KR102373289B1 - 지속성 부종을 갖는 삼출성 노인성 황반변성을 치료하기 위한 시롤리무스의 용도 - Google Patents
지속성 부종을 갖는 삼출성 노인성 황반변성을 치료하기 위한 시롤리무스의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102373289B1 KR102373289B1 KR1020187037333A KR20187037333A KR102373289B1 KR 102373289 B1 KR102373289 B1 KR 102373289B1 KR 1020187037333 A KR1020187037333 A KR 1020187037333A KR 20187037333 A KR20187037333 A KR 20187037333A KR 102373289 B1 KR102373289 B1 KR 102373289B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- delete delete
- vegf
- treatment
- pharmaceutical composition
- liquid formulation
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 86
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 58
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 title claims abstract description 58
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 title claims abstract description 58
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 title claims abstract description 57
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 title claims abstract description 57
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 title claims abstract description 35
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 title claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 33
- 108010041308 Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 230000002137 anti-vascular effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 60
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 60
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 claims description 49
- 238000012014 optical coherence tomography Methods 0.000 claims description 32
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 31
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 25
- 206010038886 Retinal oedema Diseases 0.000 claims description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims description 12
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims description 12
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 claims description 12
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 claims description 12
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 claims description 8
- 229960003876 ranibizumab Drugs 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- WLCZTRVUXYALDD-IBGZPJMESA-N 7-[[(2s)-2,6-bis(2-methoxyethoxycarbonylamino)hexanoyl]amino]heptoxy-methylphosphinic acid Chemical compound COCCOC(=O)NCCCC[C@H](NC(=O)OCCOC)C(=O)NCCCCCCCOP(C)(O)=O WLCZTRVUXYALDD-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 6
- 229960003407 pegaptanib Drugs 0.000 claims description 6
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 claims description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 18
- 208000000208 Wet Macular Degeneration Diseases 0.000 abstract description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 abstract description 4
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 48
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 16
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 description 15
- 208000005590 Choroidal Neovascularization Diseases 0.000 description 14
- 206010060823 Choroidal neovascularisation Diseases 0.000 description 14
- 230000008859 change Effects 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 10
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 8
- 238000009540 indirect ophthalmoscopy Methods 0.000 description 8
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 6
- 238000011268 retreatment Methods 0.000 description 6
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 238000013534 fluorescein angiography Methods 0.000 description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 4
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 4
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 3
- 210000002301 subretinal fluid Anatomy 0.000 description 3
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 3
- LSIXBBPOJBJQHN-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-ene Chemical compound C1CC2C(C)=C(C)C1C2 LSIXBBPOJBJQHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 2
- 208000001351 Epiretinal Membrane Diseases 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 208000031471 Macular fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 235000002911 Salvia sclarea Nutrition 0.000 description 2
- 244000182022 Salvia sclarea Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229940076783 lucentis Drugs 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 238000000491 multivariate analysis Methods 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000010344 pupil dilation Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007473 univariate analysis Methods 0.000 description 2
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 2
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 206010025421 Macule Diseases 0.000 description 1
- 201000010183 Papilledema Diseases 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 201000011195 retinal edema Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000528 statistical test Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
- A61K9/0051—Ocular inserts, ocular implants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/7105—Natural ribonucleic acids, i.e. containing only riboses attached to adenine, guanine, cytosine or uracil and having 3'-5' phosphodiester links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39541—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against normal tissues, cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
Abstract
본 발명은 삼출성 노인성 황반변성을 가진 환자에서 지속성 부종의 치료 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 유리체내 항-혈관 내피 성장 인자 작용제를 이용한 사전 치료에 부적절한 반응을 나타내는 대상체에서 유리체내 시롤리무스를 이용한 습성 노인성 황반변성의 치료에 관한 것이다.
Description
본 발명은 삼출성 노인성 황반변성을 갖는 환자에서 지속성 부종의 치료 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 유리체내 항-혈관 내피 성장 인자 작용제를 이용한 사전 치료에 부적절한 반응을 나타내는 대상체에서 유리체내 시롤리무스를 이용한 습성 노인성 황반변성의 치료에 관한 것이다.
<관련 출원에 대한 상호 참조>
본 출원은 2016년 5월 25일에 출원된 미국 가출원 제62/341,543호의 이익을 주장하며, 그 전문이 인용에 의해 본원에 포함된다.
노인성 황반변성(AMD)은 미국에서 65세 이상인 사람들의 심한 시력 상실의 주요 원인이다 (Rein et al., Arch Ophthalmology, 127:533-540, 2009). 진행성 AMD에 기인한 심한 시력 상실의 대부분은 맥락막 혈관신생(CNV)의 발병과 관련이 있다. 신생혈관성 AMD(습성 AMD)는 망막하 공간으로 맥락막 혈관의 성장을 특징으로 한다. 이들 혈관은 체액과 혈액이 누출되어 망막 부종 및 중심 시력 상실을 일으키는 경향이 있다.
노인성 황반변성 치료의 비교 시험: LUCENTIS(상표명)-AVASTIN(상표명) 시험 (CATT) 데이터는 신생혈관성 AMD 환자(NCT00593450)에서 황반의 해부학적 평탄화를 달성하는 것이 어려움을 입증했다. 간단히 설명하면, CATT는 2종의 항-혈관 내피 성장 인자(VEGF) 치료, 라니비주맙과 베바시주맙의 효과를 비교했다. 베바시주맙과 라니비주맙의 두 그룹에서 매월 필요한 치료의 1년 후에, 대상체의 대략 50%가 광 간섭성 단층촬영에서 망막내 및/또는 망막하 액을 계속 가지고 있었다 (CATT Research Group, New Engl J Med, 364:1897-1908, 2011). 액이 이러한 구조 내에 잔존하는 경우, 시력을 안정시키기 위해 전형적으로 재치료가 필요하다. 또한, 지속적인 망막내 액을 갖는 대상체는 일반적으로 항-VEGF 치료의 결과로서 시각적인 이득이 불량하다 (Jaffe et al., Ophthalmology, 120:1860-1870, 2013).
따라서, 신생혈관성 AMD를 갖는 대상체에서 망막내 부종을 감소시키기 위한 치료 처방 및 약제에 대한 당업계의 니즈가 존재한다.
비특허문헌 1: Rein et al., Arch Ophthalmology, 127:533-540, 2009
비특허문헌 2: CATT Research Group, New Engl J Med, 364:1897-1908, 2011
비특허문헌 3: Jaffe et al., Ophthalmology, 120:1860-1870, 2013
본 발명은 삼출성 노인성 황반변성을 가진 환자에서 지속성 부종의 치료 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 유리체내 항-혈관 내피 성장 인자 작용제를 이용한 사전 치료에 부적절한 반응을 나타내는 대상체에서 유리체내 시롤리무스를 이용한 습성 노인성 황반변성의 치료에 관한 것이다.
본 발명은 인간 대상체에서 삼출성 노인성 황반변성(AMD)의 치료 방법으로서, 삼출성 AMD를 치료하기 위해 유효량의 액체 제제를 유리체내 주사에 의해 인간 대상체에 투여하는 단계를 포함하고, 액체 제제가 약 1%(w/w) 내지 약 10%(w/w)의 시롤리무스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며; 인간 대상체가 이전의 유리체내 항-혈관 내피 성장 인자(VEGF) 치료에도 불구하고 삼출성 AMD에 기인한 지속적인 망막내 또는 망막하 부종을 갖는 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태들에서, 유효량의 액체 제제는 200 내지 900 ㎍의 시롤리무스, 또는 400 내지 480 ㎍의 시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태들에서, 이전의 유리체내 항-VEGF 치료는 과거 3 내지 7개월에서, 또는 과거 5개월에서 적어도 3회의 이전의 주사를 포함한다. 일부 실시양태들에서, 항-VEGF 치료는 항-VEGF 단일클론 항체 또는 이의 VEGF-결합 단편을 이용한 치료를 포함한다. 이들 실시양태 중 일부에서, 항-VEGF 단일클론 항체는 인간 항체 또는 인간화 항체이다. 일부 실시양태들에서, 항-VEGF 치료는 베바시주맙, 라니비주맙, 애플리버셉트, 페갑타닙, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 하나 이상을 포함한다. 일부 실시양태들에서, 대상체는 50세 이상이다. 이들 실시양태 중 일부에서, 대상체는 50 내지 64세, 65 내지 74세, 또는 75세 이상이다. 일부 실시양태들에서, 삼출성 AMD의 치료는 액체 제제의 투여 후 약 1개월(±주)에 광 간섭성 단층촬영에 의해 측정시 중앙 서브필드 두께에 있어서 적어도 약 -15 미크론의 치료된 눈에서의 부종의 감소를 달성한다. 일부 바람직한 실시양태에서, 투여는 2개월에 1회, 적어도 2개월간 행해지며, 삼출성 AMD의 치료는, 액체 제제의 2회째 투여 후 약 1개월(±주)에 광 간섭성 단층촬영에 의해 측정시 중앙 서브필드 두께에 있어서 적어도 약 -30 미크론의 치료된 눈에서의 부종의 감소를 달성한다. 일부 실시양태들에서, 투여는 2개월에 1회, 적어도 4개월간 행해지며, 삼출성 AMD의 치료는, 액체 제제의 3회째 투여 후 약 1개월(±주)에 광 간섭성 단층촬영에 의해 측정시 중앙 서브필드 두께에 있어서 적어도 약 -40 미크론의 치료된 눈에서의 부종의 감소를 달성한다. 일부 실시양태들에서, 치료된 눈의 시력은 액체 제제의 투여 후 약 1개월(±주)까지 안정한 상태로 유지되거나 개선된다. 일부 실시양태들에서, 삼출성 AMD의 치료는 치료된 눈에서 망막하 망막 과반사 재료의 감소를 달성한다. 일부 실시양태들에서, 삼출성 AMD의 치료는 치료된 눈에서 장액성 색소 상피 박리 두께의 감소를 달성한다. 일부 바람직한 실시양태에서, 액체 제제는 약 2%(w/w)의 시롤리무스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약 94%(w/w)의 폴리에틸렌 글리콜 400, 및 약 4%(w/w)의 에탄올을 포함하며, 유효량의 액체 제제는 약 440 ㎍의 시롤리무스를 포함한다.
게다가, 본 발명은 인간 대상체에서 삼출성 노인성 황반변성(AMD)의 치료 방법으로서, 삼출성 AMD를 치료하기 위해 유효량의 액체 제제를 유리체내 주사에 의해 인간 대상체에 투여하는 단계; 및 삼출성 AMD를 치료하기 위해 유효량의 항-VEGF 작용제를 유리체내 주사에 의해 인간 대상체에 투여하는 단계를 포함하고, 액체 제제가 약 1%(w/w) 내지 약 10%(w/w)의 시롤리무스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며; 인간 대상체가 이전의 유리체내 항-혈관 내피 성장 인자(VEGF) 치료에도 불구하고 삼출성 AMD에 기인한 지속적인 망막내 또는 망막하 부종을 가지고, 항-VEGF 작용제가 액체 제제의 투여 후 1 내지 5주에 투여되는 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태들에서, 유효량의 액체 제제는 200 내지 900 ㎍의 시롤리무스 또는 400 내지 480 ㎍의 시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태들에서, 이전의 유리체내 항-VEGF 치료는 과거 3 내지 7개월에서 적어도 3회의 이전의 주사를 포함한다. 일부 실시양태들에서, 항-VEGF 작용제는 항-VEGF 단일클론 항체 또는 이의 VEGF-결합 단편을 포함한다. 일부 실시양태들에서, 항-VEGF 단일클론 항체는 인간 항체 또는 인간화 항체이다. 일부 실시양태들에서, 항-VEGF 작용제는 베바시주맙, 라니비주맙, 애플리버셉트, 페갑타닙, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시양태들에서, 대상체는 50세 이상이다. 일부 실시양태들에서, 대상체는 50 내지 64세, 65 내지 74세, 또는 75세 이상이다. 일부 실시양태들에서, 삼출성 AMD의 치료는 액체 제제의 투여 후 약 1개월(±주)에 광 간섭성 단층촬영에 의해 측정시 중앙 서브필드 두께에 있어서 적어도 약 -15 미크론의 치료된 눈에서의 부종의 감소를 달성한다. 일부 실시양태들에서, 삼출성 AMD의 치료는 항-VEGF 작용제의 투여 후 약 1개월(±주)에 광 간섭성 단층촬영에 의해 측정시 중앙 서브필드 두께에 있어서 적어도 약 -45 미크론의 치료된 눈에서의 부종의 감소를 달성한다. 일부 실시양태들에서, 치료된 눈의 시력은 액체 제제의 투여 후 약 1개월(±주)까지 안정한 상태로 유지되거나 개선된다. 일부 실시양태들에서, 치료된 눈의 시력은 항-VEGF 작용제의 투여 후 약 1개월(±주)까지 안정한 상태로 유지되거나 개선된다. 일부 실시양태들에서, 삼출성 AMD의 치료는 치료된 눈에서 망막하 망막 과반사 재료의 감소를 달성한다. 일부 실시양태들에서, 삼출성 AMD의 치료는 치료된 눈에서 장액성 색소 상피 박리 두께의 감소를 달성한다. 일부 바람직한 실시양태에서, 액체 제제는 약 2%(w/w)의 시롤리무스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약 94%(w/w)의 폴리에틸렌 글리콜 400, 및 약 4%(w/w)의 에탄올을 포함하며, 유효량의 액체 제제는 약 440 ㎍의 시롤리무스를 포함한다. 일부 바람직한 실시양태에서, 액체 제제와 항-VEGF 작용제 둘 모두는 적어도 2회 투여되며, 항-VEGF 작용제는 7 내지 9주마다 투여되고, 액체 제제는 항-VEGF 작용제의 투여 후 3 내지 5주마다 투여된다. 일부 실시양태들에서, 액체 제제와 항-VEGF 작용제 둘 모두는 적어도 3회 투여된다.
도 1은 최고 교정 시력(BCVA)을 측정하여 결정된 시롤리무스 및 항-VEGF 치료군의 대상체에서 시력의 평균 변화를 도시한다.
도 2는 광 간섭성 단층촬영(OCT)에 의해 결정된 시롤리무스 및 항-VEGF 치료군의 대상체에서 중앙 서브필드 두께(CST)의 평균 변화를 도시한다.
도 3은 실시예 1의 연구의 완료시 최고 교정 시력(BCVA)을 측정하여 결정된 시롤리무스 및 항-VEGF 치료군의 대상체에서 시력의 평균 변화를 도시한다.
도 4는 실시예 1의 연구의 완료시 광 간섭성 단층촬영(OCT)에 의해 결정된 시롤리무스 및 항-VEGF 치료군의 대상체에서 중앙 서브필드 두께(CST)의 평균 변화를 도시한다.
도 5는 실시예 2의 연구의 일부로서 최고 교정 시력(BCVA)을 측정함으로써 결정된 조합(시롤리무스 + 항-VEGF) 및 단독요법(항-VEGF 단독) 치료군의 대상체에서 시력의 평균 변화를 도시한다.
도 6은 실시예 2의 연구의 일부로서 광 간섭성 단층촬영(OCT)에 의해 결정된 조합(시롤리무스 + 항-VEGF) 및 단독요법(항-VEGF 단독) 치료군의 대상체에서 중앙 서브필드 두께(CST)의 평균 변화를 도시한다.
도 2는 광 간섭성 단층촬영(OCT)에 의해 결정된 시롤리무스 및 항-VEGF 치료군의 대상체에서 중앙 서브필드 두께(CST)의 평균 변화를 도시한다.
도 3은 실시예 1의 연구의 완료시 최고 교정 시력(BCVA)을 측정하여 결정된 시롤리무스 및 항-VEGF 치료군의 대상체에서 시력의 평균 변화를 도시한다.
도 4는 실시예 1의 연구의 완료시 광 간섭성 단층촬영(OCT)에 의해 결정된 시롤리무스 및 항-VEGF 치료군의 대상체에서 중앙 서브필드 두께(CST)의 평균 변화를 도시한다.
도 5는 실시예 2의 연구의 일부로서 최고 교정 시력(BCVA)을 측정함으로써 결정된 조합(시롤리무스 + 항-VEGF) 및 단독요법(항-VEGF 단독) 치료군의 대상체에서 시력의 평균 변화를 도시한다.
도 6은 실시예 2의 연구의 일부로서 광 간섭성 단층촬영(OCT)에 의해 결정된 조합(시롤리무스 + 항-VEGF) 및 단독요법(항-VEGF 단독) 치료군의 대상체에서 중앙 서브필드 두께(CST)의 평균 변화를 도시한다.
본 발명은 삼출성 노인성 황반변성을 지닌 환자에서 지속성 부종의 치료 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 유리체내 항-혈관 내피 성장 인자 작용제를 이용한 사전 치료에 부적절한 반응을 나타내는 대상체에서 유리체내 시롤리무스를 이용한 습성 노인성 황반변성의 치료에 관한 것이다. 실시예 1에 기재한 바와 같이, 이전의 항-VEGF 치료에도 불구하고 지속성 부종을 갖는 대상체를 유리체내 시롤리무스(라파마이신)로 치료했을 때 측정가능한 해부학적 개선이 있었다. 부가적으로, 실시예 2에 기재한 바와 같이, 이전의 항-VEGF 치료에도 불구하고 지속성 부종을 갖는 대상체를 유리체내 시롤리무스(라파마이신) 및 유리체내 항-VEGF 작용제 둘 모두로 치료했을 때 시력의 개선이 있었다.
구체적으로, 본 개시내용은 인간 대상체에서 삼출성 노인성 황반변성(AMD 또는 ARMD)의 치료 방법으로서, 삼출성 AMD를 치료하기 위해 유효량의 액체 제제를 유리체내 주사에 의해 인간 대상체에 투여하는 단계를 포함하고, 액체 제제가 약 1%(w/w) 내지 약 10%(w/w)의 시롤리무스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며; 인간 대상체가 이전의 유리체내 항-혈관 내피 성장 인자(VEGF) 치료에도 불구하고 삼출성 AMD에 기인한 지속적인 망막내 또는 망막하 부종을 갖는 치료 방법을 제공한다. 삼출성 AMD는 신생혈관성 AMD 및 습성 AMD로도 알려져 있으며, 활동적인 맥락막 혈관신생을 수반한다. CNV는 플루오레세인 혈관조영술에서 누출 또는 증가된 스티플링이 관찰되는 경우 및 광 간섭성 단층촬영(OCT)에서 체액(부종)이 검출되는 경우에 확인될 수 있다. 일부 실시양태들에서, 이 방법은 삼출성 AMD를 치료하기 위해 유효량의 항-VEGF 작용제를 유리체내 주사에 의해 인간 대상체에 투여하는 단계를 더 포함하고, 항-VEGF 작용제는 액체 제제의 투여 후 1 내지 5주에 투여된다.
일부 실시양태들에서, 유효량의 액체 제제는 약 200 ㎍ 내지 약 900 ㎍의 용량의 시롤리무스를 포함한다. 즉, 시롤리무스의 유효량은 하기와 같다: 약 (하한치) 200, 300, 400, 500, 600, 700 또는 800 ㎍ 초과; 및 약 (상한치) 900, 800, 700, 600, 500, 400, 또는 300 ㎍ 미만; 단, 하한치는 상한치보다 낮음.
본 개시내용의 액체 제제는 약 1%(w/w) 내지 약 10%(w/w)의 시롤리무스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 즉, 액체 제제는 하기를 포함한다: 약 (하한치) 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5 또는 9% 초과의 시롤리무스; 및 약 (상한치) 10, 9.5, 9.0, 8.5, 8.0, 7.5, 7.0, 6.5, 6.0, 5.5, 5.0, 4.5, 4.0, 3.5, 3.0, 2.5, 또는 2.0% 미만의 시롤리무스; 단, 하한치는 상한치보다 낮음.
바람직한 실시양태들에서, 액체 제제는 시롤리무스가 용매에 용해된 액체 용액이다. 예시적인 용매는 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, PEG 400)이며, 에탄올을 추가로 포함할 수 있다. 임의의 경우에, 액체 제제는 무균이며 바람직하게는 일회용 용기(예를 들면, 바이알 또는 주사기)에 제공된다.
본 개시내용의 방법은 OCT에 의해 측정될 수 있는 치료된 눈에서의 기준선에서부터의 부종의 감소를 달성하는데 효과적이다. 일부 실시양태들에서, 부종의 감소는 약 -15 미크론 내지 약 -105 미크론이다. 즉, 부종의 감소는 하기와 같다: 약 (하한치) -15, -30, -45, -60, -75, 또는 -90 미크론 초과; 및 약 (상한치) -105, -90, -75, -60, -45, 또는 -30 미크론 미만; 단, 하한치는 상한치보다 낮음. 일부 실시양태들에서, 부종의 감소는 시롤리무스를 포함하는 유효량의 액체 제제의 투여 후 1주 내지 5주에 결정된다. 일부 실시양태들에서, 액체 제제의 1회 초과의 용량(예를 들면, n + 1)이 소정 기간에 걸쳐 투여된다. 이러한 실시양태들에서, 부종의 감소는 1회째 용량, 2회째 용량 및/또는 (있다면) 추가 용량의 투여 후 1주 내지 5주에 결정된다. 일부 바람직한 실시양태에서, 부종의 감소는 액체 제제의 적어도 1회 용량의 투여 후 3 내지 5주에 결정된다.
<정의>
본원에서 및 청구 범위에서 사용시, 단수 형태 "하나", "한" 및 "그것"은 달리 언급이 없다면 복수의 언급을 포함한다. 예를 들어, "한" 부형제는 하나 이상의 부형제를 포함한다.
본원에서 사용된 "포함하는"이라는 문구는 개방형이며, 이는 그러한 실시양태가 부가적인 요소를 포함할 수 있음을 나타낸다. 이에 반해, "이루어진"이라는 문구는 폐쇄형이며, 그러한 실시양태가 추가 요소(미량의 불순물은 제외)를 포함하지 않음을 나타낸다. "본질적으로 이루어진"이라는 문구는 부분적인 폐쇄형이며, 그러한 실시양태가 그러한 실시양태의 기본적인 특성을 실질적으로 변화시키지 않는 요소를 추가로 포함할 수 있음을 나타낸다. 본원에서 "포함하는"으로 기재된 양태 및 실시양태는 "이루어진" 및 "본질적으로 이루어진" 실시양태를 포함하는 것으로 이해된다.
본원에서 값과 관련하여 사용되는 용어 "약"은, 그 값의 90% 내지 110%를 포괄한다 (예를 들면, 약 20 ㎕의 액체 제제는 액체 제제의 18 ㎕ 내지 22 ㎕의 값을 지칭한다).
용어 "개체" 및 "대상체"는 포유류, 바람직하게는 인간을 지칭한다.
용어 "항-VEGF 작용제"는 VEGF의 생물학적 활성을 차단할 수 있는 화합물을 지칭한다. 일부 실시양태들에서, 항-VEGF 작용제는 항-VEGF 단일클론 항체 예컨대 베바시주맙(미국 캘리포니아주 사우스 샌 프란시스코 소재의 Genentech, Inc.에서 AVASTIN(상표명)으로서 시판됨) 또는 라니비주맙(미국 캘리포니아주 사우스 샌 프란시스코 소재의 Genentech, Inc.에서 LUCENTIS(상표명)로서 시판됨)이다. 일부 실시양태들에서, 항-VEGF 작용제는 페길화 항-VEGF 압타머 예컨대 페갑타닙(미국 플로리다주 팜 비치 가든스 소재의 Eyetech Inc.에서 시판되는 MACUGEN(상표명))이다. 일부 실시양태들에서, 항-VEGF 작용제는 재조합 VEGF 수용체 예컨대 애플리버셉트(미국 뉴저지주 태리타운 소재의 Regeneron Pharmaceuticals, Inc.에서 EYLEA(상표명)로서 시판됨)이다.
용어 "유리체내 VEGF 치료"는 눈 질환(예를 들면, 삼출성 노인성 황반변성)의 징후 또는 증상을 완화시키기 위한 노력으로 대상체의 눈의 유리체에 VEGF 저해제의 투여를 지칭한다. 유리체내 주사에 의해 투여될 수 있는 VEGF 저해제는 라니비주맙, 베바시주맙, 애플리버셉트, 페갑타닙, 베바시라닙, siRNA-027 및 ALN-VPS02를 포함하지만 이에 한정되지 않는다 (예를 들면, 문헌[Amadio et al., Pharm Res, 103:253,269, 2016] 참조).
본원에 개시된 작용제(예를 들면, 시롤리무스)의 "유효량"은 구체적으로 언급된 목적을 달성하는데 충분한 양이다. "유효량"은 언급된 목적과 관련하여 경험적으로 결정될 수 있다. 작용제의 "유효량" 또는 "충분한 양"은 원하는 생물학적 효과, 예컨대 유익한 임상적 결과를 포함한 유익한 결과를 발생시키는데 적절한 양이다. 치료 방법과 관련하여 용어 "유효량"은 대상체(예를 들면, 포유류 예컨대 인간)에서 질환 또는 장애를 "치료"하는데 효과적인 작용제의 양을 지칭한다. 작용제의 "유효량" 또는 "충분한 양"은 1회 이상의 용량으로 투여될 수 있다.
질환을 "치료하는" 또는 질환의 "치료"라는 용어는 질환의 징후 또는 증상을 완화시키기 위한 노력으로 개체(인간 또는 다른 포유류)에 하나 이상의 약물을 투여하는 것을 포함할 수 있는 프로토콜을 실행하는 것을 지칭한다. 따라서, "치료하는" 또는 "치료"는 징후 또는 증상의 완전한 완화를 요구하지 않고, 치유를 요구하지 않으며, 특히 개체에서 완화 효과만 갖는 프로토콜을 포함한다. 본원에서 사용시, 및 당업계에서 익히 이해되고 있는 바와 같이, "치료"는 임상적 결과를 포함한 유익한 또는 원하는 결과를 얻기 위한 접근이다. 유익한 또는 원하는 임상 결과는, 검출가능한 것이든 검출가능하지 않은 것이든 상관없이, 하나 이상의 증상의 완화 또는 개선, 질환 정도의 감소, 질환의 안정화된(즉, 악화되지 않은) 상태, 질환의 확산 방지, 질환 진행의 지연 또는 둔화, 질환 상태의 개선 또는 완화, 및 관해(부분적이든 또는 전체적이든 상관없이)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 질환 또는 장애의 "완화"는, 예상되는 비치료 결과와 비교하여, 질환 또는 장애의 정도 및/또는 바람직하지 않은 임상 양상이 감소되고/거나 질환 또는 장애의 진행의 시간 경과가 느려지는 것을 의미한다. 나아가, 완화 및 치료는 1회 용량의 투여에 의해 반드시 발생하는 것은 아니며, 종종 일련의 용량의 투여시 발생한다.
본원에서 사용시, "치료된 눈의 시력이 안정한 상태로 유지된다"라는 문구는 액체 제제의 투여 후 약 1개월(±주)까지 기준 값(전처리)의 ± 2 BCVA ETDRS 문자로 유지되는 시력을 지칭한다. 본원에서 사용시, "치료된 눈의 시력이 개선된다"라는 문구는 액체 제제의 투여 후 약 1개월(±주)까지 기준 값(전처리)의 2 BCVA ETDRS 문자 이상 증가하는 시력을 지칭한다.
<실시예>
약어: AMD (노인성 황반변성); BCVA (최고 교정 시력); BL (기준선); CNV (맥락막 혈관신생); CST (중앙 서브필드 두께); ETDRS (조기 치료 당뇨 망막병증 연구; EYL (EYLEA (상표명), 미국 뉴욕주 태리타운 소재의 Regeneron Pharmaceuticals, Inc.에서 시판되는 유리체내 주사용 애플리버셉트); IOP (안압); IVT (유리체내); OCT (광 간섭성 단층촬영); SRL (시롤리무스); Tx (치료) 및 VEGF (혈관 내피 성장 인자).
전술한 개시 내용이 명확성 및 이해의 목적을 위해 설명 및 실시예로서 일부 상세히 설명되고 있지만, 특정 변경 및 수정이 실시될 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 상세한 설명 및 실시예는 본 개시 내용의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
<실시예 1>
삼출성 AMD의 치료를 위한 시롤리무스 대 항-VEGF
본 연구는, 이전의 유리체내 항-VEGF 치료에도 불구하고 지속적인 망막내 또는 망막하 부종이 있는 삼출성 AMD를 갖는 대상체에서 시롤리무스(라파마이신)의 유리체내 주사의 안전성 및 효능을 확인하기 위해 수행되었다. 이 연구는 6개월 동안 8회의 예정된 방문으로 단일 중심의, 무작위화된, 대상을 마스크한 시험이었다.
연구 집단. 기준시에 50세 이상인 인간 환자 30명을 다음과 같은 포함 기준 및 제외 기준에 따라 모집했다. 두 눈이 포함/제외 기준을 모두 만족한다면 기준시의 BCVA가 더 나쁜 눈이 연구 눈으로 선택되었다. 두 눈이 포함/제외 기준을 모두 만족하고 두 눈이 BCVA 값이 일치하는 경우, 오른쪽 눈이 연구 눈으로 선택되었다.
눈 포함 기준:
(i) 연구 눈에서 5 - 65(20/800-20/50)의 BCVA;
(ii) AMD에 부차적인 맥락막 혈관신생의 존재;
(iii) 과거 5개월에서 적어도 3회의 이전의 유리체내 항-VEGF 주사에도 불구하고 지속성 부종;
(iv) 금기가 아닌 적어도 4주 동안 항-VEGF의 지연 주사; 및
(v) 양호한 품질의 사진 촬영을 가능하게 하기 위해 선명한 눈의 매체와 충분한 동공 확장.
눈 제외 기준:
(i) 연구 눈에서 마지막 유리체내 항-VEGF 주사 이후 OCT로 측정한 중앙 서브필드 두께에 있어 100 미크론 초과의 감소;
(ii) 무수정체;
(iii) 연구 눈에서 유리체 절제술의 병력;
(iv) 과거 3개월 동안 연구 눈의 주요 안과 수술 및 과거 30일 이내에 연구 눈의 임의의 안과 수술의 병력;
(v) 결과를 혼란시킬 수 있는 삼출성 AMD 이외의 중요한 눈 질환 또는 상태의 병력;
(vi) 제어불능의 녹내장 (기준시의 안압 강하 약물 치료에도 불구하고 안압이 21mmHg 초과);
(vii) 활동성의 눈 또는 눈주위의 감염의 결여, 또는 악성 종양; 및
(viii) 중요한 망막 전막의 존재.
치료. 전신 항-VEGF 약물처치는 금지되었다. 비-연구 눈의 치료는 언제든 허용되었다.
연구 치료 (그룹 1). 기준시, 2개월째 및 4개월째에 주어지는 440 ㎍ 시롤리무스(Santen Inc., 미국 캘리포니아주 에머리빌 소재)의 유리체내 주사. 간단히 설명하면, 2%(w/w)의 시롤리무스, 94%(w/w)의 폴리에틸렌 글리콜 400, 및 4%(w/w)의 에탄올을 함유한 액체 용액 20 ㎕가 제공됨. 샴(Sham) 유리체내 주사가 1개월째, 3개월째 및 5개월째 제공됨.
비교 치료 (그룹 2). 기준시 및 그 이후 매월 임상 기준에 따라 환자/연구자의 선택에 따른 항-VEGF(페갑타닙, 애플리버셉트, 베바시주맙 또는 라니비주맙)의 유리체내 주사가 제공됨. 재치료 기준이 1개월째 또는 그 이후 방문시 충족되지 않았을 때 샴 유리체내 주사가 제공됨.
투여. 주사 전 항생제 점안약이 허용되었다. 의사의 재량에 따라 하측두 유리체내 주사 부위가 추천되었다. 주사 바늘은 안구의 중심을 향하는 윤부의 후방으로 3.5-4.0 mm 삽입되어, 수평 자오선을 피하여 시축으로의 주입을 회피하였다. 후속의 각 주사에서 다른 공막 부위가 사용되었다. 샴 주사를 수행하는 경우, 주사기의 팁(바늘이나 약물 없이)이 결막에 부드럽게 눌려지도록 했다. 시신경 유두의 안압과 관류 둘 모두를, 주사 후 적절하게 모니터링하고 관리하였다. 주사 후 항생제 점안약이 허용되었다.
표 1-1은 안과적 처치의 스케줄을 제시한다. 매월 방문마다 대상체에게 ±1 주 시간대가 주어졌다. 달리 언급이 없다면 처치는 치료된 눈과 비치료된 눈 둘 모두에서 행해졌다.
재치료 기준. 두 치료군의 대상체는 계속된 망막하 부종, 망막내 부종 또는 활동적인 CNV가 존재하는 한 매월 재치료를 받았다.
기준시 방문. 하기의 절차가 실시되었다:
표준 BCVA, 굴절 후 ETDRS 방법 사용;
슬릿 램프 생체 현미경 검사, 간접 검안경 검사 및 IOP를 포함한 완전한 안과 검사;
하이델베르크 OCT 이미징:
확장된 색 안저 사진;
하이델베르크 자기형광 이미징;
하이델베르크 플루오레세인 혈관조영술; 및
할당된 유리체내 주사를 행함.
1주째 방문은 이상 반응, 약물의 변경 및 의료 처치에 대한 질문을 포함했다. 하기의 절차가 실시되었다:
표준 BCVA, 굴절 후 ETDRS 방법 사용;
슬릿 램프 생체 현미경 검사, 간접 검안경 검사 및 IOP를 포함한 완전한 안과 검사;
하이델베르크 OCT 이미징;
1, 2, 3, 4 및 5개월째 방문은 이상 반응, 약물의 변경 및 의료 처치에 대한 질문을 포함했다. 하기의 절차가 실시되었다:
표준 BCVA, 굴절 후 ETDRS 방법 사용;
슬릿 램프 생체 현미경 검사, 간접 검안경 검사 및 IOP를 포함한 완전한 안과 검사;
하이델베르크 OCT 이미징; 및
프로토콜에 따라 할당된 유리체내 주사(또는 샴)를 행함.
6개월째 (종료) 방문은 이상 반응, 약물의 변경 및 의료 처치에 대한 질문을 포함했다. 하기의 절차가 실시되었다:
표준 BCVA, 굴절 후 ETDRS 방법 사용;
슬릿 램프 생체 현미경 검사, 간접 검안경 검사 및 IOP를 포함한 완전한 안과 검사;
하이델베르크 OCT 이미징;
확장된 색 안저 사진;
하이델베르크 자기형광 이미징; 및
하이델베르크 플루오레세인 혈관조영술.
일차 유효성 엔드포인트는 하이델베르크 OCT에서 CST로 측정한 기준시에서부터 6개월까지의 부종의 변화를 포함한다.
부차적인 유효성 엔드포인트는 하기를 포함한다:
기준시에서부터 6개월까지의 BCVA의 변화;
기준시에서부터 6개월까지의 망막내 및 망막하 부종의 변화;
망막하 망막 과반사 재료(SRHM) 및 장액성 색소 상피 박리(PED) 두께를 포함한 CNV 병태 성분의 변화;
그룹 1의 진료 치료 표준에 구제된 대상체의 수; 및
망막하 액의 체적을 기준으로 혈관외 유출 CNV를 제어하는 데 필요한 주사 횟수.
데이터 분석. 모든 대상체가 6개월째 방문을 마쳤거나 연구에서 조기에 중단 한 경우 연구의 데이터 분석을 수행한다. 단변량 분석과 다변량 분석이 모두 수행된다.
연속 변량은 평균 및 표준 편차와 중앙값을, 최소값 및 최대값과 함께, 그리고 범주 변량은 빈도 및 백분율로 요약된다. 일차 및 부차적인 엔드포인트를 평가하기 위해 표준 파라미터 및 통계적 시험이 수행된다. 구체적으로, CST의 평균 변화, 6개월째 (및 다른 시점에) 각 그룹에서 망막하 액 및 망막내 액의 존재에 대한 수동적 결정, 기준시와 6개월째 사이에 BCVA의 변화, 및 각 그룹에서 필요한 항-VEGF 주사의 횟수를 측정한다.
결과. 도 2 및 도 4에 도시된 바와 같이, 본 연구는 이전에 유리체내 항-VEGF 치료를 받은 후 유리체내 시롤리무스로 치료된 그룹 1의 대상체에서 기준시에서부터 6개월까지 부종을 감소시키는 일차 엔드포인트를 달성하는데 성공했다. 특히, 6개월을 통한 연구를 완료한 그룹 1의 대상체는 기준시부터 3-6개월째까지 (2회 시롤리무스 치료) 약 -30 내지 -40의 부종의 평균 감소를 가졌다. 이에 반해, 6개월을 통한 연구를 완료한 그룹 2의 대상체는 기준시부터 3-6개월째까지 (최대 4, 5 또는 6회의 항-VEGF 치료) 약 0 내지 약 +20의 부종의 평균 증가를 가졌다. 부가적으로, 도 1 및 도 3에 도시된 바와 같이, 그룹 1의 대상체에서 시력의 평균 변화는 기준시에서부터 3-6개월째까지 그룹 2의 대상체의 것과 비슷했다. 따라서, 이전의 유리체내 항-VEGF 치료에도 불구하고 신생혈관성 AMD에 기인한 지속적인 망막내 또는 망막하 부종이 있는 삼출성 AMD를 갖는 대상체는 유리체내 시롤리무스를 이용한 치료의 이익을 분명히 나타낸다.
<실시예 2>
삼출성 AMD의 치료를 위한 시롤리무스 + 항-VEGF 대 항-VEGF 단독
본 연구는 신생혈관성 AMD에 기인한 지속성 부종이 있는 대상체에서 항-VEGF 치료 단독에 대해 시롤리무스(라파마이신)의 유리체내 주사의 보조적 항-VEGF와의 안전성 및 효능을 확인하기 위해 수행되었다. 이 연구는 6개월 동안 7회의 예정된 방문으로 단일 중심의, 무작위화된, 대상을 마스크한 시험이었다.
연구 집단. 기준시에 50세 이상인 인간 환자 20명을 다음과 같은 포함 기준 및 제외 기준에 따라 모집했다. 두 눈이 포함/제외 기준을 모두 만족한다면 기준시에서 시각 개선의 가능성이 가장 높은 눈(BCVA가 더 나쁜 눈)이 연구 눈으로 선택되었다. 두 눈이 포함/제외 기준을 모두 만족하고 두 눈이 BCVA 값이 일치하는 경우, 오른쪽 눈이 연구 눈으로 선택되었다.
눈 포함 기준:
(i) 연구 눈에서 5 - 65(20/800-20/50)의 BCVA;
(ii) AMD에 부차적인 맥락막 혈관신생의 존재;
(iii) 과거 5개월에서 적어도 3회의 이전의 유리체내 항-VEGF 주사;
(iv) 금기가 아닌 적어도 4주 동안 항-VEGF의 지연 주사; 및
(v) 양호한 품질의 사진 촬영을 가능하게 하기 위해 선명한 눈의 매체와 충분한 동공 확장.
눈 제외 기준:
(i) 진료 방문의 마지막 표준 이후 OCT로 측정한 중앙 서브필드 두께에 있어 100 미크론 초과의 감소;
(ii) 무수정체;
(iii) 연구 눈에서 유리체 절제술의 병력;
(iv) 과거 3개월 동안 연구 눈의 주요 안과 수술 및 과거 30일 이내에 연구 눈의 임의의 안과 수술의 병력;
(v) 결과를 혼란시킬 수 있는 삼출성 AMD 이외의 중요한 눈 질환 또는 상태의 병력;
(vi) 제어불능의 녹내장 (기준시의 안압 강하 약물 치료에도 불구하고 안압이 21mmHg 초과);
(vii) 활동성의 눈 또는 눈주위의 감염의 결여, 또는 악성 종양; 및
(viii) 중요한 망막 전막의 존재.
치료. 전신 항-VEGF 약물처치는 금지되었다. 비-연구 눈의 치료는 언제든 허용되었다.
연구 치료 (그룹 1). 기준시 및 4, 12, 30, 28주째에 SRL(시롤리무스)의 유리체내 주사가 제공됨. 1, 8, 16, 24 및 32주째 EYL(애플리버셉트)의 유리체내 주사가 제공됨. 24 및 32주째에, 마지막 방문 이후 시력 검사 점수가 5 문자를 초과하여 감소하지 않았고 OCT CST가 50 미크론을 초과하여 증가하지 않은 경우 EYL 주사가 연기되었다.
비교 연구 (그룹 2). 기준시 및 8, 16, 24 및 32주째에 EYL(애플리버셉트)의 유리체내 주사가 제공됨. 환자의 치료 할당에 대한 마스킹을 유지하기 위해 1, 4, 12, 20 및 28주째에 샴 유리체내 주사를 제공함.
SRL 주사: 2%(w/w)의 시롤리무스, 94%(w/w)의 폴리에틸렌 글리콜 400, 및 4%(w/w)의 에탄올을 함유한 액체 용액 20 ㎕. 각 용량은 440 ㎍의 시롤리무스를 함유했다. 시롤리무스 용액은 Santen Inc.(미국 캘리포니아주 에머리빌 소재)로부터 얻어졌다.
EYL 주사: 애플리버셉트(40 mg/ml), 10 mM 인산나트륨, 40 mM 염화나트륨, 0.03% 폴리소르베이트 20, 및 5% 수크로스를 함유한 액체 용액 50 ㎕. 각 용량은 2 mg의 애플리버셉트를 함유했다. 애플리버셉트 용액은 Regeneron Pharmaceuticals, Inc.(미국 뉴욕주 태리타운 소재)로부터 얻어졌다.
투여. 주사 전 항생제 점안약이 허용되었다. 의사의 재량에 따라 하측두 유리체내 주사 부위가 추천되었다. 주사 바늘은 안구의 중심을 향하는 윤부의 후방으로 3.5-4.0 mm 삽입되어, 수평 자오선을 피하여 시축으로의 주입을 회피하였다. 후속의 각 주사에서 다른 공막 부위가 사용되었다. 샴 주사를 수행하는 경우, 주사기의 팁(바늘이나 약물 없이)이 결막에 부드럽게 눌려지도록 했다. 시신경 유두의 안압과 관류 둘 모두를, 주사 후 적절하게 모니터링하고 관리하였다. 주사 후 항생제 점안약이 허용되었다.
표 2-1은 안과적 처치의 스케줄을 제시한다. 각 방문에 대해 대상체에게 ±1 주 시간대가 주어졌다. 약어: * (연구 눈 단독); 및 sh (샴 주사).
재치료 기준. 두 그룹의 대상체는 계속된 망막하 부종, 망막내 부종 또는 활동적인 맥락막 혈관신생이 존재하는 한 각 정해진 방문시에 재치료(또는 샴)를 받았다.
구제 기준:
(i) 2회 연속 방문시 10 문자 감소 또는 임의의 방문시 15 문자 감소가 있는 연구 그룹의 대상체는 진료의 표준으로 도피;
(ii) 중앙 망막 두께가 50 미크론 이상 증가하고 5 문자 감소가 동반되는 경우 진료의 표준으로 도피; 및
(iii) 새로운 출혈, 출혈의 악화, 새로운 여분의 중심와 액의 존재, 또는 연구자의 재량에 따라 진료의 표준으로 도피.
기준시 방문. 하기의 절차가 실시되었다:
표준 BCVA, 굴절 후 ETDRS 방법 사용;
슬릿 램프 생체 현미경 검사, 간접 검안경 검사 및 IOP를 포함한 완전한 안과 검사;
하이델베르크 OCT 이미징:
확장된 색 안저 사진;
하이델베르크 플루오레세인 혈관조영술; 및
할당된 유리체내 주사를 행함.
1주째 방문은 이상 반응, 약물의 변경 및 의료 처치에 대한 질문을 포함했다. 하기의 절차가 실시되었다:
표준 BCVA, 굴절 후 ETDRS 방법 사용;
슬릿 램프 생체 현미경 검사, 간접 검안경 검사 및 IOP를 포함한 완전한 안과 검사;
하이델베르크 OCT 이미징; 및
할당된 유리체내 주사 또는 샴 주사를 행함.
4, 8, 12, 16, 20, 24, 28 및 32주째 방문은 이상 반응, 약물의 변경 및 의료 처치에 대한 질문을 포함했다. 하기의 절차가 실시되었다:
표준 BCVA, 굴절 후 ETDRS 방법 사용;
슬릿 램프 생체 현미경 검사, 간접 검안경 검사 및 IOP를 포함한 완전한 안과 검사;
하이델베르크 OCT 이미징; 및
프로토콜에 따라 할당된 유리체내 주사(또는 샴)를 행함.
36주째 (종료) 방문은 이상 반응, 약물의 변경 및 의료 처치에 대한 질문을 포함했다. 하기의 절차가 실시되었다:
표준 BCVA, 굴절 후 ETDRS 방법 사용;
슬릿 램프 생체 현미경 검사, 간접 검안경 검사 및 IOP를 포함한 완전한 안과 검사;
하이델베르크 OCT 이미징;
확장된 색 안저 사진; 및
하이델베르크 플루오레세인 혈관조영술.
일차 유효성 엔드포인트는 하이델베르크 OCT에서 CST로 측정한 기준시에서부터 36주까지의 부종의 변화를 포함했다.
부차적인 유효성 엔드포인트는 하기를 포함했다:
기준시에서부터 36주까지의 BCVA의 변화;
기준시에서부터 36주까지의 망막내 및 망막하 부종의 변화;
CNV 병태 성분: 망막하 망막 과반사 재료, 색소 상피 박리 두께의 변화; 및
망막하 액의 체적을 기준으로 맥락막 혈관신생을 제어하는 데 필요한 주사 횟수.
데이터 분석. 모든 대상체가 6주째 방문을 마쳤거나 연구에서 조기에 중단 한 경우 연구의 데이터 분석을 수행한다. 단변량 분석과 다변량 분석이 모두 수행된다.
결과. 조합 군에서 10명의 환자 중 2명이 24주째 샴 주사를 제공받았고, 조합 군의 10명의 환자 중 4명이 32주째 샴 주사를 제공받았다. 따라서 SRL의 투여는 조합 군의 대상체의 40%에서 삼출성 AMD와 관련된 부종을 제어하기 위해 항-VEGF 치료에 대한 필요성을 감소시켰다. 부가적으로, 도 5에 도시된 바와 같이, 시력은 조합 군에서(+2.5 문자) 단독요법 군에서(+0.8 문자)보다 높은 정도로 개선되었다. 나아가, 도 6에 도시된 바와 같이, 4 및 12주째에 단독요법 군과 비교하여 조합 군에서 부종의 상당히 큰 감소가 관찰되었다. 그러나, 나중 시점에 조합 군에서 관찰된 부종의 감소는 단독요법 군에서 관찰된 감소와 눈에 띄게 차이는 없었다. 단독요법 군의 10명의 환자 중 1명이 매우 높은 기준 OCT CST 값(646 미크론)을 가졌으며, 이는 20명의 연구 대상체 중 개선 가능성이 가장 컸다. 단독요법 군에서의 이상치(outlier)와 조합 군에서 24 및 32주째에 EYL 주사를 연기하는 결정은 연구 과정 전반에 걸쳐, 특히 후기 주 동안 조합 군의 우월성 결여의 원인인 것으로 생각된다.
Claims (44)
- 인간 대상체에서 삼출성 노인성 황반변성(AMD)에 기인한 지속적인 망막내 또는 망막하 부종의 치료를 위한, 액체 제제를 포함하는 약학 조성물로서,
유효량의 액체 제제가 삼출성 AMD에 기인한 지속적인 망막내 또는 망막하 부종을 치료하기 위해 유리체내 주사에 의해 인간 대상체에 투여되고,
액체 제제는 1%(w/w) 내지 10%(w/w)의 시롤리무스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며;
인간 대상체는 이전의 유리체내 항-혈관 내피 성장 인자(VEGF) 치료에도 불구하고 삼출성 AMD에 기인한 지속적인 망막내 또는 망막하 부종을 갖는 것인 약학 조성물. - 제1항에 있어서, 유효량의 액체 제제가 200 내지 900 ㎍의 시롤리무스를 포함하는 것인 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 유효량의 액체 제제가 400 내지 480 ㎍의 시롤리무스를 포함하는 것인 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 이전의 유리체내 항-VEGF 치료가 과거 3 내지 7개월에서 적어도 3회의 이전의 주사를 포함하는 것인 약학 조성물.
- 제4항에 있어서, 항-VEGF 치료가 항-VEGF 단일클론 항체 또는 이의 VEGF-결합 단편을 이용한 치료를 포함하는 것인 약학 조성물.
- 제5항에 있어서, 항-VEGF 단일클론 항체가 인간 항체 또는 인간화 항체인 약학 조성물.
- 제4항에 있어서, 항-VEGF 치료가 베바시주맙을 포함하는 것인 약학 조성물.
- 제4항에 있어서, 항-VEGF 치료가 라니비주맙을 포함하는 것인 약학 조성물.
- 제4항에 있어서, 항-VEGF 치료가 애플리버셉트를 포함하는 것인 약학 조성물.
- 제4항에 있어서, 항-VEGF 치료가 페갑타닙을 포함하는 것인 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 지속적인 망막내 또는 망막하 부종의 치료는, 액체 제제의 투여 후 1개월(±주)에 광 간섭성 단층촬영에 의해 측정시 중앙 서브필드 두께에 있어서 적어도 -15 미크론의 치료된 눈에서의 부종의 감소를 달성하는 것인 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 투여는 2개월마다 1회로 적어도 2개월간 행해지며, 지속적인 망막내 또는 망막하 부종의 치료는, 액체 제제의 2회째 투여 후 1개월(±주)에 광 간섭성 단층촬영에 의해 측정시 중앙 서브필드 두께에 있어서 적어도 -30 미크론의 치료된 눈에서의 부종의 감소를 달성하는 것인 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 투여는 2개월마다 1회로 적어도 4개월간 행해지며, 지속적인 망막내 또는 망막하 부종의 치료는, 액체 제제의 3회째 투여 후 1개월(±주)에 광 간섭성 단층촬영에 의해 측정시 중앙 서브필드 두께에 있어서 적어도 -40 미크론의 치료된 눈에서의 부종의 감소를 달성하는 것인 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 액체 제제가 2%(w/w)의 시롤리무스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 94%(w/w)의 폴리에틸렌 글리콜 400, 및 4%(w/w)의 에탄올을 포함하고, 유효량의 액체 제제가 440 ㎍의 시롤리무스를 포함하는 것인 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 항-VEGF 작용제를 더 포함하는 약학 조성물로서,
유효량의 항-VEGF 작용제가 삼출성 AMD를 치료하기 위해 유리체내 주사에 의해 인간 대상체에 투여되고,
항-VEGF 작용제는 액체 제제의 투여 후 1 내지 5주에 투여되는 것인 약학 조성물. - 제1항에 있어서, 항-VEGF 작용제를 더 포함하는 약학 조성물로서,
유효량의 항-VEGF 작용제가 삼출성 AMD를 치료하기 위해 유리체내 주사에 의해 인간 대상체에 투여되고,
액체 제제 및 항-VEGF 작용제 둘 모두는 적어도 2회 투여되며,
항-VEGF 작용제는 7 내지 9주마다 투여되고,
액체 제제는 항-VEGF 작용제의 투여 후 3 내지 5주마다 투여되는 것인 약학 조성물. - 제16항에 있어서, 액체 제제 및 항-VEGF 작용제 둘 모두가 적어도 3회 투여되는 것인 약학 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662341543P | 2016-05-25 | 2016-05-25 | |
| US62/341,543 | 2016-05-25 | ||
| PCT/JP2017/019551 WO2017204298A1 (en) | 2016-05-25 | 2017-05-25 | Use of sirolimus to treat exudative age-related macular degeneration with persistent edema |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20190013883A KR20190013883A (ko) | 2019-02-11 |
| KR102373289B1 true KR102373289B1 (ko) | 2022-03-10 |
Family
ID=60412326
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020187037333A KR102373289B1 (ko) | 2016-05-25 | 2017-05-25 | 지속성 부종을 갖는 삼출성 노인성 황반변성을 치료하기 위한 시롤리무스의 용도 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11400080B2 (ko) |
| EP (1) | EP3463349B1 (ko) |
| JP (1) | JP6944958B2 (ko) |
| KR (1) | KR102373289B1 (ko) |
| CN (1) | CN109152769A (ko) |
| CA (1) | CA3025258C (ko) |
| ES (1) | ES2886542T3 (ko) |
| RU (1) | RU2765728C2 (ko) |
| WO (1) | WO2017204298A1 (ko) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9840553B2 (en) | 2014-06-28 | 2017-12-12 | Kodiak Sciences Inc. | Dual PDGF/VEGF antagonists |
| BR112018013407A2 (pt) | 2015-12-30 | 2018-12-18 | Kodiak Sciences Inc | anticorpos e conjugados dos mesmos |
| KR102628098B1 (ko) | 2019-02-01 | 2024-01-23 | 엘지전자 주식회사 | 의류처리장치 |
| CN109999032A (zh) * | 2019-04-30 | 2019-07-12 | 南昌大学 | 雷帕霉素在制备降眼内压的局部滴眼给药药物中的应用 |
| EP4041312A4 (en) | 2019-10-10 | 2023-12-20 | Kodiak Sciences Inc. | METHOD FOR TREATING AN EYE DISORDER |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA924953B (en) | 1991-07-25 | 1993-04-28 | Univ Louisville Res Found | Method of treating ocular inflammation |
| US6376517B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-04-23 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders |
| JP2006511475A (ja) | 2002-09-18 | 2006-04-06 | トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルベニア | 脈絡膜新生血管症の抑制方法 |
| US7585517B2 (en) | 2003-09-18 | 2009-09-08 | Macusight, Inc. | Transscleral delivery |
| SI1848431T1 (sl) | 2005-02-09 | 2016-05-31 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Tekoče formulacije za zdravljenje bolezni ali stanj |
| CN101137369A (zh) * | 2005-02-09 | 2008-03-05 | 马库赛特公司 | 用于眼治疗的制剂 |
| US8663639B2 (en) | 2005-02-09 | 2014-03-04 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Formulations for treating ocular diseases and conditions |
| CA2602525A1 (en) | 2005-03-21 | 2006-09-28 | Macusight, Inc. | Drug delivery systems for treatment of diseases or conditions |
| CN101146536A (zh) * | 2005-03-21 | 2008-03-19 | 马库赛特公司 | 用于治疗疾病或病症的药物递送系统 |
| JP5528708B2 (ja) | 2006-02-09 | 2014-06-25 | 参天製薬株式会社 | 安定な製剤ならびにそれらを調製および使用する方法 |
| US8222271B2 (en) | 2006-03-23 | 2012-07-17 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Formulations and methods for vascular permeability-related diseases or conditions |
| CN101827523A (zh) * | 2007-08-16 | 2010-09-08 | 马库赛特公司 | 用于治疗眼部疾病或病症的制剂 |
| US8821870B2 (en) | 2008-07-18 | 2014-09-02 | Allergan, Inc. | Method for treating atrophic age related macular degeneration |
| CA2760932A1 (en) | 2009-05-04 | 2010-11-11 | Thierry Nivaggioli | Mtor pathway inhibitors for treating ocular disorders |
| CN102008437B (zh) * | 2010-11-23 | 2012-11-14 | 赵晨 | 一种雷帕霉素眼用微乳注射剂及其制备方法和应用 |
| KR20180023015A (ko) * | 2011-01-13 | 2018-03-06 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | 혈관신생 눈 장애를 치료하기 위한 vegf 길항제의 용도 |
| CA2840491A1 (en) | 2011-06-28 | 2013-01-03 | Bayer Healthcare Llc | Topical ophthalmological pharmaceutical composition containing sorafenib |
-
2017
- 2017-05-25 JP JP2018561748A patent/JP6944958B2/ja active Active
- 2017-05-25 CA CA3025258A patent/CA3025258C/en active Active
- 2017-05-25 KR KR1020187037333A patent/KR102373289B1/ko active IP Right Grant
- 2017-05-25 CN CN201780032353.1A patent/CN109152769A/zh active Pending
- 2017-05-25 ES ES17802884T patent/ES2886542T3/es active Active
- 2017-05-25 EP EP17802884.1A patent/EP3463349B1/en active Active
- 2017-05-25 WO PCT/JP2017/019551 patent/WO2017204298A1/en unknown
- 2017-05-25 RU RU2018145017A patent/RU2765728C2/ru active
- 2017-05-25 US US16/303,932 patent/US11400080B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA3025258A1 (en) | 2017-11-30 |
| CN109152769A (zh) | 2019-01-04 |
| EP3463349A1 (en) | 2019-04-10 |
| EP3463349B1 (en) | 2021-08-04 |
| WO2017204298A1 (en) | 2017-11-30 |
| US11400080B2 (en) | 2022-08-02 |
| JP2019516769A (ja) | 2019-06-20 |
| RU2018145017A3 (ko) | 2020-08-26 |
| RU2018145017A (ru) | 2020-06-25 |
| US20200147056A1 (en) | 2020-05-14 |
| CA3025258C (en) | 2024-04-16 |
| EP3463349A4 (en) | 2020-02-05 |
| JP6944958B2 (ja) | 2021-10-06 |
| RU2765728C2 (ru) | 2022-02-02 |
| KR20190013883A (ko) | 2019-02-11 |
| ES2886542T3 (es) | 2021-12-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102373289B1 (ko) | 지속성 부종을 갖는 삼출성 노인성 황반변성을 치료하기 위한 시롤리무스의 용도 | |
| US20140011809A1 (en) | Drug delivery to the anterior and posterior segments of the eye using eye drops | |
| US20070027102A1 (en) | Methods and compositions for treating macular degeneration | |
| CN109996814B (zh) | 多激酶抑制剂及在眼部纤维化中的用途 | |
| JP2016522250A (ja) | 黄斑浮腫の治療におけるｖｅｇｆアンタゴニストの使用 | |
| Abdelshafy Tabl et al. | A randomized trial comparing suprachoroidal and intravitreal injection of triamcinolone acetonide in refractory diabetic macular edema due to epiretinal membrane | |
| Tewari et al. | Prospective evaluation of intravitreal triamcinolone acetonide injection in macular edema associated with retinal vascular disorders | |
| EP4028128A1 (en) | Methods for treating ocular diseases | |
| Okuma et al. | Effect of aflibercept in patients with age-related macular degeneration | |
| US11951115B2 (en) | Methods of treating retinal vasculopathies | |
| Slakter et al. | Posterior juxtascleral delivery of anecortave acetate for treatment of age-related macular degeneration | |
| Syringe | ranibizumab (D) | |
| Elsayed et al. | Ranibizumab Versus Aflibercept for Treatment of Diabetic Macular Edema | |
| Yuksel et al. | Effectiveness of Three Loading Dose of Intravitreal Bevacizumab in Central Diabetic Macular Edema | |
| Mahar et al. | Visual Outcome Following Intra-vitreal Bevacizumab Injection in Neovascular Age-related Macular Degeneration | |
| Wang et al. | Intracameral ranibizumab injection combined with Ex-PRESS mini glaucoma shunt implantation versus Ahmed valve surgery in treatment of neovascular glaucoma | |
| Elsayed | Comparisons of Ranibizumab Injection and Dexamethasone Implant in Macular Oedema Secondary to Central Retinal Vein Occlusion | |
| Hakan et al. | Evaluation Of The Effectiveness Of Intravitreal Anti-VEGF Injection With Intravitreal Dexamethasone Implant In Patients With Treatment-Resistant Diabetic Macular Edema | |
| Marashi | Effect of Intravitreal Ziv-Aflibercept on Choroidal Neovascularization Membrane Secondary to Post Traumatic Choroidal Rupture | |
| Ellakwa et al. | Repeated Intravitreal Bevacizumab Injections versus Single Combined Intravitreal Bevacizumab and Posterior Subtenon Triamcinolone Injections for Treatment of Diabetic Macular Edema | |
| Hatti | Role of Bevacizumab Adjunct to Pan Retinal Photocoagulation for the Management of Proliferative Diabetic Retinopathy. | |
| Al-Asadi | The Use Of Avastin (Becacizumab) For The Treatment Of Diabetic Macular Edema In Iraqi Patients | |
| Schmidinger et al. | Repeated intravitreal bevacizumab (Avastin. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant |