CN112843051A - 鞣花酸及其代谢衍生物尿石素类化合物在制备免疫调节的药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于生物医药技术领域，涉及鞣花酸及其代谢衍生物尿石素类化合物在制备治疗自身免疫疾病及器官/组织移植后免疫排斥的药物中的应用。本发明以涉及自身免疫及免疫调节的经典动物模型——实验性自身免疫性脑脊髓炎、溃疡性结肠炎、皮肤移植为例，从神经功能评分、病灶组织病理改变、炎症因子表达、促炎细胞数量等多方面、多角度实验证明鞣花酸及其代谢衍生物显著减轻了实验性自身免疫性脑脊髓炎疾病程度，抑制炎性细胞向中枢的浸润；显著改善溃疡性结肠炎的病理状态，恢复了结肠长度；并且能够抑制皮肤移植模型中皮片的炎性细胞浸润，上调调节性T细胞比例，增强免疫耐受，具有较高的临床应用价值和开发前景。

Description

鞣花酸及其代谢衍生物尿石素类化合物在制备免疫调节的药 物中的应用

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，涉及鞣花酸及其代谢衍生物尿石素类化合物在制备免疫调节的药物中的应用，特别是在制备治疗自身免疫疾病及器官/组织移植后免疫排斥的药物中的应用。

背景技术

免疫调节剂(Immunomodulator)是能够调节免疫系统功能的一类药物，通过增强或抑制与免疫反应相关的细胞(T淋巴细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞等)功能，使之恢复至正常水平从而发挥治疗作用。免疫调节剂主要用于器官移植抗排斥反应和自身免疫病如类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis,RA)、系统性红斑狼疮(Systemic LupusErythematosus,SLE)、白癜风(Vitiligo)、银屑病(Psoriasis)、炎性肠病(InflammatoryBowel Disease,IBD)、移植物抗宿主病(Graft Versus-Host Disease,GVHD)和多发性硬化症(Multiple sclerosis,MS)等。其中，MS是一种异常激活的免疫细胞攻击中枢神经系统(Central Nervous System,CNS)的慢性炎症脱髓鞘疾病，该病以炎性细胞因子浸润和脱髓鞘为特征，临床症状主要包括视神经功能障碍、复视、肢体感觉或活动障碍、共济失调等。MS的发病率因地区而异，发病机制尚不完全明确，目前的研究表明，它可能与遗传因素、病毒感染、环境因素、自身免疫等有关。实验性自身免疫性脑脊髓炎(Experimental autoimmuneencephalomyelitis,EAE)因其与MS具有相似的病例特征和疾病进展，成为其最广泛使用的动物模型。溃疡性结肠炎(Ulecerative Colitis,UC)属于IBD的一种，是发生在结直肠、原因尚不明确的慢性非特异性炎症性疾病，本病好发于中青年，其出现的腹泻、黏液脓血便、腹痛等症状严重影响患者的生活质量。其病因复杂，涉及遗传、免疫、菌群等多个方面，因本病难治愈、易复发、癌变风险高、往往需要终生服用免疫抑制剂，世界卫生组织将其列为现代难治病之一。

免疫调节剂最大的应用市场是器官移植后的免疫排斥反应。根据国家卫健委统计，我国每年约有30万人因末期器官功能衰竭患者需要移植，然而每年器官移植手术仅1万例左右，供需比例为1:30，缺口巨大。在供体器官如此严重短缺的情况下，如何做好移植术后移植器官功能保护，成为亟待解决的问题。器官移植术后的急、慢性排斥反应是器官移植术后常见也是最关键的临床问题，是导致移植器官功能丧失的重要原因之一。尽管近年来开发了环孢菌素A(CsA)、芬戈莫德(FTY-720)、环磷酰胺(CTX)等一线药物，但这些药物如芬戈莫德来源稀少，造价昂贵；环孢菌素和环磷酰胺又具有广泛的免疫抑制作用，易引起各种毒副作用和并发症。天然植物源抗炎药物在免疫调节中的应用逐渐引起了人们的重视，并取得了一定的成果。如雷公藤的代表制剂雷公藤多苷片被世界卫生组织(WHO)认定为治疗关节炎的“中国首创植物新药制剂”。因天然产物来源广泛，物种多样性丰富，是免疫调节剂候选药物的巨大储备。

鞣花酸(Ellagic acid，EA)是一种广泛分布于石榴、草莓、黑莓及胡桃等众多软果、坚果中的天然多酚类抗氧化剂，它是3,4,5-三羟基苯甲酸(没食子酸或五倍子酸)的二聚衍生物，呈反式没食子酸单宁结构。其在自然界中主要以缩合形式——鞣花单宁(Ellagitannin，ET)存在，鞣花单宁在体内先水解为鞣花酸，鞣花酸通过肠道菌群的生物转化，分解为易吸收和利用的尿石素类物质，其中以尿石素A(UrolithinA,URA)最具代表性。

发明内容

本发明利用EAE(实验性自身免疫性脑脊髓炎)模型、UC(溃疡性结肠炎)模型、皮肤移植模型研究，证明鞣花酸及其尿石素类代谢衍生物在自免疫疾病和移植抗排斥反应中的免疫调节作用。

本发明提供的鞣花酸及其代谢衍生物尿石素类化合物在制备免疫调节的药物中的应用，所述免疫调节是调节自身免疫疾病及器官/组织移植后的免疫排斥反应；

其中，所述鞣花酸的代谢衍生物尿石素类化合物为尿石素A、尿石素B、尿石素C或尿石素D。

优选地，所述鞣花酸及所述尿石素A用于制备缓解自身免疫性脑脊髓炎的药物，所述鞣花酸用于制备缓解溃疡性结肠炎的药物，所述鞣花酸用于制备减轻器官/组织移植后的排斥反应、诱导免疫耐受的药物。

优选地，所述鞣花酸及所述尿石素A通过抑制Th17细胞极化、促进Treg细胞极化，从而缓解自身免疫性脑脊髓炎及溃疡性结肠炎，并减轻器官/组织移植后的排斥反应。

优选地，所述鞣花酸或所述尿石素A用于制备Th17细胞极化的抑制剂或Treg细胞极化的促进剂。

优选地，所述Th17细胞极化的抑制剂中含有有效量1-5μM的所述鞣花酸或所述尿石素A；所述Treg细胞极化的促进剂中含有有效量0.5-2μM的所述鞣花酸或所述尿石素A能够促进Treg细胞的极化。

本发明还提供一种用于免疫调节的药物，其以上述鞣花酸或所述鞣花酸代谢衍生物尿石素类化合物中的一种或多种为主要活性成分，辅以药学上可接受的载体。

优选地，所述药物能够被制备成药学上常规的注射剂、滴鼻剂、滴眼剂、喷雾剂、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂或霜剂。

上述用于免疫调节的药物能够用于制备治疗或预防自身免疫性疾病的药剂及预防或抑制器官或组织移植后的抗性或急、慢性排异反应的药剂。

对比现有技术，本发明的有益效果为：

本发明通过整体动物模型实验，证明了鞣花酸及其代谢衍生物能有效地延缓实验性自身免疫性脑脊髓炎的发生与发展，抑制炎性细胞向CNS的浸润来发挥其免疫功能；能及时缓解溃疡性结肠炎的便血症状，恢复结肠长度和小鼠体重；还延长了皮肤移植中皮片的存活时间，因此可用于制备免疫调节的药物。

附图说明

图1是本发明实施例1中EA及其衍生物URA影响Th17和Treg细胞极化的流式结果图及RT-qPCR结果；其中，a是EA对Th17极化的影响，b是EA对Treg细胞极化的影响，c是URA对Th17细胞极化的影响，d是URA对CD4+ T细胞IL-17家族相关基因表达水平结果；

图2是本发明实施例2中不同给药时期的EAE小鼠临床评分图；其中，a是指免疫第0天，b是指初始阶段，c是指高峰期；

图3是本发明实施例2中EA的主要代谢产物URA在不同时期给药对EAE小鼠的临床评分结果；其中，a是指免疫第0天，b是指初始阶段，c是指高峰期；

图4是本发明实施例2中脊髓腰骶膨大病理切片H&E染色、LFB染色结果；

图5是本发明实施例2中脊髓颈膨大病理切片的H&E、LFB、MBP染色结果及统计；

图6是本发明实施例2中不同处理组浸润到CNS的巨噬细胞、激活的M1型小胶质细胞以及致病性T细胞的绝对数量图；

图7是本发明实施例3中不同处理组结肠炎小鼠的疾病活动指数评分；

图8是本发明实施例3中模型小鼠相对于造模前的体重百分比；

图9是本发明实施例3中模型组和EA给药组的结肠长度测量及统计；其中，c是指结肠长度测量；d是指结肠长度测量统计结果；

图10是本发明实施例4中不同处理组移植皮片的H&E染色结果；

图11是本发明实施例4中流式检测外周免疫系统中Th1、Th17以及Treg细胞的比例；

图12是本发明实施例4中ELISA检测脾脏细胞上清中IFN-γ、IL-17含量。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施例对鞣花酸及其代谢衍生物在制备免疫调节药物中的应用进行详细的描述。

本发明提供了一种鞣花酸及其代谢衍生物尿石素类化合物在制备免疫调节药物中的用途，具体包括两方面：

1)鞣花酸及鞣花酸尿石素类代谢衍生物在制备抑制机体过激免疫反应(即自身免疫疾病)的药物中的应用；

2)鞣花酸及鞣花酸尿石素类代谢衍生物在制备器官/组织移植抗排斥的药物中的应用。

具体表现在：

鞣花酸及其代谢衍生物可以显著抑制EAE小鼠的疾病预防期、起始期和高峰期的临床评分；

H&E和LFB组织学评估表明鞣花酸及其代谢衍生物治疗的EAE小鼠的CNS的炎症细胞明显减少，脱髓鞘程度减轻，浸润性炎症细胞数量明显下降；

鞣花酸及其代谢衍生物显著改善溃疡性结肠炎导致的体重下降、粪便粘稠、粪便潜血等病理状态，恢复了肠炎小鼠结肠长度；并且能够抑制皮肤移植模型中皮片的炎性细胞浸润，上调外周免疫系统中调节性T细胞比例，增强免疫耐受。

本发明还提供一种用于免疫调节的药物，其有效成分包括鞣花酸、鞣花酸的尿石素类代谢衍生物中的一种或多种。

该免疫调节的药物可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。

该免疫调节的药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体，例如药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。

上述免疫调节的药物可以制成注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂等多种形式。以上各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。

上述免疫调节的药物能够用于治疗或预防自身免疫性疾病、预防或抑制器官或组织移植后的抗性或急、慢性排异反应。

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。

实施例1

EA及其代表性衍生物URA在体外对Th17和Treg极化的影响。

1.实验处理

正常雌性C57BL/6小鼠(8-10周)脾脏的单细胞混悬液，与anti-CD3(0.5μg/mL)、anti-CD28(1μg/mL)、TGF-β(2ng/mL)、IL-6(20ng/mL)、IL-1β(10ng/mL)、anti-IL-4(10μg/mL)和anti-IFN-γ(10μg/mL)共同培养3天，以诱导分化成Th17细胞；与anti-CD3(0.5μg/mL)、anti-CD28(1μg/mL)、TGF-β(2ng/mL)、IL-2(10ng/mL)共同培养3天，以诱导分化成Treg细胞，通过流式细胞术检测细胞因子。

使用RNAprep Pure Cell/Tissue试剂盒(TIANGEN)分离总RNA，并根据生产商说明用HiScript QRT Supermix(Vazyme)逆转录。使用2×ChamQTM

qPCR Master Mix(Vazyme)通过实时PCR测定mRNA表达。在Roche MolecularBiochemicals Light CyclerSoftware Version 3.5上定量分析数据。使用小鼠GAPDH基因作为样品归一化的内源性对照。

2.实验结果

(1)如图1a所示，流式细胞仪结果显示，浓度2.5μM和5μM的EA可以显著抑制Th17细胞的极化，其中5μM的抑制效果更好。

(2)如图1b所示，流式细胞仪结果显示，浓度范围0.5-2μM的EA都可以促进

CD4+ T向Treg方向的极化，且促进作用随着浓度增高而增加。

(3)如图1c所示，流式细胞仪结果显示1、5μM URA显著抑制Th1和Th17细胞，其中5μM URA抑制IL17的效果更显著，但IFN-γ无剂量依赖性抑制。

(4)如图1d所示，在Th17极化条件下，对URA或PBS处理4h的

CD4+T细胞进行RT-qPCR。结果表明URA治疗对Th17相关基因有很大影响，尤其是降低IL-17家族相关基因表达水平，并在一定程度上促进了Foxp3的增加。

T细胞是介导自免疫疾病和移植排斥的重要细胞类型，尤其是Th17细胞和Treg细胞间的平衡在EAE、UC及移植后免疫排斥中发挥着极其重要的作用。因此，对于Th17细胞和Treg细胞具有调节作用的鞣花酸及其代谢衍生物尿石素类化合物，可作为免疫调节剂，在上述三种疾病中发挥药理药效作用。

实施例2

鞣花酸及其代谢衍生物尿石素A在不同阶段给药缓解EAE小鼠中枢炎症。

1、实验处理

自空军军医大学(中国西安)购买8-12周龄的雌性C57BL/6小鼠。在标准光照和温度条件下饲喂小鼠，所有实验程序和方案均经陕西师范大学机构动物护理和使用委员会批准，并按照批准的机构指南和法规进行。

将EAE小鼠随机分为EA组和URA组，其中EA组分为空白对照组、芬戈莫德阳性对照组(0.1mg/kg)和EA给药组(0.1/mg/kg)，URA组分为空白对照组和URA给药组(25mg/kg)。为了诱导EAE，用200μL含200μg髓鞘少突胶质细胞糖蛋白肽(MOG_35-55)、50％体积完全弗氏佐剂和5mg/mL结核分枝杆菌H37Ra(Sigma-Aldrich)的乳剂在背部的两个部位皮下免疫小鼠。并且在免疫后第0天和第2天对所有小鼠腹膜内注射200ng百日咳毒素(由Sigma-Aldrich提供)。鞣花酸(EA)及其代谢衍生物尿石素A(URA)购自Ark Pharm,Inc，分别在免疫当天、免疫后第11天、免疫后第17天施予EAE小鼠。

两位研究人员每天评估临床评分：

0：无临床症状；0.5：僵硬的尾巴；1：跛尾；1.5：蹒跚步态与尾巴张力；2：跛行尾巴蹒跚步态(共济失调)；2.5：共济失调伴肢体局部麻痹；3：一肢完全瘫痪；3.5：一肢完全麻痹，第二肢部分麻痹；4：双肢完全瘫痪；4.5：垂死；5：死亡。

在免疫第20天处死小鼠，从处死的小鼠中取出约0.5cm腰骶扩大脊髓，并在4％(w/v)多聚甲醛中固定。石蜡包埋后切片，用苏木精和伊红(H&E)、Luxol Fast Blue或MBP染色，并通过光学显微镜(Nikon,Japan)检查。剩余的脑和脊髓组织在培养皿中机械切碎组织，使用神经组织解离试剂盒(Miltenyi Biotec，130-092-628)。配制溶液I：酶P 50μL+缓冲液X1900μL(每只小鼠)和溶液II：酶A10μL+缓冲液Y 20μL(每只小鼠)。在摇床中以37℃、70rpm转速重复消化CNS单核细胞15min。将上述分离的细胞通过70μm尼龙网，并用PBS冲洗过滤器。300xg离心10min，吹散所得细胞沉淀，用70％和30％percoll梯度离心，增减速度均调为1，然后，将滴管插入两个液体层的中间，缓慢抽吸约15mL，以获得单核细胞。

对于流式分析表面标记物染色，将细胞与表染的荧光微球偶联抗体或同型对照抗体在冰上孵育30min。为分析MOG特异性浸润的炎性细胞，用10μg/mL MOG刺激CNS浸润的MNCs 24h，随后在GolgiPlug存在下用50ng/mL PMA和500ng/mL离子霉素刺激5h。然后用固定液(Invitrogen)清洗、固定和透化细胞，并用对应的内染抗体染色细胞内因子。进一步使用流式细胞仪分析，并用FlowJo软件(Treestar,Ashland,OR)分析数据。

2.实验结果

(1)将随机分组的小鼠造模，分别从免疫当天、疾病初始期(免疫后第11天)和疾病高峰期(免疫后第17天)给EAE小鼠注射不同剂量的EA，结果如图2所示。结果显示，EA不仅在预防阶段抑制了病程，而且在初始阶段显著抑制了EAE的发展，即使在疾病高峰期，临床评分也显著降低，其治疗效果与临床免疫调节药物芬戈莫德(FTY-720)相当。

(2)如图3所示，EA的主要代谢产物URA同样能在疾病预防阶段(免疫第0天，图3a)、初始阶段(免疫后第11天，图3b)、高峰期(免疫后第17天，图3c)抑制EAE病情，降低小鼠的临床评分。

(3)如图4所示，H&E(图4d)和LFB(图4e)染色结果显示，EA治疗组显著减轻脊髓炎性细胞浸润和白质髓鞘脱失。

(4)如图5所示，URA处理组中脊髓白质炎性细胞浸润和脱髓鞘明显缓解，此外通过检测髓鞘碱性蛋白(MBP)的表达反映髓鞘完整程度，与对照组小鼠相比，URA处理小鼠脊髓中完整髓鞘的比例显著增加。

(5)如图6所示，给予EA处理后，浸润到中枢神经系统的促炎小胶质细胞和巨噬细胞的绝对数量减少，具体表现为CD45high⁺CD11b⁺(浸润巨噬细胞，活化的小胶质细胞)、CD45low⁺CD11b⁺(小胶质细胞)、M1型小胶质细胞CD11b⁺MHCⅡ⁺、CD11b⁺TNF-α⁺和CD11b⁺Nos2⁺细胞绝对数量下降(见图6f)，证明EA在EAE疾病进展过程中抑制了CNS固有小胶质细胞的活化。此外给予EA的治疗组中，浸润到CNS中的CD45⁺(白细胞)、CD45⁺CD4⁺(辅助性T细胞)细胞绝对数量也显著降低，IL-17、IFN-γ、GM-CSF阳性细胞在EA处理下显示出明显的抑制作用(见图6g)。

在实施例1中我们证明EA及其尿石素类代谢衍生物URA在体外能够抑制Th17极化，促进Treg极化；鉴于Th17和Treg之间的平衡是EAE、UC及移植排斥模型中重要的共同特性，且实施例2中EA及URA均能显著抑制EAE的病理进程，因此后续实施例不再一一实施EA的四种尿石素类代谢衍生物，仅以EA为例进行论证。

实施例3

鞣花酸缓解结肠炎小鼠炎症反应，恢复结肠长度。

1、实验处理

将小鼠随机分配为对照组和EA治疗组，在两组小鼠饮水中添加2.5％(w/v)DSS(葡聚糖硫酸钠)，治疗组同时口服EA 100mg/kg/d，连续饲喂7天诱导小鼠急性结肠炎。造模期间，每天定时称量小鼠体重并计算其变化的百分比。此外，每日观察小鼠的粪便性状，根据Berberat等的方法将其分为三个等级：第一，正常小鼠的粪便成型，且为颗粒状；第二，粪便粘度增加且易散，但不粘附于肛门则为“松散”；第三，粪便呈稀水样或不成形且粘附于肛门，即为“稀便”。同时，使用匹拉米洞法测定小鼠粪便隐血情况，若小鼠粪便含有肉眼可见的红褐色或鲜红色血液，则判定为肉眼便血。最后，根据Berberat等的评分标准，计算得出小鼠的疾病活动指数(Disease activity index，DAI)。取小鼠肛门至盲肠末端整段结肠部位，测量长度并进行拍照记录。

2.实验结果

(1)如图7所示，EA治疗组相较于DSS对照组，DAI评分显著下降。

(2)如图8所示，治疗组小鼠的体重下降百分比显著小于对照组小鼠。

(3)如图9所示，测量小鼠肛门至盲肠末端整段结肠部位的长度，结果表明EA治疗组显著恢复了结肠长度。

实施例4

鞣花酸在皮肤移植模型中减轻排斥反应，诱导免疫耐受。

1.实验处理

将供体BALB/c小鼠颈椎离断，用剃毛器剔去背部毛发，沿备皮边缘最大限度剪取皮片，组织剪及手术刀修整刮除皮下残留脂肪组织及多数结缔组织，放入含有无菌生理盐水的平皿中清洗，然后制成直径为约1cm²的方形皮片，经再次清洗后浸入含抗生素的生理盐水中5min，最后置于冰上保存备用，移植皮片总离体时间不超过2小时。将受体C57BL/6小鼠按体重0.15mL/20g腹腔注射质量分数0.5％戊巴比妥钠注射液，待小鼠麻醉后将其固定于手术板上，选择小鼠躯体中段背部稍偏左侧为手术区，剃毛器广泛去毛，并以质量分数75％的酒精棉球消毒，准备一直径为14mm的植床。将制备好的供皮放置于受者小鼠预定移植床部位，展平，用6-0缝合线采取不连续缝合法将供皮缝合到移植床上，并用棉签吸去多余的血液及生理盐水，调整皮片与受者皮肤，使供皮紧贴受体，并与宿主皮肤边沿密切吻合，以利皮片生长。先覆盖一层无菌纱布，用医用胶布包扎，最后用宽度合适的橡皮膏环躯体包扎固定。给予落地灯照射30min。连续7天观察小鼠背部移植皮片有无炎症、水肿、坏死、结痂及脱落，超过80％的皮片坏死即可认为完全排斥。并在第7天取受体小鼠的脾脏分离单细胞进行流式检测，ELISA检测脾细胞上清液中IFN-γ、IL-17的含量。

2.实验结果

(1)如图10所示，EA治疗组和阳性对照药物环孢菌素A(CsA)均能显著抑制移植皮片中的炎性细胞浸润。

(2)受体小鼠脾脏分离的单细胞培养72h后，流式染色上机检测，结果如图11所示。结果表明EA治疗显著抑制了Th1、Th17炎性细胞，上调了抑炎细胞Treg的比例，提示EA能够诱导免疫耐受。

(3)如图12所示，ELISA检测脾细胞上清液，EA处理组IFN-γ、IL-17含量显著减少，效果更优于阳性对照药物环孢菌素A(CsA)。

以上公开的仅为本发明的具体实施例，但是，本发明实施例并非局限于此，任何本领域的技术人员能思之的变化都应落入本发明的保护范围。

Claims (8)

1.鞣花酸及其代谢衍生物尿石素类化合物在制备免疫调节的药物中的应用，其特征在于，所述免疫调节是调节自身免疫疾病及器官/组织移植后的免疫排斥反应；

其中，所述鞣花酸的代谢衍生物尿石素类化合物为尿石素A、尿石素B、尿石素C或尿石素D。

2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述鞣花酸及所述尿石素A用于制备缓解自身免疫性脑脊髓炎的药物，所述鞣花酸用于制备缓解溃疡性结肠炎的药物，所述鞣花酸用于制备减轻器官/组织移植后的排斥反应、诱导免疫耐受的药物。

3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述鞣花酸及所述尿石素A通过抑制Th17细胞极化、促进Treg细胞极化，从而缓解自身免疫性脑脊髓炎及溃疡性结肠炎，并减轻器官/组织移植后的排斥反应。

4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述鞣花酸或所述尿石素A用于制备Th17细胞极化的抑制剂或Treg细胞极化的促进剂。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述Th17细胞极化的抑制剂中含有有效量1-5μM的所述鞣花酸或所述尿石素A；所述Treg细胞极化的促进剂中含有有效量0.5-2μM的所述鞣花酸或所述尿石素A能够促进Treg细胞的极化。

6.一种用于免疫调节的药物，其特征在于，其以权利要求1-5任一项所述的鞣花酸或所述鞣花酸代谢衍生物尿石素类化合物中的一种或多种为主要活性成分，辅以药学上可接受的载体。

7.如权利要求6所述的用于免疫调节的药物，其特征在于，所述药物能够被制备成药学上常规的注射剂、滴鼻剂、滴眼剂、喷雾剂、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂或霜剂。

8.如权利要求6-7任一项所述的用于免疫调节的药物在制备用于治疗或预防自身免疫性疾病的药剂及用于预防或抑制器官或组织移植后的抗性或急、慢性排异反应的药剂中的应用。

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