CN101146536A - 用于治疗疾病或病症的药物递送系统 - Google Patents
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Abstract
与身体组织有关的疾病和病症,包括但不限于与眼中的组织有关的疾病和病症可以通过施用治疗剂至这些组织有效地进行治疗、预防、抑制、推迟发作或引起消退。本文中描述了用于提供延长的治疗剂递送至此类组织的固体药物递送系统和方法。固体药物递送系统可以放置于受试者体内,包括但不限于放置在巩膜和结膜之间或进行经巩膜放置。所述的方法可以用来施用雷帕霉素以治疗或预防受试者中的血管发生、脉络膜新血管形成、年龄相关的黄斑变性或湿性年龄相关的黄斑变性。固体药物递送装置可以包含雷帕霉素或其它治疗剂。还描述了通过靠近眼部装置施用抗增生剂、包括但不限于雷帕霉素来治疗眼疾病或病症的方法。
Description
发明领域
[0001]本文中描述了这样的固体药物递送系统,其通过递送治疗剂至受试者、包括但不限于人类受试者而治疗、预防、抑制疾病或病症、推迟其发作或引起其消退,包括但不限于通过放置包含雷帕霉素(西罗莫司)的固体药物递送系统至人类受试者的眼而治疗年龄相关的黄斑变性(“AMD”)。
相关申请的交互引用
[0002]本申请涉及并要求2005年3月21日申请的题为“DRUGDELIVERY SYSTEMS FOR TREATMENT OF DISEASES ORCONDITIONS”的美国临时专利申请系列第60/664,119号和2005年3月30日申请的题为“GLAUCOMA DRAINAGE DEVICES”的美国临时专利申请系列第60/666,872号的优先权,所述文献均在本文中完整地引用作为参考用于所有目的。
发明背景
[0003]眼的视网膜含有探测光的视锥细胞和视杆细胞。在视网膜中央是直径是约1/3至1/2厘米的黄斑。黄斑提供精细视觉,尤其在中央(中央凹),因为视锥细胞的密度更高。血管、神经节细胞、内核层和细胞以及丛状层均移于一侧(而不是位于视锥细胞上),因而允许光线更直接地抵达视锥细胞。
[0004]在视网膜下为包含埋入纤维组织内的血管集合的脉络膜和覆盖脉络膜层的深色素上皮。脉络膜血管为视网膜(尤其视网膜的视细胞)提供营养。
[0005]存在当前无法治疗或当前治疗法不是最优的多种视网膜疾病。视网膜疾病如眼色素层炎(色素层:虹膜、睫状体和脉络膜的炎症)、视网膜中央静脉阻塞病(CRVO)、视网膜旁支静脉阻塞(BRVO)、黄斑变性、黄斑水肿、增生性糖尿病视网膜病变和视网膜脱离通常均为难以用常规治疗法治疗的视网膜疾病。
[0006]年龄相关的黄斑变性(AMD)是美国六十岁以上的个体中重度视力损失的主要原因。AMD通常以萎缩形式或通常更少见的渗出形式存在。AMD的萎缩形式又称作“干性AMD”并且AMD的渗出形式又称作“湿性AMD”。
[0007]在渗出性AMD中,血管通过布鲁赫膜内的缺损及在某些病例中经底层的视网膜色素上皮内的缺损从脉络膜毛细管层中长出来。逸出自这些血管的浆液性渗出物或出血性渗出物的组织导致黄斑区域纤维状血管瘢痕化,同时视神经视网膜神经的伴随性变性、视网膜色素上皮脱离和撕裂、玻璃体出血和中央视力永久丧失。该过程在AMD受试者中导致超过80%的显著视力丧失病例。目前或将来的治疗法包括激光光凝术、光动力学疗法、用VEGF抗体片段治疗、用聚乙二醇化的适配体治疗和用某些小分子药剂治疗。
[0008]数项研究最近描述了在治疗与AMD相关的初发性或复发性新生血管病变中使用激光光凝术(黄斑光凝术研究组(1991)在Arch.Ophthal.109:1220;Arch.Ophthal.109:1232;Arch.Ophthal.109:1242)。不幸的是接受治疗的具有视网膜中央凹下(subfoveal)病变的AMD受试者在随后3个月中遭受相当剧烈的视敏度下降(平均3条线)。此外,在治疗后2年内,经治疗的眼仅比未治疗的相应眼具有有限的较好视敏度(分别是20/320和20/400)。此方法的另一个缺点是手术后视力立即变坏。
[0009]光动力学疗法(PDT)是光疗法的一种形式,术语“光疗法”包括使用光在受试者中产生有益反应的全部治疗法。PDT最佳地摧毁不需要的组织而不损伤正常组织。一般,将称作光敏剂的化合物施与受试者。通常,单独的光敏剂对受试者影响很小或无影响。当将光(往往来自激光)对准含有光敏剂的组织时,光敏剂受到激活并开始摧毁靶向的组织。因为向受试者所提供的光限定于特定靶向的区域,故PDT可以用来选择性地瞄准异常组织,因而不损害周围的健康组织。PDT目前用来治疗视网膜疾病如AMD。PDT目前是用于患AMD的受试者中视网膜中央凹下脉络膜新血管形成的主要治疗方法(Photodynamic Therapy for Subfoveal ChoroidalNeovascularization in Age Related Macular Degeneration withVerteporfm(TAP Study Group)Arch Ophthalmol.1999 117:1329-1345)。
[0010]脉络膜新血管形成(CNV)已经证实在大多数病例中是难以治疗的。常规的激光治疗法可以切除CNV并帮助保留在不涉及视网膜中央的所选择病例中的视力,但是这仅限于约10%的病例。不幸的是即便常规的激光光凝术获得成功,新血管形成在约50-70%的眼中复发(3年内50%并且5年内>60%)(Macular Photocoagulation Study Group,Arch.Ophthalm0l.204:694-701(1986))。此外,CNV发展的众多受试者并不是激光疗法的良好候选人,因为CNV对于激光治疗而言太大,或其位置不能确定以致医生不能精确地使激光瞄准。虽然应用于高达50%的视网膜中央凹下CNV的新病例内,光动力学疗法仅具有超过自然过程的有限益处,并通常推迟视力损失的进展而非改善继发于视网膜中央凹下病变的已下降的视力。PDT既不是预防性的,也不是权威性的。每个受试者通常需要数个PDT治疗,并且此外,对CNV某些亚型较CNV其它亚型的效果更差。
[0011]因此,对可以用来最佳地预防或显著抑制脉络膜新血管形成并且用来预防和治疗湿性AMD的方法和固体药物递送系统仍存在迫切需求。
[0012]除了AMD之外,脉络膜新血管形成伴随这样的视网膜疾病,如推定的眼组织胞浆菌病综合征、近视性变性、血管样条纹症、特发性中心浆液脉络膜视网膜病、视网膜和/或脉络膜炎性病症以及眼外伤。与新血管形成有关的生血管性损伤在类型广泛的疾病中存在,所述疾病包括糖尿病性视网膜病变、静脉阻塞、镰状红细胞性视网膜病变、早产儿视网膜病、视网膜脱离、眼缺血和眼外伤。
[0013]眼色素层炎是已经证实难以用目前疗法治疗的另一种视网膜疾病。眼色素层炎是表示色素层中任何成分发生炎症的一般术语。眼色素层由虹膜、睫状体和脉络膜组成。顶层视网膜的炎症(称作视网膜炎)或视神经的炎症(称作视神经炎)可以伴随或不伴随眼色素层炎而发生。
[00141]眼色素层炎最常见地进行解剖分类为前、中、后或弥散性眼色素层炎。前眼色素层炎指众多形式的视网膜炎、脉络膜炎或视神经炎中的任意形式。弥散性眼色素层炎暗指炎症累及眼的所有部分,包括前部结构、中部结构和后部结构。
[0015]眼色素层炎的症状和体征可能是细微的,并且变化很大,这取决于炎症的部位和严重性。就前眼色素层炎而言,最常见的症状包括出现飘浮物和视力下降。玻璃体液中的细胞、视网膜和/或下层的脉络膜内白色病变或黄白色病变、渗出性视网膜脱离、视网膜血管炎和视神经水肿也可以存在于患前色素层炎的受试者内。
[0016]眼色素层炎的眼并发症可以引起视力的严重和不可逆丧失,尤其当未得到识别或受到不正确的治疗时。前眼色素层炎最频发的并发症包括视网膜脱离;视网膜、视神经或虹膜的新血管形成和囊状黄斑水肿。
[0017]若背景型糖尿病性视网膜病变(BDR)中标志性的肿胀、渗漏和硬性渗出物存在于占中央5%视网膜的对视力最重要的黄斑内,则黄斑水肿(ME)可以发生。背景型糖尿病性视网膜病变(BDR)一般由来源于视网膜微循环改变的视网膜小动脉瘤组成。这些小动脉瘤是在眼底镜检查中作为视网膜中分散的红圆点所见的视网膜病变中最早可见的改变,在所述的红圆点中微小、变弱的血管已经鼓出。背景型糖尿病性视网膜病变中的眼部发现物发展成丝棉斑、视网膜内出血、来自视网膜毛细管的液体泄露和视网膜渗出物。增加的血管通透性还与局部生长因子如血管内皮生长因子的升高水平有关。黄斑在视锥内丰富,其中视锥是探测色彩和昼间视力所依赖的神经末梢。当增加的视网膜毛细管通透性影响黄斑时,在中央视野的中部或紧邻于侧部发生视力模糊,其与透过玻璃纸看非常相似。视力丧失可以经过数月时间进展,并且可以因为不能够清晰地聚焦而非常痛苦。ME是严重视觉损害的常见原因。
[0018]多方试图用药物治疗CNV及其相关疾病和病症,以及其它病症如黄斑水肿和慢性炎症。例如使用雷帕霉素抑制CNV和湿性AMD已经在美国申请号10/665,203中描述,该文献完整地引用作为参考。雷帕霉素治疗眼的炎症疾病的用途已经描述于转让至路易斯维尔大学研究基金会(University of Louisville Research Foundation)的题为“Method ofTreating Ocular Inflammation”的美国专利号5,387,589中,其发明人为Prassad Kulkarni,该专利的内容在本文中完整地引用。
[0019]特别对于慢性疾病,包括本文中所述的慢性疾病,迫切需要用于递送治疗剂至眼如至后段以治疗此类疾病如AMD、黄斑水肿、增生性视网膜病变和慢性炎症中CNV的长效方法。具有延长的治疗剂递送的递送系统对于受试者更为舒适和方便,原因在于固体药物递送系统的眼部放置频率减少。
[0020]因为在作用部位的治疗剂浓度相对于受试者循环系统内的治疗剂浓度增加,故将治疗剂直接递送至眼而非全身性施用可以是有利的。此外,当全身性递送以治疗后段疾病时,治疗剂可能具有不需要的副作用。因此,局部药物递送可以促进效力,同时降低副作用和全身毒性。
发明简述
[0021]本文中所述的方法和固体药物递送系统允许递送治疗剂至受试者(包括但不限于人类受试者)或递送至受试者的眼。本文中描述了用于递送多种治疗剂的方法和固体药物递送系统,其中所述的治疗剂用于治疗、预防、抑制包括但不限于眼部疾病和病症的多种疾病或病症、推迟其发作或引起其消退。还在本文中描述了靠近眼部装置施用抗增生剂以治疗眼的疾病或病症的方法;在某些变化形式中,眼部装置是青光眼引流装置。
[0022]本文中描述了包含雷帕霉素的固体药物递送系统,并且其中当固体药物递送系统置于兔眼的巩膜和结膜之间时,固体药物递送系统以如此递送特性递送一定量的雷帕霉素,其中所述的递送特性选自(a)雷帕霉素以足够实现施用固体药物递送系统后至少90日时间的兔眼玻璃体内至少0.01ng/ml的雷帕霉素平均浓度的量进行递送;和(b)雷帕霉素以足够实现施用固体药物递送系统后至少90日时间的兔眼视网膜脉络膜内至少1pg/mg的雷帕霉素平均浓度的量进行递送。
[0023]在一些变化形式中,当固体药物递送系统置于兔眼的巩膜和结膜之间时,固体药物递送系统,以如此递送特性递送一定量的雷帕霉素,其中所述的递送特性选自(a)雷帕霉素以足够实现施用固体药物递送系统后至少90日时间的兔眼玻璃体内至少0.1ng/ml的雷帕霉素平均浓度的量进行递送;和(b)雷帕霉素以足够实现施用固体药物递送系统后至少90日时间的兔眼视网膜脉络膜内至少10pg/mg的雷帕霉素平均浓度的量进行递送。
[0024]在一些变化形式中,当固体药物递送系统置于兔眼的巩膜和结膜之间时,固体药物递送系统以如此递送特性递送一定量的雷帕霉素,其中所述的递送特性选自(a)雷帕霉素以足够实现施用固体药物递送系统后至少90日时间的兔眼玻璃体内至少1ng/ml的雷帕霉素平均浓度的量进行递送;和(b)雷帕霉素以足够实现施用固体药物递送系统后至少90日时间的兔眼视网膜脉络膜内至少100pg/mg的雷帕霉素平均浓度的量进行递送。
[0025]本文中描述了这样的固体药物递送系统,其包含治疗剂,其中当固体药物递送系统置于兔眼的巩膜和结膜之间时,固体药物递送系统以如此递送特性递送一定量的治疗剂,其中所述的递送特性选自(a)治疗剂以足够实现施用固体药物递送系统后至少90日时间的兔眼玻璃体内等效于至少0.01ng/ml雷帕霉素浓度的治疗剂平均浓度的量进行递送;和(b)治疗剂以足够实现施用固体药物递送系统后至少90日时间的兔眼视网膜脉络膜内等效于至少1pg/mg雷帕霉素浓度的治疗剂平均浓度的量进行递送。在一些变化形式中,治疗剂是莫司(limus)化合物。在一些变化形式中治疗剂选自雷帕霉素、SDZ-RAD、他克莫司、依维莫司、吡美莫司、CCI-779、AP23841、ABT-578、亲环蛋白、TAFA-93、RAD-001、temsirolimus、AP23573、7-表-雷帕霉素、7-硫甲基-雷帕霉素、7-表-三甲氧基苯基-雷帕霉素、7-表-硫甲基-雷帕霉素、7-脱甲氧-雷帕霉素、32-脱甲氧-雷帕霉素、2-去甲基-雷帕霉素、雷帕霉素的单酯衍生物、雷帕霉素的二酯衍生物、雷帕霉素的27-肟;雷帕霉素的42-氧代类似物;双环雷帕霉素;雷帕霉素二聚体;雷帕霉素的甲硅烷基醚;雷帕霉素芳基磺酸盐、雷帕霉素氨基磺酸盐、在31和42位置的单酯、在31和42位置的二酯、30-脱甲氧雷帕霉素及其可药用的盐和酯。在一些变化形式中,治疗剂选自雷帕霉素、SDZ-RAD、他克莫司、依维莫司、吡美莫司、CCI-779、AP23841、ABT-578及其可药用的盐和酯。
[0026]本文中描述了这样的固体药物递送系统,其包含对治疗剂是至少部分不可透过的支撑部分(backing portion)。
[0027]本文中描述了固体药物递送系统,其中当固体药物递送系统置于兔眼的巩膜和结膜之间时,固体药物递送系统以如此递送特性递送一定量的治疗剂,其中所述的递送特性选自(a)治疗剂以足够实现施用固体药物递送系统后至少90日时间的兔眼玻璃体内等效于至少0.1ng/ml雷帕霉素浓度的治疗剂平均浓度的量进行递送;和(b)治疗剂以足够实现施用固体药物递送系统后至少90日时间的兔眼视网膜脉络膜内等效于至少10pg/mg雷帕霉素浓度的治疗剂平均浓度的量进行递送。在一些变化形式中,当固体药物递送系统置于兔眼的巩膜和结膜之间时,固体药物递送系统以如此递送特性递送一定量的治疗剂,其中所述的递送特性选自(a)治疗剂以足够实现施用固体药物递送系统后至少90日时间的兔眼玻璃体内等效于至少1ng/ml雷帕霉素浓度的治疗剂平均浓度的量进行递送;和(b)治疗剂以足够实现施用固体药物递送系统后至少90日时间的兔眼视网膜脉络膜内等效于至少0.05pg/mg雷帕霉素浓度的治疗剂平均浓度的量进行递送。
[0028]本文中描述了这样的固体药物递送系统,其包含了量在药物递送系统的1%和60%w/w之间的治疗剂,包括但不限于雷帕霉素。
[0029]本文中描述了这样的固体药物递送系统,其包含了量在固体药物递送系统的15%和45%w/w之间的聚乙烯吡咯烷酮。
[0030]本文中描述了这样的固体药物递送系统,其包含了量在固体药物递送系统的5%和30%w/w之间的聚丙烯酸酯。
[0031]本文中描述了固体药物递送系统,其中治疗剂(包括但不限于雷帕霉素)以药物递送系统的1%和60%w/w之间的量存在,还包含了量在固体药物递送系统的15%和45%w/w之间的聚乙烯吡咯烷酮,并包含了量在固体药物递送系统的5%和30%w/w之间的聚丙烯酸酯。
[0032]在一些变化形式中,固体药物递送系统含有20μg至4mg之间的雷帕霉素。在一些变化形式中,固体药物递送系统含有20μg至2.5mg之间的雷帕霉素。
[0033]本文中描述了用于治疗人类受试者中湿性年龄相关的黄斑变性的方法,该方法包括将本文中所述的固体药物递送系统靠近需要治疗年龄相关的黄斑变性的人类受试者的眼部放置。
[0034]本文中描述了用于预防人类受试者中湿性年龄相关的黄斑变性的方法,该方法包括将本文中所述的固体药物递送系统靠近需要预防年龄相关的黄斑变性的人类受试者的眼放置。在一些变化形式中,确定人类受试者为具有在固体药物递送系统所施与的眼中发展为湿性年龄相关的黄斑变性的升高风险。在一些变化形式中,人类受试者在至少一只眼中患有干性年龄相关的黄斑变性。在一些变化形式中,人类受试者在一只眼中患有湿性年龄相关的黄斑变性并且将固体药物递送系统施与没有湿性年龄相关的黄斑变性的眼。
[0035]在一些变化形式中,眼具有带巩膜外表面的巩膜并且将本文中所述的固体药物递送系统靠近巩膜外表面或在巩膜瓣(scleral flap)内放置。在一些变化形式中,将本文中所述的固体药物递送系统放置在巩膜和结膜之间。
[0036]本文中描述了包含治疗剂、聚乙烯吡咯烷酮和聚丙烯酸酯的固体药物递送系统,其中治疗剂选自雷帕霉素、SDZ-RAD、他克莫司、依维莫司、吡美莫司、CCI-779、AP23841、ABT-578、亲环蛋白、TAFA-93、RAD-001、temsirolimus、AP23573、7-表-雷帕霉素、7-硫甲基-雷帕霉素、7-表-三甲氧基苯基-雷帕霉素、7-表-硫甲基-雷帕霉素、7-脱甲氧-雷帕霉素、32-脱甲氧-雷帕霉素、2-去甲基-雷帕霉素、雷帕霉素的单酯衍生物、雷帕霉素的二酯衍生物、雷帕霉素的27-肟;雷帕霉素的42-氧代类似物;双环雷帕霉素;雷帕霉素二聚体;雷帕霉素的甲硅烷基醚;雷帕霉素芳基磺酸盐、雷帕霉素氨基磺酸盐、在31和42位置的单酯、在31和42位置的二酯、30-脱甲氧雷帕霉素及其可药用的盐和酯。
[0037]本文中描述了包含莫司化合物、聚乙烯吡咯烷酮和聚丙烯酸酯的固体药物递送系统。
[0038]在一些变化形式中,治疗剂选自雷帕霉素、SDZ-RAD、他克莫司、依维莫司、吡美莫司、CCI-779、AP23841、ABT-578及其可药用的盐和酯。
[0039]在一些变化形式中,本文中所述的固体药物递送系统还包含聚乙二醇。
[0040]在一些变化形式中,当固体药物递送系统置于兔眼的巩膜和结膜之间时,固体药物递送系统以如此递送特性递送一定量的治疗剂,其中所述的递送特性选自(a)治疗剂以足够实现施用固体药物递送系统后至少90日时间的兔眼玻璃体内等效于至少0.1ng/ml雷帕霉素浓度的治疗剂平均浓度的量进行递送;和(b)治疗剂以足够实现施用固体药物递送系统后至少90日时间的兔眼视网膜脉络膜内等效于至少0.01ng/mg雷帕霉素浓度的治疗剂平均浓度的量进行递送。
[0041]在一些变化形式中,当固体药物递送系统置于兔眼的巩膜和结膜之间时,固体药物递送系统以如此递送特性递送一定量的治疗剂,其中所述的递送特性选自(a)治疗剂以足够实现施用固体药物递送系统后至少90日时间的兔眼玻璃体内等效于至少0.5ng/ml雷帕霉素浓度的治疗剂平均浓度的量进行递送;和(b)治疗剂以足够实现施用固体药物递送系统后至少90日时间的兔眼视网膜脉络膜内等效于至少0.05ng/mg雷帕霉素浓度的治疗剂平均浓度的量进行递送。
[0042]在一些变化形式中,赋形剂组分包含溶剂。溶剂可以在与治疗剂混合之前或之后是液体或固体。
[00431]在一些变化形式中,赋形剂组分包含释放调节剂。
[0044]在一些变化形式中,赋形剂组分包含增溶剂。
[0045]在一种方法中,在受试者内放置包含治疗剂(包括但不限于雷帕霉素)和赋形剂组分的固体药物递送系统以治疗、预防、抑制眼的疾病或病症、推迟其发作或引起其消退。
[0046]如“发明详述”部分中更详细地描述,方法和固体药物递送系统还可以用于递送治疗有效量的雷帕霉素至受试者(包括但不限于人类受试者)或至人类受试者的眼以治疗、预防、抑制湿性AMD、推迟其发作或引起其消退。在一些变化形式中,方法和固体药物递送系统用来治疗湿性AMD。在一些变化形式中,方法和固体药物递送系统用来预防湿性AMD。在一些变化形式中,本文中所述的方法和固体药物递送系统用于预防干性AMD转变成湿性AMD。方法和固体药物递送系统还可以用于递送治疗有效量的雷帕霉素至受试者(包括但不限于人)或至受试者的眼以治疗、预防、抑制CNV、推迟其发作或引起其消退。在一些变化形式中,方法和固体药物递送系统用于治疗CNV。方法和固体药物递送系统还可以用于递送治疗有效量的雷帕霉素至受试者(包括但不限于人)或至受试者的眼以治疗、预防、抑制眼中的血管发生、推迟其发作或引起其消退。在一些变化形式中,方法和固体药物递送系统用于治疗血管发生。可以使用雷帕霉素治疗、预防、抑制、使其发作推迟或导致其消退的其它疾病和病症描述于发明详述的“疾病和病症”部分中。
[0047]如“发明详述”部分中更详细地描述,方法和固体药物递送系统还可以用于递送治疗有效量的除雷帕霉素之外的治疗剂至受试者(包括但不限于人)或至受试者的眼以治疗、预防、抑制湿性AMD、推迟其发作或引起其消退。在一些变化形式中,方法和固体药物递送系统用于治疗湿性AMD。可以使用的治疗剂在“治疗剂”部分详细描述。此类治疗剂包括但不限于抑免蛋白结合的化合物。可以使用的抑免蛋白结合的化合物包括但不限于本文“治疗剂”部分中进一步描述的莫司家族化合物,其包括雷帕霉素、SDZ-RAD、他克莫司、依维莫司、吡美莫司、CCI-779、AP23841、ABT-578、其衍生物、类似物、前体药物、盐及酯。方法和固体药物递送系统还可以递送治疗有效量的治疗剂至受试者(包括但不限于人)或至受试者的眼以治疗、预防、抑制CNV、推迟其发作或引起其消退。在一些变化形式中,方法和固体药物递送系统用于治疗CNV。方法和固体药物递送系统还可以递送治疗有效量的治疗剂至受试者(包括但不限于人)或至受试者的眼以治疗、预防、抑制眼中血管发生、推迟其发作或引起其消退。在一些变化形式中,方法和固体药物递送系统用于治疗血管发生。可以使用除雷帕霉素之外的治疗剂治疗、预防、抑制、使其发作推迟或导致其消退的其它疾病和病症描述于发明详述的“疾病和病症”部分中。
[0048]本文中所述的固体药物递送系统可以是生物可降解的或生物不可降解的。放置包括但不限于通过注射放置固体药物递送系统或用镊子放置于外科切口内、通过基于聚合物的固体药物递送系统递送,通过生物粘附的固体药物递送系统递送、通过推迟释放的固体药物递送系统递送和通过涂覆的固体药物递送系统递送。
[0049]固体药物递送系统还可以任选地包括用于协助固定固体药物递送系统就位的多种手段。作为非限制性实例,此种固体药物递送系可以包括用于在眼巩膜外表面上放置的生物粘附层。在一些变化形式中,固体药物递送系统具有含有众多突起的表面,所述的突起协助将固体药物递送系统固定于眼巩膜外表面。作为另一个非限制性例子,将固体药物递送系统缝合至巩膜或其它组织。
[0050]固体药物递送系统还可以任选是推迟释放的固体药物递送系统。
[0051]本文中所述的固体药物递送系统可以在延长的时间期间递送治疗剂(包括但不限于雷帕霉素)。这种延长缓释的递送系统的一个非限制性例子是这样的固体药物递送系统,其以如此的量递送治疗剂至受试者或至受试者的眼,其中所述的量是足以在延长的时间期间维持可有效治疗、预防、抑制受试者中的疾病或病症、推迟其发作或引起其消退的量。在一个非限制性实例中,此类递送系统递送治疗剂至少约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约9个月或约12个月。
[0052]其它延长的释放期间描述于“发明详述”中。
[0053]本文中所述的固体药物递送系统还可以用等效于雷帕霉素的多种特定浓度或水平的量递送治疗剂。
[0054]通常,可以使用具有所需要效应的治疗剂的任何浓度。固体药物递送系统通常可以以具有所需要效应的任何量或大小加以施用。本文中所述的固体药物递送系统可以在延长的时间期间递送治疗剂。如此缓释递送系统的一个非限制性例子是这样的固体药物递送系统,其以如此的量递送治疗剂至受试者(包括但不限于人类受试者)或至受试者的眼,其中所述的量是足以在延长的时间期间维持可有效治疗、预防、抑制受试者中的疾病或病症、推迟其发作或引起其消退的量。在一些变化形式中,固体药物递送系统用于治疗受试者(包括但不限于人类受试者)中的疾病或病症。在一些变化形式中。固体药物递送系统递送治疗剂至少约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约9个月或约12个月。
[0055]在一些变化形式中,固体药物递送系统用于在延长的时间期间预防湿性年龄相关的黄斑变性。在一些变化形式中,固体药物递送系统用于在延长的时间期间预防干性AMD转变成湿性AMD。在一个非限制性实例中,固体药物递送系统以如此的量递送雷帕霉素至受试者(包括但不限于人类受试者)的玻璃体、巩膜、视网膜、脉络膜、黄斑或其它组织,其中所述的量足以治疗、预防、抑制湿性年龄相关的黄斑变性、推迟其发作或引起其消退至少约3个月、约6个月、约9个月或约12个月。在一些变化形式中,雷帕霉素的水平足以治疗AMD。在一些变化形式中,雷帕霉素的水平足以预防湿性AMD发作。其它延长的释放期间描述于“发明详述”中。
[0056]本文中描述了在需要放置眼部装置的受试者中治疗眼部病症的方法,包括将包含抗增生剂的制剂靠近所选用于放置眼部装置的部位施用。在一些变化形式中,制剂在放置眼部装置之前、同时或之后加以施用。在一些变化形式中,抗增生剂是莫司化合物,或其可药用的盐或酯。在一些变化形式中,莫司化合物是雷帕霉素。在一些变化形式中,眼部装置是青光眼引流装置。在一些变化形式中,眼部装置包含分流器、支架、管、膜、瓣(valve)或它们的一种或多种组合。在一些变化形式中,方法降低了靠近眼部装置的细胞增殖。在一些变化形式中,制剂是溶液剂、悬浮剂、乳剂、自我乳化制剂、原位成胶体制剂或固体药物递送系统。在一些变化形式中,制剂靠近眼部装置递送可有效减少细胞增殖的抗增生剂的量持续至少约30日时间。在一些变化形式中,制剂靠近眼部装置递送可有效减少细胞增殖的治疗剂的量持续至少约60日时间。制剂靠近眼部装置递送有效减少细胞增殖的治疗剂的量持续至少约90日时间。在一些变化形式中,抗增生剂是雷帕霉素,并且眼部装置是青光眼引流装置。
附图简述
[0057]图1描述结膜下放置用47.7%雷帕霉素、23.25%PVP K90、5.8%PEG400和23.25%Eudragit制成的固体药物递送系统后1、14、28、75、95和107日的兔眼玻璃体(ng/ml)、视网膜脉络膜(ng/mg)和巩膜(ng/mg)内的雷帕霉素水平。
[0058]图2描述结膜下放置用10.2%雷帕霉素和89.8%PVP K90制成的固体药物递送系统后1、5、7和8日的兔眼视网膜脉络膜(ng/mg)内的雷帕霉素的水平。
[0059]图3描述结膜下放置用10.2%雷帕霉素和89.8%PVP K90制成的固体药物递送系统后1、5、7和8日的兔眼玻璃体(ng/ml)内的雷帕霉素的水平。
[0060]图4描述结膜下放置用45.13%雷帕霉素、40.03%PVP K90、9.7%Eudragit RL100和5.14%PEG400制成的固体药物递送系统后14、42、63和91日的兔眼玻璃体(ng/ml)、视网膜脉络膜(ng/mg)和巩膜(ng/mg)内的雷帕霉素水平。
[0061]图5描述结膜下放置用具有支撑物(backing)的固体药物递送系统后25、35和37日的兔眼房水(ng/ml)中的雷帕霉素水平,其中此固体药物递送系统用19.33%雷帕霉素、21.78%PVP K90、24.56%PEG 400和34.33%乙醇制成。
发明详述
[0062]本文中描述了涉及递送治疗剂至受试者(包括但不限于人类受试者)或至受试者眼的固体药物递送系统和方法。这些固体药物递送系统和方法可以用来治疗、预防、抑制眼的疾病和病症、推迟其发作或引起其消退,其中眼的疾病和病症包括但不限于后段的疾病和病症,包括但不限于脉络膜新血管形成;黄斑变性;年龄相关的黄斑变性(“AMD”),包括湿性AMD和干性AMD;视网膜血管发生;慢性眼色素层炎和其它的视网膜增生性病症。在一些变化形式中,本文中所述的固体药物递送系统或方法用于治疗眼的前述疾病和病症。
[0063]本文中描述了(1)固体药物递送系统,包括可延长递送一种或多种治疗剂的固体药物递送系统,(2)可以使用本文中所述的固体药物递送系统和方法递送至受试者(包括但不限于人类受试者)或受试者眼的治疗剂,(3)可以通过递送治疗剂得到治疗、预防、抑制、推迟发作或引起消退的疾病和病症,(4)治疗的方法,(5)用于递送固体药物递送系统的施用途径和方法,(6)通过使用本文中所述的固体药物递送系统递送雷帕霉素至受试者或至受试者的眼治疗CNV和湿性AMD和(7)靠近青光眼引流装置施用一种或多种抗增生剂。
用于递送治疗剂的固体药物递送系统
[0064]本部分描述了固体药物递送系统。在一些变化形式中,固体药物递送系统包含“治疗剂”部分中所述的治疗剂,包括但不限于雷帕霉素。使用本文中所述的固体药物递送系统递送治疗剂可以用来治疗、预防、抑制本文中所述疾病和病症、推迟其发作或引起其消退。本文中所述的固体药物递送系统可以包含一种或多于一种治疗剂。除了本文中明确描述的那些固体药物递送系统之外,还可以使用其它固体药物递送系统。
[0065]本文中所述的固体药物递送系统包含治疗剂组分和赋形剂组分。在一些变化形式中,本文中所述的固体药物递送系统能够以延长方式递送治疗剂至受试者的眼。治疗剂组分可以包含一种或多种治疗剂。赋形剂组分可以包含一种或多种赋形剂。赋形剂组分可以包含一种或多种固体或液体溶剂。在一些变化形式中,固体药物递送系统还包含一种或多种增溶剂、表面活性剂、稳定剂、辅助剂、释放调节剂、抗氧化剂等。
[0066]治疗剂可以例如在0.05至99%w/w之间;在0.1至70%之间;在1至50%之间;在1.5至25%之间;在5至20%之间;在8至15%之间;在5至10%之间;在8至15%之间;在1至5%之间;在30至40%之间;在40至50%之间;在50至60%之间;在60至70%或在70至80%w/w之间。“w/w”意思指给定组分与最终制剂的总重量相比时的重量。
[0067]赋形剂组分可以例如在固体药物递送系统总重量的5%至99.9%;在10%至90%之间;在5%至50%之间;在1.5%至25%之间;在5%至20%之间;在8%至15%之间;在5%至10%之间;在8%至15%之间;在1%至5%之间;在30%至40%之间;在40%至50%之间;在50%至60%之间;在60%至70%之间;在70%至80%之间;在80%至90%;或在90%至99.9%之间。固体药物递送系统可以任选地还包含占总重量0%至40%之间的表面活性剂、稳定剂、辅助剂、抗氧化剂等。
[0068]术语“约”,如本文中所用,通常指当使用本文中所述的方法如实施例中的方法时所得到的精确水平。然而,制剂中“约”某量的组分意指所述量的90-110%。
[0069]本文中所述的固体药物递送系统可以用来递送如此量的治疗剂,其中所述的量有效治疗、预防、抑制于“疾病和病症”部分中所述的疾病和病症、推迟其发作或引起其消退。在一些变化形式中,本文中所述的固体药物递送系统在延长的时间期间递送一种或多种治疗剂。
[0070]通常,治疗剂可以配制于任何固体药物递送系统中,其中所述的固体药物递送系统能够在所需要的递送时间期间递送治疗有效量的治疗剂至受试者或至受试者的眼。
赋形剂
[0071]本文中所述的固体药物递送系统可以包含赋形剂组分。赋形剂组分可以包含一种或多种赋形剂。“赋形剂”如本文中所用,是固体药物递送系统中除治疗剂之外的任何物质。赋形剂可以例如有助于制备固体药物递送系统、辅助治疗剂溶解、增强在放置固体药物递送系统之前和之后的稳定性、调节治疗剂递送至靶组织、增强经过组织或抵达组织的转运、以及添加颜色和香味至固体药物递送系统。
[0072]在一些变化形式中,赋形剂组分可以包含一种或多种溶剂、表面活性剂、稳定剂、辅助剂、释放调节剂、抗氧化剂等。应当指出在赋形剂的分类如溶剂、稳定剂、增溶剂或表面活性剂的分类之间存在交叠,并且同一组分可以履行多于一种的功能。例如聚乙烯吡咯烷酮(“PVP”)可以由本领域技术人员表征为稳定剂或溶剂。
[0073]在一些变化形式中,赋形剂组分包含溶剂组分。溶剂可以包含一种或多种溶剂。溶剂可以是固体溶剂或液体溶剂。本文中所述的任意溶剂可以用于赋形剂组分中。
[0074]在一些变化形式中,溶剂是聚乙二醇。聚乙二醇已知有多种名称并且是以多种制备物方式可得到的,所述制备物包括但不限于macrogols、macrogel 400、macrogel 1500、macrogel 4000、macrogel 6000、macrogel 20000、macrogola、breoxPEG;carbowax;carbowax sentry;Hodag PEG;Lipo;Lipoxol;Lutrol E;PEG;Pluriol E;聚乙二醇(polyoxyethylene glycol)和α-氢化-ω-羟基-聚(氧基-1,2-乙二基)。在一些变化形式中、溶剂组分包含液体聚乙二醇。在一些变化形式中,溶剂组分包含低分子量聚乙二醇。在一些变化形式中,溶剂组分包含PEG 300或PEG 400。
[0075]在一些变化形式中,制备固体药物递送系统后,溶剂基本上不存在于固体药物递送系统。作为一个非限制性实例,溶剂可以添加至治疗剂,随后在加工期间或之后除去。在一些变化形式中,溶剂基本上在制备固体药物递送系统后不存在于固体药物递送系统,并且该固体药物递送系统是一种固体药物递送系统。
[0076]在一些变化形式中,赋形剂组分包含增溶剂组分。增溶剂组分可以包含一种或多种增溶剂。本文中所述的任何增溶剂可以用于赋形剂组分中。在一些变化形式中,增溶剂是表面活性剂。
[0077]在一些变化形式中,赋形剂组分包含稳定剂组分。稳定剂组分可以包含一种或多种增塑剂。任何稳定剂可以用于赋形剂组分中。在一些变化形式中,稳定剂组分包含交联的或非交联的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
[0078]在一些变化形式中,赋形剂是聚乙烯吡咯烷酮。聚乙烯吡咯烷酮已知有多种名称并且是以多种制备物方式可得到的,所述制备物包括但不限于povidone、povidonum、kollidon;plasdone;聚[1-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙烯];polyvidone;PVP;1-乙烯基-2-吡咯烷酮聚合物和1-乙烯基-2-吡咯烷酮同聚物。在一些变化形式中,PVP是PVP K-90。
[0079]在一些变化形式中,赋形剂组分包含释放调节剂。在一些变化形式中,释放调节剂是成膜的聚合物组分。成膜的聚合物组分可以包含一种或多种成膜的聚合物。任何成膜的聚合物可以用于赋形剂组分中。在一些变化形式中,成膜的聚合物组分包含非水溶性成膜的聚合物。在一些变化形式中,成膜的聚合物组分包含丙烯酸聚合物,包括但不限于聚甲基丙烯酸酯,包括但不限于Eudragit RL。
[0080]在一些变化形式中,赋形剂是聚丙烯酸酯。在一些变化形式中,聚丙烯酸酯是聚甲基丙烯酸酯。聚甲基丙烯酸酯已知有多种名称并且是以多种制备物方式可得到的,所述制备物包括但不限于聚合的甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1∶1)、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1∶1)分散度30%、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1∶1)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1∶2)、聚合的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯1∶1、分散度30%的聚合甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯1∶1、聚合的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯1∶1、聚合的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯1∶2、USPNF:异丁烯酸铵共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物分散体。
[0081]为了确定可能的试剂是否可以用作本文所述固体药物递送系统中的赋形剂,本领域技术人员可以将本文中所述的任何治疗剂(包括但不限于雷帕霉素)与如本文中所述的任何潜在赋形剂组分或试剂或本领域已知的任何其它赋形剂混合。得到的固体药物递送系统可以在适宜的动物模型内,包括但不限于在兔眼巩膜内或靠近兔眼巩膜或在兔眼巩膜与结膜之间的区域内放置,并且在延长的时间期间监测治疗剂的平均水平。用于治疗剂的溶剂
[0082]可以使用的一种固体药物递送系统是包含溶剂组分的固体药物递送系统。
[0083]在一些变化形式中,可以使用在其中溶解治疗剂的任何溶剂。在一些变化形式中,溶剂是含水的。在一些变化形式中,溶剂是不含水的。“含水溶剂”是含有至少约50%水的溶剂。
[0084]在一些变化形式中,溶剂是固体溶剂并且得到的溶液是固体溶液。在一些变化形式中,使用了这样的任意固体溶剂,其中当治疗剂与该溶剂组合并放置在兔眼结膜下时,治疗剂产生如本文中所述延长的治疗剂释放。在一些变化形式中,溶剂和治疗剂通过掺合、混合、机械操作、沉淀或本领域内所用的一些其它方法进行混合。
[0085]通常,可以使用具有所需要效果的治疗剂的任何浓度。溶剂组分可以是单种溶剂或可以是溶剂的混合物。溶剂和溶液的类型对于药物递送技术领域的熟练技术人员而言众所周知。见例如Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy,第20版,Lippincott Williams&Wilkins;第20版(2000年12月15日);Ansel′s Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems,第8版,Lippincott Williams&Wilkins(2004年8月);Strickley,Solubilizing Excipeints in oral and Injectable Formulations,Pharmaceutical Research,第21卷,第2期,2004年2月。
[0086]如上文提及,一些溶剂还可以充当增溶剂。
[0087]溶剂可以在加工固体药物递送系统后或在固体药物递送系统于受试者的眼内或靠近受试者的眼放置后仍存在于固体药物递送系统内或被去除。
[0088]可以使用的溶剂包括但不限于DMSO、乙醇、甲醇、异丙醇;蓖麻油、丙二醇、聚山梨酸酯80、苄醇、三醋精、甘油二乙酸酯、玉米油、乳酸乙酯、甘油缩甲醛、乙氧基二甘醇(Transcutol,Gattefosse)、三甘醇二甲醚(Triglyme)、二甲基异脱二水三梨糖醇(DMI)、γ-丁内酯、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和聚乙二醇化的辛基甘油酯(Labrasol,Gattefosse)、任意的一种或多种前述物质的组合或任意的一种或多种前述物质的类似物或衍生物。
[0089]在一些变化形式中,溶剂是甘油、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基甲酰胺、甘油缩甲醛、乙氧基二甘醇、三甘醇二甲醚、三醋精、甘油二乙酸酯、玉米油、乙酰基柠檬酸三乙酯(ATC)、乳酸乙酯、聚乙二醇化的辛基甘油酯、γ丁内酯、二甲基异脱二水三梨糖醇、苄醇、乙醇、异丙醇、各种分子量的聚乙二醇(包括但不限于PEG300和PEG400)或丙二醇、任意的一种或多种前述物质的组合或任意的一种或多种前述物质的类似物或衍生物。
[0090]在一些变化形式中,溶剂是聚乙二醇。聚乙二醇已知有多种名称并且是以多种制备物方式可得到的,所述制备物包括但不限于macrogols、macrogel 400、macrogel 1500、macrogel 4000、macrogel 6000、macrogel 20000、macrogola、breox PEG;carbowax;carbowax sentry;Hodag PEG;Lipo;Lipoxol;Lutrol E;PEG;Pluriol E;聚乙二醇(polyoxyethylene glycol)和α-氢化-ω-羟基-聚(氧基-1,2-乙二基)。
[0091]在一些变化形式中。聚乙二醇是液体PEG,并且是一种或多种的PEG 300或PEG 400。
[0092]其它溶剂包括足以增溶治疗剂的C6-C24脂肪酸的量。
[0093]还可以使用磷脂溶剂,如卵磷脂、磷脂酰胆碱,或与磷酸胆碱酯连接的硬脂酸、棕榈酸和油酸的多种甘油二酯的混合物;氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)、二硬脂酰基磷脂酰甘油(DSPG)、L-α-二月桂酰基磷脂酰胆碱(DMPC)、L-α-二月桂酰基磷脂酰甘油(DMPG).
[0094]溶剂的其它实例包括如此组分,例如醇类、丙二醇、各种分子量的聚乙二醇、丙二醇酯、与如油酸、硬脂酸酸、棕榈酸、癸酸、亚油酸等脂肪酸酯化的丙二醇;中链甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯、长链脂肪酸、天然存在的油及其混合物。用于溶剂系统的油性组分包括商业上可获得的油及天然存在的油。油还可以是植物油或矿物油。油可以表征为一般没有亲水-亲脂平衡值的无表面活性的油。商业上可获得的包含中链甘油三酯的物质包括但不限于Captex 100、Captex 300、Captex 355、Miglyol 810、Miglyol 812、Miglyol 818、Miglyol 829和Dynacerin 660。商业上可获得的丙二醇酯组合物包括Captex 200和Miglyol 840等等。商品CapmulMCM、包括多种可能的包含甘油单酯和甘油二酯的中链混合物中的一种。
[0095]其它溶剂包括天然存在的油,如薄荷油和籽油。示例性天然油包括油酸、蓖麻油、红花籽油、大豆油、橄榄油、向日葵籽油、芝麻油和落花生油。还可以使用大豆脂肪酸。完全饱和的非水溶剂的实例包括但不限于中链脂肪酸至长链脂肪酸的酯(如具有链长度约C6至约C24的脂肪酸甘油三酯)。还可以使用氢化的大豆油和其它植物油。脂肪酸混合物可以从天然油(例如椰子油、棕榈仁油、巴巴苏油等)中分离并精炼。在一些实施方案中,可以使用中链(约C8至约C12)甘油三酯,如衍生自椰子油或棕榈籽油的辛酸/癸酸甘油三酯。还可以使用中链甘油单酯和中链甘油二酯。其它的完全饱和的非水溶剂包括,但不限于饱和的椰子油(其通常包括月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、癸酸和己酸的混合物),包括来自Huls的在MiglyolTM商标下出售并具有商品名称810、812、829和840的那些饱和椰子油。还提到的是由Drew Chemicals出售的NeoBeeTM产品。非水溶剂包括肉豆蔻酸异丙酯。合成性油的实例包括具有6至24个碳原子的饱和脂肪酸或不饱和脂肪酸的甘油三酯及丙二醇二酯,所述的脂肪酸例如是己酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一烷酸、月桂酸、十三烷酸、十四烷酸(肉豆蔻酸)、十五烷酸、十六烷酸(棕榈酸)、十七烷酸、十八烷酸(硬脂酸)、十九烷酸、十七烷酸、二十烷酸、二十一烷酸、二十二烷酸和二十四烷酸等。不饱和羧酸的实例包括油酸、亚油酸和亚麻酸等。非水溶剂可以包含脂肪酸的单甘油酯、二甘油酯和三甘油酯或混合的甘油酯和/或丙二醇单酯或丙二醇二酯,其中至少一分子的甘油与碳原子长度变化的脂肪酸酯化。用作溶剂的“非油”的一个非限制性实例是聚乙二醇。
[0096]示例性植物油包括棉籽油、玉米油、芝麻油、大豆油、橄榄油、分馏的椰子油、落花生油、向日葵油、红花油、杏仁油、鳄梨油、棕榈油、棕榈仁油、巴巴苏油、山毛榉坚果油、亚麻籽油、油菜籽油等。还可以使用植物油(包括但不限于玉米油)的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯。
[0097]还可以使用交联的或非交联的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)作为溶剂。其它溶剂包括但不限于C6-C24脂肪酸、油酸、Imwitor742、Capmul、F68、F68(Lutrol)、PLURONICS(包括但不限于PLURONICS F108、F127和F68)、泊洛沙姆、Jeffamines)、Tetronics、F127;环糊精如α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精(Captisol);羧甲基纤维素(CMC)、聚脱水山梨糖醇20、Cavitron、各种分子量的聚乙二醇(包括但不限于PEG 300和PEG 400)。
[0098]还可以用蜂蜡和d-α-生育酚(维生素E)作为溶剂。
[0099]用于固体药物递送系统内的溶剂可以通过本领域内已知的多种方法确定,包括但不限于(1)使用本领域内的标准方程在理论上估计它们的溶解度参数值并选择与治疗剂匹配的溶剂;和(2)实验性测定治疗剂在溶剂中的饱和溶解度并选择表现所需要溶解度的溶剂。
雷帕霉素的增溶
[0100]当治疗剂是雷帕霉素时,可以用于制备包含雷帕霉素的固体药物递送系统的溶剂包括但不限于本文中所述的任何溶剂,包括但不限于DMSO、甘油、乙醇、甲醇、异丙醇;蓖麻油、丙二醇、聚乙烯基丙烯、甘油、聚山梨酸酯80、苄醇、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基甲酰胺(DMF)、甘油缩甲醛、乙氧基二甘醇(Transcutol,Gattefosse)、三甘醇二甲醚(Triglyme)、二甲基异脱二水三梨糖醇(DMI)、γ-丁内酯、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、各种分子量的聚乙二醇(包括但不限于PEG300和PEG400)和聚乙二醇化的辛基甘油酯(Labrasol,Gattefosse)的任意一种或多种。
[0101]其它溶剂包括但不限于C6-C24脂肪酸、油酸、Imwitor 742、Capmul、F68、F68(Lutrol)、PLURONICS包括但不限于PLURONTCSF108、F127和F68、泊洛沙姆、Jeffamines)、Tetronics、F127、β-环糊精、CMC、聚脱水山梨糖醇20、Cavitron、softigen 767、captisol和芝麻油.
[0102]可以用于溶解雷帕霉素的其它方法描述于P.Simamora等,Int’lJ.Pharma 213(2001)25-29,Solubilization of Rapamycin,该文献的内容在本文中完整地引用。
[0103]可能使用众多其它溶剂。本领域的技术人员将发现确定哪种溶剂可以用于雷帕霉素是常规工作。
释放调节剂
[0104]在一些变化形式中,释放调节剂加快治疗剂从固体药物递送系统中释放的速率。在一些变化形式中,释放调节剂降低治疗剂从固体药物递送系统中释放的速率。
[0105]在一些变化形式中,释放调节剂是成膜的聚合物组分。成膜的聚合物组分可以包含一种或多种成膜的聚合物。任何成膜的聚合物可以用于赋形剂组分中。在一些变化形式中,成膜的聚合物组分包含非水溶性成膜的聚合物。在一些变化形式中,成膜的聚合物组分包含丙烯酸聚合物。
[0106]在一些变化形式中,释放调节剂是聚甲基丙烯酸酯。聚甲基丙烯酸酯已知有多种名称并且是以多种制备物方式可得到的,所述制备物包括但不限于聚合的甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1∶1)、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1∶1)分散度30%、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1∶1)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1∶2)、聚合的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯1∶1、分散度30%的聚合甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯1∶1、聚合的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯1∶1、聚合的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯1∶2、USPNF:异丁烯酸铵共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物分散体。在一些变化形式中,聚甲基丙烯酸酯是Eudragit RL。
稳定剂
[0107]本文中所述固体药物递送系统的赋形剂组分可以包含稳定剂。可以用于本文中所述固体药物递送系统内的稳定剂包括但不限于如此稳定剂,其(1)改善赋形剂与包囊材料如明胶的相容性,(2)改善治疗剂(包括但不限于雷帕霉素和/或雷帕霉素衍生物)的稳定性(例如防止结晶生长),和/或(3)改善固体药物递送系统稳定性。
[0108]稳定剂包括但不限于脂肪酸、脂肪醇、醇类、长链脂肪酸酯、长链醚类、脂肪酸的亲水性衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醚、聚乙烯醇、烃、疏水性聚合物、吸湿聚合物及其组合物。还可以使用以上稳定剂的酰胺类似物。所选择的稳定剂可以改变固体药物递送系统的疏水性(例如油酸、蜡)或改善多种组分在固体药物递送系统内的混合(例如乙醇),控制制剂内的湿度水平(例如PVP)、控制相的运动性(具有高于室温的熔点的物质如长链脂肪酸、醇、酯、醚、酰胺等或其混合物、蜡)和/或改善制剂与包囊材料的相容性(例如油酸或蜡)。可使用这些稳定剂中的一些作为溶剂/助溶剂(例如乙醇)。稳定剂可以以足以抑制治疗剂(如雷帕霉素)结晶的量存在。
[0109]稳定剂的实例包括但不限于饱和的、单烯酸的、多烯酸的、分支的、含环的、炔属酸的、二羧酸的和含官能团的脂肪酸,如油酸、辛酸、癸酸、己酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、山萮酸、亚油酸、亚麻酸;二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸、脱氢枞酸;脂肪醇如十八烷醇、十六烷醇、鲸蜡醇;其它醇如乙醇、异丙醇、丁醇;长链脂肪酸酯、醚或酰胺如硬脂酸甘油酯、硬脂酸十六烷基酯、油基醚、硬脂基醚、鲸蜡基醚、油基酰胺、硬脂基酰胺;脂肪酸亲水性衍生物如聚脂肪酸甘油酯、聚脂肪酸乙二醇酯;聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、蜡等。
[0110]在一些变化形式中,稳定剂是聚乙烯吡咯烷酮。聚乙烯吡咯烷酮已知有多种名称并且是以多种制备物方式可得到的,所述制备物包括但不限于povidone、povidonum、kollidon;plasdone;聚[1-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙烯];polyvidone;PVP;1-乙烯基-2-吡咯烷酮聚合物和1-乙烯基-2-吡咯烷酮同聚物。
胶凝剂
[0111]本文中所述固体药物递送系统的赋形剂组分可以包含通过形成凝胶而改善成品固体药物递送系统质地的胶凝剂。
[0112]可以使用的胶凝剂包括但不限于角叉藻聚糖、纤维素凝胶、胶体二氧化硅、明胶、碳酸异丙烯酯、碳酸、藻酸、琼脂、羧基乙烯基聚合物或卡波姆和聚丙烯酰胺、金合欢胶、酯胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、茄替胶、刺梧桐树胶、黄蓍胶、terra、果胶、罗望子胶、落叶松阿拉伯半乳聚糖、藻酸盐、长角豆胶、黄原胶、淀粉、维格姆凝胶、黄蓍胶、聚乙烯醇、结冷胶、水胶体掺合物(hydrocolloid blend)和聚维酮.
辅助剂
[0113]本文中所述固体药物递送系统的赋形剂组分可以包含适用于所示施用途径或放置途径的一种或多种辅助剂。可以与治疗剂进行预混合的辅助剂包括但不限于乳糖、蔗糖、淀粉粉剂、链烷酸的纤维素酯、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸镁、氧化镁、正磷酸和正硫酸的钠盐和钙盐、金合欢胶、明胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇。当需要增溶的固体药物递送系统时,治疗剂可以处于如此的溶剂或增溶剂中,所述溶剂或增溶剂包括但不限于聚乙二醇、丙二醇、羧甲基纤维素胶体性溶液、甲醇、乙醇、DMSO、玉米油、落花生油、棉籽油、芝麻油、黄蓍胶和/或多种缓冲液。其它辅助剂和施用模式在药学领域内众所周知并可以在实施本文中所述的方法和固体药物递送系统中使用。载体或稀释剂可包括单独的或与蜡在一起的延时材料,如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯,或本领域内众所周知的其他材料。如本文中所述使用的固体药物递送系统还可以包含凝胶制剂、可侵蚀的和不可侵蚀性聚合物、微球体和脂质体。
[0114]可以使用的其它辅助剂和赋形剂包括但不限于C8-C10脂肪酸酯,如softigen 767、聚山梨酸酯80、普郎尼克、Tetronics、Miglyol和Transcutol。
添加剂和稀释剂
[0115]本文中所述固体药物递送系统的赋形剂组分可以包含添加剂或稀释剂,如在药学领域通常使用的那些添加剂或稀释剂。它们包括增稠剂、造粒剂、分散剂、增香剂、甜味剂、着色剂和稳定剂,包括pH稳定剂、其它赋形剂、抗氧化剂(例如生育酚、BHA、BHT、TBHQ、乙酸生育酚酯、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸、棓酸丙酯等)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯类)等。示例性防腐剂包括但不限于苄醇、乙醇、苯扎氯铵、酚、氯丁醇等。一些有用的抗氧化剂提供用于固体药物递送系统的氧抑制剂或过氧化物抑制剂,并包括但不限于丁基化羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、棓酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯、α-生育酚等。增稠剂如卵磷脂、羟丙基纤维素、硬脂酸铝等可以改善固体药物递送系统质地。
[0116]此外,粘性聚合物可以添加至悬浮剂内,辅助眼中(包括但不限于巩膜)定位以及方便放置和操作。在固体药物递送系统的一些用途中,巩膜中的袋状口可以外科方式形成以接受注射或放置固体药物递送系统。用于形成混悬液的治疗剂物质的颗粒可以通过已知方法产生,所述已知方法包括但不限于经球磨,例如通过使用陶瓷珠。例如可以使用带有可获得自Tosoh或Norstone Inc.的0.8 mm YTZ陶瓷珠的Cole Parmer球磨机,如Labmill 8000。
[0117]可能使用众多其他溶剂。本领域的技术人员将发现根据本文的教导确定用于雷帕霉素的溶剂是常规工作。
增溶剂
[0118]本文中所述固体药物递送系统的赋形剂组分可以包含一种或多种增溶剂。通常,任何增溶剂或增溶剂的组合可以用于本文中所述的固体药物递送系统中。
[0119]在一些变化形式中,增溶剂是表面活性剂或表面活性剂的组合。可能使用众多增溶剂和表面活性剂。在一些变化形式中,还可以使用增溶剂或表面活性剂的组合,包括但不限于多种类型的增溶剂或表面活性剂的组合。例如,可是使用非离子的、阴离子的(即皂、磺酸盐)、阳离子的(即CTAB)、两性离子的、聚合的或兼性的表面活性剂。
[0120]在一些变化形式中,用于本文中所述固体药物递送系统中的增溶剂或表面活性剂通过将认定的增溶剂或表面活性剂与如本文中所述的固体药物递送系统混合并观察固体药物递送系统在受试者中放置后的特征加以确定。
[0121]表面活性剂的实例包括但不限于脂肪酸酯或酰胺或醚类似物,或其亲水性衍生物;单酯或二酯,或其亲水性衍生物;或其混合物;甘油单酯或甘油二酯,或其亲水性衍生物;或其混合物,具有富集的甘油单酯和/或甘油二酯或其亲水性衍生物的混合物;具有与亲水分子经部分衍生化的表面活性剂;其它醇、多元醇、糖或寡糖或多糖的单酯或二酯或多酯、氧化烯寡聚体或聚合物或嵌段聚合物,或其亲水性衍生物,或其酰胺类似物;胺、多胺、聚亚胺、氨基醇、氨基糖、羟烷基胺、羟基聚亚胺、肽、多肽的脂肪酸衍生物,或其醚类似物。
[0122]亲水亲脂平衡(“HLB”)是表面活性剂对水和油(或对所考虑的乳液系统的两个相)的相对同时吸引作用的表述。
[0123]表面活性剂根据它们分子中亲水部分和亲脂部分的平衡进行表征。亲水-亲脂平衡(HLB)数显示1-40任意范围内的分子极性,最常用的乳化剂具有1至20之间的值。HLB随增加的亲水性而升高。
[0124]可以使用的表面活性剂包括但不限于具有大于10、11、12、13或14的HLB的那些表面活性剂。表面活性剂的实例包括氢化植物油、聚乙氧化蓖麻油或聚乙氧化的氢化蓖麻油、聚氧乙烯-脱水三梨糖醇-脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物等的聚氧乙烯产物,例如Nikkol HCO-50、Nikkol HCO-35、Nikkol HCO-40、Nikkol HCO-60(来自Nikko ChemicalsCo.Ltd.);Cremophor(来自BASF)如Cremophor RH40、Cremophor RH60、Cremophor EL、TWEEN(来自ICI Chemicals)例如TWEEN20、TWEEN21、TWEEN40、TWEEN60、TWEEN80、TWEEN81、Cremophor RH410、Cremophor RH455等。
[0125]表面活性剂组分可以选自具有自至少1至100个环氧乙烷单位和具有至少12至22个碳原子的至少一种脂肪醇链形成的至少一个醚的化合物;具有自至少约1至100个环氧乙烷单位和具有至少12至22个碳原子的至少一种脂肪醇链形成的至少一个酯的化合物;具有自至少1至100个环氧乙烷单位和至少一种维生素或维生素衍生物形成的至少一个醚、酯或酰胺的化合物;以及由不超过两种化合物表面活性剂组成的其组合。
[0126]其它的实例表面活性剂包括Lumulse GRH-40、TGPS、聚山梨酸酯-80(TWEEN-80)、聚山梨酸酯-20(TWEEN-20)、聚氧乙烯(20)脱水三梨糖醇单油酸酯)、甘油乙二醇酯、聚乙二醇酯、聚乙二醇化的甘油酯等,或其混合物;聚乙烯脱水三梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油酯,如TagatTO、Tagat L、Tagat I、Tagat I2和Tagat 0(从德国埃森GoldschmidtChemical Co.可商业地获得);乙二醇酯,如乙二醇硬脂酸酯和乙二醇二硬脂酸酯;丙二醇酯,如丙二醇肉豆蔻酸酯;脂肪酸的甘油酯,如硬脂酸甘油酯和单硬脂酸酯;脱水三梨糖醇酯,如司盘和TWEEN;聚甘油酯,如聚4-油酸甘油酯;脂肪醇乙氧基化物,如Brij型乳化剂;乙氧基化丙氧基化嵌段共聚物,如泊洛沙姆;脂肪酸的聚乙二醇酯,如PEG300亚油酸甘油酯或Labrafil2125 CS、PEG300油酸甘油酯或Labrafil M 1944 CS、PEG400辛酸/癸酸甘油酯或Labrasol,和PEG300辛酸/癸酸甘油酯或Softigen767;cremophors,如Cremophor E、聚烃氧基(35)蓖麻油或Cremophor EL、Cremophor EL-P、Cremophor RH 4OP、聚烃氧基(40)氢化蓖麻油、Cremophor RH40;聚烃氧基(60)氢化蓖麻油或Cremophor RH 60、甘油单辛酸酯/单癸酸酯,如Campmul CM 10;聚氧乙基化脂肪酸(PEG-硬脂酸酯、PED-月桂酸酯、Brij)、脂肪酸的聚烃氧基化甘油酯、聚烃氧基化甘油脂肪酸酯,即Solutol HS-15;PEG-醚(Miri)、脱水三梨糖醇衍生物(TWEEN)、脱水三梨糖醇单油酸酯或司盘20、芳香族化合物(Tritons)、PEG-甘油酯(PECEOLTM)、PEG-PPG(聚乙二醇-聚丙二醇)共聚物(PLURONICS包括但不限于PLURONICS F108、F127和F68、泊洛沙姆、Jeffamines)、Tetronics、聚甘油、PEG-生育酚、PEG-LICOL6-油酸酯;丙二醇衍生物、糖和多糖烷基和酰基衍生物(辛基蔗糖、蔗糖硬脂酸酯、月桂酰葡聚糖等)和/或其混合物;基于多元醇的油酸酯或月桂酸酯与环氧乙烷共聚化的表面活性剂;Labrasol Gelucire 44/14;聚氧乙烯硬脂酸酯;饱和的聚乙二醇化的甘油酯;或泊洛沙姆;它们均是可商业获得的。聚氧乙烯脱水三梨糖醇脂肪酸酯可以包括聚山梨酸酯,例如聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯40、聚山梨酸酯60和聚山梨酸酯80。聚氧乙烯硬脂酸酯可以包括聚烃氧基(6)硬脂酸酯、聚烃氧基(8)硬脂酸酯、聚烃氧基(12)硬脂酸酯和聚烃氧基(20)硬脂酸酯。饱和的聚乙二醇化的甘油酯是例如GELUCIRE44/14或GELUCIRETM 50/13(Gattefosse,Westwood,NJ.,U.S.A.)。本文中所用的泊洛沙姆包括泊洛沙姆124和泊洛沙姆188。
[0127]表面活性剂包括d-α-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)、聚烃氧基(8)硬脂酸酯(PEG400单硬脂酸酯)、聚烃氧基(40)硬脂酸酯(PEG1750单硬脂酸酯)和薄荷油。
[0128]在一些变化形式中,使用具有低于10的HLB的表面活性剂。此类表面活性剂可以任选地与其它表面活性剂组合作为共同的表面活性剂使用。具有小于或等于10的HLB的一些表面活性剂、混合物和其它等效组合物的实例是丙二醇、甘油脂肪酸、甘油脂肪酸酯、聚乙二醇酯、甘油乙二醇酯、聚乙二醇化甘油酯和聚氧乙基硬脂基醚(polyoxyethyl steryl)。丙二醇全酯或丙二醇部分酯形成商业产品的组合物如含有丙二醇月桂酸酯的Lauroglycol FCC。商业上可获得的赋形剂Maisine 35-1包含长链脂肪酸,例如甘油亚油酸酯。还可以使用产品如包含聚氧乙烯硬脂基醚的Acconon E。Labrafil M 1944 CS是表面活性剂的一个实例,其中该组合物含有甘油乙二醇酯和聚乙二醇酯的混合物。
用于雷帕霉素的增溶剂
[0129]众多增溶剂或表面活性剂可以用于雷帕霉素,包括但不限于本文中所述的任何增溶剂,所述的任何增溶剂包括但不限于在本部分中的增溶剂。
[0130]在一些变化形式中,增溶剂是表面活性剂。可以用于雷帕霉素的表面活性剂的非限制性实例包括但不限于具有大于10、11、12、13或14的HLB的表面活性剂。一个非限制性实例是Cremophor EL。在一些变化形式中,表面活性剂可以是聚合物表面活性剂,包括但不限于PLURONICS F108、F127和F68和Tetronics。如上所提及,一些增溶剂还可以充当溶剂。本领域的技术人员将发现根据本文的教导,确定哪种表面活性剂可以用于雷帕霉素是常规工作。
粘度调节剂
[0131]本文中所述的固体药物递送系统可以与粘度调节剂组合或还包含粘度调节剂进行放置。
[0132]可以使用的一种示例性粘度调节剂是透明质酸。透明质酸是葡糖胺多糖。它由葡糖醛酸和葡糖胺的重复序列组成。透明质酸存在于身体众多组织和器官内并且对此类组织和器官的粘度和统一性有贡献。透明质酸存在于眼(包括眼的玻璃体)内,并且与胶原蛋白一起对其粘度有贡献。本文中所述的固体药物递送系统还可以包含透明质酸或与透明质酸一起施用。
[0133]粘度调节剂的其它非限制性实例包括聚环氧烷、甘油、羧甲基纤维素、藻酸钠、脱乙酰壳多糖、葡聚糖、硫酸葡聚糖和胶原蛋白。这些粘度调节剂可以是经化学修饰的。
[0134]可以使用的其它粘度调节剂包括但不限于角叉藻聚糖、纤维素凝胶、胶体二氧化硅、明胶、碳酸异丙烯酯、碳酸、藻酸、琼脂、羧基乙烯基聚合物或卡波姆和聚丙烯酰胺、金合欢胶、酯胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、茄替胶、刺梧桐树胶、黄蓍胶、terra、果胶、罗望子胶、落叶松阿拉伯半乳聚糖、藻酸盐、长角豆胶、黄原胶、淀粉、维格姆凝胶、黄蓍胶、聚乙烯醇、结冷胶、水胶体掺合物和聚维酮。还可以使用本领域已知的其它粘度调节剂,包括但不限于羧甲基纤维素钠、藻酸铵、鹿角菜胶、半乳甘露聚糖、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基甲壳质钠、羧甲基葡聚糖钠、羧甲基淀粉钠、黄原胶和玉米醇溶蛋白。
制剂的其它组分
[0135]本文中所述的制剂还可以包含多种其它组分,如稳定剂。可以用于本文中所述制剂中的稳定剂包括但不限于如下稳定剂,其将(1)改善赋形剂与包囊材料如明胶的相容性,(2)改善治疗剂如雷帕霉素和/或雷帕霉素衍生物的稳定性(例如防止治疗剂如雷帕霉素的结晶生长),和/或(3)改善制剂稳定性。要指出作为稳定剂的组分与作为溶剂、增溶剂或表面活性剂的组分之间存在交叠,并且同一组分可以履行多于一种的功能。
[0136]稳定剂可以选自脂肪酸、脂肪醇、醇类、长链脂肪酸酯、长链醚类、脂肪酸亲水性衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醚、聚乙烯醇、烃、疏水性聚合物、吸湿性聚合物及其组合物。还可以使用以上稳定剂的酰胺类似物。所选的稳定剂可以改变制剂的疏水性(例如油酸、蜡)、或改善制剂中多种组分的混合(例如乙醇),控制制剂内的湿度水平(例如PVP)、控制相的运动性(具有高于室温的熔点的物质如长链脂肪酸、醇、酯、醚、酰胺等或其混合物、蜡)和/或改善制剂与包囊材料的相容性(例如油酸或蜡)。可使用这些稳定剂中的一些作为溶剂/助溶剂(例如乙醇)。稳定剂可以以足以抑制治疗剂(如雷帕霉素)结晶的量存在。
[0137]稳定剂的实例包括但不限于饱和的、单烯酸的、多烯酸的、分支的、含环的、炔属酸的、二羧酸的和含官能团的脂肪酸,如油酸、辛酸、癸酸、己酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、山萮酸、亚油酸、亚麻酸、二十碳五烯酸(EPA)、DHA;脂肪醇如十八烷醇、十六烷醇、鲸蜡醇;其它醇如乙醇、异丙醇、丁醇;长链脂肪酸酯、醚或酰胺如硬脂酸甘油酯、硬脂酸十六烷基酯、油基醚、硬脂基醚、鲸蜡基醚、油基酰胺、硬脂基酰胺;脂肪酸亲水性衍生物如聚脂肪酸甘油酯、聚脂肪酸乙二醇酯;聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇(PVA)、蜡、二十二碳六烯酸和脱氢枞酸等。
[0138]用于如本文中所述使用的治疗剂如雷帕霉素可以接受常规的药学操作如灭菌,并且含有治疗剂的组合物还可以含有常规的辅助剂,如防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、缓冲剂等。治疗剂还可以与可药用的赋形剂配制用于临床应用以产生固体药物递送系统。
[0139]治疗剂可以用来制备治疗、预防、抑制本文中所述的任何病症、推迟其发作或引起其消退的药物。在一些变化形式中,一种或多种治疗剂用来制备治疗本文中所述的任何病症的药物。在一些变化形式中,一种或多种治疗剂用来制备预防本文中所述的任何病症的药物。
[0140]含有治疗剂如雷帕霉素的固体药物递送系统可以含有适合于所述施用途径的一种或多种辅助剂。可以与治疗剂混合的辅助剂包括但不限于乳糖、蔗糖、淀粉粉剂、链烷酸的纤维素酯、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸镁、氧化镁、正磷酸和正硫酸的钠盐和钙盐、金合欢胶、明胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇。当需要增溶的制剂时,治疗剂可以处在如此的溶剂中,所述溶剂包括但不限于各种分子量的聚乙二醇、丙二醇、羧甲基纤维素胶体性溶液、甲醇、乙醇、DMSO、玉米油、落花生油、棉籽油、芝麻油、黄蓍胶和/或多种缓冲液。其它的辅助剂和施用模式在药学领域内众所周知并可以用于本文中所述方法和固体药物递送系统的实施中。载体或稀释剂可以包括单独的或与蜡在一起的延时材料,如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯,或本领域内众所周知的其它材料。如本文中所述使用的固体药物递送系统还可以包含凝胶制剂、可侵蚀和不可侵蚀性聚合物、微球体和脂质体。可以使用的其它辅助剂和赋形剂包括但不限于C8-C10脂肪酸酯,如softigen 767、聚山梨酸酯80、PLURONICS、Tetronics、Miglyol和Transcutol。
[0141]在药学领域通常使用的添加剂或稀释剂可以任选地添加至本文中所述的固体药物递送系统中。它们包括增稠剂、造粒剂、分散剂、增香剂、甜味剂、着色剂和稳定剂,包括pH稳定剂、其它赋形剂、抗氧化剂(例如生育酚、BHA、BHT、TBHQ、乙酸生育酚酯、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸、棓酸丙酯等)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯类)等。示例性防腐剂包括但不限于苄醇、乙醇、苯扎氯铵、酚、氯丁醇等。一些有用的抗氧化剂提供用于固体药物递送系统的氧抑制剂或过氧化物并包括但不限于丁基化羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、棓酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯、α-生育酚等。增稠剂如卵磷脂、羟丙基纤维素、硬脂酸铝等可以改善制剂质地。
[0142]在一些变化形式中,治疗剂是雷帕霉素,并且雷帕霉素配制为固体形式的rapamune。在一些变化形式中,rapamune配制为口服剂量。
[0143]此外,粘性聚合物可以添加至悬浮剂内,辅助定位以及方便放置和操作。在固体药物递送系统的一些用途中,巩膜内的袋状口可以用外科方式形成以接受注射或放置固体药物递送系统。巩膜的水凝胶结构可以起到速度控制膜的作用。
[0144]固体药物递送系统可以方便地以单位剂型存在并且可以通过常规药学技术制备。此类技术包括使治疗剂和药物载体或赋形剂结合在一起的步骤。制剂可以通过均匀并且最终地使活性成分与液体载体或精细粉碎的固体载体或两种载体结合在一起并随后根据需要使产物成型。
[0145]在一些变化形式中,本文中所述的制剂以一种或多种单位剂型提供,其中单位剂型含有可有效治疗或预防疾病或病症的本文中所述固体药物递送系统的量,其中所述的量被施与所述的疾病或病症。在一些变化形式中,本文中所述的制剂以一种或多种单位剂型提供,其中单位剂型含有可在一段时间期间有效疾病或病症的本文中所述雷帕霉素制剂的量,其中所述的量被施与所述的疾病或病症。
[0146]在又一个方面,本文中提供了试剂盒,其包含如本文中所述的一种或多种单位剂型。在一些实施方案中,试剂盒包含用来治疗一种或多种疾病和病症(包括但不限于本文中所述疾病和病症)的一种或多种包装物和说明书。在一些实施方案中,试剂盒包含处于一种或多种密封容器或密封包装物内的本文中所述任何一种或多种单位剂型。在一些实施方案中,试剂盒包含任何一种或多种无菌的单位剂型。
[0147]在一些变化形式中,单位剂型处在容器内,所述的容器包括但不限于无菌的密封容器或密封包装物。在一些变化形式中,容器是小瓶、安瓿或小体积的施用器。
[0148]本文中描述了包含一个或多个单位剂型的试剂盒,其中所述单位剂型含有一个或多个固体药物递送系统。在一些变化形式中,试剂盒包含带有容器使用说明书的一个或多个容器。在一些变化形式中,试剂盒包含处于容器或包装物内的一个或多个固体药物递送系统,其中固体药物递送系统包含雷帕霉素,并且试剂盒还包含固体药物递送系统在治疗眼的疾病或病症的使用说明书。在一些变化形式中,固体药物递送系统处于容器中并且容器处在第二包装物内。
带支撑物的固体药物递送系统
[0149]在一些变化形式中,本文中所述的固体递送系统包含支撑物(backing)。在一些变化形式中,支撑物是生物可侵蚀的。在一些变化形式中,支撑物是生物不可侵蚀的。在一些变化形式中,支撑物是一种或多种生物可侵蚀材料和一种或多种生物不可侵蚀材料的组合。
[0150]在一些变化形式中,设计具有支撑物的固体药物递送系统来促进朝所选择方向扩散。
[0151]在一些变化形式中,本文中所述的带支撑物的固体递送系统包括含有活性治疗剂的可侵蚀性植入物,如盘、圆柱、纤维或薄膜,和由可侵蚀性聚合物制成的含有少量或不含治疗剂的支撑物。可以如此选择第二可侵蚀性聚合物以致阻断或延缓治疗剂自植入物朝第二聚合物方向流出,允许治疗剂主要以一个方向被递送。
[0152]在一些变化形式中,支撑物层对治疗剂是至少部分不可透过的。“至少部分可透过的”意指经支撑物离开药物递送系统的治疗剂的速率低于经无支撑物的部分离开药物递送系统的治疗剂的速率。
[0153]在一些变化形式中,支撑物层对治疗剂是基本上不可透过的。在一些变化形式中,不可侵蚀性聚合物作为阻断层使用,并且支撑物层在放置于受试者体内一段时间后被移出。
[0154]如本文中所用,“基本上不可透过的”意指临床上非显著量的治疗剂经过基本上不可透过的屏障。在一些变化形式中,为全部实践目的,基本上不可透过的屏障是对治疗剂不可透过的。
[0155]在具有支撑物的固体药物递送系统的一些变化中,缝合线夹在固体药物递送系统和支撑物之间以允许该结构物经缝合与巩膜稳定地结合。在一些变化形式中,支撑物允许如此量的治疗剂通过,该量在固体药物递送系统所施与的受试者中不引起局部毒性效应。
[0156]通常,支撑物由减弱治疗剂扩散进入靠近支撑物的组织的任何材料组成,其中所述的扩散是与没有支撑物下扩散至此类组织内相比较而言。在一些变化形式中,支撑物对治疗剂不是完全不可透过的,但是具有对治疗剂的扩散差异性,其实用目的在于绝大部分的药物流向巩膜表面。支撑物材料可以对治疗剂是不可透过的或基本上不可透过的或可以对治疗剂是半透过的或可透过的。在一种有支撑物的聚合物植入物中,含有治疗剂的固体药物递送系统的材料和支撑物的材料是相同的,并且治疗剂在含有治疗剂的聚合物内的浓度比支撑物内的浓度更高。在一个如此的植入物内,支撑物一开始基本上不含治疗剂。
[0157]在一些变化形式中,使支撑物成型并具有容纳固体药物递送系统和安置于眼部位内的大小。在一些变化形式中,支撑物呈薄的浅碟状或浅杯状。在一些变化形式中,支撑物由热塑性材料制成。在一些变化形式中,支撑物由聚醚醚酮(PEEK)(包括但不限于Victrex K90)制成。
[0158]在一些变化形式中,制剂得以制备并且在制剂变成固体前放置在支撑物内;通过非限制性实例,制剂在一种或多种溶剂蒸发完全之前放置在支撑物内。此类改变形式可以包括但不限于表2中所示的那些制剂。一些制剂在干燥之前通常(但非必需)是悬浮剂。
[0159]在一些变化形式中,允许制剂在放置于受试者体内之前受到干燥。在一些变化形式中,制剂在放置于受试者体内时不是干燥的。通过推迟释放的固体药物递送系统进行的递送
[0160]可以用来递送治疗剂的一种固体药物递送系统是推迟释放的固体药物递送系统。
[0161]在一种固体药物递送系统中,固体药物递送系统插入眼内后推迟一段时间启动治疗剂释放。这种推迟允许例如为插入固体药物递送系统所致的伤口在治疗剂递送前愈合留出时间。如此的推迟在治疗剂本身抑制伤口愈合时是有利的。例如抑制成纤维细胞增殖的治疗剂如雷帕霉素将抑制伤口愈合。在可以使用的这样一个推迟释放的固体药物递送系统中,治疗剂释放通过用不含或含有很少量的治疗剂但在预定时间期间会腐蚀的聚合物涂覆含有治疗剂的固体药物递送系统得到推迟。因此,推迟治疗剂释放直至绝大部分的聚合物涂层已经腐蚀殆尽。物质的“绝大部分”指超过该物质的80%。聚合物涂层可以对治疗剂是基本上不可透过的。
[0162]根据本文的教导,精于推迟释放技术的技术人员将能够确定可以用来实现本文中所述推迟缓释的其它固体药物递送系统。
[0163]取决于待递送的治疗剂和/或待治疗或预防的疾病和病症,治疗剂递送开始前的这个推迟时间期间可以是1小时、6小时、12小时、18小时、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、21日、28日、35日或42日。其它的推迟时间期间可以是可能的。可以使用的推迟释放的系统对精于该技术的技术人员而言是已知的,并包括但不限于使用涂层或贮器。
通过生物粘附性固体药物递送系统的递送
[0164]可以使用的一种递送系统是在其中通过放置包括生物粘附性表面的固体药物递送系统递送治疗剂的固体药物递送系统。
[0165]固体药物递送系统的生物粘附性表面允许固体药物递送系统通过与眼区域中的生物材料粘附而固定就位,包括但不限于粘附至巩膜外表面。生物粘附的固体药物递送系统可以由生物粘附性聚合物材料或由非生物粘附性聚合物材料制成,其中所述非生物粘附性聚合物材料涂以生物粘附性材料,以便形成生物粘附性表面。具有生物粘附性表面的固体药物递送系统的制备对于精通此技术的技术人员是众所周知。见例如Bioadhesiveany phase-change polymers for ocular drug delivery,J.Robinson等,Advanced Drug Deliveiy Review,16(1995)45-50,该文献内容在本文中完整地引用。
[0166]可以使用的生物粘附性聚合物包括但不限于如下聚合物或其任意的混合物:各种分子量的聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸以及丙烯酸和丙烯酸酯的共聚物,交联的聚丙烯酸(carbopols)、纤维素(乙基纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素等)、纤维素衍生物(羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素等)、纤维素酯(纤维素乙酸酯、纤维素邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯丁酸酯、纤维素乙酸酯丙酸酯等)、树胶(阿拉伯胶、黄蓍胶、金合欢胶、吉兰糖胶(gallengum)、黄原胶等)、透明质酸及其衍生物、聚环氧乙烷(多氧化物(polyox)及衍生物、聚乙二醇和聚环氧乙烷的接枝聚合物)、脱乙酰壳多糖和藻酸。
[0167]生物粘附性聚合物可以与合适的增塑剂混合以便得到柔性薄膜。可以使用的增塑剂包括但不限于丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇、甘油、甘油酯(例如甘油单油酸酯)和丙二醇的酯(例如丙二醇单月桂酸酯)和水。
[0168]生物粘附性聚合物可以与极低浓度的合适湿润剂混合以在生物粘附的固体药物递送系统放置在组织上时,改善表面接触。可以使用的湿润剂包括但不限于表面活性剂:胆固醇、吐温和司盘、聚山梨酸酯80和普郎尼克。
[0169]生物粘附性聚合物可以与合适的赋形剂混合,所述赋形剂包括但不限于速溶的吸水性糖/淀粉,如甘露醇、葡萄糖、乳糖、麦芽糖糊精。认为因为固体药物递送系统将粘附的组织拥有一定量的潮气,这些糖/淀粉能够协助更迅速地吸收潮气以便更容易实现最初的生物粘附和接触。
形状记忆(shape memory)固体药物递送系统
[0170]本文中所述的固体药物递送系统可以包含具有形状记忆特性的固体药物递送系统(“形状记忆固体药物递送系统”)。形状记忆固体药物递送系统如本文中所用意指例如由形状记忆聚合物组成的固体药物递送系统,该固体药物递送系统的肉眼可见形状可以作为第一形状加工或形成,随后加工或形成为第二形状,并且当暴露于预定条件时则其改变或恢复成与第一形状相似或相同的形状。形状记忆固体药物递送系统可以由多种聚合物制成。关于形状记忆聚合物的进一步信息,见Alteheld等,Biodegradable,Amorphous Copolyester-Urethane Networks HavingShape-Memory Properties,Andew.Chem.Int.Ed.44:1188-1192(2005),该文献完整地引用作为参考。
[0171]在一些变化形式中,形状记忆固体药物递送系统在24小时、20小时、15小时、10小时、6小时、4小时、2小时或1小时内改变或恢复成与第一形状相似或相同的形状。在一些变化形式中,形状记忆固体药物递送系统在45分钟、30分钟、20分钟或10分钟内改变或恢复成与第一形状相似或相同的形状。
[0172]在一些变化形式中,形状记忆固体药物递送系统包含形状记忆聚合物,在其中形状记忆固体药物递送系统的第二形状相对于第一形状更小、更紧密或受到压缩。在如此的变化中,可以相对于第一形状使形状记忆固体药物递送系统更小、更紧密或受到压缩,以便包括但不限于经过注射而放置固体药物递送系统。
[0173]在一些变化形式中,形状记忆固体药物递送系统的第二形状具有相对于第一形状在整体上更为线性的形状。在如此的变化中,可以相对于第一形状使形状记忆固体药物递送系统更为线性,以便包括但不限于经过注射而放置固体药物递送系统。
[0174]在一些变化形式中,形状记忆固体药物递送系统在放置在受试者的眼内或靠近其放置后,改变或恢复成与第一形状相似或相同的形状。
[0175]在一些变化形式中,形状记忆固体药物递送系统是透明的或基本上透明的。在一些变化形式中,形状记忆固体药物递送系统是生物可侵蚀的。在一些变化形式中,形状记忆固体药物递送系统是生物不可侵蚀的。在一些变化形式中,形状记忆固体药物递送系统是无定形的。在一些变化形式中,形状记忆固体药物递送系统自星状的羟基遥爪共酯类低聚物制备。
包括雷帕霉素的治疗剂的延长的递送
[0176]为治疗、预防、抑制某些疾病和病症、推迟其发作或引起其消退,可能需要在延长的时间期间维持递送治疗有效量的治疗剂。取决于待治疗、预防、抑制、使其推迟或引起其消退的疾病,该延长的时间可以是至少30日、至少60日、至少90日、至少120日、至少150日、至少180日、至少210日、至少240日、至少270日、至少300日、至少330日、或至少360日。然而通常任何延长的递送时间可以是可能的。治疗有效量的药剂可以通过如此的固体药物递送系统在延长的时间期间递送,其中所述的固体药物递送系统在延长的时间期间维持受试者体内或受试者的眼内这样的药物浓度,该药物浓度足以在延长的时间期间递送治疗有效量的药物。
[0177]在延长的时间期间递送治疗有效量的治疗剂可以应用一个固体药物递送系统完成或可以在相同时间或彼此不同的时间上应用两个或多个固体药物递送系统完成。作为此类多重应用的一个非限制性实例,为治疗湿性AMD而维持治疗量的雷帕霉素3个月可以通过应用一个递送3个月治疗量的固体药物递送系统或通过依次应用多个固体药物递送系统完成。任选的剂量方案将取决于需要递送的治疗剂的治疗量、递送需要经历的时间期间和满足这些要求所需要的系统的大小。根据本文的教导,精通于此类延长的治疗剂递送投药的技术人员将理解如何确定可以使用的剂量方案。
[0178]本文中描述了这样的固体药物递送系统,其具有一种或多种如下特征的体内(in vivo)递送特性或清除特性。递送特性或清除特性是在固体药物递送系统在兔眼巩膜和结膜之间的区域内放置后对于体内治疗剂的清除率。治疗剂可以是如本文中的任何治疗剂,包括但不限于雷帕霉素。
固体药物递送系统可以是任何的本文中所述固体药物递送系统,包括但不限于实施例1中所制备的固体药物递送系统。兔眼玻璃体体积是人眼玻璃体体积的大约30-40%。治疗剂的量使用实施例2中所述的技术(但不限于实施例2中所述的固体药物递送系统和治疗剂)测量。
[0179]在一些变化形式中,本文中所述的固体药物递送系统可以具有特征如下所述的体内递送至玻璃体的特性,其中递送特性是在固体药物递送系统于兔眼巩膜和结膜之间的区域内放置后对于体内治疗剂的递送。
[0180]“体内水平或浓度平均百分数”意指治疗剂的平均浓度是对指定时间点经过多个兔眼而得到,并且将一个时间点上的治疗剂的平均浓度除以另一个时间点上的治疗剂的平均浓度。在体内水平的平均百分数的一些变化方案中,治疗剂是雷帕霉素。
[0181]在一些变化方案中,放置后第14天的体内玻璃体水平百分数是相对于放置后第1天存在的水平在25%和65%之间,并且更常见在35%和55%之间。在一些变化方案中,放置后第14天的体内玻璃体水平百分数是相对于放置后第1天存在的水平大于25%,并且更常见大于35%。
[0182]在一些变化方案中,放置后第28天的体内玻璃体水平百分数是相对于放置后第1天存在的水平在55%和95%之间,并且更常见在85%和85%之间。在一些变化方案中,放置后第28天的体内玻璃体水平百分数是相对于放置后第1天存在的水平大于55%,并且更常见大于65%。
[0183]在一些变化方案中,放置后第75天的体内玻璃体水平百分数是相对于放置后第1天存在的水平在5%和30%之间,并且更常见在10%和25%之间。在一些变化方案中,放置后第75天的体内玻璃体水平百分数是相对于放置后第1天存在的水平大于5%,并且更常见大于10%。
[0184]在一些变化方案中,放置后第95天的体内玻璃体水平百分数是相对于放置后第1天存在的水平在90%和150%之间,并且更常见在100%和130%之间。在一些变化方案中,放置后第95天的体内玻璃体水平百分数是相对于放置后第1天存在的水平大于90%,并且更常见大于100%。
[0185]在一些变化形式中,本文中所述的固体药物递送系统可以具有特征如下所述的体内递送至视网膜脉络膜的特性,其中递送特性是在固体药物递送系统于兔眼巩膜与结膜之间的区域内放置后对于治疗剂的体内递送。
[0186]在一些变化方案中,放置后第14天的体内视网膜脉络膜水平百分数是相对于放置后第1天存在的水平在2%和20%之间,并且更常见在5%和10%之间。在一些变化方案中,放置后第14天的体内视网膜脉络膜水平百分数是相对于放置后第1天存在的水平大于2%,并且更常见大于5%。
[0187]在一些变化方案中,放置后第28天的体内视网膜脉络膜水平百分数是相对于放置后第1天存在的水平在5%和45%之间,并且更常见在15%和35%之间。在一些变化方案中,放置后第28天的体内视网膜脉络膜水平百分数是相对于放置后第1天存在的水平大于5%,并且更常见大于15%。
[0188]在一些变化方案中,放置后第75天的体内视网膜脉络膜水平百分数是相对于放置后第1天存在的水平在2%和35%之间,并且更常见在10%和20%之间。在一些变化方案中,放置后第75天的体内视网膜脉络膜水平百分数是相对于放置后第1天存在的水平大于2%,并且更常见大于10%。
[0189]在一些变化方案中,放置后第95天的体内视网膜脉络膜水平百分数是相对于放置后第1天存在的水平在1%和15%之间,并且更常见在4%和10%之间。在一些变化方案中,放置后第95天的体内视网膜脉络膜水平百分数是相对于放置后第1天存在的水平大于1%,并且更常见大于4%。
[0190]在一些变化形式中,本文中所述的固体药物递送系统可以具有特征如下所述的来自巩膜的体内清除特性,其中清除特性是在固体药物递送系统于兔眼巩膜与结膜之间的区域内放置后对治疗剂的体内递送。
[0191]在一些变化方案中,放置后第14天的体内玻璃体水平百分数是相对于放置后第1天存在的水平在15%和55%之间,并且更常见在25%和45%之间。在一些变化方案中,放置后第14天的体内玻璃体水平百分数是相对于放置后第1天存在的水平大于15%,并且更常见大于55%。
[0192]在一些变化方案中,放置后第28天的体内玻璃体水平百分数是相对于放置后第1天存在的水平在75%和115%之间,并且更常见在85%和105%之间。在一些变化方案中,放置后第28天的体内玻璃体水平百分数是相对于放置后第1天存在的水平大于75%,并且更常见大于85%。
「0193]在一些变化方案中,放置后第75天的体内玻璃体水平百分数是相对于放置后第1天存在的水平在2%和30%之间,并且更常见在5%和15%之间。在一些变化方案中,放置后第75天的体内玻璃体水平百分数是相对于放置后第1天存在的水平大于2%,并且更常见大于5%。
[0194]在一些变化方案中,放置后第95天的体内玻璃体水平百分数是相对于放置后第1天存在的水平在0.5%和10%之间,并且更常见在2%和8%之间。在一些变化方案中,放置后第95天的体内玻璃体水平百分数是相对于放置后第1天存在的水平大于0.5%,并且更常见大于2%。
[0195]治疗剂的“平均浓度”如下进行计算:(1)开展实验,该实验包括但不限于将固体药物递送系统放置于兔眼玻璃体内,(2)使用LCMS(液相色谱质谱)测量兔眼中治疗剂的水平并(3)获得在兔眼中所得水平的平均数。平均数可以取大于1的任何数。在一些变化形式中,平均数通过将两只兔子的每只兔子的2个眼内的治疗剂水平相加并除以4得到,其中固体药物递送系统放置在所分析的每个眼内。
[0196]本文中描述了这样的固体药物递送系统,其具有一种或多种如下特征的体内递送特性或清除特性。递送特性或清除特性是在固体药物递送系统于兔眼内结膜下放置后对于体内治疗剂的清除率。在一些变化形式中,递送特性或清除特性是在固体药物递送系统于结膜下或至兔眼玻璃体内放置后对于体内雷帕霉素的清除率。兔眼玻璃体体积是人眼玻璃体体积的大约30-40%。治疗剂的量使用实施例2中所述的技术(但不限于实施例2中所述的固体药物递送系统和治疗剂)测量。
[0197]在一些变化形式中,具有本文中所述的体内递送特性或清除特性的治疗剂包括但不限于描述于“治疗剂”部分中的那些治疗剂。在一些变化形式中治疗剂是雷帕霉素,在一些变化形式中,本文中所述的固体药物递送系统用来递送浓度等效于雷帕霉素的治疗剂。本文中所述的固体药物递送系统可以包含任何治疗剂,该治疗剂包括但不限于“治疗剂”部分中的浓度等效于雷帕霉素的那些治疗药,其中所述浓度包括但不限于本文中所述实施例中包含的那些浓度。
[0198]治疗剂对时间期间的平均浓度意指对于时间期间范围的代表性时间点在每一时间点上的平均浓度。例如如果时间期间是30日,平均浓度可以间隔5日进行测量:对于第5日的平均浓度,将计算在第5日的浓度量值的平均数;对于第10日的平均浓度,将计算在第10日的浓度量值的平均数等。
[0199]在一些变化形式中,当固体药物递送系统置于兔眼的巩膜和结膜之间时,固体药物递送系统递送可在兔眼内放置固体药物递送系统后维持兔眼玻璃体内至少30日、至少60日、至少90日或至少105日的至少0.01pg/mL治疗剂平均浓度的治疗剂。在一些变化形式中,当固体药物递送系统置于兔眼的巩膜和结膜之间时,固体药物递送系统递送可在兔眼内放置固体药物递送系统后维持兔眼玻璃体内至少30日、至少60日、至少90日或至少105日的至少0.001ng/mL治疗剂平均浓度的治疗剂。在一些变化形式中,当固体药物递送系统置于兔眼的巩膜和结膜之间时,固体药物递送系统递送可在兔眼内放置固体药物递送系统后维持兔眼玻璃体内至少30日、至少60日、至少90日或至少105日的至少0.01ng/mL治疗剂平均浓度的治疗剂。在一些变化形式中,当固体药物递送系统置于兔眼的巩膜和结膜之间时,固体药物递送系统递送可在兔眼内放置固体药物递送系统后维持兔眼玻璃体内至少30日、至少60日、至少90日或至少105日的至少0.1ng/mL治疗剂平均浓度的治疗剂。在一些变化形式中,当固体药物递送系统置于兔眼的巩膜和结膜之间时,固体药物递送系统递送可在兔眼内放置固体药物递送系统后维持兔眼玻璃体内至少30日、至少60日或至少90日的至少1ng/mL治疗剂平均浓度的治疗剂。在一些变化形式中,当固体药物递送系统置于兔眼的巩膜和结膜之间时,固体药物递送系统递送可在兔眼内放置固体药物递送系统后维持兔眼玻璃体内至少30日、至少60日或至少90日的至少2.5ng/mL治疗剂平均浓度的治疗剂。
[0200]在一些变化形式中,当固体药物递送系统置于兔眼的巩膜和结膜之间时,固体药物递送系统递送可在兔眼内放置固体药物递送系统后维持兔眼视网膜脉络膜内至少30日、至少60日、至少90日或至少105日的至少0.01pg/mg治疗剂平均浓度的治疗剂。在一些变化形式中,当固体药物递送系统置于兔眼的巩膜和结膜之间时,固体药物递送系统递送可在兔眼内放置固体药物递送系统后维持兔眼视网膜脉络膜内至少30日、至少60日、至少90日或至少105日的至少0.1pg/mg治疗剂平均浓度的治疗剂。在一些变化形式中,当固体药物递送系统置于兔眼的巩膜和结膜之间时,固体药物递送系统递送可在兔眼内放置固体药物递送系统后维持兔眼视网膜脉络膜内至少30日、至少60日、至少90日或至少105日的至少1pg/mg治疗剂平均浓度的治疗剂。在一些变化形式中,当固体药物递送系统置于兔眼的巩膜和结膜之间时,固体药物递送系统递送可在兔眼内放置固体药物递送系统后维持兔眼视网膜脉络膜内至少30日、至少60日、至少90日或至少105日的至少0.01ng/mg治疗剂平均浓度的治疗剂。在一些变化形式中,当固体药物递送系统置于兔眼的巩膜和结膜之间时,固体药物递送系统递送可在兔眼内放置固体药物递送系统后维持兔眼视网膜脉络膜内至少30日、至少60日或至少90日的至少0.1ng/mg治疗剂平均浓度的治疗剂。
[0201]在一些变化形式中,本文中所述的固体药物递送系统递送在一段时间内大体恒定的治疗剂水平至指定的组织内。“大体恒定”如本文中所用,意指平均水平在延长的时间范围内变化不超过一个数量级,即,最大值和最小值之间的差异小于对相关时间期间内在时间上的平均浓度量值的10倍差异。在一些变化形式中,治疗剂是雷帕霉素,并且雷帕霉素的水平在指定的组织内在指定的时间期间范围内是大体恒定的。
[0202]在一些变化形式中,当固体药物递送系统置于兔眼的巩膜和结膜之间时,固体药物递送系统递送如此的治疗剂,其在兔眼内放置固体药物递送系统后产生兔眼玻璃体内从第14日到至少第28日、至少第75日、至少第95日或至少第107日之间的大体恒定在高于0.001ng/mL的值的治疗剂平均浓度。在一些变化形式中,当固体药物递送系统置于兔眼的巩膜和结膜之间时,固体药物递送系统递送如此的治疗剂,其在兔眼内放置固体药物递送系统后产生兔眼玻璃体内从第14日到至少第28日、至少第75日、至少第95日或至少第107日之间的大体恒定在高于0.01ng/mL的值的治疗剂平均浓度。在一些变化形式中,当固体药物递送系统置于兔眼的巩膜和结膜之间时,固体药物递送系统递送如此的治疗剂,其在兔眼内放置固体药物递送系统后产生兔眼玻璃体内从第14日到至少第28日、至少第75日、至少第95日或至少第107日之间的大体恒定在高于0.1ng/mL的值的治疗剂平均浓度。在一些变化形式中,当固体药物递送系统置于兔眼的巩膜和结膜之间时,固体药物递送系统递送如此的治疗剂,其在兔眼内放置固体药物递送系统后产生兔眼玻璃体内从第14日到至少第28日、至少第75日、至少第95日或至少第107日之间的大体恒定在0.75ng/mL的值的治疗剂平均浓度。在一些变化形式中,当固体药物递送系统置于兔眼的巩膜和结膜之间时,固体药物递送系统递送如此的治疗剂,其在兔眼内放置固体药物递送系统后产生兔眼玻璃体内从第14日到至少第28日、至少第75日、至少第95日或至少第107日之间的大体恒定在1ng/mL的值的治疗剂平均浓度。
[0203]在一些变化形式中,当固体药物递送系统置于兔眼的巩膜和结膜之间时,固体药物递送系统递送如此的治疗剂,其在兔眼内放置固体药物递送系统后产生兔眼视网膜脉络膜内从第14日到至少第28日、至少第75日、至少第95日或至少第107日之间的至少0.001ng/mg的治疗剂平均浓度。在一些变化形式中,当固体药物递送系统置于兔眼的巩膜和结膜之间时,固体药物递送系统递送如此的治疗剂,其在兔眼内放置固体药物递送系统后产生兔眼视网膜脉络膜内从第14日到至少第28日、至少第75日、至少第95日或至少第107日之间的至少0.005ng/mg的治疗剂平均浓度。在一些变化形式中,当固体药物递送系统置于兔眼的巩膜和结膜之间时,固体药物递送系统递送如此的治疗剂,其在兔眼内放置固体药物递送系统后产生兔眼视网膜脉络膜内从第14日到至少第28日、至少第75日、至少第95日或至少第107日之间的至少0.01ng/mg的治疗剂平均浓度。在一些变化形式中,当固体药物递送系统置于兔眼的巩膜和结膜之间时,固体药物递送系统递送如此的治疗剂,其在兔眼内放置固体药物递送系统后产生兔眼视网膜脉络膜内从第14日到至少第28日、至少第75日、至少第95日或至少第107日之间的至少0.03ng/mg的治疗剂平均浓度。
[0204]在一些变化形式中,当固体药物递送系统置于兔眼的巩膜和结膜之间时,固体药物递送系统递送如此的治疗剂,其在兔眼内放置固体药物递送系统后内产生兔眼巩膜内第42日到至少63日或至少91日之间的至少0.001ng/mg的治疗剂平均浓度。在一些变化形式中,当固体药物递送系统置于兔眼的巩膜和结膜之间时,固体药物递送系统递送如此的治疗剂,其在兔眼内放置固体药物递送系统后内产生兔眼巩膜内第42日到至少63日或至少91日之间的至少0.005ng/mg的治疗剂平均浓度。在一些变化形式中,当固体药物递送系统置于兔眼的巩膜和结膜之间时,固体药物递送系统递送如此的治疗剂,其在兔眼内放置固体药物递送系统后内产生兔眼巩膜内第42日到至少63日或至少91日之间的至少0.01ng/mg的治疗剂平均浓度。在一些变化形式中,当固体药物递送系统置于兔眼的巩膜和结膜之间时,固体药物递送系统递送如此的治疗剂,其在兔眼内放置固体药物递送系统后内产生兔眼巩膜内第42日到至少63日或至少91日之间的至少0.03ng/mg的治疗剂平均浓度。在一些变化形式中,当固体药物递送系统置于兔眼的巩膜和结膜之间时,固体药物递送系统递送如此的治疗剂,其在兔眼内放置固体药物递送系统后内产生兔眼巩膜内第42日到至少63日或至少91日之间的至少0.1ng/mg的治疗剂平均浓度。在一些变化形式中,当固体药物递送系统置于兔眼的巩膜和结膜之间时,固体药物递送系统递送如此的治疗剂,其在兔眼内放置固体药物递送系统后内产生兔眼巩膜内第42日到至少63日或至少91日之间的至少1.0ng/mg的治疗剂平均浓度。
[0205]在一些变化形式中,当固体药物递送系统置于兔眼的巩膜和结膜之间时,固体药物递送系统递送如此的治疗剂,以在施用固体药物递送系统至兔眼后产生兔眼玻璃体内至少14日、至少28日、至少75日、至少95日或至少107日在0.001和15.0ng/ml之间的治疗剂平均浓度。在一些变化形式中,当固体药物递送系统置于兔眼的巩膜和结膜之间时,固体药物递送系统递送如此的治疗剂,以在施用固体药物递送系统至兔眼后产生兔眼玻璃体内至少14日、至少28日、至少75日、至少95日或至少107日在0.01和10.0ng/ml之间的治疗剂平均浓度。在一些变化形式中,当固体药物递送系统置于兔眼的巩膜和结膜之间时,固体药物递送系统递送如此的治疗剂,以在施用固体药物递送系统至兔眼后产生兔眼玻璃体内至少14日、至少28日、至少75日、至少95日或至少107日在0.1和10.0ng/ml之间的治疗剂平均浓度。
[0206]在一些变化形式中,当固体药物递送系统置于兔眼的巩膜和结膜之间时,固体药物递送系统递送如此的治疗剂,以在施用固体药物递送系统至兔眼后产生兔眼视网膜脉络膜内至少14日、至少28日、至少75日、至少95日或至少107日在0.001和5.0ng/mg之间的治疗剂平均浓度。在一些变化形式中,当固体药物递送系统置于兔眼的巩膜和结膜之间时,固体药物递送系统递送如此的治疗剂,以在施用固体药物递送系统至兔眼后产生兔眼视网膜脉络膜内至少14日、至少28日、至少75日、至少95日或至少107日在0.001和1.25ng/mg之间的治疗剂平均浓度。在一些变化形式中,当固体药物递送系统置于兔眼的巩膜和结膜之间时,固体药物递送系统递送如此的治疗剂,以在施用固体药物递送系统至兔眼后产生兔眼视网膜脉络膜内至少14日、至少28日、至少75日、至少95日或至少107日在0.01和5.0ng/mg之间的治疗剂平均浓度。
[02071]在一些变化形式中,当固体药物递送系统置于兔眼的巩膜和结膜之间时,固体药物递送系统递送如此的治疗剂,以在施用固体药物递送系统至兔眼后产生兔眼巩膜内至少14日、至少28日、至少75日、至少95日或至少107日在0.001和10.0ng/mg之间的治疗剂平均浓度。在一些变化形式中,当固体药物递送系统置于兔眼的巩膜和结膜之间时,固体药物递送系统递送如此的治疗剂,以在施用固体药物递送系统至兔眼后产生兔眼巩膜内至少14日、至少28日、至少75日、至少95日或至少107日在0.01和10.0ng/mg之间的治疗剂平均浓度。在一些变化形式中,当固体药物递送系统置于兔眼的巩膜和结膜之间时,固体药物递送系统递送如此的治疗剂,以在施用固体药物递送系统至兔眼后产生兔眼巩膜内至少14日、至少42日、至少63日或至少91日在0.1和200.0ng/mg之间的治疗剂平均浓度。
治疗剂
[0208]最为一般地,用于治疗、预防、抑制本文中所述疾病和病症、推迟其发作或引起其消退的目前已知或待发现的任何化合物和组合物可以是用于本文中所述固体药物递送系统和方法中的治疗剂。
[0209]可以使用的治疗剂包括通过结合细胞蛋白质的抑免蛋白家族成员发挥作用的化合物。此类化合物称作“抑免蛋白结合的化合物”。抑免蛋白结合的化合物包括但不限于“莫司家族化合物”。可以使用的化合物包括但不限于亲环蛋白、西罗莫司(雷帕霉素)及其水溶性类似物SDZ-RAD(Novartis)、TAFA-93(Isotechnika)、他克莫司、依维莫司、RAD-001(Novartis)、吡美莫司、temsirolimus、CCI-779(Wyeth)、AP23841(Ariad)、AP23573(Ariad)和ABT-578(Abbott Laboratories)。可以使用的莫司化合物的类似物和衍生物包括但不限于在美国专利5,527,907;6,376,517和6,329,386和美国专利申请号09/950,307中描述的化合物,所述每一项文献在本文中完整地引用作为参考。治疗剂还包括莫司化合物的类似物、前体药物、盐和酯。
[0210]术语雷帕霉素、雷帕和西罗莫司在本文中可交换使用。
[0211]可以使用的其它雷帕霉素衍生物包括而不限于7-表-雷帕霉素、7-硫甲基-雷帕霉素、7-表-三甲氧基苯基-雷帕霉素、7-表-硫甲基-雷帕霉素、7-脱甲氧-雷帕霉素、32-脱甲氧-雷帕霉素、2-去甲基-雷帕霉素、雷帕霉素单酯和二酯衍生物、雷帕霉素的27-肟;雷帕霉素的42-氧代类似物;双环雷帕霉素;雷帕霉素二聚体;雷帕霉素的甲硅烷基醚;雷帕霉素芳基磺酸盐和氨基磺酸盐、在位置31和42的单酯和二酯、30-脱甲氧雷帕霉素和在Vezina等,“Rapamycin(AY-22,989),A New Antifungal Antibiotic.I.Taxonomy Of The Producing Streptomycete and Isolation Of The ActivePrinciple” J. Antibiot.(Tokyo)28:721-726(1975); Sehgal等,“Rapamycin(AY-22,989),A New Antifungal Antibiotic,II.Fermentation,Isolation and Characterization”J.Antibiot.(Tokyo)28:727-732(1975);Sehgal等,“Demethoxy Rapamycin(AY-24,668),A New AntifungalAntibiotic”J.Antibiot.(Tokyo)36:351-354(1983);和Paiva等,“Incorporation Of Acetate,Propionate,and Methionine Into RapamycinBy Streptomycetes hygroscopicus”J Nat Prod 54:167-177(1991)、WO92/05179、EP 467606,Caufield等,“Hydrogenated Rapamycin Deravatives”美国专利号5,023,262;Kao等,“Bicyclic Rapamycins”美国专利号5,120,725;Kao等,“Rapamycin Dimers”美国专利号5,120,727;Failli等,“Silyl Ether Of Rapamycin”美国专利号5,120,842;Failli等,“Rapamycin42-Sulfonates and 42-(N-carboalkoxy)Sulfamates Useful AsImmunosuppressive Agents”美国专利号5,177,203;Nicolaou等,“TotalSynthesis Of Rapamycin”J.Am.Chem.Soc.115:4419-4420(1993);Romo等,“Total Synthesis Of(-)Rapamycin Using An Evans-TishchenkoFragment Coupling”J.Am.Chem.Soc.115:7906-7907(1993);和Hayward等,“Total Synthesis Of Rapamycin Via A Novel Titanium-Mediated AldolMacrocyclization Reaction”J.Am.Chem.Soc,115:9345-9346(1993)中所述的其它衍生物,所述的每一文献在本文中完整地引用作为参考。
[0212]莫司家族化合物可以在治疗、预防、抑制眼的血管发生介导性疾病和病症(脉络膜新血管形成)、推迟其发作或引起其消退的固体药物递送系统和方法中使用。莫司家族化合物可以用于预防、治疗、抑制AMD(包括湿性AMD)、推迟其发作或引起其消退。雷帕霉素和雷帕霉素衍生物及类似物可以用于预防、治疗、抑制眼的血管发生介导性疾病和病症(包括脉络膜新血管形成)、推迟其发作或引起其消退。雷帕霉素可以用于预防、治疗、抑制AMD(包括湿性AMD)、推迟其发作或引起消退。在一些变化形式中,莫司家族化合物成员或雷帕霉素用于治疗眼的湿性AMD或血管发生介导性疾病和病症,包括脉络膜新血管形成。
[0213]可以使用的其它治疗剂包括已公开于如下专利和出版物中的治疗剂,所述每一文献在本文中完整地引用作为参考:2004年4月1日公开的题为Method of inhibiting choroidal neovascularization的转让至宾夕法尼亚大学Trustees的PCT公开WO2004/027027;1995年2月7日颁发的发明人为Prassad Kulkarni的题为Method of Treating OcularInflammation的美国专利号5,387,589,其转让至路易斯维尔大学研究基金会;2003年4月23日颁发的题为Pipecolic acid derivatives for vision andmemory disorders的转让至GPI NIL Holdings,Inc的美国专利号6,376,517;2004年4月8日公开的题为Method subretinal administration oftherapeutics including steroids:method for localizing pharmadynamicaction at the choroid and retina;and related methods for treatment and orprevention of retinal diseases的转让至Innorx,Inc的PCT公开WO2004/028477;2002年7月9日颁发的题为Ophthalmic drag delivery device的转让至Alcon Universal Ltd的美国专利号6,416,777;2004年3月30日颁发的题为Ocular therapeutic agent delivery device and methods formaking and using such devices的转让至Department of Health and HumanServices的美国专利号6,713,081;1992年3月31日颁发的题为Methods ofinhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin andderivatives and prodrugs thereof的美国专利号5,100,899。
[0214]可以使用的其它治疗剂包括吡咯烷、二硫代氨基甲酸酯(NFKB抑制剂);角鲨胺;TPN 470类似物和夫马洁林;PKC(蛋白激酶C)抑制剂;Tie-1和Tie-2激酶抑制剂;VEGF受体激酶的抑制剂;蛋白体抑制剂如VelcadeTM(用于注射的硼替佐米);ranibuzumab(LucentisTM)和导向相同靶的其它抗体;哌加他尼(MacugenTM);玻连蛋白受体拮抗剂,如玻连蛋白受体型整合素的环肽拮抗剂;α-v/β-3整合素拮抗剂;α-v/β-1整合素拮抗剂;噻唑烷二酮类如罗西格列酮或曲格列酮;干扰素,包括γ-干扰素或通过利用葡聚糖和金属配位作用靶向CNV的干扰素;色素上皮衍生因子(PEDF);内皮生长抑素;血管生长抑素;tumistatin;人血管能抑素;阿奈可他乙酸酯;奈德;曲安西龙;四硫代钼酸盐;血管生成因子的RNA沉默或RNA干扰(RNAi),包括靶向VEGF表达的核酶;AccutaneTM(13-顺维生素A酸);ACE抑制剂,包括但不限于奎那普利、卡托普利和perindozril;mTOR的抑制剂(雷帕霉素的哺乳动物靶);3-氨基沙利度胺;pentoxifylline;2-甲氧雌二醇;秋水仙碱;AMG-1470;环氧合酶抑制剂如奈帕芬胺、罗非考昔、双氯芬酸、罗非考昔、NS398、塞来考昔、万络和(E)-2-烷基-2(4-甲磺酰苯基)-1-苯乙烯;t-RNA合酶调节剂;金属蛋白酶13抑制剂;乙酰胆碱酯酶抑制剂;钾通道阻滞剂;endorepellin;6-硫代鸟嘌呤的嘌呤类似物;环状过氧化物ANO-2;(重组)精氨酸脱亚胺酶;表儿茶素-3-棓酸酯;西立伐他汀;苏拉明的类似物;VEGF诱捕分子;凋亡抑制剂;可以与光动力学疗法(PDT)一起使用的VisudyneTM、snET2和其它光致敏剂;肝细胞生长因子的抑制剂(抗生长因子或其受体的抗体、c-met酪氨酸激酶的小分子抑制剂、截短形式的HGF例如NK4)。
[0215]可以使用的其它治疗剂包括抗炎药、包括但不限于非甾体抗炎药和甾体抗炎药。在一些变化形式中,可以用于固体药物递送系统中的活性药物是ACE抑制剂、内源性细胞因子、影响基底膜的药物、影响内皮细胞生长的药物、肾上腺素能激动剂或阻滞剂、胆碱能激动剂或阻滞剂、醛糖还原酶抑制剂、镇痛药、麻醉药、抗过敏药、抗菌药、抗高血压药、升压药、抗原虫药、抗病毒药、抗真菌药、抗感染药、抗肿瘤药、抗代谢药和抗血管生成药。
[0216]可以使用的甾体治疗剂包括但不限于21-乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米松、二羟孕酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯泼尼松、氯氟美松、氯倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇、皮质酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、地奈德、去羟米松、地塞米松、二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、甘草次酸、氟扎可特、氟二氯松、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、醋酸氟轻松、氟可丁酯、氟可龙、氟米龙、醋酸氟培龙、醋酸氟泼尼定、氟泼尼龙、氟氢缩松、丙酸氟替卡松、福莫可他、哈西奈德、丙酸卤倍他索、卤米松、醋酸卤泼尼松、氢可他酯、氢化可的松、氯替泼诺碳酸乙酯、马泼尼酮、甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼龙、糠酸莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、泼尼松龙、泼尼松龙25-二乙氨基-乙酸酯、泼尼松龙磷酸钠、泼尼松、强的松龙戊酸酯、泼尼立定、利美索龙、替可的松、曲安西龙、曲安奈德、苯曲安奈德、己曲安奈德及其任意衍生物。
[0217]在一些变化形式中,可以使用可的松、地塞米松、氟轻松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松和曲安西龙、或其衍生物。固体药物递送系统可以包括两种或多种甾体治疗剂的组合。
[0218]在一个非限制性实例中,甾体治疗剂可以组成固体药物递送系统从0.05%至50%的重量。在另一个非限制性实例中,甾体组成固体药物递送系统从0.05%至10%、10%至20%间;30%至40%间或40%至50%间的重量。
[0219]可以使用的治疗剂的其它非限制性实例包括但不限于麻醉药、镇痛药、细胞转运/迫使运动药(cell transport/mobility impending agent)如秋水仙碱、长春新碱、细胞松弛素B和相关化合物;碳酸酐酶抑制剂如醋氮酰胺、醋甲唑胺、双氯非那胺、乙酰唑胺和神经保护剂如尼莫地平及相关化合物;抗生素如四环素、氯四环素、杆菌肽、新霉素、多粘菌素、短杆菌肽、头孢氨苄、氧四环素、氯霉素、利福平、环丙沙星、氨基糖苷、庆大霉素、红霉素和青霉素、奎诺酮、头孢他啶、万古霉素、亚胺培南;抗真菌药如两性霉素B、氟康唑、酮康唑和咪康唑;抗菌药如氨苯磺胺、磺胺嘧啶、磺胺醋酰、磺胺甲二唑和磺胺异噁唑、呋喃西林和丙酸钠;抗病毒药如5-碘脱氧尿苷、三氟胸苷、三氟尿苷、阿昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、干扰素、DDI、AZT、膦甲酸、阿糖腺苷、irbavirin、蛋白酶抑制剂和抗细胞巨化病毒药物;抗过敏药如色甘酸钠、安他唑啉、美沙吡林(methapyriline)、氯苯那敏、西替利嗪、美吡拉敏和非尼拉敏;合成性糖皮质激素和盐皮质激素和衍生自胆固醇代谢的更常见激素形式(DHEA、孕酮、雌激素);非甾体抗炎药如水杨酸酯、吲哚美辛、布洛芬、双氯芬酸、氟比洛芬、吡罗昔康和COX2抑制剂;抗肿瘤药如卡莫司汀、顺铂、氟尿嘧啶;多柔比星、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、硫唑嘌呤、博来霉素、白消安、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、环孢菌素、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、雌莫司汀、鬼臼乙叉甙、阿维A酯、非尔司亭、氟脲嘧啶脱氧核苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、florxymesterone、氟他胺、戈舍瑞林、羟基脲、异环磷酰胺、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、limustine、氮芥、美法仑、巯嘌呤、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托坦、喷司他丁、哌泊溴烷、普卡霉素、丙卡巴肼、沙罗马斯汀、链佐星、他莫昔芬、紫杉醇、鬼臼噻吩甙、硫鸟嘌呤、尿嘧啶氮芥、长春碱、长春新碱和长春地辛;免疫药物如疫苗和免疫刺激剂;胰岛素、降钙素、甲状旁腺激素和肽和血管升压素下丘脑释放因子;β肾上腺素阻滞剂如噻吗洛尔左布诺洛尔和倍他洛尔;细胞因子、白细胞介素和生长因子;表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、血小板衍生生长因子、转化生长因子β、睫状神经营养生长因子、胶质细胞源性神经营养因子、NGF、EPO、PLGF、脑神经生长因子(BNGF)、血管内皮生长因子(VEGF)和抗此类生长因子的单克隆抗体或其片段;抗炎药如氢化可的松、地塞米松、氟轻松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、氟米龙、倍他米松和曲安西龙;解充血药如去氧肾上腺素、萘甲唑林和四氢唑啉(tetrahydrazoline);缩瞳药和抗胆碱酯酶药如毛果芸香碱、卡巴胆碱、氟磷酸二异丙酯、碘依可酯和地美溴铵;扩瞳药如硫酸阿托品、环喷托酯、后马托品、东莨菪碱、托吡卡胺、尤卡托品;拟交感神经药如肾上腺素和血管收缩药和血管扩张剂、抗凝血药如肝素、抗纤维蛋白原、纤溶酶、抗凝血活化酶、抗糖尿病药包括醋酸己脲、氯磺丙脲、格列吡嗪、格列本脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、胰岛素和醛糖还原酶抑制剂、激素、肽、核酸、糖、脂质、糖脂、糖蛋白和其它大分子包括内分泌激素如垂体激素、胰岛素、胰岛素相关的生长因子、甲状腺素、生长激素;热休克蛋白;免疫应答调节剂如胞壁酰二肽、环孢菌素、干扰素(包括α-、β-和γ-干扰素)、白细胞介素-2、细胞因子、FK506(环氧-吡啶并-氧杂氮杂环二十三碳烯-四酮,也称作他克莫司)、肿瘤坏死因子、喷司他丁、胸腺喷丁、转化因子β2、促红细胞生成素;抗再生蛋白(例如抗VEGF、干扰素)、抗体(单克隆抗体、多克隆抗体、人化抗体等)或抗体片段、寡适配子、适配子和基因片段(寡核苷酸、质粒、核酶、小干扰RNA(SiRNA)、核酸片段、肽)、免疫调节剂如环磷酰胺、沙利度胺、他莫昔芬;抗血栓药和血管扩张剂如rfPA、尿激酶、纤溶酶;氧化氮供体、核酸、地塞米松、环孢菌素A、硫唑嘌呤、布喹那、胍立莫司、6-巯基嘌呤、咪唑立宾、雷帕霉素、他克莫司(FK-506)、叶酸类似物(例如二甲叶酸、依达曲沙、甲氨蝶呤、吡曲克辛、蝶罗呤、Tomudex、三甲曲沙)、嘌呤类似物(例如克拉屈滨、氟达拉滨、6-巯嘌呤、硫唑嘌呤胺、thiaguanine)、嘧啶类似物(例如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、去氧氟尿苷、乙嘧替氟、依诺他滨、氟脲嘧啶脱氧核苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、替加氟)氟轻松、triaminolone、阿奈可他乙酸酯、氟米龙、甲羟松和泼尼松龙。在一些变化形式中,免疫抑制剂是地塞米松.在一些变化形式中,免疫抑制剂环孢菌素A。
[0220]在一些变化形式中,制剂包含一种或多种治疗剂的组合。
[0221]可以用于本文中所述制剂内的治疗剂的其它非限制性实例包括抗细菌抗生素,氨基糖甙类(例如阿米卡星、安普霉素、阿贝卡星、班贝霉素、布替罗星、地贝卡星、双氢链霉素、阿司米星、庆大霉素、异帕米星、卡那霉素、小诺米星、新霉素、新霉素十一烯酸酯、奈替米星、巴龙霉素、核糖霉素、西索米星、壮观霉素、链霉素、妥布霉素、丙壮观霉素)、氨苯吡啶酮(例如叠氮氯霉素、氯霉素、氟苯尼考、甲砜霉素)、安莎霉素类(例如利福酰胺、利福平、利福霉素SV、利福喷汀、利福昔明)、P-内酰胺类(例如碳头孢烯类(例如氯碳头孢)、碳青霉烯类(例如比阿培南、亚胺培南、美罗培南、帕尼培南)、头孢菌素类(例如头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢曲秦、头孢西酮、头孢唑林、头孢卡品酯头孢卡品新戊酯、头孢克定、头孢地尼、头孢托仑、头孢吡肟、头孢他美、头孢克肟、头孢甲肟、头孢地秦、头孢尼西、头孢哌酮、头孢雷特、头孢噻肟、头孢替安、头孢唑兰、头孢咪唑、头孢匹胺头孢匹胺、头孢匹罗、头孢泊肟匹酯、头孢丙烯、头孢沙定、头孢磺啶、头孢他啶、头孢特仑、头孢替唑、头孢丁烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢呋辛、头孢唑南、头孢乙腈钠、头孢氨苄、头孢甘酸、头孢噻啶、头孢菌素、头孢噻吩、头孢匹林钠、头孢霉定、pivcefalexin)、头霉素类(例如头孢拉宗、cefinetazole、头孢米诺、头孢替坦、头孢西丁)、单环β-内酰胺类(例如氨曲南、卡芦莫南、替吉莫南)、氧头孢烯类、氟氧头孢、拉氧头孢)、青霉素类(例如氮卓脒西林、氮卓脒西林新戊酯、阿莫西林、氨苄西林、阿帕西林、阿扑西林、阿度西林、阿洛西林、巴氨西林、苄青霉素酸、苄青霉素钠钠、羧苄西林、卡茚西林、氯甲西林、氯唑西林、环西林、双氯西林、依匹西林、芬贝西林、氟氯西林、海他西林、仑氨西林、美坦西林、甲氧西林钠、美洛西林、萘夫西林钠、苯唑西林、培那西林、氢碘酸喷沙西林、苯乙苄胺青霉素G、苄星青霉素G、二苯甲胺青霉素G、青霉素G钙、哈胺青霉素G、青霉素G钾、普鲁卡因青霉素G、青霉素N、青霉素O、青霉素V、苄星青霉素V、哈胺青霉素V、青哌环素、苯氧乙基青霉素钾、哌拉西林、匹氨西林、丙匹西林、喹那西林、磺苄西林、舒他西林、酞氨西林、替莫西林、替卡西林)、利替培南、林可酰胺类(例如克林霉素、林可霉素)、大环内酯类(例如阿奇霉素、卡波霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、红霉素醋硬脂酸酯、红霉素丙酸酯月桂硫酸酯、红霉素葡庚糖酸酯、红霉素乳糖醛酸酯、红霉素丙酸酯、红霉素硬脂酸酯、交沙霉素、柱晶白霉素、麦迪霉素、米卡霉素、竹桃霉素、普利霉素、罗他霉素、罗沙米星、罗红霉素、螺旋霉素、醋竹桃霉素)、多肽(例如安福霉素、杆菌肽、卷曲霉素、粘菌素、恩多霉素、恩维霉素、夫莎芬净、短杆菌肽、短杆菌肽、米卡霉素、多粘菌素、普那霉素、利托菌素、替考拉宁、硫链丝菌肽、结核放线菌素、短杆菌酪肽、短杆菌素、万古霉素、紫霉素、维吉霉素、杆菌肽锌)、四环素(例如阿哌环素、氯四环素、氯莫环素、地美环素、多西环素、胍甲环素、赖甲环素、甲氯环素、美他环素、米诺环素、氧四环素、青哌环素、匹哌环素、氢吡四环素、山环素、四环素)和其它抗细菌抗生素(例如环丝氨酸、莫匹罗星、N-反(对甲氧苯乙烯基)甲酰胺);合成性抗菌药,2,4-二氨基嘧啶(例如溴莫普林、四氧普林、甲氧苄啶)、硝基呋喃类(例如呋喃他酮、氯化呋噻咪唑、硝呋拉定、硝呋太尔、硝呋复林、硝呋吡醇、硝呋拉定、硝呋妥因醇、呋喃妥因)、奎诺酮类及类似物(例如西诺沙星、环丙沙星、克林沙星、二氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、氟甲喹、格帕沙星、洛美沙星、米洛沙星、那氟沙星、萘啶酸、诺氟沙星、氧氟沙星、噁喹酸、帕珠沙星、培氟沙星、吡哌酸、吡咯酸、罗索沙星、芦氟沙星、司帕沙星、替马沙星、托氟沙星、曲伐沙星)、磺胺类(例如乙酰基磺胺甲氧吡、磺胺林、苄磺胺苄磺胺、氯胺B、氯胺-T、双氯胺T、n2-甲酰磺胺异二甲嘧啶、n4-β-d-葡萄糖基磺胺、磺胺米隆、4’-(甲基氨磺酰基)对氨基苯磺酰苯胺、诺丙磺胺、酞磺醋胺、酞磺胺噻唑、柳氮磺嘧啶、琥珀磺胺噻唑、磺胺苯酰、磺胺醋酰、磺胺氯达嗪、磺胺柯定、磺胺乙胞嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺戊烯、磺胺地索辛、磺胺多辛、磺胺乙二唑、磺胺脒、磺胺胍诺、磺胺林、磺胺洛西酸、磺胺甲嘧啶、磺胺对甲氧嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲二唑、磺胺甲氧甲嘧啶、磺胺甲噁唑、磺胺甲氧嗪、磺胺美曲、磺胺米柯定、磺胺噁唑、磺胺、4-磺胺水杨酸、n4-磺胺酰磺胺、磺胺酰脲、n-对氨苯磺酰-3,4-二甲苯甲酰胺、磺胺硝苯、磺胺异甲基嘧啶、磺胺苯吡唑、磺胺普罗林、磺胺吡嗪、磺胺吡啶、磺胺异噻唑、磺胺均三嗪、磺胺噻唑、磺胺硫脲、磺胺托拉米、磺胺索嘧啶、硫代异噁唑)、砜(例如醋氨苯砜、氨苯砜乙酸、乙酰砜钠、氨苯砜、地百里砜、葡胺苯砜钠、苯丙砜、琥珀氨苯砜、对氨基苯磺酸、对氨基苯磺酰苄胺、阿地砜钠、噻唑砜)和其它的合成性抗菌药(例如氯福克酚、海克西定、乌洛托品、脱水亚甲基柠檬酸乌洛托品、马尿酸乌洛托品、扁桃酸乌洛托品、次水杨酸乌洛托品、硝羟喹啉、牛磺罗定、希波酚);抗真菌抗生素,多烯(例如两性霉素B、克念菌素、制皮菌素、非律平、制霉菌色素、曲古霉素、哈霉素、鲁斯霉素、美帕曲星、那他霉素、制霉菌素、培西洛星、表霉素)、偶氮丝氨酸、灰黄霉素、寡霉素、新霉素十一烯酸酯、吡咯尼群、西卡宁、杀结核菌素、绿毛菌素、合成性抗真菌药、丙烯胺类(例如布替萘芬、萘替芬、特比萘芬)、咪唑类(例如联苯苄唑、布康唑、氯登妥因、氯米达唑、氯康唑、克霉唑、益康唑、恩康唑、芬替康唑、氟曲马唑、异康唑、酮康唑、拉诺康唑、咪康唑、奥莫康唑、硝酸奥莫康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑)、硫代氨基甲酸酯(例如托西拉酯、托林达酯、托萘酯)、三唑(例如氟康唑、伊曲康唑、沙康唑、特康唑)、吖啶琐辛、阿莫罗芬、苯柳胺酯、溴柳氯苯胺、丁氯柳胺、丙酸钙、氯苯甘醚、环吡酮、氯羟喹、科帕腊芬内特、二盐酸地马唑、exalarnide、氟胞嘧啶、胺氯苯噻唑、海克替啶、氯氟卡班、硝呋太尔、碘化钾、丙酸、巯氧吡啶、水杨苯胺、丙酸钠、舒苯汀、替诺尼唑、三醋精、苄硫噻二嗪乙酸、十一烯酸、丙酸锌;抗肿瘤抗生素和类似物(例如阿柔比星、放线菌素f1、安曲霉素、偶氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C、卡柔比星、嗜癌霉素、色霉素、放线菌素D、柔红霉素、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星、表柔比星、伊达比星、美诺立尔、丝裂霉素、霉酚酸、诺拉霉素、橄榄霉素、培洛霉素、吡柔比星、普卡霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、链黑霉素、链佐星、杀结核菌素、净司他丁、佐柔比星);抗代谢药(例如叶酸类似物(例如二甲叶酸、依达曲沙、甲氨蝶呤、吡曲克辛、蝶罗呤、Tomudex、三甲曲沙)、嘌呤类似物(例如克拉屈滨、氟达拉滨、6-巯嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤)、嘧啶类似物(例如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、去氧氟尿苷、乙嘧替氟、依诺他滨、氟脲嘧啶脱氧核苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、呋喃脲嘧啶);抗炎药,甾体抗炎药(乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米松、二羟孕酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯泼尼松、氯氟美松、氯倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇、皮质酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、地奈德、去羟米松、地塞米松、二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、甘草次酸、氟扎可特、氟二氯松、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、醋酸氟轻松、氟可丁酯、氟可龙、氟米龙、醋酸氟培龙、醋酸氟泼尼定、氟泼尼龙、氟氢缩松、丙酸氟替卡松、福莫可他、哈西奈德、丙酸卤倍他索、卤米松、醋酸卤泼尼松、氢可他酯、氢化可的松、氯替泼诺碳酸乙酯、马泼尼酮、甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼龙、糠酸莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、泼尼松龙、泼尼松龙25-二乙氨基-乙酸酯、泼尼松龙磷酸钠、泼尼松、强的松龙戊酸酯、泼尼立定、利美索龙、替可的松、曲安西龙、曲安奈德、苯曲安奈德和己曲安奈德;非甾体抗炎药,氨基芳基羧酸衍生物(例如恩芬那酸、依托芬那酯、氟芬那酸、异尼辛、甲氯芬那酸、甲灭酸、氟尼酸、他尼氟酯、特罗芬那酯、托芬那酸)、芳基乙酸衍生物(例如醋氯芬酸、阿西美辛、阿氯芬酸、氨芬酸、呱氨托美丁、溴芬酸、丁苯羟酸、桂美辛、氯吡酸、双氯芬酸钠、依托度酸、联苯乙酸、芬克洛酸、芬替酸、葡美辛、异丁芬酸、吲哚美辛、三苯唑酸、伊索克酸、氯那唑酸、甲嗪酸、莫苯唑酸、oxametacine、吡拉唑酸、丙谷美辛、舒林酸、噻拉米特、托美丁、tropesin、佐美酸)、芳基丁酸衍生物(例如丁丙二苯肼、布替布芬、芬布芬、联苯丁酸)、芳基羧酸(例如环氯茚酸、酮咯酸、替诺立定)、芳基丙酸衍生物(例如阿明洛芬、苯噁洛芬、柏莫洛芬、布氯酸、卡洛芬、非诺洛芬、氟诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、异丁普生、吲哚洛芬、酮洛芬、洛索洛芬、萘普生、奥沙普秦、piketoprolen、吡洛芬、普拉洛芬、丙替嗪酸、舒洛芬、噻洛芬酸、希莫洛芬、扎托洛芬)、吡唑(例如二苯米唑、依匹唑)、吡唑酮(例如阿扎丙宗、苄哌吡酮、非普拉宗、莫非布宗、吗拉宗、羟布宗、保泰松、哌布宗、异丙安替比林、雷米那酮、琥布宗、噻唑丁氮酮)、水杨酸衍生物(例如醋氨沙洛、阿斯匹林、贝诺酯、溴水杨醇、乙酰水杨酸钙、二氟尼柳、依特柳酯、芬度柳、龙胆酸、乙二醇水杨酸酯、水杨酸咪唑、乙酰水杨酸赖氨酸、美沙拉秦、水杨酸吗啉酯、水杨酸1-萘酯、奥沙拉秦、帕沙米特、乙酰水杨酸苯酯、水杨酸苯酯、醋水杨胺、水杨酰胺O-乙酸、水杨酰硫酸酯、双水杨酯、柳氮磺吡啶)、噻嗪羧基酰胺(例如安吡昔康、屈昔康、伊索昔康、氯诺昔康、吡罗昔康、替诺昔康)、ε-乙酰胺基己酸、S-腺苷甲硫氨酸、3-氨基-4-羟丁酸、阿米西群、苄达酸、苄达明、α-甜没药萜醇、布可隆、联苯吡胺、地他唑、依莫法宗、非普地醇、愈创蓝油烃、萘丁美酮、尼美舒利、奥沙西罗、瑞尼托林、哌立索唑、普罗喹宗、超氧化剂物歧化酶、替尼达普和齐留通。
[0222]治疗剂还可以与其它治疗剂和疗法组合使用,包括但不限于用于治疗、预防、抑制血管发生或新血管形成尤其CNV、推迟其发作或引起其消退的药剂和疗法。在一些变化形式中,额外的药剂和疗法用于引起血管发生或新血管形成尤其CNV的消退。额外的药剂和疗法的一个非限制性实例包括吡咯烷、二硫代氨基甲酸酯(NFKB抑制剂);角鲨胺;TPN 470类似物和夫马洁林;PKC(蛋白激酶C)抑制剂;Tie-1和Tie-2激酶抑制剂;VEGF受体激酶的抑制剂;蛋白体抑制剂如VelcadeTM(用于注射的硼替佐米;ranibuzumab(LucentisTM)和导向相同靶的其它抗体;哌加他尼(MacugenTM);玻连蛋白受体拮抗剂,如玻连蛋白受体型整合素的环肽拮抗剂;α-v/β-3整合素拮抗剂;α-v/β-1整合素拮抗剂;噻唑烷二酮类如罗西格列酮或曲格列酮;干扰素,包括γ-干扰素或通过利用葡聚糖和金属配位作用靶向CNV的干扰素;色素上皮衍生因子(PEDF);内皮生长抑素;血管生长抑素;tumistatin;人血管能抑素;阿奈可他乙酸酯;奈德;曲安西龙;四硫代钼酸盐;血管生成因子的RNA沉默或RNA干扰(RNAi),包括靶向VEGF表达的核酶;AccutaneTM(13-顺维生素A酸);ACE抑制剂,包括但不限于奎那普利、卡托普利和perindozril;mTOR的抑制剂(雷帕霉素的哺乳动物靶);3-氨基沙利度胺;己酮可可碱;2-甲氧雌二醇;秋水仙碱;AMG-1470;环氧合酶抑制剂如奈帕芬胺、罗非考昔、双氯芬酸、罗非考昔、NS398、塞来考昔、万络和(E)-2-烷基-2(4-甲磺酰苯基)-1-苯乙烯;t-RNA合酶调节剂;金属蛋白酶13抑制剂;乙酰胆碱酯酶抑制剂;钾通道阻滞剂;endorepellin;6-硫代鸟嘌呤的嘌呤类似物;环状过氧化物ANO-2;(重组)精氨酸脱亚胺酶;表儿茶素-3-棓酸酯;西立伐他汀;苏拉明的类似物;VEGF诱捕分子;肝细胞生长因子的抑制剂(抗生长因子或其受体的抗体、c-met酪氨酸激酶的小分子抑制剂、截短形式的HGF例如NK4);凋亡抑制剂;VisudyneTM、snET2和其它光致敏剂与光动力学疗法(PDT);和激光光凝术。
可以治疗、预防、抑制、推迟其发作或引起消退的疾病和病症
[0223]本文中描述了使用本文中所述的治疗剂、固体药物递送系统和方法可以进行治疗、预防、抑制、推迟其发作或引起其消退的疾病和病症。在一些变化形式中,疾病和病症使用本文中所述的一个或多个包含治疗剂的固体药物递送系统或方法进行治疗。除非上下文显示,否则可以施与治疗方法的受试者包括但不限于人类受试者。
[0224]通常,对使用本文中所述治疗剂和固体药物递送系统和方法进行治疗、预防、抑制、推迟其发作或引起其消退易感的任何的眼疾病或病症可以得到治疗、预防、抑制、推迟发作或引起消退。眼的疾病和病症的实例包括但不限于与新血管形成有关的疾病和病症,包括视网膜新血管形成和/或脉络膜新血管形成。
[0225]可以使用本文中所述的固体药物递送系统和方法进行治疗、预防、抑制、推迟其发作或引起其消退的与视网膜新血管形成和/或脉络膜新血管形成有关的疾病和病症包括但不限于糖尿病性视网膜病变、黄斑变性、湿性AMD和干性AMD、早产儿视网膜病(晶状体后纤维增生症)、引起视网膜炎或脉络膜炎的感染、疑似的眼组织胞浆菌病、近视性变性、血管样条纹症和眼外伤。可以使用本文中所述的固体药物递送系统和方法进行治疗、预防、抑制、推迟其发作或引起其消退的眼疾病和病症的又一个非限制性实例包括,但不限于弹力纤维性假黄瘤、静脉阻塞、动脉闭塞、金动脉梗阻性疾病、镰刀型细胞贫血病、视网膜静脉周围炎(Eales Disease)、近视、慢性视网膜脱离、高粘滞综合征、弓形虫病、外伤、息肉状脉络膜血管病变、激光术后并发症、特发性中心浆液脉络膜视网膜病的并发症、脉络膜炎性病症的并发症、红变、与红变有关的疾病(房角新血管形成)、新生血管性青光眼、眼色素层炎和慢性眼色素层炎、黄斑水肿、增生性视网膜病变和由纤维血管组织或纤维组织异常增生所致的疾病和病症,包括增生性玻璃体视网膜病变的所有形式(包括术后增生性玻璃体视网膜病变),无论其是否与糖尿病有关。
[0226]当用来治疗、预防、抑制眼色素层炎、推迟其发作或引起其消退时,本文中所述的固体药物递送系统可以通过本领域内已知的多种途径放置于受试者内,包括但不限于眼部施用或经口施用。放置的其它方法是本领域内已知的和常规的。放置方法的一些实例列于本文中。
[0227]可以使用本文中所述的固体药物递送系统和方法进行治疗、预防、抑制、推迟其发作或引起其消退的一种疾病是AMD的湿性形式。AMD湿性形式以如此血管为特征,所述血管从脉络膜内的正常位置内生长至视网膜下不为所需的位置内。从这些新血管中的泄露和出血引起视力损失并可能致盲。
[0228]AMD干性形式与视网膜色素上皮或RPE退化和引起光受体细胞死亡有关,并与视网膜下称作玻璃疣的黄色沉积物形成有关。本文中所述的固体药物递送系统和方法还可以用来预防或推迟从AMD干性形式至AMD湿性形式的转变。
[0229]“黄斑变性”以黄斑和视网膜内纤维性沉积物的过度积累和视网膜色素上皮的萎缩为特征。如本文中所用,黄斑变性所“累及”的眼应当理解为意指该眼显示至少一种与黄斑变性疾病有关的身体特征。施用雷帕霉素似乎限制过度的血管发生,如在没有进行如此治疗时可能发生的年龄相关的黄斑变性(AMD)中的脉络膜新血管形成。术语“血管发生”意指新血管生成入组织或器官(“新血管形成”)。眼或视网膜的“血管发生介导性疾病或病症”是这样的疾病,其中新血管以病理性方式生成于眼或视网膜内,导致视力损失或其它问题,例如与AMD有关的脉络膜新血管形成。
[0230]本文中所述的固体药物递送系统,包括但不限于含有雷帕霉素的固体药物递送系统,还可以用来治疗、预防、抑制多种免疫相关疾病和病症、推迟其发作或引起其消退,所述的免疫相关疾病和病症包括但不限于宿主内器官移植排斥、移植物抗宿主病、自身免疫疾病、炎症疾病、过度增生性血管疾病、实体瘤和真菌感染。本文中所述的固体药物递送系统,包括但不限于含有雷帕霉素的固体药物递送系统,可以作为免疫抑制剂使用。本文中所述的固体药物递送系统,包括但不限于含有雷帕霉素的固体药物递送系统,可以用来治疗、预防、抑制移植器官或移植组织排异或推迟其发作,其中所述的移植器官或移植组织包括但不限于移植的心脏、肝脏、肾脏、脾脏、肺脏、小肠、胰脏和骨髓。当用来治疗、预防、抑制免疫相关疾病(包括但不限于移植排斥)、推迟其发作或引起其消退时,本文中所述的固体药物递送系统通过本领域内已知的多种途径放置于受试者内,包括但不限于经口施用。
[0231]在一些变化形式中,本文中所述的固体药物递送系统用来预防眼的疾病或病症或推迟其发作,其中受试者(包括但不限于人类受试者)具有发展眼的疾病或病症的升高风险。具有发展疾病或病症的升高风险的受试者是如此受试者,其具有疾病或病症在特定受试者内有可能发展的一种或多种征兆。
[0232]在一些变化形式中,具有发展湿性AMD的升高风险的受试者是在至少一只眼内患有干性AMD的受试者。在一些变化形式中,具有在一只眼内发展湿性AMD的升高风险的受试者是在另一只眼内患有湿性AMD的受试者。在一些变化形式中,本文中所述的固体药物递送系统用来在处于CNV发展的升高风险下的受试者(包括但不限于在一只眼内患有AMD的人类受试者)内预防CNV或推迟其发作。在一些变化形式中,本文中所述的固体药物递送系统用来预防在一只眼患有湿性AMD的受试者另一只眼患上CNV或推迟其发作。
[0233]在一些变化形式中,固体药物递送系统包含莫司化合物,包括但不限于雷帕霉素。
[0234]在一些变化形式中,将固体药物递送系统施用至眼周,包括而不限于结膜下,施与具有20/40或更好视力的人类受试者。在一些变化形式中,将固体药物递送系统施用至眼周,包括而不限于结膜下或经巩膜,施与人类受试者的眼,其中施与制剂的眼具有20/40或更好的视力。
[0235]在一些变化形式中,本文中所述的固体药物递送系统用来治疗、预防AMD或推迟其发作。在一些变化形式中,本文中所述的固体药物递送系统用来治疗、预防干性AMD或推迟其发作。在一些变化形式中,将本文中所述的固体药物递送系统施与患有非中央地区萎缩(non-centralgeographic atrophy)的受试者(包括但不限于人类受试者)以治疗、预防中央地区萎缩或推迟其发作。在一些变化形式中,固体药物递送系统包含莫司化合物,包括但不限于雷帕霉素。在一些变化形式中将固体药物递送系统施用至眼周,包括而不限于结膜下或经巩膜,施与具有20/40或更好视力的人类受试者。在一些变化形式中,施用本文中所述的固体药物递送系统并且受试者(包括但不限于人类受试者)还以用原来治疗该疾病或病症的第二疗法进行治疗。在一些变化形式中,本文中所述的固体药物递送系统用来治疗、预防湿性或干性AMD或推迟其发作并且受试者(包括但不限于人类受试者)还在用本文中所述的制剂或药物制剂治疗之前、之间或之后以激光疗法如光动力激光疗法进行治疗。
[02361在一些变化形式中,本文中所述的固体药物递送系统用来治疗眼色素层炎、过敏性结膜炎、黄斑水肿、青光眼、或干眼病中的一种或多种。
[0237]在一些变化形式中,固体药物递送系统包含莫司化合物如雷帕霉素并进行施用以治疗、预防干眼病或推迟其发作。在一些变化形式中,固体药物递送系统包含莫司化合物如雷帕霉素并进行施用以治疗、预防过敏性结膜炎或推迟其发作。
[0238]在一些变化形式中,本文中所述的方法或固体药物递送系统用来治疗视网膜色素变性。在一些变化形式中,本文中所述的固体药物递送系统包含莫司化合物如雷帕霉素、并用来治疗、预防视网膜色素变性或推迟其发作。在一些变化形式中,本文中所述的固体药物递送系统具有神经保护效果并用来治疗视网膜色素变性。
[0239]在一些变化形式中,本文中所述的固体药物递送系统用来治疗视网膜中央静脉阻塞性疾病(CRVO)、视网膜旁支静脉阻塞(BRVO)、视网膜血管疾病和病症、黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿、虹膜新血管形成、糖尿病性视网膜病变或角膜移植物排异中的一种或多种。在一些变化形式中,固体药物递送系统包含莫司化合物如雷帕霉素并进行施用以治疗、预防这些疾病和病症中一种或多种或者推迟其发作。在一些变化形式中,固体药物递送系统结膜下施与具有20/40或更好视力的眼。
[0240]施用途径在本文其它处描述。
[0241]可以使用本文中所述方法进行治疗、预防、抑制、推迟其发作或引起其消退的其它疾病和病症包括公开于如下专利和专利申请中的那些疾病和病症,所述全部专利和专利申请的内容在本文中完整地引用:2004年4月1公开的题为Method of inhibiting choroidal neovascularization的PCT公开WO2004/027027,转让至宾夕法尼亚大学的Trustees;1995年2月7授予的题为Method of Treating Ocular Inflammation的美国专利号5,387,589,发明人Prassad Kulkarni,转让至路易斯维尔大学研究基金会;2003年4月23颁发的题为Pipecolic acid derivatives for vision and memorydisorders的美国专利号6,376,517,转让至GPI NIL Holdings,Inc;2004年4月8公开的题为Method subretinal administration of therapeuticsincluding steroids:method for localizing pharmadynamic action at thechoroid and retina;and related methods for treatment and or preventionof retinal diseases的PCT公开WO2004/028477,转让至Innorx,Inc;2002年7月9授予的题为Ophthalmic drug delivery device的美国专利号6,416,777,转让至Alcon Universal Ltd;2004年3月30授予的题为Oculartherapeutic agent delivery device and methods for making and using suchdevices的美国专利号6,713,081,转让至Department of Health and HumanServices;和1996年7月16授予的题为Rapamycin Formulations for OralAdministration的美国专利号5,536,729,转让至American Home ProductsCorp.以及美国专利申请号60/503,840和10/945,682。
[0242]当施用特定量的固体药物递送系统时,应当理解的是可以用来施用固体药物递送系统的多种装置的准确性存在一些不精确性。当给出了某个量时,应当理解此量是目标量。
[0243]当治疗剂是雷帕霉素时,固体药物递送系统可以用来在玻璃体内维持有效治疗湿性AMD的雷帕霉素的量。在一个非限制性实例中,认为递送雷帕霉素以在一段时间内维持玻璃体内10pg/ml至2μg/ml雷帕霉素浓度的固体药物递送系统可以用来治疗湿性AMD。在又一个非限制性实例中,认为递送雷帕霉素以在一段时间内维持视网膜脉络膜内0.01pg/mg至10ng/mg雷帕霉素浓度的递送系统可以用来治疗湿性AMD。治疗剂的其它治疗有效量还是有可能的并且根据本文教授内容,可以由本领域技术人员轻易地确定。
[0244]当治疗剂是雷帕霉素,本文中所述的固体药物递送系统可以用来递送雷帕霉素的剂量至受试者(包括但不限于人类受试者)或至受试者的眼。在一个非限制性实例中,认为含有20μg至4 mg剂量的固体药物递送系统可以用来治疗湿性AMD。
[0245]所递送的治疗剂组分的量还可以表述为等效于雷帕霉素的浓度。如本文中所用的“等效于雷帕霉素的浓度”指如此的治疗剂浓度,该治疗剂浓度将具有如用于治疗、预防、推迟或抑制疾病或病症(本文中所述疾病和病症)特定剂量的雷帕霉素大致相同的体内效力。作为非限制性实例,当发现治疗剂在治疗湿性AMD中比雷帕霉素的效力或有效性低大约25倍时,则在用于治疗湿性AMD时,25ng/ml的治疗剂浓度将等效于1ng/ml的雷帕霉素浓度。
[0246]本领域技术人员,基于本文中的教授内容,可以如此确定给定治疗剂的何种量或浓度等效于雷帕霉素的量或浓度,例如通过以多种量和浓度施用治疗剂至疾病模型系统如体内或体内模型系统,并相对于多种量或浓度的雷帕霉素的结果,比较模型系统的结果。本领域技术人员,基于本文中的教授内容,可以如此确定给定治疗剂的何种量或浓度等效于雷帕霉素的量或浓度,即通过回顾开展雷帕霉素与其它治疗剂比较的实验的科学文献。应当理解当例如在评估不同的疾病或病症或施用不同的制剂类型时,即使同一治疗剂也可以具有雷帕霉素的不同等效水平。对眼病开展雷帕霉素与其它治疗剂比较性研究的科学文献的非限制性实例是Ohia等,Effects of steroids and immunosuppressive drugs on endotoxin-uveitis inrabbits,J.Ocul.Pharmacol.8(4):295-307(1992);Kulkarni,Steroidal andnonsteroidal drugs in endotoxin-induced uveitis,J.Ocul.Pharmacol.10(1):329-34(1994);Hafizi等,Differential effects of rapamycin,cyclosporine A,and FK506 on human coronary artery smooth muscle cellproliferation and signaling,Vascul Pharmacol.41(4-5):167-76(2004)和US2005/0187241。
[0247]例如在用于湿性AMD的模型中,当发现治疗剂在治疗湿性AMD中比雷帕霉素的效力或有效性低大约10倍,则10ng/ml的治疗剂浓度将等效于1ng/ml的雷帕霉素浓度。或当发现治疗剂在治疗湿性AMD中比雷帕霉素的效力或有效性低大约10倍,则相对于雷帕霉素的量,将施用10倍量的治疗剂。
制备固体药物递送系统的方法
[0248]精通此技术的技术人员已知的多种方法可以用来制备本文中所述的固体药物递送系统。在本文中所述的一种方法中,固体药物递送系统可以通过治疗剂与包括但不限于溶剂的赋形剂混合、根据需要添加其它赋形剂并使所得固体药物递送系统成型进行制备。在一些变化形式中,制备固体药物递送系统后,溶剂基本上不存在于固体药物递送系统内。在一些变化形式中,溶剂使用已知的干燥方法蒸发。
[0249]可以利用使固体药物递送系统成型的多种方法。在一些变化形式中,固体药物递送系统使用冲模(辊衬刮刀)在展开的涂层纸张或聚脂薄膜上流延为薄膜。得到的固体药物递送系统可以随后以一定大小和形状进行冲模切割。
[0250]在一些变化形式中,治疗剂和赋形剂通过热融化混合。混合物可以经挤出机和冲模进行干胶输送以得到固体药物递送系统。混合物还可以注射成型为特定形状和大小的干胶片(wafer)。
[0251]在一些变化形式中,本文中所述的固体药物递送系统通过2006年2月9日提出的律师签号57796-30010.00的题为STABLEFORMULATIONS,AND METHODS OF THEIR PREPARATION ANDUSE的US60/772,018中所述方法稳定地制造,其中该文献在本文中完整地引用用于所有目的。在一些变化形式中,本文中所述的固体药物递送系统通过2006年2月9日提出的律师签号57796-30010.00的题为STABLEFORMULATIONS,AND METHODS OF THEIR PREPARATION ANDUSE的US60/772,018中所述方法制备或是可制备的。
治疗的方法
[0252]除非上下文明确地指出,否则本文中所述的任意治疗剂可以用在用来治疗、预防、抑制本文中所述的任意疾病和病症、推迟其发作或引起其消退的方法中。
[0253]在一些变化形式中,任意一种或多种本文中所述的固体药物递送系统通过本文中所述方法用来递送本文中所述的一种或多种治疗剂。通常,治疗剂可以配制于能够递送治疗有效量的治疗剂至受试者或在所需要的治疗时期递送治疗有效量的治疗剂至至受试者的任何固体药物递送系统中。在一些变化形式中,所需要的治疗时期通过单次施用缓释固体药物递送系统得到实现,其中所述的固体药物递送系统预期在疾病或病症的预期延续时间内递送有效量的治疗剂。在一些变化形式中,所需要的治疗时期通过多次施用固体药物递送系统、包括但不限于缓释制剂得到实现。在一些变化形式中,多次施用在不同时间、在相同时间于不同位置处或其组合中进行。
[0254]如本文中所用,通过施用治疗剂来“抑制”疾病或病症意指疾病或病症的至少一种可检测物理特征或者症状的进展在施用治疗剂后与不施用治疗剂时疾病或病症的进展相比,得以减慢或终止的过程。
[0255]如本文中所用,通过施用治疗剂来“预防”疾病或病症意指疾病或病症的可检测物理特征或者症状在施用治疗剂后不发展。
[0256]如本文中所用,通过施用治疗剂来推迟“疾病或病症发作”意指疾病或病症的至少一种可检测物理特征或者症状在施用治疗剂后与不施用治疗剂时疾病或病症的进展相比,在时间上发展较晚。
[0257]如本文中所用,通过施用治疗剂来“治疗”疾病或病症意指疾病或病症的至少一种可检测物理特征或者症状的进展在施用治疗剂后与不施用治疗剂时疾病或病症时的进展相比,得以减慢、终止或逆转。
[0258]如本文中所用,通过施用治疗剂“引起疾病或病症消退”意指施用治疗剂后逆转疾病或病症的至少一种可检测物理特征或者症状的进展至某种程度。
[0259]在给与本文中教授内容下,可以由熟练技术人员通过已建立的方法和本领域的标准确定具有用于预防的素质或需要预防的受试者,包括但不限于人类受试者。在给与本文中教授内容下,技术人员还可以基于本领域内用于鉴定血管发生和/或新血管形成的标准轻易地诊断个体为需要进行抑制或治疗。
[0260]如本文中所用,“受试者”通常是可以自施用本文中所述治疗剂中受益的任何动物。在一些变化形式中,将治疗剂施与哺乳动物受试者。在一些变化形式中,将治疗剂施与人类受试者。在一些变化形式中治疗剂可以施与兽医动物受试者。在一些变化形式中,治疗剂可以施与模型实验动物受试者。
[0261]用于如本文中所述施用的治疗剂的“有效量”,又称作“治疗有效量”是提供在施与受试者(包括但不限于人类受试者)时所寻求的治疗效果的量。实现不同的治疗效果可能需要治疗剂的不同有效量。例如,用于预防疾病或病症的治疗剂的治疗有效量可以不同于用来治疗、抑制疾病或病症、推迟其发作或引起其消退的治疗有效量。此外,治疗有效量可能如精通所述疾病或病症的技术人员众所周知,取决于受试者的年龄/体重和其它健康条件。因此,治疗有效量可能在施与治疗剂的每一个受试者中均不相同。
[0262]用于治疗、预防、抑制特定疾病或病症、推迟其发作或引起其消退的治疗剂的有效量在本文中也称作有效治疗、预防、抑制该疾病或病症、推迟其发作或引起其消退的治疗剂的量。
[0263]确定治疗剂水平是否为治疗、预防、抑制“疾病和病症”部分中所述疾病和病症、推迟其发作或引起其消退的“治疗有效量”的方法的非限制性实例为:可以施用于目的疾病和病症的体外模型或动物模型中,并且效果可以得到观察。此外可以开展剂量范围的人类临床试验以确定治疗剂的治疗有效量。
施用途径
[0264]本文中所述的固体药物递送系统可以通过本文中所述的一种或多种施用途径施与受试者,包括但不限于人类受试者。
[0265]本文中所述的固体药物递送系统可以放置于受试者内或至受试者的眼,包括眼球囊下、巩膜旁后或结膜内或靠近结膜、在巩膜和结膜之间的区域内或靠近该区域或在人类受试者巩膜内或靠近人类受试者巩膜放置。如此放置的固体药物递送系统可以递送治疗剂。
[0266]在一些变化形式中,本文中所述的固体药物递送系统和方法靠近在其中疾病或病症将得到治疗、预防、抑制、推迟发作或引起消退的区域递送一种或多种治疗剂。
[0267]在一些变化形式中,本文中所述的固体药物递送系统和方法以有效治疗、预防、抑制”疾病和病症”部分中所述疾病和病症、推迟其发作或引起其消退的量和持续期递送一种或多种治疗剂至受试者的眼,包括黄斑和视网膜脉络膜。
[0268]“视网膜脉络膜”和“视网膜脉络膜组织”如本文中所用是同义的并且指眼中结合的视网膜和脉络膜。
[0269]作为一个非限制性实例,本文中所述的固体药物递送系统可以在眼球囊下、巩膜旁后或结膜内或靠近结膜、巩膜和结膜之间的区域内或靠近所述区域或在人类受试者巩膜内或靠近人类受试者巩膜,用治疗、预防、抑制CNV和湿性AMD、推迟其发作或引起其消退的量和持续期,通过直接施用至这些组织或通过眼周途径进行放置。有效量和持续期对于治疗、预防、抑制CNV和湿性AMD、推迟其发作或引起其消退均各不相同及对施用的不同部位均各不相同。对用于视网膜递送药物的示例性眼周途径,见Periocular routes or retinal drug deliveiy,Raghava等(2004),ExpertOpin.Drug Deliv.1(1):99-114,此文献完整地引用作为参考。
[0270]施用途径包括但不限于将固体药物递送系统用镊子或通过注射放置于体内的介质中,包括但不限于眼内放置和眼周放置。
[0271]玻璃体内施用比其它任何类型的眼部方法更有侵入性。因为副作用的潜在风险,故玻璃体内施用对治疗相对健康的眼不是最佳的。相反,眼周施用如结膜下施用比玻璃体内施用的侵入性小得多。当治疗剂通过眼周途径进行递送时,有可能治疗这样的患者,其具有可以利用玻璃体内施用进行治疗的更健康的眼。在一些变化形式中,结膜下放置用来预防眼的疾病或病症或推迟其发作,其中受试者的眼具有20/40或更好的视敏度。
[0272]“结膜下”放置或注射如本文中所用,指在巩膜和结膜之间放置或注射。结膜下有时候称作“sub-conj”施用。结膜下递送可以通过在结膜下或在巩膜和结膜之间的区域内放置或注射含有治疗剂的固体药物递送系统。对放置治疗剂的结膜下部位的局部压力可以通过减少局部的脉络膜血流而提高治疗剂向后段递送。
[0273]在一些变化形式中,本文中所述的固体药物递送系统可以通过注射或使用镊子进行放置。在一些变化形式中,固体药物递送系统可以放置于眼、眼周或用于递送至受试者或至受试者眼的其它区域内的多个位置处。在一些变化形式中,直至2mm厚和5mm长的固体药物递送系统可以在受试者的眼内或靠近受试者的眼放置。
[0274]放置包含治疗剂的固体药物递送系统至玻璃体内可以在玻璃体内和视网膜内提供治疗剂的局部高浓度。此外,已经发现玻璃体内药物的清除半寿期随分子量增加而增加。
[0275]还可以使用房内递送,例如通过放置或注射至眼前房内。
[0276]眼球囊下放置可以是通过放置或注射治疗剂至眼的靠上部分周围的眼球囊以及至上直肌的“腹部”。
[0277]眼球后放置指例如通过注射放置至眼球后4条直肌的锥形隔间及其肌间隔膜内。
[0278]眼球周放置可以是位于4条直肌的锥形隔间及其肌间隔膜外的位置,即肌锥的外部。
[0279]巩膜旁后放置指靠近黄斑或在黄斑上面放置治疗剂,与巩膜外表面直接接触并且不刺穿眼球。
[0280]对于经眼周途径放置或注射用于视网膜药物递送的示例性方法或部位的描述,见Periocular routes for retinal drug delivery,Raghava等(2004),Expert Opin.Drug Deliv.1(1):99-114,此文献完整地引用作为参考。
[0281]在一些变化形式中,固体药物递送系统放置在眼区域内用于通过多种方式经巩膜递送,所述方式包括但不限于放置在外科形成的巩膜切口内,和靠近巩膜外表面放置。在其中可以放置固体聚合物植入物的位置包括但不限于结膜下放置、眼球囊下放置和巩膜内放置。
[0282]在巩膜切口内放置的一些变化方案中,在医务室、治疗室或手术室内,眼可以用标准术前方式进行准备,暴露巩膜并且用合适的手术刀实施切口的产生。可以需要或可以不需要缝合。在靠近巩膜外表面放置的一些变化方案中,在医务室、治疗室或手术室内,眼可以用标准术前方式进行准备,暴露巩膜并且固体聚合物植入物将放置于或附着至巩膜外表面上。
[0283]可以用来施用固体药物递送系统的施用途径包括但不限于放置固体药物递送系统至受试者(包括但不限于人类受试者)的眼。固体药物递送系统可以全身性施用,包括但不限于如下递送途径:直肠、阴道、输注、肌内、腹膜内、动脉内、鞘内、支气管内、池内、表皮、皮下、皮内、经皮、静脉内、子宫颈内、腹内、颅内、眼内、肺内、胸内、气管内、鼻、颊、舌下、经口、胃肠外或使用气雾推进剂进行雾化或气溶胶化。
[0284]包含一种或多种治疗剂的固体药物递送系统可利用多种方法直接施用于眼,包括但不限于这样的方法,在所述方法中(1)固体药物递送系统使用注射器和皮下注射针通过注射进行施用,(2)使用专门设计的装置以放置固体药物递送系统,(3)在放置固体药物递送系统之前,巩膜内的袋状口以外科方式形成以起到用于固体药物递送系统的贮器作用。例如,在一种施用方法中,外科医生在眼巩膜内形成袋状口,随后放置包含治疗剂的固体药物递送系统至袋状口内。
[0285]其它施用方法包括,但不限于在其中将包含治疗剂的固体药物递送系统靠近视网膜脉络膜或黄斑中的一个或多个部位放置的方法。
[0286当治疗剂是雷帕霉素时,固体药物递送系统可以用来递送或维持玻璃体内雷帕霉素的有效量。在一个非限制性实例中,认为递送可维持玻璃体内10pg/ml至2μg/ml雷帕霉素浓度的雷帕霉素量的递送系统可以用来治疗湿性AMD。在又一个非限制性实例中,认为递送可维持视网膜脉络膜内0.01pg/mg至10ng/mg雷帕霉素浓度的雷帕霉素量的递送系统可以用来治疗湿性AMD。其它有效浓度可以由本领域技术人员轻易地确定。
[0287]可以用来递送本文中所述固体药物递送系统的一种方法是通过注射的递送。在此方法中,固体药物递送系统可以注射至或植入受试者(包括但不限于人类受试者)或至受试者眼内的位置或靠近受试者的眼,用于向受试者或向受试者的眼递送。注射包括但不限于眼内和眼周的放置或注射。
[0288]施用的“眼周”途径意指在眼附近或周围放置。在受试者眼内或靠近受试者眼的放置位置的非限制性实例包括房内、眼周、限于结膜下、眼球囊下、眼球后、眼球周和巩膜旁后递送。
[0289]结膜下放置可以是结膜下或于巩膜和结膜之间注射或以其它方式放置包含治疗剂的固体药物递送系统。眼球囊下放置可以是注射或放置包含治疗剂的固体药物递送系统至眼的靠上部分周围的眼球囊以及至上直肌的“腹部”。眼球后放置可以是注射或放置包含治疗剂的固体药物递送系统至眼球后4条直肌的锥形隔间及其肌间隔膜内。眼球周放置可以是位于4条直肌的锥形隔间及其肌间隔膜外的位置,即肌锥的外部。巩膜旁后递送可以是靠近黄斑或在黄斑上面放置治疗剂,与巩膜外表面直接接触并且不刺穿眼球。
[0290]在一些变化形式中,本文中所述的固体药物递送系统进行眼内放置。眼内放置包括在眼中的放置。
[0291]可以施与固体药物递送系统的部位包括但不限于玻璃体、房水、巩膜、结膜、巩膜和结膜之间、视网膜脉络膜、巩膜外表面、黄斑或受试者眼中或靠近受试者眼的其它区域。可以用于放置固体药物递送系统的方法包括但不限于注射。
[0292]当治疗剂是雷帕霉素时,固体药物递送系统可以用来递送或维持眼的组织(包括但不限于视网膜、脉络膜或玻璃体)内有效治疗AMD的雷帕霉素的量。认为以能够提供玻璃体内0.1pg/ml至2μg/ml雷帕霉素浓度的量递送雷帕霉素的固体药物递送系统可以用来治疗湿性AMD。在一些非限制性实例中,认为可递送视网膜脉络膜内0.1pg/mg至1μg/mg雷帕霉素浓度的固体药物递送系统可以用来治疗湿性AMD。其它的有效浓度可以由本领域技术人员基于本文中所述的教授内容轻易地确定。
用于递送雷帕霉素以治疗AMD的玻璃体内和结膜下固体药物递送系统放置
[0293]在本文中所述的一种方法中,结膜下放置包含雷帕霉素的固体药物递送系统以预防、治疗、抑制眼中血管发生、推迟其发作或引起其消退,如预防、治疗、抑制如例如在AMD中所观察到的CNV、推迟其发作或引起消退。已经显示雷帕霉素抑制大鼠和小鼠模型中的CNV,如美国申请号第10/665,203所述,该申请完整地引用作为参考。已经观察到当全身性施用和视网膜下施用时,雷帕霉素抑制MatrigelTM和激光诱导性CNV。眼周注射雷帕霉素也抑制激光诱导性CNV。
[0294]可以递送至眼、尤其眼的玻璃体以治疗、预防、抑制眼内血管发生(如CNV)、推迟发作或导致其消退的其它治疗剂是非雷帕霉素的莫司家族化合物成员,包括但不限于依维莫司和他克莫司(FK-506)。
[0295]如本文中所述,治疗剂的剂量将取决于正在讨论的病症(无论该病症是否将得以治疗、预防、抑制、使其发作推迟或引起消退)、特定的治疗剂和其它临床因素如受试者的体重及状况以及治疗剂的施用途径。应当理解本文中所述的方法和固体药物递送系统可应用人类和兽医用途,以及在其它可能的动物内使用。在一些变化形式中,本文所述方法中所用的雷帕霉素浓度是如此的雷帕霉素浓度,其提供组织水平上0.1pg/mg或pg/mg或更多的雷帕霉素;组织水平上1pg/ml或ng/mg或更多;组织水平上0.01ng/ml或ng/mg或更多的雷帕霉素;组织水平上0.1ng/ml或ng/mg或更多的雷帕霉素;组织水平上0.5ng/ml或ng/mg或更多的雷帕霉素;组织水平上1ng/ml或更多的雷帕霉素;组织水平上2ng/ml或更多的雷帕霉素、组织水平上3ng/ml或更多的雷帕霉素;组织水平上5ng/ml或更多的雷帕霉素;组织水平上10ng/ml或更多的雷帕霉素;组织水平上15ng/ml或更多的雷帕霉素;组织水平上20ng/ml或更多的雷帕霉素;组织水平上30ng/ml或更多的雷帕霉素;或组织水平上50ng/ml或更多的雷帕霉素。本领域内普通技术人员将知道如何根据所施用的途径和持续期达到适宜的浓度。
[0296]通常,在固体药物递送系统内所施用的雷帕霉素的量是这样的量,其足以在所需要的时间量上治疗、预防、抑制眼的疾病或病症、推迟其发作或引起其消退。
[0297]在一种方法中,将含有20μg和10mg间的雷帕霉素量的如本文中所述固体药物递送系统施与人类受试者以治疗湿性AMD。在另一种方法中,将30μg和9mg间的雷帕霉素量施与人类受试者以治疗湿性AMD。在另一种方法中,将10μg和90μg间的雷帕霉素量施与人类受试者以治疗湿性AMD。在另一种方法中,将60μg和120μg间的雷帕霉素量施与人类受试者以治疗湿性AMD。在另一种方法中,将100μg和400μg间的雷帕霉素量施与人类受试者以治疗湿性AMD。在另一种方法中,将400μg和1mg间的雷帕霉素量施与人类受试者以治疗湿性AMD。在另一种方法中,将1mg和5mg间的雷帕霉素量施与人类受试者以治疗湿性AMD。在另一种方法中,将3mg和7mg间的雷帕霉素量施与人类受试者以治疗湿性AMD。在另一种方法中,将5mg和10mg间的雷帕霉素量施与人类受试者以治疗湿性AMD。
[0298]在另一种方法中,将含有20μg和10mg间的雷帕霉素量的如本文中所述的固体药物递送系统施与人类受试者以治疗血管发生,包括但不限于脉络膜新血管形成。在另一种方法中,将30μg和9 mg间的雷帕霉素量施与人类受试者;在另一种方法中,将10μg和90μg间的雷帕霉素量施与人类受试者;在另一种方法中,将60μg和120μg间的雷帕霉素量施与人类受试者;在另一种方法中,将100μg和400μg间的雷帕霉素量施与人类受试者;在另一种方法中,将400μg和1mg间的雷帕霉素量施与人类受试者;在另一种方法中,将1mg和5mg间的雷帕霉素量施与人类受试者;在另一种方法中,将3mg和7mg间的雷帕霉素量施与人类受试者;在另一种方法中,将5mg和10mg间的雷帕霉素量施与人类受试者。
[0299]在一种方法中,将含有等效于20μg和10mg间的雷帕霉素量的治疗剂量的如本文中所述固体药物递送系统施与人类受试者以治疗湿性AMD。在另一种方法中,将等效于30μg和9mg间的雷帕霉素量的治疗剂量施与人类受试者;在另一种方法中,将等效于10μg和90μg间的雷帕霉素量的治疗剂量施与人类受试者;在另一种方法中,将等效于60μg和120μg间的雷帕霉素量的治疗剂量施与人类受试者;在另一种方法中,将等效于100μg和400μg间的雷帕霉素量的治疗剂量施与人类受试者以治疗湿性AMD。在另一种方法中,将等效于400μg和1mg间的雷帕霉素量的治疗剂量施与人类受试者;在另一种方法中,将等效于1mg和5mg间的雷帕霉素量的治疗剂量施与人类受试者;在另一种方法中,将等效于3mg和7mg间的雷帕霉素量的治疗剂量施与人类受试者;在另一种方法中,将等效于5mg和10mg间的雷帕霉素量的治疗剂量施与人类受试者。
[0300]在另一种方法中,将含有等效于20μg和10mg间雷帕霉素量的治疗剂的量的如本文中所述固体药物递送系统施与人类受试者以治疗血管发生,包括但不限于脉络膜新血管形成。在另一种方法中,将等效于30μg和9mg间的雷帕霉素量的治疗剂量施与人类受试者;在另一种方法中,将等效于10μg和90μg间的雷帕霉素量的治疗剂量施与人类受试者;在另一种方法中,将等效于60μg和120μg间的雷帕霉素量的治疗剂量施与人类受试者;在另一种方法中,将等效于100μg和400μg间的雷帕霉素量的治疗剂量施与人类受试者;在另一种方法中,将等效于400μg和1mg间的雷帕霉素量的治疗剂量施与人类受试者;在另一种方法中,将等效于1mg和5\ mg间的雷帕霉素量的治疗剂量施与人类受试者;在另一种方法中,将等效于3mg和7mg间的雷帕霉素量的治疗剂量施与人类受试者;在另一种方法中,将等效于5mg和10mg间的雷帕霉素量的治疗剂量施与人类受试者。
[0301]本文中所述治疗剂的递送可以例如以1ng/日和100μg/日间的剂量范围或以高于或低于该范围的剂量进行递送,这取决于施用的途径和持续时间。在本文所述方法中所用的固体药物递送系统的一些变化方案中,治疗剂以0.1μg/日和10μg/日间的剂量范围进行递送。在本文所述方法中所用的固体药物递送系统的一些变化方案中,治疗剂以1μg/日和5μg/日间的剂量范围进行递送。用于治疗、预防、抑制本文中所述多种疾病和病症、推迟其发作或引起其消退的多种治疗剂的剂量可以通过临床实验施用加以改进。此外,剂量范围包括那些在美国专利6,376,517和5,387,589内已公开的剂量范围,所述专利的内容本文中完整地引用作为参考。
[0302]本文中所述的固体药物递送系统可以用于在续延长的时间期间于眼内、尤其靠近结膜、在巩膜和结膜之间、在外科方式引入的巩膜切口内、附着或粘附至巩膜或还靠近巩膜;或眼球囊下、巩膜旁后、眼球后或靠近上直肌放置治疗有效量的雷帕霉素,以治疗、预防、抑制CNV、推迟其发作或引起消退,并因此可以用来治疗、预防、抑制湿性AMD、推迟其发作或引起消退。认为通过改变本文中所述固体药物递送系统的某些特征,包括但不限于此固体药物递送系统的形状、大小、放置位置和组分,本文中所述的固体药物递送系统可以用来在多个延长的时间期间递送治疗有效量的雷帕霉素至眼,包括递送治疗量至少30日、至少60日、至少90日、至少120日、至少150日、至少180日、至少210日、至少240日、至少270日、至少300日、至少330日或至少360日。
[0303]对于治疗、预防、抑制某些疾病和病症、推迟其发作或引起其消退,可能需要在延长的时间期间维持治疗剂的治疗有效量递送。取决于正在进行治疗、预防、抑制、推迟发作或引起消退的疾病或病症,这种延长的时间可以是至少1周、至少2周、至少3周、至少1月、至少3月、至少6月、至少9月、或至少1年。然而,递送的任何延长时间期间通常可以是可能的。治疗有效量的药剂可以通过固体药物递送系统在延长的时间期间递送,其中所述的固体药物递送系统在受试者或受试者眼内维持足以在延长时间上递送治疗有效量药物的药物浓度。
[0304]在延长的时间期间递送治疗剂的治疗有效量可以经放置一种固体药物递送系统实现或可以通过应用两个或多个剂量的固体药物递送系统实现。作为如此多重应用的一个非限制性实例,维持雷帕霉素的治疗量3个月以治疗、预防、抑制湿性AMD、推迟其发作或引起其消退可以通过放置递送治疗量3个月的一个固体药物递送系统或通过依次应用多个固体药物递送系统实现。最佳剂量方案将取决于需要进行递送的治疗剂的治疗量和需要递送的时间长度。精通治疗剂延时递送投药的技术人员将理解如何基于本文中所提供的教授内容确定可以使用的剂量方案。
[0305]本文中所述治疗剂的递送可以例如以1ng/日和100μg/日间的剂量范围或以高于或低于该范围的剂量进行递送,这取决于施用的途径和持续时间。在本文所述方法中所用的固体药物递送系统的一些变化方案中,治疗剂以0.1μg/日和10μg/日间的剂量范围进行递送。在本文所述方法中所用的固体药物递送系统的一些变化方案中,治疗剂以1μg/日和5μg/日间的剂量范围进行递送。用于治疗、预防、抑制本文中所述多种疾病和病症、推迟其发作或引起其消退的多种治疗剂的剂量可以通过临床实验施用加以改进。
[0306]当将雷帕霉素的治疗有效量施与患有湿性AMD的受试者时,雷帕霉素可以治疗、抑制湿性AMD或引起其消退。可能需要不同的治疗有效量以治疗、抑制或引起消退。患有湿性AMD的受试者可以具有CNV病变,并且认为施用雷帕霉素的治疗有效量可以具有多种效果,包括但不限于引起CNV病变消退、稳定CNV病变并预防活跃CNV病变的发展。
[0307]当将雷帕霉素的治疗有效量施与患有干性AMD的受试者时,认为雷帕霉素可以预防或延缓干性AMD进展成湿性AMD。
靠近眼部装置施用抗增生剂的方法
[0308]在一些变化形式中,眼部病症通过靠近眼部装置施用抗增生剂进行治疗。
[0309]在一些变化形式中,眼部装置是青光眼引流装置。
[0310]最为一般地,青光眼引流装置是能够用于从眼的房水中引流流体的任何装置。青光眼引流装置包括但不限于如此装置,其包括分流器、支架、管、膜和瓣及这些组分的组合。青光眼引流装置包括但不限于美国专利6,007,510和6,142,969(该专利的内容在本文中完整地引用作为参考);Optonol Ex-PressTM Miniature Glaucoma Implant(510(k)编号K012852);Ahmed Glaucoma Valve(510(k)编号K980657);OptiMed GlaucomaShunt(510(k)编号K903462)和Baerveldt Glaucoma Shunt(510(k)编号K905129和K955455)中所描述的那些青光眼引流装置。此外,青光眼引流装置包括但不限于在2005年3月30日提出的律师签号57796-30007.00题为GLAUCOMA DRAINAGE DEVICES的US60/666,872内所述的那些青光眼引流装置.
[0311]一旦植入受试者,眼部装置如青光眼引流装置可以引起可导致装置停止发挥功能或缩短有用半寿期的细胞性增生。本文中描述了眼部装置与一种或多种抗增生剂一起使用的装置和方法。抗增生剂可以涂布在青光眼引流装置表面,或可以引入用于制造青光眼引流装置的材料内,或可以施用抗增生剂源以便靠近所植入的青光眼引流装置提供抗增生剂,如2005年3月30日提出的律师签号57796-30007.00的题为GLAUCOMADRAINAGE DEVICES的US60/666,872中进一步描述。在本文中所述的方法、装置和组合物中,除非上下文明确指出,可以使用一种或多于一种的抗增生剂。可以使用的抗增生剂在本文中描述了包括但不限于在本文中题为“用于与眼部装置一起使用的抗增生剂”部分或在2005年3月30日提出的律师签号57796-30007.00的题为GLAUCOMA DRAINAGEDEVICES的US60/666,872中描述。
[0312]在本文中所述的方法、装置和组合物的一些变化方案中,抗增生剂是雷帕霉素。
[0313]本文中描述了使用青光眼引流装置的方法,在该方法中青光眼引流装置与一种或多种抗增生剂源组合进行使用。通常可以使用能够在一定时间以一定量递送抗增生剂至一定位置的任何抗增生剂源,所述的抗增生剂能减少因植入的青光眼引流装置所致的细胞性增生。除了本文中所述的固体药物递送系统之外,可以使用的抗增生剂源包括但不限于含有抗增生剂的固体植入物、自我乳化制剂、液体制剂、溶液剂、悬浮剂、当在眼介质内放置时能够形成含有抗增生剂的凝胶的制剂、原位成胶体制剂、乳剂和当在眼介质内放置时能够形成含有抗增生剂的非分散性团块的制剂。可以使用的抗增生剂源包括但不限于如下专利申请中所述的制剂和装置,所述文献均在本文中完整地引用作为参考:2003年9月18日提出的律师签号为559092000100的题为METHOD OF INHIBITING CHOROIDALNEOVASCULARIZATION的申请号10/665,203;2004年9月20日提出的律师签号为577962000100的题为TRANSSCLERAL DELIVERY的申请号10/945,682;2005年2月9日提出的律师签号为577963000200的题为FORMULATIONS FOR OCULAR TREATMENT的申请号60/651,790;2005年3月21日提出的律师签号为577963000400的题为LIQUIDFORMULATIONS FOR TREATMENT OF DISEASES ORCONDITIONS的申请60/664,040;2005年3月21日提出的律师签号为577963000500的题为DRUG DELIVERY SYSTEMS FOR TREATMENTOF DISEASES OR CONDITIONS的申请60/664,119;2005年3月21日提出的律师签号为577963000600的题为IN SITU GELLINGFORMULATIONS AND LIQUID FORMULATIONS FORTREATMENT OF DISEASES OR CONDITIONS的申请60/664,306;2006年2月9日提出的律师签号为57796-2000200的题为FORMULATIONSFOR OCULAR TREATMENT的申请11/351,844;2006年2月9日提出的律师签号为57796-2000400的题为LIQUID FORMULATIONS FORTREATMENT OF DISEASES OR CONDITIONS的申请11/351,761和2006年2月9日提出的律师签号为57796-3001000的题为STABLEFORMULATIONS的申请60/772,018。
[0314]抗增生剂源可以是独立于青光眼引流装置的或与其结合的。作为非限制性实例,抗增生剂源可以是能够释放抗增生剂的任何固体药物递送装置或其它制剂并且固体结构可以与青光眼引流装置结合或并入其中。可以使用的能够释放抗增生剂的固体结构包括但不限于含有抗增生剂的贮器。
[0315]在一些变化形式中,本文中所述的固体药物递送系统用来治疗青光眼。在一些变化形式中,本文中所述用于治疗青光眼的固体药物递送系统包含莫司化合物如雷帕霉素并用作手术辅助剂以预防、减轻或推迟外科并发症。在一些变化形式中,本文中所述用于治疗青光眼的固体药物递送系统包含莫司化合物如雷帕霉素并用来改善或延长外科手术的成功植入物。在一些变化形式中,本文中所述用于治疗青光眼的固体药物递送系统包含莫司化合物如雷帕霉素并用来改善或延长氩激光小梁切除术或其它青光眼相关手术的成果。在一些变化形式中,本文中所述的固体药物递送系统具有神经保护效果并用来治疗青光眼。
[03161]抗增生剂源可以使用能够放置抗增生剂源的任何方法放置在眼中的适宜位置,所述的任何方法包括但不限于通过注射和通过放置固体药物递送装置。在一个本文中所述的装置-源组合中,抗增生剂源可以放置在巩膜的外部并可以经巩膜递送抗增生剂。
[0317]在一个本文中所述的装置和抗增生剂源的组合中,装置具有如美国专利6,142,969的图1中所示的装置形式,或如该专利其它图中所示的装置形式。在一个如此的装置-源组合中,抗增生剂源是可以靠近标记为16的管末端进行放置的固体装置。在另一个如此的装置-源组合中,抗增生剂源是可以靠近图1中标记为24的部分进行放置的固体装置。在另一个如此的装置-源组合中,抗增生剂源是对房水的流体呈可透过的或半透过并可以放置图1中标记为12的管中的结构物。在一个如此装置中,将可透过的或半透过的结构物放置靠近于图1内标记为16的管末端。在一个如此装置中,可透过的或半透过的结构物是网状结构物或海绵状结构物或多孔泡沫结构物,其中引入抗增生剂并因此可以作为抗增生剂源发挥作用。
[0318]本文中还描述了含有本文中所述的任意青光眼引流装置和本文中所述的任意一种或多种抗增生剂源的试剂盒。
[0319]本文中还描述了通过使用本文中所述青光眼引流装置连同本文中所述任意一种或多种抗增生剂源从房水中引流流体的方法。通常,本文中所述的青光眼引流装置和抗增生剂源的组合可以用于解决只使用青光眼引流装置可解决的任何疾病和病症,包括但不限于在US60/666,872和US专利6,007,510和6,142,969的文章中所述的那些疾病和病症。
[0320]在一些变化形式中,在靠近眼部装置放置固体药物递送系统后,包含抗增生剂的制剂或固体药物递送装置递送了有效的治疗剂的量以减少靠近眼部装置的细胞增殖至少14日、至少30日、至少45日、至少60日、至少90日或至少105日。
与眼部装置一起使用的抗增生剂
[0321]在一些变化形式中,本文中所述的方法和制剂包含抗增生剂。在一些变化形式中,抗增生剂是具有所需要效果的任意抗增生剂。在一些变化形式中,抗增生剂是在“治疗剂”部分中所述的任意抗增生剂。在一些变化形式中,抗增生剂是如“治疗剂”部分中所述的莫司化合物或抑免蛋白结合的化合物。在一些变化形式中,抗增生剂是如“治疗剂”部分中所述的甾体剂,并且在某些变化中,甾体剂以“治疗剂”部分中所述的量存在。在一些变化形式中,抗增生剂为治疗剂的组合。在一些变化形式中,使用与一种或多种其它治疗剂(包括但不限于“治疗剂”部分中对组合疗法所列的那些治疗剂)组合的抗增生剂。
[0322]在一些变化形式中,抗增生剂是一种或多种公开于如下专利或出版物中的那些抗增生剂,其中所述文献均在本文中完整地引用作为参考:2004年4月1日公开的题为Method of inhibiting choroidalneovascularization的转让至宾夕法尼亚大学Trustees的PCT公开WO2004/027027;1995年2月7日颁发的发明人为Prassad Kulkarni的题为Method of Treating Ocular Inflammation的美国专利号5,387,589,转让至路易斯维尔大学研究基金会;2003年4月23日颁发的题为Pipecolic acidderivatives for vision and memory disorders的转让至GPI NIL Holdings,Inc的美国专利号6,376,517;2004年4月8日出版的题为Method subretinaladministration of therapeutics including steroids:method for localizingpharmadynamic action at the choroid and retina;and related methods fortreatment and or prevention of retinal diseases的转让至Innorx,Inc的PCT公开WO2004/028477;2002年7月9日颁发的题为Ophthalmic dragdelivery device的转让至Alcon Universal Ltd的美国专利号6,416,777;2004年3月30日颁发的题为Ocular therapeutic agent delivery device andmethods for making and using such devices的转让至Department ofHealth and Human Services的美国专利号6,713,081;1992年3月31日颁发的题为Methods of inhibiting transplant rejection in mammals usingrapamycin and derivatives and prodrugs thereof的美国专利号5,100,899。
[0323]在一些变化形式中,抗增生剂如下的一种或多种:吡咯烷、二硫代氨基甲酸酯(NFKB抑制剂);角鲨胺;TPN 470类似物和夫马洁林;PKC(蛋白激酶C)抑制剂;Tie-1和Tie-2激酶抑制剂;VEGF受体激酶的抑制剂;蛋白体抑制剂如VelcadeTM(用于注射的硼替佐米;ranibuzumab(LucentisTM)和导向相同靶的其它抗体;哌加他尼(MacugenTM);玻连蛋白受体拮抗剂,如玻连蛋白受体型整合素的环肽拮抗剂;α-v/β-3整合素拮抗剂;α-v/β-1整合素拮抗剂;噻唑烷二酮类如罗西格列酮或曲格列酮;干扰素,包括γ-干扰素或通过利用葡聚糖和金属配位作用靶向CNV的干扰素;色素上皮衍生因子(PEDF);内皮生长抑素;血管生长抑素;tumistatin;人血管能抑素;阿奈可他乙酸酯;奈德;曲安西龙;四硫代钼酸盐;血管生成因子的RNA沉默或RNA干扰(RNAi),包括靶向VEGF表达的核酶;AccutaneTM(13-顺维生素A酸);ACE抑制剂,包括但不限于奎那普利、卡托普利和perindozril;mTOR的抑制剂(雷帕霉素的哺乳动物靶);3-氨基沙利度胺;己酮可可碱;2-甲氧雌二醇;秋水仙碱;AMG-1470;环氧合酶抑制剂如奈帕芬胺、罗非考昔、双氯芬酸、罗非考昔、NS398、塞来考昔、万络和(E)-2-烷基-2(4-甲磺酰苯基)-1-苯乙烯;t-RNA合酶调节剂;金属蛋白酶13抑制剂;乙酰胆碱酯酶抑制剂;钾通道阻滞剂;endorepellin;6-硫代鸟嘌呤的嘌呤类似物;环状过氧化物ANO-2;(重组)精氨酸脱亚胺酶;表儿茶素-3-棓酸酯;西立伐他汀;苏拉明的类似物;VEGF诱捕分子;凋亡抑制剂;可以与光动力学疗法(PDT)一起使用的VisudyneTM、snET2和其它光致敏剂;肝细胞生长因子的抑制剂(抗生长因子或其受体的抗体、c-met酪氨酸激酶的小分子抑制剂、截短形式的HGF例如NK4)。
实施例
实施例1含有雷帕霉素的固体药物递送系统
[0324]包含雷帕霉素的固体药物递送系统以如下组分进行制备,其中百分数是该组分的重量/总重量:47.7%雷帕霉素(获得自LClaboratories(Woburn,MA)和Chunghwa Chemical Synthesis&BioTech.Co,Ltd(Taiwan))、23.25%PVP K90(获得自BASF)、23.25%EudragitRL100(获得自Rohm Pharma Polymers)和5.8%PEG 400(获得自DOWChemical)。简而言之,将Eudragit RL100添加至瓶中纯乙醇与PEG 400的混合物中。Eudragit RL100使用涡旋混合仪通过剧烈振摇加以溶解。将PVP90添加至PEG400、乙醇和Eudragit RL100的溶液中。PVP90也使用涡旋混合仪溶解。最后,添加雷帕霉素并且充分混合以得到均一的溶液。该溶液是粘稠和有粘性的。将溶液剂在硅氧烷涂覆的聚脂薄膜表面使用翻转式涂膜刮刀以需要的厚度流延为膜。湿膜在通风橱内过夜干燥以驱尽(蒸发)乙醇,一旦驱尽乙醇,则膜得到干燥并且剥离下来。膜以需要的直径冲模切割成干胶片。
实施例2 结膜下放置含有雷帕霉素的固体药物递送系统
[0325]将实施例1中所述的大约1.5-2.5 mg固体药物递送系统放置于新西兰白兔的眼巩膜与结膜之间的区域。简而言之,将固体药物递送系统通过用囊膜剪形成的结膜小切口插入结膜下空间并使用系线镊插入。在固体药物递送系统放置于结膜下后,用一次或两次缝合封闭结膜。
[0326]图1描述了在放置固体药物递送系统后第1、14、28、75、95和107天存在于玻璃体(ng/ml)、视网膜脉络膜(ng/mg)和巩膜(ng/mg)中的雷帕霉素水平。
[0327]本分析在眼分割成如下所述的组织后通过LCMS(液相色谱质谱)开展。第1日、14日和28日时间点代表两只兔子中每一只兔子的两只眼的平均数(在每个时间点上四只眼睛);第75日时间点代表一只兔子的两只眼的平均数;第95日时间点代表一只兔子的两只眼和另一只兔子的一只眼的平均数;第107日时间点代表一只兔子的两只眼的平均数。
[0328]将完整的玻璃体匀浆并分析。玻璃体的平均浓度通过用测量的雷帕霉素的质量除以所分析的玻璃体的体积进行计算。样品不包括固体药物递送系统;因此,该测量值表示通过固体药物递送系统递送至玻璃体的雷帕霉素水平。
[0329]在结膜下放置后第1、14、28、75、95和107日的玻璃体内雷帕霉素的平均水平分别是约11.35ng/ml、约5.025ng/ml、约8.325ng/ml、约13,0.83ng/ml和约6.43 ng/ml。
[0330]将完整的视网膜脉络膜匀浆并分析。视网膜脉络膜的平均浓度通过用测量的雷帕霉素的质量除以所分析视网膜脉络膜的质量进行计算。样品不包括固体药物递送系统;因此,该测量值表示通过固体药物递送系统递送至视网膜脉络膜的雷帕霉素水平。
[0331]在结膜下放置固体药物递送系统后1、14、28、75、95和107日的视网膜脉络膜中雷帕霉素的平均水平分别是约1.0716ng/mg、0.11975ng/mg、约0.27775ng/mg、约0.161ng/mg、约0.07ng/mg和约0.037ng/mg。
[0332]巩膜以与视网膜脉络膜的相同方式进行分析。巩膜样品可包括固体药物递送系统;因此,该测量值可能表示雷帕霉素从巩膜中的清除率,但是可能因采样而引入某些不精确性。
[0333]在结膜下放置固体药物递送系统后第1、14、28、75、95和107日的巩膜内雷帕霉素的平均水平分别是约1.517ng/mg、0.51ng/mg、1.40675ng/mg、0.1265ng/mg、0.06ng/mg和0.27ng/mg。
实施例3 含有雷帕霉素的固体药物递送系统
[0334]包含雷帕霉素的固体药物递送系统以如下组分进行制备,其中百分数是该组分的重量/总重量:将10.2%雷帕霉素、89.8%PVP K90。雷帕霉素和PVP K-90溶解于乙醇,将膜倒至展开的涂层纸张表面流延,干燥以蒸发溶剂,并且将得到的干胶片冲模切割成冲模的大小和形状。
实施例4 结膜下放置含有雷帕霉素的固体药物递送系统
[0335]实施例中3所述的大约1mg固体药物递送系统放置至如实施例2中所述的新西兰白兔眼巩膜与结膜之间的区域内。
[0336]图2描述了在放置固体药物递送系统后第1、5、7和8日在玻璃体(ng/ml)内的雷帕霉素水平。
[0337]分析通过液相色谱和质谱开展。全部时间点代表一只兔子的两只眼的平均数。
[0338]将完整的玻璃体匀浆并分析。玻璃体的平均浓度通过用测量的雷帕霉素的质量除以所分析玻璃体的体积进行计算。样品不包括固体药物递送系统;因此,该测量值表示通过固体药物递送系统递送至玻璃体的雷帕霉素水平。
[0339]在结膜下放置固体药物递送系统后第1、5、7和8日的玻璃体内雷帕霉素的平均水平分别是约68.70ng/ml、5.50ng/ml、0.80ng/ml和0.85ng/ml。
[0340]图3描述了在放置固体药物递送系统后第1、5、7和8日存在于视网膜脉络膜(ng/mg)内的雷帕霉素水平。
[0341]将完整的视网膜脉络膜匀浆并分析。视网膜脉络膜的平均浓度通过用测量的雷帕霉素的质量除以所分析视网膜脉络膜的质量进行计算。样品不包括固体药物递送系统;因此,该测量值表示通过固体药物递送系统递送至视网膜脉络膜的雷帕霉素水平。
[0342]在结膜下放置固体药物递送系统后第1、5、7和8日的视网膜脉络膜内雷帕霉素的平均水平分别是约0.285ng/mg、0.025ng/mg、0.0435ng/mg和0.0165ng/mg。
实施例5含有雷帕霉素的固体药物递送系统
[0343]包含雷帕霉素的固体药物递送系统以如下组分进行制备,其中百分数是该组分的重量/总重量:45.13%雷帕霉素(获得自LClaboratories(Woburn,MA)和Chunghwa Chemical Synthesis&BioTech.Co,Ltd(Taiwan))、40.03%PVP K90(获得自BASF)、9.7%EudragitRL100(获得自Rohm Pharma Polymers)和5.14%PEG 400(获得自DOWChemical)。该固体药物递送系统如实施例1中进行制备。
实施例6 结膜下放置含有雷帕霉素的固体药物递送系统
[0344]将实施例5中所述的大约1.5-2.5mg固体药物递送系统放置至如实施例2中所述的新西兰白兔眼巩膜与结膜之间的区域。
[0345]图4描述了在放置固体药物递送系统后第14、42、63和91日存在于玻璃体(ng/ml)、视网膜脉络膜(ng/mg)和巩膜(ng/mg)内的雷帕霉素水平。
[0346]分析通过LCMS(液相色谱-质谱)开展。第14、42、63和91日每一时间点代表两只兔子中每一只兔子的两只眼的平均数(在每个时间点上四只眼睛)。
[0347]将完整的玻璃体匀浆并分析。玻璃体的平均浓度通过用测量的雷帕霉素的质量除以所分析的玻璃体的体积进行计算。样品不包括固体药物递送系统;因此,该测量值表示通过固体药物递送系统递送至玻璃体的雷帕霉素水平。
[0348]在结膜下放置后第14、42、63和91日的玻璃体内雷帕霉素的平均水平分别是约5.7ng/ml、约2.6ng/ml、约5.7ng/ml和约9.3ng/ml。
[0349]将完整的视网膜脉络膜匀浆并分析。视网膜脉络膜的平均浓度通过用测量的雷帕霉素的质量除以所分析视网膜脉络膜的质量进行计算。
样品不包括固体药物递送系统;因此,该测量值表示通过固体药物递送系统递送至视网膜脉络膜的雷帕霉素水平。
[0350]在结膜下放置后第14、42、63和91日的视网膜脉络膜内雷帕霉素的平均水平分别是约3.3ng/mg、6.3ng/mg、约0.41ng/mg和约0.27ng/mg。
[0351]巩膜以与视网膜脉络膜的相同方式进行分析。巩膜样品可能已经包括固体药物递送系统;因此,该测量值可能表示雷帕霉素从巩膜中的清除率,但是可能因采样而引入某些不精确性。
[0352]在结膜下放置后第14、42、63和91日的巩膜内雷帕霉素的平均水平分别是约164ng/mg、14.6ng/mg、1.75ng/mg和2.1ng/mg。
实施例7 含有雷帕霉素的固体药物递送系统
[0353]包含雷帕霉素的固体药物递送系统以如下组分进行制备,其中百分数是该组分的重量/总重量:19.33%雷帕霉素、21.78%PVP K90、24.56%PEG 400和34.33%纯乙醇。简而言之,将PVP和雷帕霉素添加至瓶中PEG 400和纯乙醇的混合物中,并且将混合物剧烈混合以得到均一的粘性悬浮剂。使用软膏刀将粘性悬浮剂应用于微杯形状的支撑物上。
[03541微杯由生物不可侵蚀的热塑性聚醚醚酮制成。微杯使用Battenfeld Microsystem 50系统通过注射成型产生并且塑造成薄的浅碟形状。微杯由Rapiwerks,LLC制备。
实施例8 结膜下放置含有雷帕霉素的固体药物递送系统
[0355]将实施例7中所述的大约0.5mg固体药物递送系统如实施例2中所述放置至新西兰白兔的眼巩膜与结膜之间。固体药物递送系统的治疗剂部分对着巩膜放置,其中治疗剂部分因眼部潮气而发生粘附。固体药物递送系统的微杯部分朝向结膜以限制雷帕霉素向结膜扩散。
[0356]图5描述了在放置固体药物递送系统后第21、35和37日存在于房水(ng/ml)内的雷帕霉素水平。
[0357]在兔子活着时用29-30号针头的结核菌素注射器从兔眼中取出约50μl至约100μl房水。测定所取出房水的量并且将样品冷冻并稍后进行分析。分析通过液相色谱质谱开展。全部时间点代表一只兔子的两只眼的平均数。
[0358]房水的平均浓度通过用测量的雷帕霉素的质量除以所分析房水的体积进行计算。样品不包括固体药物递送系统;因此,该测量值表示通过固体药物递送系统递送至房水的雷帕霉素水平。
[0359]第21日样品代表两只兔子中每只兔子的两只眼中每只眼的平均数(共四只眼睛);第35日样品代表一只兔眼的数;第37日样品两只眼中每只眼的平均数。在结膜下放置固体药物递送系统后第21、35和37日的房水内雷帕霉素的平均水平分别是约0.76ng/ml、0.056ng/ml和0.09ng/ml。
实施例9
[0360]包含雷帕霉素的固体药物递送系统以如下组分进行制备,其中百分数是该组分的重量/总重量:44.62%雷帕霉素(获得自LClaboratories(Woburn,MA)和Chunghwa Chemical Synthesis&BioTech.Co,Ltd(Taiwan)),39.77%PVP K90(获得自BASF)、9.93%EudragitRL100(获得自Rohm Pharma Polymers)和5.68%PEG 400(获得自DOWChemical)。该固体药物递送系统如实施例1中进行制备。
[0361]固体药物递送系统贮藏在5℃,并且具有示于下表2中的稳定性。
[0362]稳定性经标准HPLC测量。每个时间点上测量三份样品。
表1
时间(月) | 来自配方强度的百分滴数 |
1 | 0% |
2 | 0% |
3 | 1.80% |
6 | 1.90% |
12 | 7.60% |
实施例10 固体药物递送系统
[0363]制备了固体药物递送系统的非限制性实例和变化形式,并列于表2中。
[0364]本文中引用的全部参考文献,包括专利、专利申请和公开出版物因而完整地引用作为参考,无论先前是否已具体地引入
表2固体药物递送系统
组分(mg)%,w/w |
雷帕霉素=0mg(0%)PEG 400=50%PVP K90=40%Na CMC=5%甘露糖醇=5% |
雷帕霉素=0%PEG 400=40%PVP K90=50%Na CMC粘性介质=10% |
雷帕霉素=6.8mg(11%)PVP K90=30.5mg(50%)Na cMC=9mg(14.5%)PEG 400=15mg(24.5%) |
雷帕霉素=20.7mg(10.2%)PVP K90=182.2mg(89.8%) |
雷帕霉素=0mg(0%)PVP K90=0.801g(80%)Eudragit RL100=0.1024g(10%PEG 400=0.9982(10%) |
雷帕霉素=0mg(0%)PVP K90=0.902g(90%)Eudragit RL100=0.1034g(10%) |
组分(mg)%,w/w |
雷帕霉素=0mg(0%)PVP K90=0.806g(80%)Eudragit RL100=0.1964g(20%) |
雷帕霉素=0mg(0%)PVP K90=0.700g(70%)Eudragit RL100=0.2978g(30%) |
雷帕霉素=0mg(0%)PVP K90=0.598g(60%)Eudragit RL100=0.398g(40%) |
雷帕霉素=0mg(0%)PVP K90=0.502g(50%)Eudragit RL100=0.513g(50%) |
雷帕霉素=20mg(10%)PVP K90=0.090g(45%)Eudragit RL100=0.090g(45%) |
雷帕霉素=20mg(10%)PVP K90=0.080g(40%)Eudragit RL100=0.080g(40%)PEG 400=20mg(10%) |
雷帕霉素=128mg(47.7%)PVP K90=62.4mg(23.25%)Eudragit RL100=62.4mg(23.25%)PEG 400=15.6mg(5.8%) |
雷帕霉素=0mg(0%)PVP K90=45%PVAP=45%PEG 400=10% |
雷帕霉素=0.5028g(50%)PVP K90=0.3013g(30%)Eudragit RL100=0.0983g(10%)PEG 400=0.1074g(10%) |
雷帕霉素=0.4525g(45.13%)PVP K90=0.4049g(40.03%)Eudragit RL100=0.0981g(9.7%)PEG 400=0.0521g(5.14%) |
雷帕霉素=0.9043g(44.62%)PVP K90=0.806g(39.77%)Eudragit RL100=0.2012g(9.93%)PEG 400=0.1151g(5.68%) |
PVP(Kollidon K90)=67.6mg(21.78%)PEG 400=76.1mg(24.56%)雷帕霉素=59.9mg(19.33%)EtOH=106.3mg(34.33%) |
组分(mg)%,w/w |
雷帕霉素=40.7mg(2.02%)EtOH=89.2mg(4.43%)PEG 1450=1885.4mg(93.55%) |
雷帕霉素=40.2mg(1.70%)EtOH=84.8mg(4.23%)PEG 1450=1504.48mg(75.01%)PEG 600=376.12mg(19.06%) |
雷帕霉素=41.0mg(2.02%)EtOH=88.1mg(4.39%)PEG 1450=1139.58mg(56.15%)PEG 600=759.72mg(37.44%) |
雷帕霉素=40.0mg(1.98%)EtOH=84.2mg(4.18%)PEG 1450=945.50mg(46.92%)PEG 600=945.50mg(46.92%) |
雷帕霉素=41.2mg(2.05%)EtOH=85.1mg(4.23%)PEG 1450=754.60mg(37.49%)PEG 600=1131.90mg(56.24%) |
Claims (47)
1.包含雷帕霉素的固体药物递送系统,并且其中当固体药物递送系统置于兔眼的巩膜和结膜之间时,固体药物递送系统以选自以下的递送特性递送雷帕霉素的量:
(a)雷帕霉素以足够实现施用固体药物递送系统后至少90日时间兔眼玻璃体中至少0.01ng/ml雷帕霉素平均浓度的量递送;和
(b)雷帕霉素以足够实现施用固体药物递送系统后至少90日时间兔眼视网膜脉络膜中至少1pg/mg雷帕霉素平均浓度的量递送。
2.权利要求1所述的固体药物递送系统,其中当固体药物递送系统置于兔眼的巩膜和结膜之间时,固体药物递送系统以选自以下的递送特性递送雷帕霉素的量:
(a) 雷帕霉素以足够实现施用固体药物递送系统后至少90日时间兔眼玻璃体中至少0.1ng/ml雷帕霉素平均浓度的量递送;和
(b) 雷帕霉素以足够实现施用固体药物递送系统后至少90日时间兔眼视网膜脉络膜中至少10pg/mg雷帕霉素平均浓度的量递送。
3.权利要求1所述的固体药物递送系统,其中当固体药物递送系统置于兔眼的巩膜和结膜之间时,固体药物递送系统以选自以下的递送特性递送雷帕霉素的量:
(a)雷帕霉素以足够实现施用固体药物递送系统后至少90日时间兔眼玻璃体中至少1ng/ml雷帕霉素平均浓度的量递送;和
(b)雷帕霉素以足够实现施用固体药物递送系统后至少90日时间兔眼视网膜脉络膜中至少100pg/mg的雷帕霉素平均浓度的量递送。
4.包含治疗剂的固体药物递送系统,其中当固体药物递送系统置于兔眼的巩膜和结膜之间时,固体药物递送系统以选自以下的递送特性递送治疗剂的量:
(a)治疗剂以足够实现施用固体药物递送系统后至少90日时间兔眼玻璃体中等效于至少0.01ng/ml雷帕霉素浓度的治疗剂平均浓度的量递送;和
(b)治疗剂以足够实现施用固体药物递送系统后至少90日时间兔眼视网膜脉络膜中等效于至少1pg/mg雷帕霉素浓度的治疗剂平均浓度的量递送。
5.权利要求4所述的固体药物递送系统,其中治疗剂是莫司化合物。
6.权利要求4所述的固体药物递送系统,其中治疗剂选自雷帕霉素、SDZ-RAD、他克莫司、依维莫司、吡美莫司、CCI-779、AP23841、ABT-578、亲环蛋白、TAFA-93、RAD-001、temsirolimus、AP23573、7-表-雷帕霉素、7-硫甲基-雷帕霉素、7-表-三甲氧基苯基-雷帕霉素、7-表-硫甲基-雷帕霉素、7-脱甲氧-雷帕霉素、32-脱甲氧-雷帕霉素、2-去甲基-雷帕霉素、雷帕霉素的单酯衍生物、雷帕霉素的二酯衍生物、雷帕霉素的27-肟;雷帕霉素的42-氧代类似物;双环雷帕霉素;雷帕霉素二聚体;雷帕霉素的甲硅烷基醚;雷帕霉素芳基磺酸盐、雷帕霉素氨基磺酸盐、在31和42位置的单酯、在31和42位置的二酯、30-脱甲氧雷帕霉素、及它们可药用的盐和酯。
7.权利要求6所述的固体药物递送系统,其中治疗剂选自雷帕霉素、SDZ-RAD、他克莫司、依维莫司、吡美莫司、CCI-779、AP23841、ABT-578、及其可药用的盐和酯。
8.权利要求1或7所述的固体药物递送系统,其中固体药物递送系统具有对治疗剂是至少部分不可透过的支撑部分。
9.权利要求4所述的固体药物递送系统,其中当固体药物递送系统置于兔眼的巩膜和结膜之间时,固体药物递送系统以选自以下的递送特性递送治疗剂的量:
(a)治疗剂以足够实现施用固体药物递送系统后至少90日时间兔眼玻璃体中等效于至少0.1ng/ml雷帕霉素浓度的治疗剂平均浓度的量递送;和
(b)治疗剂以足够实现施用固体药物递送系统后至少90日时间兔眼视网膜脉络膜中等效于至少10pg/mg雷帕霉素浓度的治疗剂平均浓度的量递送。
10.权利要求9所述的固体药物递送系统,其中当固体药物递送系统置于兔眼的巩膜和结膜之间时,固体药物递送系统以选自以下的递送特性递送治疗剂的量:
(a)治疗剂以足够实现施用固体药物递送系统后至少90日时间兔眼玻璃体中等效于至少1ng/ml雷帕霉素浓度的治疗剂平均浓度的量递送;和
(b)治疗剂以足够实现施用固体药物递送系统后至少90日时间兔眼视网膜脉络膜中等效于至少0.05pg/mg雷帕霉素浓度的治疗剂平均浓度的量递送。
11.权利要求1所述的固体药物递送系统,其中雷帕霉素以药物递送系统1%至60%w/w间的量存在。
12.权利要求1所述的固体药物递送系统,其包含量在固体药物递送系统15%至45%w/w之间的聚乙烯吡咯烷酮。
13.权利要求1所述的固体药物递送系统,其包含量在固体药物递送系统5%至30%w/w之间的聚丙烯酸酯。
14.权利要求1所述的固体药物递送系统,其中雷帕霉素以药物递送系统的1%至60%w/w间的量存在,所述固体药物递送系统还包含量在固体药物递送系统的15%至45%w/w之间的聚乙烯吡咯烷酮和量在固体药物递送系统的5%至30%w/w之间的聚丙烯酸酯。
15.权利要求1所述的固体药物递送系统,其中固体药物递送系统含有在20μg至4mg间的雷帕霉素。
16.权利要求1所述的固体药物递送系统,其中固体药物递送系统含有在20μg至2.5mg间的雷帕霉素。
17.用于治疗人类受试者中湿性年龄相关的黄斑变性的方法,该方法包括靠近需要治疗年龄相关的黄斑变性的人类受试者的眼放置权利要求1或4所述的固体药物递送系统。
18.用于预防人类受试者中湿性年龄相关的黄斑变性的方法,该方法包括靠近需要预防年龄相关的黄斑变性的人类受试者的眼放置权利要求1或4所述的固体药物递送系统。
19.权利要求17所述的方法,其中眼具有带巩膜外表面的巩膜并且将固体药物递送系统靠近巩膜外表面放置或放置在巩膜瓣内。
20.权利要求17所述的方法,其中固体药物递送系统放置在巩膜和结膜之间。
21.权利要求18所述的方法,其中所述人类受试者为在固体药物递送系统所施与的眼中具有发展湿性年龄相关的黄斑变性的升高风险。
22.权利要求21所述的方法,其中人类受试者在至少一只眼中患有干性年龄相关的黄斑变性。
23.权利要求21所述的方法,其中人类受试者在一只眼中患有湿性年龄相关的黄斑变性,并将固体药物递送系统施与没有湿性年龄相关的黄斑变性的眼。
24.包含治疗剂、聚乙烯吡咯烷酮和聚丙烯酸酯的固体药物递送系统,其中治疗剂选自雷帕霉素、SDZ-RAD、他克莫司、依维莫司、吡美莫司、CCI-779、AP23841、ABT-578、亲环蛋白、TAFA-93、RAD-00l、temsirolimus、AP23573、7-表-雷帕霉素、7-硫甲基-雷帕霉素、7-表-三甲氧基苯基-雷帕霉素、7-表-硫甲基-雷帕霉素、7-脱甲氧-雷帕霉素、32-脱甲氧-雷帕霉素、2-去甲基-雷帕霉素、雷帕霉素的单酯衍生物、雷帕霉素的二酯衍生物、雷帕霉素的27-肟;雷帕霉素的42-氧代类似物;双环雷帕霉素;雷帕霉素二聚体;雷帕霉素的甲硅烷基醚;雷帕霉素芳基磺酸盐、雷帕霉素氨基磺酸盐、在31和42位置的单酯、在31和42位置的二酯、30-脱甲氧雷帕霉素、及它们可药用的盐和酯。
25.固体药物递送系统,其包含莫司化合物、聚乙烯吡咯烷酮和聚丙烯酸酯。
26.权利要求24所述的固体药物递送系统,其中治疗剂选自雷帕霉素、SDZ-RAD、他克莫司、依维莫司、吡美莫司、CCI-779、AP23841、ABT-578、及其可药用的盐和酯。
27.权利要求26所述的固体药物递送系统,其还包含聚乙二醇。
28.权利要求26所述的固体药物递送系统,其中当固体药物递送系统置于兔眼的巩膜和结膜之间时,固体药物递送系统以选自以下的递送特性递送治疗剂的量:
(a)治疗剂以足够实现施用固体药物递送系统后至少90日时间兔眼玻璃体中等效于至少0.1ng/ml雷帕霉素浓度的治疗剂平均浓度的量递送;和
(b)治疗剂以足够实现施用固体药物递送系统后至少90日时间兔眼视网膜脉络膜中等效于至少0.01ng/mg雷帕霉素浓度的治疗剂平均浓度的量递送。
29.权利要求28所述的固体药物递送系统,其中当固体药物递送系统置于兔眼的巩膜和结膜之间时,固体药物递送系统以选自以下的递送特性递送治疗剂的量:
(a)治疗剂以足够实现施用固体药物递送系统后至少90日时间兔眼玻璃体中等效于至少0.5ng/ml雷帕霉素浓度的治疗剂平均浓度的量递送;和
(b)治疗剂以足够实现施用固体药物递送系统后至少90日时间兔眼视网膜脉络膜中等效于至少0.05ng/mg雷帕霉素浓度的治疗剂平均浓度的量递送。
30.权利要求24所述的固体药物递送系统,其中治疗剂以药物递送系统的1%至60%w/w间的量存在。
31.权利要求24所述的固体药物递送系统,其中聚乙烯吡咯烷酮以固体药物递送系统的15%至45%w/w间的量存在。
32.权利要求24所述的固体药物递送系统,其中聚丙烯酸酯以固体药物递送系统的5%至30%w/w间的量存在。
33.权利要求24所述的固体药物递送系统,其中聚丙烯酸酯是聚甲基丙烯酸酯。
34.权利要求24所述的固体药物递送系统,其中治疗剂以药物递迭系统的1%至60%w/w间的量存在,聚乙烯吡咯烷酮以固体药物递送系统的15%至45%w/w间的量存在,且聚丙烯酸酯以固体药物递送系统的5%至30%w/w间的量存在。
35.权利要求26所述的固体药物递送系统,其包含对治疗剂是至少部分不可透过的支撑部分。
36.治疗需要放置眼部装置的受试者中眼疾病的方法,其包括在靠近所选用于放置眼部装置的部位施用包含抗增生剂的制剂。
37.权利要求36所述的方法,其中制剂在放置眼部装置之前、与放置眼部装置同时或在放置眼部装置之后施用。
38.权利要求36所述的方法,其中抗增生剂是莫司化合物或其可药用的盐或酯。
39.权利要求38所述的方法,其中莫司化合物是雷帕霉素。
40.权利要求36所述的方法,其中眼部装置是青光眼引流装置。
41.权利要求39所述的方法,其中眼部装置包含分流器、支架、管、膜、瓣或其一种或多种的组合。
42.权利要求36所述的方法,其中该方法减少靠近眼部装置的细胞增殖。
43.权利要求36所述的方法,其中制剂是溶液剂、悬浮剂、乳剂、自我乳化制剂、原位成胶体制剂、或固体药物递送系统。
44.权利要求36所述的方法,其中制剂递送有效地减少靠近眼部装置的细胞增殖至少约30目的抗增生剂的量。
45.权利要求44所述的方法,其中制剂递送有效地减少靠近眼部装置的细胞增殖至少约60日的治疗剂的量。
46.权利要求45所述的方法,其中制剂递送有效地减少靠近眼部装置的细胞增殖至少约90日的治疗剂的量。
47.权利要求36所述的方法,其中抗增生剂是雷帕霉素,且眼部装置是青光眼引流装置。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109152769A (zh) * | 2016-05-25 | 2019-01-04 | 参天制药株式会社 | 西罗莫司用于治疗伴有持续性水肿的渗出性年龄相关性黄斑变性的用途 |
CN112915365A (zh) * | 2011-10-06 | 2021-06-08 | W.L.戈尔及同仁股份有限公司 | 用于组织治疗的孔隙率可控的装置、使用方法和制造方法 |
-
2006
- 2006-03-21 CN CNA2006800091860A patent/CN101146536A/zh active Pending
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112915365A (zh) * | 2011-10-06 | 2021-06-08 | W.L.戈尔及同仁股份有限公司 | 用于组织治疗的孔隙率可控的装置、使用方法和制造方法 |
US11571552B2 (en) | 2011-10-06 | 2023-02-07 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Controlled porosity devices for tissue treatments, methods of use, and methods of manufacture |
CN112915365B (zh) * | 2011-10-06 | 2023-04-07 | W.L.戈尔及同仁股份有限公司 | 用于组织治疗的孔隙率可控的装置 |
CN109152769A (zh) * | 2016-05-25 | 2019-01-04 | 参天制药株式会社 | 西罗莫司用于治疗伴有持续性水肿的渗出性年龄相关性黄斑变性的用途 |
US11400080B2 (en) | 2016-05-25 | 2022-08-02 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Use of sirolimus to treat exudative age-related macular degeneration with persistent edema |
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Legal Events
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---|---|---|---|
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Effective date of registration: 20110825 Address after: Osaka Japan Applicant after: Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: American California Applicant before: Macusight Inc. |
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C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20080319 |