MX2011001455A - Composiciones farmaceuticas oftalmologicas las cuales comprenden sorafenib para el tratamiento de patologias neoangiogenicas del ojo. - Google Patents

Abstract

La presente invenci6n se relaciona a composiciones farmacéuticas oftálmicas las cuales comprenden Sorafenib, sus derivados o sus metabolitos activos, para el tratamiento y prevención de patologías neoangiogénicas oculares.

Description

COMPOSICIONES FARMACEUTICAS OFTALMOLOGICAS LAS CUALES COMPRENDEN SORAFENIB PARA EL TRATAMIENTO DE PATOLOGIAS NEOANGIOGENICAS DEL OJO Campo de la Invención La presente invención se relaciona a composiciones farmacéuticas oftálmicas en base a Sorafenib o sus derivados o metabolitos activos, asociaciones o combinaciones terapéuticas, adecuadas para el tratamiento o prevención de patologías neoangiogénicas oculares, en particular de la cámara posterior del ojo y la retina donde hay una formación neovaso, como la retinopatía de premadurez (ROP por sus siglas en inglés) , noevascularización coroidal (CNV por sus siglas en inglés) , degeneración macular relacionada a la edad (AMD por sus siglas en inglés) , edema macular, glaucoma neovascular y retinopatía diabética (DR por sus siglas en inglés) .

Antecedentes de la Invención La proliferación de nuevos vasos sanguíneos a partir de los preexistentes (angiogénesis o neoangiogénesis) , es un proceso necesario para el crecimiento de tejido fisiológico. En adultos, sin embargo, esto ocurre solamente bajo condiciones específicas como, en el sistema reproductor femenino, durante la ovulación y embarazo, o durante la reparación de tejido (por ejemplo en reparación de heridas) .

REF: 217658 En tales casos, la sincronización y grado del fenómeno son generalmente controlados (Klagsbrun et al., Ann. Rev. Physiol. 1991, 53:217-239; Dorrel M et al., Survey of Ophthalmology, 2007, vol . 52, SI, s3-sl9).

En contraste, la neoangiogénesis no controlada está implicada en la etiología de varias patologías como: tumores sólidos, artritis reumatoide, psoriasis y, en el ojo, neovascularización córnea, degeneración macular relacionada a envejecimiento (AMD) , edema macular, retinopatía de premadurez (ROP) , neovascularización coroidal (CNV) , retinopatía diabética (DR) (Folkman et al., J. Biol. Chem. 267:10931-10934 (1992); Klagsbrun et al., Ann. Rev. Physiol. 53:217-239 (1991); Dorrel M . et al., Survey of Ophthalmology, 2007, vol. 52, SI, s3-sl9) y glaucoma neovascular.

Ferrara demostró el papel del VEGF (por sus siglas en inglés de factor de crecimiento endotelial vascular) en la regulación de la angiogénesis fisiológica y patológica (Ferrara N. et al., Endocr. Rev, 18:4-25, 1997).

Se ha observado también que altos niveles de VEGF en tejidos oculares están correlacionados con la proliferación de neovasos en pacientes diabéticos o pacientes afectados por otras patologías isquémicas (Aiello L.P. et al., N. Engl. J. Med. 331:1480-1487, 1994), y que el VEGF se localiza en la membrana neovascular coroidal de pacientes afectados por AMD (López et al., Invest. Ophthalmol. Vis.

Sci. , 37:855-868, 1996) . .

El VEGF es un factor pro-angiogénico, diferentes isoforraas del cual existen, el cual actúa en una forma específica por interactuar con receptores de la familia del VEGFR acoplado con la tirosina quinasa (TK por sus siglas en inglés) . Su efecto principal es inducir la extravasación de proteínas de plasma lo cual resulta en la formación de un gel de fibrina extravascular , que es un substrato para el crecimiento de neovasos . El VEGF también induce la fenestración de células endoteliales (Ferrara N. et al., Endocr. Rev. , 18:4-25, 1997) .

Los efectos de las isoformas del VEGF en el endotelio vascular son mostrados esquemáticamente en la siguiente tabla 1, modificado de Ylá-Herttuala et al., JACC, 2007 (49) : 1015-1026, y en las Figuras 1 y 2.

Tabla 1 Ligando Isoformas Receptor Actividad biológica VEGF VEGF-A121 VEGF-1 y R-2; Vasculogénesis, (VEGF-A) VEGF-A165 VEGFi65 enlaza angiogénesis, VEGF-A189 a neuropilina-1 homeostasis VEGF-A206 y -2 ; VEGF165 vascular, (VEGF- enlaza a permeabilidad Al38/145/162/165b)1 neuropilina-l vascular, recrutamiento de células derivadas de médula ósea Ligando Isoformas Receptor Actividad biológica PIGF PIGF131(PIGF- VEGF-l; PIGF 152 Angiogénesis, 1) enlaza a migración de PIGF152 (PIGF- neuropilina-1 y monoci os, 2) -2 sobreregulación de PIGF203 (PIGF- VEGF-A, 3) recrutamiento de células derivadas de médula ósea VEGF-B VEGF-Bi67 VEGF-l y Angiogénesis , VEGF-Biss neuropilina-1 recrutamiento de células derivadas de médula posea VEGF-C VEGF-2 y -3 y Desarrollo del (VEGF-2) neuropilina-2 sistema linfático y linf ngiogénesis , angiogénesis VEGF-D VEGF-2 y -3 y Linfangiogénesis y neuropilina-2 angiogénesis VEGF-E VEGF-l y Angiogénesis neuropilina-1 VEGF-F VEGF-2 Angiogénesis y permeabilidad vascular Los efectos del VEGF (tabla altos niveles de VEGF han sido determinados en los tejidos oculares de pacientes afectados por las enfermedades oculares degenerativas asociadas con la isquemia retinal como: AMD, retinopatía de premadurez (ROP) , retinopatía diabética, C V y glaucoma neovascular. En este aspecto, la isquemia es considerada para ser uno de los factores los cuales inducen sobre regulación de VEGF (Ferrara N. et al., Endocr. Rev., 18:4-25, 1997; Aiello L.P. et al., N. England. J. Med., 331:1480-1487, 1994) .

La AMD es una patología degenerativa relacionada al envejecimiento de la retina la cual resulta en una reducción severa e irreversible en la agudeza visual. Las causas que llevan al inicio de AMD no son todavía bien conocidas, pero son pensadas para incluir lo siguiente: historia familiar, fumar, diabetes, consumo de alcohol y exposición excesiva al sol (D'Amico, N. Engl. J. Med., 331:95-106, 1994; Christensen et al., JAMA, 276:1147-1151, 1996).

La AMD se caracteriza por neovascularización anormal de la retina, iris y coroide (CNV por sus siglas en inglés) - con formación consecuente de neovasos disfuncionales enlazados a posibles filtraciones o hemorragias- con posible edema retinal asociada, hemorragia vitreoretinal o desprendimiento retinal seguido por una declinación en la agudeza visual (VA por sus siglas en inglés) .

La CNV se caracteriza por varios componentes: neovascularización pre-existente , neovascularización adicional e inflamación. La terapia ideal puede por lo tanto actuar en una forma concertada en todos estos componentes. Desafortunadamente las terapias disponibles actualmente actúan en su lugar en los componentes individuales de CNV y no son por lo tanto suficientes per se para resolver la patología, como puede ser observado en la Figura 3 anexa la cual es presentada para claridad adicional .

La CNV es, de hecho, actualmente tratada con una terapia PDT combinada (terapia fotodinámica con verteporfin, Visudyne®, Novartis) + anti-VEGF o PDT + esteroides o cortisenos angiostáticos . Esta combinación terapéutica es realizada ya que PDT solamente actúa en neovasos ya existentes en el inicio de la terapia, por estabilizar la lesión neovascular y haciendo lenta- sin detener sin embargo-la declinación de la agudeza visual en pacientes afectados por CNV (Kaiser, Retina Today, Mayo/junio 2007) .

Los estudios etiopatológicos en la CNV permiten identificar el VEGF como uno de los factores principales implicados en la angiogénesis asociada con patologías retínales, estando también implicado, junto con la angiopoyetina, TGF-a, TGF-ß y otros factores de crecimiento, en el desarrollo de tumores (Ferrara, Laboratory Investigation, 2007, 87,227-230). En este aspecto, el VEGF tiene efectos pro-angiogénicos como la vasodilatación, permeabilidad vascular incrementada y liberación de enzimas proteolíticas , con remodelación de tejido consecuente. Los estudios realizados en anti-VEGF (originalmente desarrollado para terapia oncológica) para tratamiento de CNV, ha llevado al uso de pegaptanib (Macugen®, Pfizer) , y ranibizumab (Lucentis®, Genentech) en terapia clínica para CNV (Figura 5) . Además, bevacizumab (Avastin®, Genentech) , un anti-VEGF aprobado para terapia de carcinoma de mama, pulmón y rectal colon, es actualmente usado "no autorizado" en terapia de AMD.

Los anti-VEGF actúan en una forma complementaria a PDT ya que inhiben la progresión de neovascularizacion, pero no actúan en la CNV pre-existente; por lo tanto, por esta razón, son generalmente combinados con PDT en terapia clínica.

En contraste a PDT, la terapia anti-VEGF mejora actualmente la agudeza visual (VA) en pacientes, pero este efecto es logrado solamente con administraciones frecuentes (generalmente mensuales) por un periodo de tiempo extendido (Lee, American Academy of Pphthalmology 2007 Annual Meeting, Scientific Paper PA 060 presentado el 12 de noviembre de 2007) .

Los esteroides y cortisenos angiostáticos están asociados con PDT ya que actúan en el componente inflamatorio de la patología y en formación de neovasos.

La retinopatía diabética es una complicación de la diabetes la cual muchos pacientes diabéticos desarrollan sobre un periodo de aproximadamente 20 años. En esta patología, un número de fases pueden ser reconocidas: 1) la fase precoz, es decir la primera fase de la enfermedad, en la cual las arterias retínales se adelgazan de esta forma dando origen a la filtración, microhemorragias y edema retinal y por lo tanto a declinación de agudeza visual; 2) la fase proliferativa, en la cual la retina llega a ser isquémica y se forman neovasos con el fin de mantener la oxigenación de tejido adecuada; 3) la fase tardía, caracterizada por formación de neovasos adicionales la cual puede llevar a originar otras complicaciones como el glaucoma o desprendimiento retinal.

La terapia para retinopatía diabética depende de la fase de progresión de la enfermedad del paciente. La formación de neovasos es normalmente tratada con PRP (por sus siglas en inglés de fotocoagulación pan retinal) donde el cirujano destruye por láser aquella parte de la retina que llega a ser isquémica, con el fin de detener la progresión de la patología. Esta técnica sin embargo no puede ser tomada fuera de la mácula y resulta en algunas áreas ciegas en la parte periférica del campo de vista de paciente.

Incluso en el caso de complicaciones del tipo hemorrágico de desprendimiento vitrea o retinal, se lleva a cabo la cirugía: en el primer caso por una vitrectomía y en el segundo caso por reunir quirúrgicamente la retina en su posición natural .

Las terapias farmacológicas específicas para el tratamiento de retinopatía diabética no existen hasta ahora.

El edema macular puede ser una complicación de varias patologías oculares, - como AMD, retinopatía diabética, uveitis severa y retinitis pigmentosa - o puede ser provocada por procedimientos quirúrgicos para el ojo (CMO o edema macular cistoide, causado por ejemplo por vitrectomía o cirugía de cataratas) y es una de las causas más serias de ceguera en países industrializados (Campochiaro P.A. et al., BJO 2000, 84:542-545).

El edema macular es debido a la extravasación de fluidos a partir de los vasos maculares, y cuando la fóvea está implicada, provoca una declinación en la agudeza visual debido a la disfunción de las neuronas retínales (Campochiaro P.A. et al., BJO 2000, 84:542-545). Bajo las condiciones fisiológicas, esta extravasación es evitada por la funcionalidad de la barrera de sangre-retinal (BRB) , pero las disfunciones BRB llevan a filtración macular con formación consecuente de edema.

Ya que los mecanismos etiopatogénicos específicos de edema macular son desconocidos, no hay actualmente terapias específicas para esta patología. Con frecuencia, cuando el edema macular es asociado con retinopatía diabética, se usan los anti- inflamatorios y ha sido observado que, cuando el edema macular sigue a la cirugía de cataratas, la terapia con fármacos antiinflamatorios no esteroidales (NSAID por sus siglas en inglés) ayuda a evitar el edema macular y puede mejorar la agudeza visual en individuos afectados por el edema macular por más de 6 meses.

Aunque los corticosteroides han probados no ser efectivos contra el placebo en un estudio clínico, son sin embargo usados con frecuencia en el tratamiento de edema macular, mientras, en algunos tipos de edema macular, ciertos inhibidores de anhidrasa carbónicos (CAI por sus siglas en inglés) , usualmente usados en terapia de glaucoma, han probado ser efectivos (Cox S.N. et al., Aren. Ophthalmol., 1988, 106:1190-1195; Fishman et al., BJO, 2007, 91:345-348). Sin embargo muchos pacientes afectados por el edema macular no se benefician por las terapias disponibles actualmente, por lo tanto haciendo necesario encontrar nuevos tratamientos para esta patología (Campochiaro, P.A. et al., BJO 2000, 84 : 542-545) .

El glaucoma neovascular puede derivarse de isquemia retinal consecuente con la retinopatía diabética, desprendimiento retinal o síndrome isquémico ocular. Como en caso de la retinopatía diabética, es tratado con PRP (fotocoagulación pan retinal) combinado con cirugía o fármacos para reducir la presión intraocular.

Sin embargo, un factor limitante para tratar las patologías mencionadas es también el costo de aquellos fármacos identificados como efectivos, aunque siempre parcial y no satisfactoriamente también debido al inicio de efectos colaterales .

Una idea de los costos puede ser deducida de la Tabla 2, lo cual da el esquema de protocolos clínicos de ciertos fármacos y el costo anual relativo para terapia de AMD (fuente: www. pharmamarketing . it ) .

Tabla 2 Sumario de la Invención El problema técnico que subyace a la presente invención, como se muestra por el estado brevemente resumido de la técnica, es por lo tanto proporcionar un nuevo medicamento para la prevención y terapia de patologías neovasculares del ojo, en particular de la cámara posterior del ojo y retina, el cual es tan efectivo como las terapias anti-VEGF actualmente disponibles (Macugen®, Lucentis®) , pero económicamente ventajoso comparado con el mismo y sin los efectos colaterales de las otras terapias más económicas actualmente usadas "sin autorización" para las mismas patologías, como aquellas causadas por corticosteroides (glaucoma, cataratas) .

Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 es una representación esquemática de los efectos del VEGF en endotelio vascular (a partir de Ferrara et al. Endocr. Rev., 18:4-25, 1997); La Figura 2 muestra los efectos de VEGF en endotelio vascular (a partir de Ylá-Herttuala JACC 2007, 49, 1015-1026) ; La Figura 3 representa una trayectoria angiogénica (de Current Pharmaceutical Design, 2006, Vol . 12, 2645-2660).

Descripción Detallada de la Invención En la presente se ha encontrado sorpresivamente que las composiciones oftálmicas las cuales comprenden sorafenib (4-[4-[[4-cloro-3- (trifluorometil) -fenil[-carbamoilamino]-fenoxi]-N-metil-piridin-2-carboxamida, (BAY 43-9006), la cual tiene la fórmula Y sus derivados o metabolitos activos son capaces de reducir significativamente la incidencia de la neoangiogénesis retinal.

El sorafenib, además de una actividad antiangiogénica sorprendente, ha mostrado excelente estabilidad química y versatilidad terapéutica no esperada comparada con el péptido, nucleótido y fármacos del tipo anticuerpo.

Al mismo tiempo, la presente invención también se relaciona al uso de sorafenib, sus derivados o metabolitos activos, opcionalmente en asociación terapéutica o combinación con otros principios activos u otras terapias de uso posible, para el tratamiento de patologías como: C V, AMD, ROP, edema macular, glaucoma neovascular, y retinopatía diabética. Los fármacos usables en asociación terapéutica o combinación con sorafenib, sus derivados o metabolitos activos son por ejemplo: anticuerpos monoclonales, capaces de interferir con la trayectoria de neoangiogénesis (por ejemplo ranibizumab) , aptámeros capaces de interferir con la trayectoria de neoangiogénesis (por ejemplo pegaptanib) , ARNSi, VDA (agente de alteración vascular) , cortisenos angiostáticos , fármacos anti- inflamatorios no esteroidales (NSAID) , corticosteroides , albendazol, mebendazol, CAI (inhibidores de anhidrasa carbónicos) , cannabinoides , inhibidores selectivos de COX-2, inhibidores de iNOS y moléculas que, aunque no caen dentro de estas categorías, actúan con uno de los siguientes mecanismos de acción: 1) anti-inflamatorios ; ya que interfieren con mediadores inflamatorios como: histamina, eicosanoides (prostanoides, leucotrienos) , PA (factor de activación de plaquetes) , bradiquinina, óxido nítrico, neuropéptidos (neuroquinina A, substancia P, péptido generado con calcitonina - CGRP) y citosinas ( interleucinas , quimocinas, interferones , factores de crecimiento- GF, factores de necrosis tumoral, -TNF; factores de estimulación de colonias de macrofagos (M-CSF) o factores de estimulación de colonias de granulocitos (G-CSF) ; 2) inmunosupresor; metotrexato, mesalazina y derivados (sulfasalazina, balsalazina, ) , ciclosporina, azatioprina, leflunomida, tacrolimus y similares (pimecrolimus , sirolimus, gusperimus, everolimus) , micofenolato mofetil, talidomina, lenalidomina .

La presente invención también incluye asociaciones terapéuticas o combinaciones de sorafenib, sus derivados o metabolitos activos, con agentes antimicrobianos como beta-lactaminas (penicilinas, cefalosporinas) , macroluros, tetraciclinas , fluoroquinolinas y polipéptidos naturales y fragmentos de los mismos que tienen acción antibacteriana. Estos últimos comprenden por ejemplo: lisozima, lactoferrina, melanocortina, trombocidina, y otros péptidos antimicrobianos los cuales pueden ser divididos, por composición y por estructura secundaria, en tres grupos principales: 1) péptidos que contienen cisteína; a) péptidos que contienen varios puentes de disulfuro los cuales adoptan una estructura de hoja b antiparalela (defensina, taquiplesina) , b) péptidos con estructura de circuito la cual contiene un solo puente de disulfuro (bactenecina, brevinina, esculentina) ; 2) péptidos que contienen un alto porcentaje de aminoácidos específicos (PR-39, apidaecina y péptidos bovinos ricos en prolina y arginina Bac5 y Bac7) ; 3) péptidos lineales estructurados en una formación de alfa-hélice en un ambiente hidrofóbico pero adoptando una conformación aleatoria en solución: este es el grupo más numeroso y bien estudiado, la mayoría de los cuales de los péptidos antimicrobianos clásicos que pertenecen a y de los cuales son conocidos muchos ejemplos (cecropina, melitina, magainina, dermaseptina, temporina, bombinina) .

Un aspecto adicional de la invención es también la combinación terapéutica de Sorafenib con otras terapias usadas en la práctica clínica, como PDT o técnicas quirúrgicas. El Sorafenib (BAY 43-9006, Bayer) es una diaril urea que actúa en objetivos múltiples (VEGF, PDGF, EGF; en este aspecto es definido como un inhibidor de multiquinasa) con actividad anti-VEGF prevaleciente y que posee acción antiangiogénica demostrada en un ambiente tumoral (Patente Europea 1140840B1, Bayer) y es el primer fármaco antitumoral aprobado en Europa para el tratamiento de carcinoma hepatocelular (tabletas Nexavar®) .

El Sorafenib es producido por síntesis química, con un proceso industrial menos caro que aquellos necesarios para producir anti-VEGF usados actualmente en terapia de enfermedad neovascular retinal, como pegaptanib y ranibizumab .

El Sorafenib inhibe las tirosina quinasas del receptor endotelial del VEGF (es un TKI , es decir, inhibidor de tirosina quinasa) .

Una solicitud de patente de Bayer (PCT/EP2006/001191) también confirme la acción terapéutica de Sorafenib en el tratamiento de enfermedades del tipo inflamatorio de la piel, ojos y orejas, posiblemente en combinación con otros principios activos. La solicitud de patente considera en particular enfermedades de ojo inflamatorias sin un componente angiogénico (retinitis, uveitis y queratitis) .

Debe ser notado que tanto la angiogénesis e inflamación pueden aparecer independientemente uno del otro, aunque la presencia simultánea de los dos componentes da origen a una patología más seria. En este aspecto, el simple uso de anti-inflamatorios es incapaz de resolver la angiogénesis , ni aquellas patologías oculares relacionadas a la misma, como se describe por Castro M. R. et al. (Experimental Eye Research, 2004, 79:275-285) y también en la introducción a la presente solicitud de patente.

Tomando en consideración la complejidad estructural de los componentes de la cámara posterior del ojo y retina (como el cuerpo vitreo, RPE- epitelio pigmentado retinal- y fotorreceptores) , el uso posible de principios activos que pueden ser empleados para tratar las enfermedades de la superficie del ojo no es obvio para el experto de la técnica, ya que los principios activos y excipientes que son, respectivamente, efectivos y bien tolerados en la superficie del ojo, puede resultar ser ineficaces o tóxicos para la cámara posterior del ojo y la retina.

Algunos autores reportan unos cuantos casos donde el uso sistémico (oral) de Sorafenib administrado para terapia oncológica en pacientes también afectados por neovascularización coroidal y simultáneamente tratados con otros fármacos anti-VEGF inravitreales (Kernt. M et al. Acta Ophthalmologica 2008, 86:456-458) o donde se administra el Sorafenib en un intento para incrementar el intervalo de tiempo entre las administraciones intravitreales de otros anti-VEGF para neovascularización retinal (Diago T. et al., Mayo Clin. Proc . 2008, 83 (2): 231-234), ha llevado a una mejora en la VA.

En vista de la administración simultánea de varios fármacos, estos resultados son difíciles de interpretar. Por otra parte, considerando el mecanismo complejo de acción del Sorafenib, es preferible evitar la ruta sistémica para terapia de patologías oculares, ya que el principio activo puede interferir con varias trayectorias fisiológicas, de esta forma dando origen a los efectos colaterales (el más común que es: náusea, debilidad o cansancio, dolor en boca y abdomen, dolor de cabeza, huesos adoloridos, pérdida del cabello, enrojecimiento, enrojecimiento o palmas adoloridas de las manos o suelas de los pies - síndrome de manos/pies-escozor o manchas de la piel, vómito, sangrado de las paredes intestinales y tracto respiratorio, hemorragia cerebral, hipertensión) el cual, en patologías oculares, puede ser considerado más severo que en terapia de oncología.

Además, hay muchas interacciones del Sorafenib con otros fármacos las cuales pueden ser relacionadas a su administración sistémica (EPAR Nexavar ®) .

El índice terapéutico de Sorafenib para la terapia de enfermedad de la invención puede ser incrementado por el uso de administración local al ojo: el efecto farmacológico puede aquí ser obtenido mientras que limita el inicio de los efectos no deseados debido a la absorción sistémica reducida. Adicionalmente , la administración local permite que sean usadas menores dosis que las que son necesarias para dar el mismo efecto por administración sistémica .

El Sorafenib, sus derivados y sus metabolitos activos son moléculas lipofílicas, prácticamente insolubles en agua, por lo mismo deben ser adecuadamente formuladas. Varios tipos de composiciones pueden ser consideradas para la administración de un principio activo de este tipo, como los siguientes ejemplos no limitantes; suspensiones, ungüentos, insertos sólidos, geles, emulsiones, soluciones aceitosas, soluciones obtenidas por medio de ciclodextrinas , liposomas, nanosistemas o depósitos.

La presente invención también incluye derivados solubles de Sorafenib y sus metabolitos activos y sus composiciones oftálmicas, asociaciones o combinaciones terapéuticas .

Un aspecto adicional de la invención es el uso oftálmico de las composiciones descritas anteriores para el tratamiento o prevención de patologías de la cámara posterior del ojo y de la retina. Las composiciones pueden ser compatibles con administración tópica, subconjuntiva, intravítrea, subretinal, periocular, retrobulbar o yuxtaescleral ocular. La invención también incluye el uso de las composiciones descritas para el tratamiento y prevención de patologías de la cámara posterior del ojo y la retina, el cual comprende la administración, a un paciente que lo requiere, de una cantidad efectiva terapéuticamente de Sorafenib en las composiciones como se describe anteriormente .

Entre las patologías de la cámara posterior del ojo y la retina tratada efectivamente para los propósitos de la invención, puede ser citado lo siguiente: degeneración macular relacionada al envejecimiento (AMD) , neovascularización coroidal (CNV) , vitreoretinopatía proliferativa, retinopatía de premadurez (ROP) , enfermedades vasculares retínales, edema macular, retinopatía diabética, glaucoma neovascular e implicaciones de patologías sistémicas para la retina. El tratamiento con Sorafenib puede ser opcionalmente realizado en asociación terapéutica o en combinación con otras terapias para el tratamiento de las mismas patologías, como se describe previamente. Las composiciones forman el objeto de la invención.

Parte Experimental Pruebas de Eficacia del Sorafenib en un Modelo de Rata de Neovascularización Coroidal (CNV) Los experimentos son realizados en ratas Brown Norway que tienen un peso promedio de 180-220 g, las cuales son tomadas al azar, divididas en grupos de tratamiento y anestesiadas por inyecciones intraperitoneales de cetamina y xilazina .

Después de la anestesia, se administra la tropicamida para dilatar las pupilas. En cada ojo se hacen unas cuantas lesiones de láser en el espacio entre los vasos retínales de calibre grande usando un láser de fotocoagulación de argón (longitud de onda: 485-514 nm; potencia: 90 m duración: 0.1 segundos: tamaño de lesión: 100 µp?) .

Los ojos sometidos a fotocoagulación son tratados-en base al grupo al que pertenece - con 5 µ? del tratamiento en relación, inyectado en el vitreo por medio de una jeringa de Hamilton proporcionada con un aguja de calibre 30.

La eficacia de las composiciones que contienen Sorafenib es determinada y comparada con el grupo de control tratado con el vehículo.

Dos semanas después del tratamiento, 100 µ? de una solución de sodio de fluoresceína son inyectados en la vena caudal de cada animal con el fin de realizar la angiografía. La incidencia de la neovascularización coroidal (C V) es determinada en la base de la angiografía y las lesiones provocadas por el láser son clasificadas como positivas o negativas en la base de la presencia o ausencia de hiperfluorescencia de las lesiones por si mismas.

Resultados El tratamiento con Sorafenib lleva a una reducción significativa en la incidencia de C V comparada con el control .

Conclusiones Los datos experimentales muestran que el Sorafenib es efectivo en el modelo experimental de CNV, usado para establecer la eficacia de los fármacos en la terapia de la enfermedad neovascular retinal.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (8)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. El uso de Sorafenib, sus derivados o metabolitos activos, para la fabricación de una composición farmacéutica oftálmica para el tratamiento de patologías neoangiogenicas oculares .

2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la composición es para el tratamiento de patologías neoangiogénicas oculares de la cámara posterior del ojo.

3. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la composición es para el tratamiento de patologías neoangiogénicas oculares de la retina.

4. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición es para el tratamiento de: vitreoretinopatías proliferativas , ROP, patologías vasculares retínales, implicaciones de patologías sistémicas para la retina, AMD, retinopatía diabética, edema macular, glaucoma neovascular, CNV.

5. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición es para un tratamiento combinado con PDT.

6. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición además comprende VDA, corticosteroides, cortisenos angiostáticos, albendazol, mebendazol, inhibidores de anhidrasa carbónica (CAI), canabinoides , fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAID) , inhibidores selectivos de COX-2, inhibidores de iNOS, moléculas que interfieren con mediadores inflamatorios, moléculas con acción inmunosupresora, beta-lactaminas (penicilinas, cefalosporinas) , macrólidos, tetraciclinas , fluoroquinolonas , polipéptidos naturales con acción antibacteriana y fragmentos de los mismos, aptámeros capaces de interferir con la trayectoria de neoangiogénesis, anticuerpos monoclonales capaces de interferir con la trayectoria de neoangiogénesis, AR Si.

7. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición está en la forma de: emulsión, ungüento, inserto sólido, suspensión, gel, solución aceitosa, solución con viscosidad, solución obtenida por medio de ciclodextrinas , liposomas, nanopartículas , micelas, depósitos.

8. El uso de conformidad con la reivindicación 7, en donde la composición es adecuada para administración tópica, intravítrea, subconjuntiva, subretinal o periocular, para administración por inyección yuxtaescleral , o para administración por inyección retrobulbar.