以预防黄斑水肿的形成和/或糖尿病视网膜病变，或可以改善HAE的急性症状。口服血浆激肽释放酶抑制剂也可以用于 HAE的预防。
由血浆激肽释放酶的方式产生的激肽在慢性炎性肠病(CED)的进展中特别地具有成因作用。通过活化缓激肽受体，它们的促炎作用引起并加强疾病进展。对克罗恩氏病（Morbus Crohn）患者的研究显示了肠上皮中激肽释放酶浓度与肠炎症之间的相关性。在实验性动物研究中也观察到了激肽释放酶-激肽系统的激活。通过激肽释放酶抑制剂抑制缓激肽合成因此也可以用于预防和/或治疗慢性炎性肠病。
此外，对于很多病症，抗血栓形成和抗炎原理的组合对于防止凝固和炎症的相互增强也特别引人注目。
因此本发明的目的是提供用于治疗人类和动物中的心血管病症，特别是血栓形成或血栓栓塞病症和/或水肿病症，和/或眼科病症，特别是糖尿病视网膜病变和/或黄斑水肿的新型化合物，所述化合物具有宽广的治疗范围。
WO 2006/030032描述了特别是取代的吡啶酮作为mGluR2受体的异位效应物，WO2008/079787描述了取代的吡啶-2-酮和它们作为葡萄糖激酶激活剂的用途。WO 2014/154794、WO 2014/160592、WO 2015/011087和WO 2015/063093描述了取代的吡啶-2-酮和它们作为因子XIa抑制剂的用途。
本发明的主题是式(I)的化合物，
其中
R1 表示下式的基团
其中*表示在氧代吡啶环上的连接位点，
R6 表示溴、氯、氟、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，
R7 表示溴、氯、氟、氰基、硝基、羟基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙炔基、3,3,3-三氟丙-1-炔-1-基或环丙基，
R8 表示氢、氯或氟，
R2 表示氢、溴、氯、氟、氰基、C1-C3-烷基、二氟甲基、三氟甲基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、C1-C3-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1,1-二氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、甲基羰基或环丙基，
R3 表示氢、C1-C5-烷基、C1-C4-烷氧基、二氟甲基、三氟甲基、1,1-二氟乙基、1,1,2,2,2-五氘代乙基、3,3,3-三氟-2-羟基丙-1-基、3,3,3-三氟-2-甲氧基丙-1-基、3,3,3-三氟-2-乙氧基丙-1-基、丙-2-炔-1-基、环丙基氧基或环丁基氧基，
其中烷基可以被选自如下的取代基取代：氟、氰基、羟基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基、C3-C6-环烷基、4-至6-元氧代杂环基、1,4-二噁烷基、噁唑基、噁二唑基、吡唑基、二氢噁唑基、苯基、吡啶基和C3-C6-环烷基氧基，
其中叔丁氧基和异丙氧基可以被1至3个氟取代基取代，
和
其中环烷基可以被1至2个彼此独立地选自如下的取代基取代：氟、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，
和
其中氧代杂环基可以被1至2个彼此独立地选自如下的取代基取代：氧代、氟、甲基、乙基、二氟甲基和三氟甲基，
和
其中噁唑基、噁二唑基、吡唑基和二氢噁唑基可以被1至2个彼此独立地选自如下的取代基取代：甲基、乙基和环丙基，
和
其中环烷基氧基可以被1至2个彼此独立地选自如下的取代基取代：氟和甲基，
R4 表示氢，
R5 表示下式的基团
其中#表示在氮原子上的连接位点，
R9 表示氢、氯、氟或甲氧基，
R10 表示氢或氟，
R11 表示氢或C1-C4-烷基，
和其盐类、其溶剂合物以及其盐类的溶剂合物。
本发明的化合物为式(I)化合物及其盐类、溶剂合物以及所述盐类的溶剂合物，以及由式(I)所涵盖和下文作为操作实施例所详述的化合物，及其盐类、溶剂合物以及所述盐类的溶剂合物，到这样的程度：由式(I)所涵盖和如下文所详述的化合物并非已经为盐类、溶剂合物以及所述盐类的溶剂合物。
本发明的化合物可根据其结构以不同的立体异构的形式存在，即，以构形异构体的形式或如果合适的话以构象异构体的形式(对映异构体和/或非对映异构体，包括阻转异构体的情况)存在。因此本发明包括对映异构体和非对映异构体及其各自的混合物。可用已知方法从这样的对映异构体和/或非对映异构体的混合物中分离出立体异构一致的组分；对此优选使用色谱法，特别是在非手性相或手性相上的HPLC色谱法。
如果本发明的化合物以互变异构的形式存在，则本发明包括所有互变异构形式。
本发明还包括所有合适的本发明化合物的同位素变体。本发明化合物的同位素变体在此应理解为是指其中本发明化合物中至少一个原子被替换为原子序数相同但原子质量与通常或主要在自然界中存在的原子质量不同的另一原子的化合物。可纳入至本发明化合物的同位素的实例为氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘，例如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I及131I。本发明化合物的特定同位素变体，特别是其中已经结合一种或多种放射性同位素的同位素变体，可有益于例如考察作用机制或在体内的活性组分分布；由于相对容易的可制备性和可检测性，标记有3H或14C同位素的化合物特别适用于此目的。另外，纳入同位素如氘，由于该化合物具有更好的代谢稳定性，例如延长体内的半衰期或降低所需的有效剂量，可产生特别的治疗益处；因此本发明化合物的这种修饰还可在一些情况下构成本发明的优选实施方案。本发明化合物的同位素变体可通过本领域技术人员已知的方法，例如通过以下描述的方法及操作实施例中描述的方法，通过使用相应的同位素修饰的特定试剂和/或起始化合物来制备。
在本发明上下文中，优选的盐为本发明化合物的生理上可接受的盐。然而，其也包括自身不适合药学应用但可用于例如分离或纯化本发明化合物的盐。
本发明化合物的生理上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸和苯甲酸的盐。
本发明化合物的生理上可接受的盐还包括常规碱的盐，例如和优选碱金属盐(例如钠和钾盐)、碱土金属盐(例如钙和镁盐)及由氨或具有1至16个碳原子的有机胺衍生的铵盐，例如，例如和优选乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲氨基乙醇、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺、N-甲基哌啶和胆碱。
在本发明上下文中，溶剂合物被描述为本发明化合物的以下形式：其以固态或液态通过与溶剂分子配位而形成络合物。水合物是其中所述配位与水进行的特定形式的溶剂合物。
本发明此外还包括本发明化合物的前药。术语“前药”包括本身可有生物学活性或无活性，但是它们在体内停留期间可以被转化为（例如通过代谢或水解）本发明化合物的化合物。
在本发明的上下文中，术语“治疗（名词或动词）”包括抑制、延迟、阻碍、缓和、减弱、限制、减轻、阻止、抵御或治愈疾病、病症、障碍、损伤或健康问题，或者这类状态和/或这类状态的症状的发生、病程或进展。在本文中使用的术语“疗法（therapy）”与术语“治疗（名词）”同义。
在本发明上下文中，术语“防治”、“预防”或“防止”作为同义词使用，并且是指避免或减小以下风险：感染、经历、患有或具有疾病、病症、障碍、损伤或健康问题，或者这类状态和/或这类状态的症状的发生或进展。
疾病、病症、障碍、损伤或健康问题的治疗或预防可以是部分的或完全的。
在本发明上下文中，除非另有说明，所述取代基如下所定义：
烷基表示具有1至5个碳原子，优选1至4个碳原子，特别优选1至3个碳原子的直链或支链烷基基团，例如并且优选：甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基丙-1-基、正丁基、叔丁基和2,2-二甲基丙-1-基。
烷氧基表示具有1至4个碳原子，优选1-3个碳原子的直链或支链烷氧基基团，例如并且优选：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、2-甲基丙-1-氧基、正丁氧基和叔丁氧基。
环烷基表示具有3至6个碳原子的单环环烷基基团，环烷基的优选例子是：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
在基团R 3 的定义中的4-至6-元氧代杂环基表示具有4-6个环原子并且其中一个环原子是氧原子的饱和单环基团，例如并且优选氧杂环丁烷基、四氢呋喃基及四氢-2H-吡喃基。
在基团R 3 的定义中的4-至6-元硫代杂环基表示具有4-6个环原子并且其中一个环原子是硫原子的饱和单环基团，例如并且优选硫杂环丁烷基（Thientanyl）、四氢噻吩基及四氢-2H-硫代吡喃基。
在可以表示R1的基团的化学式中，分别位于*旁边的线的端点不表示碳原子或CH2基团，而表示与R1连接的原子的化学键的一部分。
在可以表示R5的基团的化学式中，分别位于#旁边的线的端点不表示碳原子或CH2基团，而表示与R5连接的原子的化学键的一部分。
优选式(I)的化合物，其中
R1 表示下式的基团
其中*表示在氧代吡啶环上的连接位点，
R6 表示溴、氯、氟、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，
R7 表示溴、氯、氟、氰基、硝基、羟基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙炔基、3,3,3-三氟丙-1-炔-1-基或环丙基，
R8 表示氢、氯或氟，
R2 表示氢、溴、氯、氟、氰基、C1-C3-烷基、二氟甲基、三氟甲基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、C1-C3-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1,1-二氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、甲基羰基或环丙基，
R3 表示氢、C1-C5-烷基、C1-C4-烷氧基、二氟甲基、三氟甲基、1,1-二氟乙基、1,1,2,2,2-五氘代乙基、3,3,3-三氟-2-羟基丙-1-基、3,3,3-三氟-2-甲氧基丙-1-基、3,3,3-三氟-2-乙氧基丙-1-基、丙-2-炔-1-基、环丙基氧基或环丁基氧基，
其中烷基可以被选自如下的取代基取代：氟、氰基、羟基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C3-C6-环烷基、4-至6-元氧代杂环基、1,4-二噁烷基、噁唑基、苯基和吡啶基，
其中环烷基可以被1至2个彼此独立地选自如下的取代基取代：氟、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，
和
其中氧代杂环基可以被1至2个彼此独立地选自如下的取代基取代：氧代、氟、甲基、乙基、二氟甲基和三氟甲基，
和
其中噁唑基可以被1至2个彼此独立地选自如下的取代基取代：甲基和乙基，
R4 表示氢，
R5 表示下式的基团
其中#表示在氮原子上的连接位点，
R9 表示氢或氟，
R10 表示氢或氟，
R11 表示氢或C1-C4-烷基，
和其盐类、其溶剂合物以及其盐类的溶剂合物。
也优选式(I)的化合物，其中
R1 表示下式的基团
其中*表示在氧代吡啶环上的连接位点，
R6 表示氯，
R7 表示氟、氰基、二氟甲基或二氟甲氧基，
R8 表示氢，
R2 表示氯、氰基、甲氧基或二氟甲氧基，
R3 表示甲基、乙基、正丙基或正丁基，
其中甲基可以被选自如下的取代基取代：环丙基、环丁基、环己基、四氢-2H-吡喃基、噁唑基和吡啶基，
其中环丁基和环己基可以被1至2个彼此独立地选自如下的取代基取代：羟基和甲氧基，
和
其中噁唑基可以被甲基取代基取代，
和
其中乙基、正丙基和正丁基可以被选自如下的取代基取代：甲氧基和三氟甲氧基，
R4 表示氢，
R5 表示下式的基团
其中#表示在氮原子上的连接位点，
R9 表示氢或氟，
R10 表示氢或氟，
R11 表示氢、甲基或乙基，
和其盐类、其溶剂合物以及其盐类的溶剂合物。
也优选式(I)的化合物，其中
R1 表示下式的基团
其中*表示在氧代吡啶环上的连接位点，
R6 表示氯，
R7 表示氟或氰基，
R8 表示氢，
R2 表示氯、甲氧基或二氟甲氧基，
R3 表示甲基或乙基，
其中甲基可以被选自如下的取代基取代：四氢-2H-吡喃基、噁唑基和吡啶基，
其中噁唑基可以被甲基取代基取代，
和
其中乙基可以被甲氧基取代基取代，
R4 表示氢，
R5 表示下式的基团
其中#表示在氮原子上的连接位点，
R9 表示氢，
R10 表示氢或氟，
R11 表示氢或甲基，
和其盐类、其溶剂合物以及其盐类的溶剂合物。
也优选式(I)的化合物，其中
R1 表示下式的基团
其中*表示在氧代吡啶环上的连接位点，
R6 表示氯，
R7 表示氰基，
R8 表示氢，
R2 表示氯或甲氧基，
R3 表示甲基或乙基，
其中甲基被选自如下的取代基取代：四氢-2H-吡喃基、噁唑基和吡啶基，
其中噁唑基可以被甲基取代基取代，
和
其中乙基可以被甲氧基取代基取代，
R4 表示氢，
R5 表示下式的基团
其中#表示在氮原子上的连接位点，
R9 表示氢，
R10 表示氟，
R11 表示氢或甲基，
和其盐类、其溶剂合物以及其盐类的溶剂合物。
也优选式(I)的化合物，其中
R1 表示下式的基团
其中*表示在氧代吡啶环上的连接位点，
R6 表示氯，
R7 表示氰基，
R8 表示氢。
也优选式(I)的化合物，其中R2表示氯或甲氧基。
也优选式(I)的化合物，其中
R3 表示甲基或乙基，
其中甲基被选自如下的取代基取代：四氢-2H-吡喃基、噁唑基和吡啶基，
其中噁唑基可以被甲基取代基取代，
和
其中乙基可以被甲氧基取代基取代。
也优选式(I)的化合物，其中
R5 表示下式的基团
其中#表示在氮原子上的连接位点，
R9 表示氢，
R10 表示氟，
R11 表示氢或甲基。
也优选具有式(Ia)的化合物，
其中R1、R2、R3、R4和R5如上所定义。
本发明的主题还是用于制备式(I)的化合物或其盐类、其溶剂合物以及其盐类的溶剂合物的方法，其中
[A] 将式(II)的化合物
其中
R1、R2和R3具有如上给出的含义，
在第一步骤中在脱水试剂的存在下与式(III)的化合物反应，
其中
R4和R5具有如上给出的含义，和
任选地在第二步骤中通过酸性或碱性的酯分解而转化为式(I)的化合物,
或
[B] 将式(IV)的化合物
其中
R2、R3、R4和R5具有如上给出的含义，和
X1 表示氯、溴或碘，
在Suzuki偶合条件下与式(V)的化合物反应，
其中
R1具有如上给出的含义，和
Q 表示–B(OH)2、硼酸酯（优选硼酸频哪醇酯）或-BF3 –K+，
得到式(I)的化合物。
根据方法[A]的第一步骤中的反应通常在惰性溶剂中实施，如果合适的话在碱的存在下实施，优选在大气压下在0℃至室温的温度范围中实施。
本文中合适的脱水试剂是，例如，碳二亚胺类，诸如N,N'-二乙基-、N,N'-二丙基-、N,N'-二异丙基-、N,N'-二环己基碳二亚胺、N-(3-二甲基氨基异丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC) (任选地在五氟苯酚(PFP)的存在下)、N-环己基碳二亚胺-N'-丙氧基甲基-聚苯乙烯(PS-碳二亚胺)，或羰基化合物诸如羰二咪唑，或1,2-噁唑鎓(Oxazolium)化合物诸如2-乙基-5-苯基-1,2-噁唑鎓-3-硫酸盐或2-叔丁基-5-甲基异噁唑鎓高氯酸盐，或酰氨基化合物，诸如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉，或丙烷膦酸酐，或氯甲酸异丁酯，或双(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯或苯并三唑基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐，或O- (苯并三唑-1-基)- N,N,N',N'-四甲基脲鎓(uronium)六氟磷酸盐(HBTU)、2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)- 1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TPTU)、(苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲基鎓(methylium)氟代硼酸盐(TBTU)或O- (7-氮杂苯并三唑-1-基)- N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)，或1-羟基苯并三唑(HOBt)，或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)，或氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯 (Oxyma)，或(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基吗啉碳正离子（morpholinocarbenium） 六氟磷酸盐 (COMU)，或N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲烷鎓（methanaminium）六氟磷酸盐，或2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(T3P)，或这些物质与碱的混合物。优选使用HATU或T3P实施缩合。
碱是例如碱金属碳酸盐，诸如碳酸钠或者碳酸钾，或者碳酸氢钠或者碳酸氢钾，或者有机碱，诸如三烷基胺，例如三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、4-二甲基氨基吡啶或者二异丙基乙胺或吡啶。优选使用二异丙基乙胺或吡啶实施缩合。
惰性溶剂是，例如，卤代烃类，诸如二氯乙烷或三氯乙烷，烃类，诸如苯，或其它溶剂，诸如硝基甲烷、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或乙腈。还可以使用溶剂的混合物。特别优选二甲基甲酰胺。
式(III)的化合物是已知的，其可以通过已知方法从相应的起始化合物合成，或可以用类似于在实施例部分中所描述的方法制备。
在酸性酯裂解中，第二步骤中根据方法[A]的反应通常在惰性溶剂中实施，优选在大气压下在室温至60℃的温度范围中实施。
惰性溶剂是，例如，卤代烃类，诸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或1,2-二氯乙烷，或醚类，诸如四氢呋喃或二噁烷，优选二氯甲烷。
酸是，例如，三氟乙酸或在二噁烷中的氯化氢，优选三氟乙酸。
在碱性酯裂解中，第二步骤中根据方法[A]的反应通常在惰性溶剂中实施，优选在标准压力下在室温至高达溶剂回流温度的温度范围中实施。
惰性溶剂是，例如，卤代烃类，诸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或1,2-二氯乙烷，醇类，诸如甲醇或乙醇，醚类诸如乙醚、甲基叔丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷或四氢呋喃，或其它溶剂，诸如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈或吡啶，或溶剂的混合物，或溶剂与水的混合物，优选四氢呋喃与水的混合物。
碱是，例如，碱金属氢氧化物，诸如氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾，或碱金属碳酸盐，诸如碳酸铯、碳酸钠或碳酸钾，或醇盐，诸如叔丁醇钾或叔丁醇钠，优选氢氧化锂。
方法[B]中的反应通常在催化剂的存在下，任选在附加试剂的存在下，任选在微波中，在惰性溶剂中实施，优选在大气压至3巴下在室温至150℃的温度范围中实施。
催化剂是，例如，通常用于Suzuki反应条件的钯催化剂；优选的催化剂是，例如，二氯双(三苯基膦)钯、四(三苯基膦)钯(0)、乙酸钯(II)/三环己基膦、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(二苯基膦二茂铁]氯化钯(II)、1,3-双(2,6-二异丙基苯基) 咪唑-2-亚基(1,4-萘醌) 钯二聚物、烯丙基(氯)(1,3-二均三甲苯基-1,3-二氢-2H-咪唑-2-亚基)钯、乙酸钯(II) /二环己基-(2',4',6'-三异丙基-联苯-2-基)膦、[1,1-双-(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)单二氯甲烷加合物或XPhos预催化剂 [(2'-氨基联苯-2-基)(氯)钯二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)磷烷 (1:1)]，优选四三苯基膦钯(0)、[1,1-双-(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II) 单二氯甲烷加合物或XPhos预催化剂[(2'-氨基联苯-2-基)(氯)钯二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)磷烷 (1:1)]。
附加试剂是，例如，乙酸钾、碳酸铯、碳酸钾或碳酸钠、叔丁醇钾、氟化铯或磷酸钾，其可存在于含水溶液中；优选的附加试剂例如是碳酸钾或磷酸钾水溶液。
惰性溶剂是，例如，醚类，诸如二噁烷、四氢呋喃或1,2-二甲氧基乙烷，烃类，诸如苯、二甲苯或甲苯，或者羧酰胺，诸如二甲基甲酰胺或者二甲基乙酰胺，烷基亚砜，诸如二甲基亚砜，或N-甲基吡咯烷酮或乙腈，或所述溶剂与醇类诸如甲醇或乙醇和/或水的混合物，优选的是四氢呋喃、二噁烷或乙腈。
式(V)的化合物是已知的，或可以通过已知方法从合适的起始物质合成。
式(II)的化合物是已知的，或可以通过以下方法合成：
[C]使下式的化合物与酸反应
其中
R1、R2和R3具有以上给出的含义，并且
R30表示叔丁基，
或者
[D]使下式的化合物与碱反应
其中
R1、R2和R3具有以上给出的含义，并且
R30表示甲基或乙基。
式(VIa)和(VIb)的化合物一起形成式(VI)的化合物的量。
方法[C]的反应通常在惰性溶剂中实施，优选在室温至60℃的温度范围中在大气压下实施。
惰性溶剂是，例如，卤代烃类，诸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或1,2-二氯乙烷，或醚类诸如四氢呋喃或二噁烷，优选二氯甲烷。
酸是，例如，在二噁烷中的三氟乙酸或氯化氢，优选三氟乙酸。
方法[D]的反应通常在惰性溶剂中实施，优选在大气压下在室温至高达溶剂回流温度的温度范围中实施。
惰性溶剂是，例如，卤代烃类，诸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或1,2-二氯乙烷，醇类，诸如甲醇或乙醇，醚类诸如乙醚、甲基叔丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷或四氢呋喃，或其它溶剂，诸如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈或吡啶，或溶剂的混合物，或溶剂与水的混合物，优选四氢呋喃与水的混合物。
碱是，例如，碱金属氢氧化物，诸如氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾，或碱金属碳酸盐，诸如碳酸铯、碳酸钠或碳酸钾，或醇盐，诸如叔丁醇钾或叔丁醇钠，优选氢氧化锂。
式(VI)的化合物是已知的或可以通过以下方法制备：
[E]反应下式的化合物
其中
R1和R2 具有以上给出的含义，
和下式的化合物
其中
R3 具有以上给出的含义，
R30 表示甲基、乙基或叔丁基，和
X2 表示氯、溴、碘、甲磺酰基氧基或三氟甲磺酰基氧基，
或
[F]在Suzuki偶合条件下反应下式的化合物
其中
R2和R3 具有以上给出的含义，
R30 表示甲基、乙基或叔丁基，和
X3 表示氯、溴或碘，
和式(V)的化合物。
方法[E]的反应通常在惰性溶剂中，任选在碱的存在下，优选在大气压下在室温至溶剂回流温度的温度范围内实施。
惰性溶剂是，例如，卤代烃类诸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或1,2-二氯乙烷，醇类诸如甲醇或乙醇，醚类诸如乙醚、甲基叔丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷或四氢呋喃，或其它溶剂诸如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈或吡啶，或溶剂的混合物，或溶剂与水的混合物；优选二甲基甲酰胺。
碱是，例如，碱金属氢氧化物，诸如氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾，或碱金属碳酸盐，诸如碳酸铯、碳酸钠或碳酸钾，或叔丁醇钾或叔丁醇钠、氢化钠或这些碱的混合物，或氢化钠与溴化锂的混合物；优选碳酸钾或氢化钠。
式(VIII)的化合物是已知的，或可以通过已知方法由合适的起始物质合成。
方法[F]的反应如方法[B]所描述的那样实施。
式(VII)的化合物是已知的，或可以通过反应下式的化合物和吡啶鎓盐酸盐或吡啶鎓氢溴酸盐来制备
其中
R1和R2 具有以上给出的含义。
该反应通常在惰性溶剂中，优选在大气压下在80℃至120℃的温度范围中实施。
惰性溶剂是，例如，烃类诸如苯，或其它溶剂诸如硝基甲烷、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或乙腈。还可以使用所述溶剂的混合物。特别优选二甲基甲酰胺。
式(X)的化合物是已知的，或可以在Suzuki偶合条件下通过反应下式的化合物和式(V)的化合物来制备
其中
R2 具有以上给出的含义，和
X4 表示氯、溴或碘。
所述反应如方法[B]所描述的那样实施。
式(XI)的化合物是已知的，或可以通过已知方法由合适的起始物质来合成。
式(IX)的化合物是已知的，或可以通过反应下式的化合物与式(VIII)的化合物来制备
其中
R2 具有以上给出的含义，和
X3 表示氯、溴或碘。
该反应如方法[E]所描述的那样实施。
式(XII)的化合物是已知的，或可以通过已知方法由合适的起始物质合成。
式(IV)的化合物是已知的，或可以在脱水试剂的存在下通过反应下式的化合物和式(III)的化合物来制备
其中
R2和R3 具有以上给出的含义，和
X1 表示氯、溴或碘。
该反应如方法[A]所描述的那样实施。
式(XIII)的化合物是已知的，或可以通过以下方法制备：
[G]反应下式的化合物和酸
其中
R2和R3 具有以上给出的含义，
R31 表示叔丁基，和
X1 表示氯、溴或碘，
或
[H]反应下式的化合物和碱
其中
R2和R3 具有以上给出的含义，
R31 是甲基或乙基，和
X1 表示氯、溴或碘。
式(XIVa)和(XIVb)的化合物一起形成式(XIV)的化合物的量。
方法[G]的反应如方法[C]所描述的那样实施。
方法[H]的反应如方法[D]所描述的那样实施。
式(XIV)的化合物是已知的，或可以通过反应下式的化合物
其中
R2 具有以上给出的含义，和
X1 表示氯、溴或碘，
和下式的化合物来制备
其中
R3 具有以上给出的含义，
R31 表示甲基、乙基或叔丁基，和
X5 表示氯、溴、碘、甲磺酰基氧基或三氟甲磺酰基氧基。
该反应如方法[E]所描述的那样实施。
式(XV)和(XVI)的化合物是已知的，或可以通过已知方法由合适的起始化合物来合成。
在可选的方法中，式(VI)的化合物可以通过反应下式的化合物
其中
R1和R2 具有以上给出的含义，和
R30 表示甲基、乙基或叔丁基，
和下式的化合物来制备
其中
R3 具有以上给出的含义，和
X6 表示氯、溴、碘、甲磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基或对甲苯磺酰基氧基。
该反应通常在惰性溶剂中，如果合适的话在碱的存在下，优选在大气压下在-78℃至室温的温度范围中实施。
惰性溶剂是，例如，卤代烃类诸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或1,2-二氯乙烷，醇类诸如甲醇或乙醇，醚类诸如乙醚、甲基叔丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷或四氢呋喃，或其它溶剂诸如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈或吡啶，或溶剂的混合物，或溶剂与水的混合物；优选四氢呋喃。
碱是，例如，叔丁醇钾或叔丁醇钠、氢化钠、正丁基锂或双（三甲基甲硅烷基）氨基锂，优选双（三甲基甲硅烷基）氨基锂。
式(XVII)的化合物是已知的，或可以通过以上描述的方法（例如方法[E]）由合适的起始物质来合成。
式(XVIII)的化合物是已知的，或可以通过已知方法由合适的起始物质来合成。
在可选的方法中，式(II)的化合物可以通过反应下式的化合物
其中
R1和R2 具有以上给出的含义，
和下式的化合物来制备
其中
R3 具有以上给出的含义，和
X7 表示氯、溴或碘。
该反应通常在惰性溶剂中，如果合适的话在碱的存在下，优选在大气压下在-10℃至90℃的温度范围中实施。
惰性溶剂是，例如，卤代烃类，诸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或1,2-二氯乙烷，醇类诸如甲醇或乙醇，醚类诸如乙醚、甲基叔丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷或四氢呋喃，或其它溶剂诸如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈或吡啶，或溶剂的混合物，或溶剂与水的混合物；优选四氢呋喃。
碱是，例如，叔丁醇钾或叔丁醇钠，氢化钠或双（三甲基甲硅烷基）氨基锂或二叔丁醇镁和叔丁醇钾的混合物，优选二叔丁醇镁和叔丁醇钾的混合物。
式(XIX)的化合物是已知的，或可以通过已知方法由合适的起始物质来合成。
在可选的方法中，式(XIII)的化合物可以通过反应下式的化合物
其中
R2 具有以上给出的含义，和
X1 表示氯、溴或碘，
和下式的化合物来制备
其中
R3 具有以上给出的含义，和
X8 表示氯、溴或碘。
该反应如式(VII)化合物与式(XIX)化合物的反应所描述的那样实施。
式(XX)的化合物是已知的，或可以通过已知方法由合适的起始物质来合成。
可以通过以下合成示意图说明起始化合物和式(I)化合物的制备。
示意图1：
根据本发明的化合物具有不可预见的有用的药理学活性谱和良好的药物动力学行为。它们是影响丝氨酸蛋白酶因子XIa (FXIa)和/或丝氨酸蛋白酶血浆激肽释放酶（PK）的蛋白水解活性的化合物。根据本发明的化合物抑制由FXIa和/或PK催化的底物的酶分裂，FXIa和/或PK在血液凝固的激活中，在血小板聚集中通过减少对血小板的PAR-1激活而言必需的凝血酶，和在炎性过程中扮演重要角色，其在血管可透性中特别地涉及增加。
因此它们适于用作用于在人类和动物中治疗和/或预防疾病的药物。
本发明还提供本发明化合物用于治疗和/或预防病症，特别是心血管病症，优选血栓形成或血栓栓塞病症和/或血栓形成或血栓栓塞并发症，和/或眼科病症，特别是糖尿病视网膜病变或黄斑水肿，和/或炎性病症，特别是与过量血浆激肽释放酶活性相关的那些。例如遗传性血管水肿（HAE）或慢性炎性病症，特别是肠的慢性炎性病症，如克罗恩氏病。
因子XIa（FXIa）是凝固情况下一种重要的酶，其可以通过凝血酶和因子XIIa（FXIIa）被激活，并因此在凝固的两个重要过程中被涉及。它是从凝固启动到扩增和传播的过渡的中心部分：在正向反馈循环中，除了因子V和因子VIII之外，凝血酶还将因子XI活化为因子XIa，藉此因子IX被转化为因子IXa，通过以这种方式产生的因子IXa/因子VIIIa复合物，因子X被活化并因此依次高度刺激凝血酶形成，从而导致强有力的血栓生长并稳定血栓。
此外，因子XIa是凝固的内在启动的重要部分：除了通过组织因子（TF）刺激，特别地还可以在负电荷表面上激活凝固体系，所述负电荷表面不仅包括外源细胞（例如细菌）的表面结构，还包括人造表面例如脉管假体、支架和体外循环。在所述表面上，最初因子XII(FXII)被活化为因子XIIa(FXIIA)，所述因子XIIa随后将附着在细胞表面的FXI活化为FXIa。这导致如上文所述的凝血级联的进一步活化。
相比起来，通过TF/因子VIIa和因子X活化和最终凝血酶形成，在最初阶段凝血酶产生保持不受影响，对血管损伤的生理反应保持不受影响。这可以解释为什么在给药FXIa抑制剂的FXIa敲除小鼠，以及在兔和其它物种中发现，出血时间没有延长。这种由物质引起的低出血倾向对于在人类中，特别是在出血风险增加的患者中使用是很大的优点。
此外，在内在活化的情况中，因子XIIa还将前血浆激肽释放酶活化为血浆激肽释放酶（PK），尤其是在增强循环中，其导致进一步因子XII活化，总的结果是导致表面上凝固级联的启动扩大。根据本发明化合物的PK抑制活性因此通过表面活化减少凝固并因此具有抗凝效果。优点是可以结合因子XIa抑制活性和PK抑制活性以获得平衡的抗血栓形成效果。
因此，根据本发明的化合物适用于可能由血块形成引起的疾病或并发症的治疗和/或预防。
对于本发明的目的，“血栓形成或血栓栓塞病症”包括发生在动脉中和静脉脉管系统中的病症，并且所述病症可以用根据本发明的化合物治疗，特别是在心脏冠状动脉中的病症，例如急性冠脉综合征（ACS），伴随ST段升高的心肌梗死（STEMI）和没有ST段升高的心肌梗死（non-STEMI），稳定型心绞痛，不稳定型心绞痛，冠状动脉介入例如血管成形术、支架植入或主动脉冠状动脉旁路后的再闭塞和再狭窄，还有在更进一步的脉管中导致周围动脉阻塞疾病的血栓形成或血栓栓塞病症、肺栓塞，静脉血栓性栓塞症、静脉形成血栓（特别是在深的腿静脉和肾静脉中），暂时的局部缺血性发病以及血栓形成中风和血栓栓塞中风。
凝血系统的刺激可以通过各种原因或相关的病症引起。尤其在外科介入、固定、临床限制、感染或癌症或癌症治疗的情况下，可以高度激活凝血系统，且因此产生血栓形成的并发症，特别是静脉血栓形成。因此，根据本发明的化合物适用于在患有癌症的患者的外科干预的情况下的血栓形成预防。根据本发明的化合物因此也适用于在具有活化凝血系统的患者中的血栓形成预防，例如在所述的刺激情况下。
本发明化合物因此也适合于心源性血栓栓塞，例如脑缺血、中风及全身血栓栓塞和局部缺血的预防和治疗，对于患有急性、间歇性或持续性心肌心律失常，例如心房纤颤的患者，和对于正在接受复律的患者，以及对于具有心脏瓣膜病症或人工心脏瓣膜的患者。
此外，本发明的化合物适用于弥漫性血管内凝血（DIC）的治疗和预防，弥漫性血管内凝血的发生尤其与脓毒症相关，还由于外科介入、肿瘤性病症，烧伤或其他损伤而发生，并可能通过微血栓形成导致严重的器官损伤。
血栓栓塞并发症还出现在微血管溶血性贫血中和通过血液与外来表面接触而发生在体外血液循环的情况中(诸如，例如，血液透析，ECMO(“体外膜氧合“)、LVAD(“左心室辅助装置”)和类似方法、AV瘘管、血管和心脏瓣膜假体。
此外，根据本发明的化合物适用于治疗和/或预防在脑血管中伴有微血凝块形成或纤维蛋白沉积的病症，所述病症可导致痴呆病症诸如血管性痴呆或阿尔茨海默氏病。在本文中，血凝块可通过闭塞和通过结合另外的疾病相关因子而致病。
此外，根据本发明的化合物特别适用于治疗和/或预防其中除了促凝成分之外，促炎成分也起到重要作用的病症。通过本发明的化合物特别地可以防止凝固和炎症的相互增强，从而决定性地降低血栓形成并发症的可能性。在这种情况下，因子XIa抑制成分（通过凝血酶产生的抑制）和PK-抑制成分都可以发挥抗凝和抗炎的作用（例如，通过缓激肽）。因此，尤其可以考虑在动脉粥样硬化血管病症情况中的治疗和/或预防，在运动系统的风湿性病症情况中的炎症，肺的炎性病症，如肺纤维化，肾脏的炎性病症，如肾小球肾炎，肠道的炎性病症，如克罗恩氏病或溃疡性结肠炎，或可存在于糖尿病潜在疾病情况下的病症，如糖尿病视网膜病变或肾病。
通过血浆激肽释放酶方式产生的激肽特别地在慢性炎性肠道疾病（CED）的发展中具有成因角色。它们通过活化缓激肽受体的促炎作用诱导并增强疾病发展。对克罗恩氏病患者的研究显示，在肠上皮中的激肽释放酶浓度与肠道炎症的程度之间具有相关性。在试验性动物研究中也同样观察到激肽释放酶-激肽系统的活化。因此也可以使用通过激肽释放酶抑制剂抑制缓激肽合成来预防和/或治疗慢性炎性肠病。
此外，根据本发明的化合物可用于抑制肿瘤生长和转移瘤的形成，并且还可用于预防和/或治疗血栓栓塞性并发症​​，诸如，例如，静脉血栓栓塞，用于肿瘤患者，特别是经历较大外科手术或化疗或放疗的那些。
此外，本发明的化合物也适用于肺动脉高压的预防和/或治疗。
在本发明上下文中，术语“肺高压”包括肺动脉高压，与左心的疾病有关的肺高压，与肺疾病和/或缺氧有关的肺高压和由于慢性血栓栓塞的肺高压(CTEPH)。
“肺动脉高压”包括自发性肺动脉高压(IPAH，以前也称为原发性肺高压)，家族性肺动脉高压(FPAH)和相关性肺动脉高压(APAH)，其与胶原酶、先天全身肺分流缺陷、门脉高压、HIV感染、某些药和药物的摄入，与其它的疾病(甲状腺疾病、糖原储积症、戈谢病(Morbus Gaucher)、遗传性毛细管扩张、血红蛋白病、脊髓增生病、脾切除术)相关，与具有重要的静脉/毛细管影响的疾病，例如肺-静脉闭塞疾病和肺-毛细管血管瘤，和新生儿的持续肺高压有关。
与左心疾病有关的肺高压包括患病的左心房或者心室和二尖瓣或者主动脉瓣膜缺陷。
与肺疾病和/或氧不足有关的肺高压包括慢性阻塞性肺病、间质性肺病、睡眠呼吸暂停综合征、肺泡换气过低、慢性高山病和内在缺陷。
由于慢性血栓栓塞的肺高压(CTEPH)包括近侧肺动脉的血栓栓塞闭塞、远侧肺动脉的血栓栓塞闭塞和非-血栓形成的肺栓塞(肿瘤、寄生虫、异物)。
本发明此外提供根据本发明化合物用以制备用于治疗和/或预防与结节病、组织细胞增多病X和淋巴管肌瘤病相关的肺高压的药物的应用。
此外，根据本发明的物质还可以适用于治疗肺和肝纤维化。
此外，根据本发明的化合物还可适用于治疗和/或预防传染病情况中的播散性血管内凝血，和/或全身炎症综合征(SIRS)、脓毒性器官功能障碍、脓毒性器官衰竭和多器官衰竭、急性呼吸困难综合征(ARDS)、急性肺损伤(ALI)、脓毒性休克和/或脓毒性器官衰竭。
在各种器官中可能存在具有微血栓形成的凝固系统(弥漫性血管内凝血或者消耗性凝血病，在下文中称为“DIC”)的全身化激活和续发性出血并发症。此外，可能存在内皮损伤，伴随增加的血管渗透性和液体和蛋白质扩展到血管外空间。随着感染进展，可能存在器官的衰竭(例如肾衰竭、肝功能衰竭、呼吸衰竭、中枢神经疾病和/或心血管衰竭)或者多器官衰竭。
在DIC中，在损伤的内皮细胞表面、异物或者交联的血管外组织的表面存在凝固体系的大量激活。结果，在各种器官的小血管中存在与缺氧相关的凝固和随后的器官功能障碍。副作用为凝血因子(例如因子X、凝血酶原和纤维蛋白原)和血小板消耗，其减少了血液凝固的能力并且可能导致严重的出血。
单独或与因子XIa组合抑制血浆激肽释放酶的本发明的化合物还用于治疗和/或预防其过程中涉及血浆激肽释放酶的病症。除了抗凝活性之外，血浆激肽释放酶是重要缓激肽释放蛋白酶，其特别由此导致增加的内皮可透性。因此所述化合物可用于治疗和/或预防涉及水肿形成的病症诸如眼科病症，特别是糖尿病性视网膜病变或黄斑水肿或遗传性血管水肿。
本发明上下文中的"眼科病症"特别包括疾病诸如糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿(DME)、黄斑水肿、与视网膜静脉阻塞有关的黄斑水肿、与年龄有关的黄斑变性(AMD)、脉络膜血管新生(CNV)、脉络膜血管新生膜(CNVM)、黄斑囊样水肿(CME)、视网膜前膜(ERM)和黄斑穿孔、与近视有关的脉络膜血管新生、视网膜血管样纹、血管纹、视网膜剥离、视网膜色素上皮细胞的萎缩性改变、视网膜色素上皮细胞的肥大性改变、视网膜静脉阻塞、脉络膜视网膜静脉阻塞、色素性视网膜炎、斯特格氏病(Stargardt'sche Erkrankung)、早产儿视网膜病变、青光眼、炎症性眼部疾病诸如葡萄膜炎、巩膜炎或眼内炎、白内障、折射异常诸如近视、远视或散光和圆锥角膜、前眼的疾病诸如角膜血管新生(例如角膜炎、角膜移植或角膜移植术)之后遗症、缺氧之后遗症的角膜血管生成(例如过度使用隐形眼镜)、翼状胬肉结膜、角质层下水肿和角膜内水肿。
在其中基因突变导致酶的活性增强，或酶原的水平增加并且这些通过酶活性或酶原浓度的相关测试/测量被确定的患者中，根据本发明的化合物也适用于血栓形成或血栓栓塞病症和/或炎性病症和/或伴随血管通透性增加的疾病的初级预防。
本发明进一步提供根据本发明的化合物用于治疗和/或预防病症，特别是上述提及的病症的用途。
本发明进一步提供根据本发明的化合物用于生产药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防病症，特别是上述提及的病症。
本发明进一步提供使用治疗有效量的根据本发明的化合物以治疗和/或预防病症，特别是上述提及的病症的方法。
本发明进一步提供根据本发明的化合物以用在使用治疗有效量的根据本发明的化合物治疗和/或预防病症，特别是上述提及的病症的方法中。
本发明进一步提供包含根据本发明化合物和一种或多种另外的活性化合物的药物。
此外，根据本发明的化合物还可用于预防体外凝固，例如用于保护待移植的器官以预防由于凝血块形成而导致的器官损伤，和用于保护器官接受者以预防来自移植器官的血栓栓塞，用于保存血液和血浆产品，用于清洁/预处理导管和其它医疗辅助设备和仪器，用于涂覆在体内或体外使用的医疗辅助设备和仪器的合成表面，或用于可能包括因子XIa或血浆激肽释放酶的生物样品。
本发明还提供用于预防体外血液(特别是可能包含因子XIa和/或血浆激肽释放酶的库血或生物样品)凝固的方法，该方法的特征在于，加入抗凝有效量的根据本发明的化合物。
本发明进一步提供包含根据本发明的化合物和一种或多种另外的活性化合物的药物，特别是用于治疗和/或预防上述的疾病的药物。适当活性化合物组合的优选实例包括：
·降脂物质，特别是HMG-CoA-(3-羟基-3甲基戊二酰基-辅酶A)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀(lovastatin)(Mevacor)、辛伐他汀(simvastatin)(Zocor)、普拉伐他汀(pravastatin)(Pravachol)、氟伐他汀(fluvastatin)(Lescol)和阿托伐他汀(atorvastatin)(Lipitor)；
·治疗剂/血管扩张剂，特别是ACE(血管收缩素转化酶)抑制剂，例如卡托普利(captopril)、赖诺普利(lisinopril)、伊那拉普利(enalapril)、雷米普利(ramipril)、西拉普利(cilazapril)、贝那普利(benazepril)、福辛普利(fosinopril)、喹那普利(quinapril)和培哚普利(perindopril)，或AII(血管收缩素II)受体拮抗剂，例如恩布沙坦(embusartan)、洛沙坦(losartan)、缬沙坦(valsartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、坎地沙坦(candesartan)、依普罗沙坦(eprosartan)和替米沙坦(temisartan)，或β-肾上腺素能受体拮抗剂，例如卡维地洛(carvedilol)、阿普洛尔(alprenolol)、比索洛尔(bisoprolol)、醋丁洛尔(acebutolol)、阿替洛尔(atenolol)、倍他洛尔(betaxolol)、卡替洛尔(carteolol)、美托洛尔(metoprolol)、纳多洛尔(nadolol)、喷布洛尔(penbutolol)、吲哚洛尔(pindolol)、普萘洛尔(propanolol)和噻吗洛尔(timolol)，或α-1-肾上腺素能受体拮抗剂，例如哌唑辛(prazosine)、布纳唑辛(bunazosine)、多沙唑辛(doxazosine)和替拉唑辛(terazosine)，或利尿剂，例如氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、弗西迈(furosemide)、布米他奈(bumetanide)、吡咯他尼(piretanide)、托拉塞米(torasemide)、阿米洛利(amiloride)和双肼屈嗪(dihydralazine)，或钙通道阻断剂，例如维拉帕米(verapamil)与迪太赞(diltiazem)，或二氢吡啶衍生物，例如尼非地平(nifedipine)(Adalat)与尼群地平(nitrendipine)(Bayotensin)，或硝基制剂，例如5-单硝酸异山梨酯、二硝酸异山梨酯与三硝酸甘油酯，或导致环状鸟嘌呤核苷单磷酸盐(cGMP)增加的物质，例如可溶性鸟嘌呤核苷酸环化酶的刺激剂例如利奥西呱(riociguat)；
· 血纤维蛋白溶解酶原活化剂(血栓溶解剂/血纤维蛋白溶解剂)和促进血栓溶解/纤维蛋白溶解的化合物，诸如血纤维蛋白溶酶原活化剂抑制剂的抑制剂(PAI抑制剂)，或凝血酶活化的纤维蛋白分解抑制剂的抑制剂(TAFI抑制剂)诸如，例如，组织血纤维蛋白溶酶原活化剂(t-PA，例如 Actilyse®)、链激酶、瑞替普酶(reteplase)和引起纤维蛋白溶酶形成增加的尿激酶或血纤维蛋白溶酶原-调节物质；
· 抗凝血物质(抗凝血剂)，例如，肝素(UFH)、低分子量肝素(NMH)，诸如，例如，亭扎肝素(tinzaparin)、舍托肝素(certoparin)、帕肝素(parnaparin)、那屈肝素(nadroparin)、阿地肝素(ardeparin)、依诺肝素(enoxaparin)、瑞肝素(reviparin)、达肝素(dalteparin)、达那肝素(danaparoid)、瑟莫罗培林(semuloparin)(AVE 5026)、阿都米肝素(adomiparin)(M118)和EP-42675/ORG42675，
· 直接凝血酶抑制剂(DTI)诸如，例如，帕拉达沙(Pradaxa)(达比加群(dabigatran))、阿特加曲(atecegatran)(AZD-0837)、DP-4088、SSR-182289A、阿加曲班（argatroban）、比伐卢定（bivalirudin）和tanogitran (BIBT-986和前药BIBT-1011)、水蛭素（hirudin）；
· 直接因子Xa抑制剂例如，利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、益多沙班(edoxaban)(DU-176b)、贝曲沙班(betrixaban)(PRT-54021)、R-1663、达端沙班(darexaban)(YM-150)、奥米沙班(otamixaban)(FXV-673/RPR-130673)、利达沙班(letaxaban)(TAK-442)、雷扎沙班(razaxaban)(DPC-906)、DX-9065a、LY-517717、他诺吉群(tanogitran)(BIBT-986，前药：BIBT-1011)、抑达肝素(idraparinux)和磺达肝素(fondaparinux)，
· 抑制血小板聚集的物质(血小板聚集抑制剂、凝血细胞聚集抑制剂)，诸如，例如，乙酰基水杨酸(诸如，例如，阿司匹林)，P2Y12拮抗剂诸如，例如，噻氯匹啶(ticlopidine)(Ticlid)、氯吡格雷(clopidogrel)(Plavix)、普拉格雷(prasugrel)、替格雷拉(ticagrelor)、坎格雷拉(cangrelor)、依诺格雷(elinogrel)、PAR-1拮抗剂诸如，例如，沃拉帕夏(vorapaxar)、PAR-4拮抗剂，EP3拮抗剂诸如，例如，DG041；
· 血小板黏附抑制剂诸如GPVI和/或GPIb拮抗剂诸如，例如，瑞窝特(Revacept)或卡拉西单抗(caplacizumab)；
· 纤维蛋白原受体拮抗体(糖蛋白-IIb/IIIa拮抗剂)，例如，阿昔单抗(abciximab)、依非巴特(eptifibatide)、替罗非班(tirofiban)、拉米非班(lamifiban)、来达非班(lefradafiban)和夫雷非班(fradafiban)；
· 重组人类活性蛋白C，诸如，例如，Xigris或重组自然抗凝物质（thrombomudulin）；
·以及抗心律不齐剂；
· VEGF和/或PDGF信号途径的抑制剂诸如，例如，阿柏西普(aflibercept)、兰尼单抗(ranibizumab)、贝伐珠单抗(bevacizumab)、KH-902、哌加他尼(pegaptanib)、雷莫芦单抗(ramucirumab)、角鲨胺(squalamin)或贝瓦拉尼(bevasiranib)、拉帕替尼(lapatinib)、阿西替尼(axitinib)、布立尼布(brivanib)、西地尼布(cediranib)、多韦替尼(dovitinib)、瑞瓦替尼(lenvatinib)、列尼凡尼(linifanib)、莫替沙尼 (motesanib)、帕唑帕尼(pazopanib)、瑞戈非尼(regorafenib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、替沃扎尼(tivozanib)、凡德他尼(vandetanib)、瓦他拉尼(vatalanib)、瓦加特浮(Vargatef)和E-10030；
· 血管生成素-Tie信号途径的抑制剂诸如，例如，AMG386；
· Tie2受体酪胺酸激酶的抑制剂；
· 整合素信号途径的抑制剂诸如，例如，伏洛昔单抗(volociximab)、西仑吉肽(cilengitide)和ALG1001；
· PI3K-Akt-mTor信号途径的抑制剂诸如，例如，XL-147、哌立福新(perifosine)、MK2206、西罗莫司(sirolimus)、坦西莫司(temsirolimus)和依维莫司(everolimus)；
· 皮质类固醇诸如，例如，阿奈可他(anecortave)、倍他米松(betamethasone)、地塞米松(dexamethasone)、曲安奈德(triamcinolone)、氟新诺龙(fluocinolone)和氟新诺龙丙酮化物(fluocinolone acetonide)；
· ALK1-Smadl/5信号途径的抑制剂诸如，例如，ACE041；
· 环氧合酶抑制剂诸如，例如，溴芬酸(bromfenac)和奈帕芬胺(nepafenac)；
· 激肽释放酶-激肽系统的抑制剂诸如，例如，沙替帕特(safotibant)和艾卡拉肽(ecallantide)；
· 神经胺醇1-磷酸盐信号途径的抑制剂诸如，例如，松西单抗(sonepcizumab)；
· 补体-C5a受体的抑制剂诸如，例如，艾库组单抗(eculizumab)；
· 5HT1a受体的抑制剂诸如，例如，坦度螺酮(tandospirone)；
· Ras-Raf-Mek-Erk信号途径的抑制剂；MAPK信号途径的抑制剂；FGF信号途径的抑制剂；内皮细胞增生的抑制剂；诱发细胞凋亡的活性化合物；
·由活性化合物和光作用组成的光动力疗法，该活性化合物为例如维替泊芬(verteporfin)。
对于本发明的目的，“组合”的意思不仅是含有所有成分的剂型（所谓的固定组合）和含有彼此分开的成分的组合包，还是同时或连续地给药的成分，只要它们是用于预防和/或治疗相同疾病。还可以彼此组合两种或多种活性组分，这表示它们由此分别是二成分或多成分组合。
本发明的化合物可以全身和/或局部起作用。为此目的，它们可以以合适的方式例如通过口、非肠道、肺、鼻、舌下、舌、颊、直肠、真皮、透皮、结膜或耳部途径或者作为植入物或者支架给药。
本发明的化合物可以以适合于这些给药途径的形式给药。
适合于口服给药的是根据现有技术起作用并迅速地和/或以改进的方式递送本发明的化合物，和包含以结晶的和/或无定形和/或溶解形式的本发明化合物的给药形式，例如片剂(未涂布或经涂布的片剂，例如具有肠溶涂层或者不能溶解或延迟溶解，其控制根据本发明的化合物释放的涂层)、在口中迅速崩解的片剂或薄膜/薄片、膜/冻干物、胶囊(例如硬或软明胶胶囊)、糖衣片、颗粒、丸剂、粉剂、乳剂、悬浮液、气雾剂或溶液。
肠胃外给药的完成可以避开再吸收步骤 (例如通过静脉内、动脉内、心内、脊柱内或者腰髓内途径)或者包含再吸收(例如肌内、皮下、皮内、透皮或者腹膜内途径)。适合于肠胃外给药的给药形式主要包括以溶液、悬浮液、乳剂、冻干剂或无菌粉剂形式用于注射和输注的制剂。
适用于眼外（局部）给药的是根据现有技术操作的给药形式，其迅速和/或以改良或受控的方式释放活性化合物且其含有结晶和/或无定形和/或溶解形式的活性化合物，诸如，例如，眼药水、喷雾剂和洗剂(例如溶液、悬浮液、水泡/胶体系统、乳剂、气雾剂)、眼药水、喷雾剂和洗剂用粉末(例如，研磨的活性化合物、混合物、冻干剂、沉淀的活性化合物)、半固体眼用制剂(例如水凝胶、原位凝胶、乳霜和油膏)、眼插件(固体和半固体制剂，例如生物黏合剂、薄膜/薄片、片剂、隐形眼镜)。
眼内给药包括例如玻璃体内、视网膜下、巩膜下、脉络膜内、结膜下、眼球后和眼球下给药。适用于眼内给药的是根据现有技术操作的给药形式，其迅速和/或以改良或受控的方式释放活性化合物且其含有结晶和/或无定形和/或溶解形式的活性化合物，诸如，例如，注射用制剂和注射用制剂的浓缩物(例如溶液、悬浮液、水泡/胶体系统、乳剂)、注射制剂用粉末(例如，研磨的活性化合物、混合物、冻干剂、沉淀的活性化合物)、注射用制剂凝胶(半固体制剂，例如水凝胶、原位凝胶)和植入物(固体制剂，例如生物降解和非生物降解的植入物、可植入泵)。
优选的是口服给药，或者，在眼科疾病的情况下，眼外和眼内给药。
用于其它给药途径的适当给药形式为例如吸入用的药剂形式(包括粉末吸入器、喷雾器)、鼻滴剂、溶液或喷剂；经舌、舌下或颊给药的片剂、薄膜/薄片或胶囊、栓剂、耳或眼用制剂、阴道胶囊、水性悬浮液(洗剂、振荡混合物)、亲脂性悬浮液、油膏、乳霜、透皮治疗系统(如贴布)、乳汁、糊剂、泡沫、散布剂、植入物或支架。
本发明的化合物可转化成所述给药形式。其可以本身已知的方式通过与惰性无毒的药学上适合的赋形剂混合进行。这些赋形剂包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或湿润剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧基山梨糖醇酐油酸盐)、黏合剂(例如聚乙烯吡咯啶酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(如抗氧化剂，例如，抗坏血酸)、着色剂(例如无机染料，例如，氧化铁)和风味和/或气味矫正剂。
本发明进一步提供药剂，其包含至少一种本发明的化合物，优选与一种或多种惰性无毒的药学上可接受的赋形剂一起，和其用于上述目的的用途。
在肠胃外给药的情况中，发现通常以每24小时给药约5至250毫克以达到有效结果是有利的。在口服给药的情况中，所述量为每24小时约5至500毫克。
尽管如此，如果合适的话，可能需要偏离所述量，具体取决于体重、给药途径、对活性化合物的个体响应、制剂的类型和给药的时间或间隔。
除非另有说明，否则下列试验和实施例中的百分比为重量百分比；分数是指重量分数。液体/液体溶液的溶剂比、稀释比和浓度数据分别以体积计。"w/v"表示"重量/体积"。例如，"10% w/v"是指：100毫升的溶液或悬浮液含有10克物质。
A) 实施例
缩写：
Boc 叔丁基氧基羰基
Ex. 实施例
ca. 大约
d 天，双峰(在NMR中)
TLC 薄层色谱
DCM 二氯甲烷
DCI 直接化学电离(在MS中)
dd 双重双峰(在NMR中)
DIC N,N'-二异丙基碳二亚胺
DIEA N,N-二异丙基乙胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
d. Th. 理论值（在产率中）
eq. 当量
ESI 电喷雾电离(在MS中)
h 小时
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(uronium)
六氟磷酸盐/酯
HPLC 高压高效液相色谱
HV 高真空
LC-MS 与液相色谱联用的质谱法
LDA 二异丙基氨基锂
m 多峰(在NMR中)
min 分钟
MS 质谱
NMR 核磁共振波谱
Oxima 羟基亚氨基氰基乙酸乙酯
q 四峰或四重峰(在NMR中)
quant. 定量
quin 五峰(在NMR中)
RP 反向(在HPLC中)
RT 室温
Rt 保留时间(在HPLC中)
s 单峰(在NMR中)
sxt 六峰(在NMR中)
SFC 超临界液相色谱法(超临界二氧化碳作为洗脱液)
t 三峰(在NMR中)
THF 四氢呋喃
TFA 三氟乙酸
T3P 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦杂环己烷-2,4,6-三氧化物
Xantphos 4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨
XPhos预催化剂 [(2'-氨基联苯-2-基)(氯)钯-二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦烷 (1:1)], J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 14073–14075。
HPLC、LC-MS和GC方法：
方法1: 仪器: Waters ACQUITY SQD UPLC系统; 柱: Waters ACQUITY UPLC HSS T31.8 µ 50 mm x 1 mm; 洗脱液A: 1 l 水 + 0.25 ml 99% 甲酸, 洗脱液B: 1 l 乙腈 +0.25 ml 99% 甲酸; 梯度: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A; 炉: 50℃; 流速: 0.40 ml/min; UV检测: 208-400 nm。
方法2: 仪器: Waters ACQUITY SQD UPLC系统; 柱: Waters ACQUITY UPLC HSST3 1.8 µ 50 mm x 1 mm; 洗脱液A: 1 l 水 + 0.25 ml 99% 甲酸, 洗脱液B: 1 l 乙腈+ 0.25 ml 99% 甲酸; 梯度: 0.0 min 95% A → 6.0 min 5% A → 7.5 min 5% A; 炉:50℃; 流速: 0.35 ml/min; UV检测: 210-400 nm。
方法3: 仪器: 配有Waters UPLC Acquity的Micromass Quattro Premier; 柱:Thermo Hypersil GOLD 1.9 µ 50 mm x 1 mm; 洗脱液A: 1 l 水 + 0.5 ml 50% 甲酸,洗脱液B: 1 l 乙腈 + 0.5 ml 50% 甲酸; 梯度: 0.0 min 97% A → 0.5 min 97% A →3.2 min 5% A → 4.0 min 5% A; 炉: 50℃; 流速: 0.3 ml/min; UV检测: 210 nm。
方法4: MS 仪器: Waters (Micromass) Quattro Micro; HPLC 仪器: Agilent1100系列; 柱: YMC-Triart C18 3 µ 50 mm x 3 mm; 洗脱液A: 1 l 水 + 0.01 mol 碳酸铵, 洗脱液B: 1 l 乙腈; 梯度: 0.0 min 100% A → 2.75 min 5% A → 4.5 min 5%A; 炉: 40℃; 流速: 1.25 ml/min; UV检测: 210 nm。
方法5: MS 仪器: Waters (Micromass) QM; HPLC 仪器: Agilent 1100系列;柱: Agilent ZORBAX Extend-C18 3.0 mm x 50 mm 3.5 micron; 洗脱液A: 1 l 水 +0.01 mol 碳酸铵, 洗脱液B: 1 l 乙腈; 梯度: 0.0 min 98% A → 0.2 min 98% A →3.0 min 5% A→ 4.5 min 5% A; 炉: 40℃; 流速: 1.75 ml/min; UV检测: 210 nm。
方法6: MS 仪器: Waters (Micromass) ZQ; HPLC 仪器: Agilent 1100系列;柱: Agilent ZORBAX Extend-C18 3.0 mm x 50 mm 3.5 micron; 洗脱液A: 1 l 水 +0.01 mol 碳酸铵, 洗脱液B: 1 l 乙腈; 梯度: 0.0 min 98% A → 0.2 min 98% A →3.0 min 5% A→ 4.5 min 5% A; 炉: 40℃; 流速: 1.75 ml/min; UV检测: 210 nm。
方法7: 仪器: Thermo DFS, Trace GC Ultra; 柱: Restek RTX-35, 15 m x200 µm x 0.33 µm; 恒速的氦气: 1.20 ml/min; 炉: 60℃; 入口: 220℃; 梯度: 60℃,30℃/min → 300℃ (保持3.33 min)。
方法8: 仪器: Agilent MS Quad 6150; HPLC: Agilent 1290; 柱: WatersACQUITY UPLC HSS T3 1.8 µ 50 mm x 2.1 mm; 洗脱液A: 1 l 水 + 0.25 ml 99% 甲酸,洗脱液B: 1 l 乙腈 + 0.25 ml 99% 甲酸; 梯度: 0.0 min 90% A → 0.3 min 90% A →1.7 min 5% A → 3.0 min 5% A; 炉: 50℃; 流速: 1.20 ml/min; UV检测: 205-305nm。
方法9: 仪器: Thermo Scientific DSQII, Thermo Scientific Trace GCUltra; 柱: Restek RTX-35MS, 15 m x 200 µm x 0.33 µm; 恒速的氦气: 1.20 ml/min;炉: 60℃; 入口: 220℃; 梯度: 60℃, 30℃/min → 300℃ (保持3.33 min)。
方法10: MS设备型号: Thermo Scientific FT-MS; UHPLC+设备型号: ThermoScientific UltiMate 3000; 柱: Waters, HSST3, 2.1 mm x 75 mm, C18 1.8 µm; 洗脱液A: 1 l的水 + 0.01% 甲酸; 洗脱液B: 1 l的乙腈 + 0.01% 甲酸; 梯度 0.0 min 10%B → 2.5 min 95% B → 3.5 min 95% B; 炉 50℃; 流速 0.90 ml/min; UV检测: 210nm/最佳积分区间210-300 nm。
方法11: MS 仪器: Waters (Micromass) Quattro Micro; 仪器: Waters UPLCAcquity; 柱: Waters BEH C18 1.7 µ, 50 mm x 2.1 mm; 洗脱液A: 1 l 水 + 0.01 mol甲酸铵, 洗脱液B: 1 l 乙腈; 梯度: 0.0 min 95% A → 0.1 min 95% A → 2.0 min15% A → 2.5 min 15% A→ 2.51 min 10% A → 3.0 min 10% A; 炉: 40℃; 流速: 0.5ml/min; UV检测: 210 nm。
微波：所使用的微波反应器为EmrysTM Optimizer型的“单模式”仪器。
当本发明的化合物通过以上描述的其中洗脱剂含有添加剂（例如三氟乙酸、甲酸或氨）的方法由制备型HPLC纯化时，可以以盐的形式获得本发明的化合物，例如三氟乙酸盐、甲酸盐或铵盐，条件是本发明的化合物含有足够的碱性或酸性官能度。这样的盐可以通过本领域技术人员已知的各种方法被转化为相应的游离碱或酸。
在下文中描述的本发明的操作实施例和合成中间体的情况中，以相应碱或酸的盐的形式指定的任何化合物通常是未知精确化学计量组成的盐，其由各自的制备和/或纯化方法获得。除非更详细地说明，名称和结构式的附加说明，例如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”或“x HCl”、“x CF3COOH”、“x Na+”因此在这样的盐的情况中不应被理解为化学计量的意思，而仅仅具有与存在于其中的盐形式组分相关的描述特性。
如果合成中间体或操作实施例或其盐通过所述制备和/或纯化方法以未知化学计量组成（如果他们是定义的类型）的溶剂合物（例如水合物）的形式获得，这也相应地适用。
起始物质
通用方法1A：硼酸的制备
在-78℃下，将二异丙基氨基锂(2M在四氢呋喃/庚烷/乙基苯中)加入到适当吡啶衍生物在四氢呋喃中的溶液 (约3ml/mmol)，将该混合物搅拌2-4h，然后快速加入硼酸三异丙酯。将该反应混合物在-78℃下维持另外2-3h，然后慢慢解冻至RT过夜。在加水之后，在减压下移除四氢呋喃并用乙酸乙酯萃取水相二次。用盐酸水溶液（2M）酸化水相，通常会导致沉淀物的形成，将其滤出，用水洗涤及干燥。用乙酸乙酯萃取水相三次。将合并的有机相干燥(硫酸钠或硫酸镁)，过滤并在减压下浓缩。
通用方法2A：Suzuki偶合
在已通过加热干燥和用氩气冲洗的烧瓶中，首先加入1.0 eq.的适当硼酸、1.0 eq.的芳基溴化物或芳基碘化物、3.0 eq.的碳酸钾和0.1 eq.的[1,1-双-(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)/单二氯甲烷加合物或四(三苯基膦)钯(0)。然后将烧瓶抽真空三次并分别用氩气充气。添加二噁烷 (约6ml/mmol)，并将反应混合物在110℃下搅拌若干小时直到实质上已经达成完全转化。然后将反应混合物通过硅藻土过滤并在减压下浓缩滤液。将水加入到残余物中。添加乙酸乙酯并且相分离之后，将有机相用水洗涤一次并用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，干燥(硫酸钠或硫酸镁)，过滤并在减压下浓缩。然后借助正相色谱法(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或者借助制备型RP-HPLC(水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)来纯化粗产物。
通用方法3A：甲氧基吡啶裂解
将20 eq.的吡啶鎓盐酸盐或吡啶鎓氢溴酸盐加入到适当甲氧基吡啶在二甲基甲酰胺中的溶液(10-12.5 ml/mmol)并将该混合物在100℃下搅拌若干小时至数天，并可能加入另外的吡啶鎓盐酸盐或吡啶鎓氢溴酸盐，直到已经达成实质上完全转化。接着，在减压下浓缩该反应溶液并将残余物与水一起搅拌。滤出所形成的沉淀物，用水洗涤并在减压下干燥。
通用方法4A：2-吡啶酮衍生物与适当2-溴-或2-氯丙酸酯衍生物在碳酸钾的存在下的N-烷基化
在氩气下，将1.0 eq.的适当2-吡啶酮衍生物在二甲基甲酰胺中的溶液(5-10ml/mmol)在室温下与1.2 eq.的适当2-溴-或2-氯丙酸酯衍生物和1.5 eq.的碳酸钾混合并且在100℃下搅拌。除去二甲基甲酰胺和添加水/乙酸乙酯和相分离之后，将有机相用水和用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸钠或硫酸镁)，过滤并在减压下浓缩。然后借助正相色谱法(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或者借助制备型RP-HPLC(水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)纯化粗产物。
通用方法5A：使用HATU/DIEA的酰胺偶合
在氩气下和RT下，将胺(1.1 eq.)、N,N -二异丙基乙胺(2.2 eq.)和HATU(1.2 eq.)在少量二甲基甲酰胺中的溶液加入到适当羧酸(1.0 eq.)在二甲基甲酰胺中的溶液(7-15ml/mmol)。将该反应混合物在RT下搅拌。在添加水/乙酸乙酯和相分离之后，将有机相用水和用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸钠或硫酸镁)，过滤并在减压下浓缩。然后借助正相色谱法(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或者借助制备型RP-HPLC(水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)纯化粗产物。
通用方法5B：使用T3P/吡啶的酰胺偶合
将适当的羧酸或羧酸盐酸盐 (1 eq.)和适当的胺或胺盐酸盐 (1.1-1.9 eq.)在吡啶中的溶液(大约0.1M)加热至60℃，并滴加入T3P（50%在乙酸乙酯中，1.5-15 eq.)。替代地，将T3P在RT下加入并然后将该混合物在RT下搅拌或加热至50至90℃。在1-20h后，将该反应混合物冷却至RT和直接借助制备型RP-HPLC (水-乙腈梯度或水-甲醇梯度) 纯化或与水和乙酸乙酯混合。将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用缓冲水溶液 (pH=5)、用饱和的碳酸氢钠水溶液和用饱和氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥和在减压下浓缩。然后将粗产物任选如下纯化：借助正相色谱法 (洗脱液：环己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或借助制备型RP-HPLC (水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)。
通用方法6A：使用TFA水解叔丁基酯或Boc保护的胺
在RT下，将20 eq.的TFA加入到1.0 eq.的适当叔丁基酯衍生物在二氯甲烷中的溶液(约5-10 ml/mmol)，并将该混合物在RT下搅拌1-8h。然后在减压下浓缩该反应混合物并将残余物用二氯甲烷和甲苯反复共蒸发并在减压下干燥。然后任选地借助正相色谱法(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或者借助制备型RP-HPLC(水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)纯化粗产物。
通用方法6B：使用二噁烷中的氯化氢水解叔丁基酯
将1.0 eq.的适当叔丁基酯衍生物在4M在二噁烷中的氯化氢中的溶液 (叔丁基酯衍生物的浓度大约0.1M) 在RT下搅拌2-48 h或者在超声浴中处理2-5 h。然后将该反应混合物在减压下浓缩和将残余物用四氢呋喃反复共蒸发和在减压下干燥。粗产物无需进一步纯化而转化。
通用方法6C：使用氢氧化锂水解叔丁基酯
向1.0 eq.的适当叔丁基酯在四氢呋喃/乙醇中的溶液 (1:2, 15-50 ml/mmol)，在RT下加入氢氧化锂 (2-5 eq.)。将该反应混合物在RT至60℃下搅拌，然后加入饱和氯化铵水溶液和将该混合物使用盐酸水溶液 (1N) 调节至pH 1。在添加水/乙酸乙酯和相分离之后，将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相干燥 (硫酸钠或硫酸镁)，过滤和在减压下浓缩。然后将粗产物如下纯化：借助正相色谱法 (环己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物) 或者借助制备型RP-HPLC (水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)。
通用方法7A：三氟甲磺酸酯的制备
将适当醇(1 eq.)的溶液先放入二氯甲烷(0.1M)中，和在-20℃下依次添加二甲基吡啶(1.1-1.5 eq.)或三乙胺(1.1-1.5 eq.)和三氟甲磺酸酐(1.05-1.5 eq.)。将该反应混合物在-20℃下搅拌另外1h，然后用三倍量(基于反应体积)的甲基-叔丁基醚稀释。将有机相用饱和氯化钠水溶液/1N盐酸的3：1混合物洗涤三次和最后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(硫酸钠或硫酸镁)，过滤和在减压下移除溶剂。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
通用方法8A：用三氟甲磺酸酯烷基化乙酸酯
向适当乙酸酯 (1 eq.) 在四氢呋喃中的溶液 (0.1-0.2M)，在氩气和-78℃下滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂 (1.0M在THF中, 1.1-1.3 eq.)，和将该混合物搅拌15 min。然后将纯物质或在THF中的溶液形式的适当三氟甲磺酸烷基酯 (1.5-2.0 eq.) 加入。将获得的反应混合物在-78℃下搅拌另外15 min和在RT下搅拌另外1 h。将饱和氯化铵水溶液添加到该反应混合物。在相分离之后，将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相干燥 (硫酸钠或硫酸镁)，过滤和在减压下浓缩。然后将粗产物如下纯化：借助正相色谱法 (洗脱液：环己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或借助制备型RP-HPLC (水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)。
通用方法8B：用卤化物烷基化乙酸酯
向适当乙酸酯在THF中的溶液 (大约10 ml/mmol)，在氩气和-78℃下加入1.1 eq.的双(三甲基甲硅烷基)氨基锂 (1.0M在THF中)，和将该混合物在-78℃下搅拌10 min。然后将适当碘化物/溴化物/氯化物在THF中的溶液加入，和将该反应混合物在-78℃下搅拌10 min和接着在冰浴中搅拌，然后用水终止反应。在添加乙酸乙酯和相分离之后，将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相干燥（硫酸钠），过滤和在减压下浓缩。然后将粗产物如下纯化：借助快速色谱法 (硅胶60，洗脱液：环己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或借助制备型HPLC (Reprosil C18, 水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)。
通用方法9A：通过铁的硝基还原
将适当硝基化合物溶解在乙醇/水混合物 (5:1) (大约2-3M)中，和将浓缩的盐酸(0.5-1 eq.)和铁粉 (3-8 eq.)加入。将该反应混合物在80-100℃下加热，直至反应进行完全 (大约1-6 h)。然后将该热反应混合物通过硅藻土过滤。将滤饼用甲醇洗涤且将滤液通过减压浓缩。然后将粗产物如下纯化：借助正相色谱法 (洗脱液：环己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或借助制备型RP-HPLC (水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)。
实施例1.1A
2-氟-4-硝基苯甲酰胺
根据通用方法5B，使5.00 g (27 mmol)的2-氟-4-硝基苯甲酸和2.17 g (40.5 mmol,1.5 eq.)的氯化铵反应。将粗产物如下纯化：借助正相色谱法 (洗脱液：二氯甲烷/甲醇 2-5%)。产率：2.65 g (53%，基于理论值)。
实施例1.1B
4-氨基-2-氟苯甲酰胺
根据通用方法9A，使2.65 g (14.4 mmol)的2-氟-4-硝基苯甲酰胺反应。将粗产物如下纯化：借助正相色谱法 (洗脱液：二氯甲烷/甲醇 5-10%)。产率：1.64 g (74%，基于理论值)。
实施例1.1C
2-氟-N-甲基-4-硝基苯甲酰胺
根据通用方法5B，使1.00 g (5.40 mmol)的2-氟-4-硝基苯甲酸和547 mg (8.10mmol, 1.5 eq.)的甲基胺盐酸盐反应。产率：1.07 g (94%纯度；94%，基于理论值)。
实施例1.1D
4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺
根据通用方法9A，使1.07 g (5.07 mmol)的2-氟-N-甲基-4-硝基苯甲酰胺反应。将粗产物如下纯化：借助正相色谱法 (洗脱液：二氯甲烷/甲醇 5-10%)。产率：624 mg (72%，基于理论值)。
实施例1.2A
2-氟-4-硝基苯甲酸叔丁酯
向500 mg (2.7 mmol)的2-氟-4-硝基苯甲酸和1.03 g (5.4 mmol, 2.0 eq.)的对-甲苯磺酰氯在5.4 ml的吡啶中的溶液中，在0℃下添加0.258 ml (2.7 mmol, 1.0 eq.)的叔丁醇，将该混合物搅拌60 min，且再添加0.258 ml (2.7 mmol, 1.0 eq.) 的叔丁醇。将反应混合物再搅拌18 h和在减压下浓缩。将残余物与饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯混合。在相分离之后，将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，干燥（硫酸钠），过滤和在减压下浓缩。然后将粗产物如下纯化：借助正相色谱法 (洗脱液：环己烷/乙酸乙酯 14-20%混合物)。产率：524 mg (75%，基于理论值)。
实施例1.2B
4-氨基-2-氟苯甲酸叔丁酯
将1.109 g (20.73 mmol, 10 eq.)的氯化铵在6.25 ml的乙醇和3.125 ml的水中的溶液加热到95℃，和将500 mg (2.07 mmol)的2-氟-4-硝基苯甲酸叔丁基酯加入。将347 mg(6.22 mmol, 3 eq.)的铁粉以小份经过1h的时间而加入。然后将该反应混合物在95℃下搅拌30 min并且通过硅藻土热过滤。将滤饼用乙醇洗涤并且在减压下从滤液中除去乙醇。每次用20 ml的乙醚萃取水相三次。将合并的有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，干燥（硫酸钠），过滤和在减压下浓缩。将粗产物如下纯化：借助正相色谱法 (洗脱液：环己烷/乙酸乙酯 30-50%混合物)。产率：280 mg (51%，基于理论值)。
实施例1.3A
4-氨基-2-氯-N-甲基苯甲酰胺
将250 mg (1.46 mmol)的4-氨基-2-氯苯甲酸和在THF中的2.19 ml (4.37 mmol, 3eq.)的2N 一甲胺预先添加到5.0 ml的DMF，将685 µl (3.93 mmol, 2.7 eq.)的N,N-二异丙基乙胺和776 mg (2.04 mmol, 1.4 eq.)的HATU加入并且将该混合物在室温下搅拌两天。将该反应混合物用水稀释和用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相通过硫酸钠干燥并浓缩。将残余物如下纯化：借助Biotage-Isolera (洗脱液：二氯甲烷/甲醇, 5-10%)。产率：227 mg (84%，基于理论值)。
实施例1.4A
4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2,6-二氟苯甲酸甲酯
在微波瓶中预先加入900 mg (3.59 mmol)的4-溴-2,6-二氟苯甲酸甲酯、1680 mg(14.34 mmol, 4 eq.)的氨基甲酸叔丁酯、40 mg (0.18 mmol, 0.05 eq.)的乙酸钯(II)、207 mg (0.36 mmol, 0.10 eq.)的Xantphos和5841 mg (17.93 mmol, 5 eq.)的碳酸铯，填充氩气，然后加入36 ml的二噁烷。将该反应混合物在微波中在140℃下搅拌30 min。将冷却的悬浮液在乙酸乙酯和水之间分层，并且将水相再一次用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水洗涤一次，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并浓缩。将粗产物如下纯化：借助Biotage-Isolera (洗脱液：环己烷/乙酸乙酯, 0-50%)。产率：1.67 g (60%纯度；97%，基于理论值)。
实施例1.4B
4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2,6-二氟苯甲酸
将1.67 g (3.49 mmol, 80%纯度)的4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2,6-二氟苯甲酸甲酯溶解在36 ml的甲醇中，加入2.27 g (6.98 mmol, 1.5 eq.)的碳酸铯和9 ml的水并且将该混合物在60℃下搅拌4 h。从该反应混合物中除去甲醇，并且将含水残余物用15 ml的水稀释和然后用30 ml的乙酸乙酯萃取。用1N 氯化氢水溶液将水相调节到pH 3，搅拌10 min，进行抽滤和用水洗涤。将残余物在高真空下干燥。产率：380 mg (39%，基于理论值)。
实施例1.4C
(4-氨基甲酰基-3,5-二氟苯基)氨基甲酸叔丁酯
将280 mg (1.03 mmol)的4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2,6-二氟苯甲酸和274 mg (5.12mmol, 5 eq.)的氯化铵溶解在8.4 ml DMF中，和将482 µl (2.77 mmol, 2.7 eq.)的N,N-二异丙基乙胺加入。然后，在用冰浴冷却下加入545 mg (1.44 mmol, 1.4 eq.)的HATU，和将该混合物搅拌10 min并且然后过夜搅拌而升至室温。将该反应混合物浓缩和将残余物在乙酸乙酯和半饱和的碳酸氢钠水溶液之间分层。将有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤一次和用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，然后干燥并浓缩。将残余物溶解在3 ml的DMSO中并且通过制备型HPLC纯化 (RP18柱，洗脱液：乙腈/水，梯度添加0.15% 甲酸)。产率：110 mg(39%，基于理论值)。
实施例1.4D
4-氨基-2,6-二氟苯甲酰胺盐酸盐
向110 mg (0.404 mmol)的(4-氨基甲酰基-3,5-二氟苯基)氨基甲酸叔丁酯加入在二噁烷中的5 ml的4N 氯化氢溶液，和将该混合物在室温下搅拌5 h。将该反应混合物浓缩，溶解在乙腈/水 1:1中和冻干。产率：85 mg (定量)。
实施例1.5A
2-甲氧基-4-硝基苯甲酰胺
将1.50 g (7.61 mmol)的2-甲氧基-4-硝基苯甲酸和1.22 g (22.83 mmol, 3 eq.)的氯化铵预先添加到26 ml的吡啶中并且加热到60℃，将7.23 ml (30.43 mmol, 50%在乙酸乙酯中, 4.0 eq.)的T3P加入和将该混合物在60℃下搅拌18 h。将该反应混合物冷却和与100 ml的乙酸乙酯和30 ml的饱和的碳酸氢钠水溶液混合。然后，在旋转蒸发仪上除去乙酸乙酯和吡啶。将含水悬浮液过滤和将剩余的固体用水、异丙醇和然后戊烷洗涤并且干燥。产率：1.15 g (74%，基于理论值)。
实施例1.5B
4-氨基-2-甲氧基苯甲酰胺
向1.15 g (5.86 mmol)的2-甲氧基-4-硝基苯甲酰胺在17 ml的乙醇和2.5 ml的水中的溶液中，添加0.241 ml (2.93 mmol, 0.5 eq.)的浓缩盐酸和将该混合物加热到80℃。经过一个小时的时间，将2.13 g (38.11 mmol, 6.5 eq.)的铁粉分四份加入和将该混合物在80℃下搅拌2 h。将该反应混合物通过硅胶热过滤和用乙醇洗涤，并且将滤液浓缩。然后，将残余物如下纯化：借助Biotage-Isolera (洗脱液：二氯甲烷/甲醇, 0-5%)。产率：520 mg(53%，基于理论值)。
实施例2.1A
2,5-二甲氧基吡啶-4-基硼酸
根据通用方法1A，使11.53 g (82.9 mmol)的2,5-二甲氧基吡啶反应。在将水相酸化后沉淀出所希望的产物。产率：9.53 g (61%，基于理论值)。
实施例2.1B
4-氯-2-(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)苯甲腈
根据通用方法2A，使7.87 g (95%纯度；40.86 mmol)的2,5-二甲氧基吡啶-4-基硼酸在[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)/二氯甲烷单加合物的存在下与8.85 g (40.86mmol)的2-溴-4-氯苯甲腈反应。产率：6.23 g (92%纯度；51%，基于理论值)。
实施例2.1C
4-氯-2-(5-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲腈
根据通用方法3A，使7.23 g (92%纯度；24.21 mmol)的4-氯-2-(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)苯甲腈与吡啶嗡盐酸盐反应。产率：6.66 g (91%纯度；96%，基于理论值)。
实施例2.2A
2-溴-4-氯-1-(二氟甲基)苯
将1.50 g (6.84 mmol)的2-溴-4-氯苯甲醛预先添加到18 ml的二氯甲烷中，在0℃下加入1.36 ml (10.25 mmol, 1.5 eq.)的N-乙基-N-(三氟-λ4-硫烷基)-乙胺和将该混合物在室温下搅拌3 h。然后，滴加80 ml的饱和的碳酸氢钠水溶液和将该混合物用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥和浓缩。产率：1.6 g(92%纯度；89%，基于理论值)。
实施例2.2B
4-[5-氯-2-(二氟甲基)苯基]-2,5-二甲氧基吡啶
将1.36 g (5.08 mmol)的二异丙基 (2,5-二甲氧基吡啶-4-基)硼酸酯、2.11 g(15.24 mmol, 3 eq.)的碳酸钾和0.415 g (0.508 mmol, 0.1 eq.)的[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)-二氯甲烷加合物预先添加到烧瓶，然后将该烧瓶抽真空并且填充氩气反复三次。加入1.60 g (6.10 mmol, 1.2 eq)的2-溴-4-氯-1-(二氟甲基)苯和37 ml的二噁烷，通入氩气2 min和将该混合物在100℃下搅拌过夜。将该反应混合物通过硅藻土过滤和用乙腈洗涤，并且将滤液浓缩。将粗产物如下纯化：借助Biotage-Isolera (洗脱液：环己烷/乙酸乙酯, 0-17%)。产率：1.06 g (68%，基于理论值)。
实施例2.2C
4-[5-氯-2-(二氟甲基)苯基]-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮
向1.06 g (3.47 mmol)的4-[5-氯-2-(二氟甲基)苯基]-2,5-二甲氧基吡啶和4.44 g(27.73 mmol, 8 eq.)的吡啶-溴化氢中，加入38 ml的DMF和将该混合物在100℃下搅拌5h。将该反应混合物冷却并且浓缩，加入水和乙酸乙酯。将水相再用乙酸乙酯萃取一次。将合并的有机相用饱和氯化铵水溶液和用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后干燥并浓缩。将残余物与5 ml的二氯甲烷混合并且静置过夜。将形成的晶体通过吸滤过滤出来并且用少量二氯甲烷洗涤和干燥。将滤液如下纯化：借助Biotage-Isolera (洗脱液：二氯甲烷/甲醇, 0-5%).总产率：790 mg (79%，基于理论值)。
实施例2.3A
2-(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)-4-甲基苯甲腈
将2.50 g (9.36 mmol)的二异丙基-(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)硼酸酯、3.88 g(28.08 mmol, 3 eq.)的碳酸钾和0.764 g (0.936 mmol, 0.1 eq.)的[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)-二氯甲烷加合物预先添加到烧瓶，然后将该烧瓶抽真空并且填充氩气反复三次。添加2.27 g (11.23 mmol, 1.2 eq)的2-溴-4-甲基苯甲腈和68 ml的二噁烷，通入氩气2 min和将该混合物在100℃下过夜搅拌。将该反应混合物通过硅藻土过滤和用二氯甲烷/甲醇 9:1洗涤，并且将滤液浓缩。将粗产物如下纯化：借助Biotage-Isolera(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯, 0-40%)。产率：1.72 g (71%，基于理论值)。
实施例2.3B
2-(5-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-甲基苯甲腈
向1.72 g (6.63 mmol)的2-(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)-4-甲基苯甲腈和8.49 g(53.03 mmol, 8 eq.)的吡啶-溴化氢添加72 ml的DMF和将该混合物在100℃下搅拌4 h。将该反应混合物冷却并浓缩。将残余物用40 ml的水搅拌，通过抽滤进行过滤和用水洗涤。然后，将残余物在乙腈中制浆两次，浓缩和在高真空下干燥。总产率：1.35 g (90%纯度；76%，基于理论值)。
实施例3.1A
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酸叔丁酯 (外消旋体)
向5.0 g (13.3 mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯在100 ml的四氢呋喃中的溶液中，在氩气和-78℃下滴加14.0 ml (1.0M在THF中,14.0 mmol, 1.05 eq.)的双(三甲基甲硅烷基)氨基锂，并且将该混合物在-78℃下搅拌15min。然后滴加2.6 g (14.7 mmol, 1.1 eq.)的纯物质的三氟甲磺酸乙酯。除去冷却浴和将该反应混合物在RT下搅拌另外1 h。将该反应混合物冷却到0℃，和添加饱和氯化铵水溶液。在相分离之后，将水相用甲基-叔丁基醚萃取两次。将合并的有机相干燥（硫酸钠），过滤和在减压下浓缩。然后将粗产物如下纯化：借助快速色谱法 (340 g的硅胶，洗脱液：环己烷-乙酸乙酯混合物8:1、4:1)。将包含产物的级分合并和在减压下浓缩。将残余物溶解在热的甲基-叔丁基醚中和将该溶液静置在开放的工作台上，在10 min后该混合物几乎完全结晶。将晶体过滤出并且用甲基-叔丁基醚洗涤两次。将合并的滤液在减压下浓缩和将残余物如所述地重结晶。将两批次的晶体合并并且在减压下干燥。产率：4.2 g (78%，基于理论值)。
实施例3.1B
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酸 (外消旋体)
向4.1 g (10.2 mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酸叔丁酯 (外消旋体) 在40 ml的二氯甲烷中的溶液中，在氩气和室温下添加7.8 ml(101.8 mmol, 10 eq.)的三氟乙酸，将该混合物在室温下搅拌1 h，再添加7.8 ml (101.8mmol, 10 eq.)的三氟乙酸，将该混合物在室温下搅拌1 h，再添加7.8 ml (101.8 mmol,10 eq.)的三氟乙酸和将该混合物在室温下搅拌1 h。在完全转化之后，将该反应混合物在减压下浓缩和将残余物与二氯甲烷共蒸发三次和与甲苯共蒸发一次，并且在减压下干燥。将残余物接收在100 ml的乙酸乙酯和反复地用高度稀释的碳酸氢钠水溶液洗涤 (其中洗涤水的pH值应当不超过pH 3-4，因为否则的话产物在水中具有好的溶解性)。然后将有机相干燥（硫酸钠），过滤和在减压下浓缩。将残余物在甲基-叔丁基醚中搅拌，过滤和用甲基-叔丁基醚洗涤两次和在减压下干燥。产率：2.9 g (83%，基于理论值)。
实施例3.1C
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)-2-氟苯甲酸叔丁酯 (外消旋体)
根据通用方法5B，使150 mg (0.43 mmol, 1.0 eq.)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酸 (外消旋体)和152 mg (0.65 mmol, 1.5 eq.)的2-氟-4-氨基苯基甲酸叔丁酯反应。将粗产物如下纯化：借助正相色谱法 (洗脱液：环己烷/乙酸乙酯 20-50%混合物)。产率：250 mg (93%纯度；99%，基于理论值)。
实施例3.1D
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)-2-氟苯甲酸 (外消旋体)
根据通用方法2，使249 mg (0.43 mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)-2-氟苯甲酸叔丁酯 (外消旋体)反应。将粗产物如下纯化：借助制备型HPLC (水/乙腈-0.1% 甲酸梯度)。产率：145 mg (65%，基于理论值)。
实施例4.1A
[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯
根据通用方法4A，使516 mg (91%纯度；1.8 mmol)的4-氯-2-(5-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲腈与1.2 eq.的溴乙酸叔丁酯在100℃下反应。产率：464 mg (68%，基于理论值)。
实施例5.1A
5-(溴甲基)-1,3-噁唑
向1.83 ml (13.12 mmol, 1.3 eq.)的三乙胺和1.0 g (10.09 mmol, 1 eq.)的1,3-噁唑-5-基甲醇在14 ml的N,N-二甲基甲酰胺中的溶液，在氩气和0℃下滴加1.02 ml(13.12 mmol, 1.3 eq.)的甲磺酰氯，和将该混合物在0℃下搅拌1 h。然后添加2.45 g(28.26 mmol, 2.8 eq.)的溴化锂，且将该反应混合物在0℃下搅拌1 h。在添加水之后，将该混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥和在减压下浓缩。然后将粗产物如下纯化：借助正相色谱法 (洗脱液：二氯甲烷)。产率1.23 g (80%纯度；60%，基于理论值)。
实施例5.1B
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1,3-噁唑-5-基)丙酸叔丁酯 (外消旋体)
根据通用方法8B，使1.5 g (4.00 mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯与1.78 g (51%纯度；5.60 mmol, 1.4 eq.)的5-(溴甲基)-1,3-噁唑反应。产率：1.89 g (60%纯度；62%，基于理论值)。
实施例5.1C
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1,3-噁唑-5-基)丙酸 (外消旋体)
根据通用方法6A，使在28 ml的二氯甲烷中的1.89 g (60%纯度；2.48 mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1,3-噁唑-5-基)丙酸叔丁酯(外消旋体) 与14 ml (435 mmol)的TFA反应。产率：597 mg (80%纯度；48%，基于理论值)。
实施例6.1A
4-(溴甲基)-1,3-噁唑
向1.91 ml (13.72 mmol, 1.3 eq.)的三乙胺和1.05 g (10.56 mmol)的1,3-噁唑-4-基甲醇在15 ml的N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中，在氩气和0℃下滴加1.06 ml (13.72mmol, 1.3 eq.)的甲磺酰氯，和将该混合物在0℃下搅拌1 h。然后添加2.57 g (29.56mmol, 2.8 eq.)的溴化锂，和将该反应混合物在0℃下搅拌1 h。在添加水之后，该混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥和在减压下浓缩。粗产物未经进一步处理而继续反应。产率 1.97 g (50%纯度；58%，基于理论值)。
实施例6.1B
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1,3-噁唑-4-基)丙酸叔丁酯 (外消旋体)
根据通用方法8B，使813 mg (2.17 mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯与983.8 mg (50%纯度；3.04 mmol, 1.4 eq.)的4-(溴甲基)-1,3-噁唑反应。产率：655 mg (65%，基于理论值)。
实施例6.1C
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1,3-噁唑-4-基)丙酸 (外消旋体)
根据通用方法6A，使在14 ml的二氯甲烷中的655 mg (1.41 mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1,3-噁唑-4-基)丙酸叔丁酯 (外消旋体)与7 ml (90.86 mmol)的TFA反应。产率：403 mg (70%，基于理论值)。
实施例7.1A
甲磺酸吡啶-2-基甲酯
向4.00 g (36.65 mmol)的吡啶-2-基甲醇和11.24 ml (80.64 mmol, 2.2 eq.)的三乙胺在122 ml的四氢呋喃中的溶液中，在氩气和0℃下滴加2.84 ml (36.65 mmol, 1 eq.)的甲磺酰氯在24 ml的四氢呋喃中的溶液，和将该混合物搅拌3 h。将四氢呋喃在减压下除去。然后将粗产物溶解在二氯甲烷中，和将获得的混合物用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机相干燥（硫酸钠），过滤和在减压下浓缩。然后将粗产物如下纯化：借助正相色谱法 (洗脱液：环己烷/乙酸乙酯 (20-50%)混合物)。产率：4.72 g (68%，基于理论值)。
实施例7.1B
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-2-基)丙酸叔丁酯 (外消旋体)
向1.50 g (4.00 mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯在30 ml的四氢呋喃中的溶液，在氩气和-78℃下滴加4.60 ml (1.0M在THF中,1.15 eq.)的双(三甲基甲硅烷基)氨基锂，和将该混合物搅拌15 min。然后添加1.06 g(5.6 mmol, 1.4 eq.)的纯物质的甲磺酸吡啶-2-基甲酯。将获得的反应混合物在-78℃下搅拌另外30 min和在RT下搅拌另外1.5 h。将饱和氯化铵水溶液添加到该反应混合物。在相分离之后，将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机相干燥（硫酸钠），过滤和在减压下浓缩。然后将粗产物如下纯化：借助正相色谱法 (洗脱液：二氯甲烷/甲醇 (2-5%)混合物)。产率 1.99 g (93%纯度；99%，基于理论值)。
实施例7.1C
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-2-基)丙酸(外消旋体)
根据通用方法6A，使在40 ml的二氯甲烷中的1.99 g (93%纯度；3.98 mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-2-基)丙酸叔丁酯 (外消旋体) 与20 ml (259.6 mmol)的TFA反应。产率：220 mg (93%纯度；13%，基于理论值)。
实施例8.1A
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-3-基)丙酸叔丁酯 (外消旋体)
向2.40 g (6.40 mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯在48 ml的四氢呋喃中的溶液，在氩气和-78℃下滴加16.01 ml (1.0M在THF中,2.5 eq.)的双(三甲基甲硅烷基)氨基锂，和将该混合物搅拌20 min。然后，将2.27 g (8.96mmol, 1.4 eq.)的3-(溴甲基)吡啶-溴化氢加入。将获得的反应混合物在-78℃下搅拌另外30 min和在RT下搅拌另外1.5 h。将饱和氯化铵水溶液添加到该反应混合物。在相分离之后，将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机相干燥（硫酸钠），过滤和在减压下浓缩。然后将粗产物如下纯化：借助正相色谱法 (洗脱液：环己烷/乙酸乙酯 (0-100%)混合物)。产率 2.0 g (90%纯度；62%，基于理论值)。
实施例8.1B
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-3-基)丙酸盐酸盐 (外消旋体)
根据通用方法6B，使2.0 g (3.86 mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-3-基)丙酸叔丁酯 (外消旋体)和39 ml的氯化氢在二噁烷中的溶液 (4 M) 反应。产率：1.8 g (88%纯度；92%，基于理论值)。
实施例9.1A
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-4-基)丙酸叔丁酯 (外消旋体)
向2.25 g (6.00 mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯在48 ml的四氢呋喃中的溶液，在氩气和-78℃下滴加15.01 ml (1.0M在THF中,2.5 eq.)的双(三甲基甲硅烷基)氨基锂，和将该混合物搅拌20 min。然后，将2.13 g (8.40mmol, 1.4 eq.)的4-(溴甲基)吡啶-溴化氢加入。将获得的反应混合物在-78℃下搅拌另外30 min和在RT下搅拌另外1.5 h。将饱和氯化铵水溶液添加到该反应混合物。在相分离之后，将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机相干燥（硫酸钠），过滤和在减压下浓缩。然后将粗产物如下纯化：借助正相色谱法 (洗脱液：环己烷/乙酸乙酯 (0-100%)混合物)。产率 2.0 g (87%纯度；62%，基于理论值)。
实施例9.1B
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-4-基)丙酸盐酸盐 (外消旋体)
根据通用方法6B，使2.1 g (3.97 mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-4-基)丙酸叔丁酯 (外消旋体)和40 ml的氯化氢在二噁烷中的溶液 (4 M) 反应。产率：1.9 g (93%纯度；100%，基于理论值)。
实施例10.1A
6-甲氧基吡啶-3-醇
向46.0 g (392 mmol)的N-甲基吗啉-N-氧化物在500 ml的二氯甲烷中的溶液，在RT下添加50 g (327 mmol)的6-甲氧基吡啶-3-基硼酸，和将该混合物在50℃下搅拌14 h。将另外的N-甲基吗啉-N-氧化物加入直至反应完全。将该反应混合物在减压下浓缩和将粗产物如下纯化：借助快速色谱法 (硅胶60，环己烷/乙酸乙酯混合物)。产率：32.9 g (80%，基于理论值)。
实施例10.1B
2-甲氧基-5-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)吡啶
将10.1 g (119.9 mmol, 1.5 eq.)的3,4-二氢-2H-吡喃和1.4 g (8.0 mmol, 0.1eq.)的4-甲苯磺酸加入到10.0 g (79.9 mmol)的6-甲氧基吡啶-3-醇在150 ml的二氯甲烷中的溶液，和将该混合物在室温下搅拌5天。在添加水/二氯甲烷和相分离之后，将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相干燥（硫酸钠），过滤和在减压下浓缩。产率：17.3 g (100%，基于理论值)。
实施例10.1C
4-碘-2-甲氧基-5-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)吡啶
向16.2 g (75.1 mmol)的2-甲氧基-5-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)吡啶在250 ml的THF中的溶液，在-78℃下添加13.6 ml (90.1 mmol, 1.2 eq.)的1,2-双(二甲基氨基)乙烷和54.0 ml (86.4 mmol, 1.15 eq.)的正丁基锂，和将该混合物在-78℃下搅拌1 h。然后将24.8 g (97.6 mmol, 1.3 eq.)的碘加入，和将该反应混合物在-78℃下搅拌1 h和然后让其过夜升至RT。将该反应混合物用水终止反应并且用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和的硫代硫酸钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠），过滤和在减压下浓缩。产率：25.1 g (82%纯度；82%，基于理论值)。
实施例10.1D
4-碘-6-甲氧基吡啶-3-醇
向25.1 g (82%纯度；61.3 mmol)的4-碘-2-甲氧基-5-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)吡啶在50 ml的二噁烷和50 ml的水中的溶液，添加50 ml (3 摩尔, 150 mmol)的盐酸，和将该混合物在室温下搅拌2 h。然后将该反应混合物过滤，和将沉淀物用水冲洗和在高真空下干燥。产率：13.5 g (93%纯度；81%，基于理论值)。
实施例10.1E
5-(二氟甲氧基)-4-碘-2-甲氧基吡啶
向600 mg (93%纯度；2.22 mmol)的4-碘-6-甲氧基吡啶-3-醇在4.8 ml的乙腈中的溶液，添加4.8 ml的氢氧化钾水溶液 (6 M)，将该混合物在冰浴中冷却，和在剧烈搅拌下添加863 µl (75%纯度；3.56 mmol, 1.6 eq.)的三氟甲磺酸二氟甲酯 [Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 1-5; Journalof Fluorine Chemistry 2009, 130, 667-670]。将该反应混合物搅拌2 min和用33 ml的水稀释。将水相每次用40 ml的乙醚萃取两次。将合并的有机相干燥（硫酸钠），过滤，在减压下浓缩和干燥。将粗产物如下纯化：快速色谱法 (硅胶，石油醚/乙酸乙酯 (12-20%)混合物)。产率：407 mg (90%纯度；55%，基于理论值)。
实施例10.1F
4-氯-2-[5-(二氟甲氧基)-2-甲氧基吡啶-4-基]苯甲腈
根据通用方法2A，使460 mg (90%纯度；1.38 mmol)的5-(二氟甲氧基)-4-碘-2-甲氧基吡啶与299 mg (1.65 mmol, 1.2 eq.)的5-氯-2-氰基苯基硼酸在[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)/二氯甲烷单加合物的存在下反应。将粗产物如下纯化：快速色谱法 (硅胶，石油醚/乙酸乙酯 (10-15%)混合物)。产率：230 mg (80%纯度；43%，基于理论值)。
实施例10.1G
4-氯-2-[5-(二氟甲氧基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基]苯甲腈
根据通用方法3A，使230 mg (80%纯度；0.59 mmol)的4-氯-2-[5-(二氟甲氧基)-2-甲氧基吡啶-4-基]苯甲腈与吡啶鎓-氢溴酸盐反应。将粗产物如下纯化：快速色谱法 (硅胶，二氯甲烷/甲醇 (3-25%)混合物)。产率：167 mg (95%，基于理论值)。
实施例11.1A
[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-(二氟甲氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯
根据通用方法4A，使1.19 g (92%纯度；3.69 mmol)的4-氯-2-[5-(二氟甲氧基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基]苯甲腈与1.2 eq.的溴乙酸叔丁酯在100℃下反应。产率：1.30 g(95%纯度；81%，基于理论值)。
实施例11.1B
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-(二氟甲氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-2-基)丙酸叔丁酯 (外消旋体)
向800 mg (1.85 mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-(二氟甲氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯在18 ml的四氢呋喃中的溶液，在氩气和-78℃下滴加2.13 ml (1.0 M在THF中, 1.15 eq.)的双(三甲基甲硅烷基)氨基锂，和将该混合物搅拌15 min。然后加入533 mg (91%纯度；2.59 mmol, 1.4 eq.)的纯物质的甲磺酸吡啶-2-基甲酯。将获得的反应混合物在-78℃下搅拌另外30 min和在RT下搅拌另外1.5 h。将饱和氯化铵水溶液添加到该反应混合物。在相分离之后，将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机相干燥（硫酸钠），过滤和在减压下浓缩。然后将粗产物如下纯化：借助正相色谱法 (洗脱液：环己烷/乙酸乙酯 (0-75%)混合物)。产率 250 mg (95%纯度；26%，基于理论值)。
实施例11.1C
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-(二氟甲氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-2-基)丙酸-三氟乙酸 (外消旋体)
根据通用方法6A，使在8 ml的二氯甲烷中的250 mg (0.47 mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-(二氟甲氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-2-基)丙酸叔丁酯 (外消旋体) 与4 ml的TFA反应。产率：300 mg (86%纯度；97%，基于理论值)。
实施例12.1A
4-(5-氯-2-氟苯基)-2,5-二甲氧基吡啶
根据通用方法2A，使200 mg (1.09 mmol)的(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)硼酸与274 mg(1.31 mmol)的2-溴-4-氯-1-氟苯在[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)/二氯甲烷单加合物的存在下反应。在后处理之后，然后将粗产物如下纯化：借助快速色谱法 (硅胶60，环己烷/二氯甲烷 0-20%混合物)。产率：150 mg (50%，基于理论值)。
实施例12.1B
4-(5-氯-2-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮
根据通用方法3A，使4.45 g (16.46 mmol)的4-(5-氯-2-氟苯基)-2,5-二甲氧基吡啶与吡啶嗡-盐酸盐反应。产率：4.00 g (80%纯度；77%，基于理论值)。
实施例12.1C
[4-(5-氯-2-氟苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯
根据通用方法4A，使4.0 g (80%纯度；12.62 mmol)的4-(5-氯-2-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮与1.2 eq.的溴乙酸叔丁酯在100℃下反应。产率：3.85 g (83%，基于理论值)。
实施例12.1D
2-[4-(5-氯-2-氟苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-2-基)丙酸叔丁酯 (外消旋体)
向1.00 g (2.72 mmol)的[4-(5-氯-2-氟苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯在20 ml的四氢呋喃中的溶液，在氩气和-78℃下滴加6.80 ml (1.0 M在THF中,2.5 eq.)的双(三甲基甲硅烷基)氨基锂，和将该混合物搅拌15 min。然后，将963 mg (3.81mmol, 1.4 eq.)的2-(溴甲基)吡啶-溴化氢加入。将获得的反应混合物在-78℃下搅拌另外30 min和在RT下搅拌另外1.5 h。将饱和氯化铵水溶液添加到该反应混合物。在相分离之后，将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机相干燥（硫酸钠），过滤和在减压下浓缩。然后将粗产物如下纯化：借助正相色谱法 (洗脱液：环己烷/乙酸乙酯 (0-70%)混合物)。产率：1.04 g (82%，基于理论值)。
实施例12.1E
2-[4-(5-氯-2-氟苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-2-基)丙酸盐酸盐 (外消旋体)
根据通用方法6B，使1.04 g (2.22 mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-4-基)丙酸叔丁酯 (外消旋体)和22.4 ml的氯化氢在二噁烷中的溶液 (4 M) 反应。产率：1.15 g (75%纯度；88%，基于理论值)。
实施例13.1A
(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸
根据通用方法1A，使10.0 g (69.65 mmol)的5-氯-2-甲氧基吡啶反应。所希望的产物在用盐酸 (2N) 酸化时沉淀。产率：10.44 g (91%纯度；73%，基于理论值)。
实施例13.1B
4-氯-2-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)苯甲腈
根据通用方法2A，使5.36 g (91%纯度；26.03 mmol)的5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基硼酸与5.12 g (23.66 mmol)的2-溴-4-氯苯甲腈在[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)/二氯甲烷单加合物的存在下反应。在后处理之后，然后将粗产物如下纯化：快速色谱法 (硅胶60，环己烷/二氯甲烷混合物)。产率：4.11 g (91%纯度；52%，基于理论值)。
实施例13.1C
4-氯-2-(5-氯-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲腈
根据通用方法3A，使6.34 g (93%纯度；21.12 mmol)的4-氯-2-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)苯甲腈与吡啶嗡-盐酸盐反应。产率：4.23 g (76%，基于理论值)。
实施例13.1D
[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯
根据通用方法4A，使3.1 g (11.46 mmol)的4-氯-2-(5-氯-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲腈与1.2 eq.的溴乙酸叔丁酯在100℃下反应。产率：3.65 g (84%，基于理论值)。
实施例13.1E
2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-2-基)丙酸叔丁酯(外消旋体)
向1.00 g (2.34 mmol)的[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯在20 ml的四氢呋喃中的溶液，在氩气和-78℃下滴加3.56 ml (1.0 M在THF中,1.35 eq.)的双(三甲基甲硅烷基)氨基锂，和将该混合物搅拌15 min。然后加入568 mg(3.03 mmol, 1.15 eq.)的纯物质的甲磺酸吡啶-2-基甲酯。将获得的反应混合物在-78℃下搅拌另外15 min和在RT下搅拌另外45 min。将饱和氯化铵水溶液添加到该反应混合物。在相分离之后，将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机相干燥（硫酸钠），过滤和在减压下浓缩。然后将粗产物如下纯化：借助正相色谱法 (洗脱液：环己烷/乙酸乙酯 (20-50%)混合物)。产率：698 mg (56%，基于理论值)。
实施例13.1F
2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-2-基)丙酸 (外消旋体)
根据通用方法6A，使在24 ml的二氯甲烷中的698 mg (1.48 mmol)的2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-2-基)丙酸叔丁酯 (外消旋体) 与6 ml(78 mmol)的TFA反应。然后将粗产物如下纯化：借助制备型HPLC (水/乙腈/0.1% 甲酸梯度)。产率：298 mg (49%，基于理论值)。
实施例14.1A
2-[(苯甲基氧基)甲基]四氢-2H-吡喃 (外消旋体)
在0℃下，将25.0 g (215 mmol)的四氢-2H-吡喃-2-基甲醇 (外消旋体) 在500 ml的THF中的溶液缓慢地滴加到9.47 g (237 mmol, 60%在矿物油中)的氢化钠在500 ml的THF中的悬浮液，和在添加完成之后，将该混合物在0℃下搅拌另外30 min。然后加入25.7 ml(215 mmol)的苯甲基溴，和将该混合物在0℃下搅拌另外30 min和在室温下搅拌另外1 h。通过添加200 ml的饱和氯化铵水溶液而结束反应，和将各相分离。将水相用200 ml的甲基-叔丁基醚萃取两次。将合并的有机相经硫酸镁干燥和过滤，将溶剂在减压下除去。将粗产物如下纯化：柱色谱法 (乙酸乙酯/环己烷梯度, 340 g 硅胶柱, 流速: 100 ml/min)，从而得到标题化合物。产率：41.9 g (94%，基于理论值)。
实施例14.1B
(R)-2-[(苯甲基氧基)甲基]四氢-2H-吡喃
对41.9 g的实施例3.12A的外消旋体进行对映异构体分离，得到16.7 g的标题化合物实施例3.12B (对映异构体 1): 手性HPLC: Rt = 5.28 min; 99% ee, 纯度93%。
旋光度:氯仿)
分离方法: 柱: OD-H 5 µm 250 mm x 20 mm; 洗脱液：95% 异己烷, 5% 2-丙醇; 温度: 25℃; 流速: 25 ml/min; UV检测: 210 nm。
分析: 柱: OD-H 5 µm 250 mm x 4.6 mm; 洗脱液：95% 异己烷, 5% 2-丙醇; 流速: 1 ml/min; UV检测: 220 nm。
实施例14.1C
(S)-2-[(苯甲基氧基)甲基]四氢-2H-吡喃
对41.9 g的实施例3.12A的外消旋体进行对映异构体分离，得到17.0 g的标题化合物实施例3.12C (对映异构体 2): 手性HPLC: Rt = 7.36 min; 96% ee, 96%纯度。
旋光度:氯仿)
分离方法: 柱: OD-H 5 µm 250 mm x 20 mm; 洗脱液：95% 异己烷, 5% 2-丙醇; 温度: 25℃; 流速: 25 ml/min; UV检测: 210 nm。
分析: 柱: OD-H 5 µm 250 mm x 4.6 mm; 洗脱液：95% 异己烷, 5% 2-丙醇; 流速: 1 ml/min; UV检测: 220 nm。
实施例14.1D
(2S)-四氢-2H-吡喃-2-基甲醇
向17.0 g (82.4 mmol)的(S)-2-[(苯甲基氧基)甲基]四氢-2H-吡喃 (96% ee, 96%纯度) 在120 ml的乙醇中的溶液，添加3.51 g (3.30 mmol)的钯碳 (10%)，和在室温和标准压力下过夜进行氢化。然后加入另外1.75 g (1.65 mmol)的钯碳 (10%)，和在室温下再进行氢化72 h。然后，将该反应混合物通过Celite过滤和将滤液浓缩。将残余物如下纯化：色谱法 (硅胶，二氯甲烷/甲醇梯度)和将产物级分在< 25℃和> 50 mbar下除去溶剂。产率：8.23 g (86%，基于理论值)。
实施例14.1E
三氟甲磺酸(2S)-四氢-2H-吡喃-2-基甲酯
根据通用方法7A，将330 mg (2.84 mmol)的(2S)-四氢-2H-吡喃-2-基甲醇与0.57 ml(3.41 mmol, 1.2 eq.)的三氟甲磺酸酐在0.48 ml (3.41 mmol, 1.2 eq.)的三乙胺的存在下反应。粗产物未经进一步纯化而在下一步骤中反应。
实施例14.1F
2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[(2S)-四氢-2H-吡喃-2-基]丙酸叔丁酯 (非对映异构体混合物)
根据通用方法8A，将2.13 g (5.60 mmol)的2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[(2S)-四氢-2H-吡喃-2-基]丙酸叔丁酯、1.70 g (90%纯度；6.16 mmol)的(2S)-四氢-2H-吡喃-2-基甲基三氟甲磺酸酯和5.56 ml (5.56 mmol)的双(三甲基甲硅烷基)氨基锂 (1 M在THF中) 在90 ml的THF中反应。在水性后处理之后，然后将粗产物如下纯化：借助正相色谱法 (洗脱液：环己烷/乙酸乙酯 (15-40%)混合物)。产率 1.61 g (95%纯度；57%，基于理论值)。
实施例14.1G
2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[(2S)-四氢-2H-吡喃-2-基]丙酸 (非对映异构体混合物)
根据通用方法6A，使在64 ml的二氯甲烷中的1.61 g (95%纯度；3.20 mmol)的2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[(2S)-四氢-2H-吡喃-2-基]丙酸叔丁酯 (非对映异构体混合物) 与12.8 ml的TFA反应。然后将粗产物如下纯化：借助制备型HPLC (水/乙腈/0.1% 甲酸梯度)。产率：1.05 g (78%，基于理论值)。
实施例15.1A
2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1,3-噁唑-4-基)丙酸叔丁酯 (外消旋体)
根据通用方法8B，将600 mg (1.58 mmol)的[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯与717.6 mg (50%纯度；2.22 mmol, 1.4 eq.)的4-(溴甲基)-1,3-噁唑反应。产率：530 mg (73%，基于理论值)。
实施例15.1B
2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1,3-噁唑-4-基)丙酸(外消旋体)
根据通用方法6A，使在12 ml的二氯甲烷中的530 mg (1.15 mmol)的2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1,3-噁唑-4-基)丙酸叔丁酯 (外消旋体) 与6 ml (77.9 mmol)的TFA反应。产率：359 mg (77%，基于理论值)。
实施例16.1A
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-(二氟甲氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1,3-噁唑-5-基)丙酸叔丁酯 (外消旋体)
根据通用方法8B，使600 mg (1.39 mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-(二氟甲氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯与421 mg (80%纯度；2.08 mmol, 1.5 eq.)的5-(溴甲基)-1,3-噁唑反应。产率：320 mg (47%，基于理论值)。
实施例16.1B
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-(二氟甲氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1,3-噁唑-5-基)丙酸 (外消旋体)
根据通用方法6A，使在10 ml的二氯甲烷中的320 mg (0.65 mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-(二氟甲氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1,3-噁唑-5-基)丙酸叔丁酯 (外消旋体) 与5 ml (64.9 mmol)的TFA反应。产率：290 mg (定量)。
实施例17.1A
2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1,3-噁唑-5-基)丙酸叔丁酯 (外消旋体)
根据通用方法8B，使610 mg (1.61 mmol)的[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯与1.57 g (23%纯度；2.25 mmol, 1.4 eq.)的5-(溴甲基)-1,3-噁唑反应。产率：468 mg (83%纯度；52%，基于理论值)。
实施例17.1B
2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1,3-噁唑-5-基)丙酸(外消旋体)
根据通用方法6A，使在9 ml的二氯甲烷中的468 mg (83%纯度；0.84 mmol)的2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1,3-噁唑-5-基)丙酸叔丁酯 (外消旋体) 与4.5 ml (58.4 mmol)的TFA反应。产率：290 mg (85%纯度；72%，基于理论值)。
实施例18.1A
三氟甲磺酸2-甲氧基乙酯
在-78℃下，将16.3 g (57.8 mmol)的三氟甲磺酸酐预先添加到20 ml的二氯甲烷，和将4.00 g (52.6 mmol)的2-甲氧基乙醇和5.85 g (57.8 mmol)的三乙胺在20 ml的二氯甲烷中的溶液缓慢地滴加，以使内部温度不超过-50℃。将所述混合物继续在-78℃下搅拌15min和然后加热到室温。将所述混合物用100 ml的甲基-叔丁基醚稀释，并且每次用50 ml的饱和氯化钠水溶液和1N 盐酸的3:1混合物洗涤三次。将有机相通过硫酸钠干燥和在减压和RT下浓缩。这得到13 g的粗产物，其直接进一步反应。
实施例18.1B
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸叔丁酯(外消旋体)
将8.09 g (21.6 mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯预先添加到180 ml的THF，和将该混合物冷却到-78℃。滴加23.7 ml的双(三甲基甲硅烷基)氨基锂 (1M在THF中)，和将该混合物继续搅拌另外15 min。然后滴加8.99 g(43.2 mmol)的三氟甲磺酸2-甲氧基乙酯，和将该混合物继续在-78℃下搅拌15 min和在RT下搅拌另外45 min。然后加入饱和氯化铵水溶液，和将该混合物反复地用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相通过硫酸钠干燥和在减压下浓缩。将残余物如下纯化：借助快速色谱法 (硅胶50，环己烷-乙酸乙酯梯度)。产率：7.87 g (95%纯度；80%，基于理论值)。
实施例18.1C
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸 (外消旋体)
将7.87 g (95%纯度；17.3 mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸叔丁酯(外消旋体)预先添加到175 ml的二氯甲烷。加入42 ml(545 mmol)的三氟乙酸，和将该混合物继续在RT下搅拌3 h。将该反应混合物在减压下浓缩和反复地将残余物接收在二氯甲烷并且再次浓缩。然后两次，加入甲苯和将该混合物再次浓缩。将残余物用乙腈搅拌并且通过抽滤过滤。产率：5.81 g (95%纯度；84%，基于理论值)。
实施例19.1A
2-[4-(5-氯-2-氟苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)丙酸叔丁酯 (外消旋体)
向900 mg (2.45 mmol)的[4-(5-氯-2-氟苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯在18 ml的四氢呋喃中的溶液，在氩气和-78℃下滴加3.06 ml (1.0 M在THF中,1.25 eq.)的双(三甲基甲硅烷基)氨基锂，和将该混合物搅拌30 min。然后，将635 mg(3.43 mmol, 1.4 eq.)的5-(溴甲基)-3-甲基-1,2-噁唑加入。将获得的反应混合物在-78℃下搅拌另外30 min和在RT下搅拌另外90 min。将饱和氯化铵水溶液添加到该反应混合物。在相分离之后，将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机相干燥（硫酸钠），过滤和在减压下浓缩。然后将粗产物如下纯化：借助正相色谱法 (洗脱液：环己烷/乙酸乙酯 (0-38%)混合物)。产率：1.00 g (88%，基于理论值)。
实施例19.1B
2-[4-(5-氯-2-氟苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)丙酸 (外消旋体)
根据通用方法6B，使1.06 g (3.20 mmol)的2-[4-(5-氯-2-氟苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)丙酸叔丁酯 (外消旋体)和23 ml的氯化氢在二噁烷中的溶液 (4 M) 反应。产率：0.98 g (90%纯度；95%，基于理论值)。
实施例20.1A
三氟甲磺酸2-乙氧基乙酯
根据通用方法7A，使1.00 g (11.10 mmol)的2-乙氧基乙醇在0-5℃下与2.80 ml(16.64 mmol, 1.5 eq.)的三氟甲磺酸酐在2.90 ml (16.64 mmol, 1.5 eq.)的N,N-二异丙基乙胺的存在下反应。粗产物未经进一步纯化而在下一步骤中反应。
实施例20.1B
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-乙氧基丁酸叔丁酯(外消旋体)
根据通用方法8A，使500 mg (1.33 mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯在1.60 ml (1.60 mmol, 1.2 eq.)的双(三甲基甲硅烷基)氨基锂 (1M在THF中) 的存在下与362 mg (1.47 mmol, 1.1 eq.)的三氟甲磺酸2-乙氧基乙酯反应。产率：500 mg (83%，基于理论值)。
实施例20.1C
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-乙氧基丁酸
根据通用方法6C，将499 mg (1.12 mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-乙氧基丁酸叔丁酯 (外消旋体) 用氢氧化锂在乙醇/四氢呋喃水解。产率：436 mg (99%，基于理论值)。
实施例21.1A
三氟甲磺酸2-异丙氧基乙酯
根据通用方法7A，使0.50 g (4.8 mmol)的2-异丙氧基乙醇在0℃下与1.2 ml (7.2mmol, 1.5 eq.)的三氟甲磺酸酐在0.84 ml (7.2 mmol, 1.5 eq.)的2,6-二甲基吡啶的存在下反应。粗产物未经进一步纯化而在下一步骤中反应。
实施例21.1B
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-异丙氧基丁酸叔丁酯(外消旋体)
根据通用方法8A，使1.00 g (2.67 mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯、1.13 g (4.80 mmol, 1.8 eq.)的三氟甲磺酸2-异丙氧基乙酯和3.47 ml (3.47 mmol, 1.3 eq.)的双(三甲基甲硅烷基)氨基锂 (1M在THF中) 在27ml的THF中反应。在水性后处理之后，将粗产物如下纯化：借助快速色谱法 (50 g 硅胶柱,流速: 50 ml/min, 环己烷/乙酸乙酯混合物)。产率：784 mg (64%，基于理论值)。
实施例21.1C
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-异丙氧基丁酸 (外消旋体)
根据通用方法6C，使在50 ml的乙醇和25 ml的四氢呋喃中的784 mg (1.70 mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-异丙氧基丁酸叔丁酯 (外消旋体) 在204 mg (8.50 mmol, 5.0 eq.)的氢氧化锂的存在下反应。产率：681 mg (99%，基于理论值)。
实施例22.1A
三氟甲磺酸2-(环丁基氧基)乙酯
根据通用方法7A，使0.50 g (4.3 mmol)的2-(环丁基氧基)乙醇与1.1 ml (6.5 mmol,1.5 eq.)的三氟甲磺酸酐在1.1 ml (6.5 mmol, 1.5 eq.)的N,N-二异丙基乙胺的存在下在0℃下反应。粗产物未经进一步纯化而在下一步骤中反应。
实施例22.1B
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-(环丁基氧基)-丁酸叔丁酯 (外消旋体)
根据通用方法8A，使500 mg (1.33 mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯、405 mg (90%纯度；1.47 mmol, 1.1 eq.)的三氟甲磺酸2-(环丁基氧基)乙酯和1.60 ml (1.60 mmol, 1.2 eq.)的双(三甲基甲硅烷基)氨基锂 (1M在THF中) 在25 ml的THF中反应。在水性后处理之后，将粗产物如下纯化：借助快速色谱法(50 g 硅胶柱, 流速: 50 ml/min, 环己烷/乙酸乙酯混合物)。产率：493 mg (77%，基于理论值)。
实施例22.1C
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-(环丁基氧基)丁酸(外消旋体)
根据通用方法6C，使在28 ml的乙醇和14 ml的四氢呋喃中的491 mg (1.04 mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-(环丁基氧基)丁酸叔丁酯(外消旋体) 在124 mg (5.19 mmol, 5.0 eq.)的氢氧化锂的存在下反应。产率：510 mg(定量)。
实施例23.1A
三氟甲磺酸2-叔丁氧基乙酯
根据通用方法7A，使0.50 g (4.2 mmol)的2-叔丁氧基乙醇与1.1 ml (6.3 mmol, 1.5eq.)的三氟甲磺酸酐在0.74 ml (6.3 mmol, 1.5 eq.)的N,N-二异丙基乙胺下在0℃下反应。粗产物未经进一步纯化而在下一步骤中反应。
实施例23.1B
4-叔丁氧基-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酸叔丁酯(外消旋体)
根据通用方法8A，使953 mg (2.54 mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯、1.06 g (4.22 mmol, 1.7 eq.)的三氟甲磺酸2-叔丁氧基乙酯和3.31 ml (3.31 mmol, 1.3 eq.)的双(三甲基甲硅烷基)氨基锂 (1M在THF中) 在25ml的THF中反应。在水性后处理之后，将粗产物如下纯化：借助快速色谱法 (50 g 硅胶柱,流速: 50 ml/min, 环己烷/乙酸乙酯混合物)。产率：900 mg (75%，基于理论值)。
实施例23.1C
4-叔丁氧基-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酸 (外消旋体)
根据通用方法6C，使在50 ml的乙醇和25 ml的四氢呋喃中的900 mg (1.90 mmol)的4-叔丁氧基-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酸叔丁酯 (外消旋体) 在227 mg (9.47 mmol, 5.0 eq.)的氢氧化锂的存在下反应。产率：609 mg (74%，基于理论值)。
实施例24.1A
三氟甲磺酸2-(2,2-二氟乙氧基)乙酯
根据通用方法7A，使0.50 g (4.2 mmol)的2-(2,2-二氟乙氧基)乙醇与1.0 ml (5.9mmol, 1.5 eq.)的三氟甲磺酸酐在1.04 ml (5.9 mmol, 1.5 eq.)的2,6-二甲基吡啶的存在下在0℃反应。粗产物未经进一步纯化而在下一步骤中反应。
实施例24.1B
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-(2,2-二氟乙氧基)丁酸叔丁酯 (外消旋体)
根据通用方法8A，使500 mg (1.33 mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯、474 mg (1.47 mmol, 1.1 eq.)的三氟甲磺酸2-(2,2-二氟乙氧基)乙酯和1.60 ml (1.60 mmol, 1.2 eq.)的双(三甲基甲硅烷基)氨基锂 (1M在THF中)在25 ml的THF中反应。在水性后处理之后，将粗产物如下纯化：借助快速色谱法 (50 g 硅胶柱, 流速: 50 ml/min, 环己烷/乙酸乙酯混合物)。产率：550 mg (84%，基于理论值)。
实施例24.1C
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-(2,2-二氟乙氧基)丁酸 (外消旋体)
根据通用方法6C，使在31 ml的乙醇和15 ml的四氢呋喃中的547 mg (1.13 mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-(2,2-二氟乙氧基)丁酸叔丁酯 (外消旋体) 在136 mg (5.66 mmol, 5.0 eq.)的氢氧化锂的存在下反应。产率：294 mg(60%，基于理论值)。
实施例25.1A
2-(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)-4-甲氧基苯甲腈
根据通用方法2A，使984 mg (5.38 mmol)的5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基硼酸与950 mg(4.48 mmol)的2-溴-4-甲氧基苯甲腈在[1,1-双-(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)-二氯甲烷单加合物的存在下反应。在完全反应后，将该反应混合物与先前使用50 mg (0.24mmol)的2-溴-4-甲氧基苯甲腈的测试批次合并，和将溶剂在减压下除去。将残余物接收在水中，和将沉淀的固体过滤，用水洗涤和在减压下干燥。产率：1.18 g (86%纯度；80%，基于理论值)。
然后将合并的母液用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相干燥（硫酸钠），过滤和在减压下浓缩和干燥。将残余物如下纯化：借助快速色谱法 (硅胶60，环己烷/二氯甲烷混合物)。产率：195 mg (15%，基于理论值)。
实施例25.1B
4-甲氧基-2-(5-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲腈
根据通用方法3A，使1.18 g (86%纯度；3.76 mmol)的2-(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)-4-甲氧基苯甲腈与吡啶嗡-盐酸盐反应。产率：1.33 g (78%纯度；定量)。
实施例25.1C
[4-(2-氰基-5-甲氧基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯
根据通用方法4A，使1.55 g (78%纯度；4.77 mmol)的4-甲氧基-2-(5-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲腈与1.2 eq.的溴乙酸叔丁酯在1.5 eq.的碳酸钾的存在下反应。在水性后处理之后，将残余物如下纯化：借助快速色谱法 (硅胶60，环己烷/乙酸乙酯-混合物)。产率：849 mg (48%，基于理论值)。
实施例25.1D
2-[4-(2-氰基-5-甲氧基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸叔丁酯 (外消旋体)
根据通用方法8A，使849 mg (2.29 mmol)的[4-(2-氰基-5-甲氧基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯与716 mg (3.44 mmol, 1.5 eq.)的三氟甲磺酸2-甲氧基乙酯在2.98 ml (2.98 mmol, 1.3 eq.)的双(三甲基甲硅烷基)氨基锂 (1M在THF中) 的存在下反应。产率：709 mg (94%纯度；68%，基于理论值)。
实施例25.1E
2-[4-(2-氰基-5-甲氧基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸 (外消旋体)
根据通用方法6A，使709 mg (94%纯度；1.56 mmol)的2-[4-(2-氰基-5-甲氧基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸叔丁酯 (外消旋体) 用TFA水解，将粗产物进一步反应。产率：743 mg。
实施例26.1A
(4-溴-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸叔丁酯
将2.97 g (14.6 mmol)的4-溴-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮和3.02 g (21.8 mmol, 1.5eq.)的碳酸钾预先添加到66 ml的DMF，将2.63 ml (17.5 mmol, 1.2 eq.)的溴乙酸叔丁酯加入和将该混合物在50℃下搅拌70 min。然后将该反应混合物浓缩。向残余物添加30 ml的水，将该混合物搅拌5 min和通过抽滤过滤，并且将产物用水洗涤，悬浮在乙腈中和浓缩。将粗产物如下纯化：借助Biotage-Isolera (洗脱液：二氯甲烷/甲醇, 0-8%)。产率：3.70 g(80%，基于理论值)。
实施例26.1B
2-(4-溴-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲氧基丁酸叔丁酯 (外消旋体)
向4.26 g (13.4 mmol)的(4-溴-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸叔丁酯在170ml的THF中的溶液，在氩气和-70℃下添加在THF中的18.1 ml (18.1 mmol, 1.35 eq.)的1N 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂，和将该混合物搅拌20 min。然后，加入2.37 ml (15.4mmol, 1.15 eq.)的三氟甲磺酸2-甲氧基乙酯，将该混合物在-70℃下搅拌15 min和然后随着升至RT而搅拌1 h。将该反应混合物冷却到-70℃和加入另外在THF中的5.4 ml (5.4mmol, 0.4 eq.)的1 N 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂；在15 min之后，加入0.72 ml (4.7mmol, 0.35 eq.)的三氟甲磺酸2-甲氧基乙酯，和将该混合物在-70℃下搅拌15 min和然后在RT下搅拌2 h。向该反应混合物添加40 ml的饱和氯化铵水溶液、40 ml的水和350 ml的乙酸乙酯。将有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，干燥和浓缩。然后将粗产物如下纯化：借助Biotage-Isolera (洗脱液：环己烷/乙酸乙酯, 0-60%)。产率：3.65 g (70%，基于理论值)。
实施例26.1C
4-甲氧基-2-[5-甲氧基-2-氧代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-1(2H)-基]丁酸叔丁酯 (外消旋体)
将3.05 g (8.1 mmol)的2-(4-溴-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲氧基丁酸叔丁酯 (外消旋体)、2.26 g (8.9 mmol, 1.1 eq.)的双(频哪醇合)二硼和2.39 g (24.3mmol, 3 eq.)的乙酸钾在氩气下预先添加到84 ml的二噁烷，将199 mg (0.24 mmol, 0.03eq)的[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯-二氯甲烷配合物加入和将该混合物在80℃下搅拌6 h。将该反应混合物冷却，通过硅藻土过滤和用乙酸乙酯/THF洗涤。将滤液浓缩，和将残余物与THF混合两次并浓缩。然后，将残余物溶解在乙醚中，再次浓缩和在40℃下在高真空下干燥。产率：4.60 g (70%纯度；94%，基于理论值)。
实施例27.1A
2-溴-4-氯-5-氟苯甲腈
将1.0 g (2.98 mmol)的1-溴-5-氯-4-氟-2-碘代苯溶解在17.5 ml的DMF中，和将185mg (1.58 mmol, 0.53 eq.)的氰化锌加入。使氩气通过该反应混合物5 min。然后，加入286mg (0.25 mmol, 0.08 eq.)的四(三苯基膦)钯(0) 和将该混合物在70℃下过夜搅拌。将所述混合物加热到90℃和在90℃下过夜搅拌。将该反应混合物浓缩和将残余物如下纯化：借助Biotage-Isolera (洗脱液：环己烷/乙酸乙酯, 0-10%)。将产物级分合并和浓缩。将残余物与乙醚混合，然后过滤和将滤液浓缩。产率：0.34 g (89%纯度；43%，基于理论值)。
实施例27.1B
2-[4-(5-氯-2-氰基-4-氟苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸叔丁酯 (外消旋体)
向500 mg (0.65 mmol, 55%纯度)的4-甲氧基-2-[5-甲氧基-2-氧代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-1(2H)-基]丁酸叔丁酯 (外消旋体)、171 mg(0.65 mmol, 89%纯度)的2-溴-4-氯-5-氟苯甲腈和269 mg (1.95 mmol, 3 eq.)的碳酸钾加入6.6 ml的二噁烷。将氩气通过该反应混合物5 min。然后，加入16 mg (0.02 mmol,0.03 eq)的[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯-二氯甲烷配合物和将该混合物在80℃下搅拌3天。将该反应混合物通过硅藻土过滤，用二氯甲烷/乙腈洗涤，并且将滤液浓缩。将粗产物如下纯化：借助Biotage-Isolera (洗脱液：环己烷/乙酸乙酯, 0-45%)。产率：280 mg(60%纯度；57%，基于理论值)。
实施例27.1C
2-[4-(5-氯-2-氰基-4-氟苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸(外消旋体)
向280 mg (0.37 mmol, 60%纯度)的2-[4-(5-氯-2-氰基-4-氟苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸叔丁酯加入在二噁烷中的3.64 ml的4 N 氯化氢和将该混合物在室温下过夜搅拌。将反应混合物浓缩，与THF混合并且再次浓缩。将残余物在高真空下干燥。产率：260 mg (56%纯度；99%，基于理论值)。
实施例28.1A
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)丙酸叔丁酯 (外消旋体)
向900 mg (2.4 mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯在18 ml的THF中的溶液，在氩气和-70℃下添加在THF中的3.0 ml (3.0 mmol,1.25 eq.)的1 N 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂，和将该混合物搅拌30 min。然后，加入623mg (3.4 mmol, 1.4 eq.)的5-(溴甲基)-3-甲基-1,2-噁唑，将该混合物在-70℃下搅拌30min和然后随着升至RT搅拌90 min。向该反应混合物添加15 ml的饱和氯化铵水溶液、15 ml的水和150 ml的乙酸乙酯。将水相用乙酸乙酯萃取一次，和将合并的有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，然后干燥和浓缩。将粗产物如下纯化：借助Biotage-Isolera (洗脱液：环己烷/乙酸乙酯, 0-38%)。产率：1.10 g (95%，基于理论值)。
实施例28.1B
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)丙酸 (外消旋体)
向1.10 g (2.27 mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)丙酸叔丁酯 (外消旋体) 添加在二噁烷中的23 ml的4 N氯化氢和将该混合物在室温下搅拌24 h。将该反应混合物浓缩，和将残余物在THF中搅拌两次，再次浓缩和在高真空下干燥。产率：1.05 g (89%纯度；99%，基于理论值)。
实施例29.1A
3-(溴甲基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑和3-(氯甲基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑的混合物
在氩气下，将0.95 g (7.91 mmol, 95%纯度)的(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲醇和1.43 ml (10.28 mmol, 1.3 eq.)的三乙胺溶解在11 ml的DMF中和冷却到0℃。在该温度下，滴加0.796 ml (10.28 mmol, 1.3 eq.)的甲磺酰氯和将该混合物在0℃下搅拌1 h。然后加入1.92 g (22.14 mmol, 2.8 eq.)的溴化锂，和将该混合物在0℃下搅拌1 h。将该反应混合物与60 ml的水和15 g的氯化钠混合并且用乙醚萃取四次。将合并的有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥并浓缩。将残余物如下纯化：借助Biotage-Isolera(洗脱液：二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇 20:1)。产率：610 mg (43%，基于理论值)。
实施例29.1B
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(2-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙酸叔丁酯 (外消旋体)
向900 mg (2.40 mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯在18 ml的THF中的溶液，在氩气和-70℃下加入在THF中的3.0 ml (3.0 mmol,1.25 eq.)的1 N 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂，和将该混合物搅拌30 min。然后，将607 mg(3.36 mmol, 1.4 eq.)的3-(溴甲基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑和3-(氯甲基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑的混合物加入，将该混合物在-70℃下搅拌30 min和然后随着升至RT搅拌90 min。向该反应混合物添加15 ml的饱和氯化铵水溶液、15 ml的水和150 ml的乙酸乙酯。将水相用乙酸乙酯再萃取一次。将合并的有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，然后干燥和浓缩。将粗产物如下纯化两次：借助Biotage-Isolera (洗脱液：环己烷/乙酸乙酯, 0-50%)。产率：560 mg (49%，基于理论值)。
实施例29.1C
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙酸 (外消旋体)
向560 mg (1.17 mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙酸叔丁酯 (外消旋体) 加入在二噁烷中的11.7 ml的4 N 氯化氢和将该混合物在室温下搅拌18 h。将该反应混合物浓缩，和将残余物在THF中搅拌两次，再次浓缩和在高真空下过夜干燥。将粗产物如下纯化：借助制备型HPLC (RP18柱，洗脱液：乙腈/水，梯度添加0.1% 甲酸)。产率：415 mg (86%，基于理论值)。
实施例30.1A
{4-[5-氯-2-(二氟甲基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙酸叔丁酯
向0.790 g (2.71 mmol)的4-[5-氯-2-(二氟甲基)苯基]-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮、0.490 ml (3.25 mmol, 1.2 eq.)的溴乙酸叔丁酯和0.532 g (4.07 mmol, 1.5 eq.)的碳酸钾加入16 ml的DMF和将该混合物在100℃下搅拌90 min。将该反应混合物浓缩。将残余物与乙酸乙酯和水混合，和将水相用乙酸乙酯再萃取一次。将合并的有机相用饱和氯化铵水溶液和然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥和浓缩。将粗产物如下纯化：借助Biotage-Isolera (洗脱液：环己烷/乙酸乙酯, 0-50%)。产率：790 mg (73%，基于理论值)。
实施例30.1B
2-{4-[5-氯-2-(二氟甲基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-(吡啶-2-基)丙酸叔丁酯 (外消旋体)
向790 mg (1.98 mmol)的{4-[5-氯-2-(二氟甲基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙酸叔丁酯在15 ml的THF中的溶液，在氩气和-70℃下加入在THF中的4.94 ml(4.94 mmol, 2.50 eq.)的1 N 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂，和将该混合物搅拌15 min。然后，加入700 mg (2.77 mmol, 1.4 eq.)的2-(溴甲基)吡啶-溴化氢，将该混合物在-70℃下搅拌30 min和然后随着升至RT搅拌90 min。向该反应混合物添加10 ml的饱和氯化铵水溶液、10 ml的水和70 ml的乙酸乙酯。将水相用乙酸乙酯萃取一次，和将合并的有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，干燥和浓缩。然后将粗产物如下纯化：借助Biotage-Isolera (洗脱液：环己烷/乙酸乙酯, 0-45%)。产率：760 mg (77%，基于理论值)。
实施例30.1C
2-{4-[5-氯-2-(二氟甲基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-(吡啶-2-基)丙酸盐酸盐 (外消旋体)
向760 mg (1.52 mmol)的2-{4-[5-氯-2-(二氟甲基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-(吡啶-2-基)丙酸叔丁酯 (外消旋体)加入在二噁烷中的15.7 ml的4 N 氯化氢和将该混合物在室温下搅拌18 h。将该反应混合物浓缩，和将残余物在THF中搅拌两次，再次浓缩和在高真空下过夜干燥。产率：800 mg (85%纯度；95%，基于理论值)。
实施例31.1A
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙酸叔丁酯 (外消旋体)
向750 mg (2.00 mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯在15 ml的THF中的溶液，在氩气和-70℃下加入在THF中的2.50 ml (2.50mmol, 1.25 eq.)的1N 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂和将该混合物搅拌30 min。然后，加入273 µl (2.66 mmol, 1.33 eq.)的2-(氯甲基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑和将该混合物在-70℃下搅拌30 min和随着升至RT搅拌过夜。将该反应混合物与10 ml的饱和氯化铵水溶液、10ml的水和80 ml的乙酸乙酯混合。将水相用乙酸乙酯萃取一次和将合并的有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，干燥和浓缩。然后将粗产物如下纯化：借助Biotage-Isolera (洗脱液：环己烷/乙酸乙酯, 20-75%)。产率：448 mg (47%，基于理论值)。
实施例31.1B
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙酸 (外消旋体)
向448 mg (0.93 mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙酸叔丁酯 (外消旋体) 加入在二噁烷中的9.0 ml的4N 氯化氢和将该混合物在室温下过夜搅拌。将该反应混合物浓缩和将残余物如下纯化：借助制备型HPLC (RP18柱，洗脱液：乙腈/水，梯度添加0.1% 甲酸)。产率：150 mg (85%纯度；33%，基于理论值)。
实施例32.1A
2-(溴甲基)-1,3-噁唑
在氩气下，将0.50 g (5.05 mmol)的1,3-噁唑-2-基甲醇和0.91 ml (6.56 mmol, 1.3eq.)的三乙胺溶解在7.0 ml的DMF中和冷却到0℃。在该温度下，滴加0.508 ml (6.56mmol, 1.3 eq.)的甲磺酰氯和将该混合物在0℃下搅拌1 h。然后加入1.23 g (14.13mmol, 2.8 eq.)的溴化锂，和将该混合物在0℃下搅拌1 h。将该反应混合物与水混合和用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥并浓缩。将残余物如下纯化：借助Biotage-Isolera (洗脱液：二氯甲烷)。产率：450 mg (90%纯度；50%，基于理论值)。
实施例32.1B
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1,3-噁唑-2-基)丙酸叔丁酯 (外消旋体)
向642 mg (1.71 mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯在13 ml的THF中的溶液，在氩气和-70℃下加入在THF中的2.14 ml (2.14mmol, 1.25 eq.)的1 N 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂，和将该混合物搅拌30 min。然后，加入410 mg (2.28 mmol, 90%纯度；1.33 eq.)的2-(溴甲基)-1,3-噁唑，将该混合物在-70℃下搅拌30 min和然后随着升至RT搅拌2 h。向该反应混合物添加10 ml的饱和氯化铵水溶液、10 ml的水和80 ml的乙酸乙酯。将水相用乙酸乙酯萃取一次，和将合并的有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，然后干燥和浓缩。将粗产物如下纯化：借助Biotage-Isolera (洗脱液：环己烷/乙酸乙酯, 0-66%)。产率：570 mg (71%，基于理论值)。
实施例32.1C
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1,3-噁唑-2-基)丙酸 (外消旋体)
向570 mg (1.21 mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1,3-噁唑-2-基)丙酸叔丁酯 (外消旋体) 加入在二噁烷中的12 ml的4 N 氯化氢和将该混合物在室温下搅拌18 h。另外加入在二噁烷中的10 ml的4 N 氯化氢和将该混合物在室温下搅拌3天。将该反应混合物浓缩，和将残余物与THF混合并浓缩。将粗产物如下纯化：借助制备型HPLC (RP18柱，洗脱液：乙腈/水，梯度添加0.1% 甲酸)。产率：400 mg (81%，基于理论值)。
实施例33.1A
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)丙酸叔丁酯 (外消旋体)
向737 mg (1.97 mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯在15 ml的THF中的溶液，在氩气和-70℃下加入在THF中的2.46 ml (2.46mmol, 1.25 eq.)的1 N 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂，和将该混合物搅拌30 min。然后，加入500 mg (2.76 mmol, 1.40 eq.)的3-(溴甲基)-5-甲基-1,2-噁唑，将该混合物在-70℃下搅拌30 min和然后随着升至RT搅拌2 h。向该反应混合物添加10 ml的饱和氯化铵水溶液、10 ml的水和80 ml的乙酸乙酯。将水相用乙酸乙酯萃取一次，和将合并的有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，然后干燥和浓缩。将粗产物如下纯化：借助Biotage-Isolera (洗脱液：环己烷/乙酸乙酯, 0-35%)。产率：800 mg (87%，基于理论值)。
实施例33.1B
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)丙酸 (外消旋体)
向800 mg (1.70 mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)丙酸叔丁酯 (外消旋体) 加入在二噁烷中的17 ml的4 N氯化氢和将该混合物在室温下搅拌24 h。将该反应混合物浓缩，和将残余物与THF混合两次并浓缩。产率：780 mg (88%纯度；97%，基于理论值)。
实施例34.1A
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酸叔丁酯 (外消旋体)
向750 mg (2.00 mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯在15 ml的THF中的溶液，在氩气和-70℃下加入在THF中的2.50 ml (2.50mmol, 1.25 eq.)的1 N 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂，和将该混合物搅拌30 min。然后，加入725 mg (1.91 mmol, 0.95 eq., 46%纯度)的3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑，将该混合物在-70℃下搅拌30 min和然后随着升至RT搅拌2 h。向该反应混合物添加10 ml的饱和氯化铵水溶液、10 ml的水和80 ml的乙酸乙酯。将水相用乙酸乙酯萃取一次，和将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后干燥和浓缩。将粗产物如下纯化：借助Biotage-Isolera(洗脱液：二氯甲烷/甲醇, 0-10%)。产率：1.01 g (85%纯度；92%，基于理论值)。
实施例34.1B
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酸 (外消旋体)
向1.02 g (1.85 mmol, 85%纯度)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酸叔丁酯 (外消旋体) 添加在二噁烷中的18ml的4 N 氯化氢和将该混合物在室温下过夜搅拌。将该反应混合物浓缩并冻干。将残余物如下纯化：借助制备型HPLC (RP18柱，洗脱液：乙腈/水，梯度添加0.1% 甲酸)。产率：620 mg(81%，基于理论值)。
实施例35.1A
2-(溴甲基)-5-环丙基-1,3,4-噁二唑
在氩气下，将1.0 g (7.14 mmol)的(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲醇和1.29 ml(9.28 mmol, 1.3 eq.)的三乙胺溶解在9.9 ml的DMF中和冷却到0℃。在该温度下，滴加0.72 ml (9.28 mmol, 1.3 eq.)的甲磺酰氯和将该混合物在0℃下搅拌 1h。然后，加入1.74 g (19.98 mmol, 2.8 eq.)的溴化锂和将该混合物在0℃下搅拌1 h。将该反应混合物与60 ml的水和15 g的氯化钠混合和用乙醚萃取四次。将合并的有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥并浓缩。将残余物如下纯化：借助Biotage-Isolera (洗脱液：二氯甲烷)。产率：470 mg (90%纯度；29%，基于理论值)。
实施例35.1B
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙酸叔丁酯 (外消旋体)
向587 mg (1.57 mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯在12 ml的THF中的溶液，在氩气和-70℃下加入在THF中的1.96 ml (1.96mmol, 1.25 eq.)的1N 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂和将该混合物搅拌30 min。然后，加入470 mg (2.08 mmol, 1.33 eq., 90%纯度)的2-(溴甲基)-5-环丙基-1,3,4-噁二唑，将该混合物在-70℃下搅拌30 min和然后随着升至RT搅拌2 h。将该反应混合物与10 ml的饱和氯化铵水溶液、10 ml的水和80 ml的乙酸乙酯混合。将水相用乙酸乙酯萃取一次和将合并的有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，然后干燥和浓缩。将粗产物如下纯化：借助Biotage-Isolera (洗脱液：环己烷/乙酸乙酯, 0-66%)。产率：530 mg (66%，基于理论值)。
实施例35.1C
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙酸 (外消旋体)
向530 mg (1.04 mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙酸叔丁酯 (外消旋体) 加入在二噁烷中的10 ml的4N 氯化氢和将该混合物在室温下搅拌8 h。将该反应混合物浓缩，溶解在THF中并再次浓缩。将残余物如下纯化：借助制备型HPLC (RP18柱，洗脱液：乙腈/水，梯度添加0.1% 甲酸)。产率：310 mg (80%纯度；54%，基于理论值)。
实施例36.1A
4-(溴甲基)-2-甲基-1,3-噁唑和4-(氯甲基)-2-甲基-1,3-噁唑的混合物
在氩气下，将1.00 g (8.84 mmol)的(2-甲基-1,3-噁唑-4-基)甲醇和1.60 ml (11.49mmol, 1.3 eq.)的三乙胺溶解在12.5 ml的DMF中和冷却到0℃。在该温度下，滴加0.890 ml(11.49 mmol, 1.3 eq.)的甲磺酰氯和将该混合物在0℃下搅拌1 h。然后加入2.15 g(24.75 mmol, 2.8 eq.)的溴化锂，和将该混合物在0℃下搅拌1 h。将该反应混合物与水混合和用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥并浓缩。将残余物如下纯化：借助Biotage-Isolera (洗脱液：二氯甲烷)。产率：3.00 g(38%纯度；73%，基于理论值)。
实施例36.1B
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(2-甲基-1,3-噁唑-4-基)丙酸叔丁酯 (外消旋体)
向1.00 g (2.67 mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯在26 ml的THF中的溶液，在氩气和-70℃下加入在THF中的3.34 ml (3.34mmol, 1.25 eq.)的1 N 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂，和将该混合物搅拌30 min。然后，加入1.09 mg (2.35 mmol, 0.9 eq., 38%纯度)的4-(溴甲基)-2-甲基-1,3-噁唑和4-(氯甲基)-2-甲基-1,3-噁唑的混合物，将该混合物在-70℃下搅拌30 min和然后随着升至RT搅拌2 h。向该反应混合物添加10 ml的饱和氯化铵水溶液、10 ml的水和80 ml的乙酸乙酯。将水相用乙酸乙酯萃取一次，和将合并的有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，然后干燥和浓缩。将粗产物如下纯化：借助Biotage-Isolera (洗脱液：环己烷/乙酸乙酯, 50-100%)。产率：1.11 g (99%，基于理论值)。
实施例36.1C
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(2-甲基-1,3-噁唑-4-基)丙酸盐酸盐 (外消旋体)
向1.11 g (2.34 mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(2-甲基-1,3-噁唑-4-基)丙酸叔丁酯 (外消旋体) 加入在二噁烷中的25 ml的4 N氯化氢和将该混合物在室温下过夜搅拌。将该反应混合物浓缩并冻干。产率：893 mg (94%纯度；79%，基于理论值)。
实施例37.1A
4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁-2-炔-1-醇
将5.00 g (58.08 mmol)的丁-2-炔-1,4-二醇预先添加到62.5 ml的DMF，将2.97 g(43.56 mmol, 0.75 eq.)的1H-咪唑和5.25 g (34.85 mmol, 0.6 eq.)的叔丁基(氯)二甲基硅烷加入和将该混合物在室温下搅拌24 h。将该反应混合物与20 ml的甲醇和60 ml的水混合和然后浓缩。将含水残余物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥并浓缩。将残余物如下纯化：借助Biotage-Isolera (洗脱液：二氯甲烷/甲醇, 1-10%)。产率：4.30 g (36%，基于理论值)。
实施例37.1B
2-[(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁-2-炔-1-基)氧基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮
将4.30 g (20.82 mmol)的4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁-2-炔-1-醇、4.08g (24.98 mmol, 1.2 eq.)的2-羟基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮和8.19 g (31.23 mmol,1.5 eq.)的三苯基膦在40 ml的二氯甲烷中的溶液冷却到0℃，将6.13 ml (31.23 mmol,1.5 eq.)的(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二异丙酯加入和将该混合物在0℃下搅拌30 min和然后随着升至RT搅拌4 h。将该反应混合物浓缩和将残余物如下纯化：借助Biotage-Isolera(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯, 25%-50%)。产率：7.67 g (82%纯度；88%，基于理论值)。
实施例37.1C
{[4-(氨基氧基)丁-2-炔-1-基]氧基}(叔丁基)二甲基硅烷
将7.67 g (18.21 mmol, 82%纯度)的2-[(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁-2-炔-1-基)氧基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮在90 ml的二氯甲烷中的溶液冷却到0℃，将8.05ml (91.03 mmol, 5 eq., 55%纯度)的肼水合物加入和将该混合物在0℃下搅拌10 min。将该反应混合物在RT下过夜搅拌和然后用90 ml的5%碳酸钠水溶液稀释并且每次用90 ml的乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物如下纯化：借助Biotage-Isolera (洗脱液：环己烷/乙酸乙酯, 0-35%)。产率：3.59 g (81%纯度；74%，基于理论值)。
实施例37.1D
3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑
将2.00 g (7.52 mmol, 81%纯度)的{[4-(氨基氧基)丁-2-炔-1-基]氧基}(叔丁基)二甲基硅烷溶解在75 ml的二氯甲烷中，将116 mg (0.15 mmol, 0.02 eq.)的[(2-联苯)二-叔丁基膦]金(I)-六氟锑酸盐-乙腈单加合物加入和将该混合物在室温下搅拌30 min。然后，将1.05 ml (7.52 mmol, 1 eq.)的三乙胺加入，和将该反应混合物通过硅胶过滤和用二氯甲烷洗涤。将滤液浓缩和将残余物如下纯化：借助Biotage-Isolera (洗脱液：环己烷/乙酸乙酯, 0-10%)。产率：1.36 g (89%纯度；75%，基于理论值)。
实施例37.1E
4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基甲醇
将1.36 g (5.62 mmol, 89%纯度)的3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑预先添加到125 ml的THF中，将在THF中的8.43 ml (8.43 mmol, 1.5eq.)的1 N 四正丁基氟化铵加入和将该混合物在室温下搅拌1 h。将该反应混合物与6.3 g的硅胶混合并浓缩，和将残余物如下纯化：借助Biotage-Isolera (洗脱液：环己烷/乙酸乙酯, 等度运行: 50% 乙酸乙酯, 然后30% 乙酸乙酯; 然后二氯甲烷/甲醇: 25%)。产率：598 mg (81%纯度；85%，基于理论值)。
实施例37.1F
3-(溴甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑和3-(氯甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑的混合物
在氩气下，将598 mg (4.79 mmol, 81%纯度)的4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基甲醇和868 µl (6.23 mmol, 1.3 eq.)的三乙胺溶解在8.5 ml的DMF中和冷却到0℃。在该温度下，滴加482 µl (6.23 mmol, 1.3 eq.)的甲磺酰氯和将该混合物在0℃下搅拌1 h。然后加入1.17g (13.41 mmol, 2.8 eq.)的溴化锂，和将该混合物在0℃下搅拌1 h。将该反应混合物与水混合和用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥并浓缩。将残余物如下纯化：借助Biotage-Isolera (洗脱液：二氯甲烷)。产率：631 mg(77%，基于理论值)。
实施例37.1G
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)丙酸叔丁酯 (外消旋体)
向1.00 g (2.67 mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯在26 ml的THF中的溶液，在氩气和-70℃下加入在THF中的3.34 ml (3.34mmol, 1.25 eq.)的1 N 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂，和将该混合物搅拌30 min。然后，加入638 mg (3.74 mmol, 1.4 eq.)的3-(溴甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑和3-(氯甲基)-4.5-二氢-1,2-噁唑的混合物，将该混合物在-70℃下搅拌30 min和然后随着升至RT搅拌2 h。向该反应混合物添加20 ml的饱和氯化铵水溶液、20 ml的水和150 ml的乙酸乙酯。将水相用乙酸乙酯萃取一次，和将合并的有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，然后干燥和浓缩。将粗产物如下纯化：借助Biotage-Isolera (洗脱液：环己烷/乙酸乙酯, 50-100%)。产率：875mg (70%，基于理论值)。
实施例37.1H
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)丙酸盐酸盐 (外消旋体)
向875 mg (1.87 mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)丙酸叔丁酯 (外消旋体) 加入在二噁烷中的20 ml的4N 氯化氢和将该混合物在室温下过夜搅拌。将该反应混合物浓缩并冻干。产率：743 mg(94%纯度；85%，基于理论值)。
实施例38.1A
[4-(2-氰基-5-甲基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯
向1.35 g (5.06 mmol, 90%纯度)的2-(5-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-甲基苯甲腈、0.914 ml (6.07 mmol, 1.2 eq.)的溴乙酸叔丁酯和1.05 g (7.59 mmol, 1.5eq.)的碳酸钾加入31 ml的DMF和将该混合物在100℃下搅拌90 min。将该反应混合物浓缩。将残余物溶解在6 ml的二氯甲烷中和如下纯化：借助Biotage-Isolera (洗脱液：环己烷/乙酸乙酯, 0-70%)。产率：1.29 g (72%，基于理论值)。
实施例38.1B
2-[4-(2-氰基-2-甲基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酸叔丁酯 (外消旋体)
向0.90 g (2.54 mmol)的[4-(2-氰基-5-甲基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯在19 ml的THF中的溶液，在氩气和-70℃下加入在THF中的3.17 ml (3.17mmol, 1.25 eq.)的1 N 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂，和将该混合物搅拌30 min。然后，加入543 mg (3.56 mmol, 1.4 eq.)的3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑和3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑的混合物，将该混合物在-70℃下搅拌30 min和然后随着升至RT搅拌2 h。向该反应混合物添加15 ml的饱和氯化铵水溶液、15 ml的水和150 ml的乙酸乙酯。将水相用乙酸乙酯萃取一次，和将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，然后干燥和浓缩。将粗产物如下纯化：借助Biotage-Isolera (洗脱液：二氯甲烷/甲醇, 0-5%)。将产物级分合并和如下纯化：借助制备型HPLC (RP18柱，洗脱液：乙腈/水，梯度添加0.1% 甲酸)。产率：640 mg(58%，基于理论值)。
实施例38.1C
2-[4-(2-氰基-5-甲基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酸盐酸盐 (外消旋体)
向640 mg (1.33 mmol)的2-[4-(2-氰基-5-甲基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酸叔丁酯 (外消旋体) 加入在二噁烷中的13 ml的4 N氯化氢和将该混合物在室温下过夜搅拌。将该反应混合物浓缩和在高真空下干燥。将残余物与THF混合两次并再次浓缩。产率：700 mg (80%纯度；98%，基于理论值)。
实施例39.1A
2-[4-(2-氰基-2-甲基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸叔丁酯(外消旋体)
将0.545 g (2.70 mmol)的2-溴-4-甲基苯甲腈、1.87 g (2.70 mmol, 1 eq., 61%纯度)的4-甲氧基-2-[5-甲氧基-2-氧代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-1(2H)-基]丁酸叔丁酯 (外消旋体)和1.12 g (8.08 mmol, 3 eq.)的碳酸钾在氩气下预先添加到27 ml的二噁烷中，将66 mg (0.08 mmol, 0.03 eq)的[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯-二氯甲烷配合物加入，和将该混合物在80℃下搅拌16 h。将该反应混合物冷却和通过硅藻土过滤，和将滤饼用二氯甲烷和乙腈洗涤。将滤液浓缩和然后将残余物如下纯化：借助Biotage-Isolera (洗脱液：环己烷/乙酸乙酯, 0-70%)。产率：1.04 g (85%纯度；80%，基于理论值)。
实施例39.1B
2-[4-(2-氰基-5-甲基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸 (外消旋体)
向1.04 g (2.14 mmol, 85%纯度)的2-[4-(2-氰基-5-甲基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸叔丁酯 (外消旋体) 加入在二噁烷中的20.4 ml的4 N 氯化氢和将该混合物在室温下过夜搅拌。将该反应混合物浓缩，和将残余物溶解在THF中两次，再次浓缩和在高真空下干燥。产率：890 mg (99%，基于理论值)。
操作实施例
通用方法1: 酰胺通过HATU/DIEA的偶合
向合适的羧酸(1.0 eq.) 在二甲基甲酰胺 (7-15 ml/mmol) 中的溶液，在氩气和RT下添加胺 (1.1 eq.)、N,N-二异丙基乙胺 (2.2 eq.) 和HATU (1.2 eq.) 在少量二甲基甲酰胺中的溶液。将该反应混合物在RT下搅拌。在添加水/乙酸乙酯和相分离之后，将有机相用水和用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥 (硫酸钠或硫酸镁)，过滤和在减压下浓缩。然后将粗产物如下纯化：借助正相色谱法 (洗脱液：环己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物) 或者借助制备型RP-HPLC (水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)。
通用方法2: 酰胺通过T3P/吡啶的偶合
将在吡啶 (大约0.1 M) 中的合适的羧酸或羧酸盐酸盐 (1 eq.)和合适的胺或胺盐酸盐 (1.1-1.9 eq.) 的溶液加热到60℃，和滴加T3P (50%在乙酸乙酯中, 1.5-15 eq.)。替代地，在室温下添加T3P和然后将该混合物在RT下搅拌或加热到50至90℃。在1至 20 h后，将该反应混合物冷却到RT和直接借助制备型RP-HPLC (水-乙腈梯度或水-甲醇梯度) 纯化或者与水和乙酸乙酯混合。将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用缓冲水溶液 (pH=5)、用饱和的碳酸氢钠水溶液和用饱和氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥和在减压下浓缩。然后将粗产物任选地如下纯化：借助正相色谱法 (洗脱液：环己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物) 或者借助制备型RP-HPLC (水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)。
下列实施例1至8根据通用方法1制备：
下列实施例9至17根据通用方法2制备：
实施例18
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-乙氧基丁酰基}氨基)-2-氟苯甲酰胺 (外消旋体)
根据通用方法2，使在2 ml的吡啶中的50 mg (0.13 mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-乙氧基丁酸 (外消旋体)和30 mg (0.19 mmol,1.5 eq.)的4-氨基-2-氟苯甲酰胺在80℃下与0.30 ml (0.51 mmol, 4.0 eq.) 丙基膦酸酐 (T3P, 50%在乙酸乙酯中)反应。将粗产物如下纯化：借助制备型HPLC [柱:Chromatorex C18, 10 µm, 125 mm x 30 mm, 洗脱液：水/0.1% 甲酸梯度 (0至3 min 10%乙腈，至35 min 90% 乙腈和再3 min的90% 乙腈)]。产率：40 mg (59%，基于理论值)。
实施例19
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-异丙氧基丁酰基}氨基)-2-氟苯甲酰胺 (外消旋体)
根据通用方法2，使在3 ml的吡啶中的80 mg (0.20 mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-异丙氧基丁酸 (外消旋体)和46 mg (0.30mmol, 1.5 eq.)的4-氨基-2-氟苯甲酰胺在80℃下与0.46 ml (0.79 mmol, 4.0 eq.)的丙基膦酸酐 (T3P, 50%在乙酸乙酯中)反应。将粗产物如下纯化：借助制备型HPLC [柱:Chromatorex C18, 10 µm, 125 mm x 30 mm, 洗脱液：水/0.1% 甲酸梯度 (0至3 min 10%乙腈，至35 min 90% 乙腈和再3 min的90% 乙腈)]。产率：11 mg (11%，基于理论值)。
实施例20
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-(环丁基氧基)-丁酰基}氨基)-2-氟苯甲酰胺 (外消旋体)
根据通用方法2，使在2 ml的吡啶中的60 mg (0.14 mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-(环丁基氧基)丁酸 (外消旋体)和32 mg (0.21mmol, 1.5 eq.)的4-氨基-2-氟苯甲酰胺在80℃下与0.32 ml (0.55 mmol, 4.0 eq.)的丙基膦酸酐 (T3P, 50%在乙酸乙酯中)反应。将粗产物如下纯化：借助制备型HPLC [柱:Chromatorex C18, 10 µm, 125 mm x 30 mm, 洗脱液：水/0.1% 甲酸梯度 (0至3 min 10%乙腈，至35 min 90% 乙腈和再3 min的90% 乙腈)]。产率：27 mg (36%，基于理论值)。
实施例21
4-({4-叔丁氧基-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)-2-氟苯甲酰胺 (外消旋体)
根据通用方法2，使在3 ml的吡啶中的80 mg (0.19 mmol)的4-叔丁氧基-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酸 (外消旋体)和43 mg (0.28 mmol,1.5 eq.)的4-氨基-2-氟苯甲酰胺在80℃下与0.43 ml (0.74 mmol, 4.0 eq.)的丙基膦酸酐 (T3P, 50%在乙酸乙酯中)反应。将粗产物如下纯化：借助制备型HPLC [柱:Chromatorex C18, 10 µm, 125 mm x 30 mm, 洗脱液：水/0.05% 甲酸梯度 (0至3 min10% 乙腈，至35 min 90% 乙腈和再3 min的90% 乙腈)]。产率：43 mg (41%，基于理论值)。
实施例22
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-(2,2-二氟乙氧基)-丁酰基}氨基)-2-氟苯甲酰胺 (外消旋体)
根据通用方法2，使在1.8 ml的吡啶中的50 mg (0.12 mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-(2,2-二氟乙氧基)丁酸 (外消旋体)和27 mg(0.18 mmol, 1.5 eq.)的4-氨基-2-氟苯甲酰胺在80℃下与0.27 ml (0.47 mmol, 4.0eq.)的丙基膦酸酐 (T3P, 50%在乙酸乙酯中)反应。将粗产物如下纯化：借助制备型HPLC[柱: Chromatorex C18, 10 µm, 125 mm x 30 mm, 洗脱液：水/0.1% 甲酸梯度 (0至3min 10% 乙腈，至35 min 90% 乙腈和再3 min的90% 乙腈)]。产率：15 mg (22%，基于理论值)。
实施例23
4-({2-[4-(2-氰基-5-甲氧基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酰基}氨基)-2-氟苯甲酰胺 (外消旋体)
类似于通用方法2，使47 mg (根据理论产率推测的纯度为80%, 0.10 mmol)的2-[4-(2-氰基-5-甲氧基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基-丁酸 (外消旋体)、23 mg (0.15 mmol, 1.5 eq.)的4-氨基-2-氟苯甲酰胺在4.5 eq. T3P (50%在二甲基甲酰胺中) 的存在下在RT下在1.0 ml的吡啶下反应。在水性后处理之后，将粗产物如下纯化：借助制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 水/乙腈梯度)。产率：22 mg (42%，基于理论值)。
实施例24
4-({2-[4-(2-氰基-5-甲基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酰基}氨基)-2-氟苯甲酰胺 (对映异构体 1)
对115 mg的4-({2-[4-(2-氰基-5-甲基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酰基}氨基)-2-氟苯甲酰胺 (外消旋体) 进行对映异构体分离，得到30 mg的实施例24的标题化合物 (对映异构体 1)，手性HPLC: Rt = 7.25 min, 100% ee.，和29 mg的对映异构体 2 (手性HPLC: Rt = 11.10 min)。
分离方法: 柱: Daicel Chiralpak IC 5 µm, 250 mm x 20 mm; 洗脱液：二氧化碳 65%/异丙醇 35%; 温度: 40℃; 流速: 80 ml/min; 压力: 100 bar; UV检测: 210nm。
分析: 柱: Chiralpak IC 250 mm x 4.6 mm; 洗脱液：65% 二氧化碳, 35% 异丙醇; 流速: 3 ml/min; UV检测: 210 nm。
实施例25
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基-4-氟苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基-丁酰基}氨基)-2-氟苯甲酰胺 (外消旋体)
将65 mg (0.092 mmol, 56%纯度) 2-[4-(5-氯-2-氰基-4-氟苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸 (外消旋体)和21 mg (0.138 mmol, 1.5 eq.)的4-氨基-2-氟苯甲酰胺在室温下预先添加到1.0 ml的吡啶，将87 µl (0.368 mmol, 50%在乙酸乙酯中, 4.0 eq.)的T3P加入和将该混合物在50℃下搅拌90 min。将该反应混合物如下纯化：借助制备型HPLC (RP18柱，洗脱液：乙腈/水，梯度添加0.1% 甲酸)。产率：48 mg (97%，基于理论值)。
实施例26
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)-N-甲基苯甲酰胺 (外消旋体)
将50 mg (0.137 mmol, 95%纯度)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酸 (外消旋体)和31 mg (0.205 mmol, 1.5 eq.)的4-氨基-N-甲基苯甲酰胺预先添加到1.2 ml的吡啶，将该混合物加热到60℃，将130 µl (0.548 mmol, 50%在乙酸乙酯中, 4.0 eq.)的T3P加入和将该混合物在60℃下搅拌30 min。将该反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将水相用乙酸乙酯萃取一次。将合并的有机相用缓冲水溶液 (pH = 5) 洗涤一次和用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，通过硫酸钠干燥并浓缩。将残余物如下纯化：借助制备型HPLC (RP18柱，洗脱液：乙腈/水，梯度添加0.1% 甲酸)。产率：65 mg (96%，基于理论值)。
实施例27
2-氯-4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)-N-甲基苯甲酰胺 (外消旋体)
将50 mg (0.137 mmol, 95%纯度)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酸 (外消旋体)和39 mg (0.205 mmol, 1.5 eq.)的4-氨基-2-氯-N-甲基苯甲酰胺预先添加到1.0 ml的吡啶，将该混合物加热到60℃，将130 µl (0.548 mmol, 50%在乙酸乙酯中, 4.0 eq.)的T3P加入和将该混合物在60℃下搅拌30 min。将该反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将水相用乙酸乙酯萃取一次。将合并的有机相用缓冲水溶液 (pH =5) 洗涤一次和用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，通过硫酸钠干燥并浓缩。将残余物如下纯化：借助制备型HPLC (RP18柱，洗脱液：乙腈/水，梯度添加0.1% 甲酸)。产率：58 mg (82%，基于理论值)。
实施例28
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-2-基)丙酰基}氨基)-2-氟苯甲酰胺 (对映异构体 1)
对1400 mg的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-2-基)丙酰基}氨基)-2-氟苯甲酰胺 (外消旋体) 进行对映异构体分离，得到556 mg的实施例28的标题化合物 (对映异构体 1)，手性HPLC: Rt = 6.30 min, 100% ee.，和565mg的对映异构体 2 (手性HPLC: Rt = 9.25 min)。
分离方法: 柱: Daicel Chiralpak IC 5 µm, 250 mm x 20 mm; 洗脱液：二氧化碳 65%/异丙醇 35%; 温度: 40℃; 流速: 80 ml/min; 压力: 100 bar; UV检测: 210nm。
分析: 柱: Chiralpak IC-3 3µm 50 mm x 4.6 mm; 洗脱液：50% 异己烷, 50%乙醇; 流速: 1 ml/min; UV检测: 220 nm。
实施例29
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-4-基)丙酰基}氨基)-2-氟苯甲酰胺 (对映异构体 2)
对130 mg的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-4-基)丙酰基}氨基)-2-氟苯甲酰胺 (外消旋体) 进行对映异构体分离，得到24 mg的对映异构体 1 (手性HPLC: Rt = 17.3 min)和26 mg的实施例29的标题化合物 (对映异构体2): 手性HPLC: Rt = 36.25 min; 100% ee。
分离方法: 柱: Chiralcel OX-H 5 µm, 250 mm x 20 mm; 洗脱液：二氧化碳75%/乙醇 25%; 温度: 40℃; 流速: 100 ml/min; 压力: 100 bar; UV检测: 210 nm。
分析: 柱: Daicel OX-3 5µm 250 mm x 4.6 mm; 洗脱液：二氧化碳/乙醇梯度5-60%; 流速: 3 ml/min; UV检测: 210 nm。
实施例30
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-2-基)丙酰基}氨基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺 (外消旋体)
将75 mg (0.168 mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-2-基)丙酸盐酸盐 (外消旋体)和43 mg (0.252 mmol, 1.5 eq.)的4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺预先添加到1.5 ml的吡啶，将159 µl (0.672 mmol, 50%在乙酸乙酯中, 4.0 eq.) T3P加入和将该混合物在50℃下搅拌3 h。将该反应混合物如下纯化：借助制备型HPLC (RP18柱，洗脱液：乙腈/水，梯度添加0.1% 甲酸)。将产物级分合并，浓缩和借助碳酸氢盐柱过滤。产率：23 mg (25%，基于理论值)。
实施例31
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酰基}氨基)-2-氟苯甲酰胺 (外消旋体)
将50 mg (0.121 mmol, 91%纯度)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸 (外消旋体)和28 mg (0.182 mmol, 1.5 eq.)的4-氨基-2-氟苯甲酰胺预先添加到1.0 ml的吡啶，将115 µl (0.485 mmol, 50%在乙酸乙酯中, 4.0eq.)的T3P加入和将该混合物在50℃下搅拌5 h。将该反应混合物如下纯化：借助制备型HPLC (RP18柱，洗脱液：乙腈/水，梯度添加0.1% 甲酸)。产率：46 mg (74%，基于理论值)。
实施例32
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)丙酰基}氨基)-2-氟苯甲酰胺 (外消旋体)
将60 mg (0.129 mmol, 89%纯度)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)丙酸 (外消旋体)和30 mg (0.194 mmol, 1.5eq.)的4-氨基-2-氟苯甲酰胺预先添加到1.0 ml的吡啶，将123 µl (0.516 mmol, 50%在乙酸乙酯中, 4.0 eq.)的T3P加入和将该混合物在50℃下搅拌2 h。将该反应混合物如下纯化：借助制备型HPLC (RP18柱，洗脱液：乙腈/水，梯度添加0.1% 甲酸)。产率：63 mg (88%，基于理论值)。
实施例33
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙酰基}氨基)-2-氟苯甲酰胺 (外消旋体)
将50 mg (0.121 mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙酸 (外消旋体)和28 mg (0.181 mmol, 1.5 eq.)的4-氨基-2-氟苯甲酰胺预先添加到1.0 ml的吡啶，将114 µl (0.482 mmol, 50%在乙酸乙酯中, 4.0 eq.)的T3P加入和将该混合物在50℃下搅拌90 min。将该反应混合物如下纯化：借助制备型HPLC (RP18柱，洗脱液：乙腈/水，梯度添加0.1% 甲酸)。产率：61 mg (91%，基于理论值)。
实施例34
4-{[2-{4-[5-氯-2-(二氟甲基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-(吡啶-2-基)丙酰基]氨基}-2-氟苯甲酰胺 (外消旋体)
将70 mg (0.126 mmol, 85%纯度)的2-{4-[5-氯-2-(二氟甲基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-(吡啶-2-基)丙酸盐酸盐 (外消旋体)和29 mg (0.189 mmol, 1.5eq.)的4-氨基-2-氟苯甲酰胺预先添加到1.0 ml的吡啶，将120 µl (0.505 mmol, 50%在乙酸乙酯中, 4.0 eq.)的T3P加入和将该混合物在50℃下搅拌2 h。将该反应混合物如下纯化：借助制备型HPLC (RP18柱，洗脱液：乙腈/水，梯度添加0.1% 甲酸)。将产物级分合并和浓缩。将残余物溶解在少量乙腈/水 1:1和借助碳酸氢盐柱过滤，和将该溶液冻干。产率：19mg (95%纯度；25%，基于理论值)。
实施例35
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙酰基}氨基)-2-氟苯甲酰胺 (外消旋体)
将50 mg (0.102 mmol, 85%纯度)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙酸 (外消旋体)和24 mg (0.154 mmol,1.5 eq.)的4-氨基-2-氟苯甲酰胺预先添加到1.0 ml的吡啶，将97 µl (0.410 mmol, 50%在乙酸乙酯中, 4.0 eq.)的T3P加入，和将该混合物在50℃下搅拌60 min和然后在RT下搅拌过夜。将该反应混合物与4 ml的水和4 ml的饱和的碳酸氢钠水溶液混合，搅拌10 min，然后通过抽滤过滤和用水洗涤和用2 ml的乙腈洗涤三次。产率：31 mg (53%，基于理论值)。
实施例36
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1,3-噁唑-2-基)丙酰基}氨基)-2-氟苯甲酰胺 (外消旋体)
将40 mg (0.098 mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1,3-噁唑-2-基)丙酸 (外消旋体)和23 mg (0.147 mmol, 1.5 eq.)的4-氨基-2-氟苯甲酰胺预先添加到0.81 ml的吡啶，将93 µl (0.392 mmol, 50%在乙酸乙酯中, 4.0eq.)的T3P加入和将该混合物在50℃下搅拌2 h。将该反应混合物与6 ml的饱和的碳酸氢钠水溶液混合，搅拌10 min和然后通过抽滤过滤。将残余物用水、500 µl的异丙醇和然后用戊烷洗涤。产率：43 mg (82%，基于理论值)。
实施例37
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)丙酰基}氨基)-2-氟苯甲酰胺 (外消旋体)
将50 mg (0.106 mmol, 88%纯度)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)丙酸 (外消旋体)和25 mg (0.159 mmol, 1.5eq.)的4-氨基-2-氟苯甲酰胺预先添加到1.0 ml的吡啶，将101 µl (0.425 mmol, 50%在乙酸乙酯中, 4.0 eq.)的T3P加入和将该混合物在50℃下搅拌2 h。将该反应混合物与4 ml的水和4 ml的饱和的碳酸氢钠水溶液混合，搅拌10 min和然后通过抽滤过滤。将残余物用水洗涤和用2 ml的乙腈洗涤三次和然后冻干。产率：56 mg (95%，基于理论值)。
实施例38
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酰基}氨基)-2-氟苯甲酰胺 (外消旋体)
将50 mg (0.121 mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酸 (外消旋体)和28 mg (0.182 mmol, 1.5 eq.)的4-氨基-2-氟苯甲酰胺预先添加到1.0 ml的吡啶，将115 µl (0.484 mmol, 50%在乙酸乙酯中,4.0 eq.)的T3P加入和将该混合物在50℃下搅拌2 h。将该反应混合物如下纯化：借助制备型HPLC (RP18柱，洗脱液：乙腈/水，梯度添加0.1% 甲酸)。产率：47 mg (71%，基于理论值)。
实施例39
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙酰基}氨基)-2-氟苯甲酰胺 (外消旋体)
将55 mg (0.10 mmol, 80%纯度)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙酸 (外消旋体)和23 mg (0.15 mmol,1.5 eq.)的4-氨基-2-氟苯甲酰胺预先添加到1.0 ml的吡啶，将95 µl (0.40 mmol, 50%在乙酸乙酯中, 4.0 eq.)的T3P加入和将该混合物在50℃下搅拌90 min。将该反应混合物用4ml的水和4 ml的饱和的碳酸氢钠水溶液混合，搅拌10 min和然后通过抽滤过滤。将残余物用水、异丙醇和然后戊烷洗涤。产率：41 mg (70%，基于理论值)。
实施例40
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1,3-噁唑-5-基)丙酰基}氨基)-2,6-二氟苯甲酰胺 (外消旋体)
将30 mg (0.06 mmol, 80%纯度)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1,3-噁唑-5-基)丙酸 (外消旋体)和19 mg (0.09 mmol, 1.5 eq.)的4-氨基-2,6-二氟苯甲酰胺盐酸盐预先添加到0.6 ml的吡啶，将57 µl (0.24 mmol, 50%在乙酸乙酯中, 4.0 eq.)的T3P加入和将该混合物在50℃下搅拌2 h。将该反应混合物冷却和如下纯化：借助制备型HPLC (RP18柱，洗脱液：乙腈/水，梯度添加0.1% 甲酸)。产率：15 mg(45%，基于理论值)。
实施例41
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(2-甲基-1,3-噁唑-4-基)-丙酰基}氨基)-2-氟苯甲酰胺 (外消旋体)
将50 mg (0.10 mmol, 94%纯度)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(2-甲基-1,3-噁唑-4-基)丙酸盐酸盐 (外消旋体)和24 mg (0.16 mmol,1.5 eq.)的4-氨基-2-氟苯甲酰胺预先添加到1.0 ml的吡啶，将99 µl (0.42 mmol, 50%在乙酸乙酯中, 4.0 eq.)的T3P加入和将该混合物在50℃下搅拌4 h。将该反应混合物冷却和如下纯化：借助制备型HPLC (RP18柱，洗脱液：乙腈/水，梯度添加0.1% 甲酸)。产率：53 mg(92%，基于理论值)。
实施例42
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)丙酰基}氨基)-2-氟苯甲酰胺 (外消旋体)
将50 mg (0.10 mmol, 94%纯度)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)丙酸盐酸盐 (外消旋体)和25 mg (0.16 mmol,1.5 eq.)的4-氨基-2-氟苯甲酰胺预先添加到1.0 ml的吡啶，将102 µl (0.43 mmol, 50%在乙酸乙酯中, 4.0 eq.)的T3P加入和将该混合物在50℃下搅拌1 h。将该反应混合物冷却和如下纯化：制备型HPLC (RP18柱，洗脱液：乙腈/水，梯度添加0.1% 甲酸)。产率：40 mg(68%，基于理论值)。
实施例43
4-({2-[4-(2-氰基-5-甲基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酰基}氨基)-2-氟苯甲酰胺 (外消旋体)
将50 mg (0.09 mmol, 80%纯度)的2-[4-(2-氰基-5-甲基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酸盐酸盐 (外消旋体)和22 mg (0.14 mmol,1.5 eq.)的4-氨基-2-氟苯甲酰胺预先添加到0.8 ml的吡啶，将86 µl (0.37 mmol, 50%在乙酸乙酯中, 4.0 eq.)的T3P加入和将该混合物在50℃下搅拌2 h。将该反应混合物冷却和如下纯化：借助制备型HPLC (RP18柱，洗脱液：乙腈/水，梯度添加0.1% 甲酸)。产率：40 mg(81%，基于理论值)。
实施例44
4-({2-[4-(2-氰基-5-甲基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酰基}氨基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺 (外消旋体)
将50 mg (0.09 mmol, 80%纯度)的2-[4-(2-氰基-5-甲基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酸盐酸盐 (外消旋体)和24 mg (0.14 mmol,1.5 eq.)的4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺预先添加到0.8 ml的吡啶，将89 µl (0.37mmol, 50%在乙酸乙酯中, 4.0 eq.)的T3P加入和将该混合物在50℃下搅拌2 h。将该反应混合物冷却和如下纯化：借助制备型HPLC (RP18柱，洗脱液：乙腈/水，梯度添加0.1% 甲酸)。产率：40 mg (79%，基于理论值)。
实施例45
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1,3-噁唑-5-基)丙酰基}氨基)-2-氟苯甲酰胺 (对映异构体 2)
对80 mg 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1,3-噁唑-5-基)丙酰基}氨基)-2-氟苯甲酰胺 (外消旋体) 进行对映异构体分离，得到35 mg的对映异构体 1 (手性HPLC: Rt = 4.75 min)和33 mg的实施例45的标题化合物 (对映异构体2): 手性HPLC: Rt = 7.45 min; 100% ee。
分离方法: 柱: Chiralcel OD-H 5 µm, 250 mm x 20 mm; 洗脱液：二氧化碳75%/甲醇 25%; 温度: 40℃; 流速: 80 ml/min; 压力: 100 bar; UV检测: 210 nm。
分析: 柱: Daicel Chiralpak OD 5µm 250 mm x 4.6 mm; 洗脱液：80% 二氧化碳, 20% 甲醇; 流速: 3 ml/min; UV检测: 210 nm。
实施例46
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酰基}氨基)-2-甲氧基苯甲酰胺 (外消旋体)
将45 mg (0.10 mmol, 94%纯度)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酸 (外消旋体)和26 mg (0.15 mmol, 1.5 eq.)的4-氨基-2-甲氧基苯甲酰胺预先添加到0.8 ml的吡啶，将97 µl (0.41 mmol, 50%在乙酸乙酯中, 4.0 eq.)的T3P加入和将该混合物在50℃下搅拌2 h。将该反应混合物冷却和如下纯化：借助制备型HPLC (RP18柱，洗脱液：乙腈/水，梯度添加0.1% 甲酸)。产率：45 mg(79%，基于理论值)。
实施例47
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(2-甲基-1,3-噁唑-4-基)丙酰基}氨基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺 (外消旋体)
将50 mg (0.10 mmol, 94%纯度)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(2-甲基-1,3-噁唑-4-基)丙酸盐酸盐 (外消旋体)和26 mg (0.16 mmol,1.5 eq.)的4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺预先添加到1.0 ml的吡啶，将99 µl (0.42mmol, 50%在乙酸乙酯中, 4.0 eq.)的T3P加入和将该混合物在50℃下搅拌2 h。将该反应混合物冷却和如下纯化：借助制备型HPLC (RP18柱，洗脱液：乙腈/水，梯度添加0.1% 甲酸)。产率：40 mg (68%，基于理论值)。
实施例48
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酰基}氨基)-2-甲氧基苯甲酰胺 (外消旋体)
将40 mg (0.097 mmol, 91%纯度)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸 (外消旋体)和24 mg (0.145 mmol, 1.5 eq.)的4-氨基-2-甲氧基苯甲酰胺预先添加到1.0 ml的吡啶，将92 µl (0.386 mmol, 50%在乙酸乙酯中,4.0 eq.)的T3P加入和将该混合物在50℃下搅拌1 h。将该反应混合物冷却和如下纯化：借助制备型HPLC (RP18柱，洗脱液：乙腈/水，梯度添加0.1% 甲酸)。产率：32 mg (60%，基于理论值)。
实施例49
4-({2-[4-(2-氰基-5-甲基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酰基}氨基)-2-氟苯甲酰胺 (外消旋体)
将40 mg (0.11 mmol)的2-[4-(2-氰基-5-甲基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基-丁酸 (外消旋体)和25 mg (0.16 mmol, 1.5 eq.)的4-氨基-2-氟苯甲酰胺预先添加到1.0 ml的吡啶，将102 µl (0.43 mmol, 50%在乙酸乙酯中, 4.0 eq.)的T3P加入和将该混合物在50℃下搅拌1 h。将该反应混合物冷却和如下纯化：借助制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水，梯度添加0.1% 甲酸)。产率：41 mg (76%，基于理论值)。
B）生理效力评估
根据本发明的化合物用于治疗血栓栓塞性疾病的适用性可以下列分析系统证明：
a）测试描述（体外）
a.1）FXIa抑制的测定
为了测定根据本发明物质的因子XIa抑制，使用一种利用肽因子XIa底物的反应测定人因子XIa酶活性的生化试验系统。此处，因子XIa从肽因子XIa底物裂解C-端氨基甲基香豆素(AMC)，测定其荧光。在微量滴定板上进行测定。
将试验物质溶解于二甲亚砜中，并系列稀释于二甲亚砜中(3000 µM至 0.0078 µM；产生试验中的最终浓度：50µM至0.00013µM)。在每种情况下将1µl稀释物质溶液放置到来自Greiner的白色微量滴定板(384孔)的孔中。然后依次添加20µl的分析缓冲液(50mMTris/HCl pH 7.4；100mM氯化钠；5mM氯化钙；0.1%的牛血清白蛋白)和20µl来自Kordia的因子XIa(在分析缓冲液中0.45nM)。温育15 min后，通过添加20 µl溶解在来自Bachem的分析缓冲液中的因子XIa底物Boc-Glu(OBzl)-Ala-Arg-AMC (在分析缓冲液中10µM)开始酶反应，将混合物在室温(22℃)下温育30 min和然后测量荧光(激发：360 nm，发射：460 nm)。将具有试验物质的试验批次的测得发射与没有试验物质的对照批次(仅用二甲亚砜替代在二甲亚砜中的试验物质)进行比较，并从浓度/活性关系计算IC50值。得自此测试的活性数据列于下表A中：
。
a.2）选择性的测定
为了证明物质就FXIa抑制而言的选择性，检查试验物质的对其它人丝氨酸蛋白酶(诸如Xa因子、胰蛋白酶和纤维蛋白溶酶)的抑制。为了测定因子Xa(来自Kordia的1.3 nmol/L)、胰蛋白酶(来自Sigma的83 mU/ml)和纤维蛋白溶酶(来自Kordia的0.1 µg/ml)的酶活性，将这些酶溶解(50 mmol/l Tris缓冲液[C,C,C-三(羟甲基)氨基甲烷]、100 mmol/l的NaCl、0.1%BSA[牛血清白蛋白]、5 mmol/l氯化钙，pH 7.4)中，并与在二甲亚砜中的各种浓度的试验物质以及与没有试验物质的二甲亚砜温育15 min。然后以添加适当底物(5 µMol/l的来自Bachem的Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC用于Xa因子和胰蛋白酶，5 50 µMol/l的来自Bachem的MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC用于纤维蛋白溶酶)开始酶反应。在22℃下30分钟的温育时间后，测量荧光(激发：360nm，发射：460nm)。将具有试验物质的试验混合物的测得发射与没有试验物质的对照混合物(仅用二甲亚砜替代在二甲亚砜中的试验物质)进行比较，并从浓度/活性关系计算IC50值。
a.3）凝血酶产生分析（凝血酶产生曲线）
在体外人血浆(来自Octapharma的Octaplas®)中测定试验物质对凝血酶产生曲线(根据Hemker的凝血酶产生分析)的效果。
在根据Hemker的凝血酶产生分析中，凝血酶在凝结血浆中的活性是通过测量底物I-1140 (Z-Gly-Gly-Arg-AMC, Bachem)的荧光裂解产物来测定的。该反应在不同浓度的试验物质或对应溶剂的存在下进行。为了开始该反应，使用来自Thrombinoscope的试剂(30pM或0.1pM重组组织因子，在HEPES中的24µM磷脂质)。此外，使用来自Thrombinoscope的凝血酶校正剂，其酰胺水解活性是计算含有未知量的凝血酶的样品中的凝血酶活性所需的。根据制造商(Thrombinoscope BV)的说明进行该试验：在37℃下温育4µl试验物质或溶剂、76µl血浆和20µl PPP试剂或凝血酶校正剂5分钟。添加20µl在20mM HEPES、60mg/ml BSA、102mM氯化钙中的2.5mM凝血酶底物后，在 120分钟时间内每20秒测量凝血酶的产生。使用来自Thermo Electron的配有390/460nm滤镜对及分配器的荧光计(Fluoroskan Ascent)进行测量。
使用Thrombinoscope软件，计算凝血酶产生曲线且以图形呈现。计算下列参数：延迟时间、达到峰值的时间、峰值、ETP(内源凝血酶潜力)及起始尾部(start tail)。
a.4）抗凝血活性的测定
在体外于人血浆及大鼠血浆中测定试验物质的抗凝血活性。为此目的，使用0.11molar柠檬酸钠溶液作为接受器，以柠檬酸钠/血液1/9的混合比例抽出血液。抽出血液后，立即将其彻底混合并以约4000g离心15分钟，用吸量管将上清液取出。
凝血酶原(prothrombin)时间(PT，同义字：凝血活酶(thromboplastin)时间，快速试验)是在不同浓度的试验物质或对应溶剂的存在下使用商业试验试剂盒(来自Boehringer Mannheim的Neoplastin®或来自Instrumentation Laboratory的Hemoliance® RecombiPlastin)测定。将试验化合物与血浆在37℃下温育3分钟，然后通过添加凝血活酶开始凝血作用，且测定发生凝血时的时间。测定试验物质造成双倍凝血酶原时间的浓度。
活化部分凝血活酶时间(APTT)是在不同浓度的试验物质或对应溶剂的存在下使用商业试验试剂盒(来自Roche的PTT试剂)来测定的。将试验化合物与血浆及PTT试剂(脑磷脂(cephalin)，高岭土)在37℃下温育3分钟，然后通过添加25 mM氯化钙开始凝血作用，且测定发生凝血的时间。测定试验物质产生50%延长或APTT双倍的浓度。
a.5）血浆激肽释放酶活性的测定
为了测定根据本发明物质的血浆激肽释放酶抑制，使用一种利用肽血浆激肽释放酶底物的反应测定人血浆激肽释放酶的酶活性的生化试验系统。此处，血浆激肽释放酶从肽血浆激肽释放酶底物裂解C-端氨基甲基香豆素(AMC)，测定其荧光。在微量滴定板上进行测定。
将试验物质溶解于二甲亚砜中，并系列稀释于二甲亚砜中(3000µM至0.0078µM；产生试验中的最终浓度：50µM至0.00013µM)。在每种情况下将1µl稀释物质溶液放置到来自Greiner的白色微量滴定板(384孔)的孔中。然后依次添加20µl分析缓冲液(50mM Tris/HClpH 7.4；100mM氯化钠溶液；5mM氯化钙溶液；0.1%牛血清白蛋白)和来自Kordia的20µl的血浆激肽释放酶(在分析缓冲液中0.6nM)。温育15min后，通过添加20µl的溶解在来自Bachem的分析缓冲液中的底物H-Pro-Phe-Arg-AMC (在分析缓冲液中10µM)开始酶反应，将混合物在室温(22℃)下温育30min，然后测量荧光(激发：360nm，发射：460nm)。将具有试验物质的试验批次的测得发射与没有试验物质的对照批次(仅用二甲亚砜替代在二甲亚砜中的试验物质)比较，并从浓度/活性关系计算IC50值。
a.6）内皮细胞完整性的测定
利用在“人脐静脉细胞”(HUVEC)上的体外渗透性对根据本发明化合物的活性进行分析定性。使用EOS装置(EC IS: Electric Cell-substrate Impedance Sensing; AppliedBiophysics Inc; Troy, NY)，能够连续测量跨铺在金电极上的内皮细胞单层的跨内皮电阻(TEER)的变化。将HUVEC 接种在96孔传感器电极平板(96W1 E, Ibidi GmbH,Martinsried)上。所形成的汇合细胞单层的高渗透性以激肽原、激肽释放酶原和因子XII(各100 nM)刺激所诱发。在添加如上所示的物质之前，添加根据本发明的化合物。化合物的常规浓度为1 x 10-10至1 x 10-6 M。
a.7）内皮细胞体外渗透性测定
在另一高渗透性模型中，测定对巨分子渗透性的调节的物质活性。将HUVEC接种在涂覆纤维连接蛋白的Transwell过滤膜(24-孔板，6.5 mm嵌件含0.4µM聚碳酸酯膜；Costar #3413)上。该过滤膜分离上与下的细胞培养空间，且内皮细胞层在上细胞培养空间的底部上汇合。将250g/ml的40 kDa FITC dextan(Invitrogen，D1844)加至上室的介质中。细胞单层的高渗透性以激肽原、激肽释放酶原和因子XII(各100 nM)刺激所诱发。每隔30分钟从下室移除介质样品，并使用荧光计测量相对荧光，作为以时间函数的巨分子渗透性改变的参数。在添加如上所示物质之前，添加根据本发明的化合物。化合物的惯用浓度为1 x 10-10 至1x 10-6 M。
b）抗血栓活性的测定（体内）
b.1）兔子中与耳朵出血时间结合的动脉血栓形成模型（氯化铁(II)诱导的血栓形成）
以动脉血栓形成模型测试FXIa抑制剂的抗血栓活性。在此通过在兔颈动脉区域造成化学性损伤诱发血栓形成。同时，测定耳出血时间。
将接受正常饮食和具有2.2-2.5 kg体重的雄兔(Crl:KBL (NZW)BR, CharlesRiver)以甲苯噻嗪(xylazine)和氯胺酮(ketamine)(Rompun，Bayer, 5mg/kg和KetavetPharmacia & Upjohn GmbH，40mg/kg体重)的肌肉内给药麻醉。此外经由右耳廓静脉以相同制剂(推注：连续输注)静脉内给药维持麻醉。
露出右总颈动脉，然后用一片在Parafilm®条(25mm x 12mm)上的滤纸(10mm x10mm)缠绕颈动脉引起脉管损伤，而不会干扰血液流动。滤纸含有100µL的氯化铁(II)(Sigma公司)在水中的13%浓度溶液。5分钟后，将滤纸移除并将血管以0.9%浓度氯化钠水溶液冲洗二次。损伤30min后，手术取出颈动脉的损伤部位，移除任何血栓物质并称重。
在各情况下分别在受伤前5分钟和2小时经由股静脉静脉内将试验物质施与麻醉动物或经由胃管灌食口服清醒的动物。
颈动脉受伤后2分钟，测定耳朵出血时间。为此目的，将左耳的毛刮除并使界定的3毫米长的切口(刀片货号10-150-10，Martin，Tuttlingen，德国)平行于耳的纵轴。在此提供照顾，不要损坏任何可见的血管。每15秒的间隔使用精确称重的滤纸片取得任何渗出的血液，不直接接触伤口。出血时间计算为从制造切口至在滤纸上检测不到更多的血液时的时间。称重滤纸后计算渗出血液的体积。
c）对眼中外渗/水肿形成和/或新血管形成效果的测定（体内）
c.1）物质在激光诱导的脉络膜新血管形成模型中的效果测试
本研究用以在激光诱导的脉络膜新血管形成的大鼠模型中研究试验物质对降低外渗/水肿形成和/或脉络膜新血管形成的功效。
为此目的，选择未显示任何眼疾征兆的棕色挪威品系有色大鼠，并随机分成治疗组。在第0天，将动物以腹膜内注射(15mg/kg甲苯噻嗪和80mg/kg氯胺酮)麻醉。滴入一滴0.5%托品卡胺(tropicamide)溶液扩大瞳孔后，在六个视神经周围的界定位置上使用532nm氩激光凝固器术(直径50-75µm，强度150mW，持续时间100ms)诱发脉络膜新血管形成。将试验物质和适当载体(例如PBS，等渗盐水)以口服或腹膜内途径全身给药，或以眼药水或玻璃体内注射局部重复局部给药至眼球。在研究开始前和然后研究期间每天测定所有动物的体重。
在第21天，使用荧光眼底照相机(例如Kowe，HRA)进行血管造影。在麻醉下及另一扩大瞳孔后，皮下注射(s.c.)10%浓度荧光素钠染料。2-10min后，拍摄眼睛背景照片。由二至三位不知情的观察者评估以荧光素渗漏为代表的外渗/水肿等级，并分类成0(无渗漏)至3(超过实际病变的强烈着色)的严重程度。
在第23天将动物处死，然后移除眼睛并于室温下用4%浓度多聚甲醛溶液固定1小时。清洗后，小心地剥离视网膜并使用FITC-异凝集素B4抗体将巩膜-脉络膜复合体染色，并然后平铺于显微镜载玻片。使用荧光显微镜(Apotom，Zeiss)以488nm激发波长评估以此方式获得的制备物。使用Axiovision 4.6软件的形态分析评估脉络膜新血管形成的面积或体积(分别以µm2和µm3计)。
c.2）物质在氧-诱导的视网膜病模型中的功效测试
已经显示氧诱导的视网膜病变是一种研究病理视网膜新血管形成的有用动物模型。此模型基于这样的观察，即早期产后发育期间视网膜高氧会引起正常视网膜血管生长的停滞或延迟。7天高氧阶段后，当将动物返回到含氧量正常的室内空气中时，这等于相对缺氧，因为视网膜缺少确保在含氧量正常的条件下充足供应神经组织所需的正常血管。以此方式所造成的缺血情况导致不正常新血管形成，这与眼疾诸如湿AMD中病理新血管形成有些类似。此外，所引起的新血管形成为用于检查各种形式的视网膜疾病的疾病机制和可能治疗的高度可重复性、可量化性和重要的参数。
本研究的目的是检查在氧诱导的视网膜病变模型中试验化合物每日全身给药剂量对视网膜血管的生长的效力。在出生后第7天(PD7)将C57Bl / 6小鼠新生儿及其母亲暴露于高氧(70%氧)中5天。从PD12开始，将小鼠保持在含氧量正常的条件(室内空气，21%氧)下，直到PD17。从第12天至第17天，用试验物质或对应的载体每日治疗小鼠。第 17天，用异氟醚麻醉所有小鼠，然后以颈椎骨折处死。移除眼睛，以4%福尔马林固定。在用磷酸盐缓冲的盐水中洗涤后，切除视网膜，产生平的制备物，用异凝集素B4抗体染色。使用ZeissApoTome进行新血管形成的定量。
C）药物组合物的操作实施例
根据本发明的物质可如下转化成药物制剂：
片剂：
组成：
100 mg实施例1的化合物、50mg乳糖(单水合物)、50mg玉米淀粉、10mg聚乙烯吡咯啶酮(PVP 25)(来自BASF，德国)与2mg硬脂酸镁。
片剂重量212mg，直径8mm，弯曲半径12mm。
制备：
用PVP在水中的5%浓度溶液(m/m)将实施例1的化合物、乳糖与淀粉的混合物制粒。干燥后，使颗粒与硬脂酸镁混合5分钟。用传统压片机(片剂规格见上)压缩该混合物。
口服悬浮液：
组成：
1000 mg实施例1的化合物、1000 mg乙醇(96%)、400mg Rhodigel(黄原胶)(来自FMC，USA)和99g水。
10 ml的口服悬浮液对应于100 mg本发明化合物的单剂量。
制备：
将Rhodigel悬浮于乙醇中，将实施例1的化合物加至悬浮液中。加水同时搅拌。搅拌混合物约6 h，直到Rhodigel完全膨胀为止。
用于局部施与至眼中的溶液或悬浮液（眼药水）
用于局部施与至眼睛的无菌医药制剂可通过将本发明化合物的冻干物重组于无菌盐水中制备。该类溶液或悬浮液的适当防腐剂例如为浓度范围从0.001至1重量百分比的杀藻胺、硫柳汞或硝酸苯汞。
用于局部施与至眼中的溶液或悬浮液（眼药水）
用于局部施与至眼睛的无菌医药制剂可通过将本发明化合物的冻干物重组于无菌盐水中制备。该类溶液或悬浮液的适当防腐剂例如为浓度范围从0.001至1重量百分比的杀藻胺、硫柳汞或硝酸苯汞。

Claims (14)

1.下式的化合物
其中
R1 表示下式的基团
其中*表示在氧代吡啶环上的连接位点，
R6 表示溴、氯、氟、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，
R7 表示溴、氯、氟、氰基、硝基、羟基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙炔基、3,3,3-三氟丙-1-炔-1-基或环丙基，
R8 表示氢、氯或氟，
R2 表示氢、溴、氯、氟、氰基、C1-C3-烷基、二氟甲基、三氟甲基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、C1-C3-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1,1-二氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、甲基羰基或环丙基，
R3 表示氢、C1-C5-烷基、C1-C4-烷氧基、二氟甲基、三氟甲基、1,1-二氟乙基、1,1,2,2,2-五氘代乙基、3,3,3-三氟-2-羟基丙-1-基、3,3,3-三氟-2-甲氧基丙-1-基、3,3,3-三氟-2-乙氧基丙-1-基、丙-2-炔-1-基、环丙基氧基或环丁基氧基，
其中烷基可以被选自如下的取代基取代：氟、氰基、羟基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基、C3-C6-环烷基、4-至6-元氧代杂环基、1,4-二噁烷基、噁唑基、噁二唑基、吡唑基、二氢噁唑基、苯基、吡啶基和C3-C6-环烷基氧基，
其中叔丁氧基和异丙氧基可以被1至3个氟取代基取代，
和
其中环烷基可以被1至2个彼此独立地选自如下的取代基取代：氟、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，
和
其中氧代杂环基可以被1至2个彼此独立地选自如下的取代基取代：氧代、氟、甲基、乙基、二氟甲基和三氟甲基，
和
其中噁唑基、噁二唑基、吡唑基和二氢噁唑基可以被1至2个彼此独立地选自如下的取代基取代：甲基、乙基和环丙基，
和
其中环烷基氧基可以被1至2个彼此独立地选自如下的取代基取代：氟和甲基，
R4 表示氢，
R5 表示下式的基团
其中#表示在氮原子上的连接位点，
R9 表示氢、氯、氟或甲氧基，
R10 表示氢或氟，
R11 表示氢或C1-C4-烷基，
或其盐类、其溶剂合物或其盐类的溶剂合物之一。
2.权利要求1所述的化合物，其特征在于，
R1 表示下式的基团
其中*表示在氧代吡啶环上的连接位点，
R6 表示氯，
R7 表示氟、氰基、二氟甲基或二氟甲氧基，
R8 表示氢，
R2 表示氯、氰基、甲氧基或二氟甲氧基，
R3 表示甲基、乙基、正丙基或正丁基，
其中甲基可以被选自如下的取代基取代：环丙基、环丁基、环己基、四氢-2H-吡喃基、噁唑基和吡啶基，
其中环丁基和环己基可以被1至2个彼此独立地选自如下的取代基取代：羟基和甲氧基，
和
其中噁唑基可以被甲基取代基取代，
和
其中乙基、正丙基和正丁基可以被选自如下的取代基取代：甲氧基和三氟甲氧基，
R4 表示氢，
R5 表示下式的基团
其中#表示在氮原子上的连接位点，
R9 表示氢或氟，
R10 表示氢或氟，
R11 表示氢、甲基或乙基，
或其盐类、其溶剂合物或其盐类的溶剂合物之一。
3.权利要求1或2任一项所述的化合物，其特征在于，
R1 表示下式的基团
其中*表示在氧代吡啶环上的连接位点，
R6 表示氯，
R7 表示氰基，
R8 表示氢，
R2 表示氯或甲氧基，
R3 表示甲基或乙基，
其中甲基被选自如下的取代基取代：四氢-2H-吡喃基、噁唑基和吡啶基，
其中噁唑基可以被甲基取代基取代，
和
其中乙基可以被甲氧基取代基取代，
R4 表示氢，
R5 表示下式的基团
其中#表示在氮原子上的连接位点，
R9 表示氢，
R10 表示氟，
R11 表示氢或甲基，
或其盐类、其溶剂合物或其盐类的溶剂合物之一。
4.用于制备权利要求1所述的式(I)化合物或其盐类、其溶剂合物或其盐类的溶剂合物之一的方法，其特征在于
[A] 将下式的化合物
其中
R1、R2和R3具有在权利要求1中所给出的含义，
在脱水试剂的存在下，在第一步骤中与下式的化合物反应
其中
R4和R5具有在权利要求1中所给出的含义，
并且任选地在第二步骤中通过酸性或碱性酯裂解而转化为式(I)的化合物，
或
[B] 将下式的化合物
其中
R2、R3、R4和R5具有在权利要求1中所给出的含义，并且
X1表示氯、溴或碘，
在Suzuki偶合条件下与下式的化合物反应以获得式(I)的化合物
其中
R1具有在权利要求1中所给出的含义，并且
Q表示–B(OH)2、硼酸酯，优选硼酸频哪醇酯，或-BF3 –K+。
5.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其用于治疗和/或预防疾病。
6.根据权利要求1-3任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防疾病。
7.根据权利要求1-3任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防血栓形成或血栓栓塞病症。
8.根据权利要求1-3任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防眼科病症。
9.根据权利要求1-3任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防遗传性血管性水肿或肠的炎性病症，例如克罗恩氏病或溃疡性结肠炎。
10.包含根据权利要求1-3任一项所述的化合物和惰性、无毒、药学上适合的赋形剂的组合的药物。
11.根据权利要求10所述的药物，其用于治疗和/或预防血栓形成或血栓栓塞病症。
12.根据权利要求10所述的药物，其用于治疗和/或预防眼科病症。
13.根据权利要求10所述的药物，其用于治疗和/或预防遗传性血管性水肿或肠的炎性病症，例如克罗恩氏病或溃疡性结肠炎。
14.通过给药治疗有效量的根据权利要求1-3任一项所述的至少一种化合物、给药根据权利要求10所述的药物或给药根据权利要求6、7、8或9获得的药物，以在人类和动物中治疗血栓形成或血栓栓塞病症或眼科病症或遗传性血管性水肿或肠的炎性病症，例如克罗恩氏病或溃疡性结肠炎的方法。
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