ES2886542T3 - Uso de sirolimus para tratar la degeneración macular asociada con la edad exudativa con edema persistente - Google Patents

Uso de sirolimus para tratar la degeneración macular asociada con la edad exudativa con edema persistente Download PDF

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Abstract

Formulación líquida que comprende de 1% (p/p) a 10% de sirolimus o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método para tratar el edema intrarretiniano o subretiniano persistente debido a DMAE exudativa en un sujeto humano, donde el método comprende: administrar una cantidad efectiva de dicha formulación líquida al sujeto humano mediante inyección intravítrea para tratar el edema intrarretinianto o subretiniano persistente, en donde el sujeto humano presenta edema intrarretinianto o subretiniano persistente debido a DMAE exudativa a pesar de tratamiento previo intravítreo con un anticuerpo monoclonal anti-VEGF o un fragmento de unión a VEGF del mismo, y la cantidad efectiva de la formulación líquida comprende de 200 a 900 μg de sirolimus.

Description

DESCRIPCIÓN
Uso de sirolimus para tratar la degeneración macular asociada con la edad exudativa con edema persistente La presente invención hace referencia a una formulación líquida que comprende de 1% (p/p) a 10% de sirolimus o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para el tratamiento de edema intrarretiniano o subretiniano debido a la degeneración macular asociada con la edad exudativa en un sujeto humano.
La degeneración macular asociada con la edad (DMAE) es la principal causa de pérdida de visión severa en personas con una edad por encima de 65 años en los Estados Unidos (Rein et al., Arch Ophthalmology, 127:533-540, 2009). La mayor parte de los casos de pérdida de visión severa debido a DMAE avanzada están asociados con la aparición de neovascularización coroidea (NVC). La DMAE neovascular (DMAE húmeda) se caracteriza por el crecimiento de vasos coroideos en el espacio subretiniano. Estos vasos tienen tendencia a sufrir pérdidas de fluido y sangre, lo que causa edema retiniano y pérdida de visión central.
Los datos del grupo de investigación “ Comparisons of Age-Related Macular Degeneration Treatments Trials” (ensayos comparativos de tratamiento de la degeneración macular asociada con la edad): ensayos (grupo CATT) con LUCENTIS (marca comercial)-AVASTIN (marca comercial), demostraron que resulta difícil lograr el aplanamiento anatómico de la mácula en pacientes con DMAE neovascular (NCT00593450). En resumen, el grupo de investigación CATT comparó el efecto de dos tratamientos contra el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), ranibizumab y bevacizumab. Después de un año de tratamiento mensual requerido tanto en grupos con bevacizumab como en grupos con ranibizumab, aproximadamente el 50% de los sujetos continuaron con fluido intrarretiniano y/o subretiniano en tomografía de coherencia óptica (Grupo de investigación CATT, New Engl J Med, 364:1897-1908, 2011). Cuando el fluido continúa presente en estas estructuras, habitualmente es necesario volver a realizar tratamiento para estabilizar la visión. Más aún, los sujetos con fluido intrarretiniano persistente generalmente presentan ganancias visuales más deficientes/pobres como consecuencia del tratamiento anti-VEGF (Jaffe et al., Ophthalmology, 120:1860-1870, 2013).
En este contexto, el documento WO 2009/023877 A2 describe formulaciones líquidas que administrar, p.ej., rapamicina a un sujeto durante un periodo extenso de tiempo; formulaciones líquidas que forman una masa no dispersa cuando se sitúan en un medio acuoso de un sujeto; formulaciones líquidas formadoras de masa no dispersa que forman un gel o una sustancia similar a un gel en un medio acuoso; formulaciones líquidas, que comprenden un agente terapéutico y una pluralidad de polímeros; y métodos para administrar agentes terapéuticos a un sujeto durante un periodo de tiempo extenso utilizando las formulaciones líquidas. Además, Stahl et al. (Stahl, A. et al.; FEBS Letters, 582; 2008; pp. 3097-3102) describe rapamicina para reducir la expresión de VEGF en el epitelio pigmentario retiniano (EPR) e inhibir la angiogénesis por brote capilar inducido por EPR in vitro.
Por tanto, sigue existiendo la necesidad en la técnica de regímenes de tratamiento y de medicamentos para reducir el edema intrarretiniano en sujetos con DMAE neovascular.
[Literatura no patente]
[LNP 1] Rein et al., Arch Ophthalmology, 127:533-540, 2009
[LNP 2] CATT Research Group, New Engl J Med, 364:1897-1908, 2011
[LNP 3] Jaffe et al., Ophthalmology, 120:1860-1870, 2013
La presente invención hace referencia a los siguientes objetos:
1. Una formulación líquida que comprende de 1% (p/p) a 10% de sirolimus o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método para tratar el edema intrarretiniano o subretiniano persistente debido a DMAE exudativa en un sujeto humano, donde el método comprende:
administrar una cantidad efectiva de dicha formulación líquida al sujeto humano mediante inyección intravítrea para tratar el edema intrarretiniano o subretiniano persistente, en donde el sujeto humano presenta edema intrarretiniano o subretiniano persistente debido a DMAE exudativa, a pesar de tratamiento intravítreo previo con un anticuerpo monoclonal anti VEGF o un fragmento de unión a VEGF del mismo, y la cantidad efectiva de la formulación líquida comprende de 200 a 900 mg de sirolimus.
2. La formulación para el uso según la reivindicación 1, en donde la cantidad efectiva de formulación líquida comprende de 400 a 480 mg sirolimus.
3. La formulación para el uso según la reivindicación 1, en donde el tratamiento intravítreo previo con un anticuerpo monoclonal anti-VEGF o un fragmento de unión a VEGF del mismo, comprende al menos tres inyecciones previas en un periodo de tres a siete meses anteriores.
4. La formulación para el uso según la reivindicación 1, en donde el anticuerpo monoclonal anti-VEGF es un anticuerpo humano o un anticuerpo humanizado.
5. La formulación para el uso según la reivindicación 1, en donde el tratamiento con un anticuerpo monoclonal anti-VEGF o un fragmento de unión a VEGF del mismo, comprende bevacizumab, ranibizumab, aflibercept o pegaptanib.
6. La formulación para el uso según la reivindicación 1, en donde el tratamiento de edema intrarretiniano o subretiniano persistente logra una reducción del edema en un ojo tratado de al menos -15 micras en el grosor del subcampo central, según se mide mediante tomografía de coherencia óptica un mes (± una semana) tras la administración de la formulación líquida.
7. La formulación para el uso según la reivindicación 1, en donde la administración se realiza una vez cada dos meses durante al menos dos meses, y el tratamiento del edema intrarretiniano o subretiniano persistente logra una reducción del edema en un ojo tratado de al menos -30 micras en el grosor del subcampo central, según se mide mediante tomografía de coherencia óptica un mes (± una semana) tras una segunda administración de la formulación líquida.
8. La formulación para el uso según la reivindicación 1, en donde la administración se realiza una vez cada dos meses durante al menos cuatro meses y el tratamiento de edema intrarretiniano o subretiniano persistente logra una reducción del edema en un ojo tratado de al menos -40 micras en el grosor del subcampo central, según se mide mediante tomografía de coherencia óptica un mes (± una semana) después de una tercera administración de la formulación líquida.
9. La formulación para el uso según la reivindicación 1, en donde la formulación líquida comprende 2% (p/p) de sirolimus o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 94% (p/p) de polietilenglicol 400, y 4% (p/p) de etanol y la cantidad efectiva de la formulación líquida comprende 440 mg de sirolimus.
10. La formulación para el uso según la reivindicación 1, en donde el método además comprende:
administrar una cantidad efectiva de un anticuerpo monoclonal anti-VEGF o un fragmento de unión a VEGF del mismo, al sujeto humano mediante inyección intravítrea para tratar DMAE exudativa, en donde
el anticuerpo monoclonal anti-VEGF o fragmento de unión a VEGF del mismo se administra de una a cinco semanas después de la administración de la formulación líquida.
11. La formulación para el uso según la reivindicación 1, en donde el método además comprende:
administrar una cantidad efectiva de un anticuerpo monoclonal anti-VEGF o un fragmento de unión a VEGF del mismo, a un sujeto humano mediante inyección intravítrea para tratar la DMAE exudativa, en donde
tanto la formulación líquida como el anticuerpo monoclonal anti-VEGF o fragmento de unión a VEGF del mismo, se administran al menos dos veces, el anticuerpo monoclonal anti-VEGF o fragmento de unión a VEGF del mismo se administra cada siete a nueve semanas, y
la formulación líquida se administra cada tres a cinco semanas después de la administración del anticuerpo monoclonal anti-VEGF o fragmento de unión a VEGF del mismo.
12. La formulación para el uso según la reivindicación 11, en donde tanto la formulación líquida como el anticuerpo monoclonal anti-VEGF o fragmento de unión a VEGF del mismo se administran al menos tres veces.
Se describe en el presente documento un método de tratamiento de edema persistente en pacientes con degeneración macular asociada con la edad exudativa. En particular, se describe en el presente documento el tratamiento de la degeneración macular asociada con la edad húmeda, con sirolimus intravítreo en sujetos que con una respuesta inadecuada al tratamiento previo con un agente intravítreo contra el factor de crecimiento endotelial vascular.
Se describen en el presente documento métodos de tratamiento de la degeneración macular asociada con la edad exudativa (DMAE) en un sujeto humano, donde el método comprende: administrar una cantidad efectiva de una formulación líquida al sujeto humano mediante inyección intravítrea para tratar la DMAE exudativa, en donde la formulación líquida comprende desde aproximadamente 1% (p/p) hasta aproximadamente 10% de sirolimus o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y el sujeto humano tiene edema intrarretiniano o subretiniano persistente debido a la DMAE exudativa, a pesar de tratamiento previo intravíteo anti-factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). La cantidad efectiva de la formulación líquida puede comprender de 200 a 900 |jg de sirolimus, o de 400 a 480 jg de sirolimus. El tratamiento previo intravítreo anti-VEGF puede comprender al menos tres inyecciones previas en un periodo en los tres a siete meses anteriores, o en los cinco meses anteriores. El tratamiento anti-VEGF puede comprender un tratamiento con un anticuerpo monoclonal anti-VEGF o un fragmento de unión a VEGF del mismo. El anticuerpo monoclonal anti-VEGF puede ser un anticuerpo humano o un anticuerpo humanizado. El tratamiento anti-VEGF puede comprender uno o más del grupo que consiste en bevacizumab, ranibizumab, aflibercept, pegaptanib, y combinaciones de los mismos. El sujeto puede ser de 50 años o mayor. El sujeto puede ser de 50 a 64 años de edad, de 65 a 74 años de edad, o 75 años de edad o mayor. El tratamiento de la DMAE exudativa puede lograr una reducción en el edema en un ojo tratado de al menos aproximadamente -15 micras en el grosor del subcampo central, según se mide mediante tomografía de coherencia óptica aproximadamente un mes (± una semana) después de la administración de la formulación líquida. La administración puede realizarse preferiblemente cada dos meses durante al menos dos meses y el tratamiento de la DMAE exudativa logra una reducción del edema en un ojo tratado de al menos aproximadamente -30 micras en el grosor del subcampo central, según se mide mediante tomografía de coherencia óptica, aproximadamente un mes (± una semana) después de una segunda administración de la formulación líquida). La administración puede realizarse una vez cada dos meses durante al menos cuatro meses y el tratamiento de la DMAE exudativa logra una reducción del edema en un ojo tratado de al menos aproximadamente -40 micras en el grosor del subcampo central, según se mide mediante tomografía de coherencia óptica aproximadamente un mes (± una semana) después de una tercera administración de la formulación líquida. La agudeza visual del ojo tratado puede permanecer estable o mejorar en aproximadamente un mes (± una semana) después de la administración de la formulación líquida. El tratamiento de la DMAE exudativa puede lograr una reducción del material hiperreflectivo subretiniano en un ojo tratado. El tratamiento de la DMAE exudativa puede lograr una reducción del grosor del desprendimiento seroso del epitelio pigmentario en un ojo tratado. La formulación líquida puede comprender preferiblemente aproximadamente 2% (p/p) de sirolimus o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, aproximadamente 94% (p/p) de polietilenglicol 400, y aproximadamente 4% (p/p) de etanol y la cantidad efectiva de la formulación líquida comprende aproximadamente 440 jg de sirolimus.
Además, se describe en el presente documentos métodos de tratamiento de la degeneración macular asociada con la edad (DMAE) exudativa en un sujeto humano, donde el método comprende: administrar una cantidad efectiva de una formulación líquida al sujeto humano mediante inyección intravítrea para tratar la DMAE exudativa; y administrar una cantidad efectiva de un agente anti-VEGF a un sujeto humano mediante inyección intravítrea para tratar la DMAE exudativa, en donde la formulación líquida comprende de aproximadamente 1% (p/p) a aproximadamente 10% de sirolimus o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el sujeto humano presenta edema intrarretiniano o subretiniano persistente debido a DMAE exudativa a pesar de tratamiento previo contra factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), y el agente anti-VEGF se administra en un periodo de una a cinco semanas después de la administración de la formulación líquida. La cantidad efectiva de la formulación líquida puede comprender de 200 a 900 jg de sirolimus o de 400 a 480 jg de sirolimus. El tratamiento intravítreo anti-VEGF puede comprender al menos tres inyecciones previas en un periodo de tres a siete meses anteriores. El agente anti-VEGF puede comprender un anticuerpo monoclonal anti-VEGF o un fragmento de unión a VEGF del mismo. El anticuerpo monoclonal anti-VEGF puede ser un anticuerpo humano o un anticuerpo humanizado. El agente anti-VEGF puede comprender bevacizumab, ranibizumab, aflibercept, pegaptanib, o combinaciones de los mismos. El sujeto puede tener 50 años de edad o mayor. El sujeto puede tener de 50 a 64 años de edad, de 65 a 74 años de edad, o 75 años de edad o mayor. El tratamiento de la DMAE exudativa puede lograr una reducción del edema en un ojo tratado de al menos aproximadamente -15 micras en el grosor del subcampo central, según se mide mediante tomografía de coherencia óptica aproximadamente un mes (± una semana) tras la administración de la formulación líquida. El tratamiento de la DMAE exudativa puede lograr una reducción del edema en un ojo tratado de al menos -45 micras en el grosor del subcampo central, según se mide mediante tomografía de coherencia óptica aproximadamente un mes (± una semana) después de la administración del agente anti-VEGF. La agudeza visual del ojo tratado puede permanecer estable o mejorar en aproximadamente un mes (± una semana) después de la administración de la formulación líquida. La agudeza visual del ojo tratado pude permanecer estable o bien mejorar en aproximadamente un mes (± una semana) tras la administración del agente anti-VEGF. El tratamiento de la DMAE exudativa puede lograr una reducción del material hiperreflectivo subretiniano en un ojo tratado. El tratamiento de la DMAE exudativa puede lograr una reducción en del grosor del desprendimiento seroso del epitelio pigmentario en un ojo tratado. La formulación líquida comprende aproximadamente 2% (p/p) de sirolimus o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, aproximadamente 94% (p/p) de polietilenglicol 400, y aproximadamente 4% (p/p) de etanol y la cantidad efectiva de la formulación líquida comprende aproximadamente 440 jg de sirolimus. Tanto la formulación líquida como el agente anti-VEGF pueden preferiblemente administrarse al menos dos veces, en donde el agente anti-VEGF se administra cada siete a nueve semanas, y la formulación líquida se administra al menos dos veces, en donde el agente anti-VEGF se administra cada siete a nueve semanas, y la formulación líquida se administra cada tres a cinco semanas tras la administración del agente anti-VEGF. Tanto la formulación líquida como el agente anti-VEGF pueden administrarse al menos tres veces.
Las figuras muestran:
La FIG. 1 muestra el cambio medio en la agudeza visual en sujetos de los grupos de tratamiento con sirolimus y con anti-VEGF, según se determina midiendo la agudeza visual mejor corregida (AVMC).
La FIG. 2 muestra el cambio medio en el grosor del subcampo central (CST, del inglés “central subfield thickness”) en sujetos de los grupos con tratamiento con sirolimus y anti-VEGF según se determina mediante tomografía de coherencia óptica (OCT, por sus siglas en inglés)
La FIG. 3 muestra el cambio medio de la agudeza visual en sujetos de los grupos de tratamiento con sirolimus y anti-VEGF, según se determina midiendo la agudeza visual mejor corregida (AVMC) tras completar el estudio del Ejemplo 1.
La FIG. 4 muestra el cambio medio en el grosor del subcampo central (CST) en sujetos de los grupos de tratamiento con sirolimus y con anti-VEGF, según se determina mediante tomografía de coherencia óptica (OCT) tras completar el estudio del Ejemplo 1.
La FIG. 5 muestra el cambio medio en la agudeza visual en sujetos de los grupos con tratamiento de combinación (sirolimus anti-VEGF) y con monoterapia (solo anti-VEGF), según se determina midiendo la agudeza visual mejor corregida (AVMC) como parte del estudio del Ejemplo 2.
La FIG. 6 muestra el cambio medio del grosor del subcampo central (CST) en sujetos de los grupos con tratamiento de combinación (sirolimus anti-VEGF) y con monoterapia (solo anti-VEGF), según se determina mediante tomografía de coherencia óptica (OCT) como parte del estudio del Ejemplo 2.
Se describen en el presente documento un método para el tratamiento de edema persistente en paciente con degeneración macular asociada con la edad exudativa. En particular, se describe en el presente documento el tratamiento de la degeneración macular asociada con la edad húmeda con sirolimus intravítreo, en sujetos que presentaron una respuesta inadecuada al tratamiento anterior con un agente intravítreo anti- factor de crecimiento endotelial vascular. Tal como se describe en el Ejemplo 1, se produjo una mejora anatómica medible cuando se trató con sirolimus intravítreo (rapamicina) a sujetos que sufrían edema persistente a pesar de tratamiento previo con anti-VEGF. Adicionalmente, según se describe en el Ejemplo 2, se produjo una mejora en la agudeza visual cuando los sujetos con edema persistente, a pesar de tratamiento previo con anti-VEGF, fueron tratados tanto con sirolimus (rapamicina) intravítreo como con un agente anti-VEGF intravítreo.
Específicamente, la presente divulgación proporciona un método de tratamiento de la degeneración macular asociada con la edad (DM o DMAE) exudativa en un sujeto humano, que comprende: administrar una cantidad efectiva de una formulación líquida al sujeto humano mediante inyección intravítrea para tratar la DMAE exudativa, en donde la formulación líquida comprende de aproximadamente un 1% (p/p) a aproximadamente un 10% de sirolimus o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y el sujeto humano presenta edema intrarretiniano o subretiniano persistente debido a la DMAE exudativa, a pesar de tratamiento previo con un agente anti-factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) intravítreo. La DMAE exudativa, también conocida como DMAE neovascular o DMAE húmeda, implica una neovascularización coroidea activa. La NVC puede identificarse cuando se observa filtración o un aumento de granulaciones en angiografía con fluoresceína y cuando se detecta fluido (edema) en la tomografía de coherencia óptica (OCT). Los métodos pueden además comprender: administrar una cantidad efectiva de un agente anti-VEGF al sujeto humano mediante inyección intravítrea para tratar la DMAE exudativa, en donde el agente anti-VEGF se administra de una a cinco semanas después de la administración de la formulación líquida. La cantidad efectiva de la formulación líquida puede comprender una dosis de entre aproximadamente 200 |jg a aproximadamente 900 jg de sirolimus. La cantidad efectiva de sirolimus es: mayor de aproximadamente (límite inferior) 200, 300, 400, 500, 600, 700 o 800 jg; y menor de aproximadamente (límite superior) 900, 800, 700, 600, 500, 400, o 300 jg; siempre que el límite inferior sea menor que el límite superior.
La formulación líquida de la presente divulgación comprende de aproximadamente 1% (p/p) a aproximadamente 10% (p/p) de sirolimus o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Es decir, la formulación líquida comprende: más de aproximadamente (límite inferior) 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0, 6,5, 7,0, 7,5, 8.0, 8,5 o 9% de sirolimus; y menos de aproximadamente (límite superior) 10, 9,5, 9,0, 8,5, 8,0, 7,5, 7,0, 6,5, 6,0, 5,5, 5.0, 4,5, 4,0, 3,5, 3,0, 2,5, o 2,0% de sirolimus; siempre que el límite inferior sea menor que el límite superior.
La formulación líquida puede ser preferiblemente una solución líquida en la que el sirolimus se disuelve en un disolvente. Un ejemplo de disolvente es el polietilenglicol (p.ej., PEG 400), que puede además comprender etanol. En cualquier caso, la formulación líquida es estéril y se encuentra prevista preferiblemente en un envase de uso único (p.ej., un vial o una jeringuilla).
Los métodos de la presente divulgación son efectivos a la hora de lograr una reducción en el edema, partiendo de una base inicial de referencia, en un ojo tratado que es medible mediante OCT. La reducción del edema puede ser de aproximadamente -15 micras a aproximadamente -105 micras. Es decir, la reducción en el edema es: mayor de aproximadamente (límite inferior) -15, -30, -45, -60, -75, o -90 micras; y de menos de aproximadamente (límite superior) -105, -90, -75, -60, -45, o -30 micras; siempre que el límite inferior sea menor que el límite superior. La reducción en el edema puede determinarse de una semana a cinco semanas después de la administración de una cantidad efectiva de una formulación líquida que comprende sirolimus. Más de una dosis (p.ej., n+1) de la formulación líquida puede administrarse durante un periodo de tiempo. En tales casos, la reducción del edema se determina de una semana a cinco semanas después de la administración de la primera dosis, la segunda dosis y/o la dosis adicional si hubiera alguna. La reducción del edema se determina de tres a cinco semanas después de la administración de al menos una dosis de la formulación líquida.
<Definiciones>
Tal como se utiliza en el presente documento y en las reivindicaciones anexas, las formas en singular “un” “uno/a” y “el/la” incluyen sus referencias en plural a menos que se indique de otro modo. Por ejemplo, “un” excipiente incluye uno o más excipientes.
La expresión “que comprende” tal como se utiliza en el presente documento, indica que tales casos pueden incluir elementos adicionales. En contraste, la expresión “que consiste en” es cerrada, indicando que tales casos no incluyen elementos adicionales (excepto por trazas de impurezas). La expresión “que consiste esencialmente en” es parcialmente cerrada, indicando que tales casos pueden además comprender elementos que no cambian materialmente las características básicas del mismo. Se entiende que los aspectos descritos en el presente documento como “que comprende” incluyen los casos “que consiste en” y “que consiste esencialmente en”.
El término “aproximadamente” tal como se utiliza en el presente documento en referencia a un valor, abarca del 90% al 110% de ese valor (p.ej., aproximadamente 20 pl de una formulación líquida hace referencia a un valor de 18 pl a 22 pl de la formulación líquida).
Los términos “individuo” y “sujeto” hacen referencia a mamíferos, preferiblemente humanos.
El término “agente anti-VEGF” hace referencia a un compuesto capaz de bloquear la actividad biológica de VEGF. El agente anti-VEGF puede ser un anticuerpo monoclonal anti-VEGF, tal como bevacizumab (comercializado como AVASTIN (Marca comercial) de Genentech, Inc., South San Francisco, CA) o ranibizumab (comercializado como LUCENTIS (Marca comercial) de Genentech, Inc., South San Francisco, CA). El agente anti-VEGF puede ser un aptámero anti-VEGF pegilado tal como pegaptanib (MACUGEN (Marca comercial) comercializado por Eyetech Inc., Palm Beach Gardens, FL). El agente anti-VEGF es un receptor de VEGF recombinante, tal como aflibercept (comercializado como EYLEA (Marca comercial) de Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NJ).
El término “tratamiento anti-VEGF intravítreo” hace referencia a un inhibidor del VEGF en el vítreo del ojo de un sujeto, en un esfuerzo de aliviar un signo o síntoma de una enfermedad ocular (p.ej., degeneración macular asociada con la edad exudativa). Los inhibidores del VEGF que pueden administrarse mediante inyección intravítrea incluyen, pero no se limitan a, ranibizumab, bevacizumab, aflibercept, pegaptanib, bevasiranib, ARNip-027 y ALN-VPS02 (ver, p.ej., Amadio et al., Pharm Res, 103:253,269, 2016).
Una “cantidad efectiva” de un agente (p.ej., sirolimus) divulgada en el presente documento es una cantidad suficiente para realizar un propósito específicamente expuesto. Una “cantidad efectiva” puede determinarse empíricamente en relación con el propósito expuesto. Una “cantidad efectiva” o una “cantidad suficiente” de un agente es aquella cantidad adecuada para que cause un efecto biológico deseado, tal como un resultado beneficioso, incluyendo un resultado clínico beneficioso. El término “cantidad efectiva” en referencia a un método de tratamiento hace referencia a una cantidad de un agente efectivo para “tratar” una enfermedad o trastorno en un sujeto (p.ej., un mamífero tal como un humano). Una “cantidad efectiva” o una “cantidad suficiente” de un agente puede administrarse en una o más dosis.
Los términos “tratar” o “tratamiento” de una enfermedad hacen referencia a la ejecución de un protocolo, el cual puede incluir administrar uno o más fármacos a un individuo (humano u otro mamífero), en un esfuerzo para aliviar un signo o síntoma de la enfermedad. De este modo, el término “tratar” o “tratamiento” no requiere el alivio completo de signos o síntomas, no requiere una cura, e incluye específicamente protocolos que únicamente tienen un efecto paliativo sobre el individuo. Tal como se utiliza en el presente documento, y como se entiende bien en la técnica, el término “tratamiento” es una aproximación para obtener resultados beneficiosos o deseados, incluyendo resultados clínicos. Entre los resultados clínicos o deseados se incluyen, pero sin limitarse a, el alivio o la mejora de uno o más síntomas, reducción del grado de enfermedad, estado estabilizado (es decir, no empeoramiento) de la enfermedad, evitar la extensión de la enfermedad, el retraso o la ralentización del progreso de la enfermedad, mejora o paliación del estado de la enfermedad, y la remisión (ya sea total o parcial), ya sea detectable o indetectable. “Paliar” una enfermedad o trastorno significa que el grado y/o las manifestaciones clínicas no deseables de la enfermedad o trastorno se reducen, y/o el tiempo de progresión de la enfermedad o trastorno se ralentiza, en comparación con los resultados esperados sin tratamiento. Además, la paliación y el tratamiento no ocurren necesariamente mediante la administración de una dosis, sino que a menudo ocurre tras la administración de una serie de dosis.
Tal como se utiliza en el presente documento, la frase “la agudeza visual del ojo tratado permanece estable” hace referencia a una agudeza visual que se mantiene en ± 2 letras ETDRS de AVMC de la base inicial de referencia (pre-tratamiento) aproximadamente un mes (± una semana) tras la administración de la formulación líquida. Tal como se utiliza en el presente documento, la frase “la agudeza visual del ojo tratado mejora” hace referencia a una agudeza visual que aumenta en más de 2 letras ETDRS de AVMC de la base inicial de referencia (tratamiento previo) en aproximadamente un mes (± una semana) tras la administración de la formulación líquida.
<Ejemplos>
Abreviaturas: DMAE (degeneración macular asociada con la edad); AVM (agudeza visual mejor corregida); AVMC (agudeza visual mejor corregida); VR (base inicial de referencia); NVC (neovascularización coroidea); CST (grosor del subcampo central); ETDRS (estudio de retinopatía diabética de tratamiento temprano); EYL (EYLEA (Marca comercial), aflibercept para inyección intravítrea comercializada por Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY); IOP (presión intraocular); IVT (intravítreo); OCT (tomografía de coherencia óptica); SRL (sirolimus); Tx (tratamiento) y VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular).
<Ejemplo 1>
Sirolimus Versus Anti-VEGF para el tratamiento de la DMAE exudativa
Este estudio se realizó para determinar la seguridad y eficacia de la inyección intravítrea de sirolimus (rapamicina) en sujetos con DMAE exudativa con edema intrarretiniano o subretiniano persistente, a pesar de tratamiento previo con anti-VEGF intravítreo. Este estudio fue un ensayo ciego, aleatorizado, de centro único durante un periodo de seis meses con ocho visitas programadas.
Población de estudio. Se reclutaron treinta pacientes humanos, de 50 años de edad o mayores como base inicial de referencia, de acuerdo con los siguientes criterios de inclusión y exclusión. Si ambos ojos cumplían con todos los criterios de inclusión/exclusión, se seleccionaría el ojo con la peor AVMC en la base inicial de referencia como el ojo de estudio. Si ambos ojos cumplían con todos los criterios de inclusión/exclusión y los valores de AVMC eran idénticos para ambos ojos, se seleccionaría el ojo derecho como el ojo de estudio.
Criterios de inclusión ocular:
(i) AVMC de 5 - 65 (20/800-20/50), inclusive, en el ojo de estudio;
(ii) presencia de neovascularización coroidea secundaria a DMAE;
(iii) edema persistente a pesar de al menos tres inyecciones previas de anti-VEGF intravítreo en los últimos cinco meses;
(iv) inyección prorrogada de un anti-VEGF durante al menos cuatro semanas no contraidicada; y
(v) medios oculares claros y adecuada dilatación de la pupila para permitir una buena calidad de la toma de imágenes fotográficas.
Criterios de exclusión ocular:
(i) una reducción de más de 100 micras en el grosor del subcampo central mediante OCT desde la última inyección anti-VEGF intravítrea en el ojo de estudio;
(ii) afakia;
(iii) historia de vitrectomía pars plana en el ojo de estudio;
(iv) historia de cirugía mayor oftálmica en el ojo de estudio en los tres meses anteriores y cualquier cirugía oftálmica en el ojo de estudio dentro de los 30 días anteriores.
(v) historia de enfermedad o condición ocular significativa distinta de la DMAE exudativa que pueda confundir los resultados;
(vi) glaucoma no controlado (presión intraocular >21mm Hg a pesar de tratamiento con medicamentos hipotensores oculares en base inicial de referencia);
(vii) ausencia de infecciones oculares o perioculares activas, o de malignidad; y
(viii) presencia de membrana epirretiniana significativa.
Tratamientos. Se prohibieron medicaciones anti-VEGF sistémicas. Estaban permitidas las terapias para el ojo que no estaba en estudio en cualquier momento.
Tratamiento de estudio (Grupo 1). Inyección intravítrea de 440 |jg de sirolimus (Santen Inc., Emeryville, CA) proporcionado en la base inicial de referencia, mes 2 y mes 4. En resumen, se proporciona 20 j l de una solución líquida que contiene 2% (p/p) de sirolimus, 94% (p/p) de polietilenglicol 400, y 4% (p/p) de etanol. Inyección intravítrea simulada (sham) proporcionada en el mes 1, mes 3 y mes 5.
Tratamiento comparativo (Grupo 2). Inyección intravítrea de un anti-VEGF por paciente/a elección del investigador (pegaptanib, aflibercept, bevacizumab o ranibizumab), proporcionado en la base inicial de referencia y después de esto mensualmente según criterios clínicos. Se proporcionaron inyecciones intravítreas simuladas cuando no se cumplieron los criterios en el mes 1 o en cualquier visita posterior.
Administración. Se permitieron gotas oculares antibióticas previamente a la inyección. Se recomendó un sitio de inyección intravítreo temporal inferior, sujeto al criterio del médico. La aguja de inyección se introdujo 3,5-4,0 mm posterior al limbo que apunta hacia el centro del globo, evitando el meridiano horizontal para evitar la inyección en el eje visual. Se utilizó un sitio escleral diferente con cada inyección posterior. Si se realiza una inyección simulada, la punta de la jeringuilla (sin una aguja o medicación) se presiona suavemente contra la conjuntiva. Tanto la presión intraocular como la perfusión de la cabeza del nervio óptico se monitorizaron y se trataron de forma apropiada después de la inyección. Se permitieron gotas oculares antibióticas posteriormente a la inyección.
La Tabla 1-1 expone el esquema para los procedimientos oftálmicos. Se proporcionó a los sujetos una ventana de ±1 semana para cada visita mensual. A menos que se indique de otro modo los procedimientos se realizaron tanto en ojos tratados como en ojos sin tratar.
Tabla 1-1. Esquema de procedimiento oftálmico
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Tabla 1-1 (continuación)
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Criterios para repetir tratamiento. Los sujetos en ambos grupos de tratamiento recibieron repetición de tratamiento mensualmente, siempre que continuara el edema subretiniano, edema intrarretiniano o que existiera presencia de NVC activa.
Visita en base inicial de referencia. Se realizaron los siguientes procedimientos:
AVMC estándar, utilizando el método ETDRS a continuación de la refracción;
Examen oftálmico completo incluyendo biomicroscopía con lámpara de hendidura, oftalmoscopia indirecta y PIO; Imágenes por OCT de Heidelberg:
Fotografía en color del fondo dilatado;
Imágenes de autofluorescencia de Heidelberg;
Angiografía fluoresceínica de Heidelberg; y
Realizar inyección intravítrea asignada.
La visita de la semana 1 incluía consultas sobre eventos adversos, cambios de medicación y procedimientos médicos. Se realizaron los siguientes procedimientos:
AVMC estándar, utilizando el método ETDRS a continuación de la refracción;
Examen oftálmico completo incluyendo biomicroscopía con lámpara de hendidura, oftalmoscopia indirecta y PIO; Imágenes por OCT de Heidelberg;
Las visitas del Mes 1, 2, 3, 4 y 5 incluían consultas sobre eventos adversos, cambios en la medicación y procedimientos médicos.
Se realizaron los siguientes procedimientos:
AVMC estándar, utilizando el método ETDRS a continuación de la refracción;
Examen oftálmico completo incluyendo biomicroscopía con lámpara de hendidura, oftalmoscopia indirecta y PIO; Imágenes por OCT de Heidelberg; y
Realizar inyección intravítrea asignada por protocolo (o inyección simulada).
La visita del mes 6 (salida) incluía consultas sobre eventos adversos, cambios de medicación y procedimientos médicos.
Se realizaron los siguientes procedimientos:
AVMC estándar, utilizando el método ETDRS a continuación de la refracción;
Examen oftálmico completo incluyendo biomicroscopía con lámpara de hendidura, oftalmoscopia indirecta y PIO; Imágenes por OCT de Heidelberg;
Fotografía en color del fondo dilatado;
Imágenes de autofluorescencia de Heidelberg; y
Angiografía fluoresceínica de Heidelberg.
El punto final de la eficacia primario incluye cambio en el edema desde la base inicial de referencia hasta el mes 6, según se mide mediante CST en OCT de Heidelberg.
Los puntos finales de la eficacia secundarios incluyen:
Cambio en la AVMC desde la base inicial de referencia al mes 6;
Cambio en el edema intrarretiniano y subretiniano desde la base inicial de referencia al mes 6;
El cambio en los componentes de las lesiones NVC incluye material hiperreflectivo subretiniano (MHRS) y el grosor del desprendimiento seroso del epitelio pigmentario (DEP);
Número de sujetos recatados para el estándar de atención convencional en el Grupo 1; y
Número de inyecciones requeridas para controlar la extravasación de NVC en base al volumen de fluido subretiniano.
Análisis de datos. El análisis de los datos del estudio se realiza cuando todos los sujetos hayan completado la visita en el mes 6 o bien cuando hayan discontinuado el estudio en un estado temprano. Se realizan análisis tanto univariante como multivariante.
Se resumirán las variables continuas con medias y desviaciones estándar y medianas, con valores mínimos y máximos y variables categóricas con frecuencias y porcentajes. Se realizan ensayos estadísticos y de parámetros estándar para evaluar los puntos finales primarios y secundarios. Específicamente, el cambio medio en el CST, la determinación manual para la presencia de fluido subretiniano y fluido intrarretiniano en cada grupo en el mes 6 (y en otros puntos de tiempo), cambio en la AVMC entre la base inicial de referencia y el mes seis, y se medirá el número de inyecciones anti-VEGF que se necesitan en cada grupo.
Resultados. Tal como se muestra en la FIG. 2 y la FIG. 4, el estudio resultó exitoso a la hora de lograr el punto final primario de reducir el edema desde la base inicial de referencia hasta el mes 6 en sujetos del Grupo 1, que fueron tratados con sirolimus intravítreo tras haber sido tratado previamente con anti-VEGF intravítreo. En particular, los sujetos en el Grupo 1 que hubieran completado el estudio hasta el mes 6, presentaron una reducción media del edema desde la base inicial de referencia a los meses 3-6 (2 tratamientos con sirolimus) desde aproximadamente -30 a -40. En contraste, los sujetos en el Grupo 2 que hubieran completado el estudio hasta el mes 6 presentaron un incremento medio del edema desde la base inicial de referencia hasta los meses 3-6 (hasta 4, 5 o 6 tratamientos anti-VEGF) de aproximadamente 0 a aproximadamente 20. Adicionalmente, tal como se muestra en la FIG. 1 y en la FIG. 3, el cambio medio en la agudeza visual en los sujetos del Grupo 1 fue comparable con la del Grupo 2 de la base inicial de referencia a los mese 3-6. Por tanto, los sujetos con DMAE exudativa con edema intrarretiniana o subretiniana persistente debido a DMAE neovascular a pesar de tratamiento con anti-VEGF intravítreo previo claramente obtienen beneficio del tratamiento con sirolimus intravítreo.
<Ejemplo 2>
Sirolimus más Anti-VEGF Versus Anti-VEGF solo para el tratamiento de la DMAE exudativa
Este estudio se realizó para determinar la seguridad y eficacia de la inyección intravítrea de sirolimus (rapamicina) con anti-VEGF auxiliar en sujetos con edema persistente debido a DMAe neovascular, versus tratamiento solo con anti-VEGF. Este estudio fue un ensayo ciego, aleatorizado, de centro único durante un periodo de seis meses con once visitas programadas.
Población de estudio. Se reclutaron veinte pacientes humanos, que eran de 50 años de edad o mayores en la base inicial de referencia, de acuerdo con los siguientes criterios de inclusión y exclusión. Si ambos ojos cumplían con todos los criterios de inclusión/exclusión, se seleccionaría el ojo con el mejor potencial para la mejora visual (peor AVMC) en la base inicial de referencia como el ojo de estudio. Si ambos ojos cumplían con todos los criterios de inclusión/exclusión y los valores de AVMC eran idénticos para ambos ojos, se seleccionaría el ojo derecho como el ojo de estudio.
Criterios de inclusión ocular:
(i) AVMC de 5 - 75 (20/800-20/30), inclusive, en el ojo de estudio;
(ii) presencia de neovascularización coroidea secundaria a DMAE;
(iii) al menos tres inyecciones previas de anti-VEGF intravítreo en los últimos cinco meses;
(iv) inyección prorrogada de un anti-VEGF durante al menos cuatro semanas no contraindicada; y
(v) medios oculares claros y adecuada dilatación de la pupila para permitir una buena calidad de la toma de imágenes fotográficas.
Criterios de exclusión ocular:
(i) una reducción de más de 100 micras en el grosor del subcampo central medida mediante OCT desde la última visita de estándar de atención convencional;
(ii) afakia;
(iii) historia de vitrectomía pars plana en el ojo de estudio;
(iv) historia de cirugía mayor oftálmica en el ojo de estudio en los tres meses anteriores y cualquier cirugía oftálmica en el ojo de estudio dentro de los 30 días anteriores.
(v) historia de enfermedad o condición ocular significativa distinta de la DMAE exudativa que pueda confundir los resultados;
(vi) glaucoma no controlado (presión intraocular >21mm Hg a pesar de tratamiento con medicamentos hipotensores oculares en base inicial de referencia);
(vii) ausencia de infecciones oculares o perioculares activas, o de malignidad; y
(viii) presencia de membrana epirretiniana significativa.
Tratamientos.
Se prohibieron medicaciones anti-VEGF sistémicas. Estaban permitidas las terapias para el ojo que no estaba en estudio en cualquier momento.
Tratamiento de estudio (Grupo 1). Inyección intravítrea SRL (sirolimus) proporcionada en la base inicial de referencia, y en las semanas 4, 12, 30, 28. Se proporcionaron inyecciones intravítreas de EYL (aflibercept) en las semanas 1, 8, 16, 24 y 32. En las semanas 24 y 32, se prorrogaron inyecciones de EYL si la valoración de la agudeza visual no ha disminuido en más de cinco letras y el CST por OCT no se hubiera incrementado en más de 50 micras desde la última visita.
Tratamiento comparativo (Grupo 2). Inyección intravítrea de EYL (aflibercept) proporcionada en la base inicial de referencia y las semanas 8, 16, 24 y 32. Se proporcionaron inyecciones intravítreas simuladas en las semanas 1, 4, 12, 20 y 28 para mantener el enmascaramiento de la asignación del tratamiento al paciente.
Inyección con SRL: 20 pl de una solución líquida que contiene 2% (p/p) de sirolimus, 94% (p/p) de polietilenglicol 400, y 4% (p/p) de etanol. Cada dosis contenía 440 pg de sirolimus. La solución de sirolimus se obtuvo de Santen Inc. (Emeryville, CA).
Inyección con EYL: 50 |jl de una solución líquida que contiene aflibercept (40 mg/ml), 10 mM fosfato de sodio, 40 mM cloruro de sodio, polisorbato 20 al 0,03%, y sacarosa al 5%. Cada dosis contenía 2 mg de aflibercept. La solución de aflibercept se obtuvo de Regeneron Pharmaceuticals, Inc. (Tarrytown, NY).
Administración. Se permitieron gotas oculares antibióticas previamente a la inyección. Se recomendó un sitio de inyección intravítreo temporal inferior, sujeto al criterio del médico. La aguja de inyección se introdujo 3,5-4,0 mm posterior al limbo que apunta hacia el centro del globo, evitando el meridiano horizontal para evitar la inyección en el eje visual. Se utilizó un sitio escleral diferente con cada inyección posterior. Si se realiza una inyección simulada, la punta de la jeringuilla (sin una aguja o medicación) se presiona suavemente contra la conjuntiva. Tanto la presión intraocular como la perfusión de la cabeza del nervio óptico se monitorizaron y se trataron de forma apropiada después de la inyección. Se permitieron gotas oculares antibióticas posteriormente a la inyección.
La Tabla 2-1 expone el esquema para los procedimientos oftálmicos. Se proporcionó a los sujetos una ventana de ±1 semana para cada visita. Abreviaturas: púnicamente ojo de estudio); y sh (inyección simulada (sham)).
Tabla 2-1. Esquema del procedimiento oftálmico
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Criterios para repetición de tratamiento: los sujetos en ambos grupos recibieron repetición de tratamiento (o inyecciones simuladas) en cada visita programada siempre que continuara el edema subretiniano, edema intrarretiniano o existiera presencia de neovascularización coroidea activa.
Criterios de rescate:
(i) los sujetos del grupo de estudio con una reducción en 10 letras en dos visitas consecutivas o una reducción de 15 letras en cualquier visita no se sometieron al estándar de atención convencional;
(ii) con un aumento del grosor retiniano central en 50 micras o más asociado con una reducción de 5 letras se evita el estándar de atención convencional; y
(iii) con presencia de nueva hemorragia, empeoramiento de la hemorragia, fluido floveal extra nuevo, o a criterio del invetigador se evita el estándar de atención convencional.
Visita en base inicial de referencia. Se realizaron los siguientes procedimientos:
AVMC estándar, utilizando el método ETDRS a continuación de la refracción;
Examen oftálmico completo incluyendo biomicroscopía con lámpara de hendidura, oftalmoscopia indirecta y PIO; Imágenes por OCT de Heidelberg:
Fotografía en color del fondo dilatado;
Angiografía fluoresceínica de Heidelberg; y
Realizar inyección intravítrea asignada.
La visita de la semana 1 incluía consultas sobre eventos adversos, cambios de medicación y procedimientos médicos. Se realizaron los siguientes procedimientos:
AVMC estándar, utilizando el método ETDRS a continuación de la refracción;
Examen oftálmico completo incluyendo biomicroscopía con lámpara de hendidura, oftalmoscopia indirecta y PIO; Imágenes por OCT de Heidelberg; y
Realizar inyección intravítrea asignada o inyección simulada.
Las visitas de las semanas 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28 y 32 incluía consultas sobre eventos adversos, cambios de medicación y procedimientos médicos. Se realizaron los siguientes procedimientos:
AVMC estándar, utilizando el método ETDRS a continuación de la refracción;
Examen oftálmico completo incluyendo biomicroscopía con lámpara de hendidura, oftalmoscopia indirecta y PIO; Imágenes por OCT de Heidelberg; y
Realizar inyección intravítrea asignada por protocolo (o inyección simulada).
La visita 36 (salida) incluía consultas sobre eventos adversos, cambios de medicación y procedimientos médicos. Se realizaron los siguientes procedimientos:
AVMC estándar, utilizando el método ETDRS a continuación de la refracción;
Examen oftálmico completo incluyendo biomicroscopía con lámpara de hendidura, oftalmoscopia indirecta y PIO; Imágenes por OCT de Heidelberg;
Fotografía en color del fondo dilatado; y
Angiografía fluoresceínica de Heidelberg.
El punto final de eficacia primario incluía:
Cambio en el edema desde la base inicial de referencia a la semana 36 según se mide mediante CST en OCT de Heidelberg.
Los puntos finales de eficacia secundarios incluían:
Cambio en la AVMC desde la base inicial de referencia a la semana 36; y
Cambio en el edema intrarretiniano y subretiniano desde la base inicial de referencia a la semana 36;
Cambio en los componentes de la lesión de NVC: material hiperreflectivo subretiniano, grosor del desprendimiento seroso del epitelio pigmentario; y
Número de inyecciones requeridas para controlar la neovascularizacion coroidea basada en el volumen del fluido subretiniano.
Análisis de datos. El análisis de los datos del estudio se realiza cuando todos los sujetos hayan completado la visita en la semana 6 o bien cuando hayan discontinuado el estudio en un estado temprano. Se realizan análisis tanto univariante como multivariante.
Tabla 2-2. Datos demográficos de los pacientes de estudio
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Resultados. Dos de diez pacientes en el grupo combo recibieron inyecciones simuladas en la semana 24, y cuatro de diez pacientes en el grupo combo recibieron inyecciones simuladas en la semana 32. Por tanto, la administración de SRL redujo la necesidad de un tratamiento con anti-VEGF para controlar el edema asociado con la DMAE exudativa en 40% de los sujetos en el grupo de combinación. Adicionalmente, tal como se muestra en la FIG. 5, la agudeza visual mejoró en el grupo de combinación (+2,5 letras) en un grado mayor que en el grupo de monoterapia (+0,8 letras). Más aún, tal como se muestra en la FIG. 6, se observó una reducción del edema considerablemente mayor en el grupo de combinación en las semanas 4 y 12, en comparación con el grupo de monoterapia. Sin embargo, la reducción del edema observada en el grupo de combinación en puntos de tiempo posteriores, no se diferenció de manera notable de la reducción observada en el grupo de monoterapia. Uno de los diez pacientes en el grupo de monoterapia presentó un valor de base inicial de referencia en CST por OCT muy alto (646 micras), lo que equivale a ser la mejora potencial más óptima entre los 20 sujetos de estudio. Se cree que este valor atípico en el grupo de monoterapia y la decisión de prorrogar las inyecciones con EYL en las semanas 24 y 32 en el grupo de combinación, contribuyen a la carencia de superioridad del grupo de combinación a lo largo del transcurso del estudio y en particular en las semanas posteriores.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Formulación líquida que comprende de 1% (p/p) a 10% de sirolimus o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método para tratar el edema intrarretiniano o subretiniano persistente debido a DMAE exudativa en un sujeto humano, donde el método comprende:
administrar una cantidad efectiva de dicha formulación líquida al sujeto humano mediante inyección intravítrea para tratar el edema intrarretinianto o subretiniano persistente,
en donde el sujeto humano presenta edema intrarretinianto o subretiniano persistente debido a DMAE exudativa a pesar de tratamiento previo intravítreo con un anticuerpo monoclonal anti-VEGF o un fragmento de unión a VEGF del mismo, y
la cantidad efectiva de la formulación líquida comprende de 200 a 900 |jg de sirolimus.
2. Formulación para su uso según la reivindicación 1, en donde la cantidad efectiva de la formulación líquida comprende de 400 a 480 jg de sirolimus.
3. Formulación para su uso según la reivindicación 1, en donde el tratamiento intravítreo previo con un anticuerpo monoclonal anti-VEGF o un fragmento de unión a VEGF del mismo, comprende al menos tres inyecciones previas en los tres a sietes meses anteriores.
4. Formulación para su uso según la reivindicación 1, en donde el anticuerpo monoclonal anti-VEGF es un anticuerpo humano o un anticuerpo humanizado.
5. Formulación para su uso según la reivindicación 1, en donde el tratamiento con un anticuerpo monoclonal anti-VEGF o un fragmento de unión a VEGF del mismo comprende bevacizumab, ranibizumab, aflibercept o pegaptanib.
6. Formulación para su uso según la reivindicación 1, en donde el tratamiento de edema intrarretinianto o subretiniano persistente logra una reducción del edema en el ojo tratado de al menos -15 micras en el grosor del subcampo central, según se mide mediante tomografía de coherencia óptica un mes (± una semana) después de la administración de la formulación líquida.
7. Formulación para su uso según la reivindicación 1, en donde la administración se realiza una vez cada dos meses durante al menos dos meses y el tratamiento del edema intrarretinianto o subretiniano persistente logra una reducción del edema en el ojo tratado de al menos -30 micras en el grosor del subcampo central, tal como se mide mediante tomografía de coherencia óptica un mes (± una semana) después de una segunda administración de la formulación líquida.
8. Formulación para su uso según la reivindicación 1, en donde la administración se realiza una vez cada dos meses durante al menos cuatro meses y el tratamiento del edema intrarretinianto o subretiniano persistente logra una reducción del edema en el ojo tratado de al menos -40 micras en el grosor del subcampo central, tal como se mide mediante tomografía de coherencia óptica un mes (± una semana) después de una tercera administración de la formulación líquida.
9. Formulación para su uso según la reivindicación 1, en donde la formulación líquida comprende 2% (p/p) de sirolimus o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 94% (p/p) de polietilenglicol 400, y 4% (p/p) de etanol y la cantidad efectiva de la formulación líquida comprende 440 jg de sirolimus.
10. Formulación para su uso según la reivindicación 1, en donde el método además comprende:
administrar una cantidad efectiva de un anticuerpo monoclonal anti-VEGF o un fragmento de unión a VEGF del mismo al sujeto humano mediante inyección intravítrea para tratar la DMAE exudativa, en donde el anticuerpo monoclonal anti-VEGF o un fragmento de unión a VEGF del mismo se administra de una a cinco semanas después de la administración de la formulación líquida.
11. Formulación para su uso según la reivindicación 1, en donde el método además comprende:
administrar una cantidad efectiva de un anticuerpo monoclonal anti-VEGF o un fragmento de unión a VEGF del mismo al sujeto humano mediante inyección intravítrea para tratar la DMAE exudativa, en donde tanto la formulación líquida y el anticuerpo monoclonal anti-VEGF o un fragmento de unión a VEGF del mismo se administran al menos dos veces,
el anticuerpo monoclonal anti-VEGF o un fragmento de unión a VEGF del mismo se administra cada siete a nueve semanas, y
la formulación líquida se administra cada tres a cinco semanas después e la administración del anticuerpo monoclonal anti-VEGF o fragmento de unión a VEGF del mismo
12. Formulación para su uso según la reivindicación 11, en donde tanto la formulación líquida y el anticuerpo monoclonal anti-VEGF o fragmento de unión a VEGF del mismo se administran al menos tres veces.
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