CN107530334A - 可注射贮库制剂 - Google Patents

Abstract

公开了涉及使用激酶抑制剂治疗黄斑变性和/或视网膜静脉阻塞的组合物和方法。

Description

可注射贮库制剂

优先权声明

本申请要求2015年5月5日提交的美国临时专利申请号62/157,257的优先权，所述专利申请据此以引用的方式整体并入。

背景

年龄相关性黄斑变性(“AMD”)是全球失明的主要原因，并且世界卫生组织估计：约有1400万人因由于AMD而失明或严重受损。AMD导致中心视力的进行性丧失，这归因于视网膜中心的特化区域黄斑的变性和新生血管变化。一般来说，黄斑变性可产生视力的缓慢或突然丧失。

存在两种形式的AMD：干性AMD和湿性AMD。通常，AMD以干性AMD开始，所述干性AMD特征在于在视网膜色素上皮与下面的脉络膜之间的黄斑中形成玻璃疣、黄斑样沉积物。约15％的干性AMD患者发展为湿性AMD，所述湿性AMD特征在于在脉络膜中形成新的血管(脉络膜新血管形成)和视力丧失。

干性黄斑变性比湿性AMD更常见，约90％的AMD患者诊断出患有干性AMD。AMD的干性形式可能是由黄斑组织的老化和减薄、色素在黄斑中的沉积或两种过程的组合引起。所述疾病的湿性形式通常导致更为严重的视力丧失。在湿性AMD的情况下，新血管在视网膜下生长并且渗漏血液和流体。这种渗漏导致视网膜细胞死亡，并且在中心视力中产生盲点。

虽然AMD无法治愈，但是存在用于湿性AMD的治疗方法，诸如使用抗新生血管药剂和光动力疗法(即黄斑的激光辐射)。用于治疗湿性AMD的抗新生血管药剂包括阻断血管内皮生长因子(VEGF)的作用，从而减缓血管生成的药剂。对于干性AMD不存在有效的治疗方法。

概要

公开了涉及使用激酶抑制剂治疗黄斑变性和/或视网膜静脉阻塞的组合物和方法。在一些实施方案中，激酶抑制剂是索拉非尼(sorafenib)。在一些实施方案中，激酶抑制剂是帕唑帕尼(pazopanib)。

详述

综述

本发明的一些方面涉及发现许多激酶抑制剂在水中的平衡溶解度类似于治疗有效的抑制剂浓度。例如，许多激酶抑制剂在水中的溶解度为约1至约50μM(对于具有500AMU分子量的小分子约0.5μg/mL至约25μg/mL)，所述溶解度常常提供治疗有效浓度。因此，在固体(非晶或结晶)激酶抑制剂的贮库制剂(depot)存在于水性环境中的情况下激酶抑制剂的平衡浓度足以在生物隔室(诸如眼睛的玻璃体)中维持治疗有效的抑制剂浓度。因此，本发明的一些方面涉及可注射组合物，所述可注射组合物包含溶解于水混溶性有机溶剂中的激酶抑制剂。可注射组合物可施用至受试者以在水渗入溶液时原位产生激酶抑制剂的沉淀物，所述沉淀物随后可溶解以提供激酶抑制剂的持续释放。

定义

如本文在说明书中所用，“一个”或“一种”可意指一个(种)或多个(种)。如本文在权利要求中所用，当与词语“包括/包含(comprising)”结合使用时，词语“一个”或“一种”可意指一个(种)或多于一个(种)。如本文所用，“另一”可意指至少第二个(种)或更多个(种)。

首字母缩写词“PDGF”是指血小板衍生生长因子。

术语“预防”在本领域是认可的，并且当关于病状使用时在本领域是熟知的，并且包括施用下述组合物，所述组合物相对于未接受组合物的受试者减少受试者的医学病状的症状频率或延迟所述症状的发作。因此，预防黄斑变性包括例如相对于未治疗对照群体减少治疗群体中诊断出黄斑变性的数目，和/或相对于未治疗对照群体延迟治疗群体中黄斑变性的症状发作。预防干性黄斑变性包括例如相对于未治疗对照群体使接受预防性治疗的受试者群体中的可检测玻璃疣的数目减少，和/或相对于未治疗对照群体使治疗群体中可检测玻璃疣的出现延迟例如统计学和/或临床上的显著量。预防视力丧失包括例如相对于未治疗对照群体减少治疗群体中受试者所经历的视力丧失的程度，或者延迟所述视力丧失。

术语“预防性或治疗性”治疗在本领域是认可的，并且包括向宿主施用主题组合物中的一种或多种。如果在临床表现不希望的病状(例如受试者的疾病或其他不需要的状态)之前施用，则治疗是预防性的(即，其保护受试者免受不希望的病状的发生)，而如果在出现不希望的病状之后施用，则治疗是治疗性的(即，其旨在减弱、改善或稳定现有的不希望的病状或其副作用)。

化合物的“治疗有效量”是指激酶抑制剂的浓度，所述浓度根据待治疗病症或病状的临床可接受标准减轻症状、改善病状或减缓疾病病状的发作，例如以适用于任何医学治疗的合理利益/风险比。

如本文所用，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括以改善或稳定受试者病状或降低疾病进展严重程度的方式逆转、减少或阻止病状的症状、临床征象和潜在病理。

首字母缩写词“VEGF”是指血管内皮生长因子。

A.包含激酶抑制剂的可注射组合物

小分子激酶抑制剂包括阿法替尼(afatinib)、艾乐替尼(alectinib)、阿帕替尼(apatinib)、ASP-3026、阿西替尼(axitinib)、巴非替尼(bafetinib)、巴利替尼(baricitinib)、比尼替尼(binimetinib)、博舒替尼(bosutinib)、布格替尼(brigatinib)、卡博替尼(cabozantinib)、卡奈替尼(canertinib)、西地尼布(cediranib)、CEP-37440、色瑞替尼(ceritinib)、考比替尼(cobimetinib)、库潘尼西(copanlisib)、克瑞兰尼(crenolanib)、克唑替尼(crizotinib)、CYT387、达拉菲尼(dabrafenib)、虎刺素、达沙替尼(dasatinib)、达马莫德(doramapimod)、恩曲替尼(enterctinib)、埃罗替尼(erlotinib)、依维莫司(everolimus)、非戈替尼(filgotinib)、佛瑞替尼(foretinib)、福他替尼(fostamatinib)、吉非替尼(gefitinib)、格兰蒂尼(grandinin)、依鲁替尼(ibrutinib)、埃克替尼(icotinib)、艾代拉里斯(idelalisib)、伊马替尼(imatinib)、IPI-145、JSI-124、拉帕替尼(lapatinib)、乐伐替尼(lenvatinib)、来他替尼(lestaurtinib)、利尼伐尼(linifanib)、马赛替尼(masitinib)、莫特塞尼(motesanib)、木利替尼(mubritinib)、来那替尼(neratinib)、尼罗替尼(nilotinib)、尼达尼布(nintedanib)、帕克替尼(pacritinib)、帕布昔利布(palbociclib)、帕唑帕尼、哌加他尼(pegaptanib)、哌立福辛(perifosine)、PF-06463922、帕纳替尼(ponatinib)、PX-866、奎扎替尼(quizartinib)、拉多替尼(radotinib)、瑞格拉非尼(regorafenib)、卢索替尼(ruxolitinib)、司美替尼(selumetinib)、西罗莫司(sirolimus)、索拉非尼、十字孢碱(staurosporine)、舒尼替尼(sunitinib)、SU6656、西罗莫司脂化物(temsirolimus)、TG101348、替伏扎尼(tivozanib)、托西尼布(toceranib)、托法替尼(tofacitinib)、曲美替尼(trametinib)、TSR-011、凡德他尼(vandetanib)、威罗菲尼(vemurafenib)和X-396。大分子激酶抑制剂包括阿柏西普(aflibercept)、贝伐单抗、卡妥索单抗、帕尼单抗、兰尼单抗和曲妥珠单抗。

在优选实施方案中，激酶抑制剂是酪氨酸激酶抑制剂，诸如阿法替尼、艾乐替尼、阿帕替尼、阿西替尼、巴非替尼、巴利替尼、比尼替尼、博舒替尼、布格替尼、卡博替尼、卡奈替尼、西地尼布、CEP-37440、色瑞替尼、考比替尼、克瑞兰尼、克唑替尼、CYT387、虎刺素、达沙替尼、达马莫德、恩曲替尼、埃罗替尼、非戈替尼、佛瑞替尼、福他替尼、格兰蒂尼、吉非替尼、依鲁替尼、埃克替尼、伊马替尼、JSI-124、拉帕替尼、来他替尼、乐伐替尼、利尼伐尼、马赛替尼、莫特塞尼、木利替尼、来那替尼、尼罗替尼、尼达尼布、帕克替尼、帕唑帕尼、哌加他尼、PF-06463922、帕纳替尼、奎扎替尼、拉多替尼、瑞格拉非尼、卢索替尼、司美替尼、司马沙尼(semaxanib)、索拉非尼、十字孢碱、舒尼替尼、SU6656、TG101348、替伏扎尼、托西尼布、托法替尼、曲美替尼、TSR-011、凡德他尼、瓦他拉尼、威罗菲尼(vemurafenib)或X-396。在某些优选的实施方案中，激酶抑制剂是受体酪氨酸激酶抑制剂。在一些实施方案中，激酶抑制剂不是舒尼替尼。

在一些实施方案中，激酶抑制剂是多靶向激酶抑制剂，诸如多靶向受体酪氨酸激酶抑制剂。

在某些优选的实施方案中，激酶抑制剂是VEGF受体激酶抑制剂、PDGF受体激酶抑制剂和/或炎症小体抑制剂。在某些优选的实施方案中，激酶抑制剂是阿帕替尼、阿西替尼、卡博替尼、西地尼布、克瑞兰尼、佛瑞替尼、乐伐替尼、利尼伐尼、马赛替尼、莫特塞尼、尼达尼布、帕唑帕尼、哌加他尼、瑞格拉非尼、司马沙尼、索拉非尼、舒尼替尼、替伏扎尼、托西尼布、凡德他尼或瓦他拉尼。在一个优选的实施方案中，激酶抑制剂是索拉非尼。在另一个优选的实施方案中，激酶抑制剂是帕唑帕尼。

在某些优选的实施方案中，激酶抑制剂是BCR/Abl、Src、c-Kit和/或肝配蛋白受体抑制剂。在某些优选的实施方案中，激酶抑制剂是巴非替尼、博舒替尼、达沙替尼、伊马替尼、尼罗替尼、帕纳替尼、拉多替尼或SU6656。

在某些优选的实施方案中，激酶抑制剂抑制VEGF受体激酶活性，例如通过结合VEGF蛋白或通过结合VEGF受体，从而抑制VEGF受体激酶活性。在一些实施方案中，激酶抑制剂结合例如VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和/或VEGF-E，从而抑制VEGF受体激酶活性。在某些实施方案中，激酶抑制剂特异性地结合并抑制VEGF受体，诸如VEGFR-1、VEGFR-2和/或VEGFR-3。在某些优选的实施方案中，激酶抑制剂抑制血管生成。

在某些优选的实施方案中，激酶抑制剂抑制PDGF受体激酶活性，例如通过结合PDGF或通过结合PDGF受体，从而抑制PDGF受体激酶活性。在一些实施方案中，激酶抑制剂结合例如PDGF-A、PDGF-B、PDGF-B、PDGF-C和/或其同源二聚体或异源二聚体，从而抑制PDGF受体激酶活性。在某些实施方案中，激酶抑制剂特异性地结合并抑制PDGF受体，诸如PDGFR-α和/或PDGFR-β。在某些优选的实施方案中，激酶抑制剂是抑制血管生成。

在某些优选的实施方案中，激酶抑制剂抑制炎症小体激活。

在某些实施方案中，激酶抑制剂抑制BCR/Abl、Src、c-Kit和/或肝配蛋白受体。

在某些优选的实施方案中，激酶抑制剂是小分子。例如，在某些优选的实施方案中，激酶抑制剂的分子量小于1000AMU，诸如小于600AMU。激酶抑制剂的分子量可以小于500MAU。在一些实施方案中，激酶抑制剂的分子量在300AMU与1000AMU之间，诸如在300AMU与700AMU之间，或在300AU与600AMU之间。

因为在水中的有限溶解度是实现延长释放和避免可能的毒性副作用的关键因素，因此激酶抑制剂通常以低溶解度的形式，诸如游离碱或游离酸或具有疏水性抗衡离子的盐(诸如对甲苯磺酸盐)采用。

在一些实施方案中，激酶抑制剂在水中的溶解度(例如，在约37℃下)小于100μg/mL，诸如小于10μg/mL或甚至小于1μg/mL。在一些实施方案中，激酶抑制剂在水中的溶解度(例如，在约37℃下)在0.01μg/mL与100μg/mL之间。在优选的实施方案中，激酶抑制剂在水中的溶解度(例如，在约37℃下)在0.1μg/mL与10μg/mL之间。

在一些实施方案中，激酶抑制剂在受试者的玻璃体液中的溶解度(例如，在约37℃下)小于100μg/mL，诸如小于10μg/mL或甚至小于1μg/mL。在一些实施方案中，激酶抑制剂在玻璃体液中的溶解度(例如，在约37℃下)在0.01μg/mL与100μg/mL之间。在优选的实施方案中，激酶抑制剂在玻璃体液中的溶解度(例如，在约37℃下)在0.1μg/mL与10μg/mL之间。

在一些实施方案中，激酶抑制剂在有机溶剂诸如水混溶性有机溶剂中的溶解度(例如，在约4℃、20℃或37℃下)大于10μg/mL，诸如大于100μg/mL、大于1mg/mL、大于10mg/mL或甚至大于100mg/mL。在一些实施方案中，激酶抑制剂在有机溶剂中的溶解度在10μg/mL与100mg/mL之间，诸如在100μg/mL与100mg/mL之间或在1mg/mL与100mg/mL之间。有机溶剂可以包括乙酸、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、二甲基亚砜、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、2-甲基-1-丙醇、丙二醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯和/或叔丁基甲基醚。

在优选的实施方案中，溶剂是乙醇。例如，索拉非尼在乙醇中的溶解度为约3.3mg/mL。相似地，优选的激酶抑制剂诸如阿帕替尼、阿西替尼、卡博替尼、西地尼布、克瑞兰尼、佛瑞替尼、乐伐替尼、利尼伐尼、马赛替尼、莫特塞尼、尼达尼布、帕唑帕尼、哌加他尼、瑞格拉非尼、司马沙尼、索拉非尼、舒尼替尼、替伏扎尼、托西尼布、凡德他尼、瓦他拉尼、巴非替尼、博舒替尼、达沙替尼、伊马替尼、尼罗替尼、帕纳替尼、拉多替尼和SU6656通常可例如以1.0mg/mL或更高溶解在乙醇中。

人眼包含约4mL的玻璃体液，并且通常，在不引起眼内压的有害增加的情况下可将至少50μL的组合物注射到玻璃体中。因此，激酶抑制剂在有机溶剂中的溶解度优选比激酶抑制剂在水中的溶解度大至少80倍(4mL/50μL＝80)。激酶抑制剂在有机溶剂中的溶解度可以比激酶抑制剂在水中的溶解度大至少100倍，诸如大至少150倍、大至少200倍或大至少250倍。在更优选的实施方案中，激酶抑制剂在有机溶剂中的溶解度比激酶抑制剂在水中的溶解度大至少300倍，诸如大至少350倍、大至少400倍、大至少450倍、大至少500倍、大至少600倍、大至少700倍、大至少800倍、大至少900倍、或甚至大至少1000倍。激酶抑制剂在有机溶剂中的溶解度可以比激酶抑制剂在水中的溶解度大至少10³、10⁴、10⁵或10⁶倍，例如对于在特定有机溶剂中具有非常高溶解度的激酶抑制剂来说。

在一些方面，本发明涉及可注射组合物，其包含溶解于有机溶剂(例如水混溶性有机溶剂)中的激酶抑制剂(例如差水溶性激酶抑制剂)，其中激酶抑制剂在可注射组合物中的浓度比激酶抑制剂在水中的溶解度大至少10倍。在一些实施方案中，激酶抑制剂在可注射组合物中的浓度比激酶抑制剂在水中的溶解度(例如，在37℃下)大至少10、20、30、40、50、60、70、80或90倍。在优选的实施方案中，激酶抑制剂在可注射组合物中的浓度比激酶抑制剂在水中的溶解度(例如，在37℃下)大至少100、150、200、250、300、350、400或450倍。在一些实施方案中，激酶抑制剂在可注射组合物中的浓度比激酶抑制剂在水中的溶解度(例如，在37℃下)大至少500、600、700、800、900、1000、10⁴、10⁵或10⁶倍。

在一些方面，本发明涉及可注射组合物，其包含溶解于有机溶剂(例如水混溶性有机溶剂)中的激酶抑制剂(例如差水溶性激酶抑制剂)，其中激酶抑制剂在可注射组合物中的浓度比激酶抑制剂在眼睛的玻璃体液中的溶解度大至少10倍。在一些实施方案中，激酶抑制剂在可注射组合物中的浓度比激酶抑制剂在眼睛的玻璃体液中的溶解度(例如，在37℃下)大至少10、20、30、40、50、60、70、80或90倍。在优选的实施方案中，激酶抑制剂在可注射组合物中的浓度比激酶抑制剂在眼睛的玻璃体液中的溶解度(例如，在37℃下)大至少100、150、200、250、300、350、400或450倍。在一些实施方案中，激酶抑制剂在可注射组合物中的浓度比激酶抑制剂在眼睛的玻璃体液中的溶解度(例如，在37℃下)大至少500、600、700、800、900、1000、10⁴、10⁵或10⁶倍。

在优选的实施方案中，可注射组合物是液体溶液。

激酶抑制剂在可注射组合物中的浓度可以是至少100μg/mL，诸如至少200μg/mL、至少300μg/mL、至少400μg/mL、至少500μg/mL、至少600μg/mL、至少700μg/mL、至少800μg/mL、至少900μg/mL或至少1000μg/mL。在优选的实施方案中，激酶抑制剂在可注射组合物中的浓度是至少1.0mg/mL，诸如至少1.1mg/mL、至少1.2mg/mL、至少1.3mg/mL、至少1.4mg/mL、至少1.5mg/mL、至少1.6mg/mL、至少1.7mg/mL、至少1.8mg/mL、至少1.9mg/mL、至少2.0mg/mL、至少2.2mg/mL、至少2.4mg/mL、至少2.5mg/mL、至少2.6mg/mL、至少2.8mg/mL、至少3.0mg/mL、至少4.0mg/mL、至少5.0mg/mL、至少6.0mg/mL、至少7.0mg/mL、至少8.0mg/mL、至少9.0mg/mL或至少10.0mg/mL。激酶抑制剂在可注射组合物中的浓度可以是至少20mg/mL、至少30mg/mL、至少40mg/mL、至少50mg/mL、至少60mg/mL、至少70mg/mL、至少80mg/mL、至少90mg/mL、至少100mg/mL、至少200mg/mL、至少300mg/mL、至少400mg/mL、至少500mg/mL、至少600mg/mL、至少700mg/mL、至少800mg/mL、至少900mg/mL或至少1000mg/mL。

激酶抑制剂在可注射组合物中的浓度可以是约100μg/mL至约1g/ml，诸如约500μg/mL至约100mg/mL、约700μg/mL至约20mg/mL或约900μg/mL至约10mg/mL。

B.包含可注射组合物的小瓶、注射器和试剂盒

1.小瓶

在一些方面，本发明涉及包含如本文所述的可注射组合物的小瓶。例如，小瓶可以是密封、单次使用的小瓶。一般来讲，小瓶可包括可与有机溶剂和激酶抑制剂相容，例如使得有机溶剂不溶解小瓶或从小瓶中浸出分子并且激酶抑制剂不浸入到小瓶中的任何材料。在优选的实施方案中，小瓶包括玻璃。

在优选的实施方案中，小瓶是密封的。小瓶可以用塞子密封。在优选的实施方案中，塞子与有机溶剂是相容的。塞子可包括例如橡胶、金属和/或塑料诸如聚四氟乙烯。

在优选的实施方案中，小瓶是无菌的。

在优选的实施方案中，小瓶包含至少足够使得在将组合物注射到眼睛中后，激酶抑制剂中的至少一些沉淀的可注射组合物。例如，小瓶可包含至少5μL的可注射组合物，诸如至少10μL、至少20μL、至少30μL、至少40μL、至少50μL、至少60μL、至少70μL、至少80μL、至少90μL或至少100μL的可注射组合物。小瓶可包含过量的可注射组合物。例如，小瓶可包含约5μL至约10mL的可注射组合物，诸如约10μL至约5mL、约40μL至约2mL、约50μL至约1mL或约60μL至约500μL。小瓶可包含例如约60μL、70μL、80μL、90μL、100μL、110μL、120μL、130μL、140μL、150μL、160μL、170μL、180μL、190μL、200μL、210μL、220μL、230μL、240μL、250μL、260μL、270μL、280μL、290μL、300μL、310μL、320μL、330μL、340μL、350μL、360μL、370μL、380μL、390μL或400μL的可注射组合物。

小瓶可包含至少5μg的激酶抑制剂，诸如至少10μg、至少20μg、至少30μg、至少40μg、至少50μg、至少60μg、至少70μg、至少80μg、至少90μg或至少100μg的激酶抑制剂。小瓶可包含过量的激酶抑制剂。例如，小瓶可包含约5μg至约10mg的激酶抑制剂，诸如约10μg至约5mg、约40μg至约2mg、约50μg至约1mg或约60μg至约500μg。小瓶可包含例如约60μg、70μg、80μg、90μg、100μg、110μg、120μg、130μg、140μg、150μg、160μg、170μg、180μg、190μg、200μg、210μg、220μg、230μg、240μg、250μg、260μg、270μg、280μg、290μg、300μg、310μg、320μg、330μg、340μg、350μg、360μg、370μg、380μg、390μg或400μg的激酶抑制剂。

小瓶的大小不是特别限制的。例如，小瓶的体积可以为约0.1mL、0.2mL、0.5mL、1mL、2mL、3mL、4mL、5mL、6mL、7mL、8mL、9mL或10mL。在优选的实施方案中，小瓶的体积为约0.1mL至约5mL，诸如0.1mL、0.2mL、0.5mL、1mL、2mL或3mL。

2.注射器

在一些方面，本发明涉及注射器，例如包含如本文所述的可注射组合物的注射器。在优选的实施方案中，注射器是无菌的。

在一些实施方案中，注射器包括鲁尔锥度体(Luer taper)。鲁尔锥度体可以是滑动尖端连接器或鲁尔锁紧连接器。在优选的实施方案中，注射器包括公鲁尔锥度体。

注射器的大小不是特别限制的。然而，对于可注射组合物将施用至受试者(例如人类受试者)的眼睛的实施方案，注射器的尺寸通常设定为递送约5μL至约200μL的组合物。例如，注射器的体积可以为约10μL、25μL、50μL、100μL、200μL、250μL、300μL、500μL、1mL或1.2mL(例如，注射器可以具有对应于前述体积中的任一者或前述体积中任一者之间的增量的最大值标记的体积。)。注射器的体积可以为约10μL至约10mL。在优选的实施方案中，注射器的体积为约50μL至约2mL，诸如约50μL、100μL、200μL、250μL、300μL、500μL或1mL。注射器可包括例如对应于至少一个50微升体积的有刻度的标记。

注射器可包括可与有机溶剂和激酶抑制剂相容，例如使得有机溶剂不溶解注射器或从小瓶中浸出分子并且激酶抑制剂不浸入到注射器中的任何材料。注射器可包括例如塑料或玻璃。注射器可包括聚丙烯或聚四氟乙烯。注射器柱塞可包括橡胶或塑料，诸如聚四氟乙烯。

在一些实施方案中，注射器包括过滤器。过滤器可包括聚四氟乙烯、聚偏二氟乙烯、聚醚砜、硝酸纤维素、乙酸纤维素、再生纤维素、纤维素混合酯、聚丙烯、聚酰胺尼龙、聚碳酸酯或聚酯。在优选的实施方案中，过滤器与有机溶剂是相容的，例如有机溶剂不能溶解过滤器或显著改变过滤器的孔径。例如，聚四氟乙烯、聚偏二氟乙烯、聚醚砜、乙酸纤维素、再生纤维素、聚丙烯、聚酰胺尼龙、聚碳酸酯和聚酯过滤器与乙醇是相容的。过滤器的孔径可以为例如约0.2μm至约5μm。孔径可以为0.2μm、0.22μm、0.45μm、0.5μm、0.8μm、1.0μm、1.1μm、1.2μm或5μm。过滤器可以是例如5微米过滤器。

在优选的实施方案中，过滤器与有鲁尔锥度的过滤器是相容的。过滤器可以包括滑动尖端连接器或鲁尔锁紧连接器。在优选的实施方案中，过滤器包括母鲁尔锥度体。

过滤器可以是过滤针。在一些实施方案中，过滤器是19规格过滤针。在一些实施方案中，过滤器是1.5英寸长过滤针。

在一些实施方案中，注射器包括针。在优选的实施方案中，针与有鲁尔锥度的过滤器是相容的。针可以包括滑动尖端连接器或鲁尔锁紧连接器。在优选的实施方案中，针包括母鲁尔锥度体。

针可以包括金属，诸如不锈钢。针可以为24规格至32规格或更小。例如，针可以为24、25、26、27、28、29、30、31、32、33或34规格。针可以在约26规格与约34规格之间，诸如在约27规格与约33规格之间，或在约28规格与约32规格之间。在优选的实施方案中，针可以为29规格、30规格、31规格或32规格。在优选的实施方案中，针具有斜面尖端。

在一些实施方案中，针具有非取芯(coring)尖端。当将具有内腔的针插入任何组织时的典型问题是组织“取芯”的现象，其中插入实际上切割了进入内腔的组织的圆柱形部分。这种取芯在发生于眼睛中时可能会加剧眼睛流体通过注射位点的渗漏。一种替代方案是使用非取芯针，诸如具有弯曲尖端的Tuohy针或具有倾斜尖端的Huber针。针可以包括尖头尖端或钝头尖端。可以使用本领域已知的用于避免取芯的其他方法，诸如偏转针的尖端和锐化针尖的部分。这些尖端中的任一个可以结合本发明的任何其他特征与本文公开的注射器互换使用。

针的长度不是特别限制的，只要针的长足以刺穿眼睛(例如眼的巩膜)，从而将组合物注射到玻璃体液中。在一些实施方案中，针的长度短于眼睛直径，例如以防止针刺穿眼睛的后面。人眼的直径例如为约24mm(即约1英寸)。在一些实施方案中，针的长度在约5mm与约30mm之间，诸如在约10mm与约20mm之间。针的长度可以是例如约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30mm。针的长度可以是约12.7mm。在一些实施方案中，针的长度在约0.125英寸与约1英寸之间，诸如在约0.25英寸与约0.75英寸之间。针的长度可以是约1/8”、5/32”、3/16”、1/4”、5/16”、1/3”、1/2”、5/8”、3/4”或1”长。在优选的实施方案中，针的长度为约0.5英寸(1/2”)。

在一些实施方案中，注射器包括用于针的护套。

在优选的实施方案中，注射器包含至少足够使得在将组合物注射到眼睛中后，激酶抑制剂中的至少一些沉淀的可注射组合物。例如，注射器可包含至少5μL的可注射组合物，诸如至少10μL、至少20μL、至少30μL、至少40μL、至少50μL、至少60μL、至少70μL、至少80μL、至少90μL或至少100μL的可注射组合物。注射器可包含过量的可注射组合物。例如，注射器可包含约5μL至约10mL的可注射组合物，诸如约10μL至约5mL、约40μL至约2mL、约50μL至约1mL或约60μL至约500μL。注射器可包含例如约60μL、70μL、80μL、90μL、100μL、110μL、120μL、130μL、140μL、150μL、160μL、170μL、180μL、190μL、200μL、210μL、220μL、230μL、240μL、250μL、260μL、270μL、280μL、290μL、300μL、310μL、320μL、330μL、340μL、350μL、360μL、370μL、380μL、390μL或400μL的可注射组合物。

注射器可包含至少5μg的激酶抑制剂，诸如至少10μg、至少20μg、至少30μg、至少40μg、至少50μg、至少60μg、至少70μg、至少80μg、至少90μg或至少100μg的激酶抑制剂。注射器可包含过量的激酶抑制剂。例如，注射器可包含约5μg至约10mg的激酶抑制剂，诸如约10μg至约5mg、约40μg至约2mg、约50μg至约1mg或约60μg至约500μg。注射器可包含例如约60μg、70μg、80μg、90μg、100μg、110μg、120μg、130μg、140μg、150μg、160μg、170μg、180μg、190μg、200μg、210μg、220μg、230μg、240μg、250μg、260μg、270μg、280μg、290μg、300μg、310μg、320μg、330μg、340μg、350μg、360μg、370μg、380μg、390μg或400μg的激酶抑制剂。

3.试剂盒

在某些方面，本发明涉及包括如本文所述的可注射组合物和注射器的试剂盒。试剂盒可包括小瓶(即，包含可注射组合物的小瓶)。对于试剂盒包括小瓶的实施方案，注射器通常不包含可注射组合物，即将可注射组合物从小瓶加载到注射器中。试剂盒还可包括如本文所述的过滤器。试剂盒还可包括如本文所述的针，并且试剂盒可任选地包括用于针的护罩。试剂盒还可包括说明书，例如用于过滤和/或施用组合物的产品插页。试剂盒还可包括酒精擦拭物或垫以例如用于清洁小瓶。

C.用于施用可注射组合物的方法

在一些方面，本发明涉及用于在受试者中治疗或预防眼睛病状或眼睛疾病的方法，所述方法包括将如本文所述的可注射组合物插入到受试者的眼睛中。在优选的实施方案中，插入包括注射组合物。在优选的实施方案中，将组合物插入(例如，注射)到眼睛的玻璃体中。在优选的实施方案中，组合物向眼睛的玻璃体的施用和激酶抑制剂的随后沉淀允许在一段时间内在玻璃体液中维持相对恒定的激酶抑制剂浓度。

所述方法还可包括在施用可注射组合物之前过滤可注射组合物。组合物可以例如使用本文所述的任何一种过滤器进行过滤。

在某些实施方案中，施用组合物以在受试者中预防或治疗黄斑变性，例如年龄相关性黄斑变性(“AMD”)，诸如干性AMD和湿性AMD。可以施用组合物以预防视网膜色素上皮细胞的死亡。可以施用组合物以预防Alu-RNA诱导的细胞毒性。可以施用组合物以抑制P2X7激活。可以施用组合物以抑制半胱天冬酶-1激活。可以施用组合物以抑制血管生成。在一些实施方案中，施用组合物以在受试者中预防或治疗视力丧失，诸如与黄斑变性相关的视力丧失。可以施用组合物以预防眼睛中的地图样萎缩。可以施用组合物以预防或延迟干性AMD向湿性AMD的进展。

在一些实施方案中，施用组合物以在受试者中预防或治疗视网膜静脉阻塞，例如视网膜中央静脉阻塞(“CRVO”)或视网膜分支静脉阻塞(“BRVO”)。可以施用组合物以预防或治疗非缺血性视网膜静脉阻塞或缺血性视网膜静脉阻塞。

在一些实施方案中，激酶抑制剂形成沉淀物(例如，在眼睛的玻璃体液中)，并且沉淀物在眼睛中维持治疗有效的激酶抑制剂浓度至少1、2、3、4、5、6、7或8周。沉淀物可在眼睛中维持治疗有效的激酶抑制剂浓度至少1、2、3、4、5或6个月。在某些实施方案中，沉淀物在所述位点处维持治疗有效的激酶抑制剂浓度约1、2、3、4、5、6、7或8周，或约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或12个月。在某些优选的实施方案中，组合物被构造来在所述位点处维持治疗有效的激酶抑制剂浓度约1周与约12个月之间，诸如约2周与约6个月，或约4周与约4个月之间的时间段。因为递送速率受激酶抑制剂在周围流体中的溶解度的限制，所以递送的时长与施用的激酶抑制剂的量成比例。因此，增加组合物的剂量将增加将有效浓度的激酶抑制剂递送至眼睛的时间段。

在一些实施方案中，所述方法包括向受试者再施用可注射组合物(例如，将第二体积的可注射组合物注射到受试者的眼睛中)。例如，组合物可以向受试者每周施用一次、每两周施用一次、每三周施用一次、每四周施用一次、每月施用一次、每两个月施用一次或每三个月施用一次。

D.受试者

受试者可选自啮齿动物、兔类动物、绵羊类、猪类、犬科动物、猫科动物、马类、牛类和灵长类动物。在优选的实施方案中，受试者是人或兔。受试者可以患有眼睛疾病。

在一些实施方案中，受试者患有黄斑变性，诸如年龄相关性黄斑变性(“AMD”)或干性黄斑变性或视网膜静脉阻塞(“RVO”)。在一些实施方案中，受试者患有干性AMD。受试者可患有地图样萎缩，诸如损害受试者视力的地图样萎缩。受试者可具有发展为地图样萎缩的风险。可以施用组合物以预防地图样萎缩。受试者可患有视力丧失，或者受试者可具有发展为视力丧失的风险，例如由于黄斑变性。受试者可具有发展为湿性AMD的风险。可以施用组合物以预防干性AMD的发展。

在一些实施方案中，受试者患有视网膜静脉阻塞(“RVO”)，例如视网膜中央静脉阻塞(“CRVO”)或视网膜分支静脉阻塞(“BRVO”)。受试者可患有缺血性视网膜静脉阻塞或非缺血性视网膜静脉阻塞。受试者可患有视力丧失，或者受试者可具有发展为视力丧失的风险，例如由于视网膜静脉阻塞。受试者可患有青光眼，或者受试者可具有发展为青光眼的风险，例如由于视网膜静脉阻塞。受试者可患有黄斑水肿，或者受试者可具有发展为黄斑水肿的风险，例如由于视网膜静脉阻塞。

例证

实施例1-索拉非尼在PBS中的体外沉淀

将30mg索拉非尼游离碱溶解在10mL纯乙醇中。将大约200μL的索拉非尼组合物通过1.5英寸、19规格、5微米过滤针加载到1mL注射器中。将过滤针用30规格、0.5英寸注射针替换。将大约50μL的索拉非尼溶液注射到含有4mL磷酸盐缓冲盐水(“PBS”)的试管中，并且将溶液涡旋混合。将试管在低速下离心以使沉淀物沉降。去除上清液，并且通过HPLC测定索拉非尼浓度。将4mL新鲜PBS加入到沉淀中，并且将溶液轻轻涡旋。24小时后，将试管在低速下离心以使沉淀物沉降。去除上清液并且通过HPLC测定索拉非尼浓度。

实施例2-将索拉非尼施用至兔的眼睛

如实施例1中那样制备3mg/mL的索拉非尼的乙醇溶液。将大约200μL的索拉非尼组合物通过1.5英寸、19规格、5微米过滤针加载到1mL注射器中。将过滤针用30规格、0.5英寸注射针替换。将大约50μL的索拉非尼溶液注射到兔眼睛的玻璃体液中。24小时后，抽取玻璃体液的样品，并且通过HPLC测定样品的索拉非尼浓度。7天后再取另一个样品，并且通过HPLC测定索拉非尼浓度。

等效方案

本领域技术人员仅仅使用常规试验将认识到或者能够确定本文所描述的化合物及其使用方法的很多等效方案。这类等效方案被认为在本发明的范围内并且由以下权利要求书涵盖。本领域技术人员还将认识到本文所述的实施方案的所有组合均在本发明的范围内。

Claims (47)

1.一种可注射组合物，其包含溶解于水混溶性有机溶剂中的差水溶性激酶抑制剂，其中：

所述激酶抑制剂在所述组合物中的浓度为至少200μg/mL；并且

所述激酶抑制剂在所述组合物中的浓度比所述激酶抑制剂在37℃下在水中的溶解度高至少100倍。

2.如权利要求1所述的可注射组合物，其中所述激酶抑制剂在所述组合物中的浓度为至少800μg/mL。

3.如权利要求1或2所述的可注射组合物，其中所述激酶抑制剂在所述组合物中的浓度比所述激酶抑制剂在37℃下在水中的溶解度高至少200倍。

4.如前述权利要求中任一项所述的可注射组合物，其中所述激酶抑制剂在水中的溶解度小于10μg/mL。

5.如前述权利要求中任一项所述的可注射组合物，其中所述有机溶剂是乙醇。

6.如前述权利要求中任一项所述的可注射组合物，其中所述激酶抑制剂选自巴非替尼、博舒替尼、达沙替尼、伊马替尼、尼罗替尼、帕纳替尼、拉多替尼和SU6656。

7.如前述权利要求中任一项所述的可注射组合物，其中所述激酶抑制剂选自阿帕替尼、阿西替尼、卡博替尼、西地尼布、克瑞兰尼、佛瑞替尼、乐伐替尼、利尼伐尼、马赛替尼、莫特塞尼、尼达尼布、帕唑帕尼、哌加他尼、瑞格拉非尼、司马沙尼、索拉非尼、舒尼替尼、替伏扎尼、托西尼布、凡德他尼和瓦他拉尼。

8.如前述权利要求中任一项所述的可注射组合物，其中所述激酶抑制剂是索拉非尼。

9.如权利要求8所述的可注射组合物，其中：

所述激酶抑制剂是索拉非尼；并且

所述激酶抑制剂的浓度为约800μg/mL至约4000μg/mL。

10.如前述权利要求中任一项所述的可注射组合物，其中所述组合物是液体。

11.一种小瓶，其包含如前述权利要求中任一项所述的可注射组合物。

12.如权利要求11所述的小瓶，其包含约50μL至约500μL的所述可注射组合物。

13.如权利要求11或12所述的小瓶，其包含约50μg至约1000μg的索拉非尼。

14.如权利要求11至13中任一项所述的小瓶，其中所述小瓶是玻璃。

15.一种注射器，其包含根据权利要求1至10中任一权利要求所述的可注射组合物。

16.如权利要求15所述的注射器，其包含约50μL至约500μL的所述可注射组合物。

17.如权利要求15或16所述的注射器，其包含约50μg至约1000μg的索拉非尼。

18.如权利要求15至17中任一项所述的注射器，其中所述注射器的体积为约50μL至约1mL。

19.如权利要求15至18中任一项所述的注射器，其中所述注射器包括玻璃、聚丙烯或聚四氟乙烯。

20.如权利要求15至19中任一项所述的注射器，其还包括过滤器。

21.如权利要求20所述的注射器，其中所述过滤器包括孔径为约0.2μm至约5μm的孔。

22.如权利要求20或21所述的注射器，其中所述过滤器为过滤针。

23.如权利要求15至21中任一项所述的注射器，其还包括针。

24.如权利要求23所述的注射器，其中所述针包括金属，诸如不锈钢。

25.如权利要求22至24中任一项所述的注射器，其中所述针为约0.25英寸长至约1.0英寸长。

26.如权利要求25所述的注射器，其中所述针为约0.5英寸长。

27.如权利要求22至26中任一项所述的注射器，其中所述针为约28规格至约33规格。

28.如权利要求27所述的注射器，其中所述针为29规格、30规格、31规格或32规格。

29.一种试剂盒，其包括如权利要求11至14中任一项所述的小瓶和注射器。

30.一种用于在受试者中预防或治疗眼睛疾病的方法，其包括将如权利要求1至10中任一项所述的组合物注射到所述受试者的眼睛的玻璃体中。

31.如权利要求30所述的方法，其包括将约10μL至约100μL的所述组合物注射到所述眼睛的玻璃体中。

32.如权利要求31所述的方法，其包括将约50μL的所述组合物注射到所述眼睛的玻璃体中。

33.如权利要求30至32中任一项所述的方法，其包括在将所述组合物注射到所述眼睛中之前过滤所述组合物。

34.如权利要求33所述的方法，其中过滤所述组合物包括将所述组合物通过过滤针抽取。

35.如权利要求30至34中任一项所述的方法，其中所述受试者选自啮齿动物、兔类动物、绵羊类、猪类、犬科动物、猫科动物、马类、牛类和灵长类动物。

36.如权利要求35所述的方法，其中所述受试者为人。

37.如权利要求30至36中任一项所述的方法，其中所述受试者患有年龄相关性黄斑变性。

38.如权利要求30至37中任一项所述的方法，其中所述受试者患有干性黄斑变性。

39.如权利要求30至38中任一项所述的方法，其中所述受试者患有干性年龄相关性黄斑变性。

40.如权利要求30至39中任一项所述的方法，其中所述受试者具有发展为湿性年龄相关性黄斑变性的风险。

41.如权利要求30至37中任一项所述的方法，其中所述受试者患有湿性黄斑变性。

42.如权利要求37或41所述的方法，其中所述受试者患有湿性年龄相关性黄斑变性。

43.如权利要求30至42中任一项所述的方法，其中所述受试者患有地图样萎缩或者所述受试者具有地图样萎缩的风险。

44.如权利要求30至43中任一项所述的方法，其中所述受试者患有视力丧失或者所述受试者具有发展为视力丧失的风险。

45.如权利要求30至44中任一项所述的方法，其中所述受试者患有视网膜静脉堵塞。

46.如权利要求45所述的方法，其中所述受试者患有非缺血性视网膜静脉堵塞。

47.如权利要求45所述的方法，其中所述受试者患有缺血性视网膜静脉堵塞。