CN102164600A - 用于治疗眼的新血管发生病症的包含索拉菲尼的眼科药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包含索拉菲尼、其衍生物或活性代谢物的眼科药物组合物,该组合物用于治疗和预防眼新血管发生病症。
Description
发明领域
本发明涉及基于索拉菲尼或其衍生物或活性代谢物的眼科药物组合物、联合或治疗组合,其适合治疗或预防眼新血管发生病症(neoangiogenic pathology),特别是存在新血管形成的眼后房和视网膜的新血管发生病症,如早产儿视网膜病(ROP)、脉络膜新生血管形成(CNV)、年龄相关的黄斑变性(AMD)、黄斑水肿、新生血管性青光眼和糖尿病性视网膜病(DR)。
背景技术
新的血管从预先存在的血管中增殖(血管发生或新血管发生)对于生理学组织生长是必需的过程。然而,在成人中,这仅在特定条件下发生,如排卵和怀孕过程中的女性生殖系统中或组织修复过程中(例如,在伤口修复中)。在这些情况中,该现象的时限和程度通常是受控的(Klagsbrun等,Ann.Rev.Physiol.,1991,53:217-239;Dorrell M等,Survey of Ophthalmology,2007,第52卷,S1,s3-s19)。相反,不受控的新血管发生牵涉了诸如以下的多种病症的病因学:实体肿瘤、类风湿性关节炎、牛皮癣和眼中角膜新生血管形成、年龄相关的黄斑变性(AMD)、黄斑水肿、早产儿视网膜病(ROP)、脉络膜新生血管形成(CNV)、糖尿病性视网膜病(DR)(Folkman等,J.Biol.Chem.267:10931-10934(1992);Klagsbrun等,Ann.Rev.Physiol.53:217-239(1991);Dorrell M.等,Survey of Ophthalmology,2007,第52卷,S1,s3-s19)和新生血管性青光眼。
Ferrara证明了VEGF(血管内皮生长因子)在调节生理学和病理学的血管发生中的作用(Ferrara N.等,Endocr.Rev.,18:4-25,1997)。
还已经观察到,眼组织中高水平的VEGF与糖尿病患者或受其它局部缺血病症影响的患者中新血管的增殖相关(Aiello L.P.等,N.Engl.J.Med.,331:1480-1487,1994),且VEGF集中在受AMD影响的患者的脉络膜新生血管膜(Lopez等,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,37:855-868,1996)。
VEGF是促血管生成因子,其存在不同的同种型,通过与酪氨酸激酶配对的VEGFR家族的受体相互作用以特别的方式起作用。其主要作用是诱导血浆蛋白的外渗,这导致新血管生长的底物血管外纤维蛋白凝胶的形成。VEGF还诱导内皮细胞的穿孔(Ferrara N.等,Endocr.Rev.,18:4-25,1997)。
在以下表1和图1和2中概括地显示VEGF同种型对血管内皮的作用,表1自等,JACC,2007(49):1015-1026修改。
表1
VEGF的作用(表中已经在受到与视网膜缺血关联的退行性眼疾病影响的患者的眼组织中确定了高水平的VEGF,所述的眼疾病如:AMD、早产儿视网膜病(ROP)、糖尿病性视网膜病、CNV和新生血管性青光眼。在这一方面,缺血被认为是诱导VEGF上调的因素之一(Ferrara N.等,Endocr.Rev.,18:4-25,1997;Aiello L.P.等,N.Engl.J.Med.,331:1480-1487,1994)。
AMD是视网膜的年龄相关的退行性病症,其导致视力严重的和不可逆的降低。导致AMD发病的原因仍不是熟知的,但是被认为包括以下:家族史、吸烟、糖尿病、酒精消耗和过度暴露于阳光(D’Amico,N.Engl.J.Med.,331:95-106,1994;Christensen等,JAMA,276:1147-1151,1996)。
AMD的特征是视网膜、虹膜和脉络膜的异常新生血管形成(CNV)-结果形成与可能的渗漏或出血相关的功能失调的新血管-其可能与视网膜浮肿、玻璃体视网膜出血或视网膜脱离随后视力(VA)下降关联。
CNV的特征是多种元素:预先存在的新生血管形成、进一步的新生血管形成和炎症。因此理想的治疗应当以协同的方式作用于所有这些元素。令人遗憾地,目前可获得的治疗却作用于CNV的单独的元素并且因此本身不足以解决该病症,如为了进一步的清楚提供的附图3中所见。
实际上,CNV目前用组合的PDT治疗(采用维替泊芬,Visudyne,Novartis的光动力治疗)+抗-VEGF或PDT+类固醇或抑制血管生成的可的松类(angiostatic cortisenes)来治疗。进行这一治疗组合,因为PDT通过稳定新血管损伤和减缓-然而不停止-受CNV影响的患者的视力下降而仅作用于在治疗开始时已经存在的新血管(Kaiser,Retina Today(今日视网膜),五月/六月2007)。
对CNV的疾病发生学研究允许鉴定VEGF为与视网膜病症关联的血管发生中涉及的主要因素之一,还与血管生成素、TGF-α、TGF-β和其它生长因子一起涉及肿瘤发展(Ferrara,Laboratory Investigation,2007,87,227-230)。在这一方面,VEGF具有促血管生成作用如血管舒张、增加的血管渗透性和蛋白水解酶的释放,结果是组织重建。对用于CNV治疗的抗VEGF(原来为肿瘤治疗而发展)进行的研究已经导致在CNV的临床治疗中使用派加他尼(Macugen,Pfizer)和雷珠单抗(Lucentis,Genentech)(图5)。另外,批准用于乳腺癌、肺癌和直肠结肠癌治疗的抗-VEGF-贝伐单抗(Avastin,Genentech)是目前“适应症外”(“off label”)用于AMD治疗的。
抗VEGF以对PDT的补充的方式起作用,因为它们抑制新生血管形成的进程,但不作用于预先存在的CNV:因此,由于这一原因,它们在临床治疗中通常与PDT组合。
与PDT相反,抗-VEGF治疗实际上改善患者视力(VA),但是这一效果仅在频繁地施用(通常每月)延长的时间时获得(Lee,American Academy of Ophthalmology 2007 Annual Meeting,Scientific Paper PA 060 2007年11月12日提出)。
类固醇和抑制血管生成的可的松类与PDT联合,因为它们作用于病症的炎症元素和新血管形成。
糖尿病性视网膜病是糖尿病的并发症,许多糖尿病患者在约20年期间发展成糖尿病性视网膜病。在这一病症中,可以认识到许多阶段:1)早发阶段,即,疾病的第一阶段,其中视网膜动脉变弱因此引起渗漏、微小出血和视网膜水肿并因此引起视力下降;2)增殖阶段,其中视网膜变得缺血并且为了保持足够的组织氧合而形成新血管;3)晚期,特征是进一步的新血管形成,其可以导致出现其他并发症如青光眼或视网膜脱离。
糖尿病性视网膜病的治疗取决于患者的疾病进程的阶段。新血管形成通常用PRP(全视网膜光凝术)治疗,凭借该PRP,手术通过激光破坏已经变得缺血的那部分视网膜,目的是停止病症的进程。然而,这一技术不能在黄斑外进行并在患者视野的外周部分中产生一些盲区。
甚至在玻璃体或视网膜脱离的出血型并发症情况下,通过以下进行手术:在第一种情况下通过玻璃体切割术和在第二种情况下通过手术使视网膜再附着于其本来的位置。
迄今不存在用于治疗糖尿病性视网膜病的专门的药理学治疗。
黄斑水肿可以是几种眼的病症-如AMD、糖尿病性视网膜病、严重的葡萄膜炎和视网膜色素变性-的并发症或可以由眼睛的手术过程引起(CMO或囊样黄斑水肿,例如由玻璃体切割术或内障手术引起)且是工业化国家中失明的最重要的原因之一(Campochiaro P.A.等,BJO 2000,84:542-545)。
黄斑水肿是由于液体自黄斑血管外渗,且当涉及视网膜中央窝时,由于视网膜神经元的功能失调而引起视力下降(Campochiaro P.A.等,BJO 2000,84:542-545)。在生理条件下,这一外渗被血-视网膜屏障(BRB)的功能阻止,但BRB功能失调导致黄斑渗漏,结果形成水肿。
因为黄斑水肿的具体病因机制是未知的,目前没有对这一病症的特效治疗。通常,当黄斑水肿与糖尿病性视网膜病关联时,使用抗炎药且已经观察到:当在白内障手术之后发生黄斑水肿时,用非甾体抗炎药(NSAID)治疗有助于阻止黄斑水肿且可以改善受黄斑水肿影响持续超过6个月的个体的视力。
尽管已经在一个临床研究中证明皮质甾类相对安慰剂是无效的,但它们通常仍被用于治疗黄斑水肿,而在一些类型的黄斑水肿中,通常用于青光眼治疗的一些碳酸酐酶抑制剂(CAI)被证明是有效的(Cox S.N.等,Arch.Ophthalmol.,1988,106:1190-1195;Fishman等,BJO,2007,91:345-348)。但是受黄斑水肿影响的许多患者未通过目前可获得的治疗受益,因此使得为这一病症找到新的治疗是必要的(Campochiaro,P.A.等,BJO 2000,84:542-545)。
新生血管性青光眼可以源自作为糖尿病性视网膜病、视网膜脱离或眼局部缺血综合征的结果的视网膜缺血。如糖尿病性视网膜病的情况下,将其用PRP(全视网膜光凝术)结合手术或药物治疗以降低眼内压。
然而,在治疗提及的病症中的限制因素也是鉴定为有效的那些药物的费用,虽然总是部分地并且令人不满意地还由于副作用的发作。
对费用的概念可以从表2推断,其给出一些药物的临床方案和用于AMD治疗的相关的年度费用的清单(来源:www.pharmamarketing.it)。
表2
发明概述
附图简述:
-图1是VEGF对血管内皮的作用的图示(来自Ferrara等Endocr.Rev.,18:4-25,1997);
-图3代表血管生成途径(来自Current Pharmaceutical Design,2006,第12卷,2645-2660)。
发明详述
申请人现在已惊奇地发现:包括索拉菲尼(4-[4-[[4-氯-3-(三氟甲基)-苯基]-氨基甲酰基氨基]-苯氧基]-N-甲基-吡啶-2-羧酰胺(BAY 43-9006)及其衍生物或活性代谢物的眼科组合物能够显著地降低视网膜新血管发生的发病率,索拉菲尼具有式:
索拉菲尼,除了令人惊奇的抗血管生成活性外,已经显示了比肽、核苷酸和抗体型药物出色的化学稳定性和料想不到的治疗通用性。
同时,本发明也涉及索拉菲尼、其衍生物或活性代谢物,任选地与其它活性成分或其它可能使用的疗法在治疗上联合或组合用于治疗如下病症的用途:CNV、AMD、ROP、黄斑水肿、新生血管性青光眼和糖尿病性视网膜病。与索拉菲尼、其衍生物或活性代谢物在治疗上联合或组合的可用的药物是例如:能够干扰新血管发生途径的单克隆抗体(例如雷珠单抗)、能够干扰新血管发生途径的适体(例如派加他尼pegaptanib)、siRNA、VDA(血管阻断剂)、抑制血管生成的可的松类、非甾体抗炎药(NSAID)、皮质甾类、阿苯达唑、甲苯达唑、CAI(碳酸酐酶抑制剂)、大麻素类、COX-2选择性抑制剂、iNOS抑制剂和虽然不属于这些类别但是采用以下作用机制之一起作用的分子:1)抗炎药,其干扰炎症介质,例如:组胺、类花生酸类物质(类前列腺素类、白三烯类)、PAF(血小板活化因子)、缓激肽、氧化氮、神经肽(神经激肽A、物质P、降钙素产生的肽-CGRP)和细胞因子(白介素、趋化因子、干扰素、生长因子-GF、肿瘤坏死因子-TNF、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)或粒细胞集落刺激因子(G-CSF);2)免疫抑制剂:氨甲喋呤、美沙拉嗪和衍生物(柳氮磺吡啶、巴沙拉嗪…)、环孢霉素、硫唑嘌呤、来氟米特、他克莫司和类似物(吡美莫司、西罗莫司、胍立莫司、依维莫司)、霉酚酸酯、沙利度胺、来那度胺。
本发明还包括索拉菲尼、其衍生物或活性代谢物与抗微生物剂如β-丙氨酸(青霉素类、头孢菌素类)、大环内酯类、四环素类、氟喹诺酮类和具有抗菌作用的天然多肽及其片段的治疗联合或组合。这些具有抗菌作用的天然多肽及其片段包括例如:溶菌酶、乳铁蛋白、黑皮质素、thrombocidin和可以通过组成和二级结构划分成如下三个主要的组的其它抗微生物肽:1)包含半胱氨酸的肽:a)包含几个二硫键的肽,其采取反平行的b折叠结构(防卫素、速普肽);b)包含单个二硫键的、具有环结构的肽(牛抗菌肽、brevinin、esculentin);2)包含较高百分比的特定氨基酸的肽(PR-39、蜜蜂肽和富含脯氨酸和精氨酸Bac5和Bac7的牛肽(bovine peptide));3)在疏水环境中为α-螺旋结构但在溶液中采取无规则构型的直线型肽;这是数量最多的和研究最多的组,大多数经典的抗微生物肽属于该组且其中许多实例是熟知的(杀菌肽、蜂毒肽、马加宁、滑爪蟾素、滕波林(temporin)、铃蟾抗菌肽)。
本发明进一步的方面也是索拉菲尼与临床实践中使用的其它疗法如PDT或外科技术的治疗组合。
索拉菲尼(BAY 43-9006,Bayer)是作用于多个靶(VEGF、PDGF、EGF;在这一方面其被定义为多激酶抑制剂)的二芳基脲,具有普遍的抗-VEGF活性且具有肿瘤环境中显示的抗血管发生作用(EP 1140840B1,Bayer),并且是欧洲批准的用于治疗肝细胞癌的第一个抗肿瘤药物(Nexavar片剂)。
索拉菲尼通过化学合成产生,具有比产生目前用于视网膜新血管疾病治疗的抗VEGF如派加他尼和雷珠单抗需要的工业过程便宜的工业过程。
索拉菲尼抑制VEGF内皮受体酪氨酸激酶(其是TKI,即,酪氨酸激酶抑制剂)。
一个Bayer的专利申请(PCT/EP2006/001191)还确认了索拉菲尼在治疗皮肤、眼和耳的炎症型疾病中的治疗作用,其可能与其它活性成分组合。所述专利申请特别地考虑了无血管发生部分的炎性眼病(视网膜炎、眼葡萄膜炎和角膜炎)。
应当注意,血管发生和炎症都可以不依赖于彼此而出现,尽管两个部分的同时存在产生更严重的病症。在这一方面,简单使用抗炎药不能解决血管发生,也不能解决与其相关的那些眼科病症,如Castro M.R.等所描述(Experimental Eye Research,2004,79:275-285)以及还在本发明申请的介绍中描述。
考虑到眼后房和视网膜组成(如玻璃体、RPE-视网膜色素上皮-和光感受器)的结构复杂性,可能使用的可以用于治疗眼表面疾病的活性成分对于本领域专家不是明显的,因为在眼表面分别为有效的和良好耐受的活性成分和赋形剂可结果对眼后房和视网膜是无效的或毒性的。
一些作者报道了一些实例:当针对也受脉络膜新生血管形成的影响并同时用其它玻璃体内抗VEGF药物治疗的患者的肿瘤治疗,施用索拉菲尼的全身(口服)使用时(Kernt.M等,Acta Ophthalmologica 2008,86:456-458),或当试图增加用于视网膜新血管形成的其它抗VEGF的玻璃体内施用之间的时间间隔而施用索拉菲尼时(Diago T.等,Mayo Clin Proc,2008,83(2):231-234),已经导致VA的改善。
考虑到几种药物同时施用,这些结果难以解释。此外,考虑到索拉菲尼作用的复杂机制,优选地避免用于眼科病症治疗的全身途径,因为活性成分将干扰各种生理学途径,因此产生副作用(最常见的是:恶心、无力或疲劳、口痛和腹痛、头痛、骨痛、脱发、发红、手掌或足底发红或痛-手/足综合征-发痒或皮疹(skin blemishes)、呕吐、肠壁和呼吸道出血、脑出血、高血压),这些副作用在眼科病症中将被认为比在肿瘤治疗中更严重。
索拉菲尼用于本发明的疾病治疗的治疗指数可通过对眼使用局部施用而被提高:因此可以获得药理学效果而限制不期望的效果的发作,这是由于减少的全身吸收。另外,局部施用允许使用比通过全身施用得到相同效果需要的剂量更低的剂量。
索拉菲尼、其衍生物和其活性代谢物是亲脂性分子,几乎不溶于水,因此应当被适当地配制。各种类型的组合物可以被考虑用于这一类型的活性成分的施用,如以下非限制性实例:悬浮液、软膏、固体嵌入物、凝胶、乳剂、油性溶液、借助于环糊精获得的溶液、脂质体、纳米系统或长效药剂。
本发明还包括索拉菲尼的可溶的衍生物及其活性代谢物和它们的眼科组合物、联合或治疗组合。
本发明的进一步的方面是上面公开的组合物用于治疗或预防眼后房和视网膜的病症的眼科用途。所述组合物可以与局部施用、结膜下施用、玻璃体内施用、视网膜下施用、眼周施用、眼球后施用或近巩膜(juxtascleral)眼部施用相容。本发明还包括描述的组合物用于治疗和预防眼后房和视网膜的病症的用途,包括将治疗有效量的在如上公开的组合物中的索拉菲尼施用于需要其的患者。
为了本发明的目的有效治疗的眼后房和视网膜的病症可以列举如下:年龄相关的黄斑变性(AMD)、脉络膜新生血管形成(CNV)、增殖性玻璃体视网膜病变、早产儿视网膜病(ROP)、视网膜血管病、黄斑水肿、糖尿病性视网膜病、新生血管性青光眼和视网膜的全身性病症的本质(implications of systemic pathologies for the retina)。可以任选地在与用于治疗相同的病症的其它疗法的治疗联合或组合中进行采用索拉菲尼的治疗,如前面所述。
所述组合物形成本发明的主题。
实验部分
在脉络膜新生血管形成(CNV)的大鼠模型中的索拉菲尼功效试验
在具有180-220g的平均体重的棕色挪威大鼠(Brown Norway rat)上进行实验,大鼠被随机地分成治疗组,并通过腹膜内注射氯胺酮和赛拉嗪麻醉。
麻醉之后,施用托吡卡胺以扩大瞳孔。在每个眼中,在大孔径的视网膜血管之间的地方使用氩光凝固激光(波长:485-514nm;能量:90mW;持续时间:0.1秒;损伤大小:100μm)产生一些激光损伤。
基于它们所属的组,用5μl的相关治疗来治疗经受光凝固的眼,其借助于提供30计量注射针的哈密尔顿注射器注射进入玻璃体。
包含索拉菲尼的组合物的功效被确定并与用媒介物治疗的对照组进行比较。
治疗两周之后,100μl的荧光素钠溶液被注射进入各只动物的尾静脉以进行血管造影术。在血管造影术的基础上确定脉络膜新生血管形成(CNV)的发病率,并且在存在或不存在损伤本身的强荧光的基础上将由激光导致的损伤分为阳性或阴性。
结果
用索拉菲尼的治疗与对照相比导致CNV的发病率的显著降低。
结论
实验数据显示索拉菲尼在用于确立视网膜新血管疾病治疗中药物的功效的CNV实验模型中是有效的。
Claims (8)
1.索拉菲尼、其衍生物或活性代谢物用于生产用于治疗眼新血管发生病症的眼科药物组合物的用途。
2.根据权利要求1所述的用途,其中所述组合物用于治疗眼后房的眼新血管发生病症。
3.根据权利要求1所述的用途,其中所述组合物用于治疗视网膜的眼新血管发生病症。
4.根据前述权利要求中任一项所述的用途,其中所述组合物用于治疗:增殖性玻璃体视网膜病变、ROP、视网膜血管病症、视网膜的全身性病症的本质、AMD、糖尿病性视网膜病、黄斑水肿、新生血管性青光眼、CNV。
5.根据前述权利要求中任一项所述的用途,其中所述组合物用于与PDT组合治疗。
6.根据前述权利要求中任一项所述的用途,其中所述组合物还包括:VDA、皮质甾类、抑制血管生成的可的松类、阿苯达唑、甲苯达唑、碳酸酐酶抑制剂(CAI)、大麻素类、非甾体抗炎药(NSAID)、COX-2选择性抑制剂、iNOS抑制剂、干扰炎症介质的分子、具有免疫抑制作用的分子、β-丙氨酸(青霉素类、头孢菌素类)、大环内酯类、四环素类、氟喹诺酮类、具有抗菌作用的天然多肽及其片段、能够干扰新血管发生途径的适体、能够干扰新血管发生途径的单克隆抗体、SiRNA。
7.根据前述权利要求中任一项所述的用途,其中所述组合物处于以下形式:乳剂、软膏、固体嵌入物、悬浮液、凝胶、油性溶液、增稠的溶液、借助于环糊精获得的溶液、脂质体、纳米粒子、微粒、长效药剂。
8.根据权利要求7所述的用途,其中所述组合物适于局部施用、玻璃体内施用、结膜下施用、视网膜下或眼周施用、适于通过近巩膜注射施用、或适于通过球后注射施用。
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