JP6944958B2 - 持続性浮腫を伴う滲出性加齢黄斑変性の処置のためのシロリムスの使用 - Google Patents
持続性浮腫を伴う滲出性加齢黄斑変性の処置のためのシロリムスの使用 Download PDFInfo
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Description
本出願は2016年5月25日に出願した米国仮出願第62/341,543号の利益を主張し、参照によりその全文が本明細書に援用される。
本明細書中および添付の請求項で使用される場合、特に示されない限りは、単数形の表現(「a」、「an」および「the」)は複数形を包含する。例えば、賦形剤は、1以上の賦形剤を含む。
滲出性AMDの処置用の抗VEGFに対するシロリムス
本試験は、以前の硝子体内抗VEGF処置にもかかわらず、持続性網膜内浮腫または持続性網膜下浮腫と共に滲出性AMDに罹患している対象における、シロリムス(ラパマイシン)の硝子体内投与の安全性および有効性を決定するために行われた。本試験は、6ヶ月にわたる8回の定期訪問の無作為単一施設盲検試験であった。
(i)試験眼において、包括的なBCVAが5〜65(20/800〜20/50)である;
(ii)AMDに続く脈絡膜血管新生を有する;
(iii)過去5か月において少なくとも3回の硝子体内抗VEGF前注射にも関わらず持続性浮腫である;
(iv)禁忌を示さない、少なくとも4週間の抗VEGF経過投与;および
(v)優れた質の写真イメージングを可能とする澄んだ透光体および適切な瞳孔拡張。
(i)試験眼における直近の硝子体内抗VEGF注射のときから、OCTにより測定された中心窩網膜厚が100マイクロ以上薄い;
(ii)無水晶体症;
(iii)試験眼において、毛様体偏平部硝子体切除術歴がある;
(iv)過去3ヶ月において試験眼における大きな眼科手術歴があり、過去30日以内において試験眼における任意の眼科手術歴がある;
(v)結果を混乱させ得る、滲出性AMD以外の大きな眼疾患歴または症状歴がある;
(vi)制御されない緑内障(ベースラインでの眼圧降下薬での処置にも関わらず眼圧>21mmHg);
(vii)活性眼感染または眼球周辺感染、もしくは悪性腫瘍がない;および
(viii)大きな網膜上膜を有する。
屈折矯正後のETDRS法を用いる、標準BCVA;
細隙灯生体顕微鏡検査法,倒像検眼鏡検査およびIOPを含むすべての眼科検査;
ハイデルベルグOCTイメージング;
拡張型カラー眼底撮影;
ハイデルベルグ自己蛍光イメージング;
ハイデルベルグ蛍光眼底血管造影;および
指定の硝子体内注射を行う。
屈折矯正後のETDRS法を用いる、標準BCVA;
細隙灯生体顕微鏡検査法,倒像検眼鏡検査およびIOPを含むすべての眼科検査;
ハイデルベルグOCTイメージング。
屈折矯正後のETDRS法を用いる、標準BCVA;
細隙灯生体顕微鏡検査法,倒像検眼鏡検査およびIOPを含むすべての眼科検査;
ハイデルベルグOCTイメージング;および
プロトコールに沿った指定の硝子体内投与(または偽投与)を行う。
屈折矯正後のETDRS法を用いる、標準BCVA;
細隙灯生体顕微鏡検査法,倒像検眼鏡検査およびIOPを含むすべての眼科検査;
ハイデルベルグOCTイメージング;
拡張型カラー眼底撮影;
ハイデルベルグ自己蛍光イメージング;
ハイデルベルグ蛍光眼底血管造影。
ベースラインから6ヶ月後までのBCVAの変化;
ベースラインから6ヶ月後までの網膜内浮腫および網膜下浮腫の変化;
網膜下高輝度物質(SRHM)および漿液性網膜下解離(PED)厚を含む、CNV病変成分の変化;
第1群において介護処置の標準に救済された対象の数;および
網膜下体液の体積に基づき噴出CNVを制御する必要がある注射の数を含む。
滲出性AMDの処置用の抗VEGFに対するシロリムス+抗VEGF
本試験は、血管新生型AMDが原因の持続性浮腫に罹患している対象における、抗VEGF処置のみに対するシロリムス(ラパマイシン)および添加の抗VEGFの硝子体内投与の安全性および有効性を決定するために行われた。本試験は、6ヶ月にわたる11回の定期訪問の無作為単一施設盲検試験であった。
(i)試験眼において、包括的なBCVAが5〜65(20/800〜20/50)である;
(ii)AMDに続く脈絡膜血管新生を有する;
(iii)過去5か月において少なくとも3回の硝子体内抗VEGF前注射にも関わらず持続性浮腫である;
(iv)禁忌を示さない、少なくとも4週間の抗VEGF経過投与;および
(v)優れた質の写真イメージングを可能とする澄んだ透光体および適切な瞳孔拡張。
(i)試験眼における最後の介護訪問の標準のときから、OCTにより測定された中心窩網膜厚が100マイクロ以上薄い;
(ii)無水晶体症;
(iii)試験眼において、毛様体偏平部硝子体切除術歴がある;
(iv)過去3ヶ月において試験眼における大きな眼科手術歴があり、過去30日以内において試験眼における任意の眼科手術歴がある;
(v)結果を混乱させ得る、滲出性AMD以外の大きな眼疾患歴または症状歴がある;
(vi)制御されていない緑内障(ベースラインでの眼圧降下薬での処置にも関わらず眼圧>21mmHg);
(vii)活性眼感染または眼球周辺感染、もしくは悪性腫瘍がない;および
(viii)大きな網膜上膜を有する。
(i)2回の連続した訪問において10文字低下しているか、ケアの標準に行った訪問において15文字低下している、試験群の対象;
(ii)5文字の低下に関連し、ケアの標準に行った、50マイクロ以上厚い中心網膜厚;および
(iii)新たな出血の存在、出血の悪化、新たな余剰中心体液、またはケアの標準に行くという治験医の裁量。
屈折矯正後のETDRS法を用いる、標準BCVA;
細隙灯生体顕微鏡検査法,倒像検眼鏡検査およびIOPを含むすべての眼科検査;
ハイデルベルグOCTイメージング;
拡張型カラー眼底撮影;
ハイデルベルグ蛍光眼底血管造影;および
指定の硝子体内注射を行う。
屈折矯正後のETDRS法を用いる、標準BCVA;
細隙灯生体顕微鏡検査法,倒像検眼鏡検査およびIOPを含むすべての眼科検査;
ハイデルベルグOCTイメージング;および
指定の硝子体内注射または偽注射を行う。
屈折矯正後のETDRS法を用いる、標準BCVA;
細隙灯生体顕微鏡検査法,倒像検眼鏡検査およびIOPを含むすべての眼科検査;
ハイデルベルグOCTイメージング;および
プロトコールに沿った指定の硝子体内投与(または偽投与)を行う。
屈折矯正後のETDRS法を用いる、標準BCVA;
細隙灯生体顕微鏡検査法,倒像検眼鏡検査およびIOPを含むすべての眼科検査;
ハイデルベルグOCTイメージング;
拡張型カラー眼底撮影;および
ハイデルベルグ蛍光眼底血管造影。
ベースラインから36週間後までのBCVAの変化;
ベースラインから36週間後までの網膜内浮腫および網膜下浮腫の変化;
網膜下高輝度物質および漿液性網膜下解離厚を含む、CNV病変成分の変化;および
網膜下体液の体積に基づき噴出CNVを制御する必要がある注射の数を含んだ。
結果。併用群の10人中2人の患者が24週間後において偽注射を受け、併用群の10人中4人の患者が32週間後において偽注射を受けた。それゆえ、SRLの投与により、滲出性AMDに関連した浮腫を制御するために抗VEGF処置が必要な患者は、併用群の対象の40%に減少した。また、図5に示すように、単一療法群(+0.8文字)よりも、併用群において視力がかなり向上した(+2.5文字)。さらに、図6に示すように、単一療法群と比較して、併用群において4週間後および12週間後において、浮腫の著しい低減が観察された。しかし、その後の時点で併用群において観察された浮腫の低減は、単一療法群において観察された低減とは、著しくは異なっていなかった。単一療法群の10人中1人の患者が、かなり高いベースラインOCT CST値(646マイクロ)を示した。これは、20人の試験対象の中で向上が最も見込まれることを意味した。単一療法群におけるこの外れ値および、24週間後および36週間後におけるEYL注射の保留の決定により、試験過程にわたっての(特に最終週における)併用群の優位性の欠如につながったと考えられる。
Claims (17)
- ヒトの対象における滲出性加齢黄斑変性(AMD)による持続性網膜内浮腫または持続性網膜下浮腫を処置するための液体製剤であって、
前記液体製剤は、滲出性AMDによる持続性網膜内浮腫または持続性網膜下浮腫を処置するため、硝子体内投与によって効果的な量をヒトの対象に投与されるものであり、
前記液体製剤は、約1〜10%(w/w)のシロリムスまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、
前記ヒトの対象は、以前の硝子体内抗血管内皮成長因子(VEGF)処置にもかかわらず、滲出性AMDによる持続性網膜内浮腫または持続性網膜下浮腫に罹患している、液体製剤。 - 200〜900μgのシロリムスを含む、請求項1に記載の液体製剤。
- 400〜480μgのシロリムスを含む、請求項1に記載の液体製剤。
- 前記以前の硝子体内抗VEGF処置は、過去3〜7か月の間に少なくとも3回の前投与
を含む、請求項1に記載の液体製剤。 - 前記抗VEGF処置は、抗VEGFモノクローナル抗体またはそのVEGF結合断片で
の処置を含む、請求項4に記載の液体製剤。 - 前記抗VEGFモノクローナル抗体は、ヒト抗体またはヒト化抗体である、請求項4に記載の液体製剤。
- 前記抗VEGF処置は、ベバシズマブを含む、請求項4に記載の液体製剤。
- 前記抗VEGF処置は、ラニビズマブを含む、請求項4に記載の液体製剤。
- 前記抗VEGF処置は、アフリベルセプを含む、請求項4に記載の液体製剤。
- 前記抗VEGF処置は、ペガプタニブを含む、請求項4に記載の液体製剤。
- 持続性網膜内浮腫または持続性網膜下浮腫の前記処置により、前記液体製剤の投与後、約1ヶ月(±1週間)での光干渉断層撮影により測定された中心窩網膜厚が少なくとも約−15マイクロである処置した眼において浮腫が低減する、請求項1に記載の液体製剤。
- 前記投与が、少なくとも2ヶ月の間に、2ヶ月毎に一度行われ、持続性網膜内浮腫または持続性網膜下浮腫の前記処置により、前記液体製剤の2回目の投与後、約1ヶ月(±1週間)での光干渉断層撮影により測定された中心窩網膜厚が少なくとも約−30マイクロである処置した眼において浮腫が低減する、請求項1に記載の液体製剤。
- 前記投与が、少なくとも4ヶ月の間に、2ヶ月毎に一度行われ、持続性網膜内浮腫または持続性網膜下浮腫の前記処置により、前記液体製剤の3回目の投与後、約1ヶ月(±1週間)での光干渉断層撮影により測定された中心窩網膜厚が少なくとも約−40マイクロである処置した眼において浮腫が低減する、請求項1に記載の液体製剤。
- 約2%(w/w)のシロリムスまたはその薬学的に許容可能な塩、約94%(w/w)のポリエチレングリコール400および約4%(w/w)のエタノールを含み、前記効果的な量の液体製剤は約440μgのシロリムスを含む、請求項1に記載の液体製剤。
- 滲出性AMDを処置するため、硝子体内投与によって前記ヒトの対象に投与される効果的な量の抗VEGF剤が、前記液体製剤の投与後、1〜5週間においてさらに投与される、請求項1に記載の液体製剤。
- 滲出性AMDを処置するため、硝子体内投与によって前記ヒトの対象に投与される効果的な量の抗VEGF剤がさらに投与される請求項1に記載の液体製剤であって、
前記液体製剤および前記抗VEGF剤の両方は少なくとも2回投与され、
前記抗VEGF剤は7〜9週間毎に投与され、
前記液体製剤は、前記抗VEGF剤の投与後、3〜5週間毎に投与される、液体製剤。 - 前記液体製剤および前記抗VEGF剤の両方が、少なくとも3回投与される、請求項16に記載の液体製剤。
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