CN112022848B - 索拉非尼在治疗1型糖尿病中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了具体涉及索拉非尼的新应用，即索拉非尼在预防性治疗1型糖尿病中的应用。索拉非尼用于1型糖尿病的预防性治疗给广大患者提供了新的治疗途径，给临床医生及患者提供了更多选择。对于1型糖尿病患者，索拉非尼能为患者提供口服药物治疗，免于进行每日胰岛素注射的麻烦。索拉非尼可以化学合成，成本较生物制剂要低。且已经通过FDA及NMPA的批准上市，用于临床治疗。其副反应较少较轻，临床病人耐受性良好，且病人负担较轻。

Description

索拉非尼在治疗1型糖尿病中的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及索拉非尼的新应用，尤其是索拉非尼在预防性治疗1型糖尿病中的应用。
背景技术
1型糖尿病(T1D)是一种自身免疫性疾病，其特征在于产生胰岛素的胰岛β细胞大量受损。其危害性极大，能够引起多种并发症，包括心血管疾病，中风，神经系统病变，糖尿病足等等。并且一型糖尿病的发病率逐年增加，在全球儿童中的发病率每20年增加一倍。目前对于一型糖尿病的治疗主要还是依赖于胰岛素，但是长期注射胰岛素不仅给病人带来不便，还会引起许多并发症。因此，找到一种新的治疗1型糖尿病的方法急不可待。
T1D中β细胞的破坏主要由自身反应性T细胞介导，因此靶向自身反应性T细胞给T1D的治疗带来新的希望。目前，已经出现了多种基于T细胞的免疫疗法，例如抗CD3单克隆抗体，CTLA4-Ig融合蛋白和低剂量抗胸腺细胞球蛋白。这些免疫疗法的确在人类临床试验中显示出一些效果，但是它们的全身性免疫抑制作用和短暂的有效性限制了其临床应用。面对越来越多的T1D人群，迫切需要开发出更有效，更安全的基于T细胞的免疫疗法。
在T1D的早期阶段，抗原呈递细胞(APC)向CD4+T细胞呈递自身抗原，例如胰岛素原前体(PPI)，胰岛素瘤相关抗原2(I-A2)，谷氨酸脱羧酶(GAD)和锌转运蛋白(ZnT8)等，与此同时，APC分泌白介素12(IL-12)诱导幼稚CD4+T细胞分化为Th1细胞。Th1细胞产生包括IFN-γ和IL-2在内的炎性细胞因子，以激活CD8+细胞毒性T淋巴细胞和巨噬细胞，并与它们协同攻击胰岛β细胞。通过破坏Tbet(一种Th1分化的关键转录因子)来阻止Th1细胞分化，可有效阻断NOD小鼠的胰岛炎和T1D发生。因此，Th1细胞群是T1D发病机制的关键介体。IL-12是诱导Th1细胞分化的关键细胞因子，IL-12诱导的信号转导子和转录激活因子4(Stat4)的激活是驱动Th1细胞分化的重要信号途径。越来越多的证据表明，IL-12诱导的Th1细胞分化在T1D的发病机理中起着至关重要的作用。在NOD小鼠中，每天注射IL-12可增加T1D发病率，而使用IL-12拮抗剂则可降低T1D发病率。此外，抑制Stat4的激活能够完全阻止NOD小鼠T1D的发生。在人类，IL-12b基因被认为是T1D相关基因。总之，这些研究表明IL-12诱导的Th1分化在T1D发病中扮演着关键作用。因此，靶向IL-12/Stat4轴来抑制Th1细胞分化可能是治疗T1D更特异和有效的方法。
酪氨酸激酶是一组具有催化亚基的酶，可将ATP上的磷酸基团转移至蛋白质中的一个或多个酪氨酸残基，导致蛋白质构象变化，从而影响蛋白质功能。酪氨酸激酶是信号转导的重要介体，可响应外部和内部刺激而调节细胞反应，例如细胞分裂，分化，凋亡和代谢。由于酪氨酸激酶参与多种生物过程，因此开发了酪氨酸激酶抑制剂(TKI)用于治疗多种疾病，包括癌症，传染性疾病，自身免疫和炎性疾病等。截至目前，已有39个TKI被FDA批准，还有更多的TKI正在临床试验中测试。IL-12/Stat4途径直接由两个酪氨酸激酶，Janus激酶2(Jak2)和酪氨酸激酶2(Tyk2)介导，并可能被其他酪氨酸激酶间接调控。
发现能够抑制IL-12诱导的Th1细胞分化，并且对于T1D有治疗作用的药物具有重要的现实意义。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种索拉非尼在制备预防性治疗1型糖尿病的口服药物中的应用。索拉非尼用于1型糖尿病的预防性治疗给广大患者提供了新的治疗途径，给临床医生及患者提供了更多选择。对于1型糖尿病患者，索拉非尼能为患者提供口服药物治疗，免于进行每日胰岛素注射的麻烦。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
索拉非尼(Sorafenib)是在广泛的肿瘤模型中抑制肿瘤细胞增殖、血管生成和增加凋亡的小分子化合物。它作为一种口服受体酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，可抑制与肿瘤发生和肿瘤进展有关的因子，如Raf丝氨酸/苏氨酸激酶和受体酪氨酸激酶(血管内皮生长因子受体1、2、3和血小板衍生生长因子-β、Flt-3和c-kit)。索拉非尼被美国FDA批准用于治疗晚期不可手术的肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)和晚期肾细胞癌(renal cellcarcinoma,RCC)，以及晚期放射性碘难治性分化的甲状腺癌(radioiodine-referectorydifferentiated thyroid cancer,RRDTC)。索拉非尼分子式为C21H16ClF3N4O3，分子量464.82500，结构式如式I所示。
Figure BDA0002631411870000031
在本发明中，通过细胞和小鼠模型来明确索拉非尼对1型糖尿病的预防与治疗作用。
在一些实施方案中，本发明先用递增浓度的索拉非尼处理体外培养的
Figure BDA0002631411870000032
CD4+T细胞，再加IL-12诱导其分化为Th1细胞，通过流式细胞术检测Th1的比例。结果显示索拉非尼以剂量依赖的方式抑制IL-12诱导的Th1细胞分化。
在一些实施方案中，本发明使用递增浓度的索拉非尼处理
Figure BDA0002631411870000033
CD4+T细胞两天，通过细胞计数仪进行细胞计数。结果显示，索拉非尼对T细胞没有细胞毒性。
由此可见，索拉非尼可用于抑制IL-12诱导的Th1细胞的分化。
在一些实施方案中，本发明使用索拉非尼对1型糖尿病发病前的雌性NOD小鼠进行灌胃处理，观察小鼠的自然发病率和环磷酰胺诱导的发病率。结果显示，索拉非尼能够预防NOD小鼠1型糖尿病的发生。
由此可见，索拉非尼可用于预防1型糖尿病的发生。
在一些实施方案中，本发明使用索拉非尼对发病前小鼠连续灌胃4周，将未发病的小鼠处死，取胰腺，甲醛固定，切片，HE染色，在显微镜下观察胰岛情况，比较索拉非尼组和溶剂组小鼠胰岛炎情况。结果显示，索拉非尼组胰岛炎情况比溶剂组明显改善，单核细胞浸润明显减少。
在一些实施方案中，本发明使用索拉非尼对发病前小鼠连续灌胃4周，在灌胃处理两周后给予环磷酰胺注射诱导发病，处死小鼠，取胰腺，用一小部分提RNA做RT-PCR检测胰腺中Th1细胞标志基因(Tbet和IFNγ)和促炎细胞因子(IL-1β，IL-6和TNF-α)的基因表达水平，剩下的大部分做流式细胞术检测两组小鼠胰腺中CD4+T细胞亚群(Th1，Th2，Th17和Treg)的变化。结果显示，索拉非尼能够减少胰腺Th1细胞的浸润和炎症因子的表达。
由此可见，索拉非尼可用于保护NOD小鼠胰腺免受自身反应性T细胞攻击。
进一步的，在一些实施方案中，本发明先使用递增浓度的索拉非尼处理体外培养的
Figure BDA0002631411870000041
CD4+T细胞，48小时后收细胞，提蛋白，做蛋白质印迹试验(westernblot，WB)检测STAT4和p-STAT4的蛋白水平。结果显示，索拉非尼能够抑制STAT4的磷酸化，并且索拉非尼抑制STAT4激活的剂量与抑制Th1分化的剂量完全匹配。
由此可见，索拉非尼通过抑制STAT4的激活来抑制IL-12诱导的Th1细胞分化。
综上所述，本发明提供了索拉非尼在预防性治疗1型糖尿病中的应用。
其中，所述药物为索拉非尼。
进一步的，所述药物还包括药学上可接受的辅料。
所述药物可以为当前药品领域任何剂型，包括口服制剂或注射制剂。
各药物剂型可根据该剂型实际需要选取合适的可接受辅料来制备，这属于本领域常规的剂型制备技术。如制成胶囊剂、片剂、注射粉剂等。
由上述技术方案可知，本发明提供了索拉非尼在预防性治疗1型糖尿病中的应用。索拉非尼用于1型糖尿病的预防性治疗给广大患者提供了新的治疗途径，给临床医生及患者提供了更多选择。对于1型糖尿病患者，索拉非尼能为患者提供口服药物治疗，免于进行每日胰岛素注射的麻烦。索拉非尼可以化学合成，成本较生物制剂要低。且已经通过FDA及NMPA的批准上市，用于临床治疗。其副反应较少较轻，临床病人耐受性良好，且病人负担较轻。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1示实施例1索拉非尼以剂量依赖的方式抑制IL-12诱导的Th1细胞分化；a为流式细胞术检测不同浓度索拉非尼处理下Th1细胞的比例；b为定量分析后的结果；
图2示实施例2索拉非尼对T细胞没有细胞毒性；
图3示实施例3索拉非尼能够预防NOD小鼠1型糖尿病的发生；其中，a为索拉非尼预防NOD小鼠自发性1型糖尿病的结果图；b为索拉非尼预防NOD小鼠环磷酰胺诱导的1型糖尿病的结果图；
图4示实施例4索拉非尼能够改善NOD小鼠的胰岛炎情况；
图5示实施例5索拉非尼减少NOD小鼠胰腺Th1细胞的浸润；其中，a为流式细胞术检测两组小鼠胰腺中CD4+T细胞亚群(Th1，Th2，Th17和Treg)的变化；b为RT-PCR检测胰腺中Th1细胞标志基因(Tbet和IFNγ)和促炎细胞因子(IL-1β，IL-6和TNF-α)的基因表达水平；
图6示实施例6索拉非尼通过抑制Stat4的磷酸化抑制IL-12诱导的Th1细胞分化；其中，a为蛋白质印迹结果，b为定量结果。
具体实施方式
本发明公开了索拉非尼的新应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
如无特殊说明，本发明实施例中所涉及的试剂均为市售产品，均可以通过商业渠道购买获得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1、索拉非尼以剂量依赖的方式抑制IL-12诱导的Th1细胞分化。
一、材料与方法
1、细胞
将C57BL/6J小鼠处死后取出脾脏，在含2％胎牛血清(FBS)的PBS中破坏脾脏。用70μm尼龙滤网过滤细胞悬液除去组织碎片。300g离心10分钟，然后用含2％胎牛血清(FBS)的PBS重悬细胞，保持细胞浓度为1x 10^8有核细胞/mL。用EasySepTM Mouse
Figure BDA0002631411870000061
CD4+TCell Isolation Kit(STEMCELL Technologies)提取
Figure BDA0002631411870000062
CD4+T细胞，提出的
Figure BDA0002631411870000063
CD4+T细胞培养于含10％胎牛血清(Gibco)及1％青霉素/链霉素(Gibco)的RPMI-1640培养基(Gibco)中。
2、刺激因子
IL-12购于peprotech，索拉非尼为在医院购买的Nexavar片剂，均溶于DMSO，母液浓度为10mM，冻存于-80℃，工作液采用RPMI培养基稀释后处理细胞。
3.体外抑制试验
为了检测索拉非尼对IL-12诱导的Th1细胞分化的抑制作用，将上述
Figure BDA0002631411870000065
CD4+T细胞均匀种在12孔板，先加入递增浓度的索拉非尼(浓度梯度：0，1，2，4μg/ml)，用DMSO补齐至等体积，设3个平行重复组，然后每个孔加入等量的IL-12，48小时后收细胞，通过流式细胞术检测Th1细胞比例。
二、结果分析
图1中a图为流式细胞术检测不同浓度索拉非尼处理下Th1细胞的比例，b为定量分析后的结果，可见随着索拉非尼浓度的升高，Th1细胞的比例逐渐减少，提示索拉非尼能够抑制IL-12诱导的Th1分化，并且这种抑制作用呈剂量依赖性。
表1图1b数据
Figure BDA0002631411870000064
Figure BDA0002631411870000071
每组设3个平行孔，不同浓度组分别与0μg/ml进行比较，用独立样本t检验进行统计学分析：**代表P值<0.01，***代表P值<0.001。
实施例2、索拉非尼对T细胞没有细胞毒性
方法为使用递增浓度的索拉非尼处理
Figure BDA0002631411870000073
CD4+T细胞，48h后，收细胞，进行细胞计数，结果见图2。
结果显示，索拉非尼处理不会影响
Figure BDA0002631411870000074
CD4+T细胞的数量，对
Figure BDA0002631411870000075
CD4+T细胞没有细胞毒性。
表2图2数据
Figure BDA0002631411870000072
实施例3、索拉非尼能够预防NOD小鼠1型糖尿病的发生
一、材料与方法
1、小鼠：选择研究1型糖尿病最广泛使用的自发性1型糖尿病小鼠模型---NOD小鼠，由于雌性NOD小鼠自发性1型糖尿病发病率远高于雄性小鼠，所以本发明使用雌性NOD小鼠进行实验。本发明的雌性NOD小鼠购于上海南方模式生物科技有限公司。
2、配药：用羧甲基纤维素(carboxymethylcellulose，CMC)作为溶剂，配药前先将CMC高压灭菌，在超净工作台将片剂的索拉非尼研磨成粉末，然后称取适量的索拉非尼粉末，使其均匀的悬浮在溶剂里，配好的药物置于4°保存。
3、给药：本发明采用灌胃的形式给小鼠服药，索拉非尼给药浓度为10mg/kg体重。
4、环磷酰胺注射：给NOD小鼠注射300mg/kg体重的环磷酰胺可迅速诱导其1型糖尿病发病。
5、测血糖：剪去小鼠尾尖1mm左右，待其出血后用纱布拭去第一滴血，等第二滴血自然流出，用血糖试纸吸取并读数，连续两次血糖读数>250mg/dl即可诊断为1型糖尿病。
6、观察索拉非尼对NOD小鼠自发性1型糖尿病的预防作用：小鼠分为两组，一组为灌索拉非尼组，一组为灌CMC组。从8周龄开始，对小鼠每天灌胃一次，连续灌胃12周，观察并统计小鼠1型糖尿病自然发病率。
7、观察索拉非尼对NOD小鼠环磷酰胺诱导的1型糖尿病发生的预防作用：小鼠分为两组，一组为灌索拉非尼组，一组为灌CMC组。从8周龄开始，对小鼠每天灌胃一次，连续灌胃7周，在灌胃4周后对每只小鼠进行环磷酰胺注射以诱导1型糖尿病的发作，观察并统计小鼠1型糖尿病发病率。
二、结果分析
图3中，a为索拉非尼对NOD小鼠自发性1型糖尿病的预防作用，观察到32周龄，索拉非尼组的小鼠1型糖尿病发病率为48％，而CMC组发病率为75％；b为索拉非尼对NOD小鼠环磷酰胺诱导的1型糖尿病发生的预防作用，环磷酰胺注射后引起NOD小鼠迅速发病，CMC组超半数发生1型糖尿病，而索拉非尼组发病率仅24％，停止灌药后索拉非尼组对1型糖尿病的预防作用仍然存在，并持续到20周；这提示索拉非尼对于1型糖尿病具有预防性治疗作用。
表3图3a数据
Figure BDA0002631411870000081
Figure BDA0002631411870000091
灌CMC(vehicle)组小鼠是20只，灌索拉非尼(sora)组小鼠是23只；在不同时间点对两组小鼠进行生存分析：+代表P值<0.1。
表4图3b数据
Figure BDA0002631411870000092
灌CMC(vehicle)组小鼠是14只，灌索拉非尼(sora)组小鼠是17只；在不同时间点对两组小鼠进行生存分析：*代表P值<0.05。
实施例4、索拉非尼能够改善NOD小鼠的胰岛炎情况
方法为NOD小鼠分为两组，一组为灌索拉非尼组，一组为灌CMC组。从8周龄开始，对小鼠每天灌胃一次，连续灌胃4周，将未发病的小鼠处死，取胰腺，甲醛固定，切片，HE染色，在显微镜下观察胰岛情况，拍照。
结果显示，图4索拉非尼组胰岛炎情况比CMC组明显改善，单核细胞浸润明显减少。
实施例5、索拉非尼减少NOD小鼠胰腺Th1细胞的浸润
方法为小鼠分为两组，一组为灌索拉非尼组，一组为灌溶剂组，10周龄开始灌胃处理小鼠4周，在灌胃处理两周后给予环磷酰胺注射诱导发病，处死小鼠，取胰腺，用一小部分提RNA做RT-PCR，剩下的大部分做流式细胞术。
结果：图5中a为流式细胞术检测两组小鼠胰腺中CD4+T细胞亚群(Th1，Th2，Th17和Treg)的变化，结果显示索拉非尼组胰腺中的Th1细胞比例显著减少，而其他T细胞亚群比例不变；b为RT-PCR检测胰腺中Th1细胞标志基因(Tbet和IFNγ)和促炎细胞因子(IL-1β，IL-6和TNF-α)的基因表达水平，结果显示索拉非尼组胰腺中Th1细胞标志基因(Tbet和IFNγ)和促炎细胞因子(IL-1β，IL-6和TNF-α)的基因表达水平显著减少；这说明索拉非尼通过减少NOD小鼠胰腺Th1细胞的浸润，来阻止1型糖尿病的发展。
表5图5a数据
Figure BDA0002631411870000101
每组设2或3个平行孔，sora组与vehicle组进行比较，用独立样本t检验进行统计学分析：*代表P值<0.05.
表6图5a数据
Figure BDA0002631411870000102
表7图5b数据
Figure BDA0002631411870000103
每组2或3只小鼠，sora组与vehicle组进行比较，用独立样本t检验进行统计学分析：+代表P值<0.1，*代表P值<0.05。
实施例6、索拉非尼通过抑制Stat4的磷酸化抑制IL-12诱导的Th1细胞分化
方法为使用递增浓度的索拉非尼(浓度梯度：0，1，2，4μg/ml)处理
Figure BDA0002631411870000112
CD4+T细胞，用DMSO补齐至等体积，设3个平行重复组，然后每个孔加入等量的IL-12，48小时后收细胞，提蛋白，做蛋白质印迹试验(westernblot，WB)检测STAT4和p-STAT4的蛋白水平。
结果：图6中，a为WB结果，b为定量结果；结果显示索拉非尼能够抑制STAT4的磷酸化，并且索拉非尼抑制STAT4激活的剂量与抑制Th1分化的剂量完全匹配，这说明索拉非尼通过抑制STAT4的激活来抑制IL-12诱导的Th1细胞分化。
表8图6b数据
Figure BDA0002631411870000111
每组设3个平行孔，不同浓度组分别与0μg/ml进行比较，用独立样本t检验进行统计学分析：+代表P值<0.1，*代表P值<0.05，**代表P值<0.01，***代表P值<0.001。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (3)

1.索拉非尼在制备预防或治疗1型糖尿病的药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的辅料。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为口服制剂或注射制剂。
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