KR20070121754A - 질환 또는 상태의 치료를 위한 약물 송달 시스템 - Google Patents

질환 또는 상태의 치료를 위한 약물 송달 시스템 Download PDF

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KR20070121754A
KR20070121754A KR1020077023705A KR20077023705A KR20070121754A KR 20070121754 A KR20070121754 A KR 20070121754A KR 1020077023705 A KR1020077023705 A KR 1020077023705A KR 20077023705 A KR20077023705 A KR 20077023705A KR 20070121754 A KR20070121754 A KR 20070121754A
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스레니바수 무둠바
필립 제이. 엠. 돌
티에리 니바지올리
데이비드 에이. 웨버
시딕 파룩
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Abstract

제한은 아니지만 눈의 조직을 비롯한 신체 조직에 관련된 질환 및 상태가 이들 조직에 치료제를 투여함으로써 효과적으로 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기될 수 있다. 이러한 조직에 치료제의 연장된 송달을 제공하기 위한 고형 약물 송달 시스템 및 방법이 본원에 설명된다. 고형 약물 송달 시스템은 피험자에게 배치될 수 있으며, 이러한 배치는 제한은 아니지만 공막과 결막 사이의 배치 또는 경공막 배치를 포함한다. 설명된 방법은 피험자에서 혈관형성, 맥락막 혈관신생, 연령-관련 황반변성, 또는 습성 연령-관련 황반변성을 치료 또는 예방할 목적으로 라파마이신을 투여하는데 사용될 수 있다. 고형 약물 송달 장치는 라파마이신 또는 다른 치료제를 포함할 수 있다. 또한, 안구 장치 부근에, 제한은 아니지만 라파마이신을 비롯한 항증식제를 투여함으로써 안구 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 설명된다.
안구, 질환, 라파마이신, 치료, 항증식제, 안구 장치, 약물 송달 시스템, 황반변성, 혈관신생, 공막, 결막

Description

질환 또는 상태의 치료를 위한 약물 송달 시스템{DRUG DELIVERY SYSTEMS FOR TREATMENT OF DISEASES OR CONDITIONS}
제한은 아니지만 사람 피험자를 비롯한 피험자에게 치료제의 송달에 의해 질환 또는 상태를 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기하기 위한 고형 약물 송달 시스템이 본원에 설명되며, 이것은 제한은 아니지만, 사람 피험자의 눈에 라파마이신(시롤리무스)를 포함하는 고형 약물 송달 시스템을 배치함에 의한 연령-관련 황반변성("AMD")의 치료를 포함한다.
관련 출원
본 발명은 그 내용이 본원에 전체 참고 인용된 2005년 3월 21일자 제출된 미국 가 출원 일련번호 제60/664,119호 "질환 또는 상태의 치료를 위한 약물 송달", 및 2005년 3월 30일자 제출된 미국 가 출원 일련번호 제60/666,872호 "녹내장 배액 장치 관한 것으로 이들을 우선권으로 청구하였다.
눈의 망막은 빛을 감지하는 원추세포 및 간상세포를 포함한다. 망막의 중앙에는 지름 약 1/3 내지 1/2㎝인 황반이 위치한다. 황반부는 원추세포의 밀도가 더 높기 때문에 특히 중심(중심와)에 세밀한 영상을 제공한다. 혈관, 신경절세포, 내핵층 및 세포 그리고 외망상층(plexiform layer)은 (상기 원추세포가 위치하는 것 보다는) 모두 한쪽 면에 위치하고 있으며, 이로 인해 빛이 원추세포로 좀더 직접적인 경로를 통해 이동하게 된다.
망막의 아래에는 섬유조직 내에 파묻힌 혈관 집합을 포함하는 맥락막 및 맥락막층을 덮고 있는 색소상피가 위치한다. 맥락막 혈관은 망막(특히 망막의 시각세포)에 영양분을 제공한다.
망막 질환에 대해서는 최근까지 치료법이 없거나 현재의 치료법도 최적의 것이 없다. 포도막염(포도막계의 감염: 홍채, 모양체, 및 맥락막), 중심망막정맥 폐쇄성 질환(CRVO), 세류망막정맥폐색(BRVO), 황반변성, 황반부종, 증식성 당뇨병 망막증, 및 망막박리와 같은 망막 질환들은 전부 일반적으로 종래의 치료법으로는 치료하기가 어려운 망막 장애이다.
연령-관련 황반변성(AMD)은 미국에서 60세 이상 노인의 심각한 시력 손상을 일으키는 주요 원인이다. AMD는 위축성 형태 또는 드물게는 삼출성 형태로 발생한다. AMD의 위축성 형태는 "건성 AMD"라고 하며, AMD의 삼출성 형태는 "습성 AMD"라고도 한다.
삼출성 AMD에서, 혈관은 브루크막, 몇몇 경우에서는 잠재적인 망막 색소상피의 결함에 의해 맥락막 모세혈관층으로부터 자라난다. 이러한 혈관으로부터 새어나가는 중증 또는 출혈성 삼출액의 조직화는 신경망막의 부수적 변성과 함께 황반 영역의 섬유혈관흉터 형성, 망막 색소상피의 박리 및 열상, 유리체 출혈 및 중심시력의 영구 손실을 초래한다. 이 과정은 AMD를 가진 피험자의 심각한 시력 손실 중 80% 이상의 경우를 유발한다. 현재 및 앞으로의 치료는 레이저 광선응고법, 광역 학 치료, VEGF 항체 단편에 의한 치료, 폴리에틸렌글리콜화된 앱타머에 의한 치료, 어떤 소 분자 제제에 의한 치료를 포함한다.
최근의 여러 연구에서는 AMD와 관련된 초기 또는 재발 신경혈관 병변의 치료에서 레이저 광선응고법의 사용이 설명되었다(황반 광선응고법 연구 그룹, (1991), Arch. Ophthal . 109:1220; Arch . Ophthal . 109:1232; Arch Ophthal . 109:1242). 불행히도, 레이저 치료를 받은 중심와 아래 병변을 가진 AMD 피험자는 3개월 추적검사시에 다소 급격한 시력 감소(평균 3 라인)를 경험했다. 더욱이, 치료 후 2년째에 치료된 눈은 치료하지 않은 눈에 비해 아주 근소하게 개선된 시력을 가졌다(각각 20/320 및 20/400의 평균). 이 과정의 다른 단점은 수술 바로 후에는 시력이 나빠진다는 것이다.
광역학 요법(PDT)은 일종의 광요법으로서, 빛을 사용하여 피험자에게 유리한 반응을 산출하는 모든 치료법을 포괄하는 용어이다. PDT는 원치 않는 조직은 파괴하면서 정상조직에는 해를 주지 않는 것이 최적이다. 통상, 감광제라고 하는 화합물을 피험자에게 투여한다. 보통, 감광제 단독으로는 피험자에게 효과가 거의 없다. 흔히, 레이저에서 나온 빛이 감광제를 함유하는 조직에 조사되면 감광제가 활성화되어 표적 조직을 파괴하기 시작한다. 피험자에게 제공되는 빛이 특정한 표적 조직에만 한정되기 때문에, PDT는 비정상적 조직을 선택적으로 표적화하는데 사용할 수 있으며, 주변의 건강한 조직에는 해를 주지 않는다. PDT는 현재 AMD와 같은 망막 질환을 치료하는데 사용되고 있다. PDT는 현재 AMD를 가진 피험자의 중심와 아래 맥락막 혈관신생의 치료에 있어서 주된 역할을 한다("연령-관련 황반변성에서 베르테포르핀을 사용한 중심와 아래 맥락막 혈관신생에 대한 광역학 요법"(TAP 연구 그룹) Arch Ophthalmol . 1999, 117:1329-1345).
맥락막 혈관신생(CNV)은 대부분의 사례에서 치료에 저항성인 것으로 입증되었다. 종래의 레이저 치료법은 CNV를 절제하는데, 망막 중심이 연루되지 않은 선택된 사례에서는 시력을 보존하는데 도움이 되지만, 이것은 사례의 약 10%만에 한정될 뿐이다. 불행히도, 성공적인 종래의 레이저 광선응고법에서도 혈관신생은 눈의 약 50 내지 70%(3년에 걸쳐서 50%, 5년째 60% 이상)에서 재발한다(황반 광선응고법 연구 그룹, Arch . Ophthalmol . 204:694-701, 1986). 또한, CNV가 발병한 많은 피험자는 레이저 요법에 대한 좋은 후보가 아닌데, 그 이유는 CNV가 레이저 치료를 하기에는 너무 크거나, 또는 그 위치를 결정할 수 없어서 외과의가 레이저를 정확히 겨냥할 수 없기 때문이다. 광역학 요법은 중심와 아래 CNV의 새로운 사례에서 50%까지 사용되지만, 자연적 병력에 비하여 단지 근소하게 유리할 뿐이며, 일반적으로 중심와 아래 병소에 수반하여 이미 감소된 시력을 개선하는 것이 아니라 시력 손실의 진행을 지연시킬 뿐이다. PDT는 예방적이지 못하며 확정적이지도 못하다. 일반적으로 몇 가지 PDT 치료가 피험자마다 필요하며, 게다가 어떤 CNV 아종은 다른 것보다도 덜 성공적이다.
따라서, 맥락막 혈관신생을 최적으로 예방하거나, 또는 유의하게 억제하고, 습성 AMD를 예방 및 치료하는데 사용될 수 있는 방법 및 고형 약물 송달 시스템에 대한 필요성을 오랫동안 느껴왔다.
AMD에 더하여, 맥락막 혈관신생은 망막 장애, 예컨대 추정적 눈 히스토플라 즈마증 증후군, 근시변성, 혈관양선조, 특발성 중심장액 맥락망막병증, 망막 및 또는 맥락막의 염증상태 및 눈 외상과 관련된다. 혈관신생과 관련된 혈관형성 손상은 당뇨병성 망막병증, 정맥폐색, 낫적혈구 망막병증, 조숙망막병증, 망막박리, 눈 허혈 및 외상을 비롯한 매우 다양한 장애에서 일어난다.
포도막염은 기존의 요법을 사용하여 치료하기가 어려운 것으로 입증된 또 다른 망막 장애이다. 포도막염은 어떤 포도막 성분의 염증을 나타내는 일반적인 용어이다. 안구의 포도막은 홍채, 섬모체 및 맥락막으로 구성된다. 망막염이라고도 하는 망막 전반의 염증, 또는 시신경염이라고도 하는 시신경의 염증이 포도막염을 수반하거나 수반하지 않으면서 일어날 수 있다.
통상적으로, 포도막염은 전방, 중간, 후방 또는 산재로서 해부학적으로 분류된다. 후방 포도막염은 망막염, 맥락막염 또는 시신경염에 속한 다수의 형태 중 어느 것을 나타낸다. 산재 포도막염은 전방, 중간 및 후방 구조를 비롯하여 안구의 모든 부분을 포함하는 염증을 나타낸다.
포도막염의 증상 및 징후는 포착하기 어려우며, 염증의 부위 및 중증도에 따라 상당히 달라질 수 있다. 후방 포도막염에 관하여, 가장 일반적인 상태는 부유물의 존재 및 시력 감퇴를 포함한다. 유리체액내 세포, 망막 및/또는 아래 맥락막 내의 백색 또는 황백색 병변, 삼출성 망막박리, 망막혈관염 및 시신경 부종도 후방 포도막염을 가진 피험자에 존재할 수 있다.
특히, 포도막염에서 눈 합병증은 인식하지 못했거나 잘못 치료된 경우에 심하고 돌이킬 수 없는 시력 손실을 유발할 수 있다. 후방 포도막염의 가장 흔한 합 병증은 망막박리; 망막, 시신경 또는 홍채의 혈관신생; 및 맥락막 황반부종을 포함한다.
황반부종(ME)은 배경 당뇨병성 망막병증(BDR)에서 현저한 팽윤, 누출 및 경질 삼출물이 시력에 가장 중요한 망막의 중심 5%인 황반 안에서 일어날 경우 발생할 수 있다. 배경 당뇨병성 망막병증(BDR)은 전형적으로 망막 미세순환 변화로부터 초래되는 망막 미세동맥류로 구성된다. 이러한 미세동맥류는 일반적으로 검안경 조사에서 망막 내에 산재된 홍반으로서 발견되는 망막병증에서 가장 초기의 가시적인 변화이며, 이러한 홍반에는 작고 약화된 혈관이 부풀어진 상태로 존재한다. 배경 당뇨병성 망막병증의 안구검사 결과는 면화반, 망막내 출혈, 망막 모세관으로부터의 유체 누출 및 망막 삼출로 진행된다. 또한, 증가된 혈관 투과도는 혈관내피 성장인자와 같은 고농도의 국소 성장인자와 관련된다. 황반은 신경 말단이 색을 감지하고 낮 시간의 시력을 좌우하는 원추세포에 풍부하다. 증가된 망막 모세관 투과도가 황반에 영향을 주면, 중심 시야의 중앙 또는 그 측면에서 침침함이 일어나며, 마치 셀로판을 통하여 보는 것과 같아진다. 시력 손실은 수 개월에 걸쳐 진행될 수 있으며, 명확하게 초점을 맞출 수 없으므로 매우 성가실 수 있다. ME는 중증 시력 손상의 공통적인 원인이다.
CNV 및 이와 관련된 질환 및 상태뿐만 아니라 황반부종 및 만성염증과 같은 다른 상태들을 치료하고자 하는 시도가 많이 있었다. 예를 들면, CNV 및 습성 AMD를 억제하기 위한 라파마이신의 사용이 미국 특허출원 제10/665,203호에 설명되어 있으며, 본 명세서에서는 그 전문을 참고 인용한다. 눈의 염증성 질환을 치료하기 위한 라파마이신의 사용이 미국특허 제5,387,589호(발명의 명칭: 눈 염증 치료 방법; 발명자: Prassad Kulkarni; 유니버시티 오브 루이스빌 리서치 파운데이션에 양도)에 설명되어 있으며, 본 명세서에서는 그 전체를 참고 인용한다.
특히, 본원에 설명된 것들을 비롯한 만성 질환에 대하여, AMD, 황반부종, 증식성 망막병증, 및 만성염증과 같은 질환에서 CNV를 치료하기 위하여 치료제를 눈에, 예를 들어 눈의 후방 절편으로 송달하기 위한 장기적으로 작용하는 방법에 대한 필요성이 크다. 치료제가 연장 송달되는 송달 시스템은 고형 약물 송달 시스템을 안구에 배치하는 빈도가 줄어들기 때문에 피험자에게 더욱 편안하고 편리하다.
전신 투여와는 달리, 작용 부위에서의 치료제 농도가 피험자의 순환계 내의 치료제 농도에 비해 증가하기 때문에 눈으로 치료제를 직접 송달하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 치료제를 전신 송달하여 후방 절편 질환을 치료하는 것은 바람직하지 않은 부작용이 생길 수 있다. 따라서, 국소화된 약물 송달은 부작용 및 전신 독성을 감소시키면서 효능은 촉진할 수 있다.
발명의 개요
본원에 설명된 방법 및 고형 약물 송달 시스템은 제한은 아니지만 사람 피험자를 비롯한 피험자에 또는 피험자의 눈에 치료제를 송달한다. 눈의 질환 또는 상태를 비롯한 많은 상태 또는 질환의 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기를 위해 다양한 치료제를 송달하기 위한 방법 및 고형 약물 송달 시스템이 본원에 설명된다. 또한, 안구 장치 부근에 항증식제를 투여하여 눈의 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 본원에 설명되며, 어떤 변형에서 안구 장치는 녹내장 배액 장치이 다.
라파마이신을 포함하는 고형 약물 송달 시스템이 본원에 설명되며, 이 고형 약물 송달 시스템은 토끼 눈의 공막과 결막 사이에 배치되었을 때 (a) 및 (b)로 구성되는 군으로부터 선택된 송달 프로파일에 따른 양으로 라파마이신을 송달한다: (a) 라파마이신은 고형 약물 송달 시스템의 투여 후 적어도 90일의 시간 기간 동안 토끼 눈의 유리체 내에서 적어도 0.01ng/mL의 평균 라파마이신 농도를 달성하기에 충분한 양으로 송달된다; 및 (b) 라파마이신은 고형 약물 송달 시스템의 투여 후 적어도 90일의 시간 기간 동안 토끼 눈의 망막맥락막 내에서 적어도 1pg/mg의 평균 라파마이신 농도를 달성하기에 충분한 양으로 송달된다.
어떤 변형에서, 고형 약물 송달 시스템은 토끼 눈의 공막과 결막 사이에 배치되었을 때 (a) 및 (b)로 구성되는 군으로부터 선택된 송달 프로파일에 따른 양으로 라파마이신을 송달한다: (a) 라파마이신은 고형 약물 송달 시스템의 투여 후 적어도 90일의 시간 기간 동안 토끼 눈의 유리체 내에서 적어도 0.1ng/mL의 평균 라파마이신 농도를 달성하기에 충분한 양으로 송달된다; 및 (b) 라파마이신은 고형 약물 송달 시스템의 투여 후 적어도 90일의 시간 기간 동안 토끼 눈의 망막맥락막 내에서 적어도 10pg/mg의 평균 라파마이신 농도를 달성하기에 충분한 양으로 송달된다.
어떤 변형에서, 고형 약물 송달 시스템은 토끼 눈의 공막과 결막 사이에 배치되었을 때 (a) 및 (b)로 구성되는 군으로부터 선택된 송달 프로파일에 따른 양으로 라파마이신을 송달한다: (a) 라파마이신은 고형 약물 송달 시스템의 투여 후 적 어도 90일의 시간 기간 동안 토끼 눈의 유리체 내에서 적어도 1ng/mL의 평균 라파마이신 농도를 달성하기에 충분한 양으로 송달된다; 및 (b) 라파마이신은 고형 약물 송달 시스템의 투여 후 적어도 90일의 시간 기간 동안 토끼 눈의 망막맥락막 내에서 적어도 100pg/mg의 평균 라파마이신 농도를 달성하기에 충분한 양으로 송달된다.
치료제를 포함하는 고형 약물 송달 시스템이 본원에 설명되며, 이 고형 약물 송달 시스템은 토끼 눈의 공막과 결막 사이에 배치되었을 때 (a) 및 (b)로 구성되는 군으로부터 선택된 송달 프로파일에 따른 양으로 치료제를 송달한다: (a) 치료제는 고형 약물 송달 시스템의 투여 후 적어도 90일의 시간 기간 동안 토끼 눈의 유리체 내에서 적어도 0.01ng/mL의 라파마이신 농도와 동등한 평균 치료제 농도를 달성하기에 충분한 양으로 송달된다; 및 (b) 치료제는 고형 약물 송달 시스템의 투여 후 적어도 90일의 시간 기간 동안 토끼 눈의 망막맥락막 내에서 적어도 1pg/mg의 라파마이신 농도와 동등한 평균 치료제 농도를 달성하기에 충분한 양으로 송달된다. 어떤 변형에서, 치료제는 리무스 화합물(limus compound)이다. 어떤 변형에서, 치료제는 라파마이신, SDZ-RAD, 타크롤리무스, 에베롤리무스, 피메크롤리무스, CCI-779, AP 23841, ABT-578, 시클로필린류, TAFA-93, RAD-001, 템시롤리무스, AP 23573, 7-에피-라파마이신, 7-티오메틸-라파마이신, 7-에피-트리메톡시페닐-라파마이신, 7-에피-티오메틸-라파마이신, 7-데메톡시-라파마이신, 32-데메톡시-라파마이신, 2-데스메틸-라파마이신, 라파마이신 모노에스테르 유도체, 라파마이신 디에스테르 유도체, 라파마이신의 27-옥심류, 라파마이신의 42-옥소 유사체, 2환 라 파마이신류, 라파마이신 다이머, 라파마이신의 실릴 에테르류, 라파마이신 아릴술포네이트류, 라파마이신 술파메이트류, 위치 31 및 42의 모노에스테르, 위치 31 및 42의 디에스테르, 30-데메톡시 라파마이신, 및 이것들의 제약학적으로 허용되는 염 및 에스테르로 구성되는 군으로부터 선택된다. 어떤 변형에서, 치료제는 라파마이신, SDZ-RAD, 타크롤리무스, 에베롤리무스, 피메크롤리무스, CCI-779, AP 23841, ABT-578, 및 이것들의 제약학적으로 허용되는 염 및 에스테르로 구성되는 군으로부터 선택된다.
치료제에 대하여 적어도 부분적으로 불투과성인 뒷받침 부분을 포함하는 고형 약물 송달 시스템이 본원에 설명된다.
고형 약물 송달 시스템이 본원에 설명되며, 이 고형 약물 송달 시스템은 토끼 눈의 공막과 결막 사이에 배치되었을 때 (a) 및 (b)로 구성되는 군으로부터 선택된 송달 프로파일에 따른 양으로 치료제를 송달한다: (a) 치료제는 고형 약물 송달 시스템의 투여 후 적어도 90일의 시간 기간 동안 토끼 눈의 유리체 내에서 적어도 0.1ng/mL의 라파마이신 농도와 동등한 평균 치료제 농도를 달성하기에 충분한 양으로 송달된다; 및 (b) 치료제는 고형 약물 송달 시스템의 투여 후 적어도 90일의 시간 기간 동안 토끼 눈의 망막맥락막 내에서 적어도 10pg/mg의 라파마이신 농도와 동등한 평균 치료제 농도를 달성하기에 충분한 양으로 송달된다. 어떤 변형에서, 고형 약물 송달 시스템은 토끼 눈의 공막과 결막 사이에 배치되었을 때 (a) 및 (b)로 구성되는 군으로부터 선택된 송달 프로파일에 따른 양으로 치료제를 송달한다: (a) 치료제는 고형 약물 송달 시스템의 투여 후 적어도 90일의 시간 기간 동안 토끼 눈의 유리체 내에서 적어도 1ng/mL의 라파마이신 농도와 동등한 평균 치료제 농도를 달성하기에 충분한 양으로 송달된다; 및 (b) 치료제는 고형 약물 송달 시스템의 투여 후 적어도 90일의 시간 기간 동안 토끼 눈의 망막맥락막 내에서 적어도 0.05pg/mg의 라파마이신 농도와 동등한 평균 치료제 농도를 달성하기에 충분한 양으로 송달된다.
약물 송달 시스템의 1% 내지 60% w/w의 양으로 제한은 아니지만 라파마이신을 비롯한 치료제를 포함하는 고형 약물 송달 시스템이 본원에 설명된다.
고형 약물 송달 시스템의 15% 내지 45% w/w의 양으로 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 고형 약물 송달 시스템이 본원에 설명된다.
고형 약물 송달 시스템의 5% 내지 30% w/w의 양으로 폴리아크릴레이트를 포함하는 고형 약물 송달 시스템이 본원에 설명된다.
고형 약물 송달 시스템이 본원에 설명되며, 여기에는 제한은 아니지만 라파마이신을 비롯한 치료제가 약물 송달 시스템의 1% 내지 60% w/w의 양으로 존재하며, 고형 약물 송달 시스템의 15% 내지 45% w/w의 양으로 존재하는 폴리비닐피롤리돈, 및 고형 약물 송달 시스템의 5% 내지 30% w/w의 양으로 존재하는 폴리아크릴레이트가 더 포함된다.
어떤 변형에서, 고형 약물 송달 시스템은 20㎍ 내지 4mg의 라파마이신을 함유한다. 어떤 변형에서, 고형 약물 송달 시스템은 20㎍ 내지 2.5mg의 라파마이신을 함유한다.
사람 피험자에서 습성 연령-관련 황반변성을 치료하는 방법이 본원에 설명되 며, 이 방법은 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템을 연령-관련 황반변성의 치료가 필요한 사람 피험자의 눈 부근에 배치하는 것을 포함한다.
사람 피험자에서 습성 연령-관련 황반변성을 예방하는 방법이 본원에 설명되며, 이 방법은 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템을 연령-관련 황반변성의 예방이 필요한 사람 피험자의 눈 부근에 배치하는 것을 포함한다. 어떤 변형에서, 사람 피험자는 고형 약물 송달 시스템이 투여된 눈에서 습성 연령-관련 황반변성의 발병 위험이 큰 것으로 확인된다. 어떤 변형에서, 사람 피험자는 적어도 한쪽 눈에 건성 연령-관련 황반변성을 가진다. 어떤 변형에서, 사람 피험자는 한쪽 눈에 습성 연령-관련 황반변성을 가지며, 고형 약물 송달 시스템은 습성 연령-관련 황반변성이 없는 눈에 투여된다.
어떤 변형에서, 눈의 공막에는 외부 공막 표면이 있으며, 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템은 외부 공막 표면 부근에 또는 공막 피판(flap) 안에 배치된다. 어떤 변형에서, 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템은 공막과 결막 사이에 배치된다.
치료제, 폴리비닐피롤리돈, 및 폴리아크릴레이트를 포함하는 고형 약물 송달 시스템이 본원에 설명되며, 여기서 치료제는 라파마이신, SDZ-RAD, 타크롤리무스, 에베롤리무스, 피메크롤리무스, CCI-779, AP 23841, ABT-578, 시클로필린류, TAFA-93, RAD-001, 템시롤리무스, AP23573, 7-에피-라파마이신, 7-티오메틸-라파마이신, 7-에피-트리메톡시페닐-라파마이신, 7-에피-티오메틸-라파마이신, 7-데메톡시-라파마이신, 32-데메톡시-라파마이신, 2-데스메틸-라파마이신, 라파마이신 모노에스테 르 유도체, 라파마이신 디에스테르 유도체, 라파마이신의 27-옥심류, 라파마이신의 42-옥소 유사체, 2환 라파마이신류, 라파마이신 다이머, 라파마이신의 실릴 에테르류, 라파마이신 아릴술포네이트류, 라파마이신 술파메이트류, 위치 31 및 42의 모노에스테르, 위치 31 및 42의 디에스테르, 30-데메톡시 라파마이신 및 이것들의 제약학적으로 허용되는 염 및 에스테르로 구성되는 군으로부터 선택된다.
리무스 화합물, 폴리비닐피롤리돈, 및 폴리아크릴레이트를 포함하는 고형 약물 송달 시스템이 본원에 설명된다.
어떤 변형에서, 치료제는 라파마이신, SDZ-RAD, 타크롤리무스, 에베롤리무스, 피메크롤리무스, CCI-779, AP 23841, ABT-578, 및 이것들의 제약학적으로 허용되는 염 및 에스테르로 구성되는 군으로부터 선택된다.
어떤 변형에서, 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템은 폴리에틸렌글리콜을 더 포함한다.
어떤 변형에서, 고형 약물 송달 시스템은 토끼 눈의 공막과 결막 사이에 배치되었을 때 (a) 및 (b)로 구성되는 군으로부터 선택된 송달 프로파일에 따른 양으로 치료제를 송달한다: (a) 치료제는 고형 약물 송달 시스템의 투여 후 적어도 90일의 시간 기간 동안 토끼 눈의 유리체 내에서 적어도 0.1ng/mL의 라파마이신 농도와 동등한 평균 치료제 농도를 달성하기에 충분한 양으로 송달된다; 및 (b) 치료제는 고형 약물 송달 시스템의 투여 후 적어도 90일의 시간 기간 동안 토끼 눈의 망막맥락막 내에서 적어도 0.01ng/mg의 라파마이신 농도와 동등한 평균 치료제 농도를 달성하기에 충분한 양으로 송달된다.
어떤 변형에서, 고형 약물 송달 시스템은 토끼 눈의 공막과 결막 사이에 배치되었을 때 (a) 및 (b)로 구성되는 군으로부터 선택된 송달 프로파일에 따른 양으로 치료제를 송달한다: (a) 치료제는 고형 약물 송달 시스템의 투여 후 적어도 90일의 시간 기간 동안 토끼 눈의 유리체 내에서 적어도 0.5ng/mL의 라파마이신 농도와 동등한 평균 치료제 농도를 달성하기에 충분한 양으로 송달된다; 및 (b) 치료제는 고형 약물 송달 시스템의 투여 후 적어도 90일의 시간 기간 동안 토끼 눈의 망막맥락막 내에서 적어도 0.05ng/mg의 라파마이신 농도와 동등한 평균 치료제 농도를 달성하기에 충분한 양으로 송달된다.
어떤 변형에서, 부형제 성분은 용매를 포함한다. 용매는 치료제와 혼합하기 전이든지 혼합한 후이든지 액체 또는 고체일 수 있다.
어떤 변형에서, 부형제는 방출변형제를 포함한다.
어떤 변형에서, 부형제는 용해제를 포함한다.
한 방법에서, 제한은 아니지만 라파마이신을 비롯한 치료제, 및 부형제 성분을 포함하는 고형 약물 송달 시스템은 눈의 질환 또는 상태의 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기를 위해 피험자에게 배치된다.
상세한 설명 섹션에서 더 상세히 설명된 대로, 방법 및 고형 약물 송달 시스템은 또한 습성 AMD의 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기를 위한 치료학적 유효량의 라파마이신을, 제한은 아니지만 사람 피험자를 비롯한 피험자에 또는 사람 피험자의 눈에 송달하는데 사용될 수 있다. 어떤 변형에서, 방법 및 고형 약물 송달 시스템은 습성 AMD를 치료하는데 사용된다. 어떤 변형에서, 방법 및 고 형 약물 송달 시스템은 습성 AMD를 예방하는데 사용된다. 어떤 변형에서, 본원에 설명된 방법 및 고형 약물 송달 시스템은 건성 AMD의 습성 AMD로의 이행을 예방하는데 사용된다. 방법 및 고형 약물 송달 시스템은 또한 CNV의 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기를 위한 치료학적 유효량의 라파마이신을, 제한은 아니지만 사람 피험자를 비롯한 피험자에 또는 피험자의 눈에 송달하는데 사용될 수 있다. 어떤 변형에서, 방법 및 고형 약물 송달 시스템은 CNV를 치료하는데 사용된다. 방법 및 고형 약물 송달 시스템은 또한 눈의 혈관형성의 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기를 위한 치료학적 유효량의 라파마이신을, 제한은 아니지만 사람 피험자를 비롯한 피험자에 또는 피험자의 눈에 송달하는데 사용될 수 있다. 어떤 변형에서, 방법 및 고형 약물 송달 시스템은 혈관형성을 치료하는데 사용된다. 라파마이신을 이용하여 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기될 수 있는 다른 질환 및 상태들은 상세한 설명의 질환 및 상태 섹션에 설명된다.
상세한 설명에서 더 상세히 설명된 대로, 방법 및 고형 약물 송달 시스템은 또한 습성 AMD의 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기를 위한 라파마이신 이외의 다른 치료제의 치료학적 유효량을, 제한은 아니지만 사람 피험자를 비롯한 피험자에 또는 피험자의 눈에 송달하는데 사용될 수 있다. 어떤 변형에서, 방법 및 고형 약물 송달 시스템은 습성 AMD를 치료하는데 사용된다. 사용될 수 있는 치료제는 치료제 섹션에 상세히 설명된다. 이러한 치료제들은 제한은 아니지만 이뮤노필린 결합 화합물을 포함한다. 사용될 수 있는 이뮤노필린 결합 화합물들은, 제한은 아니지만 라파마이신, SDZ-RAD, 타크롤리무스, 에베롤리무스, 피메크롤리무 스, CCI-779, AP23841, ABT-578, 이것들의 유도체, 유사체, 프로드러그, 염 및 에스테르를 비롯하여, 본원 치료제 섹션에서 더 상세히 설명된 리무스 과의 화합물을 포함한다. 방법 및 고형 약물 송달 시스템은 또한 CNV의 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기를 위한 치료학적 유효량의 치료제를, 제한은 아니지만 사람 피험자를 비롯한 피험자에 또는 피험자의 눈에 송달하는데 사용될 수 있다. 어떤 변형에서, 방법 및 고형 약물 송달 시스템은 CNV를 치료하는데 사용된다. 방법 및 고형 약물 송달 시스템은 또한 눈의 혈관형성의 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기를 위한 치료학적 유효량의 치료제를, 제한은 아니지만 사람 피험자를 비롯한 피험자에 또는 피험자의 눈에 송달하는데 사용될 수 있다. 어떤 변형에서, 방법 및 고형 약물 송달 시스템은 혈관형성을 치료하는데 사용된다. 라파마이신 이외의 다른 치료제를 이용하여 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기될 수 있는 다른 질환 및 상태들은 상세한 설명의 질환 및 상태 섹션에 설명된다.
본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템은 생분해성 또는 비생분해성일 수 있다. 배치는, 제한은 아니지만 주사에 의한 또는 겸자를 사용한 수술 절개부위 내의 배치에 의한 고형 약물 송달 시스템의 배치, 중합체-기재 고형 약물 송달 시스템에 의한 송달, 생체접착성 고형 약물 송달 시스템에 의한 송달, 서방형 고형 약물 송달 시스템에 의한 송달, 및 코팅된 고형 약물 송달 시스템에 의한 송달을 포함한다.
또한, 고형 약물 송달 시스템은 선택적으로 고형 약물 송달 시스템을 제자리에 고정하는 것을 보조하기 위한 각종 수단을 포함할 수 있다. 한 비제한적 예로 서, 이러한 고형 약물 송달 시스템은 눈의 외부 공막 표면에 배치하기 위한 생체접착성 층을 포함할 수 있다. 어떤 변형에서, 고형 약물 송달 시스템은 다수의 돌기를 함유하는 표면을 가지며, 이러한 돌기는 눈의 외부 공막 표면에 고형 약물 송달 시스템이 고정되는 것을 돕는다. 다른 비제한적 예로서, 고형 약물 송달 시스템은 공막이나 다른 조직에 봉합된다.
또한, 고형 약물 송달 시스템은 선택적으로 서방형 고형 약물 송달 시스템일 수 있다.
본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템은, 제한은 아니지만 라파마이신을 비롯한 치료제 또는 치료제들을 연장된 시간 기간 동안 송달할 수 있다. 이러한 방출 연장형 송달 시스템의 한 비제한적 예는 연장된 시간 기간 동안 피험자에서 질환 또는 상태를 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기하는데 효과적인 양을 유지하기에 충분한 양으로 피험자 또는 피험자의 눈에 치료제 또는 치료제들을 송달하는 고형 약물 송달 시스템이다. 한 비제한적 예에서, 이로한 송달 시스템은 치료제를 적어도 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 9개월, 또는 약 12개월 동안 송달한다.
다른 연장된 방출 기간들은 상세한 설명에 설명된다.
또한, 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템은 라파마이신의 여러 특정된 농도 또는 수준과 동등한 양으로 치료제를 송달할 수 있다.
일반적으로, 바람직한 효과를 갖는 어떤 치료제 농도가 사용될 수 있다. 고형 약물 송달 시스템은 일반적으로 바람직한 효과를 갖는 어떤 양 또는 크기로 투 여될 수 있다. 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템은 연장된 시간 기간 동안 치료제 또는 치료제들을 송달할 수 있다. 이러한 방출 연장형 송달 시스템의 한 비제한적 예는 연장된 시간 기간 동안 피험자에서 질환 또는 상태를 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기하는데 효과적인 양을 유지하기에 충분한 양으로, 제한은 아니지만 사람 피험자를 비롯한 피험자에 또는 피험자의 눈에 치료제 또는 치료제들을 송달하는 고형 약물 송달 시스템이다. 어떤 변형에서, 고형 약물 송달 시스템은, 제한은 아니지만 사람 피험자를 비롯한 피험자에서 질환 또는 상태를 치료하는데 사용된다. 어떤 변형에서, 고형 약물 송달 시스템은 적어도 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 9개월, 또는 약 12개월 동안 치료제를 송달한다.
어떤 변형에서, 고형 약물 송달 시스템은 연장된 시간 기간 동안 습성 연령-관련 황반변성을 예방하는데 사용된다. 어떤 변형에서, 고형 약물 송달 시스템은 연장된 시간 기간 동안 건성 AMD에서 습성 AMD로의 이행을 예방하는데 사용된다. 한 비제한적 예에서, 고형 약물 송달 시스템은 적어도 약 3개월, 약 6개월, 약 9개월, 또는 약 12개월 동안 습성 연령-관련 황반변성을 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기하기에 충분한 양으로, 제한은 아니지만 사람 피험자를 비롯한 피험자의 유리체, 공막, 망막, 맥락막, 황반, 또는 다른 조직에 라파마이신을 송달한다. 어떤 변형에서, 라파마이신의 수준은 AMD를 치료하는데 충분하다. 어떤 변형에서, 라파마이신의 수준은 습성 AMD를 치료하는데 충분한다. 다른 연장된 방출 기간은 상세한 설명에 설명된다.
안구 장치의 배치가 필요한 피험자에서 안구 상태를 치료하는 방법이 본원에 설명되며, 이 방법은 안구 장치의 배치를 위해 선택된 장소 부근에 항증식제를 포함하는 조제물을 투여하는 것을 포함한다. 어떤 변형에서, 조제물은 안구 장치의 배치 전에, 배치와 동시에, 또는 배치에 이어서 투여된다. 어떤 변형에서, 항증식제는 리무스 화합물, 또는 이것들의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르이다. 어떤 변형에서, 리무스 화합물은 라파마이신이다. 어떤 변형에서, 안구 장치는 녹내장 배액 장치이다. 어떤 변형에서, 안구 장치는 션트(shunt), 스텐트, 튜브, 멤브레인, 밸브, 또는 이것들 중 한 가지 이상의 조합을 포함한다. 어떤 변형에서, 이 방법은 안구 장치 부근에서 세포 증식을 감소시킨다. 어떤 변형에서, 조제물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 자기-유화 조제물, 원위치 겔화 조제물, 또는 고형 약물 송달 시스템이다. 어떤 변형에서, 조제물은 적어도 약 30일의 기간 동안 안구 장치 부근의 세포 증식을 감소시키는데 효과적인 양의 항증식제를 송달한다. 어떤 변형에서, 조제물은 적어도 약 60일의 기간 동안 안구 장치 부근의 세포 증식을 감소시키는데 효과적인 양의 치료제를 송달한다. 어떤 변형에서, 조제물은 적어도 약 90일의 기간 동안 안구 장치 부근의 세포 증식을 감소시키는데 효과적인 양의 치료제를 송달한다. 어떤 변형에서, 항증식제는 라파마이신이고, 안구 장치는 녹내장 배액 장치이다.
도 1은 47.7% 라파마이신, 23.25% PVP K90, 5.8% PEG 400, 및 23.25% 유드라짓(Eudragit)으로 구성된 고형 약물 송달 시스템의 결막하 배치 후 1, 14, 28, 75, 95 및 107일째에 토끼 눈의 유리체(ng/mL), 망막맥락막(ng/mg) 및 공막(ng/mg)에서의 라파마이신 수준을 나타낸다.
도 2는 10.2% 라파마이신 및 89.8% PVP K90로 구성된 고형 약물 송달 시스템의 결막하 배치 후 1, 5, 7 및 8일째에 토끼 눈의 망막맥락막(ng/mg)에서의 라파마이신 수준을 나타낸다.
도 3은 10.2% 라파마이신 및 89.8% PVP K90로 구성된 고형 약물 송달 시스템의 결막하 배치 후 1, 5, 7 및 8일째에 토끼 눈의 유리체(ng/mL)에서의 라파마이신 수준을 나타낸다.
도 4는 45.13% 라파마이신, 40.03% PVP K90, 9.7% Eudragit RL100, 및 5.14% PEG 400으로 구성된 고형 약물 송달 시스템의 결막하 배치 후 14, 42, 63 및 91일째에 토끼 눈의 유리체(ng/mL), 망막맥락막 및 공막에서의 라파마이신 수준을 나타낸다.
도 5는 19.33% 라파마이신, 21.78% PVP K90, 24.56% PEG 400, 및 34.33% 에탄올로 구성된 뒷받침을 갖는 고형 약물 송달 시스템의 결막하 배치 후 25, 35 및 37일째에 토끼 눈의 수양액에서의 라파마이신 수준을 나타낸다.
제한은 아니지만 사람 피험자를 비롯한 피험자에 또는 피험자의 눈에 치료제를 송달하는 것에 관한 고형 약물 송달 시스템 및 방법이 본원에 설명된다. 이들 고형 약물 송달 시스템 및 방법은, 제한은 아니지만 후방 절편의 질환 또는 상태를 비롯한 눈의 질환 및 상태의 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기에 사용될 수 있으며, 이러한 질환 및 상태는, 제한은 아니지만 맥락막 혈관신생, 황반변성, 습성 AMD 및 건성 AMD를 비롯한 연령-관련 황반변성("AMD"), 망막 혈관형성, 만성 포도막염, 및 그외 다른 망막증식성 상태들을 포함한다. 어떤 변형에서, 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템 또는 방법은 전술한 눈의 질환 또는 상태의 치료에 사용된다.
본원에서는 (1) 하나 이상의 치료제의 송달이 연장되는 고형 약물 송달 시스템을 포함하는 고형 약물 송달 시스템, (2) 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템 및 방법을 이용하여, 제한은 아니지만 사람 피험자를 비롯한 피험자에 또는 피험자의 눈에 송달될 수 있는 치료제, (3) 치료제의 송달에 의해 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기될 수 있는 질환 및 상태, (4) 치료 방법, (5) 고형 약물 송달 시스템 및 방법에서 송달을 위한 투여 경로, (6) 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템을 이용하여 피험자에 또는 눈에 라파마이신을 송달함에 의한 CNV 및 습성 AMD의 치료, 그리고 (7) 녹내장 배액 장치 부근에 하나 이상의 항증식제의 투여가 설명된다.
치료제의 송달을 위한 고형 약물 송달 시스템
이 섹션에서는 고형 약물 송달 시스템이 설명된다. 어떤 변형에서, 고형 약물 송달 시스템은, 제한은 아니지만 라파마이신을 비롯하여 치료제 섹션에 설명된 치료제를 포함한다. 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템을 이용한 치료제의 송달은 본원에 설명된 질환 및 상태의 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기에 사용될 수 있다. 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템은 하나 또는 하나 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 본원에 명백히 설명된 것들에 더하여 다른 고형 약물 송달 시스템들도 사용될 수 있다.
본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템은 치료제 성분과 부형제 성분을 포함한다. 어떤 변형에서, 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템은 피험자의 눈으로의 치료제의 송달을 연장할 수 있다. 치료제 성분은 하나 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 부형제 성분은 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 부형제 성분은 하나 이상의 고체 또는 액체 용매를 포함할 수 있다. 어떤 변형에서, 고형 약물 송달 시스템은 하나 이상의 용해제, 계면활성제, 안정제, 애쥬번트, 방출변형제, 항산화제 등을 더 포함한다.
치료제는, 예를 들어 0.05 내지 99% w/w; 0.1 내지 70%; 1 내지 50%; 1.5 내지 25%; 5 내지 20%; 8 내지 15%; 5 내지 10%; 8 내지 15%; 1 내지 5%; 30 내지 40%; 40 내지 50%; 50 내지 60%; 60 내지 70%; 또는 70 내지 80% w/w일 수 있다. "w/w"는 최종 조제물의 총 중량에 대한 주어진 성분의 중량을 의미한다.
부형제 성분은, 예를 들어 고형 약물 송달 시스템 총 중량의 5 내지 99.9%; 10 내지 90%; 5 내지 50%; 1.5 내지 25%; 5 내지 20%; 8 내지 15%; 5 내지 10%; 8 내지 15%; 1 내지 5%; 30 내지 40%; 40 내지 50%; 50 내지 60%; 60 내지 70%; 70 내지 80%; 80 내지 90%; 또는 90 내지 99.9%일 수 있다. 고형 약물 송달 시스템은 선택적으로 계면활성제, 안정제, 애쥬번트, 항산화제 등을 총 중량의 0 내지 40%로 더 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "약"은 일반적으로 본원에 설명된 방법, 예를 들어 실시예에 설명된 방법을 사용했을 때 얻어진 정확성의 수준을 말한다. "약"은 조제물에서 어떤 성분의 어떤 양이 언급된 양의 90-110%임을 의미한다.
본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템은 질환 및 상태 섹션에 설명된 질환 및 상태의 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기에 효과적인 양의 치료제를 송달하는데 사용될 수 있다. 어떤 변형에서, 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템은 연장된 시간 기간에 걸쳐 하나 이상의 치료제를 송달한다.
일반적으로, 치료제는 바람직한 송달 기간 동안 피험자에 또는 피험자의 눈에 치료적 유효량의 치료제를 송달할 수 있는 어떤 고형 약물 송달 시스템 중에 조제될 수 있다.
부형제
본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템은 부형제 성분을 포함할 수 있다. 부형제 성분은 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 본원에서 사용된 "부형제"는 치료제 이외의 다른 고형 약물 송달 시스템 중에 있는 어떤 물질이다. 부형제는, 예를 들어 고형 약물 송달 시스템의 제조를 돕거나, 치료제의 용해를 돕거나, 고형 약물 송달 시스템의 배치 전과 배치 후에 안정성을 증진시키거나, 치료제의 송달을 표적 조직으로 변형하거나, 조직을 통한 또는 조직으로의 수송을 증진시키거나, 또는 고형 약물 송달 시스템에 색과 향미를 더하거나 할 수 있다.
어떤 변형에서, 부형제 성분은 용매, 계면활성제, 안정제, 애쥬번트, 방출변형제, 항산화제 등 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 부형제의 카테고리, 예를 들어 용매, 안정제, 용해제 또는 계면활성제는 중복되며, 동일한 성분이 한 가지 이상의 역할을 수행할 수 있음이 주지된다. 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈("PVP")은 안정제 또는 용매로서 당업자에 의해 특성화될 수 있다.
어떤 변형에서, 부형제 성분은 용매 성분을 포함한다. 용매는 하나 이상의 용매를 포함할 수 있다. 용매는 고체 또는 액체 용매일 수 있다. 본원에 설명된 용매 중 어느 것이 부형제 성분으로 사용될 수 있다.
어떤 변형에서, 용매는 폴리에틸렌글리콜이다. 폴리에틸렌글리콜은 다양한 명칭으로 알려져 있으며 다양한 제조물로서 이용가능한데, 이것은 제한은 아니지만 마크로겔류, 마크로겔 400, 마크로겔 1500, 마크로겔 4000, 마크로겔 6000, 마크로겔 20000, 마크로골라, 브레옥스 PEG; 카르보왁스; 카르보왁스센트리; 호닥(Hodag) PEG; 리포(Lipo); 리폭솔(Lipoxol); 루트롤(Lutrol) E; PEG; 플루리올(Pluriol) E; 폴리옥시에틸렌글리콜, 및 α-히드로-ω-히드록시-폴리(옥시-1,2-에탄디일)을 포함한다. 어떤 변형에서, 용매 성분은 액체 폴리에틸렌글리콜을 포함한다. 어떤 변형에서, 용매 성분은 저분자량 폴리에틸렌글리콜을 포함한다. 어떤 변형에서, 용매 성분은 PEG 300 또는 PEG 400을 포함한다.
어떤 변형에서, 고형 약물 송달 시스템이 제조된 후 고형 약물 송달 시스템에는 실질적으로 용매가 존재하지 않는다. 한 비제한적 예로서, 용매가 치료제에 첨가되고, 그 다음 가공처리 도중이나 가공처리 후에 제거될 수 있다. 어떤 변형에서, 고형 약물 송달 시스템의 제조 후 고형 약물 송달 시스템에는 실질적으로 용매가 존재하지 않으며, 그래서 이 고형 약물 송달 시스템은 고형 약물 송달 시스템이다.
어떤 변형에서, 부형제 성분은 용해제 성분을 포함한다. 용해제 성분은 하나 이상의 용해제를 포함할 수 있다. 본원에 설명된 용해제 중 어느 것이 부형제 성분으로 사용될 수 있다. 어떤 변형에서, 용해제는 계면활성제이다.
어떤 변형에서, 부형제 성분은 안정제 성분을 포함한다. 안정제 성분은 하나 이상의 가소제를 포함할 수 있다. 어떤 안정제라도 부형제 성분으로 사용될 수 있다. 어떤 변형에서, 안정제 성분은 가교결합형 또는 비가교결합형 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 포함한다.
어떤 변형에서, 부형제는 폴리비닐피롤리돈이다. 폴리비닐피롤리돈은 다양한 명칭으로 알려져 있으며 다양한 제조물로서 이용가능한데, 이것은 제한은 아니지만 포비돈, 포비도늄, 콜리돈, 플라스돈, 폴리[1-(2-옥소-1-피롤리디닐)에틸렌], 폴리비돈, PVP, 1-비닐-2-피롤리디논 중합체, 및 1-에테닐-2-피롤리디논 균질중합체를 포함한다. 어떤 변형에서, PVP는 PVP K90이다.
어떤 변형에서, 부형제 성분은 방출변형제를 포함한다. 어떤 변형에서, 방출변형제는 막(film)-형성 중합체 성분이다. 막-형성 중합체 성분은 하나 이상의 막-형성 중합체를 포함할 수 있다. 어떤 막-형성 중합체라도 부형제 성분으로 사용될 수 있다. 어떤 변형에서, 막-형성 중합체 성분은 수불용성 막-형성 중합체를 포함한다. 어떤 변형에서, 막-형성 중합체 성분은, 제한은 아니지만 폴리메타크릴레이트를 비롯한 아크릴 중합체를 포함하며, 이것은 제한은 아니지만 Eudragit RL을 포함한다.
어떤 변형에서, 부형제는 폴리아크릴레이트이다. 어떤 변형에서, 폴리아크릴레이트는 폴리메타크릴레이트이다. 폴리메타크릴레이트는 다양한 명칭으로 알려져 있으며 다양한 조제물로서 이용가능한데, 이것은 제한은 아니지만 중합성 메타크릴레이트류, 메타크릴산-에틸아크릴레이트 공중합체(1:1), 메타크릴산-에틸아크릴레이트 공중합체(1:1) 분산물 30 퍼센트, 메타크릴산-메틸메타크릴레이트 공중합체(1:1), 메타크릴산-메틸메타크릴레이트 공중합체(1:2), 메타크릴산과 에틸아크릴레이트 중합 1:1, 메타크릴산과 에틸아크릴레이트 중합 1:1 분산물 30 퍼센트, 메타크릴산과 메틸메타크릴레이트 중합 1:1, 메타크릴산과 메틸메타크릴레이트 중합 1:2, USPNF: 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산 공중합체, 메타크릴산 공중합체 분산물을 포함한다.
잠정적인 제제가 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템에 부형제로서 사용될 수 있는지의 여부를 판정하기 위하여, 당업자는, 제한은 아니지만 라파마이신을 비롯한 본원에 설명된 치료제 중 어느 것과 본원에 설명된 잠정적인 부형제 성분 또는 제제 중 어느 것, 또는 본 분야에 공지된 어떤 다른 부형제를 혼합할 수 있다. 결과의 고형 약물 송달 시스템을 적합한 동물 모델에 배치한 다음, 연장된 시간 기간 동안 평균 치료제 수준을 모니터할 수 있는데, 이러한 배치는, 제한은 아니지만 토끼 눈의 공막 내에 또는 공막 부근에 배치하는 것이나, 또는 공막과 결막 사이의 영역 내에 또는 그 영역 부근에 배치하는 것을 포함한다.
치료제를 위한 용매
사용될 수 있는 한 고형 약물 송달 시스템은 용매 성분을 포함하는 고형 약물 송달 시스템이다.
어떤 변형에서, 치료제가 용해되는 어떤 용매가 사용될 수 있다. 어떤 변형에서, 용매는 수성 용매이다. 어떤 변형에서, 용매는 비수성 용매이다. "수성 용매"는 적어도 약 50%의 물을 함유한 용매이다.
어떤 변형에서, 용매는 고체 용매이며, 결과의 용액은 고용체이다. 어떤 변형에서, 치료제가 용매와 조합되어 토끼 눈의 결막 아래에 배치되었을 때, 본원에 설명된 대로 치료제의 연장된 방출을 제공하는 어떤 고체 용매가 사용된다. 어떤 변형에서, 용매와 치료제는 블렌딩, 혼합, 기계조작, 침전, 또는 본 분야에서 사용되는 어떤 다른 방법에 의해 혼합된다.
일반적으로, 바람직한 효과를 갖는 어떤 치료제 농도가 사용될 수 있다. 용매 성분은 단일 용매일 수도 있고 용매 혼합물일 수도 있다. 용매 및 용액 타입에 관해서는 약물 송달 기술분야의 업자에게 잘 공지되어 있다. 예를 들어, "레밍턴: 제약 과학 및 실습", 제20판, Lippincott Williams & Wilkins(2000년 12월 15일); "안셀의 제약 제형 및 약물 송달 시스템", 제8판, Lippincott Williams & Wilkins (2004년 8월); Strickley, "경구 및 주사용 조제물의 용해 부형제", 제약연구, 제21권, 제2번(2004년 2월)을 참조한다.
앞서 주지된 대로, 일부 용매들은 또한 용해제로서 작용할 수 있다.
용매는 고형 약물 송달 시스템에 남아 있을 수도 있고, 고형 약물 송달 시스템의 가공처리 후나 피험자의 눈에 또는 눈 부근에 고형 약물 송달 시스템을 배치한 후에 제거될 수도 있다.
사용가능한 용매는, 제한은 아니지만 DMSO, 에탄올, 메탄올, 이소프로필알코올, 피마자유, 폴리에틸렌글리콜, 폴리소르베이트 80, 벤질알코올, 트리아세틴, 디아세틴, 옥수수유, 에틸락테이트, 글리세롤 포르말, 에톡시 디글리콜(트랜스큐톨, Transcutol, 가테포세), 트리에틸렌글리콜 디메틸에테르(트리글라임, Triglyme), 디메틸이소소르바이드(DMI), γ-부티로락톤, N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 및 폴리글리콜화 카프릴 글리세리드(라브라솔, Labrasol, 가테포세), 전술한 것들 중 어느 하나 이상의 조합, 또는 전술한 것들 중 어느 하나 이상의 유사체 또는 유도체를 포함한다.
어떤 변형에서, 용매는 글리세린, 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈, 디메틸아세타미드(DMA), 디메틸포름아미드, 글리세롤 포르말, 에톡시디글리콜, 트리에틸렌글리콜 디메틸에테르, 트리아세틴, 디아세틴, 옥수수유, 아세틸트리에틸시트레이트(ATC), 에틸락테이트, 폴리글리콜화 카프릴 글리세리드, γ-부티로락톤, 디메틸이소소르바이드, 벤질알코올, 에탄올, 이소프로필알코올, 제한은 아니지만 PEG 300 및 PEG 400을 비롯한 다양한 분자량의 폴리에틸렌글리콜, 또는 프로필렌글리콜, 전술한 것들 중 어느 하나 이상의 조합, 또는 전술한 것들 중 어느 하나 이상의 유사체 또는 유도체이다.
어떤 변형에서, 용매는 폴리에틸렌글리콜이다. 폴리에틸렌글리콜은 다양한 명칭으로 알려져 있으며 다양한 제조물로서 이용가능한데, 이것은 제한은 아니지만 마크로겔류, 마크로겔 400, 마크로겔 1500, 마크로겔 4000, 마크로겔 6000, 마크로겔 20000, 마크로골라, 브레옥스 PEG; 카르보왁스; 카르보왁스센트리; Hodag PEG; Lipo; Lipoxol; Lutrol E; PEG; Pluriol E; 폴리옥시에틸렌글리콜, 및 α-히드로-ω-히드록시-폴리(옥시-1,2-에탄디일)을 포함한다.
어떤 변형에서, 폴리에틸렌글리콜은 액체 PEG이며, PEG 300 또는 PEG 400 중 하나 이상이다.
그외 다른 용매들은 치료제가 용해되기에 충분한 양의 C6-C24 지방산을 포함한다.
레시틴, 포스파티딜콜린, 또는 인산의 콜린 에스테르에 연결된 스테아르산, 팔미트산, 및 올레산의 여러 디글리세리드들의 혼합물, 수소화 대두 포스파티딜콜린(HSPC), 디스테아로일포스파티딜글리세롤(DSPG), L-α-디미리스토일포스파티딜콜린(DMPC), L-α-디미리스토일포스파티딜글리세롤(DMPG)와 같은 인지질 용매들도 또한 사용될 수 있다.
용매의 더 이상의 예들은, 예를 들어 알코올, 프로필렌글리콜, 다양한 분자량의 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 에스테르, 올레산, 스테아르산, 팜산, 카르르산, 리놀레산 등과 같은 지방산으로 에스테르화된 프로필렌글리콜, 중간 사슬 모노-, 디-, 또는 트리글리세리드, 장쇄 지방산, 자연발생 유류(기름), 및 이것들의 혼합물을 포함한다. 용매 시스템의 유성 성분은 상업적으로 이용가능한 유류뿐만 아니라 자연발생 유류도 포함한다. 유류는 또한 식물유 또는 광물유일 수도 있다. 유류는 전형적으로 친수성 친유성 균형값을 가지지 않는 비표면활성 유류로서 특성화될 수 있다. 중간 사슬 트리글리세리드를 포함하는 상업적으로 이용가능한 물질은, 제한은 아니지만 카프텍스(Captex) 100, Captex 300, Captex 355, 미글리올(Miglyol) 810, Miglyol 812, Miglyol 818, Miglyol 829, 및 다이나세린(Dynace-rin) 660을 포함한다. 상업적으로 이용가능한 폴리에틸렌글리콜 에스테르 조성물은 Captex 200 및 Miglyol 840 등을 포함한다. 시판 제품인 카프뮬(Capmul) MCM은 모노글리세리드와 디글리세리드를 포함하는 많은 가능한 중간 사슬 혼합물 중 하나를 포함한다.
그외 다른 용매는 페퍼민트유 및 종자유와 같은 자연발생 유류를 포함한다. 전형적인 천연 유류는 올레산, 피마자유, 홍화씨유, 대두유, 올리브유, 해바라기씨유, 참기름, 및 땅콩기름을 포함한다. 대두 지방산이 또한 사용될 수 있다. 완전히 포화된 비수성 용매의 예들은, 제한은 아니지만 중간 사슬 내지 장쇄 지방산의 에스테르들(약 C6 내지 약 C24의 사슬 길이를 갖는 지방산 트리글리세리드와 같은)을 포함한다. 수소화 대두유 및 다른 식물유들도 사용될 수 있다. 지방산들의 혼합물이 천연유(예를 들어, 코코넛유, 야자인유, 바바수야자유 등)으로부터 분리되어 정제될 수 있다. 어떤 구체예에서, 중간 사슬(약 C8 내지 약 C12) 트리글리세리드, 예를 들어 코코넛유나 야자인유로부터 유래된 카프릴산/카프르산 트리글리세리드가 사용될 수 있다. 다른 완전히 포화된 비수성 용매는, 제한은 아니지만 포화 코코넛유(이것은 전형적으로 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 카프르산 및 카프로산의 혼합물을 포함한다)를 포함하며, 이것은 휼스(Huls)에서 Miglyol™ 상표명으로 판매되는 것들로서, 매매 지정번호 810, 812, 829 및 840을 포함한다. 또한, 드류 케미칼스(Drew Chemicals)에서 판매되는 NeoBee™ 제품도 주목된다. 비수성 용매는 이소프로필 미리스테이트를 포함한다. 합성 유류의 예들은 6 내지 24개 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 지방산, 예를 들어 헥산산, 옥탄산(카프릴산), 노난산(펠라르곤산), 데칸산(카프르산), 운데칸산, 라우르산, 트리데칸산, 테트라데칸산(미리스트산), 펜타데칸산, 헥사데칸산(팔미트산), 헵타데칸산, 옥타데칸산(스테아르산), 노나데칸산, 헵타데칸산, 에이코산산, 헨에이코산산, 도코산산 및 리그노세르산 등의 트리글리세리드 및 프로필렌글리콜 디에스테르를 포함한다. 불포화 카르복실산의 예들은 올레산, 리놀레산 및 리놀렌산 등을 포함한다. 비수성 용매는 지방산 또는 혼성 글리세리드들의 모노-, 디- 및 트리글리세릴 에스테르 및/또는 프로필렌글리콜 모노- 또는 디에스테르를 포함할 수 있으며, 여기서 글리세롤의 적어도 1개 분자는 다양한 탄소 원자 길이의 지방산으로 에스테르화되어 있다. 용매로서 유용한 "비유류"의 비제한적 예는 폴리에틸렌글리콜이다.
전형적인 식물유는 면실유, 옥수수유, 참기름, 대두유, 올리브유, 분별 분리된 코코넛유, 땅콩기름, 해바라기유, 홍화유, 아몬드기름, 아보카도유, 야자유, 야자인유, 바바수야자유, 너도밤나무 열매 기름, 아마인유, 평지기름 등을 포함한다. 제한은 아니지만 옥수수를 비롯한 식물유의 모노-, 디- 및 트리글리세리드가 또한 사용될 수 있다.
또한, 폴리비닐피롤리돈(PVP)이 교차결합된 것이든지 아니든지 상관없이 용매로서 사용될 수 있다. 추가하여, 용매는, 제한은 아니지만 C6-C24 지방산, 올레산, 임위토르(Imwitor) 742, Capmul F68, F68(Lutrol), 제한은 아니지만 PLURONICS F108, F127, 및 F68을 비롯한 플루로닉스(PLURONICS), 폴록사머(Poloxamer), 제파민(Jeffamine), 테트로닉스(Tetronics) F127; 시클로덱스트린류, 예를 들어 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린(캡티솔, Captisol); 카르복시메틸셀룰로스(CMC), 폴리소르비탄 20, 카비트론(Cavitron), 제한은 아니지만 PEG 300 및 PEG 400을 비롯한 다양한 분자량의 폴리에틸렌글리콜을 포함한다.
밀랍 및 d-α-토코페롤(비타민 E)도 용매로서 사용될 수 있다.
고형 약물 송달 시스템에 사용하기 위한 용매는 본 분야에 공지된 여러 가지 방법에 의해 결정될 수 있으며, 이러한 방법은, 제한은 아니지만 (1) 용매들의 용해도 매개변수값을 이론적으로 추정하고, 본 분야의 표준 방정식을 이용하여 치료제와 일치하는 것들을 선택하는 것; 및 (2) 용매 중에서 치료제의 포화용해도를 실험적으로 결정하고, 바람직한 용해도를 나타내는 것들을 선택하는 것을 포함한다.
라파마이신의 용해
치료제가 라파마이신일 경우, 라파마이신을 포함하는 고형 약물 송달 시스템의 제조에 사용될 수 있는 용매는, 제한은 아니지만 본원에 설명된 어떤 용매를 포함하며, 이것은 제한은 아니지만 DMSO, 글리세린, 에탄올, 메탄올, 이소프로필알코올, 피마자유, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐프로필렌, 폴리소르베이트 80, 벤질알코올, 티메틸아세타미드(DMA), 디메틸포름아미드(DMF), 글리세롤 포르말, 에톡시 디글리콜(트랜스큐톨, 가테포세), 트리에틸렌글리콜 디메틸에테르(트리글라임), 디메틸이소소르바이드(DMI), γ-부티로락톤, N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 제한은 아니지만 PEG 300 및 PEG 400을 비롯한 다양한 분자량의 폴리에틸렌글리콜, 및 폴리글리콜화 카프릴 글리세리드(라브라솔, 가테포세) 중 어느 하나 이상을 포함한다.
추가하여, 용매는, 제한은 아니지만 C6-C24 지방산, 올레산, Imwitor 742, Capmul F68, F68(Lutrol), 제한은 아니지만 PLURONICS F108, F127, 및 F68을 비롯한 PLURONICS, Poloxamer, Jeffamine, Tetronics F127; 베타-시클로덱스트린, CMC, 폴리소르비탄 20, Cavitron, 소프티겐(Softigen) 767, Captisol, 및 참기름을 포함한다.
라파마이신을 용해하는데 사용될 수 있는 다른 방법은 그 내용 전체가 본원에 포함되는 "라파마이신 용해", P. Simamora 등, Int'l J. Pharma 213 (2001) 25-29에 설명된다.
많은 다른 용매들도 가능하다. 당업자는 관례적인 방법에 의해 용매들을 찾아서 그 용매들이 라파마이신에 사용될 수 있는지 확인할 수 있을 것이다.
방출변형제
어떤 변형에서, 방출변형제는 고형 약물 송달 시스템에서 치료제의 방출속도를 가속한다. 어떤 변형에서, 방출변형제는 고형 약물 송달 시스템에서 치료제의 방출속도를 느리게 한다.
어떤 변형에서, 방출변형제는 막-형성 중합체 성분이다. 막-형성 중합체 성분은 하나 이상의 막-형성 중합체를 포함할 수 있다. 어떤 막-형성 중합체라도 부형제 성분으로 사용될 수 있다. 어떤 변형에서, 막-형성 중합체 성분은 수불용성 막-형성 중합체를 포함한다. 어떤 변형에서, 막-형성 중합체 성분은 아크릴 중합체를 포함한다.
어떤 변형에서, 방출변형제는 폴리메타크릴레이트이다. 폴리메타크릴레이트는 다양한 명칭으로 알려져 있으며 다양한 조제물로서 이용가능한데, 제한은 아니지만 중합성 메타크릴레이트류, 메타크릴산-에틸아크릴레이트 공중합체(1:1), 메타크릴산-에틸아크릴레이트 공중합체(1:1) 분산물 30 퍼센트, 메타크릴산-메틸메타크릴레이트 공중합체(1:1), 메타크릴산-메틸메타크릴레이트 공중합체(1:2), 메타크릴산과 에틸아크릴레이트 중합 1:1, 메타크릴산과 에틸아크릴레이트 중합 1:1 분산물 30 퍼센트, 메타크릴산과 메틸메타크릴레이트 중합 1:1, 메타크릴산과 메틸메타크릴레이트 중합 1:2, USPNF: 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산 공중합체, 메타크릴산 공중합체 분산물을 포함한다.
안정제
본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템의 부형제 성분은 안정제를 포함할 수 있다. 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템에 사용될 수 있는 안정제는, 제한은 아니지만 (1) 젤라틴과 같은 캡슐화 재료와 부형제의 상용성(compatibility)을 개선하는 제제, (2) 제한은 아니지만 라파마이신 및/또는 라파마이신 유도체를 비롯한 치료제의 안정성을 개선하는(예를 들어, 결정 성장을 방지하는) 제제, 및/또는 (3) 고형 약물 송달 시스템 안정성을 개선하는 제제를 포함한다.
안정제는, 제한은 아니지만 지방산, 지방 알코올, 알코올, 장쇄 지방산 에스테르, 장쇄 에테르, 지방산의 친수성 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐에테르, 폴리비닐알코올, 탄화수소, 소수성 중합체, 수분흡수 중합체, 및 이것들의 조합을 포함한다. 상기 안정제들의 아미드 유사체가 또한 사용될 수 있다. 선택된 안정제는 고형 약물 송달 시스템의 소수성을 변화시키거나(예를 들어, 올레산, 왁스), 또는 고형 약물 송달 시스템 중의 각종 성분들의 혼합을 개선하고(예를 들어, 에탄올), 조제물 중의 수분 수준을 제어하고(예를 들어, PVP), 상 이동성을 제어하고(장쇄 지방산, 알코올, 에스테르, 에테르, 아미드 등 또는 이것들의 혼합물과 같은 실온보다 높은 용융점을 갖는 물질; 왁스), 및/또는 캡슐화 재료와 조제물의 상용성을 개선할(예를 들어, 올레산 또는 왁스) 수 있다. 이들 안정제 중 어떤 것은 용매/공-용매로서 사용될 수 있다(예를 들어, 에탄올). 안정제는 치료제(예를 들어, 라파마이신)의 결정화를 억제하기에 충분한 양으로 존재할 수 있다.
안정제의 예들은, 제한은 아니지만 포화, 모노엔, 폴리엔, 분지, 고리-함유, 아세틸렌, 디카르복실 및 작용기-함유 지방산, 예를 들어 올레산, 카프릴산, 카프르산, 카프로산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 베헨산, 리놀레산, 리놀렌산, 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산, De-히드로아비에트산; 지방 알코올, 예를 들어 스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 세테릴 알코올; 다른 알코올류, 예를 들어 에탄올, 이소프로필알코올, 부탄올; 장쇄 지방산 에스테르, 에테르 또는 아미드, 예를 들어 글리세릴 스테아레이트, 세틸 스테아레이트, 올레일 에테르, 스테아릴 에테르, 세틸 에테르, 올레일 아미드, 스테아릴 아미드; 지방산의 친수성 유도체, 예를 들어 폴리글리세릴 지방산, 폴리에틸렌글리콜 지방산 에스테르; 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 왁스 등을 포함한다.
어떤 변형에서, 안정제는 폴리비닐피롤리돈이다. 폴리비닐피롤리돈은 다양한 명칭으로 알려져 있으며 다양한 제조물로서 이용가능한데, 제한은 아니지만 포비돈, 포비도늄, 콜리돈, 플라스돈, 폴리[1-(2-옥소-1-피롤리디닐)에틸렌], 폴리비돈, PVP, 1-비닐-2-피롤리디논 중합체, 및 1-에테닐-2-피롤리디논 균질중합체를 포함한다.
겔화제
본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템의 부형제 성분은 겔의 형성을 통해 최종 고형 약물 송달 시스템의 질감을 변경하는 겔화제를 포함할 수 있다.
사용가능한 겔화제는, 제한은 아니지만 카라게닌, 셀룰로오스 겔, 콜로이드상 이산화규소, 젤라틴, 프로필렌 탄산염, 카르본산, 알긴산, 아가, 카르복시비닐 중합체 또는 카르보머 및 폴리아크릴아미드, 아카시아, 에스테르검, 구아검, 아라비아검, 가티(ghatii), 카라야검, 트래거캔스, 테라(terra), 펙틴, 타마린드 열매, 낙엽송 아라비노갈락탄, 알기네이트, 로커스트빈, 잔탄검, 녹말, 비검(veegum), 트래거캔스, 폴리비닐알코올, 젤란검(gellan gum), 히드로콜로이드 블렌드, 및 포비돈을 포함한다.
애쥬번트
본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템의 부형제 성분은 지시된 투여 또는 배치 경로에 적합한 하나 이상의 애쥬번트를 포함할 수 있다. 치료제와 혼합될 수 있는 애쥬번트는, 제한은 아니지만 락토오스, 수크로오스, 녹말분말, 알칸산의 셀룰로오스 에스테르, 스테아르산, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨염 및 칼슘염, 아카시아, 젤라틴, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리딘, 및/또는 폴리비닐알코올을 포함한다. 용해된 고형 약물 송달 시스템이 필요할 때, 치료제는, 제한은 아니지만 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 카르복시메틸 셀룰로오스 콜로이드상 용액, 메탄올, 에탄올, DMSO, 옥수수유, 땅콩기름, 면실유, 참기름, 트래거캔스검, 및/또는 각종 버퍼들을 비롯한 용매 또는 용해제 중에 용해될 수 있다. 다른 애쥬번트 및 투여 방식들이 제약분야에 잘 공지되어 있으며, 본원에 설명된 방법 및 고형 약물 송달 시스템을 실시하는데 사용될 수 있다. 담체 또는 희석제는 시간 지연 재료, 예를 들어 단독으로 사용하거나 왁스와 함께 사용하기도 하는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트, 또는 본 분야에 공지된 다른 재료들을 포함할 수 있다. 본원에 설명된 대로 사용하기 위한 고형 약물 송달 시스템은 또한 겔 조제물, 침식성 및 비침식성 중합체, 마이크로스피어, 및 리포솜을 포함할 수 있다.
사용될 수 있는 다른 애쥬번트 및 부형제들은, 제한은 아니지만 C8-C10 지방산 에스테르, 예를 들어 Softigen 767, 폴리소르베이트 80, Pluronics, Tetronics, Miglyol, 및 Transcutol을 포함한다.
첨가제 및 희석제
본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템의 부형제 성분은 제약분야에서 통상적으로 이용되는 것들과 같은 첨가제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 이것들은 증점제, 과립화제, 분산제, 향미제, 감미제, 착색제, 및 pH 안정제를 비롯한 안정제, 다른 부형제, 항산화제(예를 들어, 토코페롤, BHA, BHT, TBHQ, 토코페롤 아세테이트, 아스코르빌 팔미테이트, 아스코르브산 프로필갈레이트 등), 보존제(예를 들어, 파라벤) 등을 포함한다. 전형적인 보존제는, 제한은 아니지만 벤질알코올, 에틸알코올, 염화벤잘코늄, 페놀, 클로로부탄올 등을 포함한다. 어떤 유용한 항산화제는 고형 약물 송달 시스템에 산소 또는 과산화물 억제제를 제공하며, 제한은 아니지만 부틸화 히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 프로필갈레이트, 아스코르브산 팔미테이트, α-토코페롤 등을 포함한다. 레시틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트 등등과 같은 증점제는 고형 약물 송달 시스템의 질감을 개선할 수 있다.
이에 더하여, 제한은 아니지만 공막을 비롯한 눈에서 국소화를 돕고, 배치와 취급이 용이하도록 돕는 점성 중합체가 현탁액에 첨가될 수 있다. 고형 약물 송달 시스템의 어떤 용도에서, 고형 약물 송달 시스템의 주사 또는 배치를 수용하기 위한 주머니가 공막에 외과적으로 형성될 수 있다. 현탁액을 형성하기 위한 치료제 물질의 입자들은, 제한은 아니지만 볼 밀링을 비롯한 공지된 방법에 의해, 예를 들어 세라믹 비즈를 이용함으로써 생성될 수 있다. 예를 들어, 랩밀(Labmill) 8000과 같은 콜 파머(Cole Parmer) 볼 밀이 토소(Tosoh) 또는 노르스톤 인코포레이티드 (Norstone Inc.)로부터 입수가능한 0.8mm YTZ 세라믹 비즈와 함께 사용될 수 있다.
많은 다른 용매들도 가능하다. 당업자는 관례적인 방법에 의해 용매들을 찾아서, 본원의 교시에 따라 그 용매들이 라파마이신에 사용될 수 있는지 확인할 수 있을 것이다.
용해제
본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템의 부형제 성분은 하나 이상의 용해제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 어떤 용해제 또는 용해제들의 조합이라도 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템에 사용될 수 있다.
어떤 변형에서, 용해제는 계면활성제 또는 계면활성제들의 조합이다. 많은 용해제 및 계면활성제가 가능하다. 어떤 변형에서, 제한은 아니지만 각종 용해제 또는 계면활성제의 조합을 비롯한 용해제 또는 계면활성제의 조합도 사용될 수 있다. 예를 들어, 비이온성, 음이온성(즉, 비누, 술포네이트), 양이온성(즉, CTAB), 양쪽성 이온성, 중합성 또는 양친매성인 계면활성제가 사용될 수 있다.
어떤 변형에서, 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템에 사용하기 위한 용해제 또는 계면활성제는 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템과 잠정적인 용해제 또는 계면활성제를 혼합한 다음, 피험자에 배치한 후의 고형 약물 송달 시스템의 특성을 관찰함으로써 결정된다.
계면활성제의 예는, 제한은 아니지만 지방산 에스테르 또는 아미드 또는 에테르 유사체, 또는 이것들의 친수성 유도체; 모노에스테르 또는 디에스테르, 또는 이것들의 친수성 유도체; 또는 이것들의 혼합물; 모노글리세리드 또는 디글리세리드, 또는 이것들의 친수성 유도체; 또는 이것들의 혼합물; 모노- 및/또는 디글리세리드가 풍부한 혼합물, 또는 이것들의 친수성 유도체; 친수성 부분으로 부분적으로 유도체화된 계면활성제; 기타 알코올들의 모노에스테르 또는 디에스테르 또는 멀티플-에스테르, 폴리올, 당류 또는 올리고당류 또는 다당류, 옥시알킬렌 올리고머 또는 중합체 또는 블록 중합체, 또는 이것들의 친수성 유도체, 또는 이것들의 아미드 유사체; 아민의 지방산 유도체, 폴리아민, 폴리이민, 아미노알코올, 아미노당, 히드록시알킬아민, 히드록시폴리이민, 펩티드, 폴리펩티드, 또는 이것들의 에테르 유사체를 포함한다.
친수성 친유성 균형("HLB")은 물과 기름에 대한 계면활성제의 상대적 동시인력의 표현이다(또는, 에멀젼 시스템의 두 상이 고려된다).
계면활성제는 분자의 친수성 부분과 친유성 부분 사이의 균형에 따라 특성화된다. 친수성-친유성 균형(HLB) 값은 임의로 1-40의 범위로 분자의 극성을 나타내며, 가장 통상적으로 사용되는 유화제는 1 내지 20의 값을 가진다. HLB가 증가할수록 친수성이 증가한다.
사용될 수 있는 계면활성제는, 제한은 아니지만 10, 11, 12, 13 또는 14 이상의 HLB를 갖는 것들을 포함한다. 계면활성제의 예는 수소화 식물유의 폴리옥시에틸렌 생성물, 폴리에톡시화 피마자유 또는 폴리에톡시화 수소화 피마자유, 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 등을 포함하는데, 예를 들어 니콜(Nikkol) HCO-50, Nikkol HCO-35, Nikkol HCO-40, Nikkol HCO-60(니코 케미컬스 컴파니 리미티드, Nikko Chemicals Co. Ltd.); Cremophor RH40, Cremophor RH60, Cremophor EL과 같은 크레모포어(Cremophor)(BASF로부터 입수한다), 트윈(TWEEN)(아이씨아이 케미컬스, ICI Chemicals), 예를 들어 TWEEN 20, TWEEN 21, TWEEN 40, TWEEN 60, TWEEN 80, TWEEN 81, Cremophor RH 410, Cremophor RH 455 등이 있다.
계면활성제 성분은 적어도 1 내지 100개 에틸렌 옥시드 유닛과 적어도 12 내지 22개 탄소 원자를 갖는 적어도 하나의 지방 알코올 사슬로부터 형성된 적어도 하나의 에테르를 갖는 화합물; 적어도 약 1 내지 100개 에틸렌 옥시드 유닛과 적어도 12 내지 22개 탄소 원자를 갖는 적어도 하나의 지방산 사슬로부터 형성된 적어도 하나의 에스테르를 갖는 화합물; 적어도 1 내지 100개 에틸렌 옥시드 유닛과 적어도 하나의 비타민 또는 비타민 유도체로부터 형성된 적어도 하나의 에테르, 에스테르 또는 아미드를 갖는 화합물; 및 둘 이하의 계면활성제로 구성된 이것들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
계면활성제의 다른 예는 루물스(Lumulse) GRH-40, TGPS, 폴리소르베이트 80 (TWEEN-80), 폴리소르베이트 20(TWEEN-20), 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올레에이트, 글리세릴글리콜 에스테르, 폴리에틸렌글리콜 에스테르, 폴리글리콜화 글리세리드 등, 또는 이것들의 혼합물; 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 글리세롤 에스테르, 예를 들어 타가트(Tagat) TO, Tagat L, Tagat I, Tagat I2 및 Tagat O(골드슈미트 케미컬 코포레이션, Goldschmidt Chemical Co.(독일 에센)으로부터 시중 입수); 에틸렌글리콜 에스테르, 예를 들어 글리콜 스테아레이트 및 디스테아레이트; 프로필렌글리콜 에스테르, 예를 들어 프로필렌글리콜 미리스테이트; 지방산의 글리세릴 에스테르, 예를 들어 글리세릴 스테아레이트 및 모노스테아레이트; 소르비탄 에스테르, 예를 들어 스판(Span) 및 TWEEN; 폴리글리세릴 에스테르, 예를 들어 폴리글리세릴 4-올레에이트; 지방 알코올 에톡실레이트, 예를 들어 브리(Brij) 타입 유화제; 에톡시화 프로폭시화 블록 공중합체, 예를 들어 폴록사머; 지방산의 폴리에틸렌글리콜 에스테르, 예를 들어 PEG 300 리놀레산 글리세리드 또는 라브라필(Labrafil) 2125 CS, PEG 300 올레산 글리세리드 또는 Labrafil M 1944 CS, PEG 400 카프릴산/카프르산 글리세리드 또는 Labrasol, 및 PEG 300 카프릴산/카프르산 글리세리드 또는 Softigen 767; Cremophor, 예를 들어 Cremophor E, 폴리옥실 35 피마자유 또는 Cremophor EL, Cremophor EL-P, Cremophor RH 4OP, 폴리옥실 40 수소화 피마자유, Cremophor RH 40; 폴리옥실 60 수소화 피마자유 또는 Cremophor RH 60, 캄프뮬(Campmul) CM 10과 같은 글리세롤 모노카프릴레이트/카프레이트; 폴리옥시에틸화 지방산(PEG-스테아레이트, PED-라우레이트, Brij
Figure 112007073931015-PCT00001
), 지방산의 폴리옥시화 글리세리드, 폴리옥시화 글리세롤 지방산 에스테르, 예를 들어 솔루톨(Solutol) HS-15; PEG-에테르(Mirj
Figure 112007073931015-PCT00002
), 소르비탄 유도체(TWEEN), 소르비탄 모노올레에이트 또는 Span 20, 방향족 화합물(Tritons
Figure 112007073931015-PCT00003
), PEG-글리세리드(PECEOL™), PEG-PPG(폴리에틸렌글리콜-폴리프로필렌글리콜) 공중합체(제한은 아니지만 PLUR ONICS F108, F127 및 F68, Poloxamer, Jeffamine를 비롯한 PLURONICS), Tetronics, 폴리글리세린, PEG-토코페롤, PEG-LICOL 6-올레에이트; 프로필렌글리콜 유도체, 당 및 다당 알킬 및 아실 유도체(옥틸수크로오스, 수크로오스 스테아레이트, 라우로일덱스트란 등) 및/또는 이것들의 혼합물; 에틸렌 옥시드와 공중합된 폴리알코올의 올레에이트 또는 라우레에이트에 기초한 계면활성제; 라브라솔 겔루시르(Labrasol Gelucire) 44/14; 폴리옥시에틸렌 스테아레이트; 포화 폴리글리콜화 글리세리드; 또는 폴록사머를 포함하며, 이것들은 전부 시중에서 입수가능하다. 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르는 폴리소르베이트, 예를 들어 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60 및 폴리소르베이트 80을 포함할 수 있다. 폴리옥시에틸렌 스테아레이트는 폴리옥실 6 스테아레이트, 폴리옥실 8 스테아레이트, 폴리옥실 12 스테아레이트 및 폴리옥실 20 스테아레이트를 포함할 수 있다. 포화 폴리글리콜화 글리세리드는, 예를 들어 GELUCIRE 44/14 또는 GELUCIRE™ 50/13(가테포세, 미국 뉴저지 웨스트우드)이다. 본원에서 사용된 폴록사머는 폴록사머 124 및 폴록사머 188을 포함한다.
계면활성제는 d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트(TPGS), 폴리옥실 8 스테아레이트(PEG 400 모노스테아레이트), 폴리옥실 40 스테아레이트(PEG 1750 모노스테아레이트) 및 페퍼민트유를 포함한다.
어떤 변형에서, 10 미만의 HLB를 갖는 계면활성제가 사용된다. 이러한 계면활성제는 선택적으로 공-계면활성제로서 다른 계면활성제와 조합하여 사용될 수 있다. 10 이하의 HLB를 갖는 어떤 계면활성제, 혼합물, 및 다른 등가 조성물의 예들은 프로필렌글리콜, 글리세릴 지방산, 글리세릴 지방산 에스테르, 폴리에틸렌글리콜 에스테르, 글리세릴글리콜 에스테르, 폴리글리콜화 글리세리드 및 폴리옥시에틸 스테릴 에테르이다. 프로필렌글리콜 에스테르 또는 부분 에스테르는 폴리프로필렌글리콜 라우레에이트를 함유하는 라우로글리콜(Lauroglycol) FCC와 같은 시판 제품 조성물을 형성한다. 상업적으로 이용가능한 부형제인 메이신(Maisine) 35-1은 장쇄 지방산, 예를 들어 글리세릴 리놀레에이트를 포함한다. 폴리옥시에틸렌 스테아릴에테르를 포함하는 아코논(Acconon) E와 같은 제품도 사용될 수 있다. Labrafil M 1944 CS는 그 조성물이 글리세릴글리콜 에스테르와 폴리에틸렌글리콜 에스테르의 혼합물을 함유하는 계면활성제의 한 예이다.
라파마이신을 위한 용해제
제한은 아니지만 이 섹션에 있는 용해제를 비롯하여, 제한은 아니지만 본원에 설명된 어떤 용해제를 비롯한 많은 용해제 또는 계면활성제가 라파마이신에 사용될 수 있다.
어떤 변형에서, 용해제는 계면활성제이다. 라파마이신에 사용될 수 있는 계면활성제의 비제한적 예는, 제한은 아니지만 10, 11, 12, 13 또는 14 이상의 HLB를 갖는 계면활성제를 포함한다. 한 비제한적 예는 Cremophor EL이다. 어떤 변형에서, 계면활성제는, 제한은 아니지만 PLURONICS F108, F127 및 F68, 및 Tetronics를 비롯한 중합성 계면활성제일 수 있다. 상기 주지된 대로, 어떤 용해제는 용매로서도 사용될 수 있다. 당업자는 관례적인 방법에 의해 계면활성제들을 찾아서, 본원의 교시에 따라 그 계면활성제들이 라파마이신에 사용될 수 있는지 확인할 수 있을 것이다.
점도변형제
본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템은 점도변형제와 조합하여 배치될 수도 있고, 점도변형제를 더 포함할 수도 있다.
사용가능한 한 전형적인 점도변형제는 히알루론산이다. 히알루론산은 글리코스아미노글리칸이다. 이것은 글루쿠론산과 글루코사민의 반복 서열로 이루어진다. 히알루론산은 신체의 많은 조직과 기관들에 존재하며, 이러한 조직 및 기관들의 점도와 점조도(consistency)에 기여한다. 히알루론산은 눈의 유리체를 비롯하여 눈에 존재하고, 콜라겐과 함께 유리체의 점도에 기여한다. 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템은 히알루론산을 더 포함할 수도 있고, 히알루론산과 함께 투여될 수도 있다.
점도변형제의 다른 비제한적 예들은 폴리알킬렌 옥시드, 글리세롤, 카르복시메틸셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 키토산, 덱스트란, 황산 덱스트란 및 콜라겐을 포함한다. 이들 점도변형제는 화학적으로 변형될 수 있다.
사용가능한 그외 다른 점도변형제는, 제한은 아니지만 카라게닌, 셀룰로오스 겔, 콜로이드상 이산화규소, 젤라틴, 프로필렌 탄산염, 탄산, 알긴산, 아가, 카르복시비닐 중합체 또는 카르보머 및 폴리아크릴아미드, 아카시아, 에스테르검, 구아검, 아라비아검, 가티, 카라야검, 트래거캔스, 테라, 펙틴, 타마린드 열매, 낙엽송 아라비노갈락탄, 알기네이트, 로커스트빈, 잔탄검, 녹말, 비검, 트래거캔스, 폴리비닐알코올, 젤란검, 히드로콜로이드 블렌드 및 포비돈을 포함한다. 본 분야에 공지된 그외 다른 점도변형제들도 사용될 수 있으며, 제한은 아니지만 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 알긴, 카라게닌, 갈락토만난, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 카르복시메틸 키틴, 나트륨 카르복시메틸 덱스트란, 나트륨 카르복시메틸 녹말, 잔탄검, 및 제인을 포함한다.
조제물의 그외 다른 성분
본원에 설명된 조제물은, 예를 들어 안정제와 같은 다양한 다른 성분들을 더 포함할 수 있다. 본원에 설명된 조제물에 사용될 수 있는 안정제는, 제한은 아니지만 (1) 젤라틴과 같은 캡슐화 재료와 부형제의 상용성을 개선하고, (2) 라파마이신 및/또는 라파마이신 유도체와 같은 치료제의 안정성을 개선하고(예를 들어, 라파마이신과 같은 치료제의 결정 성장을 방지하고) 및/또는 (3) 조제물 안정성을 개선하는 제제를 포함한다. 안정제 성분과 용매, 용해제 또는 계면활성제 성분들은 중복되며, 동일한 성분이 한 가지 역할 이상을 수행할 수 있음이 주지된다.
안정제는 지방산, 지방 알코올, 알코올, 장쇄 지방산 에스테르, 장쇄 에테르, 지방산의 친수성 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐에테르, 폴리비닐알코올, 탄화수소, 소수성 중합체, 수분흡수 중합체, 및 이것들의 조합으로부터 선택될 수 있다. 상기 안정제의 아미드 유사체가 또한 사용될 수 있다. 선택된 안정제는 조제물의 소수성을 변화시키거나(예를 들어, 올레산, 왁스), 또는 조제물 중의 각종 성분들의 혼합을 개선하고(예를 들어, 에탄올), 조제물 중의 수분 수준을 제어하고(예를 들어, PVP), 상 이동성을 제어하고(장쇄 지방산, 알코올, 에스테르, 에테르, 아미드 등 또는 이것들의 혼합물과 같은 실온보다 높은 용융점을 갖는 물질; 왁스), 및/또는 캡슐화 재료와 조제물의 상용성을 개선할(예를 들어, 올레산 또는 왁스) 수 있다. 이들 안정제 중 어떤 것은 용매/공-용매로서 사용될 수 있다(예를 들어, 에탄올). 안정제는 치료제(예를 들어, 라파마이신)의 결정화를 억제하기에 충분한 양으로 존재할 수 있다.
안정제의 예들은, 제한은 아니지만 포화, 모노엔, 폴리엔, 분지, 고리-함유, 아세틸렌, 디카르복실 및 작용기-함유 지방산, 예를 들어 올레산, 카프릴산, 카프르산, 카프로산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 베헨산, 리놀레산, 리놀렌산, 에이코사펜타엔산(EPA), DHA; 지방 알코올, 예를 들어 스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 세테릴 알코올; 다른 알코올류, 예를 들어 에탄올, 이소프로필알코올, 부탄올; 장쇄 지방산 에스테르, 에테르 또는 아미드, 예를 들어 글리세릴 스테아레이트, 세틸 스테아레이트, 올레일 에테르, 스테아릴 에테르, 세틸 에테르, 올레일 아미드, 스테아릴 아미드; 지방산의 친수성 유도체, 예를 들어 폴리글리세릴 지방산, 폴리에틸렌글리콜 지방산 에스테르; 폴리비닐알코올(PVA), 폴리비닐피롤리돈, 왁스, 도코사헥사엔산 및 데-히드로아비에트산 등을 포함한다.
라파마이신과 같은 본원에 설명된 대로 사용하기 위한 치료제에는 멸균과 같은 종래의 제약학적 작업들이 행해질 수 있으며, 치료제를 함유하는 조성물은 또한 보존제, 안정제, 습윤제, 유화제, 버퍼 등과 같은 종래의 애쥬번트를 함유할 수 있다. 치료제는 또한 임상용도를 위한 제약학적으로 허용되는 부형제와 함께 조제되어 고형 약물 송달 시스템이 생산될 수 있다.
치료제는 본원에 설명된 상태 중 어느 것의 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기를 위한 의약을 제조하는데 사용될 수 있다. 어떤 변형에서, 하나 이상의 치료제가 본원에 설명된 상태들 중 어느 것을 치료하기 위한 의약을 제조하는데 사용된다. 어떤 변형에서, 하나 이상의 치료제가 본원에 설명된 상태들 중 어느 것을 예방하기 위한 의약을 제조하는데 사용된다.
라파마이신과 같은 치료제를 함유하는 고형 약물 송달 시스템은 지시된 투여 경로에 적합한 하나 이상의 애쥬번트를 함유할 수 있다. 치료제와 혼합될 수 있는 애쥬번트는, 제한은 아니지만 락토오스, 수크로오스, 녹말분말, 알칸산의 셀룰로오스 에스테르, 스테아르산, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨염 및 칼슘염, 아카시아, 젤라틴, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리딘, 및/또는 폴리비닐알코올을 포함한다. 용해된 조제물이 필요할 때, 치료제는, 제한은 아니지만 다양한 분자량의 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 카르복시메틸 셀룰로오스 콜로이드상 용액, 메탄올, 에탄올, DMSO, 옥수수유, 땅콩기름, 면실유, 참기름, 트래거캔스검, 및/또는 각종 버퍼들을 비롯한 용매 중에 용해될 수 있다. 다른 애쥬번트 및 투여 방식들이 제약분야에 잘 공지되어 있으며, 본원에 설명된 방법 및 고형 약물 송달 시스템을 실시하는데 사용될 수 있다. 담체 또는 희석제는 시간 지연 재료, 예를 들어 단독으로 사용하거나 왁스와 함께 사용하기도 하는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트, 또는 본 분야에 공지된 다른 재료들을 포함할 수 있다. 본원에 설명된 대로 사용하기 위한 조제물은 또한 겔 조제물, 침식성 및 비침식성 중합체, 마이크로스피어, 및 리포솜을 포함할 수 있다. 사용가능한 다른 애쥬번트 및 부형제들은, 제한은 아니지만 C8-C10 지방산 에스테르, 예를 들어 Softigen 767, 폴리소르베이트 80, Pluronics, Tetronics, Miglyol, 및 Transcutol을 포함한다.
제약분야에서 통상적으로 이용되는 첨가제 및 희석제가 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템이 선택적으로 첨가될 수 있다. 이것들은 증점제, 과립화제, 분산제, 향미제, 감미제, 착색제, 및 pH 안정제를 비롯한 안정제, 다른 부형제, 항산화제(예를 들어, 토코페롤, BHA, BHT, TBHQ, 토코페롤 아세테이트, 아스코르빌 팔미테이트, 아스코르브산 프로필갈레이트 등), 보존제(예를 들어, 파라벤) 등을 포함한다. 전형적인 보존제는, 제한은 아니지만 벤질알코올, 에틸알코올, 염화벤잘코늄, 페놀, 클로로부탄올 등을 포함한다. 어떤 유용한 항산화제는 조제물에 산소 또는 과산화물 억제제를 제공하며, 제한은 아니지만 부틸화 히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 프로필갈레이트, 아스코르브산 팔미테이트, α-토코페롤 등을 포함한다. 레시틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트 등등과 같은 증점제는 조제물의 질감을 개선할 수 있다.
어떤 변형에서, 치료제는 라파마이신이고, 라파마이신은 고체 형태의 라파뮨으로서 조제된다.
이에 더하여, 국소화를 돕고, 배치와 취급이 용이하도록 돕는 점성 중합체가 현탁액에 첨가될 수 있다. 고형 약물 송달 시스템의 어떤 용도에서, 고형 약물 송달 시스템의 배치를 위해 주머니가 공막에 외과적으로 형성될 수 있다. 공막의 히드로겔 구조는 속도-제어 멤브레인으로 작용할 수 있다.
고형 약물 송달 시스템은 편리하게는 단위 제형으로 존재할 수 있으며, 이것은 종래의 제약기술에 의해 제조될 수 있다. 이러한 기술은 치료제와 제약학적 담체(들) 또는 부형제(들)를 회합하는 단계를 포함한다. 제조물은 활성 성분을 액체 담체나 미립자 고체 담체 또는 이들 둘 다와 균일하고 친밀하게 회합한 다음, 필요에 따라 생성물을 성형함으로써 제조될 수 있다.
어떤 변형에서, 본원에 설명된 조제물은 하나 이상의 단위 제형으로 제공되며, 여기서 단위 제형은 투여 대상인 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템을 함유한다. 어떤 변형에서, 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템은 하나 이상의 단위 제형으로 제공되며, 여기서 단위 제형은 어떤 시간 기간 동안 투여 대상인 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는데 효과적인 양으로 본원에 설명된 라파마이신 조제물을 함유한다.
더 이상의 양태에서, 본원에 설명된 바와 같은 하나 이상의 단위 제형을 포함하는 키트가 본원에서 제공된다. 어떤 구체예에서, 키트는, 제한은 아니지만 본원에 설명된 질환 또는 상태를 비롯하여, 하나 이상의 질환 또는 상태를 치료하는데 사용하기 위한 패키지 및 설명서 중 하나 이상을 포함한다. 어떤 구체예에서, 키트는 하나 이상의 밀봉 용기 또는 밀봉 패키지 안에 든 본원에 설명된 하나 이상의 단위 제형 중 어느 것을 포함한다. 어떤 구체예에서, 키트는 하나 이상의 멸균 단위 제형 중 어느 것을 포함한다.
어떤 변형에서, 단위 제형은, 제한은 아니지만 멸균 밀봉 용기 또는 패키지를 비롯한 용기 안에 들어 있다. 어떤 변형에서, 용기는 바이알, 앰플, 또는 저용량 국소장치이다.
하나 이상의 고형 약물 송달 시스템을 포함하는 하나 이상의 단위 제형을 포함하는 키트가 본원에 설명된다. 어떤 변형에서, 키트는 하나 이상의 용기를 그것의 용도에 대한 설명서와 함께 포함한다. 어떤 변형에서, 키트는 용기 또는 패키지 안에 든 하나 이상의 고형 약물 송달 시스템을 포함하며, 여기서 고형 약물 송달 시스템은 라파마이신을 포함하고, 키트는 눈의 질환 또는 상태를 치료하는데 있어서의 고형 약물 송달 시스템의 용도에 대한 설명서를 더 포함한다. 어떤 변형에서, 고형 약물 송달 시스템은 용기 안에 들어 있고, 용기는 2차로 포장된다.
뒷받침이 있는 고형 약물 송달 시스템
어떤 변형에서, 본원에 설명된 고형 송달 시스템은 뒷받침을 포함한다. 어떤 변형에서, 뒷받침은 생침식성이다. 어떤 변형에서, 뒷받침은 비생침식성이다. 어떤 변형에서, 뒷받침은 하나 이상의 생침식성 재료와 하나 이상의 비생침식성 재료의 조합이다.
어떤 변형에서, 뒷받침을 가진 고형 약물 송달 시스템은 선택된 방향으로의 확산을 촉진하도록 설계된다.
어떤 변형에서, 본원에 설명된 뒷받침이 있는 고형 송달 시스템은 활성 치료제를 포함하는 원반, 원통, 섬유 또는 막과 같은 침식성 임플란트, 및 치료제를 거의 또는 전혀 함유하지 않는 침식성 중합체로 만들어진 뒷받침을 포함한다. 제2의 침식성 중합체를 선택하여 임플란트로부터 제2의 중합체의 방향으로 치료제가 용출되는 것이 차단되거나 지체되도록 함으로써 치료제가 주로 한 방향으로만 송달되도록 한다.
어떤 변형에서, 뒷받침 층은 치료제에 대해서 적어도 부분적으로 불투과성이다. "적어도 부분적으로 불투과성"이라 함은 뒷받침을 통해 약물 송달 시스템으로부터 치료제가 나오는 속도가 뒷받침이 없는 부분을 통해 약물 송달 시스템으로부터 치료제가 나오는 속도보다 느리다는 것을 의미한다.
어떤 변형에서, 뒷받침 층은 치료제에 대해서 실질적으로 불투과성이다. 어떤 변형에서, 비침식성 중합체가 차단층으로서 사용되고, 뒷받침 층은 피험자에 배치된 후 어떤 시간 기간 후에 제거된다.
본원에서 사용된 "실질적으로 불투과성"이라 함은 임상적으로 유의하지 않은 양의 치료제가 실질적으로 불투과성인 장벽을 통해서 통과된다는 것을 의미한다. 어떤 변형에서, 실질적으로 불투과성인 장벽은 모든 실제적인 목적에 있어서 치료제에 대해서 불투과성이란 의미이다.
뒷받침을 가진 고형 약물 송달 시스템의 어떤 변형에서, 고형 약물 송달 시스템과 뒷받침 사이를 봉합함으로써 이 구조물이 봉합에 의해 공막에 단단히 고정된 채로 유지되도록 한다. 어떤 변형에서, 뒷받침은 고형 약물 송달 시스템이 투여된 피험자에서 국소적 독성 효과를 일으키지 않을 만큼의 치료제의 양만 통과하도록 허용한다.
일반적으로, 뒷받침은 뒷받침 부근의 조직으로 치료제가 확산되는 것을 뒷받침이 없을 때 이러한 조직으로 확산되는 것에 비하여 감소시키는 어떤 재료로 만들어질 수 있다. 어떤 변형에서, 뒷받침은 치료제에 대해 완전히 불투과성은 아니지만, 불균형한 확산성을 가짐으로써, 실제적인 목적에 있어서는 거의 대부분의 약물이 공막 표면을 향해 용출된다. 뒷받침 재료는 치료제에 대해 불투과성 또는 실질적으로 불투과성일 수도 있고, 치료제에 대해 반투과성 또는 투과성일 수도 있다. 한 뒷받침이 있는 중합체 임플란트에서, 치료제-함유 고형 약물 송달 시스템과 뒷받침의 재료는 동일하며, 치료제-함유 중합체 중의 치료제의 농도는 뒷받침에서의 농도보다 크다. 한 이러한 임플란트에서, 뒷받침은 초기에는 실질적으로 치료제를 함유하지 않는다.
어떤 변형에서, 뒷받침은 고형 약물 송달 시스템을 보유하고 안구의 어떤 장소에 놓을 수 있는 크기로 성형된다. 어떤 변형에서, 뒷받침은 얇고 얕은 밑받침 또는 컵의 형상이다. 어떤 변형에서, 뒷받침은 열가소성 수지로 만들어진다. 어떤 변형에서, 뒷받침은, 제한은 아니지만 빅트렉스(Victrex) K90을 비롯한 폴리에테르에테르케톤(PEEK)로 만들어진다.
어떤 변형에서, 조제물이 제조되고, 그것이 고체로 되기 전에 뒷받침에 배치될 수 있으며, 비제한적 예로서, 조제물을 뒷받침에 배치한 다음, 조제물에서 하나 이상의 용매를 증발시켜 제거할 수 있다. 이러한 변형은, 제한은 아니지만 표 2에 나타낸 조제물들을 포함할 수 있다. 어떤 조제물은 건조 전에 현탁액으로 되는데 일반적으로는 반드시 그럴 필요는 없다.
어떤 변형에서, 조제물은 피험자에게 배치되기 전에 건조된다. 어떤 변형에서, 조제물은 피험자에게 배치할 때 건조되지 않은 상태이다.
서방형 고형 약물 송달 시스템에 의한 송달
치료제를 송달하는데 사용될 수 있는 한 고형 약물 송달 시스템은 서방형 고형 약물 송달 시스템이다.
한 고형 약물 송달 시스템에서, 치료제 방출의 개시는 고형 약물 송달 시스템이 눈에 삽입된 후 어떤 시간 기간 동안 지연된다. 이 지연은, 예를 들어 치료제 송달 전에 고형 약물 송달 시스템의 삽입으로 인한 상처가 치유될 시간을 허락한다. 이러한 지연은 치료제 자체가 상처 치유를 억제할 경우 유리하다. 예를 들어, 라파마이신과 같은 섬유모세포 증식을 억제하는 치료제는 상처 치유를 억제할 것이다. 사용될 수 있는 한 이러한 서방형 고형 약물 송달 시스템에서, 치료제 방출은 치료제를 함유하는 고형 약물 송달 시스템을, 치료제를 전혀 함유하지 않거나 적은 양을 함유하며 정해진 시간 동안 침식되는 중합체로 코팅함으로써 지연된다. 따라서, 치료제 방출은 중합체 코팅의 실질적인 부분이 침식되어 없어질 때까지 지연된다. 본원에서 사용된 물질의 "실질적인 부분"은 물질의 80%를 초과하는 부분을 말한다. 중합체 코팅은 치료제에 대해 실질적으로 불투과성일 수 있다.
본원의 교시에 따라, 서방형 기술분야의 업자는 본원에 설명된 서방형 기술을 달성하기 위해 사용가능한 다른 고형 약물 송달 시스템을 확인할 수 있을 것이다.
송달될 치료제 및/또는 치료 또는 예방될 질환 및 상태에 따라서, 치료제의 송달이 개시되기 전의 지연 기간은 1시간, 6시간, 12시간, 18시간, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 21일, 28일, 35일, 또는 42일일 수 있다. 다른 지연 기간들도 가능할 수 있다. 사용될 수 있는 서방형 시스템이 당업자에게 공지되어 있으며, 이것은 제한은 아니지만 코팅 또는 저장소의 사용을 포함한다.
생체접착성 고형 약물 송달 시스템에 의한 송달
사용될 수 있는 한 송달 시스템은 생체접착성 표면을 포함하는 고형 약물 송달 시스템의 배치에 의해 치료제가 송달되는 고형 약물 송달 시스템이다.
고형 약물 송달 시스템의 생체접착성 표면은, 제한은 아니지만 외부 공막 표면에의 접착을 비롯하여, 안구 영역 내 생체물질에의 접착에 의해 고형 약물 송달 시스템이 제자리에 고정되도록 한다. 생체접착성 고형 약물 송달 시스템은 생체접착성 중합체 재료로 만들어질 수도 있고, 생체접착성 표면을 형성하기 위해 생체접착성 재료로 코팅된 비생체접착성 중합체 재료로 만들어질 수도 있다. 생체접착성 표면을 가진 고형 약물 송달 시스템의 제조는 당업자에게 잘 공지되어 있다. 예를 들어, 그 전체 내용이 본원에 포함되는 "안구 약물 송달을 위한 생체접착성의 어떤 상변화 중합체", J. Robinson 등, Advanced Drug Deliveiy Review, 16(1995) 45-50를 참조한다.
사용될 수 있는 생체접착성 중합체는, 제한은 아니지만 다음의 것들 또는 다음의 것들의 어떤 혼합물을 포함한다: 다양한 분자량의 폴리비닐피롤리돈, 폴리아크릴산 및 아크릴산과 아크릴레이트 에스테르의 공중합체, 가교결합형 폴리아크릴산(카르보폴류), 셀룰로오스(에틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미세결정 셀룰로오스 등), 셀룰로오스 유도체(히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 등), 셀룰로오스 에스테르(셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트 등), 검류(아라비아검, 트래거캔스, 아카시아검, 젤란검, 잔탄검 등), 히알루론산 및 그 유도체, 폴리에틸렌 옥시드(폴리옥스 및 유도체, 폴리에틸렌글리콜, 및 폴리에틸렌 옥시드의 그라프트 중합체), 키토산 및 알긴산.
생체접착성 중합체는 가요성 막을 얻기 위해 적합한 가소제와 혼합될 수 있다. 사용될 수 있는 가소제는, 제한은 아니지만 프로필렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤, 글리세롤 에스테르(예를 들어, 글리세롤 모노올레에이트), 및 프로필렌글리콜의 에스테르(예를 들어, 프로필렌글리콜 모노라우레이트), 및 물을 포함한다.
생체적합성 중합체는 생체적찹성 고형 약물 송달 시스템이 조직 위에 배치되었을 때의 표면접촉을 개선하기 위해 매우 낮은 농도의 적합한 습윤제와 혼합될 수 있다. 사용될 수 있는 습윤제는, 제한은 아니지만 계면활성제, 콜레스테롤, Tween 류 및 Span 류, 폴리소르베이트 80, 및 Pluronics를 포함한다.
생체접착성 중합체는, 제한은 아니지만 만니톨, 덱스트로오스, 락토오스, 말토덱스트린과 같은 신속히 용해하는 물 흡수성 당/녹말을 비롯하여, 적합한 부형제와 혼합될 수 있다. 고형 약물 송달 시스템이 부착될 조직은 어떤 양의 수분을 지니기 때문에, 이들 당/녹말은 더욱 빠르게 수분을 흡수하도록 도울 것이며, 이로써 생체접착 및 접촉이 초기에 더욱 쉽게 달성될 것으로 여겨진다.
형상기억 고형 약물 송달 시스템
본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템은 형상기억 특성을 갖는 고형 약물 송달 시스템을 포함할 수 있다("형상기억 고형 약물 송달 시스템"). 본원에 설명된 형상기억 고형 약물 송달 시스템은, 예를 들어 형상기억 중합체로 이루어진 고형 약물 송달 시스템을 나타내는데, 이 시스템의 거시적인 형상은 제1의 형상으로 가공처리되거나 형성되고, 뒤이어 제2의 형상으로 가공처리되거나 형성될 수 있으며, 이것은 정해진 조건에 노출되었을 때 제1의 형상과 유사하거나 동일한 형상으로 변화하거나 되돌아간다. 형상기억 고형 약물 송달 시스템은 다양한 중합체로 만들어질 수 있다. 형상기억 중합체에 대한 추가의 정보에 관해서는, 그 전문이 본원에 참고자료로 포함되는 Alteheld 등, "형상기억 특성을 갖는 생분해성 무정형 코폴리에스테르-우레탄 망구조", Andew. Chem. Int. Ed. 44:1188-1192(2005)를 참조한다.
어떤 변형에서, 형상기억 고형 약물 송달 시스템은 24, 20, 15, 10, 6, 4, 2 또는 1시간 이내에 제1의 형상과 유사하거나 동일한 형상으로 변화하거나 되돌아간다. 어떤 변형에서, 형상기억 고형 약물 송달 시스템은 45, 30, 20 또는 10분 이내에 제1의 형상과 유사하거나 동일한 형상으로 변화하거나 되돌아간다.
어떤 변형에서, 형상기억 고형 약물 송달 시스템은 형상기억 중합체를 포함하며, 여기서 형상기억 고형 약물 송달 시스템의 제2의 형상은 제1의 형상에 비하여 더 작거나, 더 컴팩트하거나, 또는 압착된다. 이러한 변형에서, 형상기억 고형 약물 송달 시스템은, 제한은 아니지만 주사에 의한 것을 비롯하여, 고형 약물 송달 시스템을 배치하기 위해, 제1의 형상에 비해 더 작게, 더 컴팩트하게, 또는 압착되어 만들어질 수 있다.
어떤 변형에서, 형상기억 고형 약물 송달 시스템의 제2의 형상은 제1의 형상에 비하여 전체적으로 훨씬 선형인 형상을 가진다. 이러한 변형에서, 형상기억 고형 약물 송달 시스템은, 제한은 아니지만 주사에 의한 것을 비롯하여, 고형 약물 송달 시스템을 배치하기 위해, 제1의 형상에 비해 전체적으로 훨씬 선형으로 만들어질 수 있다.
어떤 변형에서, 피험자의 눈에 또는 눈 부근에 배치된 후, 형상기억 고형 약물 송달 시스템은 제1의 형상과 유사하거나 동일한 형상으로 변화하거나 되돌아간다.
어떤 변형에서, 형상기억 고형 약물 송달 시스템은 투명하거나, 또는 본질적으로 투명하다. 어떤 변형에서, 형상기억 고형 약물 송달 시스템은 생침식성이다. 어떤 변형에서, 형상기억 고형 약물 송달 시스템은 비생침식성이다. 어떤 변형에서, 형상기억 고형 약물 송달 시스템은 무정형이다. 어떤 변형에서, 형상기억 고형 약물 송달 시스템은 별 모양 히드록실-텔레켈릭(telechelic) 코-올리고에스테르로부터 제조된다.
라파마이신을 포함하는 치료제의 연장된 송달
어떤 질환 또는 상태의 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기를 위하여 연장된 시간 기간 동안 치료제의 치료학적 유효량의 송달을 유지하는 것이 바람직할 수 있다. 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기될 질환 또는 상태에 따라서, 연장된 시간 기간은, 적어도 30일, 적어도 60일, 적어도 90일, 적어도 120일, 적어도 150일, 적어도 180일, 적어도 210일, 적어도 240일, 적어도 270일, 적어도 300일, 적어도 330일, 또는 적어도 360일일 수 있다. 그러나, 일반적으로, 어떤 연장된 송달 기간이라도 가능할 수 있다. 치료제의 치료학적 유효량은 연장된 시간 동안 치료제의 치료학적 유효량을 송달하는데 충분한 치료제의 농도를 피험자에서 또는 피험자의 눈에서 연장된 기간 동안 유지하는 고형 약물 송달 시스템에 의해 연장된 기간 동안 송달될 수 있다.
연장된 기간 동안 치료제의 치료학적 유효량의 송달은 1개의 고형 약물 송달 시스템의 적용에 의해 달성될 수도 있고, 2개 이상의 고형 약물 송달 시스템을 동시에 또는 서로 어떤 시간 기간을 두고 적용함에 의해 달성될 수도 있다. 이러한 다중 적용의 비제한적 예로서, 습성 AMD의 치료에서 3개월 동안 라파마이신의 치료학적 양의 유지는 3개월 동안 치료학적 양을 송달하는 1개의 고형 약물 송달 시스템의 적용에 의해, 또는 복수의 고형 약물 송달 시스템의 순차적 적용에 의해 달성될 수 있다. 최적의 투약 섭생은 송달될 필요가 있는 치료제의 치료학적 양, 필요한 송달 기간, 및 이들 요건을 만족시키는데 필요한 시스템의 크기에 좌우될 것이다. 이러한 연장된 치료제 송달 투약 분야의 업자는 본원에 제공된 교시에 따라 사용될 수 있는 투약 섭생을 어떻게 확인하는지 이해할 것이다.
다음 특징 중 하나 이상을 갖는 생체내 송달 또는 청소율 프로파일을 나타내는 고형 약물 송달 시스템이 본원에 설명된다. 송달 또는 청소율 프로파일은 토끼 눈의 공막과 결막 사이의 영역에 고형 약물 송달 시스템을 배치한 후 치료제의 생체내 청소율에 대한 것이다. 치료제는, 제한은 아니지만 라파마이신을 비롯한 본원에 설명된 치료제 중 어느 것일 수 있다. 고형 약물 송달 시스템은, 제한은 아니지만 실시예 1에서 제조된 고형 약물 송달 시스템을 비롯하여, 본원에 설명된 어떤 고형 약물 송달 시스템일 수 있다. 토끼 눈의 유리체의 체적은 사람 눈의 유리체 체적의 약 30-40%이다. 치료제의 양은 실시예 2에 설명된 기술을 이용하여 측정되지만, 실시예 2에 설명된 고형 약물 송달 시스템과 치료제에 제한되는 것은 아니다.
어떤 변형에서, 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템은 다음에 설명된 특징들을 갖는 생체내 유리체 송달 프로파일을 가질 수 있으며, 이 경우 송달 프로파일은 토끼 눈의 공막과 결막 사이의 영역에 고형 약물 송달 시스템을 배치한 후 치료제의 생체내 송달에 대한 것이다.
생체내 수준 또는 농도의 "평균 퍼센트"는, 어떤 주어진 시간 지점에서 여러 마리의 토끼 눈에 대해 치료제의 평균 농도를 얻고, 한 시간 지점에서의 치료제의 평균 농도를 다른 시간 지점에서의 치료제의 평균 농도로 나눈 것을 의미한다. 생체내 수준의 평균 퍼센트의 어떤 변형에서, 치료제는 라파마이신이다.
어떤 변형에서, 배치 후 14일째에 생체내 유리체 수준의 퍼센트는 배치 후 1일째에 존재하는 수준에 비하여 25% 내지 65%, 더 일반적으로는 35% 내지 55%이다. 어떤 변형에서, 배치 후 14일째에 생체내 유리체 수준의 퍼센트는 배치 후 1일째에 존재하는 수준에 비하여 25% 이상, 더 일반적으로는 35% 이상이다.
어떤 변형에서, 배치 후 28일째에 생체내 유리체 수준의 퍼센트는 배치 후 1일째에 존재하는 수준에 비하여 55% 내지 95%, 더 일반적으로는 85% 내지 85%이다. 어떤 변형에서, 배치 후 28일째에 생체내 유리체 수준의 퍼센트는 배치 후 1일째에 존재하는 수준에 비하여 55% 이상, 더 일반적으로는 65% 이상이다.
어떤 변형에서, 배치 후 75일째에 생체내 유리체 수준의 퍼센트는 배치 후 1일째에 존재하는 수준에 비하여 5% 내지 30%, 더 일반적으로는 10% 내지 25%이다. 어떤 변형에서, 배치 후 75일째에 생체내 유리체 수준의 퍼센트는 배치 후 1일째에 존재하는 수준에 비하여 5% 이상, 더 일반적으로는 10% 이상이다.
어떤 변형에서, 배치 후 95일째에 생체내 유리체 수준의 퍼센트는 배치 후 1일째에 존재하는 수준에 비하여 90% 내지 150%, 더 일반적으로는 100% 내지 130%이다. 어떤 변형에서, 배치 후 95일째에 생체내 유리체 수준의 퍼센트는 배치 후 1일째에 존재하는 수준에 비하여 90% 이상, 더 일반적으로는 100% 이상이다.
어떤 변형에서, 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템은 다음에 설명된 특징들을 갖는 생체내 망막맥락막 송달 프로파일을 가질 수 있으며, 이 경우 송달 프로파일은 토끼 눈의 공막과 결막 사이의 영역에 고형 약물 송달 시스템을 배치한 후 치료제의 생체내 송달에 대한 것이다.
어떤 변형에서, 배치 후 14일째에 생체내 망막맥락막 수준의 퍼센트는 배치 후 1일째에 존재하는 수준에 비하여 2% 내지 20%, 더 일반적으로는 5% 내지 10%이다. 어떤 변형에서, 배치 후 14일째에 생체내 망막맥락막 수준의 퍼센트는 배치 후 1일째에 존재하는 수준에 비하여 2% 이상, 더 일반적으로는 5% 이상이다.
어떤 변형에서, 배치 후 28일째에 생체내 망막맥락막 수준의 퍼센트는 배치 후 1일째에 존재하는 수준에 비하여 5% 내지 45%, 더 일반적으로는 15% 내지 35%이다. 어떤 변형에서, 배치 후 28일째에 생체내 망막맥락막 수준의 퍼센트는 배치 후 1일째에 존재하는 수준에 비하여 5% 이상, 더 일반적으로는 15% 이상이다.
어떤 변형에서, 배치 후 75일째에 생체내 망막맥락막 수준의 퍼센트는 배치 후 1일째에 존재하는 수준에 비하여 2% 내지 35%, 더 일반적으로는 10% 내지 20%이다. 어떤 변형에서, 배치 후 75일째에 생체내 망막맥락막 수준의 퍼센트는 배치 후 1일째에 존재하는 수준에 비하여 2% 이상, 더 일반적으로는 10% 이상이다.
어떤 변형에서, 배치 후 95일째에 생체내 망막맥락막 수준의 퍼센트는 배치 후 1일째에 존재하는 수준에 비하여 1% 내지 15%, 더 일반적으로는 4% 내지 10%이다. 어떤 변형에서, 배치 후 95일째에 생체내 망막맥락막 수준의 퍼센트는 배치 후 1일째에 존재하는 수준에 비하여 1% 이상, 더 일반적으로는 4% 이상이다.
어떤 변형에서, 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템은 다음에 설명된 특징들을 갖는 생체내 공막 청소율 프로파일을 가질 수 있으며, 이 경우 청소율 프로파일은 토끼 눈의 공막과 결막 사이의 영역에 고형 약물 송달 시스템을 배치한 후 치료제의 생체내 송달에 대한 것이다.
어떤 변형에서, 배치 후 14일째에 생체내 유리체 수준의 퍼센트는 배치 후 1일째에 존재하는 수준에 비하여 15% 내지 55%, 더 일반적으로는 25% 내지 45%이다. 어떤 변형에서, 배치 후 14일째에 생체내 유리체 수준의 퍼센트는 배치 후 1일째에 존재하는 수준에 비하여 15% 이상, 더 일반적으로 55% 이상이다.
어떤 변형에서, 배치 후 28일째에 생체내 유리체 수준의 퍼센트는 배치 후 1일째에 존재하는 수준에 비하여 75% 내지 115%, 더 일반적으로는 85% 내지 105%이다. 어떤 변형에서, 배치 후 28일째에 생체내 유리체 수준의 퍼센트는 배치 후 1일째에 존재하는 수준에 비하여 75% 이상, 더 일반적으로 85% 이상이다.
어떤 변형에서, 배치 후 75일째에 생체내 유리체 수준의 퍼센트는 배치 후 1일째에 존재하는 수준에 비하여 2% 내지 30%, 더 일반적으로는 5% 내지 15%이다. 어떤 변형에서, 배치 후 75일째에 생체내 유리체 수준의 퍼센트는 배치 후 1일째에 존재하는 수준에 비하여 2% 이상, 더 일반적으로 5% 이상이다.
어떤 변형에서, 배치 후 95일째에 생체내 유리체 수준의 퍼센트는 배치 후 1일째에 존재하는 수준에 비하여 0.5% 내지 10%, 더 일반적으로는 2% 내지 8%이다. 어떤 변형에서, 배치 후 95일째에 생체내 유리체 수준의 퍼센트는 배치 후 1일째에 존재하는 수준에 비하여 0.5% 이상, 더 일반적으로 2% 이상이다.
치료제의 "평균 농도"는 (1) 제한은 아니지만 고형 약물 송달 시스템을 토끼 눈의 유리체에 배치하는 것을 비롯한 실험을 수행하는 단계, (2) LCMS(액체 크로마토그래피 질량분광기)를 이용하여 토끼 눈에서 치료제의 수준을 측정하는 단계, 및 (3) 토끼 눈들에서 얻어진 수준의 평균을 구하는 단계에 의해 계산된다. 평균은 1 이상의 어떤 수에 대해 구해질 수 있다. 어떤 변화에서, 평균은 두 마리 토끼 각각의 양쪽 눈에서의 치료제의 수준을 더하고 4로 나눔으로써 구해지며, 이 경우 고형 약물 송달 시스템은 분석된 각 눈에 배치되었다.
다음 특징 중 하나 이상을 갖는 생체내 송달 또는 청소율 프로파일을 나타내는 고형 약물 송달 시스템이 본원에 설명된다. 송달 또는 청소율 프로파일은 토끼 눈의 결막 아래에 고형 약물 송달 시스템을 배치한 후 치료제의 생체내 청소율에 대한 것이다. 어떤 변형에서, 송달 또는 청소율 프로파일은 토끼 눈의 결막 아래 또는 유리체에 고형 약물 송달 시스템을 배치한 후 라파마이신의 생체내 청소율에 대한 것이다. 토끼 유리체의 체적은 사람 유리체 체적의 약 30-40%이다. 치료제의 양은 실시예 2에 설명된 기술을 이용하여 측정되지만, 실시예 2에 설명된 조제물과 치료제에 제한되는 것은 아니다.
어떤 변형에서, 본원에 설명된 생체내 송달 또는 청소율 프로파일을 갖는 치료제는, 제한은 아니지만 치료제 섹션에 설명된 것들을 포함한다. 어떤 변형에서, 치료제는 라파마이신이다. 어떤 변형에서, 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템은 라파마이신과 동등한 농도의 치료제를 송달하는데 사용된다. 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템은, 제한은 아니지만 치료제 섹션에 설명된 것들을 비롯한 어떤 치료제를, 제한은 아니지만 실시예에 설명된 것들을 비롯하여 본원에 설명된 농도를 비롯한 라파마이신의 농도와 동등한 농도로 포함할 수 있다.
어떤 시간 기간에 걸친 치료제의 평균 농도는 이 시간 기간 동안의 대표적인 시간 시점에서 각 시간 지점에서의 평균 농도를 의미한다. 예를 들어, 시간 기간이 30일일 경우, 평균 농도는 5일 간격으로 측정될 수 있으며, 5일의 평균 농도는 5일째에 측정한 농도들의 평균으로 계산될 수 있고, 10일의 평균 농도는 10일째에 측정한 농도들의 평균으로 계산될 수 있으며, 그 이후도 마찬가지이다.
어떤 변형에서, 토끼 눈의 공막과 결막 사이에 배치되었을 때 고형 약물 송달 시스템은, 토끼 눈에 고형 약물 송달 시스템의 배치 후 적어도 30일, 적어도 60일, 적어도 90일, 또는 적어도 105일 동안 토끼 눈의 유리체에서 적어도 0.01pg/mL의 치료제의 평균 농도를 유지하여 치료제를 송달한다. 어떤 변형에서, 토끼 눈의 공막과 결막 사이에 배치되었을 때 고형 약물 송달 시스템은, 토끼 눈에 고형 약물 송달 시스템의 배치 후 적어도 30일, 적어도 60일, 적어도 90일, 또는 적어도 105일 동안 토끼 눈의 유리체에서 적어도 0.001ng/mL의 치료제의 평균 농도를 유지하여 치료제를 송달한다. 어떤 변형에서, 토끼 눈의 공막과 결막 사이에 배치되었을 때 고형 약물 송달 시스템은, 토끼 눈에 고형 약물 송달 시스템의 배치 후 적어도 30일, 적어도 60일, 적어도 90일, 또는 적어도 105일 동안 토끼 눈의 유리체에서 적어도 0.01ng/mL의 치료제의 평균 농도를 유지하여 치료제를 송달한다. 어떤 변형에서, 토끼 눈의 공막과 결막 사이에 배치되었을 때 고형 약물 송달 시스템은, 토끼 눈에 고형 약물 송달 시스템의 배치 후 적어도 30일, 적어도 60일, 적어도 90일, 또는 적어도 105일 동안 토끼 눈의 유리체에서 적어도 0.1ng/mL의 치료제의 평균 농도를 유지하여 치료제를 송달한다. 어떤 변형에서, 토끼 눈의 공막과 결막 사이에 배치되었을 때 고형 약물 송달 시스템은, 토끼 눈에 고형 약물 송달 시스템의 배치 후 적어도 30일, 적어도 60일, 또는 적어도 90일 동안 토끼 눈의 유리체에서 적어도 1ng/mL의 치료제의 평균 농도를 유지하여 치료제를 송달한다. 어떤 변형에서, 토끼 눈의 공막과 결막 사이에 배치되었을 때 고형 약물 송달 시스템은, 토끼 눈에 고형 약물 송달 시스템의 배치 후 적어도 30일, 적어도 60일, 또는 적어도 90일 동안 토끼 눈의 유리체에서 적어도 2.5ng/mL의 치료제의 평균 농도를 유지하여 치료제를 송달한다.
어떤 변형에서, 토끼 눈의 공막과 결막 사이에 배치되었을 때 고형 약물 송달 시스템은, 토끼 눈에 고형 약물 송달 시스템의 배치 후 적어도 30일, 적어도 60일, 적어도 90일, 또는 적어도 105일 동안 토끼 눈의 망막맥락막에서 적어도 0.01 pg/mg의 치료제의 평균 농도를 유지하여 치료제를 송달한다. 어떤 변형에서, 토끼 눈의 공막과 결막 사이에 배치되었을 때 고형 약물 송달 시스템은, 토끼 눈에 고형 약물 송달 시스템의 배치 후 적어도 30일, 적어도 60일, 적어도 90일, 또는 적어도 105일 동안 토끼 눈의 망막맥락막에서 적어도 0.1pg/mg의 치료제의 평균 농도를 유지하여 치료제를 송달한다. 어떤 변형에서, 토끼 눈의 공막과 결막 사이에 배치되었을 때 고형 약물 송달 시스템은, 토끼 눈에 고형 약물 송달 시스템의 배치 후 적어도 30일, 적어도 60일, 적어도 90일, 또는 적어도 105일 동안 토끼 눈의 망막맥락막에서 적어도 1pg/mg의 치료제의 평균 농도를 유지하여 치료제를 송달한다. 어떤 변형에서, 토끼 눈의 공막과 결막 사이에 배치되었을 때 고형 약물 송달 시스템은, 토끼 눈에 고형 약물 송달 시스템의 배치 후 적어도 30일, 적어도 60일, 적어도 90일, 또는 적어도 105일 동안 토끼 눈의 망막맥락막에서 적어도 0.01ng/mg의 치료제의 평균 농도를 유지하여 치료제를 송달한다. 어떤 변형에서, 토끼 눈의 공막과 결막 사이에 배치되었을 때 고형 약물 송달 시스템은, 토끼 눈에 고형 약물 송달 시스템의 배치 후 적어도 30일, 적어도 60일, 또는 적어도 90일 동안 토끼 눈의 망막맥락막에서 적어도 0.1ng/mg의 치료제의 평균 농도를 유지하여 치료제를 송달한다.
어떤 변형에서, 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템은 어떤 시간 기간에 걸쳐 대략 일정한 수준의 치료제를 특정 조직으로 송달한다. 본원에서 사용된 "대략 일정한"은 연장된 시간 기간에 걸쳐 평균 수준이 1 차수 이상의 크기까지는 변하지 않음을 의미하는데, 즉 관련된 시간 기간 내의 시점들에서 측정한 평균 농도들에서 최대와 최소의 차이가 10배 미만임을 의미한다. 어떤 변형에서, 치료제는 라파마이신이고, 라파마이신의 수준은 특정 조직에서 특정 시간 기간에 걸쳐 대략 일정하다.
어떤 변형에서, 토끼 눈의 공막과 결막 사이에 배치되었을 때 고형 약물 송달 시스템은, 토끼 눈에 고형 약물 송달 시스템의 배치 후 14일 내지 적어도 20일, 적어도 75일, 적어도 95일, 또는 적어도 107일까지 토끼 눈의 유리체에서 0.001ng/ mL 이상의 값에서 대략 일정한 치료제의 평균 농도를 제공하는 치료제를 송달한다. 어떤 변형에서, 토끼 눈의 공막과 결막 사이에 배치되었을 때 고형 약물 송달 시스템은, 토끼 눈에 고형 약물 송달 시스템의 배치 후 14일 내지 적어도 20일, 적어도 75일, 적어도 95일, 또는 적어도 107일까지 토끼 눈의 유리체에서 0.01ng/mL 이상의 값에서 대략 일정한 치료제의 평균 농도를 제공하는 치료제를 송달한다. 어떤 변형에서, 토끼 눈의 공막과 결막 사이에 배치되었을 때 고형 약물 송달 시스템은, 토끼 눈에 고형 약물 송달 시스템의 배치 후 14일 내지 적어도 20일, 적어도 75일, 적어도 95일, 또는 적어도 107일까지 토끼 눈의 유리체에서 0.1ng/mL 이상의 값에서 대략 일정한 치료제의 평균 농도를 제공하는 치료제를 송달한다. 어떤 변형에서, 토끼 눈의 공막과 결막 사이에 배치되었을 때 고형 약물 송달 시스템은, 토끼 눈에 고형 약물 송달 시스템의 배치 후 14일 내지 적어도 20일, 적어도 75일, 적어도 95일, 또는 적어도 107일까지 토끼 눈의 유리체에서 0.75ng/mL의 값에서 대략 일정한 치료제의 평균 농도를 제공하는 치료제를 송달한다. 어떤 변형에서, 토끼 눈의 공막과 결막 사이에 배치되었을 때 고형 약물 송달 시스템은, 토끼 눈에 고형 약물 송달 시스템의 배치 후 14일 내지 적어도 20일, 적어도 75일, 적어도 95일, 또는 적어도 107일까지 토끼 눈의 유리체에서 1ng/mL의 값에서 대략 일정한 치료제의 평균 농도를 제공하는 치료제를 송달한다.
어떤 변형에서, 토끼 눈의 공막과 결막 사이에 배치되었을 때 고형 약물 송달 시스템은, 토끼 눈에 고형 약물 송달 시스템의 배치 후 14일 내지 적어도 20일, 적어도 75일, 적어도 95일, 또는 적어도 107일까지 토끼 눈의 망막맥락막에서 적어도 0.001ng/mg의 치료제의 평균 농도를 제공하는 치료제를 송달한다. 어떤 변형에서, 토끼 눈의 공막과 결막 사이에 배치되었을 때 고형 약물 송달 시스템은, 토끼 눈에 고형 약물 송달 시스템의 배치 후 14일 내지 적어도 20일, 적어도 75일, 적어도 95일, 또는 적어도 107일까지 토끼 눈의 망막맥락막에서 적어도 0.005ng/mg의 치료제의 평균 농도를 제공하는 치료제를 송달한다. 어떤 변형에서, 토끼 눈의 공막과 결막 사이에 배치되었을 때 고형 약물 송달 시스템은, 토끼 눈에 고형 약물 송달 시스템의 배치 후 14일 내지 적어도 20일, 적어도 75일, 적어도 95일, 또는 적어도 107일까지 토끼 눈의 망막맥락막에서 적어도 0.01ng/mg의 치료제의 평균 농도를 제공하는 치료제를 송달한다. 어떤 변형에서, 토끼 눈의 공막과 결막 사이에 배치되었을 때 고형 약물 송달 시스템은, 토끼 눈에 고형 약물 송달 시스템의 배치 후 14일 내지 적어도 20일, 적어도 75일, 적어도 95일, 또는 적어도 107일까지 토끼 눈의 망막맥락막에서 적어도 0.03ng/mg의 치료제의 평균 농도를 제공하는 치료제를 송달한다.
어떤 변형에서, 토끼 눈의 공막과 결막 사이에 배치되었을 때 고형 약물 송달 시스템은, 토끼 눈에 고형 약물 송달 시스템의 배치 후 42일 내지 적어도 63일, 또는 적어도 91일까지 토끼 눈의 공막에서 적어도 0.001ng/mg의 치료제의 평균 농도를 제공하는 치료제를 송달한다. 어떤 변형에서, 토끼 눈의 공막과 결막 사이에 배치되었을 때 고형 약물 송달 시스템은, 토끼 눈에 고형 약물 송달 시스템의 배치 후 42일 내지 적어도 63일 또는 적어도 91일까지 토끼 눈의 공막에서 적어도 0.005 ng/mg의 치료제의 평균 농도를 제공하는 치료제를 송달한다. 어떤 변형에서, 토끼 눈의 공막과 결막 사이에 배치되었을 때 고형 약물 송달 시스템은, 토끼 눈에 고형 약물 송달 시스템의 배치 후 42일 내지 적어도 63일, 또는 적어도 91일까지 토끼 눈의 공막에서 적어도 0.01ng/mg의 치료제의 평균 농도를 제공하는 치료제를 송달한다. 어떤 변형에서, 토끼 눈의 공막과 결막 사이에 배치되었을 때 고형 약물 송달 시스템은, 토끼 눈에 고형 약물 송달 시스템의 배치 후 42일 내지 적어도 63일, 또는 적어도 91일까지 토끼 눈의 공막에서 적어도 0.03ng/mg의 치료제의 평균 농도를 제공하는 치료제를 송달한다. 어떤 변형에서, 토끼 눈의 공막과 결막 사이에 배치되었을 때 고형 약물 송달 시스템은, 토끼 눈에 고형 약물 송달 시스템의 배치 후 42일 내지 적어도 63일, 또는 적어도 91일까지 토끼 눈의 공막에서 적어도 0.1 ng/mg의 치료제의 평균 농도를 제공하는 치료제를 송달한다. 어떤 변형에서, 토끼 눈의 공막과 결막 사이에 배치되었을 때 고형 약물 송달 시스템은, 토끼 눈에 고형 약물 송달 시스템의 배치 후 42일 내지 적어도 63일, 또는 적어도 91일까지 토끼 눈의 공막에서 적어도 1.0ng/mg의 치료제의 평균 농도를 제공하는 치료제를 송달한다.
어떤 변형에서, 토끼 눈의 공막과 결막 사이에 배치되었을 때 고형 약물 송달 시스템은, 토끼 눈에 고형 약물 송달 시스템을 투여한 후 적어도 14일, 적어도 28일, 적어도 75일, 적어도 95일, 또는 적어도 107일 동안 토끼 눈의 유리체에서 0.001 내지 15.0ng/mL의 치료제의 평균 농도를 제공하는 치료제를 송달한다. 어떤 변형에서, 토끼 눈의 공막과 결막 사이에 배치되었을 때 고형 약물 송달 시스템은, 토끼 눈에 고형 약물 송달 시스템을 투여한 후 적어도 14일, 적어도 28일, 적어도 75일, 적어도 95일, 또는 적어도 107일 동안 토끼 눈의 유리체에서 0.01 내지 10.0 ng/mL의 치료제의 평균 농도를 제공하는 치료제를 송달한다. 어떤 변형에서, 토끼 눈의 공막과 결막 사이에 배치되었을 때 고형 약물 송달 시스템은, 토끼 눈에 고형 약물 송달 시스템을 투여한 후 적어도 14일, 적어도 28일, 적어도 75일, 적어도 95일, 또는 적어도 107일 동안 토끼 눈의 유리체에서 0.1 내지 10.0ng/mL의 치료제의 평균 농도를 제공하는 치료제를 송달한다.
어떤 변형에서, 토끼 눈의 공막과 결막 사이에 배치되었을 때 고형 약물 송달 시스템은, 토끼 눈에 고형 약물 송달 시스템을 투여한 후 적어도 14일, 적어도 28일, 적어도 75일, 적어도 95일, 또는 적어도 107일 동안 토끼 눈의 망막맥락막에서 0.001 내지 5.0ng/mg의 치료제의 평균 농도를 제공하는 치료제를 송달한다. 어떤 변형에서, 토끼 눈의 공막과 결막 사이에 배치되었을 때 고형 약물 송달 시스템은, 토끼 눈에 고형 약물 송달 시스템을 투여한 후 적어도 14일, 적어도 28일, 적어도 75일, 적어도 95일, 또는 적어도 107일 동안 토끼 눈의 망막맥락막에서 0.001 내지 1.25ng/mg의 치료제의 평균 농도를 제공하는 치료제를 송달한다. 어떤 변형에서, 토끼 눈의 공막과 결막 사이에 배치되었을 때 고형 약물 송달 시스템은, 토끼 눈에 고형 약물 송달 시스템을 투여한 후 적어도 14일, 적어도 28일, 적어도 75일, 적어도 95일 또는 적어도 107일 동안 토끼 눈의 망막맥락막에서 0.01 내지 5.0 ng/mg의 치료제의 평균 농도를 제공하는 치료제를 송달한다.
어떤 변형에서, 토끼 눈의 공막과 결막 사이에 배치되었을 때 고형 약물 송달 시스템은, 토끼 눈에 고형 약물 송달 시스템의 투여 후 적어도 14일, 적어도 28일, 적어도 75일, 적어도 95일, 또는 적어도 107일 동안 토끼 눈의 공막에서 0.001 내지 10.0ng/mg의 치료제의 평균 농도를 제공하는 치료제를 송달한다. 어떤 변형에서, 토끼 눈의 공막과 결막 사이에 배치되었을 때 고형 약물 송달 시스템은, 토끼 눈에 고형 약물 송달 시스템의 투여 후 적어도 14일, 적어도 28일, 적어도 75일, 적어도 95일 또는 적어도 107일 동안 토끼 눈의 공막에서 0.01 내지 10.0ng/mg의 치료제의 평균 농도를 제공하는 치료제를 송달한다. 어떤 변형에서, 토끼 눈의 공막과 결막 사이에 배치되었을 때 고형 약물 송달 시스템은, 토끼 눈에 고형 약물 송달 시스템의 투여 후 적어도 14일, 적어도 42일, 적어도 63일, 또는 적어도 91일 동안 토끼 눈의 공막에서 0.1 내지 200.0ng/mg의 치료제의 평균 농도를 제공하는 치료제를 송달한다.
치료제
가장 일반적으로, 본원에 설명된 질환 및 상태의 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기에 유용한 것으로 현재 알려지거나 또는 개발되고 있는 어떤 화합물 및 조성물들이 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템 및 방법에 사용하기 위한 치료제일 수 있다.
사용될 수 있는 치료제는 세포 단백질의 이뮤노필린 과의 결합 구성원에 의해 작용하는 화합물을 포함한다. 이러한 화합물은 "이뮤노필린 결합 화합물"로 알려져 있다. 이뮤노필린 결합 화합물은, 제한은 아니지만 "리무스" 과의 화합물을 포함한다. 사용될 수 있는 화합물의 예는, 제한은 아니지만 시클로필린, 시롤리무스(라파마이신) 및 그것의 수용성 유사체 SDZ-RAD(노바티스, Novartis)를 포함하는 FK506-결합 단백질(FKBP), TAFA-93(이소테크니카, Isotechnika), 타크롤리무스, 에베롤리무스, RAD-001(노바티스), 피메크롤리무스, 템시롤리무스, CCI-779(와이스, Wyeth), AP23841(아리아드, Ariad), AP23573(아리아드), 및 ABT-578(아보트 래보레토리스, Abbott Laboratories)를 포함한다. 사용될 수 있는 리무스 화합물 유사체 및 유도체는, 제한은 아니지만 그 전문이 본원에 참고자료로 포함되는 미국특허 제5,527,907호; 제6,376,517호; 및 제6,329,386호 및 미국특허출원 제09/950,307호에 설명된 화합물들을 포함한다.
용어 "라파마이신"은 용어 "시롤리무스" 및 "Rapa"와 호환성 있게 사용된다.
사용될 수 있는 그외 다른 라파마이신 유도체는, 제한은 아니지만 다음을 포함한다: 7-에피-라파마이신, 7-티오메틸-라파마이신, 7-에피-트리메톡시페닐-라파마이신, 7-에피-티오메틸-라파마이신, 7-데메톡시-라파마이신, 32-데메톡시-라파마이신, 2-데스메틸-라파마이신, 라파마이신의 모노- 및 디-에스테르 유도체, 라파마이신의 27-옥심; 라파마이신의 42-옥소 유사체; 2환 라파마이신; 라파마이신 다이머, 라파마이신의 실릴에테르; 라파마이신 아릴술포네이트 및 술파메이트, 위치 31 및 42의 모노-에스테르 및 디-에스테르, 30-데메톡시 라파마이신, 및 다음 문헌들에 설명된 다른 유도체들: Vezina 등, "라파마이신(AY 22,989), 새로운 항진균 항생제 I. 생성된 스트렙토미세트의 분류 및 활동 법칙의 분리", J. Antibiot.(도쿄) 28:727-732(1975); Sehgal 등, "라파마이신(AY 22,989), 새로운 항진균 항생제 II. 발효, 분리 및 특성화", J. Antibiot.(도쿄) 28:28:727-732(1975); Sehgal 등, "데메톡스라파마이신(AY 24,688), 새로운 항진균 항생제. J. Antibiot.(도쿄) 36:351-354(1983); 및 Paiva 등, "스트렙토미세테스 히크로스코피쿠스에 의한 라파마이신에 아세테이트, 프로피오네이트 및 메티오닌의 혼입", J. Nat. Prod. 54:167-177 (1991), WO 92/05179, EP 467606; Caufield 등, "수소화된 라파마이신 유도체", 미국특허 제5,023,262호; Kao 등, "2환 라파마이신", 미국특허 제5,120,725호; Kao 등, "라파마이신 다이머", 미국특허 제5,120842호; Failli 등, "라파마이신의 실릴에테르", 미국특허 제5,120,842호; Failli 등, "면역억제제로서 유용한 라파마이신 42S-술포네이트 및 42-(N-카르보알킬)술파메이트", 미국특허 제5,177,203호; Nich-laou 등, "라파마이신 총합성", J. Am. Chem. Soc. 115:4419-4420(1993); Romo 등, "에반스-티슈켄코 단편 커플링을 이용한 (-)라파마이신 총합성" J. Am. Chem. Soc. 115:7906-7907(1993); 및 Hayward 등, "신규한 티틴-매개 알돌 거대고리화 반응에 의한 라파마이신 총합성", J. Am. Chem. Soc. 115:9345-9346, 이들 전부는 그 전문이 참고자료로서 본원에 포함된다.
리무스 과의 화합물들은 맥락막 혈관신생을 비롯하여 눈의 혈관형성-매개 질환 및 상태의 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기를 위한 고형 약물 송달 시스템 및 방법에 사용될 수 있다. 리무스 과의 화합물은 습성 AMD를 비롯하여 AMD의 예방, 치료, 억제 개시 지연, 또는 퇴행 야기에 사용될 수 있다. 라파마이신 및 라파마이신 유도체 및 유사체는 맥락막 혈관신생을 비롯하여 눈의 혈관형성 매개 질환 및 상태의 예방, 치료, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기에 사용될 수 있다. 라파마이신은 습성 AMD를 비롯하여 AMD의 예방, 치료, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기에 사용될 수 있다. 어떤 변형에서, 리무스 과의 화합물의 일원 또는 라파마이신은 습성 AMD 또는 맥락막 혈관신생을 비롯하여 눈의 혈관형성-매개 질환 및 상태를 치료하는데 사용된다.
사용될 수 있는 다른 치료제는 다음의 특허 및 공보에 개시된 것들을 포함하며, 이들 각각의 내용은 그 전체가 본원에 참고자료로 포함된다: PCT 공보 WO 2004 /027027호, 2004. 4.1. 공개, 발명의 명칭: 맥락막 혈관신생의 억제 방법, 출원인: 트루티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실베니아; 미국특허 제5,387,589호, 1995. 2. 7. 특허, 발명의 명칭 눈 염증 치료 방법, 발명자: Prassad Kulkarni, 양수인: 유니버시티 오브 루이스빌 리서치 파운데이션; 미국특허 제6,376,517호, 2003. 4.23. 특허, 발명의 명칭: 시력 및 기억 장애를 위한 피페콜산 유도체, 양수인: GPI NIL 홀딩스 인코포레이티드; PCT 공보 WO 2004/028477호, 2004. 4.8. 공개, 발명의 명칭: 스테로이드를 포함하는 치료제의 망막하 투여 방법; 맥락막 및 망막에서의 약동학적 작용의 국소화 방법; 및 망막 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 관련 방법, 양수인: 이녹스 인코포레이티드; 미국특허 제6,416,777호, 2002. 7.9. 특허, 발명의 명칭: 안과 약물 전달 장치, 양수인: 알콘 유니버설 리미티드; 및 미국특허 제6,713,081호, 2004. 3.30. 특허, 발명의 명칭: 눈 치료제 전달 장치 및 상기 장치의 제조 및 사용 방법, 양수인: 디파트먼트 오브 헬스 앤드 휴먼 서비시즈; 미국특허 제5,100,899호, 1992. 3.31. 특허, 발명의 명칭: 라파마이신 및 이의 유도체와 전구체를 사용하여 포유동물에서 이식 거부를 억제하는 방법.
사용될 수 있는 다른 치료제는 피롤리딘, 디티오카르바메이트(NFκB 억제제); 스쿠알라민; TPN 470 유사체 및 푸마길린; PKC(단백질 키나제 C) 억제제; Tie-1 및 Tie-2 키나제 억제제; VEGF 수용체 키나제의 억제제; Vecade™(보르테조미브, 주사용)와 같은 프로테오솜 억제제; 라니부주마브(Lucentis™) 및 동일 표적으로 유도되는 다른 항체; 페갑타니브(Macugen™); 비트로넥틴 수용체형 인테그린의 고리 펩티드 길항물질과 같은 비트로넥틴 수용체 길항물질; α-v/β-3 인테그린 길항물질; α-v/β-1 인테그린 길항물질; 로시글리타존 또는 트로글리타존과 같은 티아졸리딘디온; γ-인터페론 또는 덱스트란과 금속 배위를 사용함으로써 CNV로 표적된 인터페론을 포함하는 인터페론; 색소상피 유도인자(PEDF); 엔도스타틴; 안지오스타틴; 투미스타틴; 칸스타틴; 아네코르타브 아세테이트; 아세토나이드; 트리암시놀론; 테트라티오몰리브데이트; VEGF 발현을 표적화하는 리보자임을 포함하는 혈관형성 인자의 RNA 침묵 또는 RNA 간섭(RNAi); Accutane™(13-시스 레티노산); 퀴노프릴, 캅토프릴 및 페린도즈릴을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 ACE 억제제; mTOR(라파마이신의 포유동물 표적)의 억제제; 3-아미노탈리도미드; 펜톡시필린; 2-메톡시에스트라디올; 콜키신; AMG-1470; 시클로옥시게나제 억제제, 예컨대 네파페낙, 로페콕시브, 디클로페낙, 로페콕시브, NS398, 셀레콕시브, 비옥스 및 (E)-2-알킬-2-(4-메탄술포닐닐페닐)-1-페닐에텐; t-RNA 신타제 조절인자; 메탈로프로테아제 13 억제제; 아세틸콜린스테라제 억제제; 칼륨 채널 차단제; 엔도레펠린; 6-티오구아닌의 푸린 유사체; 고리 퍼옥시드 ANO-2; (재조합) 아르기닌 데이미나제; 에피갈로카테킨-3-갈레이트; 세리바스타틴; 수라민의 유사체; VEGF 트랩 분자; 아폽토시스 억제제; 광역학 요법(PDT)에 사용될 수 있는 Visudyne™, snET2 및 다른 감광제; 간세포 성장인자의 억제제(성장인자 또는 그 수용체에 대한 항체, c-met 티로신 키나제, HGF의 절두 형태, 예를 들어 NK4의 소형 분자 억제제)를 포함한다.
사용될 수 있는 다른 치료제는, 제한은 아니지만 비스테로이드성 항-염증제 및 스테로이드성 염증제를 비롯한 항염증제를 포함한다. 어떤 변형에서, 고형 약물 송달 시스템에 사용될 수 있는 활성제는 ACE 저해제, 내재성 시토카인, 기저막에 영향을 주는 제제, 내피 세포에 영향을 주는 제제, 아드레날린성 작동물질 또는 차단제, 콜린성 작동물질 또는 차단제, 알도스 환원효소 저해제, 진통제, 마취제, 항알레르기제, 항과민성제, 승압제, 항원충제, 항바이러스제, 항진균제, 항감염제, 항종양제, 항대사제 및 항혈관신생제이다.
사용될 수 있는 스테로이드성 치료제는, 제한은 아니지만 다음을 포함한다: 21-아세톡시프레그네놀론, 알클로메타손, 알제스톤, 암시노나이드, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소나이드, 클로로프레드니손, 클로베타솔, 클로베타손, 데속시메타손, 덱사메타손, 디플로라손, 디플루코르톨론, 디플루프레드네이트, 엔녹솔론, 플루아자코르트, 플루클로로나이드, 플루메타손, 플루니솔라이드, 플루코시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 플루코르틴 부틸, 플루오코르톨론, 플루오메톨론, 플루페롤론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 플루오코르틴 부틸, 플루오코르톨론, 플루오로메톨론, 플루페롤론 아세테이트, 플루프레드니덴 아세테이트, 플루프레드니솔론, 플루란드레노라이드, 플루티카손 프로피오네이트, 포르모코르탈, 할시노나이드, 할로베타솔 프로피오네이트, 할로메타손, 할로프레돈 아세테이트, 히드로코르타메이트, 히드로코르티손, 로테프레드놀 에타보네이트, 마지프레돈, 메드리손, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 모네타손 푸로에이트, 파라메타손, 프레드니카보네이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 25-디에틸아미노-아세테이트, 프레드니솔론 나트륨포스페이트, 프레드니손, 프레드니발, 프레드닐리덴, 리멕솔론, 틱솔코르톨, 트리암시놀론, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토나이드, 티암시놀론 베네토나이드, 트리암시놀론 헥사세토나이드 및 이것들의 유도체.
어떤 변형에서, 코르티손, 덱사메타손, 플루오시놀론, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손 및 트리암시놀론, 그리고 이것들의 유도체가 사용될 수 있다. 고형 약물 송달 시스템은 둘 이상의 스테로이드성 치료제의 조합을 포함할 수 있다.
한 비제한적 예에서, 스테로이드성 치료제는 고형 약물 송달 시스템의 0.05중량% 내지 50중량%를 구성할 수 있다. 다른 비제한적 예에서, 스테로이드는 고형 약물 송달 시스템의 0.05중량% 내지 10중량%, 10중량% 내지 20중량%, 30중량% 내지 40중량%, 또는 40중량% 내지 50중량%를 구성한다.
사용될 수 있는 치료제의 다른 비제한적 예는, 제한은 아니지만 다음을 포함한다: 마취제, 진통제, 콜키신, 빈크리스틴, 시토칼라신 B 및 관련 화합물 같은 세포이동 제제; 아세타졸아미드, 메타졸아미드, 디클로로펜아미드, 디아목스 및 니모디핀 및 관련 화합물과 같은 신경보호제 등 아미드탄소성 안히드라제 저해제; 테트라시클린, 클로르테트라시아클린, 바시트라신, 네오마이신, 폴리믹신, 그라미시딘, 세팔렉신, 옥시테트라시클린, 클로르암페니콜, 리팜피신, 시프로플록사신, 아미노사이드, 젠타마이신, 에리트로마이신 및 페니실린, 귀놀론, 세프타지딤, 반코마이신 이미페네임과 같은 항생제; 암포테리신 B, 플루코나졸, 케토코나졸 및 미코나졸과 같은 항진균제; 술폰아미드, 술파디아진, 술파세트아미드,술파메티졸 및 술피속사졸, 니트로푸라존 및 나트륨 프로피오네이트와 같은 항균제; 이독수리딘, 트리플루오로티미딘, 트리플루오로우리딘, 아실클로비르, 간시클로비르, 시도포비르,인터페론, DDI, AZT, 포스카메트, 비다라빈, 이르바비린, 프로테아제 저해제 및 항-시토메갈로바이러스제 같은 항바이러스제; 나트륨 크로모글리케이트, 안타졸린, 메타피릴린,클로로페니라민, 세티리진, 피릴아민 및 프로펜피리드아민과 같은 항알레르기제, 합성 글루코르티코이드 및 무기질코르티코이드, 및 콜레스테롤 대사로부터 유도할 수 있는 좀더 일반적인 호르몬 형태(DHEA, 프로게스테론, 에스트로겐); 살리실레이트, 인도메타신, 이부프로펜, 디클로페낙, 플루르비프로펜, 피록시캄 및 COX 저해제와 같은 비스테로이드성 항염증제; 카르무스틴, 시스플라틴, 플루오로우라실과 같은 항신생물제; 아드리아미신, 아스파라기나제, 아자시티딘, 아자티오프린, 블레오마이신, 부술판, 카보플라틴, 카무스틴, 클로로암부실, 시클로포스프아미드, 시클로스포린, 시타라빈, 다카르바진, 다크티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에스트라무스틴, 에토포사이드, 에트레티네이트, 필그라스틴, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플루르시메스테론,플루타미드, 고세레린, 히드록시우레아, 이포스파미드, 레우프로라이드, 레바미솔, 리무스틴, 니트로겐 머스타드, 멜팔란, 머캅토푸린, 메소트렉세이트, 미토마이신, 미토탄, 펜토스타틴, 피포브로만, 플리카마이신, 프로카르바진, 사르그라모스틴, 스트렙토조신, 타목시펜, 탁솔, 테니포사이드, 티오구아닌, 우라실 머스타드, 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 빈데신; 백신 및 면역 자극제와 같은 면역학적 약물; 인슐린, 칼시토닌, 파라티로이드 호르몬 및 펩티드 및 바소프레신 히포탈라무스 방출 인자; 티몰롤, 레보부놀롤 및 베탁솔롤과 같은 베타 아드레날린성 차단제; 시토카인, 인터루킨 및 성장인자, 상피성장인자, 섬유아세포 성장인자, 혈소판 유래 성장인지, 형질변환 성장인자 베타, 모양체신경영양 성장인자, 신경아교세포계 신경영양 인자, NGF, EPO, PLGF, 뇌 신경 성장인자(BNGF), 혈관내피 성장인자(VEGF) 및 이러한 성장인자에 대한 모노클로날 항체 또는 그의 단편; 히드로코르티손, 덱사메타손, 플루오시놀론, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 플루오로메톨론, 베타메타손 및 트리암시놀론과 같은 항-염증제; 페닐에피린, 나파졸린 및 테트라히드라졸린과 같은 충혈제거제; 필로카르핀, 카르바콜, 디-이소프로필 플루오로포스페이트, 포스포린 아이오다인 및 디메케이륨 브로마이드와 같은 축동제 또는 항-콜린스테라아제; 아트로핀 설페이트, 시클로펜톨레이트, 호마트로핀, 스코폴라민, 트로피카마이드, 에우카트로핀 같은 산동약; 에피네프린 및 혈관수축약 같은 교감신경유사약물 및 혈관확장제, 헤파린과 같은 항응고제, 안티피브리노겐, 피브리노라이신, 항응고 엑티바제, 아세토헥사미드, 클로로프로파미드, 글리피지드, 글리부라이드, 톨라자마이드, 톨부타미드, 인슐린 및 알도스 환원효소를 포함하는 항당뇨병제, 호르몬, 펩티드, 핵산, 당류, 지질, 당지질, 당단백질 및 뇌하수체, 인슐린, 인슐린-관련 성장인자, 티로이드, 성장인자와 같은 내분비 호르몬을 포함하는 다른 거대분자; 열 충격 단백질; 무라밀디펩티드, 시클로스포린, 인터페론(α-, β-, γ-인터페론 포함), 인터루킨-2, 시토카인, FK506(에폭시-피리도-옥사아즈시클로트리코신-테트론, 타크롤리무스라고도 한다), 종양괴사인자, 펜토스타틴, 티모펜틴, 형질변환인자 베타2, 에리트로포이에틴과 같은 면역반응 변이제; 항신생 단백질(예를 들어, 항 VEFG, 인터페론), 항체(모노클로날, 폴리클로날, 사람화 등), 또는 항체 단편, 올리고앱타머, 앱타머 및 유전자 단편(올리고뉴클레오티드, 플라스미드, 리보자임, 짧은 간섭 RNA(SiRNA), 핵산 단편, 펩티드), 엔독산, 탈리도미드, 타목시펜과 같은 면역조절물질; rtPA, 유로키나제, 플라스민 같은 항혈전융제제 및 혈관확장제; 산화질소 공여체, 핵산, 덱사메타손, 시클로스포린 A, 아자티오프린, 브레퀴나르, 구스페리무스, 6-머캅토푸린, 미조리빈, 라파마이신, 타크롤리무스(FK-506), 엽산 유사체(예를 들어, 데노프테린, 에다트렉세이트, 메토트렉세이트, 피리트렉심, 프테로프테린, Tomudex
Figure 112007073931015-PCT00004
, 트리메트렉세이트), 퓨린 유사체(예를 들어, 클라드리빈, 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티아구아닌), 피리미딘 유사체(예를 들어, 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카모푸르, 시타라빈, 독시플루리딘, 에미테푸르, 에노시타빈, 플룩수리딘, 풀루오로우라실, 겜시타빈, 테가푸르), 플루오시놀론, 트리아미놀론, 아네코르타브, 아세테이트, 플루오로메톨론, 메드리손 및 프리드니슬론. 어떤 변형에서, 면역억제제는 덱사메타손이다. 다른 변형에서, 면역억제제는 시클로스포린 A이다.
다른 변형에서, 조제물은 하나 이상의 치료제의 조합을 포함한다.
본원에 설명된 조제물에 사용될 수 있는 치료제의 다른 비제한적 예는 다음을 포함한다: 항균성 항생제, 아미노글루코시드(예를 들어, 아미카신, 아프라마이신, 아르베카신, 밤베르마이신, 부티로신, 디베카신, 디히드로스트레토마이신, 포르티미신, 젠타미신, 이세파미신, 카나마이신, 마이크로노미신, 네오마이신, 네오마이신 운데실네이트, 네틸미신, 파로모마이신, 리보스타마이신, 시소미신, 스펙티노마이신, 스트렙토마이신, 토브라마이신, 트로스펙토마이신), 암페니콜(예를 들어 아지담페니콜, 클로람페니콜, 플로르페니콜, 티아페니콜), 안사마이신(예를 들어, 리파마이드, 리팜핀, 리파마이신 sv, 리파멘틴, 리팍시민), P-락탐[예를 들어, 카르바세펨(예를 들어, 로라카르베프), 카바페넴(예를 들어, 비아페넴, 이미페넴, 메로페넴, 파니페넴), 세팔로스포린(예를 들어, 세파클로르, 세파드록실, 세파만돌, 세파트리진, 세파제돈, 세파졸린, 세프카펜 피복실, 세프클리딘, 세프디니르, 세프디토렌, 세페핌, 세페타멧, 세픽심, 세피네녹심, 세포디짐, 세포니시드, 세포페라존, 세포라니드, 세포탁심, 세포티암, 세포조프란, 세프피미졸, 세프피라미드, 세프피롬, 세프포독심 프록세틸, 세프프로질, 세프록사딘, 세프술로딘, 세프타지딤, 세프테람, 세프테졸, 세프티부텐, 세프티족심,세프트리악손, 세푸록심, 세푸조남, 세프아세트릴 나트륨, 세팔렉신, 세팔로글리신, 세팔로리딘, 세팔로스포린, 세팔로틴, 세파피린 나트륨, 세프라딘, 피브세팔렉신), 세파마이신(예를 들어, 세프부페라존, 세피네타졸, 세프미녹스, 세포테탄, 세폭시틴), 모노박탐(예를 들어, 아즈트레오남, 카루모남, 티게모남), 옥사세펨, 플로목세프, 목살락탐), 페니실린(예를 들어, 암디노실린, 암디노실린 피복실, 아목시실린, 암피실린, 아팔실린 아스폭시실린, 아지도실린, 아즈록실린, 바캄피실린, 벤질페니실린산, 벤질페니실린 나트륨, 카르베니실린, 카린다실린, 클로메토실린, 클록사실린, 시클라실린, 디클록사실린, 에피실린, 펜베니실린, 플록사실린, 헤타실린, 레남피실린, 메트암피실린, 메티실린 나트륨, 메즐로실린, 나프실린 나트륨, 옥사실린, 펜암피실린, 펜에타메이트 히드로아이오다이드, 페니실린 g 베네타민, 페니실린 g 벤자틴, 페니실린 g 벤즈히드릴라민, 페니실린 g 칼슘, 페니실린 g 히드라바민, 페니실린 g 포타슘, 페니실린 g 프로카인, 페니실린 n, 페니실린 o, 페니실린 v, 페니실린 v 벤자틴, 페니실린 v 히드라바민, 페니메피시클린, 페네티실린 포타슘, 피페라실린, 피밤피실린, 프로피실린, 퀴나실린, 술베니실린, 술타미실린, 타람피실린, 테모실린, 티카르실린), 기타(예를 들어, 리티페넴), 린코사미드(예를 들어, 클린다마이신, 린코마이신), 마크롤리드(예를 들어, 아지트로마이신, 카르보마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 에리트로마이신 아시스트레이트, 에리트로마이신 에스톨레이트, 에리트로마이신 글루코헵토네이트, 에리트로마이신 락토비오네이트, 에리트로마이신 프로피오네이트, 에리트로마이신 스테아레이트, 조사마이신, 레우코마이신, 미데카마이신, 이오카마이신, 올레안도마이신, 프리마이신, 로키타마이신, 로사라마이신, 록시트로마이신, 스피라마이신, 트롤레안도마이신), 폴리펩티드(예를 들어, 암포마이신, 바시트라신, 카프레오마이신, 콜리스틴, 엔두라시딘, 엔비로마이신, 푸사푼진, 그라미시딘 s, 그라미시딘, 미카마이신, 폴리막신, 프리스티나마이신, 리스토세틴, 테리코플라닌, 티오스트렙톤, 투베락티노마이신, 티로시딘, 티로트리신, 반코마이신, 비오마이신, 버지니아마이신, 아연 바시트라신), 테트라시클린(예를 들어, 아피시클린, 클로르테트라시클린, 클로모시클린, 데메클로시클린, 독시시클린, 페님에피시클린, 피파시클린, 폴리테트라시클린, 산시클린, 테트라시클린), 및 기타(예를 들어, 시클로세린, 무피로신, 투베린); 합성항균제, 2,4-디아미노피리미딘류(예를 들어, 브로디모프림, 텍트록소프림, 트리메트로프림), 니트로푸란류(예를 들어, 푸랄타돈, 푸라졸륨, 클로라이드, 니푸라덴, 니푸라텔, 니푸르폴린, 니푸르피리놀, 니푸르파라진, 니푸르토이놀, 니트로푸란토인), 퀴놀론류 및 유사체(예를 들어, 시녹사신, 시프로플록사신, 클리나플록사신, 디플록사신, 에녹사신, 플레록사신, 플루메퀸, 그레파플록사신, 로메플록사신, 밀록사신, 나디플록사신, 나리딕산, 노르플록사신, 오플록사신, 옥솔린산, 파주플록사신, 페플록사신, 피페미드산, 피로미드산, 로속사신, 루플록사신, 스파르플록사신, 테마플록사신, 토수플록사신,트로바플록사신), 술폰아미드류(예를 들어, 아세틸 술파메톡시피라진, 멘질술파미드, 클로라민-b, 클로라민-t, 디클로라민t, n2-포르밀술피소미딘, n4-β-d-글루코실술파닐아미드, 마페니드, 4'-(메틸술파모일)술파닐아닐리드, 노프릴술파미드, 프탈릴술파세트아미드, 프탈릴술파티아졸, 살라조술파디미딘, 숙시닐술파티아졸, 술파벤자미드, 술파세트아미드, 술파클로르피리다진, 술파크리소이딘, 술파시틴, 술파디아진, 술파디크라미드, 술파디메톡신, 술파독신, 술파에티돌, 술파구아니딘, 술파구아놀, 술파렌, 술파록산, 술파메라진, 술파메테르, 술파메타진, 술파메티졸, 술파메토미딘, 술파메톡사졸, 술파메톡시피리다진, 술파메트롤, 술파미도크리소이딘, 술파목솔, 술파닐아미드, 4-술파닐아미도살리실산, n4-술파닐릴술파닐아미드, 술파닐릴우레아, n-술파닐릴-3,4-자일아미드, 술파니트란, 술파페린, 술파페나졸, 술파프록실린, 술파피리진, 술파시리딘, 술파소미졸,술파시마진, 술파티아졸, 술파티오우레아, 술파톨아미드, 술피소미딘, 술피속사졸), 술폰류(예를 들어, 아세다프손, 아세디아술폰, 아세토술폰 나트륨, 다프손, 디아티모술폰, 글루코술폰 나트륨, 솔라술폰, 숙시술폰, 술판산, p-술파닐릴벤질아민, 술폭손 나트륨, 타아졸술폰), 기타(예를 들어, 클로폭톨, 헥세딘, 메텐아민, 메텐아민 안히드로메틸렌-시트레이트, 메텐아민 힙푸레이트, 메탄아민 만델레이트, 메탄아민 술포살리실레이트, 니트록솔린, 타우롤리딘, 지보몰), 항진균성 항생제, 폴리엔류(예를 들어, 암포테리신 b, 칸디시딘, 더모스타틴, 필리핀, 펀지크로민, 하키마이신, 하마이신, 루센소마이신, 메파르트리신, 나타마이신, 니스타틴, 페실로신, 페리마이신), 아자세린, 그리세오풀빈, 올리고마이신, 네오마이신, 운데실레네이트, 피롤니트린, 시카닌, 투베르시딘, 비리딘, 합성 항진균제, 알릴아민류(예를 들어, 부테나핀, 나프티핀, 테르비나핀), 이미다졸류(예를 들어, 비포나졸, 부토코나졸, 클로르단토인, 클로르미다졸, 클로코나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 에닐코나졸, 펜티코나졸, 플루트리마졸, 이소코나졸, 케토코마졸, 라노코나졸, 미코나졸, 오모코나졸, 옥시코나졸 니트레이트, 세르타코나졸, 술코나졸, 티오코나졸), 티오카르바메이트류(예를 들어, 톨시클레이트, 톨린데이트, 톨나프테이트), 트리아졸류(예를 들어, 플루코나졸, 이트라코나졸, 사페르코나졸, 테르코나졸), 아크리솔신, 아모롤핀, 비펜아민, 브로모살리실클로라닐리드, 부클로사미드, 칼슘 프로피오네이트, 클로르페네신, 시클로피록스, 클록시퀸, 코파라피네이트, 디암타졸 디히드로클로라이드, 엑살라르니드, 플루시토신, 할레타졸, 헥세티딘, 로플루카르반, 니푸라텔, 요오드화 칼륨, 프로피온산, 피리티온, 살리실아닐리드, 프로피온산나트륨, 술벤틴, 테노니트로졸, 트리아세틴, 우조티온, 운데실산, 프로피온산아연, 항신생물제, 항생제 및 유사체(예를 들어, 아클라시노마이신, 악티노마이신 f1, 안트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카루비신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 네노가릴, 미토마이신, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 피라루비신, 필리카마이신, 폴피로마이신, 푸로마이신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 지노스타틴, 조루비신), 항대사물질[예를 들어, 엽산 유사체(예를 들어, 데노프테린, 에다트렉세이트, 메토트렉세이트, 피리트렉심, 프테로프테린, Tomudex
Figure 112007073931015-PCT00005
, 트리메트렉세이트), 푸린 유사체(예를 들어, 클라드리빈, 플루다라빈, 6-메르캅토푸린, 티아미프린, 티아구아닌), 피리미딘 유사체(예를 들어, 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카모푸르, 시타라빈, 독시플루리딘, 에미테푸르, 에노시타빈, 플룩수리딘, 풀루오로우라실, 겜시타빈, 테가푸르), 항염증제, 스테로이드성 항염증제, 아세톡시프레그네놀론, 알클로메타손, 알제스톤, 암시노나이드, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소나이드, 클로로프레드니손, 클로베타솔, 클로베타손, 데속시메타손, 덱사메타손, 디플로라손, 디플루코르톨론, 디플루프레드네이트, 엔녹솔론, 플루아자코르트, 플루클로로나이드, 플루메타손, 플루니솔라이드, 플루코시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 플루코르틴 부틸, 플루오코르톨론, 플루오메톨론, 플루페롤론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 플루오코르틴 부틸, 플루오코르톨론, 플루오로메톨론, 플루페롤론 아세테이트, 플루프레드니덴 아세테이트, 플루프레드니솔론, 플루란드레노라이드, 플루티카손 프로피오네이트, 포르모코르탈, 할시노나이드, 할로베타솔 프로피오네이트, 할로메타손, 할로프레돈 아세테이트, 히드로코르타메이트, 히드로코르티손, 로테프레드놀 에타보네이트, 마지프레돈, 메드리손, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 모네타손 푸로에이트, 파라메타손, 프레드니카보네이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 25-디에틸아미노-아세테이트, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 프레드니손, 프레드니발, 프레드닐리덴, 리멕솔론, 틱솔코르톨, 트리암시놀론, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토나이드, 티암시놀론 베네토나이드, 트리암시놀론 헥사세토나이드, 비스테로이드성 항염증제, 아미노아실카르복시산 유도체류(예를 들어, 엔페남산, 에토페나메이트, 플루페남산, 이소닉신, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산, 탈니푸루메이트, 테로페나메이트, 톨페남산), 아크릴아세트산 유도체류(예를 들어, 아세클로페낙, 아세메타신, 알클로페낙, 암페낙, 암톨메틴 구아실, 브롬페낙, 부펙사막, 신메타신, 클로피락, 디클로페낙 나트륨, 에토돌락, 펠브리낙, 펜클로즈산, 펜티아작, 글루카메타신, 이부페낙, 인도메타신, 이소페졸락, 이속세팍, 로나졸락, 메티아진산, 모페졸락, 옥사메타신, 피라졸락, 프로글루메타신, 술린닥, 티아라미드, 톨메틴, 트로페신, 조메피락), 아릴부티르산 유도체류(예를 들어, 부마디존, 부티부펜, 펜부펜, 젠부신), 아릴카르복실산(예를 들어, 클리다낙, 케토롤락, 티놀리딘), 아릴프로피온산 유도체류(예를 들어, 알미노프로펜, 베녹사프로펜, 베르모프로펜, 부클록산, 카르프로펜, 페노프로펜, 플루녹사프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 이부프록삼, 인도프로펜, 케토프로펜, 록소프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피케토프롤렌, 피르프로펜, 프라노프로펜, 프로티진산, 수프로펜, 티아프로펜산, 지모프로펜, 잘토프로펜), 피라졸류(예를 들어, 디페나미졸, 에피리졸), 피라졸론류(예를 들어, 아파존, 벤즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 모라존, 옥시펜부타존, 페닐부타존, 피페부존, 프로피페나존, 라미페나존, 숙시부존, 티아졸리노부타존), 살리실산 유도체류(예를 들어, 아세트아미노살롤, 아스피린, 베노릴레이트, 브로모살리제닌, 아세틸살리실산칼슘, 디플루니살, 에테르살레이트, 펜도살, 젠티신산, 살리실산글리콜, 살리실산이미다졸, 아세틸살리실산 라이신, 메살라민, 모르폴린 살리실레이트, 1-나프틸 살리실레이트, 올살라진, 파르살미드, 아세트살리실산페닐, 살리실산페닐, 살아세트아미드, 살리실아미드 o-아세트산, 살리실술푸르산, 살사레이트, 술파살라진), 티아지네카르복사미드(예를 들어, 암피록시캄, 드록시캄, 이속시캄, 로목시캄, 피록시캄, 테녹시캄), ε-아세트아미도카프론산, s-아데노실메티오닌, 3-아미노-4-히드록시부티르산, 아믹세트린, 벤다작, 벤지드아민, a-비사볼롤, 부콜롬, 디펜피라미드, 디타졸, 에모르파존, 페프라디놀, 구아이아줄렌, 나부메톤, 니메술리드, 옥사세프롤, 파라닐린, 페리속살, 프로퀴아존, 슈퍼옥시드 디스무타제, 테니답 및 질레우톤.
또한, 치료제는 제한은 아니지만 혈관형성 또는 혈관신생, 특히 CNV의 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기에 유용한 치료제 및 치료법을 비롯한 다른 치료제 및 치료법과 조합하여 사용될 수 있다. 어떤 변형에서, 추가의 치료제 또는 치료법은 혈관형성 또는 혈관신생, 특히 CNV를 퇴행을 치료하기 위해 사용된다. 이러한 추가의 치료제 및 치료법의 비제한적 예는 다음을 포함한다: 피롤리딘, 디티오카르바메이트(NFκB 억제제); 스쿠알라민; TPN470 유사체 및 푸마길린; PKC(단백질 키나제 C) 억제제; Tie-1 및 Tie-2 키나제 억제제; VEGF 수용체 키나제의 억제제; Vecade™(보르테조미브, 주사용)과 같은 프로테오솜 억제제; 라니부주마브(Lucentis™) 및 동일 표적 유도되는 다른 항체; 페갑타니브(Macugen™); 비트로넥틴 수용체형 인테그린의 시클릭 펩티드 길항물질과 같은 비트로넥틴 수용체 길항물질; α-v/β-3 인테그린 길항물질; α-v/β-1 인테그린 길항물질; 로시글리타존 또는 트로글리타존과 같은 티아졸리딘디온; 인터페론, 예컨대 γ-인터페론 또는 덱스트란과 금속 배위를 사용함으로써 CNV에 표적화된 인터페론; 색소상피 유도인자(PEDF); 엔도스타틴; 안지오스타틴; 투미스타틴; 칸스타틴; 아네코르타브 아세테이트; 아세토나이드; 트리암시놀론; 테트라티오몰리브데이트; VEGF 발현을 표적화하는 리보자임을 포함한 혈관형성인자의 RNA 침묵 또는 RNA 간섭(RNAi); Accutane™(13-시스 레티노산); 퀴노프릴, 캅토프릴 및 페린도즈릴을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 ACE 억제제; mTOR(라파마이신의 포유동물 표적)의 억제제; 3-아미노탈리도미드; 펜톡시필린; 2-메톡시에스트라디올; 콜키신; AMG-1470; 네파페낙, 로페콕시브, 디클로페낙, 로페콕시브, NS398, 셀레콕시브, 비옥스 및 (E)-2-알킬-2-(4-메탄술포닐닐페닐)-1-페닐에텐과 같은 시클로옥시게나제 억제제; t-RNA 신타제 조절인자; 메탈로프로테아제 13 억제제; 아세틸콜린스테라제 억제제; 칼륨채널 차단제; 엔도레펠린; 6-티오구아닌의 푸린 유사체; 고리 퍼옥시드 ANO-2; (재조합) 아르기닌 데이미나제; 에피갈로카테킨-3-갈레이트; 세리바스타틴; 수라민의 유사체; VEGF 트랩 분자; 간세포 성장인자의 억제제(성장인자 또는 그 수용체에 대한 항체, c-met 티로신 키나제, HGF의 절두 형태, 예를 들어, NK4의 소형 분자 억제제); 아폽토시스 억제제; 광역학 요법(PDT)에 사용될 수 있는 Visudyne™, snET2 및 다른 광감광제; 및 레이저 광선응고법.
치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기될 수 있는 질환 및 상태
본원에 설명된 치료제, 고형 약물 송달 시스템 및 방법을 이용하여 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기될 수 있는 질환 및 상태가 본원에 설명된다. 어떤 변형에서, 질환 및 상태는 본원에 설명된 치료제를 포함하는 고형 약물 송달 시스템 또는 방법을 하나 이상 이용하여 치료된다. 문맥에 달리 언급되지 않는다면, 치료 방법들이 모두 수행될 수 있는 피험자는, 제한은 아니지만 사람 피험자를 포함한다.
일반적으로, 본원에 설명된 치료제 및 고형 약물 송달 시스템 및 방법을 이용하여 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기될 수 있는 어떤 눈의 질환이나 상태라도 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기될 수 있다. 눈의 질환 또는 상태의 예는, 제한은 아니지만 망막 및/또는 맥락막 혈관신생을 비롯한 혈관신생과 관련된 질환 또는 상태를 포함한다.
본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템 및 방법을 이용하여 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기될 수 있는 망막 및/또는 맥락막 혈관신생과 관련된 질환 또는 상태는, 제한은 아니지만 당뇨병성 망막병증, 황반변성, 습성 및 건성 AMD, 조숙망막병증(수정체뒤 섬유증식), 망막염 또는 맥락막염 유발 감염, 추정적 눈 히스토플라스마증, 근시변성, 혈관양선조, 눈 외상을 포함한다. 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템 및 방법을 이용하여 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기될 수 있는 눈의 질환 및 상태의 다른 비제한적 예는, 제한은 아니지만 탄력섬유 가성황색종, 정맥폐색, 동맥폐색, 경동맥폐색 질환, 낫적혈구 빈혈증, 일스병, 근시, 만성 망막박리, 과다점성 증후군, 톡소플라스마증, 외상, 결정성 맥락막 혈관병증, 레이저후 합병증, 특발성 중심장액 맥락망막병증의 합병증, 맥락막 염증상태의 합병증, 피부홍조, 피부홍조와 관련된 질환(각의 혈관신생), 혈관신생 녹내장, 포도막염 및 만성 포도막염, 황반부종, 증식성 망막병증, 및 당뇨병과의 관련 유무하의 모든 형태의 증식성 유리체망막병증(수술후 증식성 유리체망막병증 포함)을 비롯하여 섬유혈관 또는 섬유조직의 비정상 증식에 의해 유발되는 질환 또는 상태를 포함한다.
포도막염의 치료, 예방, 개시 지연, 또는 퇴행 야기에 사용되었을 때, 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템은, 제한은 아니지만 안구 또는 경구 투여에 의한 것을 비롯하여, 본 분야에 공지된 다양한 경로들에 의해 피험자에게 배치될 수 있다. 다른 배치 방법들도 공지되어 있으며, 본 분야에서 관례적으로 행해진다. 이것들의 일부 예가 본원에 열거된다.
본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템 및 방법을 이용하여 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기될 수 있는 한 질환은 AMD의 습성 형태이다. AMD의 습성 형태는 맥락막내 정상 위치에서 망막 아래의 바람직하지 않은 위치로 성장하는 혈관을 특징으로 한다. 이런 새로운 혈관으로부터의 누출 및 출혈은 시력 손실을 야기하며, 실명될 가능성도 있다.
AMD의 건성 형태는 망막 색소상피 또는 RPE는 퇴화, 광수용체 세포의 사멸, 및 망막 아래에 드루젠(drusen)이라고 하는 황색 침착물의 형성과 관련된다. 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템 및 방법은 또한 건성 형태의 AMD에서 습성 형태의 AMD로의 이행을 예방하거나 지체시키는데 사용될 수 있다.
"황반변성"은 황반 및 망막내 섬유상 침착물의 과도한 누적 및 망막 색소상피의 위축을 특징으로 한다. 본원에서 사용된 황반변성을 "앓고 있는" 눈은, 눈이 황반변성 질환과 관련된 한 가지 이상의 검출가능한 물리적 특성을 나타낸다는 것을 의미하는 것으로 이해될 수 있다. 라파마이신의 투여는 과도한 혈관형성, 예를 들어 이러한 치료를 하지 않았을 때 일어날 수 있는 연령-관련 황반변성(AMD)에서의 맥락막 혈관신생을 제한하는 것으로 보인다. 본원에서 사용된 용어 "혈관형성"은 조직 또는 기관에서 새로운 혈관의 발생("혈관신생")을 의미한다. 눈 또는 망막의 "혈관형성-매개 질환 또는 상태"는 새로운 혈관이 눈 또는 망막에서 병리학적 방식으로 발생하여 시력 손실이나 다른 문제, 예를 들어 AMD와 관련된 맥락막 혈관신생을 초래하는 것을 말한다.
제한은 아니지만 라파마이신-함유 고형 약물 송달 시스템을 비롯하여 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템은 또한, 제한은 아니지만 숙주의 기관 이식거부, 이식편 대 숙주 질환, 자가면역 질환, 염증 질환, 과다증식성 혈관장애, 충실성 종양 및 진균 감염을 비롯한 다양한 면역-관련 질환 및 상태를 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기하는데 사용될 수 있다. 제한은 아니지만 라파마이신-함유 고형 약물 송달 시스템을 비롯하여 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템은 면역억제제로서 사용될 수 있다. 제한은 아니지만 라파마이신-함유 고형 약물 송달 시스템을 비롯하여 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템은, 제한은 아니지만 이식된 심장, 간, 신장, 비장, 폐, 소장, 이자 및 골수를 비롯한 이식된 기관이나 조직의 거부반응을 치료, 예방, 억제, 또는 개시 지연하는데 사용될 수 있다. 제한은 아니지만 이식거부를 비롯하여 면역-관련 질환의 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기에 사용되었을 때, 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템은, 제한은 아니지만 경구 투여를 비롯하여 본 분야에 공지된 다양한 경로들에 의해 피험자에게 배치될 수 있다.
어떤 변형에서, 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템은 눈의 질환 또는 상태의 발병위험이 큰, 제한은 아니지만 사람 피험자를 비롯한 피험자에서 눈의 질환 또는 상태를 예방 또는 개시 지연하는데 사용된다. 질환 또는 상태의 발병위험이 큰 피험자는, 이 질환 또는 상태가 특정 환자에서 발병할 가능성을 나타내는 하나 이상의 징후를 가진 피험자이다.
어떤 변형에서, 습성 AMD의 발병위험이 큰 피험자는 적어도 한쪽 눈에 건성 AMD를 가진 피험자이다. 어떤 변형에서, 다른 쪽 눈에 습성 AMD의 발병위험이 큰 피험자는 다른 한쪽 눈에 습성 AMD를 가진 피험자이다. 어떤 변형에서, 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템은, 제한은 아니지만 한쪽 눈에 AMD를 가진 사람 피험자를 비롯한 피험자의 다른 쪽 눈에서, 제한은 아니지만 CNV를 예방 또는 개시 지연하는 것을 비롯하여, CNV의 발병위험이 큰 피험자에서 CNV를 예방 또는 개시 지연하는데 사용된다. 어떤 변형에서, 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템은 한쪽 눈에 습성 AMD를 가진 피험자의 다른 쪽 눈에서 CNV를 예방 또는 개시 지연하는데 사용된다.
어떤 변형에서, 고형 약물 송달 시스템은, 제한은 아니지만 라파마이신을 비롯한 리무스 화합물을 포함한다.
어떤 변형에서, 고형 약물 송달 시스템은 20/40 또는 이보다 좋은 시력을 가진 사람 피험자에, 제한은 아니지만 결막하 경로를 비롯한 안구주위 경로에 의하여 투여된다. 어떤 변형에서, 고형 약물 송달 시스템은 사람 피험자의 눈에, 제한은 아니지만 결막하 또는 경공막 경로를 비롯한 안구주위 경로에 의하여 투여되며, 이때 조제물이 투여되는 눈은 20/40 또는 이보다 좋은 시력을 가진다.
어떤 변형에서, 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템은 AMD의 치료, 예방, 또는 개시 지연에 사용된다. 어떤 변형에서, 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템은 건성 AMD의 치료, 예방, 또는 개시 지연에 사용된다. 어떤 변형에서, 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템은, 제한은 아니지만 비중심 지도형 위축을 가진 사람 피험자를 비롯한 피험자에게 중심 지도형 위축의 치료, 예방, 또는 개시 지연을 위하여 투여된다. 어떤 변형에서, 고형 약물 송달 시스템은, 제한은 아니지만 라파마이신을 포함하는 리무스 화합물을 포함한다. 어떤 변형에서, 고형 약물 송달 시스템은 20/40 또는 이보다 좋은 시력을 가진 사람 피험자에, 제한은 아니지만 결막하 또는 경공막 경로를 비롯한 안구주위 경로에 의해 투여된다. 어떤 변형에서, 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템은 투여되고, 제한은 아니지만 사람 피험자를 비롯한 피험자는 또한 질환 또는 장애를 치료하기 위한 2차 치료법으로 치료된다. 어떤 변형에서, 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템이 습성 또는 건성 AMD의 치료, 예방, 또는 개시 지연에 사용되고, 제한은 아니지만 사람 피험자를 비롯한 피험자는 또한 본원에 설명된 조제물 또는 제약학적 조제물로 치료되기 전, 치료되는 동안, 또는 치료된 후에 광역학 레이저 요법과 같은 레이저 요법으로 치료된다.
어떤 변형에서, 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템은 포도막염, 알레르기성 결막염, 황반부종, 녹내장, 또는 안구건조증 중 하나 이상을 치료하는데 사용된다.
어떤 변형에서, 고형 약물 송달 시스템은 라파마이신과 같은 리무스 화합물을 포함하며, 안구건조증을 치료, 예방, 또는 개시 지연하기 위해 투여된다. 어떤 변형에서, 고형 약물 송달 시스템은 라파마이신과 같은 리무스 화합물을 포함하며, 알레르기성 결막염을 치료, 예방, 또는 개시 지연하기 위해 투여된다.
어떤 변형에서, 본원에 설명된 방법 또는 고형 약물 송달 시스템은 색소망막염을 치료하는데 사용된다. 어떤 변형에서, 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템은 라파마이신과 같은 리무스 화합물을 포함하며, 색소망막염을 치료, 예방, 또는 개시 지연하는데 사용된다. 어떤 변형에서, 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템은 신경증식성 효과를 가지며, 색소망막염을 치료하는데 사용된다.
어떤 변형에서, 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템은 중심망막정맥 폐쇄성 질환(CRVO), 세류망막정맥폐색(BRVO), 망막혈관 질환 및 상태, 황반부종, 당뇨병성 황반부종, 홍채 혈관신생, 당뇨병성 망막병증, 또는 각막이식거부 중 하나 이상을 치료하는데 사용된다. 어떤 변형에서, 고형 약물 송달 시스템은 라파마이신과 같은 리무스 화합물을 포함하며, 이들 질환 또는 상태 중 하나 이상의 치료, 예방, 또는 개시 지연을 위해 투여된다. 어떤 변형에서, 고형 약물 송달 시스템은 20/40 또는 이보다 좋은 시력을 가진 눈에 결막하 투여된다.
투여 경로가 본원에서 설명된다.
본원에 설명된 방법을 이용하여 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기될 수 있는 다른 질환 및 상태들은 다음의 특허 및 공보에 개시된 것들을 포함하며, 이들 각각의 내용은 그 전체가 본원에 참고자료로 포함된다: PCT 공보 WO 2004 /027027호, 2004. 4.1. 공개, 발명의 명칭: 맥락막 혈관신생의 억제 방법, 출원인: 트루티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실베니아; 미국특허 제5,387,589호, 1995. 2. 7. 특허, 발명의 명칭: 눈 염증 치료방법, 발명자: Prassad Kulkarni, 양수인: 유니버시티 오브 루이스빌 리서치 파운데이션; 미국특허 제6,376,517호, 2003. 4.23. 특허, 발명의 명칭: 시력 및 기억 장애를 위한 피페콜산 유도체, 양수인: GPI NIL 홀딩스 인코포레이티드; PCT 공보 WO 2004/028477호, 2004. 4.8. 공개, 발명의 명칭: 스테로이드를 포함하는 치료제의 망막하 투여 방법; 맥락막 및 망막에서의 약동학적 작용의 국소화 방법; 및 망막 질환의 치료 및 또는 예방을 위한 관련 방법, 양수인: 이녹스 인코포레이티드; 미국특허 제6,416,777호, 2002. 7.9. 특허, 발명의 명칭: 안과 약물 전달 장치, 양수인: 알콘 유니버설 리미티드; 및 미국특허 제6,713,081호, 2004. 3.30. 특허, 발명의 명칭: 눈 치료제 전달 장치 및 상기 장치의 제조 및 사용 방법, 양수인: 디파트먼트 오브 헬스 앤드 휴먼 서비시즈; 미국특허 제5,536,729호, 1996. 7.16. 특허, 발명의 명칭: 경구 투여용 제제, 양수인: 아메리칸 홈 프로덕트 코포레이티드, 미국특허 제60/503,840호 및 제10/945,682호.
어떤 양의 고형 약물 송달 시스템이 투여될 경우, 고형 약물 송달 시스템을 투여하는데 사용될 수 있는 각종 장치의 정확도에는 어떤 부정확함이 있을 것으로 이해된다. 어떤 양이 명시된 경우, 이것은 목표량으로 이해된다.
치료제가 라파마이신일 경우, 고형 약물 송달 시스템은 습성 AMD를 치료하는데 효과적인 양의 라파마이신을 유리체에서 유지하는데 사용될 수 있다. 한 비제한적 예에서, 어떤 시간 기간에 걸쳐 유리체에서 10pg/mL 내지 2㎍/mL의 라파마이신 농도를 유지하도록 라파마이신을 송달하는 고형 약물 송달 시스템이 습성 AMD를 치료하는데 사용될 수 있다고 여겨진다. 다른 비제한적 예에서, 어떤 시간 기간에 걸쳐 망막맥락막에서 0.01pg/mg 내지 10ng/mg의 라파마이신 농도를 유지하도록 라파마이신을 송달하는 송달 시스템이 습성 AMD를 치료하는데 사용될 수 있다고 여겨진다. 치료제의 다른 치료학적 유효량들도 또한 가능하며, 본원의 교시에 따라 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
치료제가 라파마이신일 경우, 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템은, 제한은 아니지만 사람 피험자를 비롯한 피험자에 또는 피험자의 눈에 어떤 용량의 라파마이신을 송달하는데 사용될 수 있다. 한 비제한적 예에서, 20㎍ 내지 4mg의 용량을 함유하는 고형 약물 송달 시스템이 습성 AMD를 치료하는데 사용될 수 있다고 여겨진다.
또한, 송달될 치료제 성분의 양은 라파마이신과 동등한 농도로서 표시될 수 있다. 본원에서 사용된 "라파마이신과 동등한 농도"는, 제한은 아니지만 본원에 설명된 질환 및 상태를 비롯한 질환 또는 상태를 치료, 예방, 지연, 또는 억제하기 위한 라파마이신의 특정 용량과 대략 동일한 생체내 효능을 가질 것인 치료제의 농도를 말한다. 비제한적 예로서, 습성 AMD의 치료에서 치료제의 역가 또는 효능이 라파마이신의 역가 또는 효능보다 약 25배 적다고 판명된 경우, 습성 AMD의 치료에 사용될 경우 25ng/mL의 치료제 농도는 1ng/mL의 라파마이신 농도와 동등할 것이다.
본원의 교시에 기초하여 당업자는, 예를 들어 생체내 또는 생체내 모델 시스템과 같은 질환 모델 시스템에 다양한 양 또는 농도로 치료제를 투여하고, 다양한 양 또는 농도의 라파마이신에 대한 결과와 질환 모델 시스템에서의 결과를 비교함으로써 라파마이신의 양 또는 농도와 동등한 주어진 치료제의 양 또는 농도를 결정할 수 있다. 또한, 본원의 교시에 기초하여, 당업자는 라파마이신과 다른 치료제들을 비교 수행한 실험에 대한 과학문헌을 검토하여, 라파마이신의 양 또는 농도와 동등한 주어진 치료제의 양 또는 농도를 결정할 수 있다. 예를 들어, 상이한 질환이나 장애에 대하여 평가되거나, 상이한 유형의 조제물이 사용되었을 경우에는, 동일한 치료제라도 라파마이신의 동등한 수준이 다를 수 있음이 이해된다. 안질환에 대해 라파마이신과 다른 치료제들을 비교 연구한 과학문헌의 비제한적 예는, Ohia 등, "토끼에서 내독소-포도막염에 대한 스테로이드류 및 면역억제제의 효과", J. Ocul. Pharmacol. 8(4):295-307(1992); Kulkarni, "내독소-유발 포도막염에서 스테로이드 및 비스테로이드 약물", J. Ocul. Pharmacol. 10(1):329-34(1994); Hafizi 등, "사람 관상동맥 평활근 세포 증식 및 신호화에 대한 라파마이신, 시클로스포린 A 및 FK506의 상이한 효과", Vascul Pharmacol. 41(4-5):167-76(2004)가 있다.
예를 들어, 습성 AMD 모델에서, 습성 AMD의 치료에서 치료제의 역가 또는 효능이 라파마이신의 역가 또는 효능보다 대략 10배 적은 것으로 판명된 경우, 10ng/ mL의 치료제 농도는 1ng/mL의 라파마이신 농도와 동일할 수 있다. 습성 AMD의 치료에서 치료제의 역가 또는 효능이 라파마이신의 역가 또는 효능보다 대략 10배 적은 것으로 판명된 경우, 라파마이신의 양에 비하여 10배 양의 치료제가 투여될 것이다. 또는, 습성 AMD의 치료에서 치료제의 역가 또는 효능이 라파마이신의 역가 또는 효능보다 약 10배의 치료제가 투여될 것이다.
고형 약물 송달 시스템의 제조 방법
이 기술분야의 업자에게 공지되어 있는 다양한 방법들을 이용하여 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템을 제조할 수 있다. 본원에 설명된 한 방법에서, 고형 약물 송달 시스템은, 제한은 아니지만 용매를 비롯한 부형제와 치료제를 혼합하는 단계, 필요에 따라 다른 부형제(들)을 첨가하는 단계, 및 결과의 고형 약물 송달 시스템을 성형하는 단계에 의해 제조될 수 있다. 어떤 변형에서, 고형 약물 송달 시스템이 제조된 후에 고형 약물 송달 시스템에는 용매가 실질적으로 존재하지 않았다. 어떤 변형에서, 용매는 공지된 건조 방법을 이용하여 증발되었다.
고형 약물 송달 시스템을 성형하는 다양한 방법이 사용될 수 있다. 어떤 변형에서, 고형 약물 송달 시스템은 다이(나이프-오버-롤)를 이용하여 릴리즈 코팅지 나 폴리에스테르 필름으로 된 시트 위에 막으로서 주조된다. 결과의 고형 약물 송달 시스템은 이어서 크기 및 형상으로 다이-컷팅될 수 있다.
어떤 변형에서, 치료제 및 부형제 또는 부형제들을 열용융에 의해 블렌딩된다. 혼합물이 압출기와 다이를 통해 이송되어 고형 약물 송달 시스템이 얻어질 수 있다. 혼합물은 또한 특정 형상 및 크기의 웨이퍼로 사출성형될 수 있다.
어떤 변형에서, 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템은 2006. 2.9. 제출된 미국특허 제60/772/018, 대리인 서류번호 57796-30010.00, 발명의 명칭 "안정한 조제물, 및 그것의 제조 및 사용 방법"에 설명된 방법에 의해 안정하게 제조되며, 이 특허는 그 전문이 모든 목적에 있어서 본원에 참고자료로 포함된다. 어떤 변형에서, 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템은 2006. 2.9. 제출된 미국특허 제60/ 772,018, 대리인 서류번호 57796-30010.00, 발명의 명칭 "안정한 조제물, 및 그것의 제조 및 사용 방법"에 설명된 방법에 의해 제조되거나, 제조가능하다.
치료 방법
문맥에 명확히 다르게 언급되지 않는다면, 본원에 설명된 치료제 중 어느 것이 본원에 설명된 질환 및 상태의 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기를 위한 방법에 사용될 수 있다.
어떤 변형에서, 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템 중 어느 하나 이상이 본원에 설명된 방법에 의해 본원에 설명된 하나 이상의 치료제를 송달하는데 사용된다. 일반적으로, 치료제는 필요한 치료 기간 동안 피험자 또는 피험자에 치료학적 유효량의 치료제를 송달할 수 있는 어떤 고형 약물 송달 시스템 중에 조제될 수 있다. 어떤 변형에서, 필요한 치료 기간은 질환 또는 상태의 예상된 지속기간 동안 치료제의 유효량을 송달할 것으로 예상되는 서방형 고형 약물 송달 시스템의 단일 투여에 의해 충족된다. 어떤 변형에서, 필요한 치료 기간은, 제한은 아니지만 서방형 조제물을 비롯하여, 고형 약물 송달 시스템의 복수 투여에 의해 충족된다. 어떤 변형에서, 복수 투여는 상이한 시점에서, 동일한 시점에서 상이한 장소에, 또는 이것들의 조합에 의해 행해진다.
본원에서 사용된, 치료제의 투여에 의해 질환 또는 상태를 "억제"하는 것은 질환 또는 상태의 하나 이상의 검출가능한 물리적 특성 또는 증상의 진행이 치료제를 투여하지 않은 질환 또는 상태의 진행과 비교하였을 때 치료제의 투여 후 지체되거나 중단된 것을 의미한다.
본원에서 사용된, 치료제의 투여에 의해 질환 또는 상태를 "예방"하는 것은 질환 또는 상태의 검출가능한 물리적 특성 또는 증상이 치료제의 투여 후 발생하지 않는 것을 의미한다.
본원에서 사용된, 치료제의 투여에 의해 질환 또는 상태를 "개시 지연"하는 것은 질환 또는 상태의 하나 이상의 검출가능한 물리적 특성 또는 증상이 치료제를 투여하지 않은 질환 또는 상태의 진행과 비교하였을 때 치료제의 투여 후 늦게 발생하는 것을 의미한다.
본원에서 사용된, 치료제의 투여에 의해 질환 또는 상태를 "치료"하는 것은 질환 또는 상태의 하나 이상의 검출가능한 물리적 특성 또는 증상의 진행이 치료제를 투여하지 않은 질환 또는 상태의 진행과 비교하였을 때 치료제의 투여 후 지체되거나, 중단되거나, 또는 반전되는 것을 의미한다.
본원에서 사용된, 치료제의 투여에 의해 질환 또는 상태를 "퇴행 야기"하는 것은 질환 또는 상태의 하나 이상의 검출가능한 물리적 특성 또는 증상의 진행이 치료제의 투여 후 어느 정도 반전되는 것을 의미한다.
예방 소인을 가지거나 예방이 필요한, 제한은 아니지만 사람 피험자를 비롯한 피험자는 본원의 교시에 따라 본 분야의 확립된 방법 및 기준에 의해 전문의에 의해 확인될 수 있다. 또한, 전문의는 원치 않는 혈관형성 및/또는 혈관신생을 확인하는 본 분야에서 확립된 기준에 기초하여 억제 또는 치료가 필요한 개체를 쉽게 진단할 수 있다.
본원에서 사용된 "피험자"는 일반적으로 본원에 설명된 치료제의 투여에 의해 이득을 얻을 수 있는 어떤 동물이다. 어떤 변형에서, 치료제는 포유동물 피험자에게 투여된다. 어떤 변형에서, 치료제는 사람 피험자에게 투여된다. 어떤 변형에서, 치료제는 가축 피험자에게 투여될 수 있다. 어떤 변형에서, 치료제는 모델 실험 동물 피험자에게 투여될 수 있다.
본원에 설명된 투여를 위한 치료제에 대해, "치료학적 유효량"이라고도 본원에서 언급된 "유효량"은, 제한은 아니지만 사람 피험자를 비롯한 피험자에게 투여되었을 때 추구되는 치료 효과를 제공하는 치료제의 양이다. 상이한 치료 효과를 달성하려면 상이한 유효량의 치료제가 필요할 수 있다. 예를 들어, 질환 또는 상태를 예방하는데 사용되는 치료제의 치료학적 유효량은 질환 또는 상태를 치료, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기하는데 사용되는 치료학적 유효량과 다를 수 있다. 또한, 치료학적 유효량은 질환 또는 상태를 다루는 당업자에게 잘 공지된 대로 피험자의 연령, 체중 및 다른 건강 상태에 좌우될 수 있다. 따라서, 치료학적 유효량은 치료제가 투여되는 모든 피험자에서 동일하지 않을 수 있다.
특정 질환 또는 상태의 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기를 위한 치료제의 유효량은 또한 질환 또는 상태의 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기에 효과적인 치료제의 양이라고도 본원에서 언급된다.
치료제의 수준이 질환 및 상태 섹션에 설명된 질환 및 상태들의 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기를 위한 "치료학적 유효량"인지 결정하는 방식의 비제한적 예로서, 고형 약물 송달 시스템이 관심의 질환 또는 상태에 대한 시험관내 또는 동물 모델에 투여될 수 있고, 그 효과들이 관찰될 수 있다. 이에 더하여, 치료제의 치료학적 유효량을 결정하기 위해 용량 범위를 정하는 사람에 대한 임상시험이 수행될 수 있다.
투여 경로
본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템은 본원에 설명된 투여 경로 중 하나 이상에 의해, 제한은 아니지만 사람 피험자를 비롯한 피험자에 투여될 수 있다.
본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템은 사람 피험자의 테논낭하(subtenon), 후방 공막옆, 또는 결막 내 또는 결막 부근, 공막과 결막 사이 영역 내 또는 그 부근, 또는 공막 내 또는 공막 부근에 배치하는 것을 비롯하여, 피험자 또는 피험자의 눈에 배치될 수 있다. 그렇게 배치된 고형 약물 송달 시스템은 치료제를 송달할 수 있다.
어떤 변형에서, 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템 및 방법은 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기될 질환 또는 상태가 있는 영역 부근으로 하나 이상의 치료제를 송달한다.
어떤 변형에서, 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템 및 방법은 질환 및 상태 섹션에 설명된 질환 및 상태들의 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기를 위한 효과적인 양으로 효과적인 지속기간 동안, 황반 및 망막맥락막을 비롯한 피험자의 눈으로 하나 이상의 치료제를 송달한다.
본원에서 사용된 "망막맥락막"과 "망막맥락막 조직"은 동의어로서, 눈의 망막과 망막맥락막을 합쳐서 말하는 것이다.
비제한적 예로서, 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템은 CNV 및 습성 AMD의 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기에 효과적인 양으로 효과적인 지속기간 동안, 조직에의 직접 투여 또는 안구주위 경로에 의해, 사람 피험자의 테논낭하, 후방 공막옆, 결막 내 또는 결막 부근, 공막과 결막 사이 영역 내 또는 그 부근, 또는 공막 내 또는 공막 부근에 배치될 수 있다. 유효량 및 지속기간은 CMV 및 습성 AMD의 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기의 각각에 있어 상이할 수 있으며, 송달 부위도 각기 상이할 수 있다. 망막 약물 송달을 위한 전형적인 안구주위 경로에 관한 설명에 대해서는 본원에 그 전문이 참고자료로 포함된 "안구주위 경로 또는 망막 약물 송달", Raghava 등(2004) Expert Opin. Drug Deliv. 1(1):99-114을 참조한다.
투여 경로는, 제한은 아니지만 안내 및 안구주위 배치를 비롯하여, 신체의 어떤 매체에 겸자 또는 주사에 의해 고형 약물 송달 시스템을 배치하는 것을 포함한다.
유리체내 투여는 안과 과정의 어떤 다른 유형보다 훨씬 침습성이다. 부작용의 잠재적 위험 때문에, 유리체내 투여는 비교적 건강한 눈의 치료에는 최적이 아닐 수 있다. 이와는 반대로, 결막하 투여와 같은 안구주위 투여는 유리체내 투여보다 훨씬 덜 침습성이다. 치료제가 안구주위 경로에 의해 송달될 경우에는, 유리체내 투여를 이용하여 치료될 수 있는 것에 비해 더 건강한 눈을 가진 환자를 치료하는 것이 가능할 수 있다. 어떤 변형에서, 결막하 배치는 피험자의 눈의 시력이 20/40 또는 이보다 좋을 경우에 눈의 질환 또는 상태를 예방 또는 개시 지연하기 위해 사용된다.
본원에서 사용된 "결막하" 배치 또는 주사는 공막과 결막 사이에 배치하거나 주사하는 것을 말한다. 본원에서 결막하는 이따금 "결막 아래" 투여라고도 한다. 결막하 송달은 결막 밑에, 또는 공막과 결막 사이의 영역에 치료제를 포함하는 고형 약물 송달 시스템을 배치하거나 주사함으로써 행해질 수 있다. 치료제가 배치된 결막하 부위의 국소 압력은 국소 맥락막 혈류를 감소시킴으로써 후방 절편으로 치료제의 송달을 상승시킬 수 있다.
어떤 변형에서, 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템은 주사에 의해서 또는 겸자를 이용한 배치에 의해서 배치될 수 있다. 어떤 변형에서, 고형 약물 송달 시스템은 안구, 안구주위, 또는 피험자로 또는 피험자의 눈으로의 송달에 알맞은 그외 다른 영역 안의 여러 위치에 배치될 수 있다. 어떤 변형에서, 두께 2mm 길이 5mm까지의 고형 약물 송달 시스템이 피험자의 눈에 또는 눈 부근에 배치된다.
유리체에 치료제를 포함하는 고형 약물 송달 시스템의 배치는 유리체와 망막에 치료제의 높은 국소 농도를 제공할 수 있다. 더 나아가, 유리체에서 약물의 청소율 반감기는 분자량에 따라 증가하는 것으로 판명되었다. 예를 들어, 눈의 전실에 배치 또는 주사하는 것에 의한 앞방내 송달이 또한 사용될 수 있다.
테논낭하 배치는 눈 윗부분 주위 테논낭 캡슐과 상측 직근의 "벨리(belly)" 안에 치료제를 배치 또는 주사하여 이루어진다.
눈뒤 배치는 4개의 직근으로 된 원추형 구획과 이것들의 근육내 격막에, 안구 뒤쪽에서, 예를 들어 주사에 의해 배치하는 것을 말한다.
눈둘레 배치는 4개의 직근으로 된 원추형 구간과 이것들의 근육내 격막의 바깥쪽 장소에, 즉 근육 원추부 바깥쪽에서 이루어질 수 있다.
후방 공막옆 배치는 안구에 구멍을 뚫지 않고 각막의 외부 표면과 직접 접촉하여 황반 근처와 황반 위에 치료제를 배치하는 것을 말한다.
망막 약물 송달을 위한 안구주위 경로에 의한 배치 또는 주사를 위한 전형적인 방법 또는 부위에 관한 설명에 대해서는 본원에 그 전문이 참고자료로 포함된 "안구주위 경로 또는 망막 약물 송달", Raghava 등(2004) Expert Opin. Drug Deliv. 1(1):99-114을 참조한다.
어떤 변형에서, 고형 약물 송달 시스템은, 제한은 아니지만 외과적으로 형성된 공막 피판 안에 배치하는 것, 및 외부 공막 표면 부근에 배치하는 것을 비롯하여, 다양한 수단에 의해 경공막 송달에 알맞은 안구 영역에 배치된다. 고체 중합체 임플란트가 배치될 수 있는 위치는, 제한은 아니지만 결막하 배치, 테논낭하 배치, 및 공막내 배치를 포함한다.
공막 피판 안에 배치하는 어떤 변형에서, 임상, 검사실, 또는 수술실에서 눈을 표준 수술전 방식으로 준비한 다음, 공막을 노출시키고, 적합한 칼로 피판을 만들 수 있다. 봉합이 필요할 수도 있다. 외부 공막 표면 부근에 배치하는 어떤 변형에서, 임상, 검사실, 또는 수술실에서 눈을 표준 수술전 방식으로 준비하고, 공막을 노출시키고, 고체 중합체 임플란트를 공막의 외부 표면에 배치하거나 부착한다.
고형 약물 송달 시스템의 투여에 사용될 수 있는 투여 경로는, 제한은 아니지만 사람 피험자를 비롯한 피험자의 눈에, 제한은 아니지만 고형 약물 시스템을 배치하는 것을 포함한다. 고형 약물 송달 시스템은 전신적으로 투여될 수 있으며, 이것은 제한은 아니지만 다음의 송달 경로들을 포함한다: 직장, 질, 주입, 근육내, 복막내, 동맥내, 경막내, 기관지내, 수조내, 피부, 피하, 피내, 경피, 정맥내, 경부내, 복강내, 두개내, 안내, 허파내, 흉내, 기관내, 비강, 협측, 설하, 경구, 비경구, 또는 에어로졸 추진제를 이용한 분무 또는 에어로졸.
하나 이상의 치료제를 포함하는 고형 약물 송달 시스템은 다양한 과정을 이용하여 눈에 직접 투여될 수 있으며, 이러한 과정은 제한은 아니지만 (1) 주사기와 피하바늘을 이용하여 주사에 의해 고형 약물 시스템을 투여하는 것, (2) 특수 고안된 장치를 이용하여 고형 약물 송달 시스템을 배치하는 것, (3) 고형 약물 송달 시스템을 배치하기 전에 고형 약물 송달 시스템의 저장소로서 이용되는 주머니를 공막 안에 외과적으로 형성하는 것을 포함한다. 예를 들어, 한 투여 과정에서, 외과의사는 눈의 공막 안에 주머니를 형성한 다음, 이 주머니에 치료제를 포함하는 고형 약물 송달 시스템을 배치한다.
다른 투여 과정은, 제한은 아니지만 치료제를 포함하는 고형 약물 송달 시스템을 망막맥락막 또는 황반 중 하나 이상의 근처에 배치하는 과정을 포함한다.
치료제가 라파마이신일 경우, 고형 약물 송달 시스템은 유리체에서 라파마이신의 유효량을 송달 또는 유지하는데 사용될 수 있다. 한 비제한적 예에서, 유리체에 10pg/mL 내지 2㎍/mL의 라파마이신 농도를 제공할 수 있는 양으로 라파마이신을 송달하는 송달 시스템이 습성 AMD의 치료에 사용될 수 있다고 여겨진다. 다른 비제한적 예에서, 망막맥락막에 0.01pg/mg 내지 10ng/mg의 라파마이신 농도를 송달하는 송달 시스템이 습성 AMD의 치료에 사용될 수 있다고 여겨진다. 다른 효과적인 농도들이 당업자에 의해 쉽게 확인될 수 있다.
본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템을 송달하는데 사용될 수 있는 한 방법은 주사에 의한 송달이다. 이 방법에서, 고형 약물 송달 시스템은, 제한은 아니지만 사람 피험자를 비롯한 피험자에, 또는 피험자의 눈의 어떤 장소에 또는 눈 부근의 어떤 장소에, 피험자로의 또는 피험자의 눈으로의 송달을 위해 주사되거나 이식될 수 있다. 주사는, 제한은 아니지만 안내 및 안구주위 배치 또는 주사를 포함한다.
"안구주위" 투여 경로는 눈 근처나 주위에 배치하는 것을 의미한다. 피험자의 눈이나 눈 부근의 배치 장소의 비제한적 예는 앞방내, 결막 아래에 제한된 안구주위, 테논낭하, 눈뒤, 눈둘레 및 후방 공막옆 송달을 포함한다.
결막하 배치는 치료제를 포함하는 고형 약물 송달 시스템을 결막 밑이나 공막과 결막 사이에 주사하거나 다르게 배치함으로써 행해질 수 있다. 테논낭하 배치는 치료제를 포함하는 고형 약물 송달 시스템을 눈의 윗부분 주위의 테논낭 캡슐과 상측 직근의 "벨리"에 주사하거나 또는 다르게 배치함으로써 행해질 수 있다. 눈뒤 배치는 4개의 직근으로 된 원추형 구획과 이것들의 근육내 격막에, 안구 뒤쪽에서 주사하거나 또는 다르게 배치함으로써 행해질 수 있다. 눈둘레 배치는 4개의 직근으로 된 원추형 구간과 이것들의 근육내 격막의 바깥쪽 장소에, 즉 근육 원추부 바깥쪽에서 행해질 수 있다. 후방 공막옆 송달은 안구에 구멍을 뚫지 않고 각막의 외부 표면과 직접 접촉하여 황반 근처와 황반 위에 치료제를 배치함으로써 행해질 수 있다.
어떤 변형에서, 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템은 안내 배치된다. 안내 배치는 눈 안에 배치하는 것을 포함한다.
고형 약물 송달 시스템이 투여될 수 있는 부위는, 제한은 아니지만 유리체, 수양액, 공막, 결막, 공막과 결막 사이, 망막맥락막, 공막의 외부 표면, 황반, 또는 피험자의 눈의 다른 영역이나 눈 부근의 다른 영역을 포함한다. 고형 약물 송달 시스템의 배치에 사용될 수 있는 방법은, 제한은 아니지만 주사를 포함한다.
치료제가 라파마이신일 경우, 고형 약물 송달 시스템은, 제한은 아니지만 망막, 맥락막 또는 유리체를 비롯한 눈의 조직에 AMD의 치료를 위한 유효량의 라파마이신을 송달 또는 유지하는데 사용될 수 있다. 한 비제한적 예에서, 유리체에 0.1 pg/mL 내지 2㎍/mL의 라파마이신 농도를 제공할 수 있는 양의 라파마이신을 송달하는 고형 약물 송달 시스템이 습성 AMD의 치료에 사용될 수 있다고 여겨진다. 어떤 비제한적 예에서, 망막맥락막에 0.1pg/mg 내지 1㎍/mg의 라파마이신 농도를 송달하는 고형 약물 송달 시스템이 습성 AMD의 치료에 사용될 수 있다. 다른 효과적인 농도들이 본원에 설명된 교시에 기초하여 당업자에 의해 쉽게 확인된다.
AMD 의 치료를 위한 라파마이신의 송달을 위한 유리체내 및 결막하 고형 약물 송달 시스템 배치
본원에 설명된 한 방법에서, 라파마이신을 포함하는 고형 약물 송달 시스템은 눈에서 혈관형성의 예방, 치료, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기를 위해, 예를 들어 AMD에서 관찰되는 CNV의 예방, 치료, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기를 위해 결막하 배치된다. 본원에 그 전문이 참고자료로 포함되는 미국 특허출원 제 10 /665,203에 설명된 대로, 라파마이신은 래트와 마우스 모델에서 CNV를 억제하는 것으로 나타났다. 라파마이신은 전신적으로 그리고 망막하 투여되었을 때 Matrigel™ 및 레이저-유도 CNV를 억제하는 것으로 관찰되었다. 또한, 라파마이신의 안구주위 주사는 레이저-유도 CNV를 억제한다.
눈에서의 혈관형성(CNV와 같은)을 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기하기 위해 눈에, 특히 눈의 유리체에 송달될 수 있는 다른 치료제는 라파마이신 이외의 리무스 과의 화합물의 일원이며, 이것은 제한은 아니지만 에베롤리무스 및 타크롤리무스(FK-506)를 포함한다.
본원에 설명된 대로, 치료제의 투약량은 다뤄질 상태, 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기될 상태, 특정 치료제, 및 피험자의 체중 및 상태와 같은 다른 임상적 요인들, 그리고 치료제의 투여 경로에 좌우될 것이다. 본원에 설명된 방법 및 고형 약물 송달 시스템은 인체 및 수의학 용도에 모두 사용되며, 다른 가능한 동물들에서도 사용될 수 있다. 어떤 변형에서, 본원에 설명된 방법에 사용되는 라파마이신 농도는 조직 수준에서 0.1pg/mg 또는 pg/mg 이상의 라파마이신; 조직 수준에서 1pg/mL 또는 ng/mg 이상; 조직 수준에서 0.01ng/mL 또는 ng/mg 이상; 조직 수준에서 0.1ng/mL 또는 ng/mg 이상; 조직 수준에서 0.5ng/mL 또는 ng/mg 이상; 조직 수준에서 1ng/mL 이상; 조직 수준에서 2ng/mL 이상; 조직 수준에서 3ng/ mL 이상; 조직 수준에서 5ng/mL 이상; 조직 수준에서 10ng/mL 이상; 조직 수준에서 15ng/mL 이상; 조직 수준에서 20ng/mL 이상; 조직 수준에서 30ng/mL 이상; 또는 조직 수준에서 50ng/mL 이상의 라파마이신을 제공하는 것이다. 당업자는 이용된 투여 경로 및 지속기간에 따라 적합한 농도에 도달하는 방법을 알 것이다.
일반적으로, 고형 약물 송달 시스템으로 투여되는 라파마이신의 양은 필요한 시간 동안 눈의 질환 또는 상태를 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기하기에 충분한 양이다.
한 방법에서, 20㎍ 내지 10mg의 라파마이신 양을 함유하는 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템이 습성 AMD의 치료를 위해 사람 피험자에 투여된다. 다른 방법에서, 30㎍ 내지 9mg의 라파마이신 양이 습성 AMD의 치료를 위해 사람 피험자에 투여된다. 다른 방법에서, 10㎍ 내지 90㎍의 라파마이신 양이 습성 AMD의 치료를 위해 사람 피험자에 투여된다. 다른 방법에서, 60㎍ 내지 120㎍의 라파마이신 양이 습성 AMD의 치료를 위해 사람 피험자에 투여된다. 다른 방법에서, 100㎍ 내지 400㎍의 라파마이신 양이 습성 AMD의 치료를 위해 사람 피험자에 투여된다. 다른 방법에서, 400㎍ 내지 1mg의 라파마이신 양이 습성 AMD의 치료를 위해 사람 피험자에 투여된다. 다른 방법에서, 1mg 내지 5mg의 라파마이신 양이 습성 AMD의 치료를 위해 사람 피험자에 투여된다. 다른 방법에서, 3mg 내지 7mg의 라파마이신 양이 습성 AMD의 치료를 위해 사람 피험자에 투여된다. 다른 방법에서, 5mg 내지 10mg의 라파마이신 양이 습성 AMD의 치료를 위해 사람 피험자에 투여된다.
다른 방법에서, 20㎍ 내지 10mg의 라파마이신 양을 함유하는 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템이, 제한은 아니지만 맥락막 혈관신생을 비롯한 혈관형성의 치료를 위해 사람 피험자에게 투여된다. 다른 방법에서, 30㎍ 내지 9mg의 라파마이신 양이 사람 피험자에게 투여되고; 다른 방법에서, 10㎍ 내지 90㎍의 라파마이신 양이 사람 피험자에게 투여되고; 다른 방법에서, 60㎍ 내지 120㎍의 라파마이신 양이 사람 피험자에게 투여되고; 다른 방법에서, 100㎍ 내지 400㎍의 라파마이신 양이 사람 피험자에게 투여되고; 다른 방법에서, 400㎍ 내지 1mg의 라파마이신 양이 사람 피험자에게 투여되고; 다른 방법에서, 1mg 내지 5mg의 라파마이신 양이 사람 피험자에게 투여되고; 다른 방법에서, 3mg 내지 7mg의 라파마이신 양이 사람 피험자에게 투여되고; 다른 방법에서, 5mg 내지 10mg의 라파마이신 양이 사람 피험자에게 투여된다.
한 방법에서, 20㎍ 내지 10mg의 라파마이신 양과 동등한 치료제의 양을 함유하는 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템이 습성 AMD의 치료를 위해 사람 피험자에 투여된다. 다른 방법에서, 30㎍ 내지 9mg의 라파마이신 양과 동등한 치료제의 양이 사람 피험자에게 투여되고; 다른 방법에서, 10㎍ 내지 90㎍의 라파마이신 양과 동등한 치료제의 양이 사람 피험자에게 투여되고; 다른 방법에서, 60㎍ 내지 120㎍의 라파마이신 양과 동등한 치료제의 양이 사람 피험자에게 투여되고; 다른 방법에서, 100㎍ 내지 400㎍의 라파마이신 양과 동등한 치료제의 양이 습성 AMD의 치료를 위해 사람 피험자에게 투여된다. 다른 방법에서, 400㎍ 내지 1mg의 라파마이신 양과 동등한 치료제의 양이 사람 피험자에게 투여되고; 다른 방법에서, 1mg 내지 5mg의 라파마이신 양과 동등한 치료제의 양이 사람 피험자에게 투여되고; 다른 방법에서, 3mg 내지 7mg의 라파마이신 양과 동등한 치료제의 양이 사람 피험자에게 투여되고; 다른 방법에서, 5mg 내지 10mg의 라파마이신 양과 동등한 치료제의 양이 사람 피험자에게 투여된다.
다른 방법에서, 20㎍ 내지 10mg의 라파마이신 양과 동등한 치료제의 양을 함유하는 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템이, 제한은 아니지만 맥락막 혈관신생을 비롯한 혈관형성의 치료를 위해 사람 피험자에 투여된다. 다른 방법에서, 30㎍ 내지 9mg의 라파마이신 양과 동등한 치료제의 양이 사람 피험자에 투여되고; 다른 방법에서, 10㎍ 내지 90㎍의 라파마이신 양과 동등한 치료제의 양이 사람 피험자에 투여되고; 다른 방법에서, 60㎍ 내지 120㎍의 라파마이신 양과 동등한 치료제의 양이 사람 피험자에 투여되고; 다른 방법에서, 100㎍ 내지 400㎍의 라파마이신 양과 동등한 치료제의 양이 사람 피험자에 투여되고; 다른 방법에서, 400㎍ 내지 1mg의 라파마이신 양과 동등한 치료제의 양이 사람 피험자에 투여되고; 다른 방법에서, 1mg 내지 5mg의 라파마이신 양과 동등한 치료제의 양이 사람 피험자에 투여되고; 다른 방법에서, 3mg 내지 7mg의 라파마이신 양과 동등한 치료제의 양이 사람 피험자에 투여되고; 다른 방법에서, 5mg 내지 10mg의 라파마이신 양과 동등한 치료제의 양이 사람 피험자에 투여된다.
본원에 설명된 치료제의 송달은 투여 경로 및 지속기간에 따라서, 예를 들어 1ng/일 내지 100㎍/일의 투약략 범위로, 또는 이 범위보다 높거나 낮은 투약량으로 송달될 수 있다. 본원에 설명된 방법에서 사용되는 고형 약물 송달 시스템의 어떤 변형에서, 치료제는 0.1㎍/일 내지 10㎍/일의 투약량 범위로 송달된다. 본원에 설명된 방법에서 사용되는 고형 약물 송달 시스템의 어떤 변형에서, 치료제는 1㎍/일 내지 5㎍/일의 투약량 범위로 송달된다. 본원에 설명된 다양한 질환 및 상태의 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기를 위한 다양한 치료제의 투약량은 임상시험을 이용하여 정해질 수 있다. 추가로, 용량 범위는 본원에 그 전문이 참고자료로 포함되는 미국특허 제6,376,517호 및 제5,387,589호에 개시된 것들을 포함한다.
본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템은 CNV의 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기를 위해 연장된 시간 기간 동안 치료학적 유효량의 라파마이신을 눈에, 특히 결막 부근에, 공막과 결막 사이에, 외과적으로 도입된 공막 피판에 배치되거나, 공막에 부착 또는 접착되거나, 또는 다른 방식으로 공막 부근에 배치하기 위해 사용될 수도 있고, 또는 테논낭하, 후방 공막옆, 눈뒤 또는 상측 직근 부근에 배치하기 위해 사용될 수도 있으며, 이로써 습성 AMD를 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기하는데 사용될 수 있다. 제한은 아니지만 고형 약물 송달 시스템의 형상, 크기, 배치장소 및 성분을 비롯하여, 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템의 어떤 특징을 변화시킴으로써, 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템은 적어도 30일, 적어도 60일, 적어도 90일, 적어도 120일, 적어도 150일, 적어도 180일, 적어도 210일, 적어도 240일, 적어도 270일, 적어도 300일, 적어도 330일, 또는 적어도 360일 동안 치료학적 양을 송달하는 것을 비롯하여, 다양한 연장된 시간 기간 동안 눈에 치료학적 유효량의 라파마이신을 송달하는데 사용될 수 있다.
어떤 질환 또는 상태의 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기를 위해, 연장된 시간 기간 동안 치료제의 치료학적 유효량의 송달을 유지하는 것이 바람직할 수 있다. 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기될 질환 또는 상태에 따라서, 이 연장된 시간 기간은 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 1개월, 적어도 3개월, 적어도 6개월, 적어도 9개월 또는 적어도 1년일 수 있다. 그러나, 일반적으로, 어떤 연장된 송달 기간이라도 가능할 수 있다. 치료제의 치료학적 유효량은 연장된 시간 동안 치료제의 치료학적 유효량을 송달하기에 충분한 치료제의 농도를 피험자에서 또는 피험자의 눈에서 연장된 기간 동안 유지하는 고형 약물 송달 시스템에 의해 연장된 기간 동안 송달될 수 있다.
연장된 기간 동안 치료제의 치료학적 유효량의 송달은 1개의 고형 약물 송달 시스템의 배치에 의해 달성될 수도 있고, 또는 고형 약물 송달 시스템을 2 용량 이상을 적용함으로써 달성될 수도 있다. 이러한 복수 적용의 비제한적 예로서, 습성 AMD의 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기를 위해 3개월 동안 라파마이신의 치료학적 양을 유지하는 것은 3개월 통한 치료학적 양을 송달하는 1개의 고형 약물 송달 시스템의 배치에 의해서, 또는 복수의 고형 약물 송달 시스템의 순차적 적용에 의해서 달성될 수 있다. 최적의 투약 섭생은 송달되어야 하는 치료제의 치료학적 양과 송달되어야 하는 기간에 좌우될 것이다. 이러한 연장형 치료제 송달 투약 분야의 업자는 본원에 제공된 교시에 기초하여 사용될 수 있는 투약 섭생을 어떻게 확인하는지 이해할 것이다.
본원에 설명된 치료제의 송달은 투여 경로 및 지속기간에 따라서, 예를 들어 1ng/일 내지 100㎍/일의 투약량 범위로, 또는 이 범위보다 높거나 낮은 투약량으로 송달될 수 있다. 본원에 설명된 방법에서 사용되는 고형 약물 송달 시스템의 어떤 변형에서, 치료제는 0.1㎍/일 내지 10㎍/일의 투약량 범위로 송달된다. 본원에 설명된 방법에서 사용되는 고형 약물 송달 시스템의 어떤 변형에서, 치료제는 1㎍/일 내지 5㎍/일의 투약량 범위로 송달된다. 본원에 설명된 다양한 질환 및 상태의 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기를 위한 다양한 치료제의 투약량은 임상시험을 이용하여 정해질 수 있다.
라파마이신의 치료학적 유효량이 습성 AMD를 앓는 피험자에 투여될 경우, 라파마이신은 습성 AMD를 치료, 억제, 또는 퇴행 야기할 수 있다. 치료, 억제, 또는 퇴행 야기를 위해서는 상이한 치료학적 유효량이 필요할 수 있다. 습성 AMD를 앓는 피험자는 CNV 병소를 가질 수 있으며, 치료학적 유효량의 라파마이신의 투여는, 제한은 아니지만 CNV 병소의 퇴행 야기, CNV 병소의 안정화, 및 활성 CNV 병소의 진행 예방을 비롯한 다양한 효과를 가질 수 있다.
치료학적 유효량의 라파마이신이 건성 AMD를 앓는 피험자에 투여될 경우, 라파마이신은 건성 AMD의 습성 AMD로의 진행을 예방하거나 지체시킬 수 있다고 여겨진다.
안구 장치 부근에 항증식제를 투여하는 방법
어떤 변형에서, 안구 장치 부근에 항증식제를 투여함으로써 안구 상태가 치료된다.
어떤 변형에서, 안구 장치는 녹내장 배액 장치이다.
가장 일반적으로, 녹내장 배액 장치는 눈의 수양액으로부터 유체를 배출시키는데 사용될 수 있는 어떤 장치이다. 녹내장 배액 장치는, 제한은 아니지만 션트, 스텐트, 튜브, 멤브레인 및 밸브 그리고 이들 구성요소들의 조합을 포함하는 장치들을 포함한다. 녹내장 배액 장치는, 제한은 아니지만 본원에 참고자료로 포함되는 미국특허 제6,007,510호 및 제6,142,969호에 설명된 것들; 옵토놀(Optonol) Ex-Press™ 미니어쳐 녹내장 임플란트(510(k)번호 K012852); 아메드(Ahmed) 녹내장 밸브(510(k)번호 K980657); 옵티메드(OptiMed) 녹내장 션트(510(k)번호 K903462); 및 바에벨트(Baerveldt) 녹내장 션트(510(k) 번호 K905129 및 K955455)을 포함한다. 추가의 녹내장 배액 장치는, 제한은 아니지만 US 60/666,872, 3/30/2005 제출, 대리인 서류번호 57796-30007.00, 발명의 명칭 "녹내장 배액 장치"에 설명된 것들을 포함한다.
일단 피험자에게 이식되면, 녹내장 배액 장치와 같은 안구 장치는 세포 증식을 야기할 수 있으며, 그 결과 장치의 기능이 중단되거나, 또는 유효수명이 감소될 수 있다. 안구 장치를 하나 이상의 항증식제와 함께 사용하는 장치 및 방법이 본원에 설명된다. 항증식제는 녹내장 배액 장치 위에 코팅될 수도 있고, 녹내장 배액 장치의 제조에 사용된 재료에 포함될 수도 있고, 또는 이식된 녹내장 배액 장치 부군에 항증식제가 제공되도록 항증식제 공급원이 투여될 수도 있으며, 이것에 대해서는 US 60/666,872, 3/30/2005 제출, 대리인 서류번호 57796-30007.00, 발명의 명칭 "녹내장 배액 장치"에 더 설명된다. 본원에 설명된 방법, 장치, 및 조성물에서, 명확히 다른 것이 언급되지 않는다면, 하나 또는 하나 이상의 항증식제가 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 항증식제가 본원에 설명되며, 이것은 제한은 아니지만 본원의 안구 장치와 함께 사용하기 위한 항증식제라는 제목의 섹션에 설명된 것들이나 US 60/666,872, 3/30/2005 제출, 대리인 서류번호 57796-30007.00, 발명의 명칭 "녹내장 배액 장치"에 설명된 것들을 포함한다.
본원에 설명된 방법, 장치, 및 조성물의 어떤 변형에서, 항증식제는 라파마이신이다.
녹내장 배액 장치의 사용 방법이 본원에 설명되며, 여기서 녹내장 배액 장치는 하나 이상의 항증식제 공급원과 조합하여 사용된다. 일반적으로, 어떤 시간 기간 동안 녹내장 배액 장치의 이식에 의해 야기된 세포 증식을 감소시킬 수 있는 장소에 어떤 양으로 항증식제 또는 항증식제들을 송달할 수 있는 어떤 공급원이 사용될 수 있다. 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템에 더하여, 사용될 수 있는 항증식제 또는 항증식제들의 공급원은, 제한은 아니지만 항증식제 또는 항증식제들을 함유하는 고체 임플란트, 자기-유화 조제물, 액체 조제물, 용액, 현탁액, 눈의 매체에 조제물이 배치되었을 때 항증식제 또는 항증식제들을 함유하는 겔을 형성할 수 있는 조제물, 원위치 겔화 조제물, 에멀젼, 및 눈의 매체에 조제물이 배치되었을 때 항증식제 또는 항증식제들을 함유하는 비분산성 덩어리를 형성할 수 있는 조제물을 포함한다. 사용될 수 있는 항증식제 또는 항증식제들의 공급원은, 제한은 아니지만 다음의 특허출원에 설명된 조제물 및 장치를 포함하며, 이들 특허는 각각 그 전문이 참고자료로서 본원에 포함된다: 출원번호 10/665,203, 9/18/2003 제출, 대리인 서류번호 559092000100, 발명의 명칭 "맥락막 혈관신생의 억제 방법"; 출원번호 10/945,682, 9/20/2004 제출, 대리인 서류번호 577962000100, 발명의 명칭 "경공막 송달"; 출원번호 60/651,790, 2/9/05 제출, 대리인 서류번호 577963000200, 발명의 명칭 "안구 치료용 제제"; 출원번호 60/664,040, 3/21/05 제출, 대리인 서류번호 577963000400, 발명의 명칭 "질환 또는 상태 치료용 액체 제제"; 출원번호 60/664,119, 3/21/05 제출, 대리인 서류번호 577963000500, 발명의 명칭 "질환 또는 상태의 치료를 위한 약물 송달 시스템"; 출원번호 60/664,306, 3/21/05 제출, 대리인 서류번호 577963000600, 발명의 명칭 "질환 또는 상태의 치료를 위한 원위치 겔화 제제 및 액체 제제"; 출원번호 11/351,844, 2/9/06 제출, 대리인 서류번호 57796-2000200, 발명의 명칭 "안구 치료용 제제"; 출원번호 11/351,761, 2/9/06 제출, 대리인 서류번호 57796-2000400, 발명의 명칭 "질환 또는 상태 치료용 액체 제제"; 및 출원번호 60/772,018, 2/9/06 제출, 대리인 서류번호 57796-3001000, 발명의 명칭 "안정한 제제".
항증식제 공급원은 녹내장 배액 장치로부터 분리될 수도 있고, 이 장치에 부착될 수도 있다. 비제한적 예로서, 항증식제 공급원은 항증식제를 방출할 수 있는 어떤 고형 약물 송달 장치 또는 다른 조제물일 수 있으며, 이런 고형 구조는 녹내장 배액 장치에 부착되거나 또는 결합될 수 있다. 사용될 수 있는 항증식제를 방출할 수 있는 고형 구조는, 제한은 아니지만 항증식제 함유 저장소를 포함한다.
어떤 변형에서, 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템은 녹내장을 치료하는데 사용된다. 어떤 변형에서, 녹내장을 치료하기 위한 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템은 라파마이신과 같은 리무스 화합물을 포함하며, 수술 합병증을 예방, 감소 또는 지연시키기 위한 수술 애쥬번트로서 사용된다. 어떤 변형에서, 녹내장을 치료하기 위한 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템은 라파마이신과 같은 리무스 화합물을 포함하며, 이식수술 성공을 개선하거나 연장하기 위해 사용된다. 어떤 변형에서, 녹내장을 치료하기 위한 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템은 라파마이신과 같은 리무스 화합물을 포함하며, 아르곤 레이저 섬유주절제술 또는 다른 녹내장-관련 수술의 성공을 개선하거나 연장하기 위해 사용된다. 다른 변형에서, 본원에 설명된 고형 약물 송달 시스템은 신경보호 효과를 가지며, 녹내장을 치료하는데 사용된다.
항증식제 공급원은, 제한은 아니지만 고형 약물 송달 장치를 주사 및 배치하는 것을 비롯하여, 공급원을 배치할 수 있는 어떤 방법을 이용하여 눈의 적합한 위치에 배치될 수 있다. 본원에 설명된 한 장치-공급원 조합에서, 항증식제 공급원은 공막 외부에 배치될 수 있으며, 경공막 경로로 항증식제를 송달할 수 있다.
본원에 설명된 장치와 항증식제 공급원의 한 조합에서, 장치는 미국특허 제6,142,969호의 도 1에 도시된 장치 형태나, 또는 이 특허의 다른 도면에 도시된 다른 유사한 버전의 장치 형태를 가진다. 한 이러한 장치-공급원 조합에서, 항증식제의 공급원은 표지된 튜브 단부(16) 부근에 배치될 수 있는 고형 장치이다. 다른 이러한 장치-공급원 조합에서, 항증식제의 공급원은 도 1에서 표지된 부분(24) 부근에 배치될 수 있는 고형 장치이다. 다른 이러한 장치-공급원 조합에서, 항증식제의 공급원은 수양액의 유체에 대해 투과성이거나 반투과성인 구조로서, 도 1에서 표지된 튜브(12) 안에 배치된다. 한 이러한 장치에서, 투과성 또는 반투과성 구조는 도 1에서 표지된 튜브 단부(16) 부근에 배치된다. 한 이러한 장치에서, 투과성 또는 반투과성 구조는 메시-형 구조 또는 스펀지-형 구조이거나, 또는 항증식제가 포함된 다공성 폼 구조이며, 이로써 항증식제의 공급원으로서 작용할 수 있다.
또한, 본원에 설명된 녹내장 배액 장치 중 어느 것과 본원에 설명된 항증식제 공급원 중 어느 하나 이상을 함유하는 키트가 본원에 설명된다.
또한, 본원에 설명된 항증식제 공급원 중 어느 하나 이상과 함께 본원에 설명된 녹내장 배액 장치를 사용하여 수양액으로부터 유체를 배출시키는 방법이 본원에 설명된다. 일반적으로, 본원에 설명된 녹내장 배액 장치와 항증식제 공급원의 조합은 녹내장 배액 장치만을 이용하여 다뤄질 수 있는 질환 또는 상태들 중 어느 것을 다루는데 사용될 수 있으며, 이것은 제한은 아니지만 미국특허출원 제60/666, 872호 및 미국특허 제6,007,510호 및 제6,142,969호에 설명된 질환 및 상태들을 포함한다.
어떤 변형에서, 항증식제를 포함하는 조제물 또는 고형 약물 송달 장치는 안구 장치 부근에 고형 약물 송달 시스템의 배치 후 적어도 14일, 적어도 30일, 적어도 45일, 적어도 60일, 적어도 90일, 또는 적어도 105일의 기간 동안 안구 장치 부근에서 세포 증식을 감소시키는데 효과적인 양의 치료제를 송달한다.
안구 장치와 함께 사용하기 위한 항증식제
어떤 변형에서, 본원에 설명된 방법 및 조제물은 항증식제를 포함한다. 어떤 변형에서, 항증식제는 바람직한 효과를 갖는 어떤 항증식제이다. 어떤 변형에서, 항증식제는 치료제 섹션에 설명된 어떤 항증식제이다. 어떤 변형에서, 항증식제는 리무스 화합물 또는 치료제 섹션에 설명된 것과 같은 이뮤노필린 결합 화합물이다. 어떤 변형에서, 항증식제는 치료제 섹션에 설명된 스테로이드제이며, 어떤 변형에서 스테로이드제는 치료제 섹션에 설명된 양으로 존재한다. 어떤 변형에서, 항증식제는 치료제와의 조합이다. 어떤 변형에서, 항증식제는 하나 이상의 다른 치료법 또는 치료제와 조합하여 사용되며, 이것은 제한은 아니지만 치료제 섹션에서 조합요법에 대해 열거된 치료제를 포함한다.
어떤 변형에서, 항증식제는 다음의 특허 및 공보에 설명된 것들 중 하나 이상이며, 이들 각각의 내용은 그 전체가 본원에 참고자료로 포함된다: PCT 공보 WO 2004/027027, 2004/1/4 공개, 발명의 명칭: 맥락막 혈관신생의 억제 방법, 출원인: 트루티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실베니아; 미국특허 제5,387,589호, 1995. 2. 7. 특허, 발명의 명칭 눈 염증 치료 방법, 발명자: Prassad Kulkarni, 양수인: 유니버시티 오브 루이스빌 리서치 파운데이션; 미국특허 제6,376,517호, 2003. 4.23. 특허, 발명의 명칭: 시력 및 기억 장애를 위한 피페콜산 유도체, 양수인: GPI NIL 홀딩스 인코포레이티드; PCT 공보 WO 2004/028477호, 2004. 4.8. 공개, 발명의 명칭: 스테로이드를 포함하는 치료제의 망막하 투여 방법; 맥락막 및 망막에서의 약동학적 작용의 국소화 방법; 및 망막 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 관련 방법, 양수인: 이녹스 인코포레이티드; 미국특허 제6,416,777호, 2002. 7.9. 특허, 발명의 명칭: 안과 약물 전달 장치, 양수인: 알콘 유니버설 리미티드; 및 미국특허 제6,713,081호, 2004. 3.30. 특허, 발명의 명칭: 눈 치료제 전달 장치 및 상기 장치의 제조 및 사용 방법, 양수인: 디파트먼트 오브 헬스 앤드 휴먼 서비시즈; 미국특허 제5,100,899호, 1992. 3.31. 특허, 발명의 명칭: 라파마이신 및 이의 유도체와 전구체를 사용하여 포유동물에서 이식 거부를 억제하는 방법.
어떤 변형에서, 항증식제는 피롤리딘, 디티오카르바메이트(NFκB 억제제); 스쿠알라민; TPN 470 유사체 및 푸마길린; PKC(단백질 키나제 C) 억제제; Tie-1 및 Tie-2 키나제 억제제; VEGF 수용체 키나제 억제제; Vecade™(보르테조미브, 주사용)와 같은 프로테오솜 억제제; 라니부주마브(Lucentis™) 및 동일 표적으로 유도되는 다른 항체; 페갑타니브(Macugen™); 비트로넥틴 수용체형 인테그린의 고리 펩티드 길항물질과 같은 비트로넥틴 수용체 길항물질; α-v/β-3 인테그린 길항물질; α-v/β-1 인테그린 길항물질; 로시글리타존 또는 트로글리타존과 같은 티아졸리딘디온; γ-인터페론 또는 덱스트란과 금속 배위를 사용함으로써 CNV로 표적된 인터페론을 포함하는 인터페론; 색소상피 유도인자(PEDF); 엔도스타틴; 안지오스타틴; 투미스타틴; 칸스타틴; 아네코르타브 아세테이트; 아세토나이드; 트리암시놀론; 테트라티오몰리브데이트; VEGF 발현을 표적화하는 리보자임을 포함하는 혈관형성 인자의 RNA 침묵 또는 RNA 간섭(RNAi); Accutane™(13-시스 레티노산); 퀴노프릴, 캅토프릴 및 페린도즈릴을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 ACE 억제제; mTOR(라파마이신의 포유동물 표적)의 억제제; 3-아미노탈리도미드; 펜톡시필린; 2-메톡시에스트라디올; 콜키신; AMG-1470; 시클로옥시게나제 억제제, 예컨대 네파페낙, 로페콕시브, 디클로페낙, 로페콕시브, NS398, 셀레콕시브, 비옥스 및 (E)-2-알킬-2-(4-메탄술포닐닐페닐)-1-페닐에텐; t-RNA 신타제 조절인자; 메탈로프로테아제 13 억제제; 아세틸콜린스테라제 억제제; 칼륨 채널 차단제; 엔도레펠린; 6-티오구아닌의 푸린 유사체; 고리 퍼옥시드 ANO-2; (재조합) 아르기닌 데이미나제; 에피갈로카테킨-3-갈레이트; 세리바스타틴; 수라민의 유사체; VEGF 트랩 분자; 아폽토시스 억제제; 광역학 요법(PDT)에 사용될 수 있는 Visudyne™, snET2 및 다른 감광제; 간세포 성장인자의 억제제(성장인자 또는 그 수용체에 대한 항체, c-met 티로신 키나제, HGF의 절두 형태, 예를 들어 NK4의 소형 분자 억제제) 중 하나 이상이다.
실시예 1
라파마이신 함유 고형 약물 송달 시스템
라파마이신을 포함하는 고형 약물 송달 시스템을 다음의 성분들을 사용하여 제조했으며, 여기서 퍼센트는 전체 중량에 대한 성분의 중량이다: 47.7% 라파마이신(엘씨 래버러토리스(워싱턴 워번) 및 중화 화학합성 생물기술 유한회사(대만)로부터 입수), 23.25% PVP K90(BASF로부터 입수), 23.25% Eudragit RL1OO(롬 파마 폴리머스로부터 입수), 및 5.8% PEG 400 (다우 케미컬로부터 입수). 간단히 말해서, Eudragit RL100을 병에 들어 있는 순수한 에탄올과 PEG 400의 혼합물에 첨가했다. Eudragit RL100을 와동 혼합장치를 이용하여 세게 흔들어서 용해시켰다. PEG 400, 에탄올 및 Eudragit RL100의 용액에 PVP 90을 첨가했다. PVP 90도 와동 혼합장치를 이용하여 용해시켰다. 마지막으로 라파마이신을 첨가하고 잘 혼합하여 균일한 용액을 얻었다. 이 용액은 점성이었고 끈적거렸다. 이 용액을 롤-오버 가드너 나이프를 이용하여 실리콘-코팅 폴리에스테르 필름 위에 원하는 두께의 막으로 주조했다. 젖은 막을 후드에서 하룻밤 건조시켜 에탄올을 날려버렸다(증발). 일단 에탄올을 날린 다음에, 막을 건조시켜 벗겨냈다. 이 막을 원하는 직경의 원으로 다이-컷팅했다.
실시예 2
라파마이신 함유 고형 약물 송달 시스템의 결막하 배치
실시예 1에 설명된 고형 약물 송달 시스템을 약 1.5-2.5mg을 뉴질랜드 흰토 끼의 눈의 공막과 결막 사이의 영역에 배치했다. 간단히 말해서, 고형 약물 송달 시스템을 바나스 가위를 이용하여 결막을 작게 잘라 결막 아래의 공간에 삽입한 다음 겸자로 매듭지었다. 고형 약물 송달 시스템을 결막 아래 배치한 후, 결막을 1회 이상 봉합하여 닫았다.
도 1은 고형 약물 송달 시스템의 배치 후 1, 14, 28, 75, 95, 및 107일째에 유리체(ng/mL), 망막맥락막(ng/mg), 및 공막(ng/mg)에 존재하는 라파마이신 수준을 나타낸다. 아래 명시된 조직으로 눈을 해부한 후 LCMS(액체 크로마토그래피 질량분광기)에 의해 분석했다. 1, 14 및 18일의 시간 지점은 두 마리 토끼 각각의 양쪽 눈의 평균을 나타낸다(각 시간 지점에서 4개 눈); 75일의 시간 지점은 한 마리 토끼의 양쪽 눈의 평균일 나타낸다; 95일의 시간 지점은 한 마리 토끼의 양쪽 눈과 다른 토끼의 한쪽 눈의 평균을 나타낸다; 107일의 시간 지점은 한 마리 토끼의 양쪽 눈의 평균을 나타낸다.
전체 유리체를 균질화하여 분석했다. 유리체의 평균 농도를 측정된 라파마이신 질량을 분석된 유리체의 부피로 나누어 계산했다. 샘플은 고형 약물 송달 시스템을 포함하지 않았다. 따라서, 이 측정치는 고형 약물 송달 시스템에 의해 유리체에 송달된 라파마이신의 수준을 나타내었다.
결막하 배치 후 1, 14, 28, 75, 95 및 107일째에 유리체에서 라파마이신의 평균 수준은 각기 약 11.35, 약 5.025, 약 8.325, 약 13, 0.83, 및 약 6.43ng/mL였다.
전체 망막맥락막을 균질화하여 분석했다. 망막맥락막의 평균 농도를 측정된 라파마이신 질량을 분석된 망막맥락막 질량으로 나누어 계산했다. 샘플은 고형 약물 송달 시스템을 포함하지 않았다. 따라서, 이 측정치는 고형 약물 송달 시스템에 의해 망막맥락막에 송달된 라파마이신의 수준을 나타내었다.
고형 약물 송달 시스템의 결막하 배치 후 1, 14, 28, 75, 95, 및 107일째에 망막맥락막에서 라파마이신의 평균 수준은 각기 약 1.0716, 0.11975, 약 0.27775, 약 0.161, 약 0.07, 및 약 0.037ng/mg였다.
공막을 망막맥락막과 동일한 방식으로 분석했다. 공막 샘플은 고형 약물 송달 시스템을 포함했을 수도 있다. 따라서, 이 측정치는 공막에서 라파마이신의 청소율을 나타냈을 가능성이 있고, 샘플링에 기인한 어떤 부정확성이 도입되었을 수도 있다.
고형 약물 송달 시스템의 결막하 배치 후 1, 14, 28, 75, 95 및 107일째에 공막에서 라파마이신의 평균 수준은 각기 약 1.517, 0.51, 1.40675, 0.1265, 0.06, 및 0.27ng/mg였다.
실시예 3
라파마이신 함유 고형 약물 송달 시스템
라파마이신을 포함하는 고형 약물 송달 시스템을 다음의 성분들을 사용하여 제조했으며, 여기서 퍼센트는 전체 중량에 대한 것이다: 10.2% 라파마이신, 89.8% PVP K90. 라파마이신과 PVP K-90를 에탄올에 용해하고, 릴리즈 코팅지 위에서 막으로 주조하고, 용매를 증발시켜 건조시킨 다음, 결과의 웨이퍼를 크기 및 형상으로 다이-컷팅했다.
실시예 4
라파마이신 함유 고형 약물 송달 시스템의 결막하 배치
실시예 3에 설명된 고형 약물 송달 시스템을 약 1mg을 실시예 2에 설명된 것과 같은 뉴질랜드 흰토끼의 눈의 공막과 결막 사이의 영역에 배치했다.
도 2는 고형 약물 송달 시스템의 배치 후 1, 5, 7 및 8일째에 유리체(ng/mL)에 존재하는 라파마이신의 수준을 나타낸다.
분석은 액체 크로마토그래피와 질량분광기에 의해 행했다. 모든 시간 지점은 한 마리 토끼의 양쪽 눈의 평균을 나타낸다.
전체 유리체를 균질화하여 분석했다. 유리체의 평균 농도를 측정된 라파마이신 질량을 분석된 유리체의 부피로 나누어 계산했다. 샘플은 고형 약물 송달 시스템을 포함하지 않았다. 따라서, 이 측정치는 고형 약물 송달 시스템에 의해 유리체에 송달된 라파마이신의 수준을 나타내었다.
고형 약물 송달 시스템의 결막하 배치 후 1, 5, 7 및 8일째에 유리체에서 라파마이신의 평균 수준은 각기 약 68.70, 5.50, 0.80, 및 0.85ng/mL였다.
도 3은 고형 약물 송달 시스템의 배치 후 1, 5, 7 및 8일째에 망막맥락막(ng /mg)에 존재하는 라파마이신의 수준을 나타낸다.
전체 망막맥락막을 균질화하여 분석했다. 망막맥락막의 평균 농도를 측정된 라파마이신의 질량을 분석된 망막맥락막의 질량으로 나누어 계산했다. 샘플을 고형 약물 송달 시스템을 포함하지 않았다. 따라서, 이 측정치는 고형 약물 송달 시스템에 의해 망막맥락막에 송달된 라파마이신의 수준을 나타내었다.
고형 약물 송달 시스템의 결막하 배치 후 1, 5, 7 및 8일째에 망막맥락막에서 라파마이신의 평균 수준은 각기 약 0.285, 0.025, 0.0435, 및 0.0165ng/mg였다.
실시예 5
라파마이신 함유 고형 약물 송달 시스템
라파마이신을 포함하는 고형 약물 송달 시스템을 다음의 성분들을 사용하여 제조했으며, 여기서 퍼센트는 전체 중량에 대한 성분의 중량이다: 45.13% 라파마이신(엘씨 래버러토리스(워싱턴 워번) 및 중화 화학합성 생물기술 유한회사(대만)로부터 입수), 40.03% PVP K90(BASF로부터 입수), 9.7% Eudragit RL1OO(롬 파마 폴리머스로부터 입수), 및 5.14% PEG 400(다우 케미컬로부터 입수). 이 고형 약물 송달 시스템을 실시예 1에서와 마찬가지로 제조했다.
실시예 6
라파마이신 함유 고형 약물 송달 시스템의 결막하 배치
실시예 5에 설명된 고형 약물 송달 시스템을 약 1.5-2.5mg을 실시예 2에 설명된 것과 같은 뉴질랜드 흰토끼의 눈의 공막과 결막 사이에 배치했다.
도 4는 고형 약물 송달 시스템의 배치 후 14, 42, 63, 및 91일째에 유리체 (ng/mL), 망막맥락막(ng/mg), 및 공막(ng/mg)에 존재하는 라파마이신의 수준을 나타낸다.
분석은 LCMS(액체 크로마토그래피-질량분광기)로 행했다. 14, 42, 63 및 91일의 시간 지점은 각각 두 마리 토끼 각각의 양쪽 눈의 평균을 나타낸다(각 시간 지점에서 4개 눈).
전체 유리체를 균질화하여 분석했다. 유리체의 평균 농도를 측정된 라파마이신 질량을 분석된 유리체의 부피로 나누어 계산했다. 샘플은 고형 약물 송달 시스템을 포함하지 않았다. 따라서, 이 측정치는 고형 약물 송달 시스템에 의해 유리체에 송달된 라파마이신의 수준을 나타내었다.
고형 약물 송달 시스템의 결막하 배치 후 14, 42, 63, 및 91일째에 유리체에서 라파마이신의 평균 수준은 각기 약 5.7, 약 2.6, 약 5.7, 및 약 9.3ng/mL였다.
전체 망막맥락막을 균질화하여 분석했다. 망막맥락막의 평균 농도를 측정된 라파마이신 질량을 분석된 망막맥락막 질량으로 나누어 계산했다. 샘플은 고형 약물 송달 시스템을 포함하지 않았다. 따라서, 이 측정치는 고형 약물 송달 시스템에 의해 망막맥락막으로 송달된 라파마이신의 수준을 나타내었다.
고형 약물 송달 시스템의 결막하 배치 후 14, 42, 63, 및 91일째에 망막맥락막에서 라파마이신의 평균 수준은 각기 약 3.3, 6.3, 약 0.41, 및 약 0.27ng/mg였다.
공막을 망막맥락막과 동일한 방식으로 분석했다. 공막 샘플은 고형 약물 송달 시스템을 포함했을 수도 있다. 따라서, 이 측정치는 공막에서 라파마이신의 청소율을 나타냈을 가능성이 있고, 샘플링에 기인한 어떤 부정확성이 도입되었을 수도 있다.
고형 약물 송달 시스템의 결막하 배치 후 14, 42, 63, 및 91일째에 공막에서 라파마이신의 평균 수준은 각기 약 164, 14.6, 1.75, 및 2.1ng/mg였다.
실시예 7
라파마이신 함유 고형 약물 송달 시스템
라파마이신을 포함하는 고형 약물 송달 시스템을 다음의 성분들을 사용하여 제조했으며, 여기서 퍼센트는 전체 중량에 대한 성분의 중량이다: 19.33% 라파마이신, 21.78% PVP K90, 24.56% PEG 400, 및 34.33% 순수 에탄올. 간단히 말해서, 병에 들어 있는 PEG 400과 순수한 에탄올의 혼합물에 PVP와 라파를 첨가하고, 이 혼합물을 세게 혼합하여 점성의 균일한 현탁액을 얻었다. 점성 현탁액을 스패튤라를 이용하여 마이크로컵의 형상으로 뒷받침 위에 도포했다.
마이크로컵은 비생침식성 열가소성 폴리에테르에테르케톤으로 만들어졌다. 마이크로컵은 베텐펠드(Battenfeld) 마이크로시스템 50 시스템을 이용하여 사출성형에 의해 만들어졌고, 얇고 얕은 밑받침 형상으로 성형되었다. 마이크로컵은 라피웍스, 엘엘씨(Rapiwerks, LLC)에 의해 제조되었다.
실시예 8
라파마이신 함유 고형 약물 송달 시스템의 결막하 배치
실시예 7에 설명된 고형 약물 송달 시스템을 약 0.5mg을 실시예 2에 설명된 것과 같은 뉴질랜드 흰토끼의 눈의 공막과 결막 사이에 배치했다. 고형 약물 송달 시스템의 치료제 부분을 공막에 대해 배치하였으며, 이 경우 안구의 수분으로 인해 부착되었다. 고형 약물 송달 시스템의 마이크로컵 부분은 결막을 향해 배향시킴으로써 라파마이신의 결막을 향해 확산을 제한했다.
도 5는 고형 약물 송달 시스템의 배치 후 21, 35 및 37일째에 수양액(ng/mL)에 존재하는 라파마이신의 수준을 나타낸다.
토끼는 살려둔 채로 29-30 게이지 바늘을 가진 투베르쿨린 주사기를 이용하여 50㎕ 내지 약 100㎕를 토끼 눈으로부터 제거했다. 제거한 수양액의 양을 측정하고, 샘플을 냉동시켜 나중에 분석했다. 분석은 액체 크로마토그래피 질량분광기로 행했다. 모든 시간 지점은 한 마리 토끼의 양쪽 눈의 평균을 나타낸다.
수양액의 평균 농도를 측정된 라파마이신의 질량을 분석된 수양액 부피로 나누어 계산했다. 샘플은 고형 약물 송달 시스템을 포함하지 않았다. 따라서, 이 측정치는 고형 약물 송달 시스템에 의해 수양액에 송달된 라파마이신의 수준을 나타내었다.
21일의 샘플은 두 마리 토끼 각각의 양쪽 눈 각각의 평균이었다(총 4개 눈); 35일의 샘플은 단일 토끼 눈이었다; 37일의 샘플은 두 마리 토끼 각각의 평균이었다. 고형 약물 송달 시스템의 결막하 배치 후 21, 35 및 37일째에 수양액에서 라파마이신의 평균 수준은 각기 약 0.76, 0.056, 및 0.09ng/mL였다.
실시예 9
라파마이신을 포함하는 고형 약물 송달 시스템을 다음의 성분들을 사용하여 제조했으며, 여기서 퍼센트는 전체 중량에 대한 성분의 중량이다: 44.62% 라파마이신(엘씨 래버러토리스(워싱턴 워번) 및 중화 화학합성 생물기술 유한회사(대만)로부터 입수), 39.77% PVP K90(BASF로부터 입수), 9.93% Eudragit RL1OO(롬 파마 폴리머스로부터 입수), 및 5.68% PEG 400(다우 케미컬로부터 입수). 이 고형 약물 송달 시스템을 실시예 1에서와 마찬가지로 제조했다.
고형 약물 송달 시스템을 5℃에 보관했으며, 이것은 하기 표 2에 나타낸 안 정성을 가졌다.
안정성은 표준 HPLC에 의해 측정했다. 세 샘플을 각 시간 지점에서 분석했다.
Figure 112007073931015-PCT00006
실시예 10
고형 약물 송달 시스템
고형 약물 송달 시스템의 비제한적 예와 변형들을 제조했으며, 이것들을 표 2에 나타낸다.
특허, 특허출원, 및 공보들을 비롯한 본원에 인용된 모든 참고문헌들은 그것이 앞서 특별히 포함되었던 아니든 그 전문이 참고자료로서 본원에 포함된다.
Figure 112007073931015-PCT00007
Figure 112007073931015-PCT00008
Figure 112007073931015-PCT00009

Claims (47)

  1. 토끼 눈의 공막과 결막 사이에 배치되었을 때, 다음의 (a) 및 (b)로 구성되는 군으로부터 선택된 송달 프로파일에 따른 양으로 라파마이신을 송달하는 것을 특징으로 하는 라파마이신을 포함하는 고형 약물 송달 시스템:
    (a) 라파마이신이 고형 약물 송달 시스템의 투여 후 적어도 90일의 시간 기간 동안, 토끼 눈의 유리체에서 적어도 0.01ng/mL의 평균 라파마이신 농도를 달성하기에 충분한 양으로 송달된다; 및
    (b) 라파마이신이 고형 약물 송달 시스템의 투여 후 적어도 90일의 시간 기간 동안, 토끼 눈의 망막맥락막에서 적어도 1pg/mg의 평균 라파마이신 농도를 달성하기에 충분한 양으로 송달된다.
  2. 제 1 항에 있어서, 고형 약물 송달 시스템은 토끼 눈의 공막과 결막 사이에 배치되었을 때, 다음의 (a) 및 (b)로 구성된 군으로부터 선택된 송달 프로파일에 따른 양으로 라파마이신을 송달하는 것을 특징으로 하는 고형 약물 송달 시스템:
    (a) 라파마이신이 고형 약물 송달 시스템의 투여 후 적어도 90일의 시간 기간 동안, 토끼 눈의 유리체에서 적어도 0.1ng/mL의 평균 라파마이신 농도를 달성하기에 충분한 양으로 송달된다; 및
    (b) 라파마이신이 고형 약물 송달 시스템의 투여 후 적어도 90일의 시간 기간 동안, 토끼 눈의 망막맥락막에서 적어도 10pg/mg의 평균 라파마이신 농도를 달 성하기에 충분한 양으로 송달된다.
  3. 제 1 항에 있어서, 고형 약물 송달 시스템은 토끼 눈의 공막과 결막 사이에 배치되었을 때, 다음의 (a) 및 (b)로 구성된 군으로부터 선택된 송달 프로파일에 따른 양으로 라파마이신을 송달하는 것을 특징으로 하는 고형 약물 송달 시스템:
    (a) 라파마이신이 고형 약물 송달 시스템의 투여 후 적어도 90일의 시간 기간 동안, 토끼 눈의 유리체에서 적어도 1ng/mL의 평균 라파마이신 농도를 달성하기에 충분한 양으로 송달된다; 및
    (b) 라파마이신이 고형 약물 송달 시스템의 투여 후 적어도 90일의 시간 기간 동안, 토끼 눈의 망막맥락막에서 적어도 100pg/mg의 평균 라파마이신 농도를 달성하기에 충분한 양으로 송달된다.
  4. 토끼 눈의 공막과 결막 사이에 배치되었을 때, 다음의 (a) 및 (b)로 구성되는 군으로부터 선택된 송달 프로파일에 따른 양으로 치료제를 송달하는 것을 특징으로 하는 치료제를 포함하는 고형 약물 송달 시스템:
    (a) 치료제가 고형 약물 송달 시스템의 투여 후 적어도 90일의 시간 기간 동안, 토끼 눈의 유리체에서 적어도 0.01ng/mL의 라파마이신 농도와 동등한 치료제의 평균 농도를 달성하기에 충분한 양으로 송달된다; 및
    (b) 치료제가 고형 약물 송달 시스템의 투여 후 적어도 90일의 시간 기간 동안, 토끼 눈의 망막맥락막에서 적어도 1pg/mg의 라파마이신 농도와 동등한 치료제 의 평균 농도를 달성하기에 충분한 양으로 송달된다.
  5. 제 4 항에 있어서, 치료제는 리무스 화합물인 것을 특징으로 하는 고형 약물 송달 시스템.
  6. 제 4 항에 있어서, 치료제는 라파마이신, SDZ-RAD, 타크롤리무스, 에베롤리무스, 피메크롤리무스, CCI-779, AP23841, ABT-578, 시클로필린류, TAFA-93, RAD-001, 템시롤리무스, AP23573, 7-에피-라파마이신, 7-티오메틸-라파마이신, 7-에피-트리메톡시페닐-라파마이신, 7-에피-티오메틸-라파마이신, 7-데메톡시-라파마이신, 32-데메톡시-라파마이신, 2-데스메틸-라파마이신, 라파마이신 모노에스테르 유도체, 라파마이신 디에스테르 유도체, 라파마이신의 27-옥심류, 라파마이신의 42-옥소 유사체, 2환 라파마이신류, 라파마이신 다이머, 라파마이신의 실릴 에테르류, 라파마이신 아릴술포네이트류, 라파마이신 술파메이트류, 위치 31 및 42의 모노에스테르, 위치 31 및 42의 디에스테르, 30-데메톡시 라파마이신, 및 이것들의 제약학적으로 허용되는 염 및 에스테르로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 고형 약물 송달 시스템.
  7. 제 6 항에 있어서, 치료제는 라파마이신, SDZ-RAD, 타크롤리무스, 에베롤리무스, 피메크롤리무스, CCI-779, AP23841, ABT-578, 및 이것들의 제약학적으로 허용되는 염 및 에스테르로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 고형 약물 송달 시스템.
  8. 제 1 항 또는 제 7 항에 있어서, 고형 약물 송달 시스템은 치료제에 대해 적어도 부분적으로 불투과성인 뒷받침 부분을 갖는 것을 특징으로 하는 고형 약물 송달 시스템.
  9. 제 4 항에 있어서, 고형 약물 송달 시스템은 토끼 눈의 공막과 결막 사이에 배치되었을 때, 다음의 (a) 및 (b)로 구성되는 군으로부터 선택된 송달 프로파일에 따른 양으로 치료제를 송달하는 것을 특징으로 하는 고형 약물 송달 시스템:
    (a) 치료제가 고형 약물 송달 시스템의 투여 후 적어도 90일의 시간 기간 동안, 토끼 눈의 유리체에서 적어도 0.1ng/mL의 라파마이신 농도와 동등한 치료제의 평균 농도를 달성하기에 충분한 양으로 송달된다; 및
    (b) 치료제가 고형 약물 송달 시스템의 투여 후 적어도 90일의 시간 기간 동안, 토끼 눈의 망막맥락막에서 적어도 10pg/mg의 라파마이신 농도와 동등한 치료제의 평균 농도를 달성하기에 충분한 양으로 송달된다.
  10. 제 9 항에 있어서, 고형 약물 송달 시스템은 토끼 눈의 공막과 결막 사이에 배치되었을 때, 다음의 (a) 및 (b)로 구성되는 군으로부터 선택된 송달 프로파일에 따른 양으로 치료제를 송달하는 것을 특징으로 하는 고형 약물 송달 시스템:
    (a) 치료제가 고형 약물 송달 시스템의 투여 후 적어도 90일의 시간 기간 동 안, 토끼 눈의 유리체에서 적어도 1ng/mL의 라파마이신 농도와 동등한 치료제의 평균 농도를 달성하기에 충분한 양으로 송달된다; 및
    (b) 치료제가 고형 약물 송달 시스템의 투여 후 적어도 90일의 시간 기간 동안, 토끼 눈의 망막맥락막에서 적어도 0.05pg/mg의 라파마이신 농도와 동등한 치료제의 평균 농도를 달성하기에 충분한 양으로 송달된다.
  11. 제 1 항에 있어서, 라파마이신은 약물 송달 시스템 중 1% 내지 60% w/w의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 고형 약물 송달 시스템.
  12. 제 1 항에 있어서, 고형 약물 송달 시스템 중 15% 내지 45% w/w의 양으로 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 약물 송달 시스템.
  13. 제 1 항에 있어서, 고형 약물 송달 시스템 중 5% 내지 30% w/w의 양으로 폴리아크릴레이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 약물 송달 시스템.
  14. 제 1 항에 있어서, 라파마이신이 약물 송달 시스템 중 1% 내지 60% w/w의 양으로 존재하고, 고형 약물 송달 시스템 중 15% 내지 45% w/w 양의 폴리비닐피롤리돈과, 고형 약물 송달 시스템 중 5% 내지 30% w/w 양의 폴리아크릴레이트를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 약물 송달 시스템.
  15. 제 1 항에 있어서, 고형 약물 송달 시스템은 20㎍ 내지 4mg의 라파마이신을 함유하는 것을 특징으로 하는 고형 약물 송달 시스템.
  16. 제 1 항에 있어서, 고형 약물 송달 시스템은 20㎍ 내지 2.5mg의 라파마이신을 함유하는 것을 특징으로 하는 고형 약물 송달 시스템.
  17. 연령-관련 황반변성의 치료가 필요한 사람 피험자의 눈 부근에 제 1 항 또는 제 4 항의 고형 약물 송달 시스템을 배치하는 것을 포함하는, 사람 피험자에서 연령-관련 황반변성을 치료하는 방법.
  18. 연령-관련 황반변성의 예방이 필요한 사람 피험자의 눈 부근에 제 1 항 또는 제 4 항의 고형 약물 송달 시스템을 배치하는 것을 포함하는, 사람 피험자에서 연령-관련 황반변성을 예방하는 방법.
  19. 제 17 항에 있어서, 눈은 외부 공막 표면이 있는 공막을 가지며, 고형 약물 송달 시스템을 외부 공막 표면 부근에 또는 공막 피판 안에 배치하는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 17 항에 있어서, 고형 약물 송달 시스템을 공막과 결막 사이에 배치하는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 18 항에 있어서, 사람 피험자는 고형 약물 송달 시스템이 투여될 눈에서 연령-관련 황반변성이 발병할 위험이 큰 것으로 확인된 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 21 항에 있어서, 사람 피험자는 적어도 한쪽 눈에 건성 연령-관련 황반변성을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 21 항에 있어서, 사람 피험자는 한쪽 눈에 습성 연령-관련 황반변성을 가지며, 고형 약물 송달 시스템을 습성 연령-관련 황반변성을 갖지 않는 눈에 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 치료제, 폴리비닐피롤리돈, 및 폴리아크릴레이트를 포함하는 고형 약물 송달 시스템으로서, 치료제는 라파마이신, SDZ-RAD, 타크롤리무스, 에베롤리무스, 피메크롤리무스, CCI-779, AP23841, ABT-578, 시클로필린류, TAFA-93, RAD-001, 템시롤리무스, AP23573, 7-에피-라파마이신, 7-티오메틸-라파마이신, 7-에피-트리메톡시페닐-라파마이신, 7-에피-티오메틸-라파마이신, 7-데메톡시-라파마이신, 32-데메톡시-라파마이신, 2-데스메틸-라파마이신, 라파마이신 모노에스테르 유도체, 라파마이신 디에스테르 유도체, 라파마이신의 27-옥심류, 라파마이신의 42-옥소 유사체, 2환 라파마이신류, 라파마이신 다이머, 라파마이신의 실릴 에테르류, 라파마이신 아릴술포네이트류, 라파마이신 술파메이트류, 위치 31 및 42의 모노에스테르, 위치 31 및 42의 디에스테르, 30-데메톡시 라파마이신, 및 이것들의 제약학적으로 허용되는 염 및 에스테르로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 고형 약물 송달 시스템.
  25. 리무스 화합물, 폴리비닐피롤리돈, 및 폴리아크릴레이트를 포함하는 고형 약물 송달 시스템.
  26. 제 24 항에 있어서, 치료제는 라파마이신, SDZ-RAD, 타크롤리무스, 에베롤리무스, 피메크롤리무스, CCI-779, AP23841, ABT-578, 및 이것들의 제약학적으로 허용되는 염 및 에스테르로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 고형 약물 송달 시스템.
  27. 제 26 항에 있어서, 폴리에틸렌글리콜을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 약물 송달 시스템.
  28. 제 26 항에 있어서, 고형 약물 송달 시스템은 토끼 눈의 공막과 결막 사이에 배치되었을 때, 다음의 (a) 및 (b)로 구성되는 군으로부터 선택된 송달 프로파일에 따른 양으로 치료제를 송달하는 것을 특징으로 하는 고형 약물 송달 시스템:
    (a) 치료제가 고형 약물 송달 시스템의 투여 후 적어도 90일의 시간 기간 동안, 토끼 눈의 유리체에서 적어도 0.1ng/mL의 라파마이신 농도와 동등한 치료제의 평균 농도를 달성하기에 충분한 양으로 송달된다; 및
    (b) 치료제가 고형 약물 송달 시스템의 투여 후 적어도 90일의 시간 기간 동안, 토끼 눈의 망막맥락막에서 적어도 0.01ng/mg의 라파마이신 농도와 동등한 치료제의 평균 농도를 달성하기에 충분한 양으로 송달된다.
  29. 제 28 항에 있어서, 고형 약물 송달 시스템은 토끼 눈의 공막과 결막 사이에 배치되었을 때, 다음의 (a) 및 (b)로 구성되는 군으로부터 선택된 송달 프로파일에 따른 양으로 치료제를 송달하는 것을 특징으로 하는 고형 약물 송달 시스템:
    (a) 치료제가 고형 약물 송달 시스템의 투여 후 적어도 90일의 시간 기간 동안, 토끼 눈의 유리체에서 적어도 0.5ng/mL의 라파마이신 농도와 동등한 치료제의 평균 농도를 달성하기에 충분한 양으로 송달된다; 및
    (b) 치료제가 고형 약물 송달 시스템의 투여 후 적어도 90일의 시간 기간 동안, 토끼 눈의 망막맥락막에서 적어도 0.05ng/mg의 라파마이신 농도와 동등한 치료제의 평균 농도를 달성하기에 충분한 양으로 송달된다.
  30. 제 24 항에 있어서, 치료제는 약물 송달 시스템 중 1% 내지 60% w/w의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 고형 약물 송달 시스템.
  31. 제 24 항에 있어서, 폴리비닐피롤리돈이 고형 약물 송달 시스템 중 15% 내지 45% w/w의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 고형 약물 송달 시스템.
  32. 제 24 항에 있어서, 폴리아크릴레이트가 고형 약물 송달 시스템 중 5% 내지 30% w/w의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 고형 약물 송달 시스템.
  33. 제 24 항에 있어서, 폴리아크릴레이트는 폴리메타크릴레이트인 것을 특징으로 하는 고형 약물 송달 시스템.
  34. 제 24 항에 있어서, 치료제가 약물 송달 시스템 중 1% 내지 60% w/w의 양으로 존재하고, 폴리비닐피롤리돈이 고형 약물 송달 시스템 중 15% 내지 45% w/w 양으로 존재하고, 폴리아크릴레이트가 고형 약물 송달 시스템 중 5% 내지 30% w/w 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 고형 약물 송달 시스템.
  35. 제 26 항에 있어서, 치료제에 대해 적어도 부분적으로 불투과성인 뒷받침 부분을 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 약물 송달 시스템.
  36. 안구 장치의 배치를 위해 선택된 장소 부근에 항증식제를 포함하는 조제물을 투여하는 것을 포함하는, 안구 장치의 배치가 필요한 피험자에서 안구 상태를 치료하는 방법.
  37. 제 36 항에 있어서, 안구 장치의 배치 전에, 배치와 동시에, 또는 배치에 이 어서 조제물을 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 제 36 항에 있어서, 항증식제는 리무스 화합물, 또는 이것들의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르인 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 제 38 항에 있어서, 리무스 화합물은 라파마이신인 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 제 36 항에 있어서, 안구 장치는 녹내장 배액 장치인 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 제 39 항에 있어서, 안구 장치는 션트, 스텐트, 튜브, 멤브레인, 밸브, 또는 이것들 중 하나 이상의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  42. 제 36 항에 있어서, 방법은 안구 장치 부근의 세포 증식을 감소시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  43. 제 36 항에 있어서, 조제물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 자기-유화 조제물, 원위치 겔화 조제물, 또는 고형 약물 송달 시스템인 것을 특징으로 하는 방법.
  44. 제 36 항에 있어서, 조제물은 적어도 약 30일의 기간 동안 안구 장치 부근의 세포 증식을 감소시키는데 효과적인 양으로 항증식제를 송달하는 것을 특징으로 하는 방법.
  45. 제 44 항에 있어서, 조제물은 적어도 약 60일의 기간 동안 안구 장치 부근의 세포 증식을 감소시키는데 효과적인 양으로 항증식제를 송달하는 것을 특징으로 하는 방법.
  46. 제 45 항에 있어서, 조제물은 적어도 약 90일의 기간 동안 안구 장치 부근의 세포 증식을 감소시키는데 효과적인 양으로 항증식제를 송달하는 것을 특징으로 하는 방법.
  47. 제 36 항에 있어서, 항증식제는 라파마이신이고, 안구 장치는 녹내장 배액 장치인 것을 특징으로 하는 방법.
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