CN102958536A - 用抗-vegf疗法治疗血管化色素上皮脱离 - Google Patents

用抗-vegf疗法治疗血管化色素上皮脱离 Download PDF

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Abstract

公开了使用抗-VEGF剂治疗血管化色素上皮脱离的方法。

Description

用抗-VEGF疗法治疗血管化色素上皮脱离
相关申请
本申请要求享有在35U.S.C.$119(e)下2010年7月2日提交的美国临时申请号61/361,295的优先权权益，其内容通过提述并入本文。
发明领域
本发明一般涉及人疾病的治疗。更具体地，本发明涉及与年龄相关的黄斑变性(AMD)关联的血管化色素上皮脱离(vPED)的治疗。
发明背景
在诊断为AMD的眼中有10-12%发现视网膜色素上皮脱离(PED)(Pauleikoff等，Graefes Arch.Clin.Exp.Ophthalmol.240:533-38(2002);Chan等，Retina 27:541-51(2007))。PED的血管化形式(vPED)占PED的70%(Pauleikoff等，见上)，而且与vPED的自然史关联的视觉预后一般是不利的。
最近，随着数种疗法近来已经被批准，在AMD的治疗中已经有重大的进步-使用维替泊芬(verteporfin)(维速达尔)的光动力学(photodynamic)疗法；VEGF结合适体，哌加他尼钠(pegaptanib)
Figure BDA00002480340200012
和抗-VEGF抗体片段，兰尼单抗(ranibizumab)
Figure BDA00002480340200013
基于这些进步，一项大型多中心随机化临床试验(HARBOR研究，由Genentech,Inc.,South SanFrancisco,CA进行)正在进行以评定高剂量兰尼单抗在有AMD的个体治疗中的效力。然而，先前用抗-VEGF剂的研究在用于vPED时，已经显示出未达最佳且不一致的解剖学和视觉结果。尽管它们可以减少与vPED关联的黄斑下出血和积液，但vPED高度降低缓慢并且仅很少地完全分解(Chuang&Bird,Am.J.Ophthalmol.105:285-90(1988);Pauleikoff等，见上；Chan等，见上,TheMoorfields Macular Study Group,Br.J.Ophthalmol.66:1-16(1982);Chen等，Retina 27:445-50(2007))。因此，在vPED的治疗中仍然存在着重要的未满足的需要。
发明概述
本发明部分基于该令人惊讶的发现，即使用单次剂量的抗-VEGF治疗剂，在施用剂量高于常规用于AMD治疗的剂量的情况下，vPED快速变平。
在一个方面，本发明提供了在患者中治疗血管化视网膜色素上皮脱离(vPED)的方法，包括对患者施用高剂量的抗-VEGF治疗剂。在另一个方面，本发明提供了在患者中使vPED变平的方法，包括对患者施用高剂量的抗-VEGF治疗剂。在一些实施方案中，所述抗-VEGF治疗剂是抗-VEGF抗体，例如兰尼单抗。在一些实施方案中，所述高剂量为至少2.0mg，例如2.0mg。在一些实施方案中，所述方法进一步包括施用第二剂量的抗-VEGF治疗剂。在一些实施方案中，所述第二剂量也是高剂量，例如至少2.0mg，例如2.0mg。
优选实施方案详述
除非另外指出的，本发明的实践将使用医疗实践的常规技术。除非另外定义的，本文中使用的技术和科学术语和本发明所属技术领域的普通技术人员的普遍理解具有相同的含义。
本文中引用的所有参考文献，包括专利申请和出版物，通过提述完整并入。
定义
在对本发明详述前，要理解的是本发明不限于具体的组合物或生物学系统，其当然可以改变。还要理解的是本文中使用的术语仅用于描述具体实施方案的目的，而并不意图为限制的。如在本说明书和附加的权利要求中使用的，单数形式“一个”、“一种”、“该”包括复数所述物，除非内容中另外清楚地指出。因此，例如，对“一个/一种分子”的提述可选地包括两个或更多个这类分子的组合等等。
术语“包含”意图的意思是组合物和方法包括记载的要件，但并不排除其它的。
术语“VEGF”和“VEGF-A”可交换使用以指165个氨基酸的血管内皮细胞生长因子和/或相关的121个、189个和206个氨基酸的血管内皮细胞生长因子，如由Leung等，Science 246:1306(1989)，和Houck等，Mol.Endocrin.5:1806(1991)描述的，连同其天然产生的等位和加工形式。
“抗-VEGF治疗剂”或“抗-VEGF剂”指抑制VEGF介导的血管发生(angiogenesis)、血管生成(vasculogenesis)或不期望的血管渗透性的分子。例如，抗-VEGF治疗剂可以是VEGF的抗体或其它拮抗剂。
“抗-VEGF抗体”是以充分的亲和力和特异性结合VEGF而在本发明的方法中有用的抗体。优选地，本发明的抗-VEGF抗体可以被用作靶向和干涉其中牵涉VEGF活动的疾病和状况的治疗剂。抗-VEGF抗体通常不会结合其它VEGF同源物诸如VEGF-B或VEGF-C，或其它生长因子诸如P1GF、PDGF或bFGF。优选的抗-VEGF抗体是与由杂交瘤ATCC(R)HB 10709产生的单克隆抗-VEGF抗体A4.6.1结合相同表位的单克隆抗体，而且是一种高亲和力抗-VEGF抗体。相比于单克隆抗-VEGF抗体A4.6.1，“高亲和力抗-VEGF抗体”对VEGF具有至少10倍更优的亲和力。优选地，所述抗-VEGF抗体是依照WO 98/45331生成的重组人源化抗-VEGF单克隆抗体片段，包括包含Y0317的CDR或可变区的抗体。更优选地，抗-VEGF抗体是称为兰尼单抗
Figure BDA00002480340200031
的抗体片段。所述抗-VEGF抗体兰尼单抗是人源化的、亲和力成熟的抗-人VEGF Fab片段。兰尼单抗由大肠杆菌表达载体中标准的重组技术方法和细菌发酵产生。兰尼单抗是未糖基化的，并且具有约48,000道尔顿的分子量。参见W098/45331和U.S.2003/0190317。
术语“抗体”以最广义使用且包括单克隆抗体(包括全长或完整的单克隆抗体)、多克隆抗体、多价抗体、多特异性抗体(例如双特异性抗体)和抗体片段，只要它们显示期望的生物学活性。
“治疗”指治疗性处理和防护或预防性措施两者。那些需要治疗的包括那些已经有病症的，以及那些要预防病症的。
术语“有效量”或“治疗有效量”指能有效治疗患者中疾病或病症的药物的量。在vPED的情况中，有效量的药物能减少或预防视觉损失。对于vPED疗法，体内效力能够例如通过一种或多种下列方法测量：评定从基线到期望时间内最佳矫正视敏度(BCVA)中的均值变化，评定NEI视功能问卷(VisualFunctioning Questionnaire)，通过例如光学相干断层成像术(optical coherencetomography)(OCT)测量在视网膜色素上皮脱离下观察到的间隔，通过例如眼底照相术(fundus photography)(PD)和荧光素血管造影术(fluoresceinangiography)(FA)测量vPED表面积的大小等。
以治疗为目的的“患者”指具有待治疗病症的人个体。
术语“高剂量”指治疗剂的剂量高于以前给定的。在兰尼单抗的背景中，“高剂量”指高于0.5mg的剂量，例如约1.0mg或更高、约2.0mg或更高等。
术语“使vPED变平”指减少在视网膜色素上皮脱离下观察到的间隔，直到其基本正常为止和/或vPED的面积充分减少。在此背景中，如果(a)治疗前具有≥250微米高度的vPED被减少到小于250微米或(b)治疗前具有小于250微米高度的vPED被减少至少50％，则vPED中在视网膜色素上皮脱离下观察到的间隔是“基本正常”的。类似地，在此背景中，如果vPED的面积降低至少50%，则该面积充分减少。优选地，在本发明的方法中vPED的高度和面积两者都减少。
发明模式
已经发现，使用高剂量的包括抗-VEGF抗体(例如兰尼单抗)在内的VEGF拮抗剂治疗vPED，致使vPED快速且可持续的变平。
剂量和施用
在本发明的方法中，通过对患者施用VEGF拮抗剂提供VEGF拮抗剂的治疗性效果。在一些实施方案中，施用单次剂量的高剂量VEGF拮抗剂。在一些实施方案中，第一次剂量后接着以定期间隔施用额外的（一个或多个）剂量。例如，可以在每月一次的基础上施用剂量以实现期望的治疗效果和不良反应的减少。或者，可以由施用医师自行决断来施用额外的（一个或多个）剂量(例如临机应变(PRN))。在施用抗-VEGF治疗剂上具有普通技能的医师通过对本发明方法中剂量时间表的常规调整，可以容易地确定特定的时间表。
通常，本发明方法中使用的抗-VEGF治疗剂通过在环境温度、于适当pH，并且以期望的纯度将其和生理学可接受的载体混合而配制，所述生理学可接受的载体即在使用的剂量和浓度上对接受者无毒的载体。配制物的pH主要依赖于拮抗剂的特定用途和浓度，但优选在从约3至约8的范围内的任一处。在抗-VEGF治疗剂是抗-VEGF抗体(例如兰尼单抗)的情况下，一个适合的实施方案是pH约为5.5的配制物。
用于本文中的抗-VEGF治疗剂，例如抗-VEGF抗体，优选是无菌的。经由通过(0.2微米)膜的无菌过滤可以容易地实现无菌。优选地，将治疗性肽和蛋白作为水溶液贮存，尽管用于重新复原的冻干配制物是可接受的。
可以以和优良的医疗实践一致的方式配制、给定剂量并且施用抗-VEGF治疗剂。在此背景中考虑的因素包括当前治疗的特定病症、当前接受治疗的特定患者、个体患者的临床状况、病症的起因、药剂输送的位点、施用方法、施用的时间安排和医疗从业者已知的其它因素。本发明方法中使用的抗-VEGF治疗剂通常通过眼内、和/或玻璃体内注射施用。
治疗效力
本发明的治疗效力可以通过各种终点(endpoint)来测量，所述终点是在评估眼内新血管疾病中普遍使用的。例如，可以评定视觉损失。评估视觉损失可以通过但不限于如下进行，例如测量从基线到期望时间点最佳矫正视敏度(BCVA)中的均值变化(例如，BCVA基于早期治疗糖尿病视网膜病变研究(ETDRS)视力表和在测试距离为4米处的评定)，测量在期望的时间点相比于基线在视敏度中损失少于15个字的受试者比例，测量在期望的时间点相比于基线在视敏度中得到大于或等于15个字的受试者比例，测量在期望的时间点具有等同于20/2000或更差的视敏度斯内伦(Snellen)的受试者比例，测量NEI视功能问卷，通过例如OCT测量在视网膜脱离下观察到的间隔等。可以进行眼评估，例如，其包括但不限于，例如实施眼检查、测量眼内压、评定视敏度、测量裂隙灯压(slit-lamp pressure)、评定眼内炎症等。
理解的是，本文中描述的实施例和实施方案仅用于例示性目的，而且据此的各种修改或变化会提示到本领域的技术人员，并且将被纳入到本申请的精神和权限以及附加权利要求的范围内。
实施例
依照食品和药物管理局(FDA)指导的研究者发起的试验方案，在基线检查后，每位研究受试者接受0.5ml中2.0mg兰尼单抗(Genentech Inc,South SanFrancisco,CA)以治疗右眼中的vPED，并且接着是定期评估，包括每月一次基础上的标准化的ETDRS视敏度测量、眼内压测量、裂隙灯活组织显微术、间接检眼镜检查(ophthalmoscopy)和Stratus光学相干断层成像术(OCT)，以及每3个月一次的荧光素血管造影术(FA)和眼底照相术(FP)。
病例报告
病例1
一位69岁白种人，右眼患有2月史的中度中心视力缺陷。眼检查显示最佳矫正视敏度为右眼(RE)：20/50和左眼(LE)：20/25。前段检查显示轻度皮质性和核性硬化白内障(cortical and nuclear sclerotic cataracts)。后段检查揭示左眼中与轻度非渗出性年龄相关的黄斑变性关联的轻度黄斑玻璃疣(maculardrusen)。然而，有大小测量为1.5个盘面积的圆中心凹下(subfoveal)PED，与轻度黄斑下积液、渗出物和出血关联，与中心凹下血管化色素上皮脱离(vPED)一致。他接受了单次2.0mg玻璃体内注射，并且在治疗后10天内，中心凹下vPED变平，且右眼的视敏度为20/40。该眼在每月一次基础上接受相同的治疗，并且在6个月的随访后，PED保持平坦。
病例2
一位86岁的白种人，据报告左眼患有6月史的视物变形症(metamorphopsia)。在其视网膜检查过程中，他的最佳矫正视敏度为RE：20/30，LE：20/100。在两眼中都有适当放置的后房(posterior chamber)植入物。两眼中都还有玻璃体后部脱离(posterior vitreous detachment)。扩瞳眼底检查(dilatedfundus examination)显示RE中轻度到中度的黄斑玻璃疣和色素性变化，以及具有新血管病灶的大PED，与LE中的vPED一致，由FP、FA和OCT确认。向其左眼注射高(2.0mg)剂量的兰尼单抗。再一次地，在高剂量兰尼单抗的单次玻璃体内注射后，随后的4周检查显示黄斑下积液分解和vPED变平。在3个月的随访检查时，vPED保持平坦。
在下文更详细地给出了这两个病例连同另外三个病例一起的结果。
病例1：
基线vPED高度：158.73微米            基线vPED表面积(SA)：10.82mm2
第10天vPED高度：126.98微米
(在非方案性访问过程中测量)
第4周vPED高度：95.24微米
第8周vPED高度：63.4微米
(自基线降低>50%)
第12周                              vPED SA：1.54mm2(SA降低86%；在
                                    非方案性访问过程中测量)
注释：从第10天开始，已经发生了vPED在检查、FP/FA上变平的临床表现，由此vPED大小显著降低。在第4周和第8周的临床检查上，vPED中继续进一步快速降低。
病例2：
基线vPED高度：380.95微米            基线vPED SA：10.01mm2
第4周vPED高度：317.46微米
第8周vPED高度：222.2微米
第12周vPED高度：149.21微米；        vPED SA：5.64mm2(自基线降低44%；
                                    在非方案性访问过程中测量)
注释：在第4周注意到vPED的高度和SA在检查上显著降低的临床表现，由FP和FA确认。vPED的所有特征在第4周后继续快速消退。
病例3：
基线vPED高度：146.03微米            基线vPED SA：2.55mm2
第4周vPED高度：101.59微米
第8周vPED高度：未定，但预期vPED的高度降至小于基线的50%，因为在临床上和FP/FA上看到了vPED大小的显著降低。
第12周                              vPED SA：1.57mm2(自基线降低38%)
病例4：
基线vPED高度：760.16微米；          基线vPED SA：4.7mm2
第4周vPED高度：539.68微米
第8周vPED高度：492.06微米
第12周高度：未定                    vPED SA：未定
注释：本病例由具有很高基线高度的非常大的vPED组成。尽管第4周和第8周vPED的高度有<50%的降低且>250微米，该“巨大”的vPED约30%的降低转化为临床表现、FP和FA上vPED的明显和显著的改善(尽管vPED高度仍然>250微米)，指示了即使未达到这些特定阈值也对患者有益。250微米和50%降低的阈值很可能将在第12周达到。
病例5：
基线vPED高度：634.92微米；        基线vPED SA：4.97mm2
第4周vPED高度：228.57微米         vPED SA：4.08mm2(降低17.9%)
第8周vPED高度：未定               vPED SA：未定
注释：第4周时，在视网膜下积液、vPED高度(在250微米以下)和vPED SA降低的临床表现中有明显和显著改善。
与本报告关联的2.0mg剂量兰尼单抗对vPED的有利应答是有希望的，并且证明了高剂量兰尼单抗用于治疗vPED患者的效用。

Claims (12)

1.一种治疗患者中血管化视网膜色素上皮脱离(vPED)的方法，包括对所述患者施用高剂量的抗-VEGFA治疗剂。
2.权利要求1的方法，其中所述抗-VEGF治疗剂是抗-VEGF抗体。
3.权利要求2的方法，其中所述抗-VEGF治疗剂是兰尼单抗。
4.权利要求3的方法，其中所述高剂量为至少2.0mg。
5.权利要求4的方法，其中所述高剂量为2.0mg。
6.权利要求1至5中任一项的方法，进一步包括施用第二剂量的所述抗-VEGF治疗剂。
7.一种使患者中vPED变平的方法，包括对所述患者施用高剂量的抗-VEGF治疗剂。
8.权利要求7的方法，其中所述抗-VEGF治疗剂是抗-VEGF抗体。
9.权利要求8的方法，其中所述抗-VEGF治疗剂是兰尼单抗。
10.权利要求9的方法，其中所述高剂量为至少2.0mg。
11.权利要求10的方法，其中所述高剂量为2.0mg。
12.权利要求7至11中任一项的方法，进一步包括施用第二剂量的所述抗-VEGF治疗剂。
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