CN108778330A - 用阿柏西普和其他生物制品治疗后眼部障碍的方法和装置 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗有需要的人类受试者的湿性AMD、CNV、与CNV相关的湿性AMD和/或与RVO相关的湿性AMD的方法和装置。在某些方面，本文提供的装置包括限定被配置成容纳药物的内腔的药物容器，该药物容器的远端部包括被配置成可移除地连接到针组件的连接部，该药物容器的近端部包括凸缘和纵向肩；包括可移动地置于该药物容器的内腔内的远端部的活塞组件；以及连接到该活塞组件的近端部的手柄。

Description

用阿柏西普和其他生物制品治疗后眼部障碍的方法和装置
相关申请
本申请要求2016年1月8日提交的美国临时申请号62/276,543和2016年4月19日提交的美国临时申请号62/324,708的优先权，将每个申请通过引用以其整体并入本文。
发明背景
慢性视网膜疾病(如新生血管性(湿性)年龄相关性黄斑变性(AMD))的治疗通常需要玻璃体内注射生物药物(如诺适得(Lucentis)、艾力亚(Eylea)或阿瓦斯丁(Avastin))，以防止视力丧失。另外，湿性AMD患者通常显示自脉络膜的新血管形成。湿性AMD影响脉络膜和视网膜，并且因此在调节疾病进展时可能需要特异性靶向这些组织。
RVO是一种影响视力的病症，起因于将血流从视网膜返回的其中一条静脉的阻塞。RVO是由视网膜血管疾病导致视力丧失的第二大常见原因。根据发表在杂志Ophthalmology上的2010年研究(Rogers et al.(2010).Ophthalmology 117,pp.313-319)，RVO影响全世界1640万成人。与RVO相关的不恰当治疗的黄斑水肿可导致视敏度的显著丧失并最终导致失明。
本发明提供了用于治疗与葡萄膜炎相关的黄斑水肿、视网膜静脉阻塞(RVO)后的黄斑水肿(在本文也称为与RVO相关的湿性AMD)、湿性AMD、糖尿病性黄斑水肿(DME)、脉络膜新血管形成(CNV)和/或与CNV相关的湿性AMD的新方法和装置，从而解决了眼部治疗领域的关键需求。
发明概述
本发明总体上涉及眼科疗法，并且更具体地涉及允许将流体药物制剂输注到后眼部组织中以进行靶向局部治疗的方法和装置，例如用于治疗湿性AMD或与RVO相关的湿性AMD或与脉络膜新血管形成相关的湿性AMD。在一些实施方案中，该药物制剂包括阿柏西普并被注射到SCS中以在脉络膜和视网膜中提供局部药物。在一些实施方案中，该方法包括向受试者的SCS给予抗炎药、抗VEGF、抗PDGF或抗血管生成素药物制剂。在进一步的实施方案中，该方法包括向受试者给予生物制品，与向SCS给予抗炎药、抗VEGF、抗PDGF或抗血管生成素同时地或顺序地。在一些实施方案中，玻璃体内给予该生物制品。在一些实施方案中，该生物制品是VEGF调节剂(例如，阿柏西普)。在一些实施方案中，该抗炎药物制剂包含曲安奈德(TA)。令人惊讶的是，SCS给予抗炎药、抗VEGF、抗PDGF或抗血管生成素增强或改善生物制品治疗眼部疾病的有效性。
在一些实施方案中，给予至SCS的药物制剂和该生物制品协同作用以改善受试者的眼部疾病的治疗。
在用于治疗湿性AMD、脉络膜新血管形成(CNV)的方法和/或用于治疗与CNV相关的湿性AMD的方法的一个实施方案中，继至少一个给药期之后，例如，在至少一个给药期后约1周至约14周，例如，在给药期后约12周，与该至少一个给药期之前的患者视敏度相比，该患者经历视敏度改善，如通过≥10个字母、≥15个字母或≥25个字母的最佳矫正视敏度测量的。在用于治疗与葡萄膜炎相关的黄斑水肿的方法的一个实施方案中，继至少一个给药期之后，例如，在至少一个给药期后约1周至约14周，例如，在至少一个给药期后约4周、约8周或约12周，与该至少一个给药期之前的患者视网膜厚度相比，该患者经历视网膜厚度(例如，中央亚视场厚度)的减少。在一个实施方案中，视网膜厚度的减少≥25μm、≥50μm、≥75μm或≥100μm。在一些实施方案中，本文所列出的方法通过将医用注射器的针的远端部插入靶组织中以限定靶组织内的递送通道并且使得医用注射器的针座的远端表面与靶组织的靶表面接触来进行。当针座的远端表面与靶表面接触时，在医用注射器的致动器上施加力(例如，使用者的手动力)。医用注射器被配置成使得当针的远端部置于靶组织的第一区域内时，该力足以使致动器的远端部在药物容器内移动。医用注射器被配置成使得当针的远端部置于靶组织的第二区域内时，该力不足以使致动器的远端部在药物容器内移动。在一些实施方案中，该力的量级小于约6N。响应于施加，当针的远端部置于靶组织的第一区域内时，将物质(例如，药物制剂)通过针从药物容器输送到靶组织中。该第一区域可以是例如眼的脉络膜上腔、巩膜的下部和/或脉络膜的上部。在一些实施方案中，该第一区域可以是眼的视网膜。
在本文提供的方法的一些实施方案中，将医用注射器的针的远端部插入靶组织中以限定靶组织内的递送通道。执行插入使得针的中心线和与靶组织的靶表面相切的表面线限定约75度和约105度之间的进入角度。医用注射器的针座的远端表面被放置成与靶组织的靶表面接触，以使递送通道流体隔离。在针座的远端表面被放置成与靶表面接触之后，通过针将物质(例如，药物制剂)输送到靶组织中。
在一些实施方案中，将医用注射器的针的远端部插入眼中以限定眼巩膜内的递送通道。在将针的远端部插入眼中之后，当针的远端尖端置于脉络膜上腔或巩膜下部的至少一个中时，将力(例如，使用者的手动力)施加到医用注射器，当针的远侧尖端置于眼巩膜的上部时，该力不足以通过针从药物容器输送物质。在一些实施方案中，本文提供了治疗有需要的人类受试者的湿性年龄相关性黄斑变性(AMD)或脉络膜新血管形成(CNV)的方法。该方法包括：在给药期中，向需要治疗湿性AMD或CNV的人类受试者的眼的脉络膜上腔(SCS)非手术地给予有效量的包含第一药物的阿柏西普药物制剂。在其他实施方案中，该方法包括向需要治疗湿性AMD或CNV的人类受试者的眼的SCS非手术地给予有效量的抗炎药、抗VEGF、抗PDGF或抗血管生成素。在进一步的实施方案中，该方法进一步包括玻璃体内给予生物制品。在又进一步的实施方案中，该生物制品是抗VEGF、抗PDGF或抗血管生成素。在仍进一步的实施方案中，该生物制品是阿柏西普。
在一些实施方案中，本文提供了治疗有需要的人类受试者的湿性年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法。在一些实施方案中，该方法包括：在给药期中，向需要治疗湿性AMD的人类受试者的眼的脉络膜上腔(SCS)非手术地给予有效量的包含第一药物的阿柏西普药物制剂。在给药后，阿柏西普药物制剂从插入部位流出并基本上局限于眼后段。在一些实施方案中，湿性AMD与人类受试者中的脉络膜新血管形成(CNV)相关。在另一个实施方案中，将VEGF抑制剂玻璃体内给予患者。
在一个方面，本文提供了改善生物制品治疗人类受试者的眼部疾病的有效性的方法，其中该生物制品的给予与SCS给予抗炎剂、抗VEGF剂、抗PDGF剂或抗血管生成素剂结合。在一些实施方案中，该生物制品和给予至SCS的药剂协同作用以改善眼部疾病治疗的有效性。在一些实施方案中，该生物制品是VEGF调节剂，如阿柏西普。在一些实施方案中，抗炎药的给予减少治疗眼部疾病所必需的VEGF调节剂药物治疗的数量。在另一个方面，本文提供了治疗有需要的人类受试者的与视网膜静脉阻塞(RVO)相关的黄斑水肿的方法。在一些实施方案中，该方法包括向人类受试者给予有效量的VEGF调节剂，并且向人类受试者眼的脉络膜上腔(SCS)非手术地给予有效量的抗炎药。在一些实施方案中，相对于单独给予任一种药物，该组合疗法协同作用。
在一些实施方案中，该抗炎药选自下组，该组由以下各项组成：类固醇和非类固醇抗炎药(NSAID)。在进一步的实施方案中，该类固醇是曲安奈德(TA)。在一些实施方案中，将TA以约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg或约10mg的剂量水平给予至人类受试者的SCS。在一些实施方案中，将TA以约4mg的剂量水平给予至人类受试者的SCS。
在一些实施方案中，将VEGF调节剂玻璃体内给予受试者。在一些实施方案中，该VEGF调节剂是选自以下各项的VEGF拮抗剂：VEGF受体激酶拮抗剂、抗VEGF抗体或其片段、抗VEGF受体抗体、抗VEGF适体、小分子VEGF拮抗剂、噻唑烷二酮、喹啉或设计的锚蛋白重复序列蛋白(DARPin)。在一些实施方案中，该VEGF拮抗剂是阿柏西普、ziv-阿柏西普、贝伐单抗、索耐珠单抗(sonepcizumab)、VEGF粘板(sticky trap)、卡博替尼、福尔替尼(foretinib)、凡德他尼、尼达尼布、瑞格非尼、西地尼布、兰尼单抗、拉帕替尼、舒尼替尼、索拉非尼、普利提环肽(plitidepsin)、瑞格非尼、维替泊芬、布西拉明、阿西替尼、帕唑帕尼、醋酸氟轻松、尼达尼布、AL8326、2C3抗体、AT001抗体、XtendVEGF抗体、HuMax-VEGF抗体、R3抗体、AT001/r84抗体、HyBEV、ANG3070、APX003抗体、APX004抗体、帕纳替尼(ponatinib)、BDM-E、VGX100抗体、VGX200、VGX300、COSMIX、DLX903/1008抗体、ENMD2076、INDUS815C、R84抗体、KD019、NM3、MGCD265、MG516、MP0260、NT503、抗DLL4/VEGF双特异性抗体、PAN90806、Palomid 529、BD0801抗体、XV615、德立替尼(lucitanib)、二磷酸莫替沙尼、AAV2-sFLT01、可溶性Flt1受体、AV-951、伏拉塞替(Volasertib)、CEP11981、KH903、乐伐替尼、甲磺酸乐伐替尼、特拉美普洛考(terameprocol)、PF00337210、PRS050、SP01、乳清酸羧胺三唑、羟化氯喹、利尼伐尼(linifanib)、ALG1001、AGN150998、MP0112、AMG386、帕纳替尼、PD173074、AVA101、BMS690514、KH902、格瓦替尼(golvatinib)(E7050)、多韦替尼、乳酸多韦替尼(TKI258，CHIR258)、ORA101、ORA102、阿西替尼(Inlyta，AG013736)、PTC299、哌加他尼钠、肌钙蛋白、EG3306、瓦他拉尼、Bmab100、GSK2136773、抗VEGFR Alterase、阿维拉(Avila)、CEP7055、CLT009、ESBA903、GW654652、HMPL010、GEM220、HYB676、JNJ17029259、TAK593、Nova21012、Nova21013、CP564959、Smart抗VEGF抗体、AG028262、AG13958、CVX241、SU14813、PRS055、PG501、PG545、PTI101、TG100948、ICS283、XL647、盐酸恩扎妥林(enzastaurinhydrochloride)、BC194、COT601M06.1、COT604M06.2、MabionVEGF、阿帕替尼、RAF265(CHIR-265)、二磷酸莫替沙尼(AMG-706)、乐伐替尼(E7080)、TSU-68(SU6668，奥安替尼(Orantinib))、布立尼布(BMS-540215)、MGCD-265、AEE788(NVP-AEE788)、ENMD-2076、OSI-930、CYC116、Ki8751、替拉替尼、KRN 633、SAR131675、多韦替尼(TKI-258)二乳酸、阿帕替尼、BMS-794833、丙氨酸布立尼布(BMS-582664)、格瓦替尼(E7050)、司马沙尼(Semaxanib)(SU5416)、ZM 323881 HCl、苹果酸卡博替尼(XL184)、ZM 306416、AL3818、AL8326、2C3抗体、AT001抗体、HyBEV、贝伐单抗ANG3070、APX003抗体、APX004抗体、帕纳替尼(AP24534)、BDM-E、VGX100抗体(VGX100 CIRCADIAN)、VGX200(c-fos诱导的生长因子单克隆抗体)、VGX300、COSMIX、DLX903/1008抗体、ENMD2076、苹果酸舒尼替尼INDUS815C、R84抗体、KD019、NM3、同种异体间充质前体细胞组合抗VEGF拮抗剂(例如，抗VEGF抗体)、MGCD265、MG516、VEGF受体激酶抑制剂、MP0260、NT503、抗DLL4/VEGF双特异性抗体、PAN90806、Palomid 529、BD0801抗体、XV615、德立替尼(AL3810，E3810)、AMG706(二磷酸莫替沙尼)、AAV2-sFLT01、可溶性Flt1受体、西地尼布(RecentinTM)、AV-951、替沃扎尼(tivozanib)(KRN-951)、瑞格非尼伏拉塞替(BI6727)、CEP11981、KH903、乐伐替尼(E7080)、甲磺酸乐伐替尼、特拉美普洛考(EM1421)、兰尼单抗盐酸帕唑帕尼(VotrientTM)、PF00337210、PRS050、SP01(姜黄素)、乳清酸羧胺三唑、羟化氯喹、利尼伐尼(ABT869，RG3635)、醋酸氟轻松ALG1001、AGN150998、DARPin MP0112、AMG386、帕纳替尼(AP24534)、AVA101、尼达尼布(VargatefTM)、BMS690514、KH902、格瓦替尼(E7050)、依维莫司乳酸多韦替尼(TKI258，CHIR258)、ORA101、ORA102、阿西替尼(AG013736)、普利提环肽PTC299、阿柏西普哌加他尼钠(MacugenTM，LI900015)、维替泊芬布西拉明(Rimatil，Lamin，Brimani，Lamit，Boomiq)、R3抗体、AT001/r84抗体、肌钙蛋白(BLS0597)、EG3306、瓦他拉尼(PTK787)、Bmab100、GSK2136773、抗VEGFR Alterase、阿维拉、CEP7055、CLT009、ESBA903、HuMax-VEGF抗体、GW654652、HMPL010、GEM220、HYB676、JNJ17029259、TAK593、XtendVEGF抗体、Nova21012、Nova21013、CP564959、Smart抗VEGF抗体、AG028262、AG13958、CVX241、SU14813、PRS055、PG501、PG545、PTI101、TG100948、ICS283、XL647、盐酸恩扎妥林(LY317615)、BC194、喹啉、COT601M06.1、COT604M06.2、MabionVEGF、偶联至抗VEGF或VEGF-R抗体的SIR-Spheres、阿帕替尼(YN968D1)或AL3818。
在一些实施方案中，该VEGF调节剂是阿柏西普，并且将阿柏西普以约0.5mg、约1mg、约1.5mg、约2mg、约2.5mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg或约10mg的剂量水平玻璃体内给予人类受试者。在一些实施方案中，将阿柏西普以约2mg的剂量水平玻璃体内给予人类受试者。
在一些实施方案中，将VEGF调节剂玻璃体内给予受试者，与SCS给予抗炎药同时地。在其他实施方案中，顺序地给予VEGF调节剂和抗炎药。
在一些实施方案中，相对于在用VEGF调节剂或抗炎药治疗受试者之前的基线测量，本文提供的方法减少视网膜厚度和/或黄斑厚度。在其他实施方案中，相对于接受VEGF调节剂但未接受给予至SCS的抗炎药的受试者，本文提供的方法减少视网膜厚度和/或黄斑厚度。在一些实施方案中，视网膜厚度是中央亚视场厚度(CST)。在进一步的实施方案中，通过频域光学相干断层扫描(SD-OCT)测量CST。在一些实施方案中，CST减少至少约20μm、至少约40μm、至少约50μm、至少约100μm、至少约150μm或至少约200μm。
在一些实施方案中，相对于在用VEGF调节剂或抗炎药治疗受试者之前的基线测量，本文提供的方法提高受试者的最佳矫正视敏度(BCVA)。在其他实施方案中，相对于接受VEGF调节剂但未接受给予至SCS的抗炎药的受试者，本文提供的方法提高受试者的BCVA。在一些实施方案中，使用糖尿病视网膜病变早期治疗研究(ETDRS)视敏度表方案评估BCVA。在进一步的实施方案中，BVCA的提高是约5、约6、约7、约8、约9、约10、约15、约20、约25、约30个或更多字母的增加。
在一些实施方案中，本公开文本提供了用于通过向受试者眼的SCS给予类固醇制剂来改善患有RVO的受试者的抗VEGF疗法(例如，阿柏西普疗法)的方法。在一些实施方案中，本公开文本提供了用于治疗患有RVO的受试者的方法，其包括向受试者的眼给予有效量的VEGF调节剂和抗炎药。在一些实施方案中，给药是手术的，并且包括例如插入支架、分流器或套管。在其他实施方案中，给药是非手术的，例如通过注射。在一些实施方案中，RVO是BRVO或CRVO。在其他实施方案中，RVO是缺血性或非缺血性RVO。在一些实施方案中，RVO是缺血性CRVO。在一些实施方案中，本公开文本为缺血性CRVO患者提供了令人惊讶的有效治疗。在一些实施方案中，本公开文本提供了治疗缺血性CRVO患者的方法，其导致BVCA提高10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40个或更多字母。在一些实施方案中，将类固醇制剂给予至受试者眼的SCS。在一些实施方案中，将类固醇制剂非手术地给予至受试者眼的SCS。在一些实施方案中，将类固醇制剂非手术地给予至受试者眼的SCS，并且通过玻璃体内注射给予VEGF调节剂。
在一些实施方案中，本公开文本提供了用于治疗患有缺血性CRVO的受试者的方法，该方法包括给予阿柏西普和TA。在一些实施方案中，手术地给予阿柏西普和/或TA。在其他实施方案中，非手术地给予阿柏西普和/或TA。在一些实施方案中，以一个或多个剂量玻璃体内给予阿柏西普；并且以一个或多个剂量将TA非手术地给予至SCS。在一些实施方案中，本文提供的用于治疗RVO的方法(包括给予VEGF调节剂(例如，阿柏西普)与给予抗炎药组合)减少用另外剂量的VEGF调节剂再治疗受试者的需要。在一些实施方案中，通过CST、BVCA或其组合来评估对用VEGF调节剂再治疗的需要的评估。在一些实施方案中，VEGF调节剂是阿柏西普，并且玻璃体内给予阿柏西普；并且抗炎药是TA。
附图简述
图1是人眼的图示的截面视图。
图2是图1的人眼的一部分沿着线2-2截取的截面视图。
图3和4是图1的人眼的一部分沿着线3-3截取的截面视图，分别示出了不存在和存在流体的脉络膜上腔。
图5是根据一个实施方案的医用注射器的透视图。
图6是图5的医用注射器的局部分解视图。
图7是图5的医用注射器的分解视图，没有显示出针帽。
图8是图5的医用注射器中包括的手柄的前视图。
图9是图8的手柄沿着线9-9截取的截面视图。
图10是图5的医用注射器中包括的筒的透视图。
图11是图5的医用注射器中包括的针座的分解视图。
图12是图9的针座的前视图。
图13是图12的针座的一部分(由区域Z1标识)的放大视图。
图14是图5的医用注射器中包括的针帽的后透视图。
图15是图5的医用注射器的前视图。
图16是图5的医用注射器沿着图15的线16-16截取的截面视图。
图17是使用中的图5的医用注射器在注射到人眼的操作中的视图。
图18是图5的医用注射器的一部分和人眼(在图17中由区域Z2标识)的放大视图。
图19是根据一个实施方案配置成与图5的医用注射器一起使用的针座的分解视图。
图20是图19的针座的前视图。
图21是示出使用医用注射器将药物注射到眼中的方法的流程图。
图22是眼内压的平均变化对治疗后小时数或周数的图。
图23是最佳矫正视敏度从基线(基线logMAR)的改善(视敏度得分(读取的字母)的平均变化)对治疗后周数的图。0.1logMAR＝1行＝5个字母。
图24是视网膜厚度的平均减少对治疗后周数的图。
图25是SCS TA注射(左侧2个图像)或眼球筋膜下(sub-tenon)TA注射(右侧2个图像)之前(顶部图像)和之后(底部图像)患有黄斑水肿的双侧慢性葡萄膜炎患者的眼的光学相干断层扫描图像。
图26是SCS TA注射(右侧2个图像，右眼)或傲迪适(Ozurdex)(地塞米松0.7mg玻璃体内植入物)(左侧2个图像，左眼)之前(顶部图像)和之后(底部图像)患有黄斑水肿的双侧慢性葡萄膜炎患者的眼的光学相干断层扫描图像。
图27示出了在兔中玻璃体内和SCS注射Triesence后眼各个部分中的分布。
图28A-F示出了玻璃体内和SCS注射Triesence后眼各个部分中TA的分布(28A：巩膜-脉络膜-外层视网膜；图28B：内层视网膜；图28C：玻璃体；图28D：房水；图28E：晶状体；图28F：虹膜-睫状体)。
图29和30示出了在巩膜-脉络膜-外层视网膜(图29)或内层视网膜(图30)中90天的时间内Trisence和CLS-TA的TA浓度。
图31是显示每个治疗组的累积检眼镜检查炎症得分(均值±SD)的条形图。组1：阴性对照(LPS/BSS SCS)；组2：口服高剂量泼尼松(LPS/泼尼松1mg/kg/天PO)；c：第3天组2的平均累积炎症得分显著低于组1(p<0.034)；组3：CLS-TA(LPS/2mg CLS-TA)a：第1天组3的平均累积炎症得分显著低于组1(p＝0.04)；b：第2天组3的平均累积炎症得分显著低于组1(p＝0.023)；d：第3天组3的平均累积炎症得分显著低于组1(p<0.034)；组4：口服低剂量泼尼松(LPS/泼尼松0.1mg/kg/天PO)。
图32是显示研究期内每个治疗组的眼内压(mmHg；均值±SD)的条形图。组1：阴性对照(LPS/BSS SCS)；组2：口服高剂量泼尼松(LPS/泼尼松1mg/kg/天PO)；组3：CLS-TA(LPS/2mg CLS-TA)；组4：口服低剂量泼尼松(LPS/泼尼松0.1mg/kg/天PO)；第3天组4的平均IOP显著低于组1、2和3(P<0.0065)。
图33是显示前段(左侧)和后段(右侧)的多个治疗组的平均组织学得分的图。
图34A是显示在大鼠模型中激光诱导的脉络膜新血管形成后3周的平均病灶面积的条形图，其中大鼠通过脉络膜上腔用盐水或艾力亚治疗。图34B是显示在大鼠模型中激光诱导的脉络膜新血管形成后22天的平均病灶面积的条形图，其中大鼠通过玻璃体内腔用盐水、抗VEGF抗体或艾力亚治疗。
图35是显示在大鼠模型中激光诱导的脉络膜新血管形成的实验方案的图表。
图36是图35的实验方案的时间线。
图37A是显示在大鼠模型中激光诱导的脉络膜新血管形成后3周的平均病灶面积的条形图，包括作为单次注射治疗的动物的图34A的条形图，并且进一步包括显示两次注射治疗的动物的数据的另外的图。图37B示出了在本文用于与图37A直接比较而重复的图34B的条形图。
图38是显示大鼠模型中激光诱导的脉络膜新血管形成后3周的平均病灶面积的条形图，对于用盐水或艾力亚治疗的大鼠，包括通过脉络膜上腔治疗的单次注射动物、通过脉络膜上腔治疗的两次注射动物和通过玻璃体内腔治疗的单次注射动物。
图39是显示用于直接比较的图38的一些图的条形图，包括通过脉络膜上腔用艾力亚治疗的单次注射动物和通过玻璃体内腔用盐水或艾力亚治疗的单次注射动物。
图40是显示用于直接比较的图38的一些图的条形图，包括通过脉络膜上腔治疗的单次注射动物和通过脉络膜上腔治疗的两次注射动物。
图41是显示实施例4中提供的研究的对照组(单独的IVT阿柏西普)对活性组(阿柏西普+SCS CLS-TA)所需的另外IVT注射阿柏西普的数量的条形图。
图42是显示在实施例4中提供的研究中在第3个月与对照组(仅阿柏西普)相比活性组(阿柏西普+SCS CLS-TA)中的BCVA改善的条形图。
图43是显示在实施例4中提供的研究中在第1个月、第2个月和第3个月与对照组(仅阿柏西普)相比活性组(阿柏西普+SCS CLS-TA)中的BCVA改善的条形图(y轴表示读取的BCVA字母，从基线变化)。在第1个月，对照组展现出BCVA字母的11.4个增加，而活性组展现出16.1个字母增加；因此，在第1个月，活性组相对于对照提供了4.7个字母增加。在第2个月，对照组展现出BCVA字母的11.9个增加，而活性组展现出20.4个字母增加；因此，在第2个月，活性组相对于对照提供了8.5个字母增加。在第3个月，对照组展现出BCVA字母的11.3个增加，而活性组展现出18.9个字母增加；因此，在第3个月，活性组相对于对照提供了7.6个字母增加。
图44是显示在第3个月相对于对照组(仅IVT阿柏西普)展现出黄斑水肿的改善的活性组(SCS-CLS-TA与IVT阿柏西普)的条形图。活性组中的受试者展现出中央亚视场厚度(CST)减少446微米，而对照组中的受试者展现出CST减少343微米，显示与对照组相比活性组的视网膜厚度的减少增加103微米。
图45是显示在第1个月和第2个月也存在黄斑水肿的改善的条形图。在第1个月，与对照组的CST减少405相比，活性组中的受试者展现出CST减少446。在第2个月，与对照组的CST减少344相比，活性组中的受试者展现出CST减少459。
图46显示了活性组和对照组中视网膜分支静脉阻塞(BRVO)和视网膜中央静脉阻塞(CRVO)患者有资格进行另外的艾力亚治疗(阿柏西普)的患者数目和百分比。与对照组中BRVO和CRVO患者有资格进行另外的阿柏西普治疗的百分比(分别为67％和71％)相比，活性组中BRVO和CRVO患者均展现出有资格进行另外的阿柏西普治疗的更低百分比(分别为21％和22％)。
图47显示了通过阿柏西普+组普拉塔(Zuprata)(活性组)或阿柏西普+假操作(sham)(对照组)治疗的患有视网膜分支静脉阻塞(BRVO)的受试者的中央凹下厚度(central subfoveal thickness，CST)的均值。在第1个月，两个治疗组中的受试者均展现出平均CST减少(大约300μm)。在第2个月，活性组中的受试者与对照组中的受试者的平均CST增加相比保持相似的平均CST(291μm对455μm)。在第3个月，两个治疗组中的受试者均展现出相似的平均CST(大约300μm)。IVT：玻璃体内。
图48显示了通过阿柏西普+组普拉塔(活性组)或阿柏西普+假操作(对照组)治疗的患有视网膜分支静脉阻塞(BRVO)的受试者的中央凹下厚度(CST)的平均变化。在第1个月，与对照组的CST减少272μm相比，活性组中的受试者展现出CST减少343μm(组间差异为71μm)。在第2个月，与对照组的CST减少130μm相比，活性组中的受试者展现出CST减少347μm(组间差异为217μm)。在第3个月，与对照组的CST减少281μm相比，活性组中的受试者展现出CST减少343μm(组间差异为62μm)。IVT：玻璃体内。
图49显示了通过阿柏西普+组普拉塔(活性组)或阿柏西普+假操作(对照组)治疗的患有视网膜分支静脉阻塞(BRVO)的受试者的平均最佳矫正视敏度(BCVA)。到第3个月，两个治疗组中的受试者均展现出BCVA从基线的增加。在第2个月，活性组中的受试者展现出与对照组的平均BCVA相比更高的平均BCVA(分别为71和67)。IVT：玻璃体内。
图50显示了通过阿柏西普+组普拉塔(活性组)或阿柏西普+假操作(对照组)治疗的患有视网膜分支静脉阻塞(BRVO)的受试者的最佳矫正视敏度(BCVA)的平均变化。在第1个月，与对照组的平均BCVA增加的得分为14相比，活性组中的受试者展现出平均BCVA增加的得分为13(组间差异为1个得分)。在第2个月，与对照组的平均BCVA增加的得分为12相比，活性组中的受试者展现出平均BCVA增加的得分为16(组间差异为4个得分)。在第3个月，与对照组的平均BCVA增加的得分为18相比，活性组中的受试者展现出平均BCVA增加的得分为17(组间差异为1个得分)
图51显示了通过阿柏西普+组普拉塔(活性组)或阿柏西普+假操作(对照组)治疗的患有视网膜中央静脉阻塞(CRVO)的受试者的中央凹下厚度(CST)的均值。在第1个月，两个治疗组中的受试者均展现出与基线时的平均CST(876μm对778μm)相比平均CST减少(268μm对326μm)。从第1个月到第3个月，与对照组的平均CST相比，活性组中的受试者始终展现出较低的平均CST。IVT：玻璃体内。
图52显示了通过阿柏西普+组普拉塔(活性组)或阿柏西普+假操作(对照组)治疗的患有视网膜中央静脉阻塞(CRVO)的受试者的中央凹下厚度(CST)的平均变化。在第1个月，与对照组的CST减少452μm相比，活性组中的受试者展现出CST减少607μm(组间减少156μm)。在第2个月，与对照组的CST减少420μm相比，活性组中的受试者展现出CST减少632μm(组间减少212μm)。在第3个月，与对照组的CST减少365μm相比，活性组中的受试者展现出CST减少603μm(组间减少238μm)。IVT：玻璃体内。
图53显示了通过阿柏西普+组普拉塔(活性组)或阿柏西普+假操作(对照组)治疗的患有视网膜中央静脉阻塞(CRVO)的受试者的平均最佳矫正视敏度(BVCA)。到第1个月，两个治疗组中的受试者均展现出BCVA从基线的增加(40对47到61对57)。在第2个月，活性组中的受试者与对照组的平均BCVA减少相比展现出更高的平均BCVA(分别为67与55)。在第3个月，与对照组的平均BCVA得分为52相比，活性组中的受试者展现出平均BCVA得分为62。IVT：玻璃体内。
图54显示了通过阿柏西普+组普拉塔(活性组)或阿柏西普+假操作(对照组)治疗的患有视网膜中央静脉阻塞(CRVO)的受试者的最佳矫正视敏度(BCVA)的平均变化。在第1个月，与对照组的平均BCVA增加的得分为10相比，活性组中的受试者展现出平均BCVA增加的得分为21(组间差异为11个得分)。在第2个月，与对照组的平均BCVA增加的得分为9相比，活性组中的受试者展现出平均BCVA增加的得分为27(组间差异为18个得分)。在第3个月，与对照组的平均BCVA增加的得分为6相比，活性组中的受试者展现出平均BCVA增加的得分为22(组间差异为16个得分)。IVT：玻璃体内。
图55显示了在研究的任何时间有资格进行阿柏西普再治疗的患者的总数(独立于治疗)，根据非缺血性(左图)和缺血性(右图)灌注类型分层。
图56显示了在对照(左图)对活性(右图)组受试者中，在研究期间有资格进行阿柏西普再治疗的缺血性患者的数目。
图57显示了在对照(左图)对活性(右图)组受试者中，在研究期间有资格进行阿柏西普再治疗的非缺血性患者的数目。
图58A-D显示了在研究的第1个月、第2个月和第3个月，独立于治疗的缺血性对非缺血性患者的BVCA和CST数据。图58A显示了缺血性对非缺血性患者的BVCA。图58B显示了缺血性对非缺血性患者的BVCA变化。图58C显示了缺血性对非缺血性患者的CST。图58D显示了缺血性对非缺血性患者的CST变化。
图59A-D显示了在研究的第1个月、第2个月和第3个月，每个治疗组中的非缺血性患者的BVCA和CST数据。图59A显示了对照组(阿柏西普+假操作)对活性组(阿柏西普+组普拉塔)中的非缺血性患者的BVCA。图59B显示了对照组(阿柏西普+假操作)对活性组(阿柏西普+组普拉塔)中的非缺血性患者的BVCA变化。图59C显示了对照组(阿柏西普+假操作)对活性组(阿柏西普+组普拉塔)中的非缺血性患者的CST。图59D显示了对照组(阿柏西普+假操作)对活性组(阿柏西普+组普拉塔)中的非缺血性患者的CST变化。
图60A-D显示了在研究的第1个月、第2个月和第3个月，每个治疗组中的缺血性患者的BVCA和CST数据。图60A显示了对照组(阿柏西普+假操作)对活性组(阿柏西普+组普拉塔)中的缺血性患者的BVCA。图60B显示了对照组(阿柏西普+假操作)对活性组(阿柏西普+组普拉塔)中的缺血性患者的BVCA变化。图60C显示了对照组(阿柏西普+假操作)对活性组(阿柏西普+组普拉塔)中的缺血性患者的CST。图60D显示了对照组(阿柏西普+假操作)对活性组(阿柏西普+组普拉塔)中的缺血性患者的CST变化。
图61A-D显示了在研究的第1个月、第2个月和第3个月，分层为缺血性或非缺血性和BRVO或CRVO组的每个治疗组的BVCA数据。图61A显示了对照组(阿柏西普+假操作)对活性组(阿柏西普+组普拉塔)中的缺血性BRVO患者的BVCA。图61B显示了对照组(阿柏西普+假操作)对活性组(阿柏西普+组普拉塔)中的非缺血性BRVO患者的BVCA。图61C显示了对照组(阿柏西普+假操作)对活性组(阿柏西普+组普拉塔)中的缺血性患者的BVCA。图61D显示了对照组(阿柏西普+假操作)对活性组(阿柏西普+组普拉塔)中的非缺血性患者的BVCA。
图62提供了图61A-D中以图表方式示出的数据的总结。
发明详述
本文提供了用于治疗有需要的人类受试者的后眼部障碍的方法、装置和药物制剂，该后眼部障碍是例如湿性AMD、CNV、与CNV相关的湿性AMD、与葡萄膜炎(例如，感染性或非感染性葡萄膜炎)相关的黄斑水肿和与视网膜静脉阻塞(RVO)相关的黄斑水肿。在一个实施方案中，RVO是视网膜分支静脉阻塞(BRVO)、半侧性视网膜静脉阻塞(HRVO)或视网膜中央静脉阻塞(CRVO)。在一个实施方案中，葡萄膜炎是中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎或全葡萄膜炎，并且可以是感染性或非感染性葡萄膜炎。在一些实施方案中，该药物制剂包括阿柏西普。
玻璃体内注射导致药物在整个眼中扩散，包括进入眼前部的晶状体、虹膜和睫状体，这对于一些药物而言与安全性问题(如白内障和高眼压(IOP)水平)相关。确切地说，曲安西龙(TA)的玻璃体内给药与白内障相关，并且20％至60％患者的IOP水平增加。因为SCS注射药物似乎导致药物局限于视网膜和脉络膜中而基本上不扩散到眼的玻璃体或前部，因此不希望受理论束缚，认为SCS注射有可能减少这些副作用的发生率。
目前对慢性视网膜疾病的治疗通常需要玻璃体内注射抗VEGF药物。然而，这些疾病常常影响脉络膜和视网膜，并且因此这些组织的特异性靶向可能更有益于调节疾病进展。本发明解决了此需要。
在一个实施方案中，本文提供的例如用于治疗与葡萄膜炎相关的黄斑水肿、与RVO相关的黄斑水肿、湿性AMD和/或糖尿病性黄斑水肿(DME)、脉络膜新血管形成(CNV)、与CNV相关的湿性AMD的方法和装置主要通过减少影响视网膜(排在眼内侧并且是主要负责视力的眼部分的组织)以及脉络膜(与视网膜相邻的为视网膜提供血液、氧气和营养的层)的黄斑水肿来恢复或改善视觉功能。黄斑水肿是可引起黄斑(负责中央视觉和色觉的视网膜的部分)的异常肿胀的流体的积累。这种肿胀可迅速导致视力恶化，并可最终导致失明。
两种主要类型的视网膜静脉阻塞(RVO)是视网膜分支静脉阻塞(BRVO)和视网膜中央静脉阻塞(CRVO)。BRVO是最常见的形式，并且特征在于视网膜中央静脉的任何较小分支处的静脉阻塞。CRVO的特征在于视网膜中主静脉的堵塞。在来自视网膜中央静脉的主要分支处发生的阻塞可以表征为半球形视网膜或半侧性视网膜静脉阻塞(HRVO)。RVO可进一步分为灌注的(非缺血性的)或非灌注的(缺血性的)。任何类别的非缺血性RVO(BRVO、HRVO或CRVO)都比缺血性RVO更常见且较不严重。缺血性CRVO的特征在于静脉梗阻迅速发作，导致视网膜灌注减少、毛细血管闭合和视网膜缺氧；这种类型的CRVO会导致严重的视力丧失。本领域特别需要缺血性CRVO的严重病症的有效治疗。
如本文所使用的，“非手术”眼部药物递送装置和方法指不需要全身麻醉和/或眼球后麻醉(也称为眼球后阻断)的装置和方法。可替代地或另外地，使用直径为28号或更小的仪器实施“非手术”的眼部药物递送方法。可替代地或另外地，“非手术”眼部药物递送方法不需要经由分流器或套管的眼部药物递送通常所需的引导机构。
如本文所使用的，“手术”眼部药物递送包括通过手术手段插入装置或给予药物，例如，通过切口以暴露并提供进入包括后部区域的眼区域的入口，和/或通过插入支架、分流器或套管。
本文所述的手术和非手术后眼部障碍治疗方法和装置特别有用于将药物局部递送到眼后部区域，例如眼后段中的视网膜脉络膜组织、黄斑、视网膜色素上皮(RPE)和视神经。在另一个实施方案中，本文提供的非手术方法和微针可用于将药物递送靶向特定的后眼部组织或者眼内或邻近组织中的区域。在一个实施方案中，本文所述的方法特异性地将药物递送到需要治疗的人类受试者眼中的巩膜、脉络膜、Brach膜、视网膜色素上皮、视网膜下腔、视网膜、黄斑、视盘、视神经、睫状体、小梁网、房水、玻璃体和/或其他眼部组织或邻近组织。在一个实施方案中，本文提供的方法和微针可用于将药物递送靶向特定的后眼部组织或者眼内或邻近组织中的区域。
在本文所述方法的一个实施方案中，向需要治疗的患者的一只或两只眼的脉络膜上腔给予药物(例如，阿柏西普或曲安奈德)持续至少一个给药期。在一个实施方案中，通过将微针插入患者的一只或两只眼(例如巩膜)中并通过插入的微针注射或输注药物制剂并进入眼的脉络膜上腔来实现非手术给药。在另一个实施方案中，通过在眼中进行结膜环切术以暴露并提供进入眼后部区域的入口，或者通过本领域已知的任何其他进入眼后部区域的传统手术手段来实现手术给药。在一些实施方案中，通过手术放置在受试者眼中的分流器、支架或套管来给予治疗。
在一个实施方案中，与玻璃体内、局部、前房内、肠胃外或口服给予相同剂量时药物的治疗效力相比，有效量的给予至SCS的药物提供更高的药物治疗效力。在一个实施方案中，本文所述的微针药物递送方法将药物精确地递送到SCS中，用于随后局部递送到需要治疗的附近后眼部组织(例如，视网膜和脉络膜)。在非手术药物给予完成后，可以将药物由输注体积(或例如，由药物制剂中的微粒或纳米颗粒)释放到眼部组织中持续延长的时间段，例如几小时或几天或几周或几个月。这有益地可以提供例如相对于通过将药物制剂局部给予到眼部组织表面来递送增加的药物生物利用度，或者与口服、肠胃外或玻璃体内给予相同药物剂量相比增加的生物利用度。在一些实施方案中，该药物制剂包括阿柏西普。在一些实施方案中，该药物制剂包括曲安奈德。
用本文所述的方法和微针装置，该SCS药物递送方法有利地包括精确控制插入眼部组织的深度，使得微针尖端可以放入眼中，使得药物制剂流入脉络膜上腔和进入SCS周围的一个或多个后眼部组织，例如脉络膜和视网膜。在一个实施方案中，微针的插入是在眼的巩膜中发生。在一个实施方案中，完成药物流入SCS而不使下面的组织(如脉络膜和视网膜组织)与微针接触。
在一个实施方案中，本文提供的方法实现将药物递送到脉络膜上腔，从而允许药物进入后眼部组织(例如，脉络膜和视网膜)，这不能通过局部、肠胃外、前房内或玻璃体内药物递送获得。因为本文提供的方法将药物递送到后眼部组织以治疗后眼部障碍，所以足以在用本文提供的方法治疗的人类受试者中实现治疗反应和/或给药频率的脉络膜上药物剂量少于足以引起相同或基本上相同的治疗反应的玻璃体内、局部、肠胃外或口服药物剂量或者给药方案。在一个实施方案中，与足以引起相同或基本上相同的治疗反应的玻璃体内、局部、前房内、肠胃外或口服药物剂量相比，本文所述的SCS递送方法允许降低后眼部障碍治疗药物的药物剂量。在另一个实施方案中，足以引起治疗反应的脉络膜上药物剂量为足以引起治疗反应的玻璃体内、局部肠胃外或口服药物剂量的75％或更少、或50％或更少、或25％或更少。在一个实施方案中，治疗反应是正在接受治疗的患者的后眼部障碍(与葡萄膜炎相关的黄斑水肿、与RVO相关的黄斑水肿、湿性AMD、脉络膜新血管形成(CNV)、与CNV相关的湿性AMD)的症状/临床表现的严重性降低，或者正在接受治疗的患者的后眼部障碍的症状/临床表现的数目减少。
术语“脉络膜上腔(suprachoroidal space)”可与脉络膜上腔(suprachoroidal)、SCS、脉络膜上(suprachoroid)和脉旁上腔(suprachoroidia)互换使用，并描述了布置于巩膜和脉络膜之间的眼区域中的潜在空间。此区域主要由源自两个相邻组织中的每一个的长色素化突的紧密堆积层组成；然而，由于在脉络膜上腔和相邻组织中的流体或其他材料积聚，在此区域中可能产生空间。本领域技术人员将理解，脉络膜上腔通常由于归因于眼中的一些疾病状态或者归因于一些创伤或外科手术的液体积聚而扩张。然而，在本说明书中，通过将药物制剂输注到脉络膜上以产生脉络膜上腔(其充满药物制剂)而有意地产生流体积聚。不希望受理论束缚，据信SCS区域充当葡萄膜巩膜流出的路径(即，眼的使流体从眼的一个区域移动到另一个区域的自然过程)并且在脉络膜从巩膜上脱离的情况下成为真实空间。
如本文所使用的，“眼部组织”和“眼”包括眼前段(即，眼在晶状体前面的部分)和眼后段(即，眼在晶状体后面的部分)。作为参考，图1-4是人眼10的多种视图(其中图2-4是截面视图)。虽然标识了特定区域，但是本领域技术人员将认识到，正在进行的标识区域不构成眼10的整体，而是将所标识的区域呈现为适合于讨论本文的实施方案的简化例子。眼10包括前段12(眼在晶状体前面并且包括晶状体的部分)和后段14(眼在晶状体后面的部分)。前段12以角膜16和晶状体18为界，而后段14以巩膜20和晶状体18为界。前段12进一步细分为在虹膜24和角膜16之间的前房22和在晶状体18和虹膜24之间的后房26。角膜16和巩膜20在它们相遇的点处共同形成异色边缘38。巩膜20在眼的前段12上的暴露部分由称为结膜45的透明膜保护(参见例如图2和3)。巩膜20下面是脉络膜28和视网膜27，统称为视网膜脉络膜组织。玻璃体液30(也称为“玻璃体”)置于睫状体32(包括睫状肌和睫状突)和视网膜27之间。视网膜27的前部形成锯齿缘34。在脉络膜28和巩膜20之间的松散的结缔组织或潜在空间被称为脉络膜上。图2示出了角膜16，其由上皮40、Bowman层41、基质42、Descemet膜43和内皮44组成。图3示出了具有周围的眼球筋膜囊46或结膜45、脉络膜上腔36、脉络膜28和视网膜27的巩膜20，其在脉络膜上腔36中基本上没有流体和/或组织分离(即在此构造中，空间是“潜在的”脉络膜上腔)。如图3所示，巩膜20的厚度在约500μm和700μm之间。图4示出了具有周围的眼球筋膜囊46或结膜45、脉络膜上腔36、脉络膜28和视网膜27的巩膜20，其中流体50在脉络膜上腔36中。
图1中的虚线表示眼10的中纬线。在一些实施方案中，本文所述的任何微针和/或方法的插入部位在中纬线和异色边缘38之间(即，在眼10的前部12中)。例如，在一些实施方案中，插入部位在异色边缘38后面约2毫米和10毫米(mm)之间。在其他实施方案中，微针的插入部位在眼10的约中纬线处。在仍其他实施方案中，插入部位在眼10的中纬线后面。以这种方式，可以在插入部位将药物制剂(例如，经由微针)引入到脉络膜上腔36中，并可在输注事件期间(例如，注射期间)流经脉络膜上腔36远离插入部位。在一些实施方案中，该药物制剂包括阿柏西普或曲安奈德。
微针能以适于插入眼10中的任何角度从微针装置的基座延伸。在一个特定的实施方案中，微针以约90度的角度从基座延伸，以提供微针大致垂直插入眼的表面中。在另一个实施方案中，微针以约60度至约110度、约70度至约100度、约80度至约90度、或约85度至约95度的角度从基座延伸。
微针装置可以包括用于可控地将微针插入并任选地回缩到眼部组织中的装置。另外，微针装置可以包括控制至少一个微针插入眼部组织中的角度的装置(例如，通过将至少一个微针以约90度的角度插入眼部组织的表面中)。
在一个实施方案中，微针插入眼部组织中的深度可以通过微针的长度以及微针的其他几何特征来控制。例如，可以使用凸缘或其他微针宽度的突然变化来限制微针插入的深度。微针插入也可以使用机械微定位系统来控制，该机械微定位系统包括齿轮或其他机械部件，该机械部件将微针移动到眼部组织中受控的距离，并且同样可以例如相反地操作，以将微针回缩受控的距离。插入深度也可以通过微针插入眼部组织中的速度控制。回缩距离可以通过插入微针的眼部组织的弹性回缩控制，或者通过在微针装置内包括弹性元件控制，该弹性元件在释放插入力之后将微针拉回指定距离。
可以通过将微针相对于微针基座定位在第一角度并将基座相对于眼部表面定位在第二角度来引导插入角度。在一个实施方案中，第一角度可以是约90°，并且第二角度可以是约0°。插入角度也可以通过使微针从装置外壳穿过在该外壳中以特定角度定向的通道突出来引导。
如全文所提供的，在一个实施方案中，本文所述的方法是用中空或实心微针(例如，刚性微针)进行。如本文所使用的，术语“微针”指具有适于插入巩膜和其他眼部组织中的基座、轴和尖端的导管主体，且具有适于如本文所述的微创插入和药物制剂输注的尺寸。也就是说，微针具有不超过约2000微米的长度或有效长度和不超过约600微米的直径。微针的“长度”和“有效长度”都涵盖微针的轴的长度和微针的斜面高度。在一些实施方案中，用于进行本文所述方法的微针包括出于所有目的通过引用以其整体并入本文的2014年5月2日提交并且题为“Apparatus and Method for Ocular Injection[用于眼部注射的设备和方法]”的国际专利申请公开号WO2014/179698(申请号PCT/US2014/036590)中披露的装置之一。在一些实施方案中，用于进行本文所述方法的微针包括出于所有目的通过引用以其整体并入本文的2013年8月27日提交并且题为“Apparatus and Method for DrugDelivery Using Microneedles[用于使用微针进行药物递送的设备和方法]”的国际专利申请公开号WO2014/036009(申请号PCT/US2013/056863)中披露的装置之一。
在另一个实施方案中，微针被设计成具有比所需穿透深度更长的长度，但是微针可控制地仅部分地插入组织中。部分插入可以通过组织的机械性质控制，其在微针插入过程中弯曲和凹陷。以这种方式，当将微针插入组织中时，其移动使组织部分地弹性变形并且部分地穿透到组织中。通过控制组织变形的程度，可以控制微针插入组织中的深度。
在一个实施方案中，用于进行本文所述的方法之一的装置包括2014年10月14日提交的题为“Medical Injector for Ocular Injection[用于眼部注射的医用注射器]”的美国外观设计专利申请序列号29/506,275中描述的装置，将该申请的公开内容出于所有目的通过引用以其整体并入本文。
在一个实施方案中，使用旋转/钻孔技术和/或振动动作将微针插入人类患者的眼中。以这种方式，可以通过例如将微针钻孔所需的旋转次数而将微针插入到所需深度，该旋转次数对应于进入组织的所需深度。关于钻孔微针的描述，参见例如通过引用并入本文的美国专利申请公开号2005/0137525。旋转/钻孔技术和/或振动动作可以在插入步骤、回缩步骤或两者期间施加。
如本文所使用的，词语“”“近侧”和“”“远侧”分别指更靠近和远离将医疗装置插入患者的操作者(例如，外科医生、医生、护士、技术人员等)的方向，其中装置的尖端(即，远端)首先插入患者体内。因此，例如，首先插入患者体内的本文所述的微针的端部将为远端，而微针的相对端(例如，由操作者操纵的医疗装置的端部)将是微针的近端。
如本文所使用的，术语“约”和“大约”通常意为所述值加或减10％。例如，约0.5将包括0.45和0.55，约10将包括9至11，约1000将包括900至1100。
术语“流体密封”理解为涵盖气密密封(即，不透气的密封)以及仅不透液的密封。当与“流体密封”、“不透气”和/或“不透液”结合使用时，术语“基本上”意在传达，尽管总流体不渗透性是理想的，但由于制造公差，或其他实际考虑(如例如，施加到密封件和/或流体内的压力)，一些微小渗漏甚至可以在“基本上流体密封的”密封件中发生。因此，“基本上流体密封的”密封件包括当密封件保持在恒定位置并且流体压力小于约5磅每平方英寸表压(psig)、小于约10psig、小于约20psig、小于约30psig、小于约50psig、小于约75psig、小于约100psig以及其间的所有值时，防止流体(包括气体、液体和/或浆料)通过其中的密封件。类似地，“基本上液体密封的”密封件包括当密封件保持在恒定位置并暴露于小于约5psig、小于约10psig、小于约20psig、小于约30psig、小于约50psig、小于约75psig、小于约100psig以及其间的所有值的液体压力时，防止液体(例如，液体药物)通过其中的密封件。
如本文所使用的，术语“中空”包括穿过微针中心的单个直孔、以及多个孔、沿着穿过微针的复杂路径的孔、来自孔的多个入口点和出口点和孔的相交或网络。也就是说，中空微针具有包括从微针的基座到在轴中的出口点(开口)和/或远离基座的微针的尖端部的一个或多个连续路径的结构。
在一个实施方案中，微针装置包括用于容纳治疗制剂(例如，药物或细胞制剂)例如作为溶液或悬浮液的流体储器以及在远离微针的尖端的位置处与微针的孔可操作地连通的药物储器(其可包括任何治疗制剂)。流体储器可以与微针成一体，与细长主体成一体，或者与微针和细长主体分开。
包括在本文所述的实施方案中的微针和/或任何部件由任何合适的生物相容性材料(包括金属、玻璃、半导体材料、陶瓷或聚合物)或材料组合形成和/或构造。合适的金属的例子包括药用级不锈钢、金、钛、镍、铁、金、锡、铬、铜及其合金。聚合物可以是可生物降解的或不可生物降解的。合适的生物相容性的可生物降解的聚合物的例子包括聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙交酯-共-乙交酯(PLGA)、聚酐、聚原酸酯、聚醚酯、聚己内酯、聚酯酰胺、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚氨酯及其共聚物和共混物。代表性的不可生物降解的聚合物包括多种热塑性塑料或在医疗装置制造中已知的其他聚合物结构材料。例子包括尼龙、聚酯、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、乙烯-乙酸乙烯酯和其他酰基取代的乙酸纤维素的聚合物、不可降解的聚氨酯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚氟乙烯、聚(乙烯基咪唑)、氯磺酸酯聚烯烃、聚环氧乙烷、其共混物和共聚物。与不可生物降解的微针相比，可生物降解的微针可以提供增加的安全性水平，使得其基本上是无害的，即使不经意地折断到眼部组织中。
在一个实施方案中，本文提供的中空微针是使用激光或类似的光学能源制造。在一个例子中，可以使用激光切割微套管以代表所需的微针长度。激光也可以用于成形单个或多个尖端开口。可以在单个微套管上实施单次或多次切割以成形所需的微针结构。在一个例子中，微套管可由如不锈钢等金属制成，并且使用具有在光谱的红外区域中的波长(例如约0.7至约300μm)的激光切割。可以使用本领域技术人员熟悉的金属电解抛光技术实施进一步精制。在另一个实施方案中，微针长度和任选的斜面是由物理研磨过程形成，例如其可以包括相对于移动研磨表面来研磨金属套管。制造过程可以进一步包括精密研磨、微珠喷射爆破和超声波清洁以形成微针的所需精确尖端的形状。
可能的制造技术的更多细节描述于例如美国专利申请公开号2006/0086689、美国专利申请公开号2006/0084942、美国专利申请公开号2005/0209565、美国专利申请公开号2002/0082543、美国专利号6,334,856、美国专利号6,611,707、美国专利号6,743,211和2014年5月2日提交的PCT/US2014/36590中，将将所有这些专利出于所有目的通过引用以其整体并入本文。
在一些实施方案中，设备包括药物容器、活塞组件和手柄。药物容器限定被配置成容纳药物的内腔。药物容器的远端部包括被配置成可移除地连接到针组件的连接部。药物容器的近端部包括凸缘和纵向肩。活塞组件的远端部包括可移动地置于药物容器内腔内的弹性构件。手柄连接到活塞组件的近端部，使得手柄的移动产生弹性构件在药物容器内的移动。药物容器的近端部可移动地置于手柄内。手柄的一部分被配置成接触凸缘以限制手柄相对于药物容器的近侧移动。手柄包括被配置成接合药物容器的纵向肩的突出部以限制手柄相对于药物容器的旋转。
本文所述的任何组合物可以使用本文所示和描述的类型的任何合适的注射器注射。本文所述的任何方法可以使用本文所示和描述的类型的任何合适的注射器实施。以这种方式，可以实现经由非手术方式的靶向药物递送的益处。例如，在一些实施方案中，设备包括药物容器、针组件和活塞组件。药物容器含有一定剂量的药物，如例如药物或细胞治疗剂，例如类固醇制剂或细胞悬浮液(例如，干细胞悬浮液)。该剂量具有的递送体积为至少约20μL、至少约50uL、至少约100μL、至少约200μL或至少约500μL。在一个实施方案中，从本文所述的装置递送到脉络膜上腔中的治疗制剂的量为约10μL至约200μL，例如约50μL至约150μL。在另一个实施方案中，将约10μL至约500μL(例如约50μL至约250μL)非手术地给予至脉络膜上腔。
针组件连接到药物容器的远端部，并且包括接触表面和针。接触表面被配置成接触眼的靶表面，并且可以包括凸表面和/或密封部，如本文所述的。针连接到基座。活塞组件的远端部包括可移动地置于药物容器内的弹性构件。活塞组件的近端部被配置成接收力以移动药物容器内的弹性件，以经由针组件递送所述剂量的药物。针组件和活塞组件被共同配置成将所述剂量的药物递送到眼的脉络膜上腔中，使得在递送所述剂量后30分钟内测量的眼的眼内压在递送所述剂量前测量的眼的眼内压的5％、10％、15％、20％或25％之内。
在一些实施方案中，设备包括药物容器、针组件和活塞组件。药物容器含有一定剂量的药物，如例如类固醇组合物，如曲安西龙组合物。针组件连接到药物容器的远端部，并且包括接触表面和针。接触表面被配置成接触眼的靶表面，并且可以包括凸表面和/或密封部，如本文所述的。针连接到基座。活塞组件的远端部包括可移动地置于药物容器内的弹性构件。活塞组件的近端部被配置成接收力以移动药物容器内的弹性件，以经由针组件递送所述剂量的药物。针组件和活塞组件被共同配置成将所述剂量的药物递送到眼的脉络膜上腔中，使得由所述剂量产生的治疗反应基本上等同于经由玻璃体内递送方法、局部递送方法、肠胃外递送方法或口服递送方法中的任一种递送相应剂量的药物所产生的治疗反应。该剂量的量少于相应剂量的量的约75％。
在一些实施方案中，设备包括药物容器、针组件和活塞组件。药物容器含有一定剂量的药物，如例如类固醇组合物，如曲安西龙组合物。针组件连接到药物容器的远端部，并且包括接触表面和针。接触表面被配置成接触眼的靶表面，并且可以包括凸表面和/或密封部，如本文所述的。针连接到基座。活塞组件的远端部包括可移动地置于药物容器内的弹性构件。活塞组件的近端部被配置成接收力以移动药物容器内的弹性件，以经由针组件递送所述剂量的药物。针组件和活塞组件被共同配置成将所述剂量的药物递送到眼的脉络膜上腔中，使得由所述剂量产生的眼内Cmax大于经由玻璃体内递送方法、局部递送方法、肠胃外递送方法或口服递送方法中的任一种递送相应剂量的药物所产生的眼内Cmax，例如为至少约1.25×、1.5×或2×。
针组件和活塞组件被共同配置成将所述剂量的药物递送到眼的脉络膜上腔中，使得由所述剂量产生的眼内AUC大于经由玻璃体内递送方法、局部递送方法、肠胃外递送方法或口服递送方法中的任一种递送相应剂量的药物所产生的眼内AUC，例如为至少约1.25×、1.5×或2×。
图5-18示出了根据一个实施方案的，被配置成将药物递送到例如眼部组织的医用注射器100。医用注射器100可以与本文所述的任何方法和治疗制剂结合使用。更确切地说，医用注射器100(在本文也称为“注射器”)可以具有至少部分地基于与将药物制剂递送到眼部组织中相关联的约束和/或挑战的尺寸、形状和/或构造。例如，如本文进一步详细描述的，使用常规装置和/或针将药物递送到眼部组织中可导致剂量的不完全递送、注射药物的效力降低、不希望的细胞接种、创伤等。因此，医用注射器100可具有有效地将药物递送到眼的一部分(如其后部区域)的尺寸和/或构造。
如所示，医用注射器100包括手柄110、筒130、活塞150、针座160和帽170。手柄110可以是任何合适的形状、尺寸和/或构造。例如，在一些实施方案中，手柄110可具有符合人体工程学的形状和/或尺寸，这使得能够用一只手或用两只手操纵注射器100。手柄110具有近端部111和远端部112，并限定内部体积113(参见例如图9)。手柄110的内部体积113接收和/或被配置成容纳筒130和活塞150的至少一部分，如本文进一步详细描述的。
如图7-9所示，手柄110通过将第一手柄构件115A连接到第二手柄构件115B而形成。手柄构件115A和手柄构件115B可以是相对较薄的壳体等，并且可以由任何合适的材料(如上述生物相容性材料)形成。换句话说，手柄构件115A和1158B可以是基本上中空的和/或可以限定内部体积(例如，内部体积113)。第一手柄构件115A具有近端部116A和远端部117A。此外，第一手柄构件115A具有内表面118A，其可包括任何合适的特征、切口、连接器、壁等，其中任何一个都可以用于促进第一手柄构件115A与第二手柄构件115B的连接和/或接合活塞150和/或筒130的一部分。例如，如图9所示，第一手柄构件115A的内表面118A可以形成肋120A、保持构件119A和至少一个连接器121A，该至少一个连接器可以尤其用于分别接合筒130、活塞150和/或第二手柄构件115B，如本文进一步详细描述的。
类似地，第二手柄构件115B具有近端部116B和远端部117B。第二手柄构件115B也具有形成肋120B、保持构件119B和至少一个连接器121B的内表面118B，该至少一个连接器可以用于分别接合筒130、活塞150和第一手柄构件115A，如本文进一步详细描述的。如图9所示，例如，第一手柄构件115A和第二手柄构件115B连接在一起以共同形成手柄100。第一手柄构件115A和第二手柄构件115B可以连接在任何合适的构件中。例如，在一些实施方案中，第二手柄构件115B的保持构件119B可以限定被配置成配合地接收第一手柄构件115A的保持构件119A的一部分的开口等。类似地，第二手柄构件119B的至少一个连接器121B可限定被配置成配合地接收第一手柄构件115A的相关联的连接器121A的一部分的开口。在一些实施方案中，第一手柄构件115A的保持构件119A和连接器121B可被配置成与第二手柄构件115B的保持构件119B和连接器121B的内表面形成压力或摩擦配合，其在将第一手柄构件115A连接到第二手柄构件115B上是可操作的。在其他实施方案中，第一手柄构件115A和第二手柄构件115B可以通过任何合适的方法连接，如例如粘合剂、超声波焊接、机械紧固件等。此外，当第一手柄构件115A连接到第二手柄构件115B时，手柄构件115A和115B的内表面118A和118B分别共同限定手柄110的内部体积113，如图9所示。
注射器100的筒130可以是任何合适的形状、尺寸或构造。如图10所示，筒130具有近端部131和远端部132，并且限定通过其中的内腔133。另外，筒130具有限定一组槽136(图10中仅显示一个)和握持部137的外表面。握持部137可被配置成通过向使用者提供接合注射器100的预定位置而便于装置的使用。握持部137可以具有任何合适的表面光洁度等，这在一些情况下其可以增加握持部137和使用者的手指和/或手之间的摩擦。在其他实施方案中，筒130不包括抓握部。
筒130的内腔133可移动地接收活塞150的至少一部分，如本文进一步详细描述的。此外，内腔133的至少一部分可限定被配置成接收、储存、容纳和/或以其他方式包含药物(例如，皮质类固醇，如曲安奈德或本文所述的任何其他药物)的药物体积。在一些实施方案中，筒130的至少一部分可以是基本上透明的和/或可以包括被配置成允许使用者在视觉上检查内腔133内的一定体积的流体(例如，药物/治疗制剂)的指示器等。在一些情况下，这种指示器可以是例如与置于筒130内的流体体积相关的任何数目的线和/或标记。在其他实施方案中，筒130可以是基本上不透明的和/或不包括指示器等。
远端部132包括和/或形成被配置成物理地且流体地连接到针座160的连接器138，如本文进一步详细描述的。筒130的近端部131包括凸缘末端135并且限定一组槽136(在图10中仅示出一个槽)，如上所述的。筒130的至少一部分置于手柄110的内部体积113内(参见例如图16)。确切地说，至少筒130的近端部131能以使得手柄110能够相对于筒130移动的方式插入手柄110中。换句话说，至少筒130的近端部131能够可移动地置于由手柄110限定的内部体积113内。此外，当筒130的近端部131置于手柄110中时，手柄构件115A和115B的肋120A和120B分别可移动地置于由筒130限定的其相关槽136中。这种布置可以例如限定手柄110相对于筒130的运动范围。这种布置还可以限制手柄110围绕筒130的旋转运动，同时允许手柄110相对于筒130在近侧或远侧方向上平移运动。以这种方式，在注射操作期间，由使用者施加的基本上所有的力将在远侧方向上推动手柄110(并且因此推动活塞150)，并且不会导致活塞150在筒130内旋转。通过限制活塞150(并且特别是弹性构件155)在筒130内的旋转运动，可以一致地实施注射操作。例如，通过限制弹性构件155在筒130内的旋转运动，克服弹性构件155和筒130之间的静态摩擦系数所需的力将比若施加的力包括平移(即，远侧)和旋转分量的话更一致(在零件和/或注射之间)。这种布置有助于在注射操作期间在手柄110处感觉到的更一致的“阻力损失”，如下所述的。
另外，筒130的凸缘末端135和手柄构件115A和115B的内表面118A和118B的布置可以分别限定手柄110相对于筒130在近侧或远侧方向上的平移运动范围(参见例如图16)。
注射器100的活塞150可以是任何合适的形状、尺寸和/或构造。例如，再次参考图7，活塞150可以具有各自与手柄110和/或筒130相关的尺寸和形状，这随后可允许活塞150的至少一部分置于手柄110和/或筒130内。更确切地说，活塞150具有近端部151和远端部152。活塞150的近端部151被配置成置于手柄110的内部体积113内。如图7所示，活塞150的近端部151包括限定开口154的突片153等，该开口随后可分别接收手柄构件115A和115B的保持构件119A和119B的至少一部分。例如，在一些实施方案中，在组装和/或制造过程期间和在将手柄构件115A和115B连接之前，活塞150的近端部151可相对于第二手柄构件115B的保持构件119B定位，使得保持构件119B的至少一部分置于由活塞150限定的开口154内。换句话说，在将第一手柄构件115A连接到第二手柄构件115B之前，在活塞150的近端部151处或附近的突片153可以置于保持构件119B的一部分周围。因此，活塞150可以固定地连接到手柄110。
活塞150的远端部152被配置成可移动地置于筒130的内腔133中。如图7所示，活塞150的远端部152包括和/或连接到弹性构件155。在一些实施方案中，弹性构件155可与活塞150单片形成(例如，包覆成型等)。在其他实施方案中，弹性构件155可以独立于活塞150形成并且与其连接。弹性构件155可以由惰性和/或生物相容性材料制成，其可以具有任何合适的硬度(hardness和/或durometer)。例如，在一些实施方案中，弹性构件155可由橡胶、硅树脂、塑料、尼龙、聚合物、任何其他合适的材料或其组合形成和/或构造。在一些实施方案中，弹性构件155的至少一部分可被配置成变形等，同时基本上保持其原始形状。也就是说，弹性构件155可以具有足够低的硬度以允许其至少一些变形，同时防止弹性构件155基本上重构等。
弹性构件155可置于内腔113中，使得弹性构件155的外表面与限定内腔133的筒130的内表面接触。在一些实施方案中，弹性构件155和筒130的内表面共同形成基本上流体密封的密封和/或气密密封，这可以例如防止置于筒130内的物质(例如，药物)的泄漏、排气、污染等。此外，弹性构件155可以具有一定尺寸、形状和/或可以由这样的材料构造，使得当施加的力低于预定阈值时，活塞150和/或弹性构件155在筒130内的运动受到限制。以这种方式，活塞150可以相对于筒130保持在基本上固定的位置，直到例如施加在手柄110上的力足以将药物注射入靶组织中，如本文进一步详细描述的。在一些实施方案中，弹性构件155的尺寸、形状和/或构造可以改变为例如增加或减少用于使活塞150在筒130内移动的力的量，在一些情况下，这可以基于与靶组织等相关的一种或多种特征，如本文进一步详细描述的。
注射器100的针座160可以是任何合适的形状、尺寸和/或构造。如图11-13、15和16所示，针座160具有近端部161、远端部162、指示器部168和一对突片164，并且限定内腔167(参见例如图16)。针座160的近端部161被配置成连接到筒130的远端部132。例如，针座160可以包括连接器163(参见例如图16)，其可以配合地接合筒130的连接器138，以将针座160连接到筒130并且将针座160的内腔167与筒130的内腔133流体连通。在一些实施方案中，针座160的连接器163和筒130的连接器138可形成螺纹连接等。在这样的实施方案中，使用者可以例如接合突片164以使针座160相对于筒130旋转，从而将针座160的连接器163旋拧到筒130的连接器138上。在一些实施方案中，针座160的连接器163可以是锁定机构等，如例如Luer-(或其他锁定机构)，其被配置成当与其连接时，与筒130的远端部132形成流体密封的密封。针座160的远端部162包括和/或连接到基座165，其随后连接到和/或形成微针166，如下所述的。针座160的指示器部168被配置成提供与微针166的一个或多个特征相关的视觉指示。例如，在此实施方案中，指示器部168可被配置成提供与微针166的有效长度相关的视觉指示(例如，“900”微米，如图12所示)。
基座165可以是任何合适的形状、尺寸和/或构造，并且可被配置成在注射事件期间接触眼部组织的一部分。例如，如所示，基座165具有凸形远端表面，其被配置成当物质通过针输送到靶组织中时接触靶组织的靶表面(参见例如图18)。在一些实施方案中，远端表面包括被配置成当远端表面与靶表面接触时限定与靶表面的基本上流体密封的密封的密封部(图中未标识)。例如，基座165的远端表面可使靶表面变形，使得密封部与靶表面邻接并形成基本上流体密封的密封。在一些实施方案中，密封部可以关于微针166对称。
在一些实施方案中，基座165可由相对柔性和/或具有相对较低硬度的材料或材料组合形成。在一些情况下，基座165可由硬度足够低以在被放置成与眼部组织接触时限制和/或防止对眼部组织的损害的材料形成。在一些情况下，基座165可被配置成当被放置成与眼部组织接触时变形(例如，弹性地或塑性地)。在其他实施方案中，基座165可由具有足够硬度的材料形成，使得当基座165被放置成与靶组织接触和/或压靠靶组织时，靶组织(而不是基座)变形。在一些实施方案中，例如，基座165由医用级不锈钢构造，并且具有小于约1.6μm Ra的表面光洁度。以这种方式，表面光洁度可以有助于在基座165和靶组织之间形成基本上流体密封的密封。
此外，当基座165连接到针座160时，由微针166限定的内腔169与针座160的内腔167流体连通(参见例如图16)。因此，物质可以流过针座160的内腔167和微针166的内腔169以被注射到靶组织中，如本文进一步详细描述的。
微针166可以是被配置成刺穿患者的靶组织的任何合适的装置或结构。例如，微针166可以是本文所述的被配置成刺穿眼部组织的任何微针。在一些实施方案中，微针166可以是30号的微针、32号的微针或34号的微针。如图13所示，微针166从基座165的远侧表面延伸距离D1(在本文也称为“有效长度”)。在一些实施方案中，微针166的形状和/或尺寸可以对应于靶组织的至少一部分。例如，在一些实施方案中，微针166的有效长度(例如，微针166的位于基座165外部或远侧的部分)可以对应于眼部组织的一部分，使得当微针166被插入眼部组织中时，将微针166的一部分置于眼的巩膜或脉络膜上腔内。确切地说，在此实施方案中，有效长度和/或距离D1为约900微米(μm)。此外，针座160的指示器部168可被配置成向使用者提供与有效长度和/或距离D1相关的视觉指示。尽管未在图11-13中示出，在一些实施方案中，微针166可以具有斜面几何形状(例如，斜面角度、斜面高度、斜面纵横比等)，这可以便于将微针166的尖端刺进和/或插入靶组织中并且微针166的开口(未示出)可以在注射事件期间保持在所需区域内。在一些实施方案中，微针166或本文所述的任何微针可包括2013年8月27日提交并且题为“Apparatus and Method for Drug Delivery UsingMicroneedles[用于使用微针进行药物递送的设备和方法]”的国际专利申请公开号WO2014/036009(申请号PCT/US2013/056863)和/或2014年5月2日提交并且题为“Apparatusand Method for Ocular Injection[用于眼部注射的设备和方法]”的国际专利申请公开号WO2014/179698(国际申请号PCT/US2014/036590)中示出和描述的类型的斜面或其他特征，将每个申请出于所有目的通过引用以其整体并入本文。
如上所述的，基座165可连接到针座160，其随后连接到筒130，使得筒的内腔133、针座160的内腔167和微针166的内腔169限定流体流动路径，包含在筒130内的药物和/或物质可以流过该流体流动路径，例如，注射入靶组织中。
注射器100的帽170可移除地邻近筒130的远端部132布置，并且被配置成基本上容纳、覆盖、包围、保护、隔离等针座160的至少一部分。更确切地说，帽170可以相对于医用注射器100的其余部分移动，以将针座160的至少一部分定位在帽170的内部体积174内(参见例如图14)。因此，帽170可以具有与针座160的尺寸和/或形状相关和/或至少部分地基于针座160的尺寸和/或形状的尺寸和/或形状。在一些实施方案中，帽170和针座160的一部分可共同限定摩擦配合等，其在将帽170保持在相对于针座160的基本上固定的位置上是可操作的。另外，在一些实施方案中，帽170和针座160的该部分可以共同形成基本上流体密封和/或基本上气密的密封，这又可以在使用药物递送装置100之前保持微针166的无菌性。例如，尽管未示出，但是帽170可以包括被配置成在使用之前保持微针166的无菌性的塞子、密封件、消毒构件(例如擦拭物、垫等)等。此外，如图14所示，帽170包括指示器部173，其可以向使用者提供与微针166的尺寸和/或有效长度相关的视觉指示。在一些实施方案中，指示器部173在形式和功能上可与针座160的指示器部168基本相似，并且可被配置成提供基本上相同的视觉指示。
如图15-18所示，在一些情况下，使用者(例如，医生、技师、护士、医师、眼科医师等)可以操纵注射器100以根据一个实施方案将药物制剂递送到眼的脉络膜上腔。在一些实施方案中，该药物制剂包括阿柏西普并且用于治疗患者的湿性AMD、CNV、与CNV相关的湿性AMD或与RVO相关的湿性AMD。在一些实施方案中，该药物制剂包括曲安奈德并与阿柏西普结合使用以治疗患者的湿性AMD、CNV、与CNV相关的湿性AMD或与RVO相关的湿性AMD；或用以改善眼部疾病的任何VEGF疗法。在一些情况下，在注射事件之前，使用者可以例如将筒130的远端部132连接到流体储器等和/或任何合适的转移装置(未示出)，以将一定体积的药物和/或药物制剂转移到筒130的内腔中。例如，在一些实施方案中，筒130的远端部132可以物理地且流体地连接到转移适配器等，其具有被配置成刺穿容纳药物制剂(如本文所述的那些)的流体储器的穿刺构件。此类转移适配器可以类似于出于所有目的通过引用以其整体并入本文的2014年5月2日提交并且题为“Apparatus and Method for Ocular Injection[用于眼部注射的设备和方法]”的国际专利申请公开号WO2014/179698(申请号PCT/US2014/036590)中示出和描述的适配器21280。因此，穿刺构件将转移适配器放置成与流体储器流体连通。在转移适配器物理地且流体地连接到筒130的情况下，转移适配器类似地将筒130的内腔133放置成与流体储器流体连通。
在筒130与流体储器(未示出)流体连通的情况下，使用者可以通过在近侧方向上相对于筒130移动手柄110来操纵注射器100，其随后在近侧方向上移动置于筒130的内腔133内的活塞150。因此，与由远离活塞150的弹性构件155的筒130限定的内腔133的一部分相关的体积增加，且与靠近弹性构件155的内腔133的一部分相关的体积减小。在一些实施方案中，在弹性构件155和筒130的内表面之间限定的摩擦配合和/或流体密封可以是这样的，使得活塞150的近侧移动(例如，远离弹性构件155的内腔133的该部分的体积增加)在内腔133的该部分内产生负压差，其在从流体储器中抽吸一定体积的药物和/或药物制剂并进入远离弹性构件155的内腔133的该部分(例如，药物体积)上是可操作的。在一些实施方案中，预定体积的药物制剂可被抽吸到筒130的内腔133中。在其他实施方案中，抽吸到内腔133中的药物制剂的体积不是预定的。在筒130中包含所需量的药物制剂的情况下，使用者可以例如将筒130与转移适配器(未示出)分离。此外，在一些实施方案中，连接器138和/或筒130的远端部132可包括自密封端口和/或任何其他合适的端口，其被配置成将筒130的内腔133与筒130外部的容积流体隔离。尽管如上文所述将一定体积的药物制剂从流体储器转移到筒130的内腔133中，在其他实施方案中，注射器100可以在例如制造过程期间和/或在使用之前的任何其他时间预填充。
在一些情况下，在筒130中包含所需量的药物制剂的情况下，使用者可以操纵注射器100以将针座160(例如，置于帽170内或未置于帽170内)与筒130的远端部132连接，从而将微针166的内腔169放置成与筒130的内腔133流体连通。在针座160连接到筒130的情况下，如果帽170布置在针座160周围，则使用者可以从针座160移除帽170。在其他情况下，帽170可以已经被移除。因此，使用者可以相对于眼部组织定位注射器100，使得微针166置于在所需注射部位处或附近。在一些情况下，注射部位可以是距例如异色边缘32的预定距离。例如，如图17所示，注射部位可以是距异色边缘32的距离D2，其为约1mm、约2mm、约3mm、约4mm、约5mm、约6mm、约7mm、约8mm、约9mm、约10mm或更多。在其他情况下，注射部位可以相对于眼的任何合适部分。
在微针166在所需注射部位处或附近的情况下，当微针166插入靶表面中时，针座160的基座165可以压靠眼10的靶表面。因此，针座160的基座165可以变形，限定凹口和/或以其他方式在靶表面(例如，眼10的结膜45，如图18所示)中形成“凹坑”。“凹坑”可以促进药物从筒130经由微针166到靶区域的所需转移。针座160的基座165以及因此的凹坑可以在整个操作(例如，将药物注射到SCS 36中)过程中保持在这样的位置。以这种方式，“凹坑”(例如，基座165的远侧表面和靶位置的表面之间的界面)可以在注射和后注射期间限制和/或防止药物从靶区域渗出，从而促进药物到靶区域(例如，SCS36)的希望的转移。如上所述的，在一些实施方案中，基座165的远侧(或接触)表面可以包括密封部，其可以是凸表面、具有一定光洁度(例如，具有小于Ra＝1.6μm的表面光洁度)的表面等。
另外，在一些实施方案中，微针166基本上垂直地或以约80°至约100°的角度插入眼10中，以短的穿透距离(例如，约1.1mm、约1mm、约0.9mm或更短)到达脉络膜上腔。这与长的常规微针166或套管相反，长的常规微针或套管以陡峭的角度接近脉络膜上腔，采取穿过巩膜20和其他眼部组织的更长的穿透路径，这增加了方法的侵入性、微针轨道的尺寸并因此增加感染和/或血管破裂的风险。使用此类长的微针166，相对于本文所述的微针166方法，精确控制插入深度的能力减弱。
一旦微针166的远端部置于眼10的SCS 36、巩膜20的下部和/或脉络膜28的上部中的至少一个内(图18)，药物可以从筒130输送。更确切地说，在保持结膜45处的凹坑的同时，使用者可以在手柄110上施加力以开始输注事件。在一些情况下，如在插入期间，当微针166的远侧尖端未置于所需位置时(例如当微针166位于眼10的巩膜20中而不是SCS 36中时)，由使用者施加在手柄110上的力可能不足以使活塞150在筒130内移动。换句话说，注射器100可被配置成帮助使用者将药物制剂的至少一部分递送到该区域，同时配置或“校准”成限制和/或防止递送到另一个不同区域。
在一些实施方案中，注射器100可被配置成例如当微针166的远侧尖端处于靶区域中时通知使用者，使得药物制剂能以高置信度递送到靶区域。例如，当微针166的远侧尖端置于眼10的具有较大密度的区域(如巩膜20)内时，注射器100可被配置成限制活塞150在筒130的内腔133内的移动。在一些情况下，当所施加的力低于预定阈值(如约6牛顿(N))时，注射器100可以限制活塞150在内腔133内的移动。反过来，当微针166的远侧尖端置于靶位置(例如，具有较低密度的区域如SCS 36)内且当具有小于约6N的量级的力施加在活塞150和/或手柄110上时，注射器100可以允许活塞150在筒130内的移动。以这种方式，系统可被配置或“校准”成向使用者提供反馈(例如，触觉反馈)，以允许使用者以高置信度将药物制剂递送到靶区域。在一些情况下，使用者可以观察活塞150在筒130内的移动或移动的不足，以确定药物是否已被输送到眼。如果药物没有被输送，则使用者可以相应地作出反应。例如，使用者可以重新对准系统，重新定位到不同的注射部位和/或使用不同尺寸的微针166(例如，不同的微针166长度)。
举例来说，使用者可以操纵注射器100以将微针166在所需注射部位处插入眼10中。在一些情况下，如果微针166的远侧尖端未置于所需位置而是置于巩膜20中，则由使用者施加在手柄110上的力可能不足以使活塞150在筒130内移动。例如，巩膜20可以产生背压，该背压连同弹性构件155和筒130的内表面之间的摩擦以及由药物的特性(例如，粘度、密度等)引起的流动阻力克服由使用者施加的力，从而防止和/或限制药物制剂到巩膜20的递送。换句话说，注射器100被特别配置或“校准”成使得力不足以将药物制剂输送到巩膜20。相反地，当微针166的远侧尖端置于例如眼10的SCS 36中时，由使用者施加的相同的力可以足以至少部分地基于巩膜20和SCS 36之间的解剖学差异和/或材料属性的差异(例如，密度等)使活塞150在筒内移动。换句话说，该力可以足以克服由SCS 36产生的背压。以这种方式，注射器100可被配置成确保仅当微针166的远侧尖端在SCS 36中和/或附近时开始注射，使得药物制剂(例如，药物，如例如皮质类固醇(例如曲安西龙)VEGF抑制剂、其组合或本文所述的任何其他药物)可仅递送到该区域。此外，SCS 36产生抵抗和/或对抗来自微针166的远侧尖端的流动的第一压力，并且巩膜20产生抵抗和/或对抗来自微针166的远侧尖端的流动的高于第一压力的第二压力。以这种方式，当微针166的远侧尖端从巩膜20转位到SCS36或附近时，可以通过在手柄110处感受到的阻力损失来通知使用者。
在一些实施方案中，施加的力可以是约2N、约3N、约4N、约5N、约6N或更大且包括其间的所有范围。在一些实施方案中，活塞150和筒130可以被共同配置成使得该力在筒130内产生约100kPa和约500kPa之间的注射压力。例如，在一些实施方案中，注射压力可以为约100kPa、110kPa、120kPa、130kPa、140kPa、150kPa、160kPa、170kPa、180kPa、190kPa、200kPa、220kPa、240kPa、260kPa、280kPa、300kPa、320kPa、340kPa、360kPa、380kPa、400kPa、420kPa、440kPa、460kPa或约480kPa，包括其间的所有范围和值。注射压力可以足以克服由SCS 36产生的背压，但不足以克服由巩膜20产生的背压。在一些实施方案中，该力可以根据筒130和/或活塞150的直径、药物制剂的粘度和/或筒130和/或活塞150的材料而变化。以这种方式，不管活塞150、筒130和/或药物制剂的变化如何，注射器100在筒130内产生在约100kPa和约500kPa之间的注射压力。在一些实施方案中，该药物制剂包括阿柏西普并且用于治疗患者的湿性AMD、CNV、与CNV相关的湿性AMD或与RVO相关的湿性AMD。在一些实施方案中，该药物制剂包括曲安奈德并与阿柏西普结合使用以治疗患者的湿性AMD、CNV、与CNV相关的湿性AMD或与RVO相关的湿性AMD；或用以改善眼部疾病的任何VEGF疗法。
在一些实施方案中，注射器100可被配置成使得活塞150所经过的注射距离足以将基本上所有所需剂量的药物制剂递送到SCS 36中。在其他实施方案中，注射器100可被配置成使得活塞150所经过的注射距离足以将仅一部分所需剂量的药物制剂递送到SCS 36中。在这样的实施方案中，注射器100可被配置成开始药物制剂到SCS 36中的递送，例如以通知使用者微针166的远侧尖端置于SCS 36内(例如，使用者将看到或以其他方式检测到活塞150已经移动，因此指示微针166的所需定位)。换句话说，注射器100可以通过开始药物制剂的递送来帮助使用者确定微针166的远侧尖端是否在SCS 36内。在这样的实施方案中，注射距离可以是第一注射距离。然后，使用者可以例如通过在活塞150上施加手动力(例如，通过相对于筒130移动手柄110，如本文所述的)将活塞150的远端部移动第二注射距离。
在药物从药物容器的希望的输送之后，针座160可以保持与靶表面接触一段时间，以允许眼吸收所需药物。以这种方式，药物可以扩散通过眼后部的组织，而药物不会从注射部位(例如，在微针166刺穿结膜处)渗出。如上所述的，在一些实施方案中，基座165的远端表面可以包括密封部，其被配置成与结膜形成基本上流体密封的密封，以限制药物沿着针轨道从眼中移出。以这种方式，注射器100和本文所述的方法可以便于将所需剂量递送到眼的所需区域。
虽然微针166在上文描述为具有约900μm的有效长度，但是在其他实施方案中，注射器100可以连接到包括具有任何合适有效长度的微针的针座。例如，图19和20示出了根据另一个实施方案的针座260。针座260具有近端部261、远端部262和指示器部268。在一些实施方案中，针座260可以在形式和功能上与上面参照图11-13详细描述的针座160基本相似。因此，针座260的部分在本文中不进一步详细描述。然而，针座260可以通过连接到包括微针266的基座265而有所不同，该微针的有效长度大于微针160的有效长度。例如，在此实施方案中，微针266从基座265延伸约1100μm的距离D3。此外，针座260的指示器部268被配置成呈现与有效长度和/或距离D3相关的视觉指示(例如，在图19和20中以文本“1100”表示)。
在又其他实施方案中，注射器可包括具有在约200μm和约1500μm之间的有效长度的微针。短有效长度(例如，约200μm和约400μm之间的长度)的微针可以用于例如各种皮下注射操作中。具有有效长度较长(例如，在约1200μm和约1500μm之间的长度)的微针的注射器可以用于例如各种眼部操作，如注射到视网膜下腔中。
现在参考图21，显示了示出了根据一个实施方案使用医用注射器将药物制剂递送到眼部组织的方法1000的流程图。在一些实施方案中，该药物制剂包括阿柏西普并且用于治疗患者的湿性AMD、CNV、与CNV相关的湿性AMD或与RVO相关的湿性AMD。在一些实施方案中，该药物制剂包括曲安奈德并与阿柏西普结合使用以治疗患者的湿性AMD、CNV、与CNV相关的湿性AMD或与RVO相关的湿性AMD；或用以改善眼部疾病的任何VEGF疗法。方法1000在1001处包括将注射器的针座放置成在靶位置处与眼的表面接触。医用注射器(在本文也称为“注射器”)可以是任何合适的注射器。例如，在一些实施方案中，注射器可以基本上与上述注射器100相似或相同。因此，注射器可以至少包括手柄、筒、活塞和针座。如上所述的，活塞可以至少部分地置于手柄中并且与其固定地连接。筒的一部分可以可移动地置于手柄中，以允许例如在近侧或远侧方向上的相对运动。筒可以限定被配置成可移动地接收活塞的一部分并且可以接收、存储和/或容纳一定体积的药物制剂的内腔。针座可以连接到筒，以将与其连接的微针的内腔放置成与微针的内腔流体连通。
在1002处，将第一力施加在注射器的一部分上以使与靶位置相关的眼的表面的一部分变形。例如，在一些情况下，使用者可以沿着眼的表面将注射器与靶位置对准，并且可以移动注射器以将微针插入眼中并且将针座放置成与眼的表面接触。使用者随后可以在手柄上施加第一力，并且作为响应，第一力的至少一部分从针座传递到眼的表面。例如，在一些情况下，针座可施加在结膜上，这可导致在结膜中形成凹坑。在一些情况下，针座可以保持与眼接触，并且可以继续使眼的该部分变形，直到注射事件之后，这随后可防止渗漏等。
在1003处，将第二力施加在注射器的该部分上，以使注射器的针(例如，微针)移动通过眼的巩膜，直到针的远侧表面置于在眼内的预定深度。在一些实施方案中，注射器的布置可以是这样的，使得在针的远侧表面置于在预定深度之前，施加在注射器的该部分上的第二力足以使针移动通过眼部组织，但是不足以使活塞在筒内移动。例如，在一些实施方案中，活塞可以包括可与筒的内表面形成摩擦配合的弹性构件(例如，柱塞等)，该弹性构件随后可以限定抵抗活塞在筒内的移动的反作用力。此外，在一些情况下，眼部组织响应于针的插入而施加背压等。因此，使针移动通过眼部组织(例如，巩膜)的力的量可以小于使活塞在筒内移动和/或以其他方式注射药物制剂的力的量。
在1004处，一定体积的药物制剂通过针排出并进入与脉络膜上腔相关的眼区域。在一些情况下，眼的该区域可以置于在眼内的预定深度。更确切地说，虽然注射器在上文描述为使针移动通过眼而基本上不响应于第二力而排出药物制剂，但是当针置于在预定深度时，施加在注射器的该部分(例如，手柄)上的第二力可足以通过针排出药物制剂并进入脉络膜上腔。例如，在一些情况下，巩膜的密度和活塞与筒的内表面之间的摩擦力共同足以抵抗活塞响应于第二力的远侧移动。相反地，一旦针的远侧表面置于在眼内的一定深度(例如，在脉络膜上腔处或附近)，眼的该部分的密度可以小于巩膜的密度。因此，响应于第二力由摩擦力和眼的解剖结构施加的集合力减小。以这种方式，第二力可以变得足以使活塞在筒内在远侧方向上移动，以将药物制剂排出到脉络膜上腔中。在一些情况下，使用者在注射器的该部分上施加第二力可感觉到阻力损失等，这可以是针的远侧表面置于在所需深度的指示。
虽然方法1000在上文描述为包括一组步骤，但是在一些情况下，方法1000可以包括任何数目的任选步骤和/或操作前或操作后步骤。例如，在一些实施方案中，在临床研究中将药物制剂递送到眼部组织的方法可以与方法1000类似，并且可以包括至少一些以下步骤：
1.确保研究参与者的眼保持扩张。
2.麻醉研究眼(例如，使用局部麻醉)。
3.麻醉放置后等待适当量的时间。
4.消毒和准备眼，插入睑窥器，并确保按照标准护理眼睑完全回缩，并用卡尺测量注射部位。
5.检索研究药物试剂盒。
6.取出药物制剂的小瓶，并在使用前剧烈摇动10秒，以确保悬浮液均匀。
7.从小瓶上取下塑料瓶盖，并使用标准无菌技术准备小瓶。
8.准备注射器。注射器可以是本文所示和描述的任何注射器，如注射器100。
a.将提供的药物转移针(无菌的一次性皮下注射针)附接到显微注射器。
b.通过刺穿隔片将药物转移针插入小瓶。
c.倒置小瓶，注入空气并通过拉回显微注射器手柄抽回>200μL的药物制剂。
d.从小瓶中取出药物转移针。
e.从显微注射器手柄上取下药物转移针，并附接微针(900μm)。微针可以包括上文所示和描述的针座160。
f.填装注射器，并确保有足够的药物能够递送100μL的药物制剂到SCS。
9.填装后，药物制剂应该毫无延迟地注射以防止药物在注射器中沉降。
10.握住显微注射器，将微针垂直于眼部表面插入巩膜中。靶位置应距异色边缘大约4-5mm，并且颞上象限是脉络膜上注射的建议位置。确保方法尽可能垂直于巩膜。在操作过程中的任何时间都不要弯曲或倾斜微针。
11.一旦将微针插入巩膜中，确保微针的针座与结膜牢固接触。微针注射系统与结膜的牢固接触将被观察为围绕微针座的球体的轻微的局部凹坑。
12.用一只手稳定微针，同时在整个注射操作过程中施加该恒定的向下的力。
13.使用另一只手(如果需要)推进注射器手柄，直到在5-10秒时间内注射至多100μL的药物制剂。在此过程中，确保标称压力继续放置在针上，使得其与结膜紧密接触。
14.如果存在通过微针的流动阻力，从眼中取下微针，并检查眼的任何问题。如果受试者的安全性没有风险，研究者可以选择验证微针的通畅性，并使用最佳医学判断在与原始注射部位相邻的新部位重新开始注射操作，或使用更长的微针长度(1100μm)。确保有足够的药物制剂留在显微注射器中以填装替换微针并递送100μl的剂量。重复上述步骤9中的显微注射器过程。
15.一旦注射完成，维持微针上的轻压力，并保持5-10秒。
16.获得棉签并从眼中慢慢取下微针。同时用棉签覆盖注射部位。
17.将棉签轻压在注射部位几秒钟，以确保在取出时有最小的反流。取下棉签。
18.取下睑窥器。
19.SCS注射后，通过间接检眼镜检查评估眼。
在一些实施方案中，该药物制剂包括阿柏西普并且用于治疗患者的湿性AMD、CNV、与CNV相关的湿性AMD或与RVO相关的湿性AMD。在一些实施方案中，该药物制剂包括曲安奈德并与阿柏西普结合使用以治疗患者的湿性AMD、CNV、与CNV相关的湿性AMD或与RVO相关的湿性AMD；或用以改善眼部疾病的任何VEGF疗法。在一些实施方案中，使用本文提供的方法将曲安奈德给予至SCS，并且玻璃体内给予阿柏西普。
可替代地，准备注射器(其可以是本文所示和描述的任何注射器，如注射器100)(例如，上文的步骤8)可以包括：
a.将提供的小瓶进入装置(无菌的一次性的)通过当小瓶在平坦表面上
时将其插入小瓶中来附接到研究药物的小瓶。
b.从小瓶进入装置拆下盖。
c.完全拉回柱塞手柄以将空气抽吸到注射器中。
d.将显微注射器手柄(注射器)附接到小瓶进入装置，并注射空气。
e.倒置小瓶并通过拉回显微注射器手柄抽回>200μL的药物制剂。
f.用900μm的针替换小瓶进入装置。
g.重新盖上小瓶进入装置。
h.用针帽或卡尺标记注射部位。
i.填装显微注射器以去除多余的空气。
j.按下手柄，直到柱塞到达注射器上的100μL标记。
尽管本文所述的医用注射器和方法显示为包括含有针和包括药物的储器的装置，但是在其他实施方案中，医疗装置或试剂盒可以包括模拟药物注射器。在一些实施方案中，模拟药物注射器可以对应于实际药物注射器(例如，上述医用注射器100)，并且可以用于例如在相应的实际医用注射器的操作中训练使用者，以实施“假操作”注射作为临床试验方案的一部分等。
模拟医用注射器能以任何数目的方式模拟实际医用注射器。例如，在一些实施方案中，模拟医用注射器可以具有与实际医用注射器(例如，注射器100)的形状相对应的形状、与实际医用注射器(例如，注射器100)的尺寸相对应的尺寸和/或与实际医用注射器(例如，注射器100)的重量相对应的重量。此外，在一些实施方案中，模拟医用注射器可以包括对应于实际医用注射器的部件的部件。以这种方式，模拟医用注射器可以模拟实际医用注射器的外观、感觉和声音。例如，在一些实施方案中，模拟医用注射器可以包括对应于实际医用注射器的外部部件的外部部件(例如，基座、手柄等)。在一些实施方案中，模拟医用注射器可以包括与实际医用注射器的内部部件相对应的内部部件(例如，柱塞)。
然而，在一些实施方案中，模拟医用注射器可以没有药物和/或导致药物递送的那些部件(例如，微针)。以这种方式，模拟医用注射器可以用于在实际医用注射器的使用中训练使用者，而不会使使用者暴露于针和/或药物。此外，模拟医用注射器可以具有将其识别为训练装置的特征，以防止使用者误认为模拟医用注射器可以用于递送药物。
在一些实施方案中，在临床研究中将药物制剂递送到眼部组织的方法可以与方法1000类似，并且可以包括至少一些以下步骤：
1.确保研究参与者的眼保持扩张。
2.麻醉研究眼(例如，使用局部麻醉)。
3.麻醉放置后等待适当量的时间。
4.消毒和准备眼，插入睑窥器，并确保按照标准护理眼睑完全回缩，并用卡尺测量注射部位。
5.检索研究药物试剂盒。
6.准备显微注射器。显微注射器可以是本文所示和描述的任何注射器，如注射器100。此外，显微注射器可以是模拟显微注射器，包括无针座。该准备包括：
a.将无针针座附接到显微注射器手柄
7.准备假操作(或训练)程序：
a.握住显微注射器，将假无针针座在靶位置处按入巩膜中。
b.确保方法尽可能垂直于巩膜。在操作过程中的任何时间都不要倾斜显微注射器。
c.确保无针针座与结膜牢固接触。显微注射器与结膜的牢固接触将被观察为围绕无针针座的球体的轻微的局部凹坑。
8.给予假操作程序：
a.在整个注射操作过程中轻轻按下手柄的同时保持针座靠住眼。在5-10秒时间内对研究眼实施假脉络膜上注射。
b.在假操作注射后，保持无针针座靠住眼5-10秒。
c.获得棉签并从眼中慢慢取下无针针座。同时用棉签覆盖假操作部位。
d.将棉签保持在注射部位上几秒钟，然后取下棉签。
9.取下睑窥器。
10.SCS注射后，通过间接检眼镜检查评估眼。
本文所述的微针装置还可适于使用一个或多个微针作为传感器来检测分析物、电活动和光学或其他信号。传感器可以包括压力、温度、化学品和/或电磁场(例如，光)的传感器。生物传感器可以位于微针上或微针内，或位于经由微针与身体组织连通的装置内。微针生物传感器可以是四类主要传感器中的任何一种：电位传感器、电流传感器、光学传感器和生理化学传感器。在一个实施方案中，中空微针填充有具有与其相关的感测功能的物质，如凝胶。在基于结合到底物或由酶介导的反应的传感应用中，底物或酶可以固定在针内部。在另一个实施方案中，波导可以并入微针装置中以将光引导到特定位置，或者用于例如使用如用于颜色评价的pH染料等的装置进行检测。类似地，热、电、光、超声或其他能量形式可以精确地传输以直接刺激、破坏或愈合特定组织或用于诊断目的。
在一个实施方案中，用于非手术地将药物递送到人类受试者的眼的脉络膜上腔的微针装置包括中空微针。该装置可包括用于保持微针的近端的细长外壳。该装置可以进一步包括用于通过微针引导药物制剂的装置。例如，该装置可以是与微针的基座或近端流体连接的柔性或刚性导管。该装置还可以包括泵或用于产生压力梯度的其他装置，用于诱导流体流过装置。导管可以与药物制剂源可操作地连接。源可以是任何合适的容器。在一个实施方案中，源可以呈常规注射器的形式。源可以是一次性单位剂量容器。在一些实施方案中，该药物制剂包括阿柏西普并且用于治疗患者的湿性AMD、CNV、与CNV相关的湿性AMD或与RVO相关的湿性AMD。在一些实施方案中，该药物制剂包括曲安奈德并与阿柏西普结合使用以治疗患者的湿性AMD、CNV、与CNV相关的湿性AMD或与RVO相关的湿性AMD；或用以改善眼部疾病的任何VEGF疗法。
可以使用例如一个或多个阀、泵、传感器、致动器和微处理器来控制或监测药物制剂或生物流体通过中空微针的输送。例如，在一个实施方案中，微针装置可以包括微型泵、微型阀和定位器，其中微处理器被编程成控制泵或阀，以控制药物制剂通过微针并进入眼部组织的递送速率。通过微针的流动可以通过扩散、毛细管作用、机械泵、电渗、电泳、对流或其他驱动力来驱动。可以使用已知的泵和利用这些驱动器的其他装置来定制装置和微针设计。在一个实施方案中，微针装置可以进一步包括类似于Beck的美国专利6,319,240中描述的用于增强药物制剂到眼部组织的递送的离子导入设备。在另一个实施方案中，微针装置可进一步包括流量计或用以监测通过微针的流动并协调泵和阀的使用的其他装置。
在一些实施方案中，可以使用本领域已知的多种阀或门来调节药物制剂或生物流体的流动。阀可以是能够选择性地且重复地打开和关闭的阀，或者其可以是单次使用型，如可破裂屏障。微针装置中使用的其他阀或门可以热、电化学、机械或磁激活以选择性地启动、调节或停止材料流过微针。在一个实施方案中，使用作为阀的限速膜来控制流动。
在其他实施方案中，药物制剂或生物流体的流动可以通过多个部件的内部摩擦、待注射的药物的特性(例如，粘度)和/或所需注射部位的特性来调节。例如，如上所述的，在一些实施方案中，药物产品可以被配置成将特定制剂递送到特定位置。在这样的实施方案中，药物产品可以包括被配置成将药物递送到特定靶区域(例如，SCS)的显微注射器(例如，显微注射器100)和药物(例如，曲安西龙或本文所述的任何其他制剂)。在此例子中，该药物产品可以被配置成使得当尝试注射到具有较高密度的不同靶区域(例如，巩膜)中时，药物的流动受到限制。因此，该药物产品被配置成通过在尝试注射到所需靶区域中时允许流动来调节流动。
在一个实施方案中，微针是两个或多个微针的阵列的一部分，使得该方法进一步包括将至少第二微针插入巩膜中而不穿过巩膜。在一个实施方案中，在两个或更多个微针的阵列被插入眼部组织中的情况下，两个或更多个微针中的每一个的药物制剂可以在在药物制剂的药物、配方、体积/数量或这些参数的组合方面彼此相同或不同。在一种情况下，可以经由一个或多个微针注射不同类型的药物制剂。例如，将包含第二药物制剂的第二空心微针插入眼部组织中将导致第二药物制剂递送到眼部组织中。
在另一个实施方案中，该装置包括两个或更多个微针的阵列。例如，该装置可以包括从2到1000(例如，从2到100或从2到10)个微针的阵列。在一个实施方案中，装置包括1和10个之间的微针。微针阵列可以包括不同微针的混合物。例如，阵列可以包括具有各种长度、基部直径、尖部形状、微针间间距、药物涂层等的微针。在微针装置包括两个或更多个微针的阵列的实施方案中，单个微针从基座延伸的角度可以与阵列中另一个微针从基座延伸的角度无关。
与之前已知的针装置相比，本文提供的SCS药物递送方法允许在较大的组织区域上递送药物制剂，并且在单次给药中更难以靶向组织。不希望受理论束缚，据信在进入SCS时，药物制剂沿周向从插入部位流向眼后段中的视网膜脉络膜组织、黄斑和视神经以及向前朝向葡萄膜和睫状体。另外，输注的药物制剂的一部分可以作为储库(depot)留在SCS中，或留在覆盖SCS的组织中，例如在微针插入部位附近的巩膜，用作药物制剂的另外的储库，其随后可以扩散到SCS中并进入其他相邻的后部组织中。
用本文提供的方法和装置治疗的人类受试者可以是成人或儿童。在一个实施方案中，该患者呈现大于300μm的视网膜厚度(例如，如通过光学相干断层扫描测量的中央亚视场厚度)。在另一个实施方案中，需要治疗的患者在每只眼中具有≥20个字母读数的BCVA得分(例如，近似20/400Snellen)。在又另一个实施方案中，需要治疗的患者在每只眼中具有≥20个字母读数的BCVA得分(例如，近似20/400Snellen)，但是在需要治疗的眼中具有≤70个字母读数的BCVA得分。
在一个实施方案中，该患者患有涉及中央凹的黄斑水肿(ME)。在一个实施方案中，在用于治疗与葡萄膜炎相关的ME的方法中，ME是由于葡萄膜而不是由于任何其他原因。在用于治疗RVO后ME的实施方案中，ME是由于RVO而不是由于ME的任何其他原因。在另一个实施方案中，RVO是视网膜分支静脉阻塞(BRVO)、半侧性视网膜静脉阻塞(HRVO)或视网膜中央静脉阻塞(CRVO)。在一个实施方案中，需要治疗的患者由于ME而经历视敏度的下降。
本文所述的微针装置和非手术方法可用于将药物制剂递送到人类受试者的眼，具体地用于治疗、诊断或预防后眼部障碍，如葡萄膜炎(例如，非感染性葡萄膜炎、感染性葡萄膜炎、中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎或全葡萄膜炎)、与葡萄膜炎(例如，非感染性葡萄膜炎、中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎或全葡萄膜炎)相关的黄斑水肿以及与RVO相关的黄斑水肿。在一个实施方案中，该药物制剂包含有效量的抗炎药。在一个实施方案中，该患者需要治疗与葡萄膜炎相关的黄斑水肿或与RVO相关的黄斑水肿，且该药物制剂包含选自类固醇化合物和非类固醇抗炎药(NSAID)的抗炎药。在甚至另一个实施方案中，该药物制剂是曲安西龙制剂，例如曲安奈德制剂。
适用于通过本文所述的方法、装置和药物制剂治疗的后眼部障碍包括但不限于葡萄膜炎(例如，感染性葡萄膜炎、非感染性葡萄膜炎、慢性葡萄膜炎和/或急性葡萄膜炎)、黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿(DME)、与葡萄膜炎相关的黄斑水肿(涵盖与感染性葡萄膜炎相关的黄斑水肿和与非感染性葡萄膜炎相关的黄斑水肿)、视网膜静脉阻塞(RVO)后的黄斑水肿、与RVO相关的黄斑水肿。在一些实施方案中，后眼部障碍为与葡萄膜炎相关的黄斑水肿。在另一个实施方案中，葡萄膜炎是非感染性葡萄膜炎。
葡萄膜炎可以是急性或慢性葡萄膜炎。葡萄膜炎和与葡萄膜炎相关的黄斑水肿可以由导致感染性葡萄膜炎的感染原因(如被病毒、真菌、寄生虫等感染)引起。葡萄膜炎还可以由非感染原因(如眼中存在非感染性外来物质、自身免疫疾病、手术损伤和/或创伤性损伤等)引起。由可以导致感染性葡萄膜炎和与感染性葡萄膜炎相关的黄斑水肿的病原生物体引起的障碍包括但不限于弓形体病、弓蛔虫病、组织胞浆菌病、单纯疱疹或带状疱疹感染、结核病、梅毒、结节病、小柳原田综合征(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome)、白塞病、特发性视网膜血管炎、小柳原田综合征、急性后部多灶性鳞状色素上皮病变(acuteposterior multifocal placoid pigment epitheliopathy，APMPPE)、可疑眼组织胞浆菌病综合征(presumed ocular histoplasmosis syndrome，POHS)、鸟弹样脉络膜病(birdshot chroidopathy)、多发性硬化、交感性眼炎、点状内层脉络膜病变(punctateinner choroidopathy)、睫状体扁平部炎(pars planitis)或虹膜睫状体炎。急性葡萄膜炎和/或与急性葡萄膜炎相关的黄斑水肿发生突然且可持续至多约6周。在慢性葡萄膜炎和/或与慢性葡萄膜炎相关的黄斑水肿中，征兆和/或症状的发作是逐渐的，并且症状持续超过约六周。
葡萄膜炎的征兆包括睫状充血、房水闪辉(aqueous flare)、在眼科检查中可见的细胞(如房水细胞、晶状体后细胞(retrolental cell)和玻璃体细胞)的积累、角膜后沉着物(keratic precipitate)和前房积血(hypema)。葡萄膜炎的症状包括疼痛(如睫状肌痉挛)、发红、畏光、流泪增加和视力下降。后葡萄膜炎影响眼的后部或脉络膜部分。眼脉络膜部分的炎症通常也称为脉络膜炎。后葡萄膜炎也可与发生在视网膜中的炎症(视网膜炎)或发生在眼后段的血管中的炎症(血管炎)相关。在一个实施方案中，本文提供的方法包括向有需要的患有与葡萄膜炎(例如，非感染性葡萄膜炎)相关的黄斑水肿的葡萄膜炎患者非手术地给予有效量的抗炎药制剂至患者眼的SCS。在另一个实施方案中，在给予药物制剂后，患者经历与葡萄膜炎相关的黄斑水肿的症状的严重性的降低。在一个实施方案中，该药物是类固醇化合物。在甚至另一个实施方案中，该药物是曲安西龙。在一些实施方案中，该药物制剂包括阿柏西普并且用于治疗患者的湿性AMD、CNV、与CNV相关的湿性AMD或与RVO相关的湿性AMD。在一些实施方案中，该药物制剂包括曲安奈德并与阿柏西普结合使用以治疗患者的湿性AMD、CNV、与CNV相关的湿性AMD或与RVO相关的湿性AMD；或用以改善眼部疾病的任何VEGF疗法。
在一个实施方案中，接受本文提供的治疗方法之一(例如与葡萄膜炎相关的黄斑水肿或与RVO相关的黄斑水肿的治疗)的患者经历流体积累、炎症、神经保护、补体抑制、脉络膜小疣形成、瘢痕形成的减少和/或脉络膜毛细血管或脉络膜新血管形成的减少。
不希望受理论束缚，在非手术SCS给药时，药物保持定位于眼后段，特别是脉络膜和视网膜。在一个实施方案中，限制药物暴露于其他眼组织减少与现有技术方法相关的副作用的发生率。
在一个实施方案中，采用约2至约24个给药期，例如约2至约24个眼内给药期(例如，玻璃体内或脉络膜上注射)。在另一个实施方案中，采用约3至约30、或约5至约30、或约7至约30、或约9至约30、或约10至约30、或约12至约30或约12至约24个给药期。
治疗方案将基于递送的治疗制剂和/或所治疗的适应症而变化。在一个实施方案中，单个给药期可有效治疗本文所述的适应症之一。然而，在另一个实施方案中，采用多个给药期。在一个实施方案中，在采用多个给药期的情况下，给药期间隔约10天至约70天、或约10天至约60天、或约10天至约50天、或约10天至约40天、或约10天至约30天、或约10天至约20天。在另一个实施方案中，在采用多个给药期的情况下，给药期间隔约20天至约60天、或约20天至约50天、或约20天至约40天、或约20天至约30天。在甚至另一个实施方案中，多个给药期是每周(约每7天)、每两周(例如，约每14天)、约每21天、每月(例如，约每30天)、或每两个月(例如，约每60天)。在又另一个实施方案中，给药期是每月给药期(例如，约28天至约31天)，并且采用至少三个给药期。
在一个实施方案中，例如使用本文提供的装置之一的非手术SCS递送方法可用于治疗需要治疗与葡萄膜炎(例如，非感染性葡萄膜炎)相关的黄斑水肿的患者。在一个实施方案中，经由本文所述的方法的药物(例如，抗炎化合物如类固醇或NSAID)的SCS给予减少由患者经历的玻璃体混浊。
在一个实施方案中，玻璃体混浊将经由间接检眼镜检查使用范围从0至4的标准化摄影标度评估，其中0-4在下表1中定义(Nussenblatt 1985，在Lowder2011中进行了修改，通过引用以其整体并入本文)。在另一个实施方案中，玻璃体混浊根据相似的标度从彩色眼底照片中分级。
在又另一个实施方案中，本文提供的非手术SCS递送方法减少患有与RVO相关的黄斑水肿的患者经历的黄斑水肿。
在一个实施方案中，提供了用于治疗人类患者的湿性AMD、CNV、与CNV相关的湿性AMD或与RVO相关的湿性AMD的方法。该方法包括手术地或非手术地向患者的一只或两只眼的SCS给予阿柏西普，其中在给药时，药物基本上保留在SCS和/或眼的另一个后部区域中。在另一个实施方案中，在给药时，药物基本上局限于SCS、脉络膜和/或视网膜中的一处或多处。在一个实施方案中，该方法的效力通过在患者治疗后的一个或多个时间点测量患者的黄斑厚度从基线的平均变化来测量。例如，在例如使用非手术地递送到SCS的抗炎药治疗后一周、两周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月或更长时间(包括其间的所有持续时间)，测量视网膜厚度和/或黄斑厚度从基线的平均变化。在另一个实施方案中，包含VEGF调节剂(例如，VEGF拮抗剂)的第二药物制剂经由玻璃体内注射给予至患者的眼。在另一个实施方案中，该VEGF调节剂是兰尼单抗、阿柏西普或贝伐单抗。
视网膜厚度和/或黄斑厚度的减少是本文提供的方法的治疗效力的一种量度。例如，在一个实施方案中，通过本文提供的方法之一(例如用本文所述的装置之一)治疗的患者在至少一个给药期(单个给药期或多个给药期)后的任何给定的时间点经历至少约20μm、或至少约40μm、或至少约50μm、或至少约100μm、或至少约150μm或至少约200μm、或约50-100μm以及其间的所有值的视网膜厚度从基线(例如，治疗前的视网膜厚度，如中央亚视场厚度(CST))的减少。在另一个实施方案中，该患者在继至少一个给药期之后经历≥5％、≥10％、≥15％、≥20％、≥25％的视网膜厚度(例如，CST)的减少。
在一个实施方案中，在至少一个给药期后约2周、约1个月、约2个月、约3个月或约6个月测量视网膜厚度的减少。在另一个实施方案中，在至少一个给药期后至少约2周、至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月或至少约6个月测量视网膜厚度的减少。在一个实施方案中，在采用多个给药期的情况下，该患者在每个给药期后至少约2周、至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月或至少约6个月维持视网膜厚度的减少。
在一个实施方案中，通过本文提供的方法治疗的与葡萄膜炎(例如，非感染性葡萄膜炎)相关的黄斑水肿患者在任何给定的时间点经历视网膜厚度从基线(即，治疗前的视网膜厚度)的约20μm至约200μm、约40μm至约200μm、约50μm至约200μm、约100μm至约200μm、或约150μm至约200μm的减少。在一个实施方案中，视网膜厚度从基线的变化作为CST的变化测量，例如通过频域光学相干断层扫描(SD-OCT)。
在又另一个实施方案中，治疗反应是在治疗患者后的一个或多个时间点黄斑厚度从基线的变化。例如，在例如使用非手术地递送到SCS的抗炎药如曲安西龙进行的给药期后一周、两周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月或更长时间(包括其间的所有持续时间)，测量黄斑厚度从基线的变化。黄斑厚度的减少(与治疗前相比)是治疗反应的一种量度(例如，减少约10％、或约20％、或约30％、或约40％、或约50％、或约60％和更多，包括其间的所有值)。
在另一个实施方案中，在治疗后的一个和/或两个月(例如，通过测量从基线即在治疗前的最佳矫正视敏度(BCVA)的平均变化)经由视敏度测量来评估效力。在一个实施方案中，通过本文提供的一种或多种方法治疗的患者在任何给定的时间点(例如，给药后2周、给药后4周、至少一个给药期后2个月、给药后3个月)与至少一个给药期之前患者的BVCA相比，经历BCVA从基线的至少2个字母、至少3个字母、至少5个字母、至少8个字母、至少12个字母、至少13个字母、至少15个字母、至少20个字母以及其间的所有值的改善。
在一个实施方案中，与接受治疗前患者的BCVA测量相比，在给药方案(例如每月给药方案)完成后，患者(例如与葡萄膜炎相关的黄斑水肿患者或与RVO相关的黄斑水肿患者)在BCVA测量中增加约5个字母或更多、约10个字母或更多、约15个字母或更多、约20个字母或更多、约25个字母或更多。在甚至另一个实施方案中，与至少一个给药期之前患者的BCVA测量相比，在完成至少一个给药期时，患者在BCVA测量中增加约5至约30个字母、10至约30个字母、约15个字母至约25个字母或约15个字母至约20个字母。在一个实施方案中，BCVA增加是在至少一个给药期后约2周、约1个月、约2个月、约3个月或约6个月。在另一个实施方案中，在至少一个给药期后至少约2周、至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月或至少约6个月测量BCVA。
在一个实施方案中，BCVA基于糖尿病视网膜病变早期治疗研究(ETDRS)视敏度表且在4米的初始距离评估。
在另一个实施方案中，经受例如使用本文提供的装置之一进行的治疗方法的患者基本上保持他或她继治疗(例如，单个给药期或多个给药期)之后的视力，如通过与接受治疗前患者的BCVA测量相比最佳矫正视敏度(BCVA)测量中丧失少于15个字母测量的。在另一个实施方案中，与接受治疗前患者的BCVA测量相比，患者在BCVA测量中丧失少于10个字母、少于8个字母、少于6个字母或少于5个字母。
玻璃体混浊的降低也可以用作方法效力的量度。玻璃体混浊的降低可以定性地和/或定量地通过如但不限于摄影分级、评分系统、多点标度、多步标度(例如，多步对数标度、由一位或多位检查者进行人工筛选等)的技术确定。
在一个实施方案中，在至少一个给药期后约2周、约1个月、约2个月、约3个月或约6个月存在玻璃体混浊的降低。在另一个实施方案中，在至少一个给药期后至少约2周、至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月或至少约6个月存在视网膜厚度的减少。在一个实施方案中，在采用多个给药期的情况下，该患者经历玻璃体混浊的降低并且在每个给药后至少约2周、至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月或至少约6个月存在。
在一个实施方案中，本文提供的方法提供了对之前接受了湿性AMD、CNV、与CNV相关的湿性AMD或与RVO相关的湿性AMD，但是对相应的后眼部障碍的之前治疗没有反应或不适当反应的患者的有效治疗。如本领域的技术人员将理解的，对治疗没有反应或不适当反应的患者不呈现与该障碍相关的黄斑水肿的症状的改善或临床表现的改善。在一个实施方案中，症状或临床表现是病灶尺寸、炎症、水肿、视敏度和/或玻璃体混浊。
在接受经由分流器或套管或其他手术方法进行的眼部治疗的患者中，治疗方法开始后，已经报道了眼内压的明显增加或降低。在一个实施方案中，与给予用于治疗与葡萄膜炎相关的黄斑水肿的药物前患者眼的IOP相比，接受针对与葡萄膜炎(例如，非感染性葡萄膜炎)相关的黄斑水肿或与RVO相关的黄斑水肿的治疗的患者眼的眼内压(IOP)在根据本文公开的装置(例如，装置100)和/或方法进行的脉络膜上药物给予2分钟、10分钟、15分钟、30分钟或1小时后为基本上相同的IOP。在一个实施方案中，与给予用于治疗与葡萄膜炎(例如，非感染性葡萄膜炎)相关的黄斑水肿、与RVO相关的黄斑水肿或湿性AMD的药物前患者眼的IOP相比，接受针对与葡萄膜炎(例如，非感染性葡萄膜炎)相关的黄斑水肿、与RVO相关的黄斑水肿或湿性AMD、脉络膜新血管形成(CNV)、与CNV相关的湿性AMD的治疗的患者眼的IOP在脉络膜上药物给予2分钟、10分钟、15分钟、30分钟或1小时后变化不超过10％。在一个实施方案中，与给予用于治疗与葡萄膜炎(例如，非感染性葡萄膜炎)相关的黄斑水肿、与RVO相关的黄斑水肿的药物前患者眼的IOP相比，接受针对与葡萄膜炎(例如，非感染性葡萄膜炎)相关的黄斑水肿、与RVO相关的黄斑水肿或湿性AMD的治疗的患者眼的IOP在脉络膜上药物给予2分钟、10分钟、15分钟、30分钟或1小时后变化不超过20％。在一个实施方案中，与给予用于治疗与葡萄膜炎(例如，非感染性葡萄膜炎)相关的黄斑水肿、与RVO相关的黄斑水肿、湿性AMD、脉络膜新血管形成(CNV)或与CNV相关的湿性AMD的药物前患者眼的IOP相比，接受针对与葡萄膜炎(例如，非感染性葡萄膜炎)相关的黄斑水肿、与RVO相关的黄斑水肿或湿性AMD、脉络膜新血管形成(CNV)、与CNV相关的湿性AMD、与RVO相关的湿性AMD的治疗的患者眼的IOP在脉络膜上药物给予2分钟、10分钟、15分钟或30分钟后变化不超过10％-30％。在另一个实施方案中，有效量的用于治疗与葡萄膜炎(例如，非感染性葡萄膜炎)相关的黄斑水肿、与RVO相关的黄斑水肿、湿性AMD、脉络膜新血管形成(CNV)或与CNV相关的湿性AMD的药物包含有效量的抗炎药(例如，曲安西龙)。在一些实施方案中，该药物制剂包括阿柏西普。
在一个方面，本文所述的方法涉及给予药物制剂用于治疗葡萄膜炎(感染性或非感染性)、黄斑水肿、与非感染性葡萄膜炎相关的黄斑水肿、与感染性葡萄膜炎相关的黄斑水肿、与RVO相关的黄斑水肿，其中药物制剂的大部分在治疗方法完成后的一段时间内保留在需要治疗后眼部障碍的患者的一只或两只眼中的SCS和/或其他后眼部组织中。不希望受理论束缚，SCS中的药物制剂保留有助于本文所述的药物制剂的持续释放行为。如本文所述的，在一些实施方案中，在患者治疗与RVO相关的黄斑水肿的情况下，除了非手术或手术给予抗炎化合物(例如，类固醇如曲安西龙)之外，还向患者玻璃体内给予VEGF调节剂。
在一个实施方案中，治疗有需要的人类受试者的葡萄膜炎(例如，非感染性葡萄膜炎)、与葡萄膜炎相关的黄斑水肿、与RVO相关的黄斑水肿、湿性AMD、脉络膜新血管形成(CNV)或与CNV相关的湿性AMD的方法包括手术地或非手术地给予药物制剂至人类受试者的受影响眼的脉络膜上腔，其中在给药时，该药物制剂从插入部位流走，并且基本上局限于眼后段，例如局限于后眼部组织如视网膜和/或脉络膜。在一个实施方案中，与玻璃体内、局部、肠胃外、前房内或口服给予相同的药物剂量相比，本文提供的方法允许药物在眼(例如眼后段)中更长的保留。
在一个实施方案中，足以在用非手术SCS药物递送方法治疗的人类受试者中实现治疗反应的脉络膜上药物剂量小于足以引起相同或基本上相同的治疗反应的玻璃体内、肠胃外、前房内、局部或口服的药物剂量。在另一个实施方案中，脉络膜上药物剂量比足以实现相同或基本上相同的治疗反应的口服、肠胃外或玻璃体内剂量少至少10％。在另一个实施方案中，脉络膜上剂量比足以实现相同或基本上相同的治疗反应的口服、肠胃外、前房内、局部或玻璃体内剂量少约10％至约25％或约10％至约50％。因此，在一个实施方案中，治疗与葡萄膜炎相关的黄斑水肿、与RVO相关的黄斑水肿的非手术SCS给予方法实现比其他给药途径更大的治疗效力。在一个实施方案中，本文提供的非手术方法包括将中空微针插入人类受试者眼的巩膜中并且通过中空微针输注药物制剂并进入眼的脉络膜上腔中。如下文更详细描述的，在一个实施方案中，该药物制剂是药物的溶液或悬浮液。在一些实施方案中，该药物制剂包括阿柏西普。
在一个实施方案中，从本文所述的装置递送到脉络膜上腔中的治疗制剂的量为约10μL至约200μL，例如约50μL至约150μL。在另一个实施方案中，将约10μL至约500μL(例如约50μL至约250μL)非手术地给予至脉络膜上腔。
在SCS内递送的药物的量也可以部分地由所使用的微针的类型以及如何使用它来控制。在一个实施方案中，将中空微针插入眼部组织中并在插入之后从眼部组织逐渐回缩以递送流体药物，其中在达到一定剂量之后，可以通过停用流体驱动力如压力(例如，来自机械装置如注射器)或电场来停止递送，以避免药物的泄漏/不受控制的递送。理想地，通过在合适的输注压力下驱动流体药物制剂来控制递送的药物的量。在一个实施方案中，输注压力可以为至少150kPa、至少250kPa或至少300kPa。在另一个实施方案中，输注压力是约150kP至约300kP。合适的输注压力可随特定患者或物种而变化。在另一个实施方案中，本文提供的方法是用上文(例如，注射器100)或出于所有目的通过引用以其整体并入本文的2014年5月2日提交并且题为“Apparatus and Method for Ocular Injection[用于眼部注射的设备和方法]”的PCT/US2014/36590中所述的装置之一进行。
应当注意，递送合适量的药物制剂的所需输注压力可能受到微针的插入深度和药物制剂的组成的影响。例如，在用于递送到眼中的药物制剂呈或包括封装了活性剂或微泡的纳米颗粒或微粒的形式的实施方案中，可能需要更大的输注压力。纳米颗粒或微粒封装技术是本领域熟知的。在一个实施方案中，该药物制剂由具有10μm或更小的D99的悬浮的药物颗粒组成。在一个实施方案中，该药物制剂由具有7μm或更小的D99的悬浮的药物颗粒组成。在另一个实施方案中，该药物制剂由具有3μm或更小的D99的悬浮的药物颗粒组成。在另一个实施方案中，该药物制剂由具有5μm或更小的D50的悬浮的药物颗粒组成。在一个实施方案中，该药物制剂由具有1μm或更小的D50的悬浮的药物颗粒组成。在一些实施方案中，该药物制剂包括阿柏西普。
在一个实施方案中，向SCS给予药物的非手术方法进一步包括在将微针插入眼中之后，以及在药物制剂输注到脉络膜上腔中之前和/或期间，部分地回缩中空微针。在一个特定的实施方案中，微针的部分回缩发生在将药物制剂输注到眼部组织中的步骤之前。此插入/回缩步骤可以形成袋并且有利地允许药物制剂在微针的尖端部处的开口处不受眼部组织阻碍地或较少受到眼部组织阻碍地流出微针。此袋可以填充有药物制剂，但也用作导管，药物制剂可以从微针流出，通过袋并进入脉络膜上腔。在一些实施方案中，该药物制剂包括阿柏西普并且用于通过脉络膜上给药治疗人类患者的湿性AMD、CNV、与CNV相关的湿性AMD或与RVO相关的湿性AMD。在一些实施方案中，该药物制剂包括曲安奈德并通过脉络膜上给药来给予，并与阿柏西普结合使用以治疗人类患者的湿性AMD、CNV、与CNV相关的湿性AMD或与RVO相关的湿性AMD。
在一个实施方案中，本文提供的方法与其他药物递送方法相比允许在眼中更大的药物保留，例如，与经由前房内、眼球筋膜下、玻璃体内、局部、肠胃外或口服药物递送方法递送的相同的剂量相比，当经由本文提供的方法递送时更大量的药物保留在眼中。因此，在一个实施方案中，当经由本文所述的方法递送时药物的眼内消除半衰期(t1/2)大于当玻璃体内、前房内、局部、肠胃外或口服给予相同的药物剂量时药物的眼内t1/2。在另一个实施方案中，当经由本文所述的方法递送时药物的眼内Cmax大于当玻璃体内、前房内、眼球筋膜下、局部、肠胃外或口服给予相同的药物剂量时药物的眼内Cmax。在另一个实施方案中，当经由本文所述的方法给予至SCS时药物的平均眼内曲线下面积(AUC0-t)大于当玻璃体内、前房内、眼球筋膜下、局部、肠胃外或口服给予时药物的眼内AUC0-t。在又另一个实施方案中，当经由本本所述的方法给予至SCS时药物到峰值浓度的眼内时间(tmax)大于当玻璃体内、前房内、局部、肠胃外或口服给予相同的药物剂量时药物的眼内tmax。在另一个实施方案中，该药物是阿柏西普。
在一个实施方案中，当经由本文提供的非手术SCS药物递送方法给予时药物的眼内t1/2长于当局部、前房内、玻璃体内、口服或肠胃外给予相同剂量时药物的眼内t1/2。在另一个实施方案中，当经由本文提供的非手术SCS药物递送方法给予时药物的眼内t1/2为当局部、前房内、眼球筋膜下、玻璃体内、口服或肠胃外给予相同剂量时药物的眼内t1/2的约1.1倍至约10倍、或约1.25倍至约10倍、或约1.5倍至约10倍、或约2倍至约5倍。在另一个实施方案中，该药物是阿柏西普。
在另一个实施方案中，当经由本文所述的方法递送时药物的眼内Cmax大于当玻璃体内、前房内、局部、肠胃外或口服给予相同的药物剂量时药物的眼内Cmax。在另一个实施方案中，当经由本文提供的非手术SCS药物递送方法给予时药物的眼内Cmax为当局部、前房内、玻璃体内、口服或肠胃外给予相同剂量时药物的眼内Cmax的至少1.1倍、或至少1.25倍、或至少1.5倍、或至少2倍、或至少5倍。在一个实施方案中，当经由本文提供的非手术SCS药物递送方法给予时药物的眼内Cmax为当局部、前房内、眼球筋膜下、玻璃体内、口服或肠胃外给予相同剂量时药物的眼内Cmax的约1至约2倍、或约1.25至约2倍、或约1至约5倍、或约1至约10倍、或约2至约5倍、或约2至约10倍。在另一个实施方案中，该药物是阿柏西普。
在另一个实施方案中，当经由本文所述的方法给予至SCS时药物的平均眼内曲线下面积(AUC0-t)大于当玻璃体内、前房内、眼球筋膜下、局部、肠胃外或口服给予时药物的眼内AUC0-t。在另一个实施方案中，当经由本文提供的非手术SCS药物递送方法给予时药物的眼内AUC0-t为当局部、前房内、眼球筋膜下、玻璃体内、口服或肠胃外给予相同剂量时药物的眼内AUC0-t的至少1.1倍、或至少1.25倍、或至少1.5倍、或至少2倍、或至少5倍。在一个实施方案中，当经由本文提供的非手术SCS药物递送方法给予时药物的眼内AUC0-t为当局部、前房内、眼球筋膜下、玻璃体内、口服或肠胃外给予相同剂量时药物的眼内AUC0-t的约1至约2倍、或约1.25至约2倍、或约1至约5倍、或约1至约10倍、或约2至约5倍、或约2至约10倍。在另一个实施方案中，该药物是阿柏西普。
在一个实施方案中，一旦递送到SCS，包含有效量的药物(例如，抗炎药(例如，类固醇如曲安西龙或NSAID)的药物制剂在一段时间内基本上保留在SCS中。例如，在一个实施方案中，约80％的药物制剂在SCS中保留约30分钟、或约1小时、或约4小时、或约24小时、或约48小时、或约72小时。在这方面，在SCS和/或周围组织中形成药物储库以允许药物在一段时间内的持续释放。在另一个实施方案中，该药物是阿柏西普。
在一个实施方案中，与相同或相似药物剂量的口服、肠胃外、眼球筋膜下和/或玻璃体内药物递送方法相比，本文提供的脉络膜上药物递送方法导致增加的治疗效力和/或改善的治疗反应。在一个实施方案中，足以提供治疗反应的SCS药物剂量为足以提供相同或基本上相同的治疗反应的玻璃体内、前房内、局部、口服或肠胃外药物剂量的约90％、或约75％、或约一半(例如，约一半或更少)。在另一个实施方案中，足以提供治疗反应的SCS剂量为足以提供相同或基本上相同的治疗反应的玻璃体内、前房内、眼球筋膜下、局部、口服或肠胃外药物剂量的约四分之一。在又另一个实施方案中，足以提供治疗反应的SCS剂量是足以提供相同或基本上相同的治疗反应的玻璃体内、前房内、眼球筋膜下、局部、口服或肠胃外药物剂量的十分之一。在一个实施方案中，治疗反应是炎症的减少，如通过本领域技术人员已知的方法测量的。在另一个实施方案中，治疗反应是眼部病灶数目的减少或眼部病灶尺寸的减小。在另一个实施方案中，治疗反应是流体积累的减少和/或眼内压的降低。
在治疗后的时间点(例如治疗后5天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周或12周以及期间的所有值)测量治疗反应。
通过本文所述方法递送的药物制剂的治疗效力和人类受试者的治疗反应可以通过本领域技术人员已知的本领域标准手段测定。一般而言，任何特定药物的治疗效力可以通过测量给予药物后人类受试者的反应来评估；具有高治疗效力的药物将显示出比具有较低治疗效力的药物症状的更大的改善和/或中止。在非限制性例子中，可以例如通过观察疼痛强度的变化、眼部病灶(尺寸或数目)、眼内压、流体积累、炎症(例如，通过测量Hackett/McDonald眼部得分的变化)、高眼压和/或视敏度的变化来测量本文提供的药物制剂的效力。
在另一个实施方案中，通过观察根据Hackett/McDonald眼部得分、炎症、视敏度和/或水肿的测量值的变化来测量治疗制剂的效力。在另一个实施方案中，例如通过观察根据Hackett/McDonald眼部得分、炎症、视敏度和/或水肿的测量值的变化来测量治疗制剂的效力。
在一个实施方案中，与由玻璃体内、前房内、口服或肠胃外给予的相同药物剂量引起的副作用或临床表现的数目相比，向SCS非手术给予有效量的药物制剂以治疗葡萄膜炎(例如，非感染性葡萄膜炎)、与葡萄膜炎相关的黄斑水肿、与RVO相关的黄斑水肿、湿性AMD、CNV、与RVO相关的湿性AMD或与CNV相关的湿性AMD导致治疗的患者中有害副作用或临床表现的数目减少。在另一个实施方案中，与由玻璃体内、前房内、眼球筋膜下、口服或肠胃外给予的相同药物剂量引起的有害副作用或临床表现相比，向SCS非手术给予有效量的药物制剂导致一种或多种有害副作用或临床表现的数目减少。
可以减少或改善的副作用和临床表现的例子包括但不限于，炎症，胃肠道副作用(例如，腹泻，恶心，肠胃炎，呕吐，胃肠、直肠和十二指肠出血，出血性胰腺炎，大肠穿孔，黑便或血便和/或咳血)；血液学副作用(例如，白细胞减少症，贫血，全血细胞减少症和粒细胞缺乏症，血小板减少症，中性粒细胞减少症，纯红细胞再生障碍(PRCA)，深静脉血栓形成，易瘀伤和/或来自鼻、嘴、阴道或直肠的异常出血)；免疫学副作用/临床表现(例如，免疫抑制、导致败血症的免疫抑制、机会性感染(单纯疱疹病毒、带状疱疹和侵入性念珠菌感染)和/或增加的感染)；肿瘤学副作用/临床表现(例如，淋巴瘤、淋巴增生性疾病和/或非黑素瘤皮肤癌)；肾副作用/临床表现(例如，排尿困难、尿急、尿路感染、血尿、肾小管坏死和/或BK病毒相关性肾病)；代谢副作用/临床表现(例如水肿、高磷酸盐血症、低钾血症、高血糖症、高钾血症、肿胀、快速体重增加和/或甲状腺增大)；呼吸副作用/临床表现(例如，呼吸道感染、呼吸困难、咳嗽加重、原发性结核干咳、气喘和/或鼻塞)；皮肤病副作用/临床表现(例如，痤疮、皮疹、出汗障碍性湿疹(dyshidrotic eczema)、丘疹鳞屑性银屑病样皮疹、水疱、渗出、口腔溃烂和/或脱发)；肌肉骨骼副作用/临床表现(例如，肌病和/或肌肉疼痛)，肝副作用/临床表现(例如，肝毒性和/或黄疸)，腹痛，增加的孕早期流产发生率，错过月经期，严重头痛，混乱，精神状态改变，视力丧失，癫痫(抽搐)，增加的对光的敏感性，干眼，红眼，眼痒和/或高血压。如上所提供的，副作用或者临床表现的减少或改善是与将药物制剂给予患者眼的SCS之前的副作用或临床表现的严重性相比的减少或改善，或与在玻璃体内、前房内、肠胃外或口服给予相同药物时经历的减少或改善相比的患者的副作用或临床表现的减少或改善。
可以配制多种治疗制剂，例如包括一种或多种药物和/或细胞疗法的那些，用于使用本发明的微针装置和方法递送到脉络膜上腔和后眼部组织。如本文所使用的，术语“药物”指任何预防剂、治疗剂或诊断剂，即可用于医学应用的成分。药物可以选自细胞治疗剂、小分子、生物制品如蛋白质、肽及其片段、包括编码核酸基因治疗剂的载体的核酸，它们可以是天然存在的、合成的或重组产生的。例如，在一个实施方案中，使用本文所述的非手术方法递送到脉络膜上腔的药物是抗体或其片段(例如，Fab、Fv或Fc片段)。在某些实施方案中，药物是亚免疫球蛋白抗原结合分子，如Fv免疫球蛋白片段、微抗体、双抗体等，如美国专利号6,773,916中所述，将该专利出于所有目的通过引用以其整体并入本文。在一个实施方案中，药物是人源化抗体或其片段。
在一个实施方案中，本文所述的非手术治疗方法和装置可用于基于基因的治疗应用中。例如，在一个实施方案中，该方法包括将药物制剂给予到入脉络膜上腔中以将选择的DNA、RNA或寡核苷酸递送到靶向的眼部组织。因此，在一个实施方案中，药物选自合适的寡核苷酸(例如，反义寡核苷酸剂)、多核苷酸(例如，治疗性DNA)、核酶、dsRNA、siRNA、RNAi、基因治疗载体和/或疫苗。在另一个实施方案中，药物是适体(例如，结合特异性靶分子的寡核苷酸或肽分子)。
在一个实施方案中，通过本文提供的装置和/或方法之一递送核酸治疗剂。在另一个实施方案中，核酸治疗剂经由病毒颗粒(病毒载体)递送。在一个实施方案中，病毒颗粒是腺病毒(Ad)，腺相关病毒(AAV)或慢病毒。在另一个实施方案中，病毒载体是自身互补的AAV(scAAV)或辅助病毒依赖型腺病毒(HD-Ad)。在另一个实施方案中，表达siRNA或其他核酸治疗剂的质粒载体经由本文所述的装置和/或方法之一递送。可替代地或另外地，核酸治疗剂经由(1)聚合物、(2)脂质(例如，脂质体)、(3)蛋白质或(4)树枝状聚合物纳米载体递送系统递送。
在另一个实施方案中，经由本文提供的方法递送的药物制剂包含小分子药物、内源蛋白或其片段或内源肽或其片段。
用于治疗葡萄膜炎(例如，非感染性葡萄膜炎)、与葡萄膜炎(例如，非感染性葡萄膜炎)相关的黄斑水肿、与RVO相关的黄斑水肿、湿性AMD、CNV、与RVO相关的湿性AMD或与CNV相关的湿性AMD的递送到眼部组织的药物类型的代表性例子包括抗炎药，其包括但不限于类固醇(例如，曲安西龙)、免疫抑制剂、抗代谢物、T细胞抑制剂、烷基化剂、生物制品、TNF拮抗剂(例如，TNF-α拮抗剂)、血管内皮生长因子(VEGF)调节剂(例如，VEGF拮抗剂)和/或非类固醇抗炎药(NSAID)。可递送到脉络膜上腔以治疗与葡萄膜炎相关的黄斑水肿的特定药物和药物类别的非限制性例子包括缩瞳剂(例如，毛果芸香碱、卡巴胆碱、毒扁豆碱)、拟交感神经药(例如，肾上腺素、地匹福林)、碳酸酐酶抑制剂(例如，乙酰唑胺、多佐胺)、VEGF拮抗剂、血小板衍生生长因子(PDGF)调节剂(例如，PDGF拮抗剂)、NSAID、类固醇、前列腺素、抗微生物化合物包括抗细菌剂和抗真菌剂(例如，氯霉素、氯四环素、环丙沙星、新霉素B、夫西地酸、庆大霉素、新霉素、诺氟沙星、氧氟沙星、多粘菌素、丙烷脒、四环素、妥布霉素、喹啉)、醛糖还原酶抑制剂、抗炎和/或抗过敏化合物(例如类固醇化合物如曲安西龙、倍他米松、氯倍他松、地塞米松、氟米龙、氢化可的松、泼尼松龙，和非类固醇化合物如安他唑啉、溴芬酸、双氯芬酸、吲哚美辛、洛度沙胺、saprofen、色甘酸钠)、人工泪/干眼治疗、局部麻醉剂(例如，丁卡因、利多卡因、奥布卡因(oxbuprocaine)、丙美卡因)、环孢菌素、双氯芬酸、尿抑胃素和生长因子如表皮生长因子、散瞳剂和睫状肌麻痹剂、丝裂霉素C和胶原酶抑制剂以及衰老相关的黄斑变性治疗剂如哌加他尼钠(pegagtanib sodium)、兰尼单抗和贝伐单抗。在一个实施方案中，由本文所述的装置和/或方法之一递送的药物是兰尼单抗、阿西替尼、贝伐单抗和/或阿柏西普。
在一个实施方案中，将血管生成抑制剂给予至有需要的患者的SCS。在一个实施方案中，经由本文所述的方法和装置递送的血管生成抑制剂是干扰素γ1β、干扰素γ1β与吡非尼酮、ACUHTR028、αVβ5、氨基苯甲酸钾、淀粉样蛋白P、ANG1122、ANG1170、ANG3062、ANG3281、ANG3298、ANG4011、抗CTGF RNAi、Aplidin、黄芪提取物与丹参和五味子、动脉粥样硬化斑块阻断剂、Azol、AZX100、BB3、结缔组织生长因子抗体、CT140、达那唑、艾思瑞(Esbriet)、EXC001、EXC002、EXC003、EXC004、EXC005、F647、FG3019、Fibrocorin、卵泡抑素、FT011、半乳凝素-3抑制剂、GKT137831、GMCT01、GMCT02、GRMD01、GRMD02、GRN510、Heberon Alfa R、干扰素α-2β、ITMN520、JKB119、JKB121、JKB122、KRX168、LPA1受体拮抗剂、MGN4220、MIA2、微小RNA 29a寡核苷酸、MMI0100、诺斯卡品、PBI4050、PBI4419、PDGFR抑制剂、PF-06473871、PGN0052、Pirespa、Pirfenex、吡非尼酮、普利提环肽、PRM151、Px102、PYN17、PYN22与PYN17、Relivergen、rhPTX2融合蛋白、RXI109、胰泌素、STX100、TGF-β抑制剂、转化生长因子、β-受体2寡核苷酸、VA999260或XV615。
在一个实施方案中，递送到脉络膜上腔的药物是西罗莫司在一个实施方案中，本文公开的非手术药物递送方法与雷帕霉素结合用以治疗、预防和/或改善与葡萄膜炎相关的黄斑水肿或与RVO相关的黄斑水肿。另外，使用本文公开的微针装置和方法递送雷帕霉素可以与本文列出的一种或多种药剂或与本领域已知的其他药剂组合。在另一个实施方案中，与葡萄膜炎相关的黄斑水肿是与非感染性葡萄膜炎相关的黄斑水肿。
在一个实施方案中，使用非手术方法(例如，微针装置和方法)或手术方法(例如，通过分流器、支架或套管)递送到脉络膜上腔的治疗与葡萄膜炎相关的黄斑水肿或与RVO相关的黄斑水肿的药物是曲安西龙(例如，曲安奈德)。在一个实施方案中，本文公开的非手术和手术药物递送方法与曲安西龙结合用于治疗、预防和/或改善与葡萄膜炎(例如，非感染性葡萄膜炎或感染性葡萄膜炎)相关的黄斑水肿。另外，使用本文公开的微针装置和方法递送雷帕霉素可以与本文列出的一种或多种药剂或与本领域已知的其他药剂组合。在另一个实施方案中，与葡萄膜炎相关的黄斑水肿是与非感染性葡萄膜炎相关的黄斑水肿。在一些实施方案中，该药物制剂包括阿柏西普。
在一个实施方案中，VEGF调节剂经由本文所述的装置之一递送。在一个实施方案中，该VEGF调节剂是VEGF拮抗剂。在一个实施方案中，该VEGF调节剂是VEGF受体激酶拮抗剂、抗VEGF抗体或其片段、抗VEGF受体抗体、抗VEGF适体、小分子VEGF拮抗剂、噻唑烷二酮、喹啉或设计的锚蛋白重复序列蛋白(DARPin)。如本文所述的，在用于治疗与RVO相关的黄斑水肿的一些实施方案中，将抗炎药递送到有需要的患者眼的SCS，与对同一只眼的VEGF调节剂(例如，VEGF拮抗剂)的玻璃体内递送组合。在一个实施方案中，该VEGF拮抗剂是VEGF受体(VEGFR)的拮抗剂，即抑制、降低或调节VEGFR的信号传导和/或活性的药物。该VEGFR可以是膜结合或可溶性VEGFR。在另一个实施方案中，该VEGFR是VEGFR-1、VEGFR-2或VEGFR-3。在一个实施方案中，该VEGF拮抗剂靶向VEGF-C蛋白。在另一个实施方案中，该VEGF调节剂是酪氨酸激酶或酪氨酸激酶受体的拮抗剂。在另一个实施方案中，该VEGF调节剂是VEGF-A蛋白的调节剂。在又另一个实施方案中，该VEGF拮抗剂是单克隆抗体。在另一个实施方案中，该单克隆抗体是人源化单克隆抗体。在一些实施方案中，该药物制剂包括阿柏西普。
在一个实施方案中，该VEGF调节剂是以下项中的一种或多种：AL8326、2C3抗体、AT001抗体、HyBEV、贝伐单抗ANG3070、APX003抗体、APX004抗体、帕纳替尼(AP24534)、BDM-E、VGX100抗体(VGX100CIRCADIAN)、VGX200(c-fos诱导的生长因子单克隆抗体)、VGX300、COSMIX、DLX903/1008抗体、ENMD2076、苹果酸舒尼替尼INDUS815C、R84抗体、KD019、NM3、同种异体间充质前体细胞组合抗VEGF拮抗剂(例如，抗VEGF抗体)、MGCD265、MG516、VEGF受体激酶抑制剂、MP0260、NT503、抗DLL4/VEGF双特异性抗体、PAN90806、Palomid 529、BD0801抗体、XV615、德立替尼(AL3810，E3810)、AMG706(二磷酸莫替沙尼)、AAV2-sFLT01、可溶性Flt1受体、西地尼布(RecentinTM)、AV-951、替沃扎尼(KRN-951)、瑞格非尼伏拉塞替(BI6727)、CEP11981、KH903、乐伐替尼(E7080)、甲磺酸乐伐替尼、特拉美普洛考(EM1421)、兰尼单抗盐酸帕唑帕尼(VotrientTM)、PF00337210、PRS050、SP01(姜黄素)、乳清酸羧胺三唑、羟化氯喹、利尼伐尼(ABT869，RG3635)、醋酸氟轻松ALG1001、AGN150998、DARPin MP0112、AMG386、帕纳替尼(AP24534)、AVA101、尼达尼布(VargatefTM)、BMS690514、KH902、格瓦替尼(E7050)、依维莫司乳酸多韦替尼(TKI258，CHIR258)、ORA101、ORA102、阿西替尼(AG013736)、普利提环肽PTC299、阿柏西普哌加他尼钠(MacugenTM，LI900015)、维替泊芬布西拉明(Rimatil，Lamin，Brimani，Lamit，Boomiq)、R3抗体、AT001/r84抗体、肌钙蛋白(BLS0597)、EG3306、瓦他拉尼(PTK787)、Bmab100、GSK2136773、抗VEGFR Alterase、阿维拉、CEP7055、CLT009、ESBA903、HuMax-VEGF抗体、GW654652、HMPL010、GEM220、HYB676、JNJ17029259、TAK593、XtendVEGF抗体、Nova21012、Nova21013、CP564959、Smart抗VEGF抗体、AG028262、AG13958、CVX241、SU14813、PRS055、PG501、PG545、PTI101、TG100948、ICS283、XL647、盐酸恩扎妥林(LY317615)、BC194、喹啉、COT601M06.1、COT604M06.2、MabionVEGF、偶联至抗VEGF或VEGF-R抗体的SIR-Spheres、阿帕替尼(YN968D1)和AL3818。另外，使用本文公开的微针装置和非手术方法递送VEGF拮抗剂可以与本文列出的一种或多种药剂或与本领域已知的其他药剂以单一或多种制剂进行组合。
在一个实施方案中，免疫抑制剂经由本文所述的装置之一递送。在另一个实施方案中，该免疫抑制剂是糖皮质激素、细胞因子抑制剂、细胞抑制剂、烷基化剂、抗代谢物、叶酸类似物、细胞毒性抗生素、干扰素、阿片样物质、T细胞受体定向抗体或IL-2受体定向抗体。在一个实施方案中，该免疫抑制剂是抗代谢物且抗代谢物是嘌呤类似物、嘧啶类似物、叶酸类似物或蛋白质合成抑制剂。在另一个实施方案中，该免疫抑制剂是白介素-2抑制剂(例如，巴利昔单抗或达克珠单抗)。用于与本文所述的方法和制剂一起使用的其他免疫抑制剂包括但不限于环磷酰胺、亚硝基脲、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、更生霉素、蒽环霉素、丝裂霉素C、博来霉素、光辉霉素、莫罗单抗-CD3、环孢霉素、他克莫司、西罗莫司或霉酚酸。在一个实施方案中，该药物制剂包含有效量的霉酚酸。
在一个实施方案中，经由本文所述的方法递送到有需要的患者眼的SCS的药物制剂包含有效量的血管通透性抑制剂。在一个实施方案中，该血管通透性抑制剂是血管内皮生长因子(VEGF)拮抗剂或血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂。在另一个实施方案中，该血管通透性抑制剂是血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂且ACE抑制剂是卡托普利。
在一个实施方案中，该药物是类固醇或非类固醇抗炎药(NSAID)。在另一个实施方案中，该抗炎药是抗体或其片段、抗炎肽或抗炎适体。如整个说明书中所提供的，将抗炎药递送到脉络膜上腔导致超过经由口服、玻璃体内、前房内、局部和/或肠胃外途径给予递送的相同药物的益处。例如，在一个实施方案中，递送到脉络膜上腔的药物的治疗效果大于当经由口服、玻璃体内、局部或肠胃外途径递送药物时以相同剂量递送的相同药物的治疗效果。在一个实施方案中，给予至SCS的抗炎药的眼内消除半衰期(t1/2)大于当相同剂量的抗炎药玻璃体内、前房内、局部、肠胃外或口服给予时抗炎药的眼内t1/2。在另一个实施方案中，当经由本文所述的方法给予至SCS时抗炎药的平均眼内最大浓度(Cmax)大于当玻璃体内、前房内、局部、肠胃外或口服给予时抗炎药的眼内Cmax。在另一个实施方案中，当经由本文所述的方法给予至SCS时抗炎药的平均眼内曲线下面积(AUC0-t)大于当相同剂量的抗炎药玻璃体内、前房内、局部、肠胃外或口服给予时抗炎药的眼内AUC0-t。
可经由本文提供的方法给予的类固醇化合物包括氢化可的松、氢化可的松-17-丁酸盐、氢化可的松-17-乙酸盐(aceponate)、氢化可的松-17-庚酸盐(buteprate)、可的松、新戊酸替可的松、泼尼松龙、甲泼尼龙、强的松、曲安西龙、曲安奈德、莫米松、安西奈德、布地奈德、地奈德、氟轻松、哈西奈德、倍他米松、二丙酸倍他米松、地塞米松、氟可龙、氢化可的松-17-戊酸盐、卤米松、二丙酸阿氯米松、泼尼卡酯、氯倍他松-17-丁酸盐、氯倍他索-17-丙酸盐、己酸氟可龙、新戊酸氟可龙、乙酸氟泼尼定和泼尼卡酯。
可经由本文提供的方法给予的NSAID的具体类别包括水杨酸盐、丙酸衍生物、乙酸衍生物、烯醇酸衍生物、芬那酸衍生物和环氧化酶-2(COX-2)抑制剂。在一个实施方案中，本文提供的方法用于将一种或多种以下NSAID递送到有需要的患者眼的SCS：乙酰水杨酸、二氟尼柳、双水杨酯、布洛芬、右布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬(keotoprofen)、右酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦、洛索洛芬(loxaprofen)、吲哚美辛、托美丁、舒林酸、依托度酸、酮咯酸、双氯芬酸或萘丁美酮、吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈恶昔康、氯诺昔康或伊索昔康、甲灭酸(mefanamic acid)、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸、塞来昔布、罗非昔布、伐地昔布、帕瑞昔布、罗美昔布、依托昔布或非罗昔布(firocoxib)。
可用于本文提供的用于治疗与葡萄膜炎(感染性或非感染性葡萄膜炎)相关的黄斑水肿的方法中的抗炎药的其他例子包括但不限于：霉酚酸、remicase、奈帕芬胺、19AV激动剂、19GJ激动剂、2MD类似物、4SC101、4SC102、57-57、5-HT2受体拮抗剂、64G12、A804598、A967079、AAD2004、AB1010、AB224050、阿巴西普、伊瑞西珠(AbegrinTM)、AbGn134、AbGn168、Abki、ABN912、ABR215062、ABR224050、环孢菌素二十二烷醇(山嵛醇，)、ABS15、ABS4、ABS6、ABT122、ABT325、ABT494、ABT-874、ABT963、ABXIL8、ABXRB2、AC430、Accenetra、溶菌酶氯化物ACE772、醋氯芬酸(Acebloc，Acebid，Acenac)、对乙酰氨基酚、氯唑沙宗、舍雷肽酶、盐酸替扎尼定、倍他环糊精(betadex)、Aceclogesic Plus、Aceclon、Acecloren、Aceclorism、acecrona、Aceffein、阿西美辛、阿司匹林(Acenterine)、乙缩醛-SP(醋氯芬酸-组合、布洛芬、乙酰-G、乙酰水杨酸dl-赖氨酸、乙酰水杨酸、Acicot、Acifine、Acik、Aclocen、Acloflam-P、Aclomore、Aclon、A-CQ、ACS15、阿克他利、安挺乐(Actemra)、Acthelea liofilizado、Actifast、Actimab-B、Actiquim、Actirin、Actis PLUS、激活的白细胞粘附分子抗体、安贺拉X(Acular X)、AD452、阿达木单抗、ADAMTS5抑制剂、ADC1001、Adco-双氯芬酸、Adco-吲哚美辛、Adco-美洛昔康、Adco-萘普生、Adco-吡罗昔康、Adcort、Adco-舒林酸、三磷酸腺苷二钠、腺苷A2a受体激动剂、Adimod、Adinos、Adioct、Adiodol、Adipoplus、脂肪来源的干细胞和/或再生细胞、Adizen、Adpep、Advacan、Advagraf、Advel、Adwiflam、AEB071、Aental、Afenac、Affen Plus、Afiancen、癌伏妥(Afinitor)、Aflamin、Aflazacort、Aflogen、Afloxan、AFM15、AFM16、AFM17、AFM23、Afpred-Dexa、AFX200、AG011、Agafen、aganirsen、AGI1096、Agidex、AGS010、Agudol、A-Hydrocort、AIK1、AIN457、Airtal、AIT110、AJM300、ajulemic酸、AK106、AL-24-2A1、AL4-1A1、Ala Cort、Alanz、白蛋白免疫球蛋白、二丙酸阿氯米松、ALD518、阿地白介素、Aldoderma、阿法西普、阿仑单抗、AlequelTM、Alergolon、Alergosone、Aletraxon、Alfenac、Algason、褐藻胶vek包衣(Algin vek coat)、Algioflex、Algirex、Algivin Plus、阿利福生钠(alicaforsen sodium)、Alin、Alinia、Aliviodol、Aliviosin、碱性磷酸酶、ALKS6931、尿囊素、Allbupen、Allmol、Allochrysine、同种异体内皮细胞、同种异体间充质前体细胞、同种异体间充质干细胞、阿明洛芬、α1抗胰蛋白酶、α7烟碱激动剂、α淀粉酶、α胰凝乳蛋白酶、甲胎蛋白、α亚麻酸、α-1抗胰蛋白酶、α2β1整合素抑制剂、Alphacort、Alphafen、α-己定(hexidine)、α-胰蛋白酶、Alphintern、Alpinamed流动性ω3(Alpinamed mobility omega3)、Alpoxen、AL-Rev1、Alterase、ALX0061、ALX0761、ALXN1007、ALXN1102、AM3840、AM3876、AMAB、AMAP102、Amason、Ambene、AmbezimG、安西奈德、AME133v、Amecin、Ameloteks、A-Methapred、阿密凡夫(Amevive)、AMG108、AMG139、AMG162、AMG181、AMG191、AMG220、AMG623、AMG674、AMG714、AMG719、AMG729、AMG827、阿米酚、磷酸二氨吡啶、双氯芬酸Amimethacin、氨普立糖(amiprilose hydrochloride)、Amiprofen、Ammophos、Amoflam、AMP110、Ampikyy、Ampion、安吡昔康、呱氨托美丁(amtolmetinguacil)、AMX256、AN6415、ANA004、ANA506、Anabu、Anacen、Anaflam、Anaflex ACI、Anaida、阿那白滞素、Analgen Artritis、Anapan、Anaprox、Anavan、Anax、Anco、穿心莲、Aneol、Anergix、Anervax.RATM(治疗性肽疫苗)、Anflene、ANG797、Anilixin、Anmerushin、膜联蛋白1肽、膜联蛋白A5、Anodyne、Ansaid、Anspirin、Antarene、抗BST2抗体、抗C5a MAb、抗ILT7抗体、抗VLA1抗体、抗α11抗体、抗CD4 802-2、抗CD86单克隆抗体、抗趋化因子、抗DC-SIGN、抗HMGB-1MAb、抗IL-18Mab、抗IL-1R MAb、抗IL-1R MAb、抗IL23BRISTOL、抗白介素-1β抗体、抗LIGHT抗体、抗MIF抗体、抗MIF抗体、抗miR181a、抗氧化炎症调节剂、Antiphlamine、AntiRAGE MAb、抗凝血酶III、抗TIRC-7MAb、Anusol-HC、Anyfen、AP105、AP1089、AP1189、AP401、AP501、阿扎丙宗、APD334、Apentac、APG103、Apidone、甲磺酸阿吡莫德、Apitac、蜂毒素(Apitoxin)、Apizel、APN抑制剂、apo-硫唑嘌呤、Apo-地塞米松、ApoE模拟物、ApoFasL、apo-吲哚美辛、apo-甲灭酸、apo-甲氨蝶呤、apo-萘丁美酮、Apo-Napro-NA、apo-萘普生、aponidin、apo-苯基丁氮酮、apo-吡罗昔康、apo-Sulin、Apo-替诺昔康、apo-噻洛芬酸、Apranax、阿普斯特、阿利考昔、Aprofen、Aprose、Aproxen、APX001抗体、APX007抗体、APY0201、AqvoDex、AQX108、AQX1125、AQX131135、AQX140、AQX150、AQX200、AQX356、AQXMN100、AQXMN106、ARA290、Arava、Arcalyst、Arcoxia、Arechin、Arflur、ARG098、ARG301、精氨酸七叶皂苷、精氨酸脱亚胺酶(聚乙二醇化)、ARGX109抗体、ARGX110、Arheuma、Aristocort、Aristospan、Ark-AP、ARN4026、Arofen、Aroff EZ、Arolef、Arotal、Arpibru、Arpimune、阿普双鑫(Arpu Shuangxin)、ARQ101、抑制蛋白SP、Arrox、ARRY162、ARRY371797、ARRY614、ARRY872、ART621、Artamin、Arthfree、Artho Tech、Arthrexin、Arthrispray、奥湿克(Arthrotec)、永恒鲨鱼软骨提取物(aeterna shark cartilage extract)(ArthrovasTM，NeoretnaTM，PsovascarTM)、Artifit、Artigo、Artin、Artinor、Artisid、Artoflex、ArtrenHipergel、Artridol、Artrilase、Artrocaptin、Artrodiet、Artrofen、Artropan、Artrosil、Artrosilene、Artrotin、Artrox、Artyflam、Arzerra、AS604850、AS605858、Asacol、ASA-Grindeks、Asazipam、Aseclo、ASF1096、ASF1096、ASK8007、ASKP1240、ASLAN003、Asmo ID、Asonep、ASP015K、ASP2408、ASP2409、Aspagin、Aspeol、Aspicam、Aspirimex、AST120、虾青素、AstroCort、Aszes、AT002抗体、AT007、AT008抗体、AT008抗体、AT010、AT1001、阿塞西普、Ataspin、Atepadene、Atgam、ATG-Fresenius、Athrofen、ATI003、阿替莫德(atiprimod)、ATL1222、ATN103、ATN192、ATR107、Atri、Atrmin、Atrosab抗体、ATX3105、AU801、金诺芬、Aurobin、Auropan、Aurothio、金硫丙醇(aurotioprol)、自体脂肪来源的再生细胞、Autonec、文迪雅(Avandia)、AVE9897、AVE9940、Avelox、Avent、AVI3378、Avloquin、AVP13546、AVP13748、AVP28225、AVX002、双氯芬酸艾克赛尔(Axcel Diclofenac)、木瓜蛋白酶艾克赛尔(Axcel Papain)、Axen、AZ17、AZ175、Azacortid、AZA-DR、Azafrine、Azamun、Azanin、Azap、Azapin、Azapren、Azaprin、Azaram、Azasan、硫唑嘌呤、AZD0275、AZD0902、AZD2315、AZD5672、AZD6703、AZD7140、AZD8309、AZD8566、AZD9056、Azet、Azintrel、阿奇霉素、Az-od、Azofit、Azolid、Azoran、Azulene、柳氮磺胺吡啶(Azulfidine)、Azulfin、B1拮抗剂、Baclonet、BAF312、BAFF抑制剂、Bages、Baily S.P.、Baleston、Balsolone、baminerceptalfa、甲基巴多索隆、巴瑞克替尼(baricitinib)、Barotase、Basecam、巴利昔单抗、Baxmune、Baxo、BAY869766、BB2827、BCX34、BCX4208、Becfine、Beclate-C、Beclate-N、Beclolab Q、二丙酸倍氯米松、Beclorhin、Becmet-CG、Begita、Begti、贝拉西普、贝利木单抗、Belosalic、Bemetson、Ben、Benevat、Benexam、Benflogin、Benisan、Benlysta、Benlysta、贝诺酯、Benoson、苯恶洛芬、Bentol、盐酸苄达明、Benzymin、Beofenac、Berafen、Berinert、Berlofen、Bertanel、Bestamine、Bestofen、Beta Nicip、Betacort、BetacortenG、Betafoam、β-葡聚糖、Betalar、β-M、Betamed、Betamesol、倍他米松、二丙酸倍他米松、倍他米松钠、磷酸倍他米松钠、戊酸倍他米松、Betane、Betanex、Betapanthen、Betapar、Betapred、Betason、Betasonate、Betasone、Betatrinta、Betaval、Betazon、Betazone、Betesil、Betnecort、Betnesol、Betnovate、Bextra、BFPC13、BFPC18、BFPC21、BFPT6864、BG12、BG9924、BI695500、BI695501、BIA12、Big-Joint-D、BIIB023抗体、Bi-ksikam、Bingo、BioBee、Bio-Cartilage、Bio-C-Sinkki、Biodexone、Biofenac、Bioreucam、Biosone、Biosporin、BIRB796、Bitnoval、Bitvio、Bivigam、BKT140、BKTP46、BL2030、BL3030、BL4020、BL6040、BL7060、BLI1300、blisibimod、Blokium B12、Blokium Gesic、Blokium、BMS066、BMS345541、BMS470539、BMS561392、BMS566419、BMS582949、BMS587101、BMS817399、BMS936557、BMS945429、BMS-A、BN006、BN007、BNP166、Bonacort、Bonas、骨髓基质细胞抗原2抗体、Bonflex、Bonifen、Boomiq、Borbit、Bosong、BR02001、BR3-FC、缓激肽B1受体拮抗剂、布雷迪宁(Bredinin)、Brexecam、Brexin、Brexodin、布雷奴单抗(briakinumab)、Brimani、布里巴西普(briobacept)、Bristaflam、Britten、Broben、布罗达单抗(brodalumab)、Broen-C、菠萝蛋白酶、Bromelin、Bronax、Bropain、Brosiral、Bruace、Brufadol、Brufen、Brugel、Brukil、Brusil、BT061、BTI9、BTK激酶抑制剂、BTT1023抗体、BTT1507、布西拉明、Bucillate、Buco Reigis、布可隆、Budenofalk、布地奈德、Budex、Bufect、Bufencon、Bukwang Ketoprofen、布美他尼(Bunide)、Bunofen、Busilvex、白消安、白舒非(Busulfex)、Busulipo、Butartrol、Butarut B12、Butasona、保泰松、Butesone、Butidiona、BVX10、BXL628、BYM338、B-Zone、C1酯酶抑制剂、C243、c4462、c5997、C5aQb、c7198、c9101、C9709、c9787、CAB101、钙粘蛋白11抗体、浅蓝霉素A、CAL263、Calcort、Calmatel、CAM3001、骆驼科抗体、Camlox、Camola、坎帕斯(Campath)、Camrox、Camtenam、康纳单抗(canakinumab)、白色念珠菌抗原、Candin、大麻二醇、CAP1.1、CAP1.2、CAP2.1、CAP2.2、CAP3.1、CAP3.2、Careram、Carimune、Cariodent、Cartifix、CartiJoint、Cartilago、Cartisafe-DN、Cartishine、Cartivit、Cartril-S、Carudol、CaspaCIDe、CaspaCIDe、Casyn、CAT1004、CAT1902、CAT2200、凯扶兰(Cataflam)、组织蛋白酶S抑制剂、Catlep、CB0114、CB2激动剂、CC0478765、CC10004、CC10015、CC1088、CC11050、CC13097、CC15965、CC16057、CC220、CC292、CC401、CC5048、CC509、CC7085、CC930、CCR1拮抗剂、CCR6抑制剂、CCR7拮抗剂、CCRL2拮抗剂、CCX025、CCX354、CCX634、CD双氯芬酸、CD102、CD103抗体、CD103抗体、CD137抗体、CD16抗体、CD18抗体、CD19抗体、CD1d抗体、CD20抗体、CD200Fc、CD209抗体、CD24、CD3抗体、CD30抗体、CD32A抗体、CD32B抗体、CD4抗体、CD40配体、CD44抗体、CD64抗体、CDC839、CDC998、CDIM4、CDIM9、CDK9抑制剂、CDP146、CDP323、CDP484、CDP6038、CDP870、CDX1135、CDX301、CE224535、Ceanel、Cebedex、Cebutid、Ceclonac、Ceex、CEL2000、Celact、Celbexx、Celcox、Celebiox、西乐葆(Celebrex)、Celebrin、Celecox、塞来昔布、Celedol、Celestone、Celevex、Celex、CELG4、细胞粘附分子拮抗剂、CellCept、Cellmune、Celosti、Celoxib、Celprot、Celudex、cenicriviroc甲磺酸盐、cenplacel-l、CEP11004、CEP37247、CEP37248、Cephyr、Ceprofen、卓定康(Certican)、赛妥珠单抗(certolizumab pegol)、Cetofenid、Cetoprofeno、氯化十六烷基吡啶、CF101、CF402、CF502、CG57008、CGEN15001、CGEN15021、CGEN15051、CGEN15091、CGEN25017、CGEN25068、CGEN40、CGEN54、CGEN768、CGEN855、CGI1746、CGI560、CGI676、Cgtx-肽、CH1504、CH4051、CH4446、伴侣蛋白10、趋化因子C-C基序配体2、趋化因子C-C基序配体2抗体、趋化因子C-C基序配体5抗体、趋化因子C-C基序受体2抗体、趋化因子C-C基序受体4抗体、趋化因子C-X-C基序配体10抗体、趋化因子C-X-C基序配体12适体、趋化性抑制剂、Chillmetacin、几丁质酶3样1、Chlocodemin、Chloquin、葡萄糖酸氯己定、磷酸氯喹、胆碱三水杨酸镁、硫酸软骨素、Chondroscart、CHR3620、CHR4432、CHR5154、Chrysalin、穿心莲、Chymapra、Chymotase、糜蛋白酶、Chytmutrip、CI202、CI302、Cicloderm-C、Ciclopren、Cicporal、Cilamin、Cimzia、辛可芬、桂美辛、辛诺昔康、Cinoderm、Cinolone-S、Cinryze、Cipcorlin、西马司他(cipemastat)、Cipol-N、Cipridanol、Cipzen、Citax F、Citogan、Citoken T、Civamide、CJ042794、CJ14877、c-Kit单克隆抗体、克拉屈滨、Clafen、Clanza、Claversal、克拉扎克单抗(clazakizumab)、Clearoid、Clease、Clevegen、Clevian、Clidol、Clindac、奇诺力(Clinoril)、Cliptol、Clobenate、Clobequad、丁酸氯倍他索、丙酸氯倍他索、Clodol、氯法拉滨、Clofen、Clofenal LP、科罗拉(Clolar)、Clonac、Clongamma、氯尼辛赖氨酸、Clotasoce、Clovacort、Clovana、Cloxin、CLT001、CLT008、C-MAF抑制剂、CMPX1023、Cnac、CNDO201、CNI1493、CNTO136、CNTO148、CNTO1959、Cobefen、CoBenCoDerm、Cobix、Cofenac、Cofenac、COG241、COL179、秋水仙碱、秋水仙碱干浸出制剂(Colchicum Dispert)、Colchimax、Colcibra、Coledes A、Colesol、Colifoam、Colirest、胶原、V型、Comcort、补体成分(3b/4b)受体1、补体成分C1s抑制剂、补体成分C3、补体因子5a受体抗体、补体因子5a受体抗体、补体因子D抗体、Condrosulf、Condrotec、Condrothin、conestat alfa、结缔组织生长因子抗体、Coolpan、克帕松(Copaxone)、Copiron、Cordefla、Corhydron、Cort S、Cortan、Cortate、Cort-Dome、Cortecetine、Cortef、Corteroid、Corticap、Corticas、Cortic-DS、促肾上腺皮质激素、Cortiderm、Cortidex、Cortiflam、Cortinet M、Cortinil、Cortipyren B、Cortiran、Cortis、Cortisolu、醋酸可的松、Cortival、醋酸可尔多内(Cortone acetate)、Cortopin、Cortoral、Cortril、Cortypiren、Cosamine、Cosone、促皮质素、COT激酶抑制剂、Cotilam、Cotrisone、Cotson、Covox、Cox B、COX-2/5-LO抑制剂、Coxeton、Coxflam、Coxicam、Coxitor、Coxtral、Coxypar、CP195543、CP412245、CP424174、CP461、CP629933、CP690550、CP751871、CPSI2364、C-quin、CR039、CR074、CR106、CRA102、CRAC通道抑制剂、CRACM离子通道抑制剂、Cratisone、CRB15、CRC4273、CRC4342、C-反应蛋白2-甲氧基乙基硫代磷酸酯寡核苷酸、CreaVax-RA、CRH调节剂、critic-aid、Crocam、Crohnsvax、色甘酸、色甘酸钠、Cronocorteroid、Cronodicasone、CRTX803、CRx119、CRx139、CRx150、CS502、CS670、CS706、CSF1R激酶抑制剂、CSL324、CSL718、CSL742、CT112、CT1501R、CT200、CT2008、CT2009、CT3、CT335、CT340、CT5357、CT637、CTP05、CTP10、CT-P13、CTP17、Cuprenil、青霉胺(Cuprimine)、Cuprindo、Cupripen、Curaquin、Cutfen、CWF0808、CWP271、CX1020、CX1030、CX1040、CX5011、Cx611、Cx621、Cx911、CXC趋化因子受体4抗体、CXCL13抗体、CXCR3拮抗剂、CXCR4拮抗剂、Cyathus 1104B、Cyclo-2、Cyclocort、环氧化酶-2抑制剂、环磷酰胺、Cyclorine、环孢菌素A前药、环孢菌素类似物A、环孢菌素、Cyrevia、Cyrin CLARIS、CYT007TNFQb、CYT013IL1bQb、CYT015IL17Qb、CYT020TNFQb、CYT107、CYT387、CYT99007、细胞因子抑制剂、Cytopan、Cytoreg、CZC24832、D1927、D9421C、达克珠单抗、达那唑、Danilase、Dantes、Danzen、氨苯砜、Dase-D、Daypro、Daypro Alta、Dayrun、Dazen、DB295、DBTP2、D-Cort、DD1、DD3、DE096、DE098、Debio0406、Debio0512、Debio0615、Debio0618、Debio1036、Decaderm、Decadrale、地塞米松(Decadron)、Decadronal、Decalon、Decan、Decason、Decdan、Decilone、Declophen、Decopen、Decorex、Decorten、Dedema、Dedron、Deexa、Defcort、De-flam、Deflamat、Deflan、Deflanil、Deflaren、Deflaz、地夫可特、Defnac、Defnalone、Defnil、Defosalic、Defsure、Defza、Dehydrocortison、Dekort、Delagil、delcasertib、地米肽(delmitide)、Delphicort、Deltacorsolone泼尼松龙(Deltacortril)、Deltafluorene、Deltasolone、Deltasone、Deltastab、Deltonin、Demarin、Demisone、Denebola、地尼白介素(denileukin diftitox)、狄诺塞麦、Denzo、Depocortin、Depo-medrol、Depomethotrexate、Depopred、Deposet、Depyrin、Derinase、Dermol、Dermolar、Dermonate、Dermosone、Dersone、Desketo、地奈德、醋酸去氧皮质酮、Deswon、Dexa、Dexabene、Dexacip、Dexacort、dexacortisone、Dexacotisil、dexadic、dexadrin、Dexadron、Dexafar、Dexahil、Dexalab、Dexalaf、Dexalet、Dexalgen、dexallion、dexalocal、右安非他明(Dexalone)、Dexa-M、Dexamecortin、Dexamed、Dexamedis、dexameral、Dexameta、地塞米松、醋酸地塞米松、棕榈酸地塞米松、磷酸地塞米松、地塞米松间磺基苯甲酸钠、地塞米松磷酸钠、右苯丙胺(Dexamine)、Dexapanthen、Dexa-S、Dexason、Dexatab、Dexatopic、Dexaval、Dexaven、Dexazolidin、Dexazona、Dexazone、Dexcor、Dexibu、右布洛芬、Dexico、Dexifen、Deximune、右酮洛芬、右酮洛芬氨丁三醇、Dexmark、Dexomet、Dexon I、Dexonalin、Dexonex、Dexony、Dexoptifen、Dexpin、Dextan-Plus、硫酸葡聚糖、Dezacor、Dfz、双醋瑞因、Diannexin、Diastone、Dicarol、Dicasone、Dicknol、Diclo、Diclobon、Diclobonse、Diclobonzox、Diclofast、Diclofen、双氯芬酸、双氯芬酸β-二甲氨基乙醇、双氯芬酸地阿诺(deanol)、双氯芬酸二乙胺、双氯芬酸吡咯烷乙醇盐(diclofenacepolamine)、双氯芬酸钾、双氯芬酸树脂酸盐、双氯芬酸钠、Diclogen AGIO、DiclogenPlus、Diclokim、Diclomed、Diclo-NA、Diclonac、Dicloramin、Dicloran、Dicloreum、Diclorism、Diclotec、Diclovit、Diclowal、Diclozem、Dico P、Dicofen、Dicoliv、Dicorsone、Dicron、Dicser、Difena、Diffutab、二氟尼柳、度马莫德(dilmapimod)、Dilora、二甲基砜、Dinac、D-吲哚美辛、Dioxaflex Protect、Dipagesic、Dipenopen、Dipexin、DiproAS、Diprobeta、Diprobetasone、Diproklenat、Dipromet、Dipronova、Diprosone、Diprovate、Diproxen、Disarmin、Diser、Disopain、Dispain、Dispercam、青霉胺(Distamine)、Dizox、DLT303、DLT404、DM199、DM99、DMI9523、dnaJP1、DNX02070、DNX04042、DNX2000、DNX4000、二十二烷醇、Docz-6、Dolamide、Dolaren、Dolchis、Dolex、Dolflam、Dolfre、Dolgit、Dolmax、Dolmina、Dolo Ketazon、Dolobest、Dolobid、Doloc、Dolocam、Dolocartigen、Dolofit、Dolokind、Dolomed、Dolonac、Dolonex、Dolotren、Dolozen、Dolquine、Dom0100、Dom0400、Dom0800、Domet、Dometon、Dominadol、Dongipap、Donica、Dontisanin、达马莫德、Dorixina Relax、Dormelox、Dorzine Plus、Doxatar、Doxtran、DPNEC、DP4577、DP50、DP6221、D-Penamine、DPIV/APN抑制剂、DR1抑制剂、DR4抑制剂、DRA161、DRA162、Drenex、DRF4848、DRL15725、Drossadin、DSP、Duexis、Duo-Decadron、Duoflex、Duonase、DV1079、DV1179、DWJ425、DWP422、Dymol、DYN15、Dynapar、Dysmen、E5090、E6070、Easy Dayz、Ebetrexat、EBI007、EC0286、EC0565、EC0746、Ecax、紫锥菊提取物、EC-Naprosyn、Econac、Ecosprin 300、Ecosprin 300、Ecridoxan、依库珠单抗、Edecam、依法珠单抗、Efcortesol、Effigel、Eflagen、Efridol、EGFR抗体、EGS21、eIF5A1siRNA、Ekarzin、弹力素(elafin)、Eldoflam、医立妥(Elidel)、Eliflam、Elisone、Elmes、Elmetacin、ELND001、ELND004、艾洛骨化醇(elocalcitol)、Elocom、艾赛布可(elsibucol)、Emanzen、Emcort、Emifen、Emifenac、依莫法宗、Empynase、恩利卡生、Emtor、Enable、Enbrel、Enceid、EncorStat、Encortolon、Encorton、Endase、Endogesic、癌得星(Endoxan)、Enkorten、Ensera、Entocort、Enzylan、Epanova、Eparang、Epatec、Epicotil、表皮生长因子受体2抗体、表皮生长因子受体抗体、Epidixone、Epidron、Epiklin、EPPA1、依帕珠单抗、EquiO、Erac、Erazon、ERB041、ERB196、Erdon、EryDex、大肠杆菌肠毒素B亚基、七叶皂苷(Escin)、E-选择素拮抗剂、Esfenac、ESN603、艾那莫德(esonarimod)、Esprofen、雌四醇、Estopein、雌激素受体β激动剂、依那西普、伊瑞西珠、ETC001、乙醇蜂胶提取物、ETI511、艾泼诺酯(etiprednol dicloacetate)、Etodin、Etodine、Etodol、依托度酸、Etody、依托芬那酯、Etol Fort、Etolac、Etopin、依托昔布、Etorix、Etosafe、Etova、Etozox、Etura、Eucob、Eufans、真核翻译起始因子5A寡核苷酸、Eunac、Eurocox、Eurogesic、依维莫司、Evinopon、EVT401、Exaflam、EXEL9953、Exicort、Expen、Extra Feverlet、Extrapan、Extrauma、Exudase、F16、F991、Falcam、Falcol、Falzy、Farbovil、Farcomethacin、Farnerate、Farnezone、Farnezone、Farotrin、fas抗体、Fastflam、FasTRACK、Fastum、Fauldmetro、FcγRIA抗体、FE301、Febrofen、Febrofid、联苯乙酸、费啶(Feldene)、Feldex、Feloran、Felxicam、Fenac、Fenacop、Fenadol、Fenaflan、Fenamic、Fenaren、Fenaton、芬必得(Fenbid)、芬布芬、风湿骨痛(Fengshi Gutong)、Fenicort、Fenopine、非诺洛芬钙、Fenopron、Fenris、Fensupp、Fenxicam、fepradinol、Ferovisc、Feverlet、非扎奴单抗(fezakinumab)、FG3019、FHT401、FHTCT4、FID114657、非格单抗(figitumumab)、Filexi、非格司亭、Fillase、Final、Findoxin、盐酸芬戈莫德、非拉司特、Firdapse、Fisiodar、Fivasa、FK778、Flacoxto、Fladalgin、Flagon、Flamar、Flamcid、Flamfort、Flamide、Flaminase、Flamirex Gesic、Flanid、Flanzen、Flaren、Flaren、Flash Act、类黄酮抗炎分子、FleboγDIF、Flenac、Flex、Flexafen 400、Flexi、Flexidol、Flexium、Flexon、Flexono、Flogene、Flogiatrin B12、Flogomin、Flogoral、Flogosan、Flogoter、Flo-Pred、Flosteron、FlotripForte、Flt3抑制剂、fluasterone、Flucam、Flucinar、醋酸氟氢可的松、氟灭酸铝、氟米松、Flumidon、氟尼辛、氟轻松、醋酸氟轻松、氟轻松醋酸酯(fluocinonide)、氟可龙、Fluonid、氟米龙、Flur、氟比洛芬、Fluribec、氟米龙、Flutal、氟替卡松、丙酸氟替卡松、Flutizone、Fluzone、FM101抗体、fms相关的酪氨酸激酶1抗体、Folitrax、芳妥珠单抗(fontolizumab)、甲酸、Fortecortin、Fospeg、福他替尼二钠(fostamatinib disodium)、FP1069、FP13XX、FPA008、FPA031、FPT025、FR104、FR167653、Framebin、Frime、Froben、Frolix、FROUNT抑制剂、Fubifen PAP、Fucole布洛芬、Fulamotol、Fulpen、Fungifin、Furotalgin、夫西地酸钠、FX002、FX141L、FX201、FX300、FX87L、半乳凝素调节剂、麦芽酚镓(gallium maltolate)、Gamimune N、Gammagard、Gamma-I.V.、GammaQuin、Gamma-Venin、Gamunex、Garzen、Gaspirin、Gattex、GBR500、GBR500抗体、GBT009、G-CSF、GED0301、GED0414、Gefenec、Gelofen、Genepril、Gengraf、Genimune、Geniquin、Genotropin、Genz29155、Gerbin、Gerbin、吉伏珠单抗(gevokizumab)、GF01564600、Gilenia、Gilenya、givinostat、GL0050、GL2045、醋酸格拉替雷、球蛋白、Glortho Forte、Glovalox、Glovenin-I、GLPG0259、GLPG0555、GLPG0634、GLPG0778、GLPG0974、Gluco、Glucocerin、葡萄糖胺、盐酸葡萄糖胺、硫酸葡萄糖胺、Glucotin、Gludex、Glutilage、GLY079、GLY145、Glycanic、Glycefort up、Glygesic、Glysopep、GMCSF抗体、GMI1010、GMI1011、GMI1043、GMR321、GN4001、GoannaSalve、GoFlex、硫代苹果酸金钠、高利单抗、GP2013、GPCR调节剂、GPR15拮抗剂、GPR183拮抗剂、GPR32拮抗剂、GPR83拮抗剂、G蛋白偶联受体拮抗剂、Graceptor、Graftac、粒细胞集落刺激因子抗体、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子抗体、Gravx、GRC4039、Grelyse、GS101、GS9973、GSC100、GSK1605786、GSK1827771、GSK2136525、GSK2941266、GSK315234、GSK681323、GT146、GT442、骨刺消痛(Gucixiaotong)、Gufisera、Gupisone、盐酸胍立莫司、GW274150、GW3333、GW406381、GW856553、GWB78、GXP04、Gynestrel、Haloart、醋酸卤泼尼松、Haloxin、HANALL、Hanall Soludacortin、Havisco、Hawon Bucillamin、HB802、HC31496、HCQ200、HD104、HD203、HD205、HDAC抑制剂、HE2500、HE3177、HE3413、Hecoria、Hectomitacin、Hefasolon、Helen、Helenil、HemaMax、Hematom、造血干细胞、Hematrol、Hemner、Hemril、类肝素、Heptax、HER2抗体、Herponil、hESC衍生的树突状细胞、hESC衍生的造血干细胞、Hespercorbin、Hexacorton、Hexadrol、海克替啶、Hexoderm、Hexoderm Salic、HF0220、HF1020、HFT-401、hG-CSFR ED Fc、Hiberna、高迁移率族盒1抗体(high mobility groupbox 1antibody)、Hiloneed、Hinocam、水蛭素、喜疗妥(Hirudoid)、Hison、组胺H4受体拮抗剂、Hitenercept、Hizentra、HL036、HL161、HMPL001、HMPL004、HMPL004、HMPL011、HMPL342、HMPL692、蜜蜂毒液、Hongqiang、Hotemin、HPH116、HTI101、HuCAL抗体、人脂肪间充质干细胞、抗MHC II类单克隆抗体、人免疫球蛋白、人胎盘组织水解物、HuMaxCD4、HuMax-TAC、Humetone、Humicade、修美乐(Humira)、Huons倍他米松磷酸钠、Huons倍他米松磷酸钠、Huons吡罗昔康、Huons他尼氟酯、Hurofen、Huruma、Huvap、HuZAF、HX02、Hyalogel、透明质酸钠、透明质酸、透明质酸酶、Hyaron、Hycocin、Hycort、Hy-可的松、氢化可的松、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、半琥珀酸氢化可的松、氢化可的松磷酸钠、氢化可的松琥珀酸钠、Hydrocortistab、氢化可通(Hydrocortone)、Hydrolin、对苯二酚(Hydroquine)、Hydro-Rx、Hydrosone HIKMA、羟氯喹、硫酸羟氯喹、Hylase Dessau、HyMEX、Hypen、HyQ、Hysonate、HZN602、I.M.75、IAP抑制剂、Ibalgin、Ibalgin、Ibex、依鲁替尼、IBsolvMIR、Ibu、Ibucon、Ibudolor、Ibufen、Ibuflam、Ibuflex、Ibugesic、Ibu-Hepa、Ibukim、Ibumal、Ibunal、Ibupental、Ibupril、Ibuprof、布洛芬、Ibuscent、Ibusoft、Ibusuki Penjeong、Ibususpen、Ibutard、Ibutop、Ibutop、Ibutrex、IC487892、鱼石脂、ICRAC阻断剂、IDEC131、IDECCE9.1、Ides、Idicin、Idizone、IDN6556、消炎痛(Idomethine)、IDR1、Idyl SR、Ifen、艾拉莫德、IK6002、IKK-β抑制剂、IL17拮抗剂、IL-17抑制剂、IL-17RC、IL18、IL1Hy1、IL1R1、IL-23Adnectin、IL23抑制剂、IL23受体拮抗剂、IL-31mAb、IL-6抑制剂、IL6Qb、Ilacox、Ilaris、伊洛白介素(ilodecakin)、ILV094、ILV095、Imaxetil、IMD0560、IMD2560、Imesel Plus、Iminoral、Immodin、IMMU103、IMMU106、Immucept、Immufine、Immunex Syrup、免疫球蛋白、免疫球蛋白G、Immunoprin、ImmunoRel、Immurin、IMO8400、IMP731抗体、Implanta、Imunocell、依木兰(Imuran)、Imurek、Imusafe、Imusporin、Imutrex、IN0701、Inal、INCB039110、INCB18424、INCB28050、INCB3284、INCB3344、Indexon、Indic、Indo、Indo-A、Indobid、Indo-Bros、Indocaf、Indocarsil、Indocid、Indocin、Indomehotpas、Indomen、Indomet、吲哚美辛(Indometacin)、吲哚美辛(indomethacin)、Indomethasone、Indometin、Indomin、Indopal、Indoron、Indotroxin、INDUS830、INDUS83030、Infladase、Inflamac、炎性体抑制剂、Inflavis、Inflaxen、Inflectra、英利昔单抗、Ingalipt、Inicox dp、Inmecin、Inmunoartro、Innamit、InnoD06006、INO7997、Inocin、Inoten、Inovan、Inpra、Inside Pap、Insider-P、Instacyl、Instracool、Intafenac、Intaflam、Inteban、Inteban Spansule、整合素、α1抗体、整合素、α2抗体、Intenurse、干扰素α、干扰素β-1a、干扰素γ、干扰素γ抗体、Interking、白介素1 Hy1、白介素1抗体、白介素1受体抗体、白介素1β抗体、白介素10、白介素10抗体、白介素12、白介素12抗体、白介素13抗体、白介素15抗体、白介素17抗体、白介素17受体C、白介素18、白介素18结合蛋白、白介素18抗体、白介素2受体α抗体、白介素20抗体、白介素21mAb、白介素23适体、白介素31抗体、白介素34、白介素6抑制剂、白介素6抗体、白介素6受体抗体、白介素7、白介素7受体抗体、白介素8、白介素8抗体、白介素-18抗体、Intidrol、Intradex、Intragam P、Intragesic、Intraglobin F、Intratect、Inzel、IomabB、IOR-T3、IP751、IPH2201、IPH2301、IPH24、IPH33、IPI145、Ipocort、IPP201007、I-Profen、Iprox、Ipson、Iputon、IRAK4抑制剂、Iremod、Irtonpyson、IRX3、IRX5183、ISA247、ISIS104838、ISIS2302、ISISCRPRx、Ismafron、IsoQC抑制剂、Isox、ITF2357、Iveegam EN、Ivepred、IVIG-SN、IW001、Izilox、J607Y、J775Y、JAK抑制剂、JAK3抑制剂、JAK3激酶抑制剂、JI3292、JI4135、Jinan Lida、JNJ10329670、JNJ18003414、JNJ26528398、JNJ27390467、JNJ28838017、JNJ31001958、JNJ38518168、JNJ39758979、JNJ40346527、JNJ7777120、JNT-PLus、Joflam、联合葡萄糖胺(Joint Glucosamin)、Jointec、Jointstem、Joinup、JPE1375、JSM10292、JSM7717、JSM8757、JTE051、JTE052、JTE522、JTE607、Jusgo、K412、K832、Kaflam、KAHR101、KAHR102、KAI9803、Kalymin、Kam Predsol、Kameton、KANAb071、Kappaproct、KAR2581、KAR3000、KAR3166、KAR4000、KAR4139、KAR4141、KB002、KB003、KD7332、KE298、凯利昔单抗(keliximab)、Kemanat、Kemrox、康宁克通(Kenacort)、Kenalog、Kenaxir、KenketsuVenoglobulin-IH、Keplat、Ketalgipan、Keto Pine、Keto、Ketobos、Ketofan、Ketofen、Ketolgan、Ketonal、Ketoplus Kata Plasma、酮洛芬、Ketores、Ketorin、酮咯酸、酮咯酸氨丁三醇、Ketoselect、Ketotop、Ketovail、Ketricin、Ketroc、Ketum、Keyi、Keyven、KF24345、K-Fenac、K-Fenak、K-Gesic、Kifadene、Kilcort、Kildrol、KIM127、Kimotab、激酶抑制剂4SC、激酶N、Kincort、Kindorase、Kineret、Kineto、Kitadol、Kitex、Kitolac、KLK1抑制剂、Klofen-L、Klotaren、KLS-40or、KLS-40ra、KM277、Knavon、Kodolo orabase、Kohakusanin、Koide、Koidexa、Kolbet、Konac、Kondro、Kondromin、Konshien、Kontab、Kordexa、Kosa、Kotase、KPE06001、KRP107、KRP203、KRX211、KRX252、KSB302、K-Sep、Kv 1.3阻断剂、Kv1.34SC、Kv1.3抑制剂、KVK702、Kynol、L156602、Labizone、Labohydro、Labopen、Lacoxa、Lamin、Lamit、Lanfetil、拉喹莫德、醋酸拉瑞唑来、LAS186323、LAS187247、LAS41002、Laticort、LBEC0101、LCP3301、LCP-Siro、LCP-Tacro、LCsA、LDP392、Leap-S、Ledercort、Lederfen、Lederlon、Lederspan、Lefenine、来氟米特、Leflux、Lefno、Lefra、Leftose、Lefumide、Lefunodin、Lefva、来那度胺、来那西普(lenercept)、LentiRA、LEO15520、Leodase、Leukine、白细胞功能相关抗原-1拮抗剂、白细胞免疫球蛋白样受体亚家族A成员4抗体、Leukothera、醋酸亮丙瑞林、左沙丁胺醇、左薄荷脑、LFA-1拮抗剂、LFA451、LFA703、LFA878、LG106、LG267抑制剂、LG688抑制剂、LGD5552、Li Life、LidaMantle、Lidex、利多卡因、盐酸利多卡因、盐酸利诺卡因、LIM0723、LIM5310、利美沙松、Limus、Limustin、Lindac、Linfonex、Linola acute、Lipcy、利索茶碱、Listran、肝X受体调节剂、Lizak、LJP1207、LJP920、Lobafen、Lobu、Locafluo、Localyn、Locaseptil-Neo、Locpren、Lodine、Lodotra、Lofedic、Loflam、Lofnac、Lolcam、Lonac、氯那唑酸钙、Loprofen、Loracort、Lorcam、Lorfenamin、Lorinden Lotio、Lorncrat、氯诺昔康、Lorox、losmapimod、loteprednoletabonate、氯替泼诺、Lotirac、低分子灵芝多糖、Loxafen、Loxfenine、Loxicam、Loxofen、Loxonal、Loxonin、氯索洛芬钠、Loxoron、LP183A1、LP183A2、LP204A1、LPCN1019、LT1942、LT1964、LTNS101、LTNS103、LTNS106、LTNS108、LTS1115、LTZMP001、Lubor、罗美昔布、Lumitect、LX2311、LX2931、LX2932、LY2127399、LY2189102、LY2439821、LY294002、LY3009104、LY309887、LY333013、淋巴细胞活化基因3抗体、Lymphoglobuline、Lyser、赖氨酸阿司匹林、Lysobact、Lysoflam、盐酸溶菌酶、M3000、M834、M923、mAb hG-CSF、MABP1、巨噬细胞移动抑制因子抗体、Maitongna、Majamil prolongatum、主要组织相容性复合物II类DR抗体、主要组织相容性复合物II类抗体、Malidens、Malival、甘露聚糖结合凝集素、甘露聚糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶-2抗体、MapKap激酶2抑制剂、马拉韦罗、Marlex、马赛替尼、Maso、MASP2抗体、MAT304、基质金属蛋白酶抑制剂、马夫利列单抗(mavrilimumab)、Maxiflam、Maxilase、Maximus、Maxisona、Maxius、Maxpro、Maxrel、Maxsulid、Maxy12、Maxy30、MAXY4、Maxy735、Maxy740、Mayfenamic、MB11040、MBPY003b、MCAF5352A、McCam、McRofy、MCS18、MD707、MDAM、MDcort、MDR06155、MDT012、Mebicam、Mebuton、甲氯芬那酸钠、Meclophen、Mecox、Medacomb、Medafen、Medamol、Medesone、MEDI2070、MEDI5117、MEDI541、MEDI552、MEDI571、Medicox、Medifen、Medisolu、Medixon、Mednisol、美卓乐(Medrol)、Medrolon、醋酸甲羟孕酮、Mefalgin、甲灭酸、Mefenix、Mefentan、Meflen、Mefnetra forte、Meftagesic-DT、Meftal、巨核细胞生长发育因子、Megaspas、Megaster、醋酸甲地孕酮、Meite、Meksun、Melbrex、Melcam、Melcam、Melflam、Melic、Melica、Melix、Melocam、Melocox、Mel-One、Meloprol、Melosteral、Melox、Meloxan、Meloxcam、Meloxic、美洛昔康(Meloxicam)、Meloxifen、Meloxin、Meloxiv、Melpred、Melpros、Melurjin、Menamin、Menisone、Menthomketo、Menthoneurin、Mentocin、Mepa、Mepharen、甲泼尼松、Mepresso、Mepsolone、巯基嘌呤、Mervan、Mesadoron、美沙拉嗪、Mesasal、Mesatec、间充质前体细胞、间充质干细胞、Mesipol、Mesren、Mesulan、美舒宁(Mesulid)、Metacin、Metadaxan、Metaflex、满克特(Metalcaptase)、金属酶抑制剂、Metapred、Metax、Metaz、Meted、Metedic、Methacin、Methaderm、敏速平(Methasone)、Methotrax、甲氨喋呤、甲氨蝶呤钠、Methpred、醋酸甲泼尼龙、水杨酸甲酯、甲基磺酰甲烷、Methylon、Methylpred、甲泼尼龙、醋酸甲泼尼龙、甲泼尼龙琥珀酸钠、琥珀酸甲泼尼龙、甲泼尼龙、Methysol、Metindol、Metoart、Metoject、Metolate、Metoral、Metosyn、Metotab、Metracin、Metrex、甲硝唑、Metypred、Mevamox、Mevedal、Mevilox、Mevin SR、Mexilal、Mexpharm、Mext、Mextran、MF280、M-FasL、MHC II类β链肽、Micar、Miclofen、Miclofenac、Micofenolato Mofetil、Micosone、Microdase、微小RNA181a-2寡核苷酸、MIF抑制剂、MIFQb、MIKA-酮洛芬、Mikametan、米洛地司亭、Miltax、Minafen、Minalfen、米兰芬(Minalfene)、Minesulin、Minocort、Mioflex、Miolox、Miprofen、Miridacin、Mirloks、Misoclo、Misofenac、MISTB03、MISTB04、Mitilor、咪唑立宾、MK0359、MK0812、MK0873、MK2抑制剂、MK50、MK8457、MK8808、MKC204、MLN0002、MLN0415、MLN1202、MLN273、MLN3126、MLN3701、MLN3897、MLNM002、MM093、MM7XX、MN8001、莫比可(Mobic)、Mobicam、Mobicox、Mobifen Plus、Mobilat、Mobitil、Mocox、Modigraf、Modrasone、调控蛋白(Modulin)、Mofecept、Mofetyl、莫苯唑酸钠、Mofilet、Molace、莫拉司亭、Molslide、Momekin、Momen Gele、Moment 100、Momesone、Momesun、Mometamed、莫米松、糠酸莫米松、Monimate、单钠α-鲁米诺、Mopik、MOR103、MOR104、MOR105、MOR208抗体、MORAb022、Moricam、莫尼氟酯、Mosuolit、Motoral、Movaxin、Mover、Movex、Movix、Movoxicam、Mox Forte、Moxen、盐酸莫西沙星、Mozobil、MP、MP0210、MP0270、MP1000、MP1031、MP196、MP435、MPA、mPGES-1抑制剂、MPSS、MRX7EAT、MSL、MT203、MT204、mTOR抑制剂、MTRX1011A、Mucolase、Multicort、MultiStem、溶菌酶、溶菌酶、盐酸溶菌酶、莫罗单抗-CD3、Muslax、Muspinil、Mutaze、Muvera、MX68、Mycept、Mycocell、Mycocept、Mycofenolatmofetil Actavis、Mycofet、Mycofit、霉菌酸酯(Mycolate)、Mycoldosa、Mycomun、Myconol、吗替麦考酚酯、霉酚酸钠、霉酚酸、Mycotil、骨髓祖细胞、Myfenax、Myfetil、Myfortic、Mygraft、Myochrysine、Myocrisin、Myprodol、Mysone、nab-环孢霉素、Nabentac、那比西莫(nabiximols)、Nabton、Nabuco、Nabucox、Nabuflam、Nabumet、萘丁美酮、Nabuton、Nac Plus、Nacta、Nacton、Nadium、Naklofen SR、NAL1207、NAL1216、NAL1219、NAL1268、NAL8202、Nalfon、Nalgesin S、奈米布单抗(namilumab)、Namsafe、诺龙、Nanocort、Nanogam、纳米体他克莫司(Nanosomal Tacrolimus)、Napageln、Napilac、Naprelan、Napro、Naprodil、Napronax、Napropal、Naproson、消痛灵(Naprosyn)、Naproval、Naprox、萘普生(naproxen)、萘普生钠、萘普生(Naproxin)、Naprozen、Narbon、Narexsin、Naril、Nasida、那他珠单抗、Naxdom、Naxen、Naxin、Nazovel、NC2300、ND07、NDC01352、奈丁美酮(Nebumetone)、NecLipGCSF、Necsulide、Necsunim、Nelsid-S、Neo Clobenate、NeoSwiflox FC、Neocoflan、Neo-Drol、Neo-Eblimon、Neo-Hydro、Neoplanta、Neoporine、Neopreol、Neoprox、新山地明(Neoral)、Neotrexate、Neozen、Nepra、Nestacort、Neumega、优保津(Neupogen)、Neuprex、Neurofenac、Neurogesic、Neurolab、Neuroteradol、Neuroxicam、Neutalin、neutrazumab、Neuzym、New 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Dexasone、Syk家族激酶抑制剂、Syn1002、Synacran、二十四肽促皮质素(Synacthen)、仙乃乐(Synalar)C、仙乃乐、Synavive、Synercort、Sypresta、T细胞因子诱导表面分子抗体、T细胞受体抗体、T5224、T5226、TA101、TA112、TA383、TA5493、他巴鲁单抗(tabalumab)、Tacedin、Tacgraf、TACIFc5、Tacrobell、Tacrograf、Tacrol、他克莫司、Tadekinigα、Tadolak、TAFA93、Tafirol Artro、Taizen、TAK603、TAK715、TAK783、Takfa、Taksta、他拉罗唑、Talfin、Talmain、他匹莫德、Talmea、Talnif、他尼氟酯、Talos、Talpain、Talumat、Tamalgen、Tamceton、Tamezon、Tandrilax、丹宁、Tannosynt、Tantum、tanzisertib、Tapain-β、Tapoein、Tarenac、塔伦氟比(tarenflurbil)、Tarimus、Tarproxen、Tauxib、Tazomust、TBR652、TC5619、T细胞免疫调节剂1、ATP酶、H+运输溶酶体V0亚基A3抗体、TCK1、T-cort、T-Dexa、Tecelac、Tecon、替度鲁肽、Teecort、Tegeline、Tementil、替莫泊芬、Tencam、Tendrone、Tenefuse、Tenfly、替尼达普钠、Tenocam、Tenoflex、Tenoksan、Tenotil、替诺昔康、Tenoxim、Tepadina、Teracort、Teradol、替托司特、TG0054、TG1060、TG20、TG20、tgAAC94、Th1/Th2细胞因子合成酶抑制剂、Th-17细胞抑制剂、Thalido、沙利度胺、反应停(Thalomid)、Themisera、Thenil、Therafectin、Therapyace、thiarabine、噻唑并嘧啶、硫辛酸、噻替哌、THR090717、THR0921、Threenofen、Thrombate III、胸腺肽、Thymodepressin、Thymogam、胸腺细胞球蛋白(Thymoglobulin)、复宁(Thymoglobuline)、Thymoject胸腺肽、胸腺调节素、胸腺五肽、胸腺多肽、噻洛芬酸、替贝碘铵、Ticoflex、tilmacoxib、Tilur、T-immune、Timocon、Tiorase、Tissop、TKB662、TL011、TLR4拮抗剂、TLR8抑制剂、TM120、TM400、TMX302、TNFα抑制剂、TNFα-TNF受体拮抗剂、TNF抗体、TNF受体超家族拮抗剂、TNF TWEAK Bi-Specific、TNF-Kinoid、TNFQb、TNFR1拮抗剂、TNR001、TNX100、TNX224、TNX336、TNX558、托珠单抗、托法替尼、Tokuhon happ、TOL101、TOL102、Tolectin、ToleriMab、Tolerostem、Tolindol、toll样受体4抗体、toll样受体抗体、托美汀钠、Tongkeeper、Tonmex、Topflame、Topicort、Topleucon、Topnac、Toppin Ichthammol、托利珠单抗(toralizumab)、Toraren、Torcoxia、Toroxx、Tory、Toselac、Totaryl、Touch-med、Touchron、Tovok、Toxic apis、Toyolyzom、TP4179、TPCA1、TPI526、TR14035、Tradil Fort、Traficet-EN、Tramace、盐酸曲马多、曲尼司特、Transimune、Transporina、Tratul、Trexall、Triacort、Triakort、Trialon、Triam、曲安西龙、醋酸曲安西龙、曲安奈德、醋酸曲安奈德、己曲安奈德(triamcinolone hexacetonide)、Triamcort、Triamsicort、Trianex、Tricin、Tricort、Tricortone、TricOs T、Triderm、Trilac、Trilisate、Trinocort、Trinolone、Triolex、雷公藤甲素(triptolide)、Trisfen、Trivaris、TRK170、TRK530、Trocade、三乙醇水杨酸盐、Trolovol、Trosera、Trosera D、Troycort、TRX1抗体、TRX4、Trymoto、Trymoto-A、TT301、TT302、TT32、TT32、TT33、TTI314、肿瘤坏死因子、肿瘤坏死因子2-甲氧基乙基硫代磷酸酯寡核苷酸、肿瘤坏死因子抗体、肿瘤坏死因子kinoid、肿瘤坏死因子寡核苷酸、肿瘤坏死因子受体超家族成员1B抗体、肿瘤坏死因子受体超家族1B寡核苷酸、肿瘤坏死因子超家族成员12抗体、肿瘤坏死因子超家族成员4抗体、肿瘤蛋白p53寡核苷酸、肿瘤坏死因子α抗体、TuNEX、TXA127、TX-RAD、TYK2抑制剂、Tysabri、癸烯醌、Ucerase、ulodesine、Ultiflam、Ultrafastin、Ultrafen、Ultralan、U-Nice-B、Uniplus、Unitrexate、Unizen、Uphaxicam、UR13870、UR5269、UR67767、Uremol-HC、Urigon、U-Ritis、优特克单抗、V85546、Valcib、Valcox、伐地昔布、Valdez、Valdixx、Valdy、Valentac、Valoxib、Valtune、Valus AT、Valz、Valzer、Vamid、Vantal、Vantelin、VAP-1SSAO抑制剂、伐利昔单抗、甲基伐瑞拉迪、Varicosin、Varidase、血管粘附蛋白-1抗体、VB110、VB120、VB201、VBY285、Vectra-P、维多珠单抗(vedolizumab)、Vefren、VEGFR-1抗体、Veldona、维妥珠单抗(veltuzumab)、Vendexine、Venimmun N、Venoforte、Venoglobulin-IH、Venozel、Veral、Verax、维塞诺(vercirnon)、vero-地塞米松、Vero-Kladribin、Vetazone、VGX1027、VGX750、Vibex MTX、vidofludimus、Vifenac、Vimovo、Vimultisa、Vincort、Vingraf、慰欧仿(Vioform)-HC、Vioxl、万络(Vioxx)、Virobron、维西珠单抗(visilizumab)、Vivaglobin、Vivalde Plus、Vivian-A、VLST002、VLST003、VLST004、VLST005、VLST007、Voalla、voclosporin、Vokam、Vokmor、全特宁(Volmax)、Volna-K、Voltadol、Voltagesic、Voltanase、Voltanec、扶他林(Voltaren)、Voltarile、Voltic、Voren、伏司妥珠单抗(vorsetuzumab)、Votan-SR、VR909、VRA002、VRP1008、VRS826、VRS826、VT111、VT214、VT224、VT310、VT346、VT362、VTX763、Vurdon、VX30抗体、VX467、VX5、VX509、VX702、VX740、VX745、VX745、VX850、W54011、Walacort、Walix、WC3027、Wilgraf、Winflam、Winmol、Winpred、Winsolve、Wintogeno、WIP901、Woncox、WSB711抗体、WSB712抗体、WSB735、WSB961、X071NAB、X083NAB、Xantomicin Forte、Xedenol、Xefo、Xefocam、Xenar、Xepol、X-Flam、Xibra、Xicam、Xicotil、Xifaxan、XL499、XmAb5483、XmAb5485、XmAb5574、XmAb5871、XOMA052、Xpress、XPro1595、XtendTNF、XToll、Xtra、Xylex-H、Xynofen SR、Yang Shu-IVIG、YHB14112、YM974、Youfeline、Youfenac、Yuma、Yumerol、Yuroben、YY吡罗昔康、Z104657A、Zacy、Zaltokin、扎托洛芬、Zap70抑制剂、Zeepain、Zeloxim Fort、Zema-Pak、Zempack、Zempred、赛尼哌(Zenapax)、Zenas、Zenol、Zenos、Zenoxone、Zerax、Zerocam、Zerospasm、ZFNs、氧化锌、Zipsor、齐拉木单抗(ziralimumab)、Zitis、Zix-S、Zocort、Zodixam、Zoftadex、唑来膦酸、Zolfin、Zolterol、Zopyrin、Zoralone、ZORprin、Zortress、ZP1848、珠卡赛辛、Zunovate、两性离子多糖、ZY1400、Zybodies、Zycel、Zyrofen、Zyrogen抑制剂、Zyser、Zytrim、以及Zywin-Forte。另外，如上所列的抗炎药可以与上文或本文所列的一种或多种药剂或与本领域已知的其他药剂组合。
在一个实施方案中，该药物是抑制、降低或调节PDGF受体(PDGFR)的信号传导和/或活性的药物。例如，在一个实施方案中，递送到脉络膜上腔用于治疗一种或多种后眼部障碍如与葡萄膜炎(例如，非感染性葡萄膜炎)相关的黄斑水肿、与RVO相关的黄斑水肿或湿性AMD的PDGF拮抗剂是抗PDGF适体、抗PDGF抗体或其片段、抗PDGFR抗体或其片段或小分子拮抗剂。在一个实施方案中，该PDGF拮抗剂是PDGFRα或PDGFRβ的拮抗剂。在一个实施方案中，该PDGF拮抗剂是抗PDGF-β适体E10030、达沙替尼、舒尼替尼、阿西替尼、索拉菲尼、伊马替尼、甲磺酸伊马替尼、尼达尼布、盐酸帕唑帕尼、帕纳替尼、MK-2461、帕唑帕尼、crenolanib、PP-121、替拉替尼、伊马替尼、KRN 633、CP 673451、TSU-68(奥兰替尼(orantinib))、Ki8751、amuvatinib、tivozanib、马赛替尼、二磷酸莫替沙尼、多韦替尼(dovitinib)、多韦替尼二乳酸、FOVISTA或利尼伐尼(linifanib)(ABT-869)。如本文所述的，在一个实施方案中，PDGF拮抗剂(例如，上文所述的PDGF拮抗剂之一)可经由SCS给予在用于治疗与葡萄膜炎相关的黄斑水肿、与RVO相关的黄斑水肿、湿性AMD、CNV、与RVO相关的湿性AMD或与CNV相关的湿性AMD的方法中使用。此外，在一些实施方案中，在治疗上述适应症之一的方法中，玻璃体内给药PDGF拮抗剂，与SCS给予阿柏西普结合。
在另一个实施方案中，该PDGF拮抗剂还具有VEGF拮抗剂活性。例如，抗VEGF/PDGF-B darpin、达沙替尼、多韦替尼、Ki8751、替拉替尼、TSU-68(奥兰替尼)或二磷酸莫替沙尼是已知的VEGF和PDGF二者的抑制剂，且可在本文所述的方法中使用。双效PDGF/VEGF拮抗剂也可以玻璃体内给予，与将阿柏西普非手术地递送到SCS结合。
用于与本文所述的装置和方法一起使用的其他合适的药物的例子包括但不限于：A0003、A36肽、AAV2-sFLT01、ACE041、ACU02、ACU3223、ACU4429、AdPEDF、阿柏西普、AG13958、aganirsen、AGN150998、AGN745、AL39324、AL78898A、AL8309B、ALN-VEG01、前列地尔、AM1101、淀粉样β抗体、乙酸阿奈可他、抗VEGFR-2Alterase、Aptocine、APX003、ARC1905、ARC1905与诺适得、ATG3、ATP结合盒亚家族A成员4基因、ATXS10、阿瓦斯丁与维速达尔(Visudyne)、AVT101、AVT2、柏替木单抗、贝伐单抗与维替泊芬、贝伐西尼钠、贝伐西尼钠与兰尼单抗、酒石酸溴莫尼定、BVA301、康纳单抗、Cand5、Cand5与诺适得、CERE140、睫状神经营养因子、CLT009、CNTO2476、胶原单克隆抗体、补体成分5适体(聚乙二醇化)、补体成分5适体(聚乙二醇化)与兰尼单抗、补体成分C3、补体因子B抗体、补体因子D抗体、氧化铜与叶黄素、维生素C、维生素E和氧化锌、dalantercept、DE109、贝伐单抗、兰尼单抗、曲安西龙、曲安奈德、曲安奈德与维替泊芬、地塞米松、地塞米松与兰尼单抗和维替泊芬、地司特泰、DNA损伤诱导转录因子4寡核苷酸、E10030、E10030与诺适得、EC400、依库珠单抗、EGP、EHT204、胚胎干细胞、人干细胞、内皮糖蛋白(endoglin)单克隆抗体、EphB4RTK抑制剂、EphB4可溶性受体、ESBA1008、ETX6991、Evizon、Eyebar、EyePromise Five、Eyevi、艾力亚、F200、FCFD4514S、芬维A胺(fenretinide)、醋酸氟轻松、醋酸氟轻松与兰尼单抗、fms相关性酪氨酸激酶1寡核苷酸、fms相关性酪氨酸激酶1寡核苷酸与激酶插入结构域受体169、康普瑞汀氨丁三醇(fosbretabulin tromethamine)、盖姆尼克(Gamunex)、GEM220、GS101、GSK933776、HC31496、人n-CoDeR、HYB676、IBI-20089与兰尼单抗iCo-008、Icon1、1-Gold、Ilaris、Iluvien、Iluvien与诺适得、免疫球蛋白、整合素α5β1免疫球蛋白片段、整合素抑制剂、IRIS Lutein、I-Sense Ocushield、Isonep、异丙基乌诺前列酮、JPE1375、JSM6427、KH902、LentiVue、LFG316、LP590、LPO1010AM、诺适得、诺适得与维速达尔、Lutein ekstra、叶黄素与越桔(myrtillus)提取物、叶黄素与玉米黄素、M200、M200与诺适得、Macugen、MC1101、MCT355、美加明、微纤溶酶、莫特沙芬(motexafin)镥、MP0112、NADPH氧化酶抑制剂、永恒鲨鱼软骨提取物(ArthrovasTM，NeoretnaTM，PsovascarTM)、神经营养因子4基因、Nova21012、Nova21013、NT501、NT503、Nutri-Stulln、奥科瑞纤溶酶(ocriplasmin)、OcuXan、Oftan Macula、Optrin、ORA102与贝伐单抗P144、P17、Palomid 529、PAN90806、Panzem、Panzem、PARP抑制剂、盐酸帕唑帕尼、哌加他尼钠、PF4523655、PG11047、吡贝地尔、血小板源生长因子β多肽适体(聚乙二醇化)、血小板源生长因子β多肽适体(聚乙二醇化)与兰尼单抗、PLG101、PMX20005、PMX53、POT4、PRS055、PTK787、兰尼单抗、兰尼单抗与曲安奈德、兰尼单抗与维替泊芬、兰尼单抗与伏洛昔单抗(volociximab)、RD27、Rescula、Retaane、视网膜色素上皮细胞、RetinoStat、RG7417、RN6G、RT101、RTU007、SB267268、丝氨酸肽酶抑制剂进化枝F成员1基因、鲨鱼软骨提取物、Shef1、SIR1046、SIR1076、Sirna027、西罗莫司、SMTD004、Snelvit、SOD Mimetics、Soliris、索耐珠单抗、乳酸角鲨胺(squalamine lactate)、ST602、StarGen、T2TrpRS、TA106、他拉泊芬钠、牛磺熊去氧胆酸、TG100801、TKI、TLCx99、TRC093、TRC105、Trivastal Retard、TT30、Ursa、熊去氧胆酸、Vangiolux、VAR10200、血管内皮生长因子抗体、血管内皮生长因子B、血管内皮生长因子kinoid、血管内皮生长因子寡核苷酸、VAST化合物、瓦他拉尼、VEGF拮抗剂(例如，如本文所述)、维替泊芬、维速达尔、维速达尔与诺适得和地塞米松、维速达尔与曲安奈德、Vivis、伏洛昔单抗、Votrient、XV615、玉米黄素、ZFP TF、单半胱氨酸锌(zinc-monocysteine)和Zybrestat。在一个实施方案中，上文所述的一种或多种药物与上文列出的一种或多种药剂或与本领域已知的其他药剂组合。
在一个实施方案中，该药物是干扰素γ1b与吡非尼酮、ACUHTR028、αVβ5、氨基苯甲酸钾、淀粉样蛋白P、ANG1122、ANG1170、ANG3062、ANG3281、ANG3298、ANG4011、抗CTGF RNAi、Aplidin、黄芪提取物与丹参和五味子、动脉粥样硬化斑块阻断剂、Azol、AZX100、BB3、结缔组织生长因子抗体、CT140、达那唑、艾思瑞、EXC001、EXC002、EXC003、EXC004、EXC005、F647、FG3019、Fibrocorin、卵泡抑素、FT011、半乳凝素-3抑制剂、GKT137831、GMCT01、GMCT02、GRMD01、GRMD02、GRN510、Heberon Alfa R、干扰素α-2b、干扰素γ-1b与吡非尼酮、ITMN520、JKB119、JKB121、JKB122、KRX168、LPA1受体拮抗剂、MGN4220、MIA2、微小RNA29a寡核苷酸、MMI0100、诺斯卡品、PBI4050、PBI4419、PDGFR抑制剂、PF-06473871、PGN0052、Pirespa、Pirfenex、吡非尼酮、普利提环肽、PRM151、Px102、PYN17、PYN22与PYN17、Relivergen、rhPTX2融合蛋白、RXI109、胰泌素、STX100、TGF-β抑制剂、转化生长因子、β-受体2寡核苷酸、VA999260或XV615。在一个实施方案中，上文所述的用于治疗与葡萄膜炎相关的黄斑水肿的一种或多种药物与上文或本文列出的一种或多种药剂或与本领域已知的其他药剂组合。
在一个实施方案中，与本文所述的装置和方法结合使用治疗、预防和/或改善糖尿病性黄斑水肿的药物，并将其递送到眼的脉络膜上腔。在另一个实施方案中，该药物为AKB9778、贝伐西尼钠、Cand5、胆碱非诺贝特、Cortiject、c-raf 2-甲氧基乙基硫代磷酸酯寡核苷酸、DE109、地塞米松、DNA损伤诱导转录因子4寡核苷酸、FOV2304、iCo007、KH902、MP0112、NCX434、Optina、傲迪适、PF4523655、SAR1118、西罗莫司、SK0503或TriLipix。在一个实施方案中，上文所述的一种或多种治疗糖尿病性黄斑水肿的药物与上文或本文列出的一种或多种药剂或与本领域已知的其他药剂组合。
在一个实施方案中，本文提供的方法和装置用于递送曲安西龙或曲安奈德至需要治疗葡萄膜炎(例如，非感染性葡萄膜炎)、与葡萄膜炎相关的黄斑水肿、湿性AMD、CNV、与RVO相关的湿性AMD或与CNV相关的湿性AMD的人类受试者眼的脉络膜上腔。在另一个实施方案中，曲安西龙或曲安奈德经由本文所述的方法之一递送。
在一个实施方案中，该治疗制剂包含细胞悬浮液，例如视网膜干细胞的悬浮液。在一个实施方案中，经由本文所提供的装置和/或方法之一将神经干细胞(NSC)的悬浮液给予至SCS。NSC是自我更新的可分化成神经系统的主要细胞表型的多能细胞。其分离自成年哺乳动物(包括人)的脑组织。在一个实施方案中，经由本文所提供的装置和/或方法之一将视网膜干细胞(RSC)的悬浮液给予至SCS。在早期发育期间，视网膜干细胞(RSC)是产生所有视网膜细胞类型的可能的供体来源。这些细胞可以通过在生长因子如表皮生长因子和成纤维细胞生长因子的存在下培养而分离、扩展和分化成视网膜神经元。在又另一个实施方案中，经由本文提供的装置和/或方法之一将成体干细胞或间充质干细胞(MSC)的悬浮液给予至有需要的患者的SCS。适于经由本文提供的装置和方法给予的其他细胞类型包括但不限于造血干细胞(HSC)、人胚胎干细胞(hESC)、视网膜祖细胞、内皮祖细胞或其组合。
在一个实施方案中，将描述于Arch Ophthalmol.2004；122(4):621-627(出于所有目的通过引用以其整体并入本文)的一种或多种干细胞经由本文所述的装置或方法递送给患者。
在一个实施方案中，经由本文提供的方法和装置递送的“治疗制剂”是水性溶液或悬浮液，且包含有效量的药物或治疗剂，例如细胞悬浮液。在一些实施方案中，该治疗制剂是流体药物制剂。该“药物制剂”是药物的制剂，其典型地包括一种或多种本领域已知的药学上可接受的赋形剂材料。术语“赋形剂”指制剂的任何非活性成分，其意在促进药物的处理、稳定性、分散性、润湿性、释放动力学和/或注射。在一个实施方案中，赋形剂可包括水或盐水或者由其组成。
递送到人类受试者眼的脉络膜上腔用于治疗葡萄膜炎(例如，非感染性葡萄膜炎)、与葡萄膜炎(例如，非感染性葡萄膜炎)相关的黄斑水肿、湿性AMD、CNV、与RVO相关的湿性AMD或与CNV相关的湿性AMD的治疗制剂可以是呈液体药物、在合适的溶剂中包含药物或治疗剂的液体溶液或液体悬浮液的形式。液体悬浮液可包括分散在用于输注的合适的液体媒介物中的微粒或纳米颗粒。在多个实施方案中，药物被包括在液体媒介物中、微粒或纳米颗粒中或在媒介物和颗粒两者中。该药物制剂充分流动以流入脉络膜上腔并处于其中，以及进入周围的后眼部组织。在一个实施方案中，流体药物制剂的粘度在37℃下为约1cP。
在一个实施方案中，该药物制剂(例如，流体药物制剂)包括微粒或纳米颗粒，两者中的任一者包括至少一种药物。理想地，微粒或纳米颗粒提供药物进入脉络膜上腔和周围的后眼部组织中的受控释放。如本文所使用的，术语“微粒”涵盖微球、微胶囊、微粒和珠，其具有约1μm至约100μm(例如约1至约25μm或约1μm至约7μm)的数均直径。“纳米颗粒”是具有约1nm至约1000nm的平均直径的颗粒。在一个实施方案中，微粒具有约3μm或更小的D50。在另一个实施方案中，D50为约2μm。在另一个实施方案中，该药物制剂中颗粒的D50为约2μm或更小。在另一个实施方案中，该药物制剂中颗粒的D50为约1000nm或更小。在一个实施方案中，该药物制剂包含具有约10μm或更小的D99的微粒。在一个实施方案中，微粒具有约3μm或更小的D50。在另一个实施方案中，D50为约2μm。在另一个实施方案中，该药物制剂中颗粒的D50为约2μm或更小。在另一个实施方案中，该药物制剂中颗粒的D50为约1000nm或更小。在一个实施方案中，该药物制剂包含具有约10μm或更小的D99的微粒。在一个实施方案中，微粒具有约3μm或更小的D50。在另一个实施方案中，D50为约2μm。在另一个实施方案中，该药物制剂中颗粒的D50为约2μm或更小。在另一个实施方案中，该药物制剂中颗粒的D50为约100nm至约1000nm。在一个实施方案中，该药物制剂包含具有约1000nm至约10μm的D99的微粒。在一个实施方案中，微粒具有约1μm至约5μm或更小的D50。在另一个实施方案中，该药物制剂包含具有约10μm的D99的颗粒。在另一个实施方案中，该制剂中颗粒的D99小于约10μm、或小于约9μm、或小于约7μm或小于约3μm。在另一个实施方案中，微粒或纳米颗粒包含抗炎药。在另一个实施方案中，该抗炎药是曲安西龙。
微粒和纳米颗粒在形状上可为球状或可不为球状。“微胶囊”和“纳米胶囊”定义为具有包围另一材料的核心的外壳的微粒和纳米颗粒。核心可为液体、凝胶、固体、气体或其组合。在一种情况下，微胶囊或纳米胶囊可为具有包围气体核心的外壳的“微泡”或“纳米泡”，其中该药物置于外壳的表面上、外壳自身中或核心中。(微泡和纳米泡可对如本领域已知的声学振动做出响应以用于诊断，或用于在所选眼部组织部位处/内使微泡爆裂以释放其有效载荷。)“微球”和“纳米球”可为实心球，可为多孔的，并在基质材料或壳中包括通过孔或空隙形成的海绵样或蜂巢结构，或可在基质材料或壳中包括多个离散空隙。微粒或纳米颗粒可进一步包括基质材料。壳或基质材料可为聚合物、氨基酸、糖或微胶囊化技术中已知的其他材料。
含有药物的微粒或纳米颗粒可悬浮于水性或非水性液体媒介物中。液体媒介物可为药学上可接受的水性溶液，并且任选地可进一步包括表面活性剂。药物的微粒或纳米颗粒本身可以包括赋形剂材料，如聚合物、多糖、表面活性剂等，其在本领域已知用于控制来自颗粒的药物释放动力学。
在一个实施方案中，该药物制剂进一步包括可有效降低巩膜中胶原蛋白或GAG纤维的药剂，其可增强药物向眼部组织内的渗透/释放。这种药剂可为例如酶，如透明质酸酶、胶原蛋白酶或其组合。在此方法的变形中，以药物输注前或后的独立步骤将酶给予至眼部组织。将酶和药物给予在相同部位上。
在另一个实施方案中，该药物制剂为给予时经历相变的药物制剂。举例来说，液体药物制剂可通过中空微针注射到脉络膜上腔内，在其中其随后成凝胶，并且药物从凝胶中向外扩散以用于受控释放。
在一个实施方案中，治疗物质与一种或多种聚合物赋形剂一起配制以限制治疗物质迁移和/或增加制剂的粘度。聚合物赋形剂可被选择并配制成为原位粘性凝胶样材料，并且从而扩散到脉络膜上腔的区域中并均匀地分配和保留药物。在一个实施方案中，聚合物赋形剂被选择并配制成提供适当的粘度、流动和溶解性质。例如，在一个实施方案中，羧甲基纤维素用于在脉络膜上腔中形成凝胶样材料。在一个实施方案中，聚合物的粘度通过对聚合物的适当化学修饰而增强，以增加结合性质，如添加疏水部分、选择较高分子量聚合物或通过用适当的表面活性剂配制。
在一个实施方案中，通过在适当的触变性质范围内调整聚合物赋形剂的水溶性、分子量和浓度来调整治疗制剂的溶解性质，以允许通过小规格针递送和定位在脉络膜上腔中。聚合物赋形剂可被配制成增加粘度或在递送后交联以进一步限制材料和并入药物的迁移或溶解。
生理上相容的水溶性聚合物适合用作本文所述的治疗制剂中的聚合物赋形剂，并用于经由本文所述的方法和装置的递送，其包括但不限于：合成聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚丙二醇和环氧丙烷，以及生物聚合物如纤维素衍生物、壳多糖衍生物、藻酸盐、明胶、淀粉衍生物、透明质酸、硫酸软骨素、硫酸皮肤素(dermatin sulfate)和其他糖胺聚糖，以及这些聚合物的混合物或共聚物。在一个实施方案中，聚合物赋形剂被选择成允许随时间的溶解，其中速率由聚合物的浓度、分子量、水溶性、交联、酶不稳定性和组织粘合性质控制。
在一个实施方案中，粘度调节剂存在于通过本文所述的方法和/或装置之一递送的治疗制剂中。在另一个实施方案中，粘度调节剂是聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素或羟丙基纤维素。在另一个实施方案中，该制剂包含胶凝剂如聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚乙烯醇或丙烯酸聚合物如卡波姆(Carbopol)。
在一个实施方案中，该治疗制剂经由本文所述的方法和/或装置之一作为脂质体制剂递送。
脂质体可通过多种方法产生。Bangham的程序(J.Mol.Biol.,J Mol Biol.13(1):238-52,1965)产生普通多层囊泡(MLV)。Lenk等人(美国专利号4,522,803、5,030,453和5,169,637)、Fountain等人(美国专利号4,588,578)和Cullis等人(美国专利号4,975,282)披露了用于产生在其每个水性隔室中具有基本上相等的层间溶质分布的多层脂质体的方法。Paphadjopoulos等人的美国专利号4,235,871披露了通过反相蒸发制备寡层(oligolammellar)脂质体。将本段中的每个专利参考文献出于所有目的通过引用以其整体并入本文。
在一个实施方案中，该脂质体制剂包含磷脂。在另一个实施方案中，该脂质体制剂包含固醇如胆固醇。
在另一个实施方案中，该脂质体制剂包含单层囊泡。单层囊泡可以通过多种技术从MLV产生，例如Cullis等人(美国专利号5,008,050)和Loughrey等人(美国专利号5,059,421)的挤压。超声处理和匀质化可以用于从较大的脂质体产生较小的单层脂质体(参见例如，Paphadjopoulos et al.,Biochim.Biophys.Acta.,135:624-638,1967；Deamer,美国专利号4,515,736；以及Chapman et al.,Liposome Technol.,1984,pp.1-18)。这些和其他用于产生脂质体的方法的综述可见于文本Liposomes,Marc Ostro,ed.,Marcel Dekker,Inc.,New York,1983,Chapter 1，将其中相关的部分通过引用并入本文。还参见Szoka,Jr.et al.,(1980,Ann.Rev.Biophys.Bioeng.,9:467)。将本段中的每个参考文献出于所有目的通过引用以其整体并入本文。
如上所述的，经由本文所述的方法(例如，用于治疗与葡萄膜炎相关的黄斑水肿或与RVO相关的黄斑水肿)递送到脉络膜上腔的药物制剂可与一种或多种其他药物一起给予。在一个实施方案中，该一种或多种其他药物作为初始药物制剂存在于相同的制剂中。在另一个实施方案中，该一种或多种其他药物存在于第二制剂中。在甚至另一个实施方案中，第二药物制剂经由本文所述的非手术SCS递送方法递送给有需要的患者。可替代地，第二药物制剂玻璃体内、前房内、眼球筋膜下、口服、局部或肠胃外递送给需要治疗与葡萄膜炎相关的黄斑水肿或与RVO相关的黄斑水肿的人类受试者。在一个实施方案中，VEGF拮抗剂与抗炎化合物共同经由本文公开的方法和/或装置之一递送到需要治疗与葡萄膜炎相关的黄斑水肿或与RVO相关的黄斑水肿的人类受试者眼的脉络膜上腔。在一些实施方案中，该药物制剂包括阿柏西普。
如上所述的，除脉络膜上递送以外，递送给人类受试者的一种或多种其他药物可经由玻璃体内(IVT)给予(例如，玻璃体内注射、玻璃体内植入或滴眼剂)来递送。IVT给予方法是本领域熟知的。可经由IVT给予的药物种类的例子包括但不限于：VEGF调节剂、PDGF调节剂、抗炎药。可经由IVT给予的药物的例子包括但不限于：A0003、A0006、Acedolone、AdPEDF、阿柏西普、AG13958、aganirsen、AGN208397、AKB9778、AL78898A、淀粉样蛋白P、血管生成抑制剂基因治疗、ARC1905、Aurocort、贝伐西尼钠、溴莫尼定、溴莫尼定、酒石酸溴莫尼定、溴芬酸钠、Cand5、CERE140、Ciganclor、CLT001、CLT003、CLT004、CLT005、补体成分5适体(聚乙二醇化)、补体因子D抗体、Cortiject、c-raf 2-甲氧基乙基硫代磷酸酯寡核苷酸、环孢霉素、曲安西龙、DE109、地纽福索四钠、地塞米松、磷酸地塞米松、地司特泰、DNA损伤诱导转录因子4寡核苷酸、E10030、艾卡拉肽、EG3306、Eos013、ESBA1008、ESBA105、艾力亚、FCFD4514S、醋酸氟轻松、fms相关性酪氨酸激酶1寡核苷酸、福米韦生钠、康普瑞汀氨丁三醇、FOV2301、FOV2501、更昔洛韦、更昔洛韦钠、GS101、GS156、透明质酸酶、IBI20089、iCo007、Iluvien、INS37217、Isonep、JSM6427、Kalbitor、KH902、乐地单抗(lerdelimumab)、LFG316、M200、Macugen、Makyueido、微纤溶酶、MK0140、MP0112、NCX434、神经营养因子4基因、OC10X、奥科瑞纤溶酶、ORA102、傲迪适、P144、P17、Palomid 529、盐酸帕唑帕尼、哌加他尼钠、血浆激肽释放酶抑制剂、血小板源生长因子β多肽适体(聚乙二醇化)、POT4、PRM167、PRS055、QPI1007、兰尼单抗、白藜芦醇、Retilone、视网膜色素上皮特异性蛋白65kDa基因、Retisert、杆细胞源视锥细胞活性因子、RPE65基因疗法、RPGR基因疗法、RTP801、Sd-rxRNA、丝氨酸肽酶抑制剂进化枝F成员1基因、Sirna027、西罗莫司、索耐珠单抗、SRT501、STP601、TG100948、Trabio、曲安西龙、曲安奈德、Trivaris、肿瘤坏死因子抗体、VEGF/rGel-Op、维替泊芬、维速达尔、Vitrase、Vitrasert、Vitravene、Vitreals、伏洛昔单抗、Votrient、XG102、Xibrom、XV615和Zybrestat。因此，本发明的方法包括经由IVT给予一种或多种上文列出的药物，其与使用本文所述的微针装置给予到脉络膜上腔中的本文公开的一种或多种药物组合。
在一些实施方案中，本文提供的方法包括经由IVT给予一种或多种药物并且经由SCS给予一种或多种药物。诸位发明人惊奇地发现，SCS给予药物制剂改善了IVT给予的药物治疗本文公开的一种或多种眼部障碍的有效性。例如，在一些实施方案中，SCS给予抗炎药同时IVT给予生物制品极大地改善了生物治疗的有效性。在一些实施方案中，经由IVT给予的药物和给予到SCS的药物协同作用。两种或更多种起协同作用的化合物相互作用，使得两种化合物的组合效果大于单独给药时各化合物的单独效果的总和。例如，在一些实施方案中，IVT给予的生物制品(例如，阿柏西普)与通过SCS给药而给予的药物(例如，TA)协同作用以治疗眼部障碍(例如，黄斑水肿)。
实施例
通过参考以下实施例来进一步展示本发明。但是，应注意的是这些实施例，像以上所述的实施方案，是说明性的并且不以任何方式构成对本发明范围的限制。
实施例1.用于递送到脉络膜上腔中的曲安西龙制剂
使用本文提供的方法和装置将曲安西龙递送到脉络膜上腔中。在一个实施方案中，曲安西龙制剂选自表2中的以下七种制剂之一。
实施例2.给予至患有非感染性葡萄膜炎患者的脉络膜上腔的曲安奈德的1/2期开 放标签、安全性和耐受性研究。
设计临床试验以评价在被诊断为患有非感染性葡萄膜炎的患者中单次注射TA(作为TRIESCENCETM给予的曲安奈德)到SCS中的安全性和耐受性。
每mL的TRIESENCETM无菌、水性悬浮液提供4mg的曲安奈德，具有用于等渗性的氯化钠、0.5％(w/v)羧甲基纤维素钠和0.015％聚山梨酯80。其还包含氯化钾、氯化钙(二水合物)、氯化镁(六水合物)、乙酸钠(三水合物)、柠檬酸钠(二水合物)和注射用水。可以存在氢氧化钠和盐酸以将pH调节至目标值6–7.5。
此试验的主要目的是通过单次脉络膜上注射给予SCS曲安西龙来评价治疗葡萄膜炎患者(非感染性葡萄膜炎–中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎或全葡萄膜炎)的总体安全性和耐受性。资格标准包括患有非感染性葡萄膜炎的成年患者，其经历黄斑水肿或玻璃体混浊(葡萄膜炎的常见并发症)。这是为了确定TA的SCS给予是否可以通过减少任一病况的影响来改善患者的视力。为纳入在试验中，患者必须具有不大于22mmHg的IOP(眼内压)。
确切地说，研究群体的特征如下：
·男性和非怀孕女性，≥18岁
·非感染性中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎或全葡萄膜炎
·无青光眼损伤，且不是“类固醇反应者”
·BCVA≥20/200OU，较差眼参与
·囊性黄斑水肿(CME)≥310μ或玻璃体具有≥1.5+
此外，应用以下纳入/排除标准：
·稳定的全身免疫抑制疗法(IMT)达6个月，稳定泼尼松达1个月
·无玻璃体内曲安西龙或地塞米松植入达6个月
·无抗VEGF玻璃体内治疗达2个月
·无二氟泼尼酯滴剂达1个月
·无(氟轻松玻璃体内植入)达3年
·6个月内无眼部手术。
招募并治疗了八名患者(六名女性，两名男性)。患者群体的平均年龄为56.0岁且患者的年龄范围为42至78岁。基于CME标准患者中的七名有资格进行研究，而基于≥1.5的玻璃体混浊患者中的四名有资格进行研究。
每个参与的患者在第1天接受单次4.0mg(100μL)的曲安奈德SCS显微注射。患者在注射后的次日返回进行随访检查，且随后在治疗后第1、2、4、8、12、16、20和26周进行另外八次评价。如果他们的状况恶化或者如果医师另外确定是可取的，患者可以在试验期间的任何时间基于其医师的最佳医学判断使用任何可接受的疗法接受额外治疗。在患者接受额外治疗的情况下，为了安全目的，在该试验的持续时间内随访患者，但此后不再考虑效力测量。
患者接受异色边缘后面4mm处的单次SCS注射，并在注射后立即接受巩膜厚度的超声评估。
终点。主要安全性终点是眼内压(IOP)从基线的变化。还评估了与最佳矫正视敏度或BCVA的变化以及多余视网膜厚度的变化相关的效力终点。
安全性结果。所有受试者具有至少1起不良事件(AE)，并且共报告了37起AE。大多数AE在严重性上是轻度或中度的(95％)。疼痛是最常报告的AE。确切地说，在4名受试者中报告了眼疼痛。然而，所有疼痛AE报告为轻度并且与TA SCS注射无关。发生一起严重事件(不相关的肺栓塞；SAE)。未报告死亡。所报告的AE中大约一半(57％)是眼部不良事件。在四名受试者中的九起眼AE被认为可能与TA SCS注射有关。
在八名患者中未观察到IOP的显著升高，并且没有患者需要降低IOP的药物。
图22中的图表显示了在试验中患者的IOP的平均变化，如在治疗后不同时间点所测量。包括在以下多个测量时间点的结果中的患者数目有所变化，因为四名患者在不同日期进行治疗，并且只有两名患者目前完成了整个26周的观察期。
除了这些IOP观察结果之外，药物被认为通常是良好耐受的。一名有肺栓塞病史的患者在治疗后10周因栓塞住院。认为此严重不良事件与治疗无关并且在三天后消退。
视敏度。为全部八名患者测量了BCVA(最佳矫正视敏度)。BCVA是患者在远距离处看到的能力的常见测量，且作为在标准视力表上读取的字母数目的差异来测量变化。图23总结了观察到的BCVA的平均改善。八名患者中的四名在第1天单次脉络膜上注射TA后在26周显示BCVA的有意义的改善(约3条线的增加)。
视网膜厚度。参与的七位患者患有黄斑水肿。黄斑水肿的变化通过测量视网膜厚度的变化来评价。在患有黄斑水肿的患者中视网膜厚度的减少伴随从视网膜去除过量流体发生，反映了受水肿影响的黄斑和视网膜的其他部分的肿胀的减少。
图24中的图表总结了在试验中迄今观察到的视网膜厚度的平均变化。在单次TA注射入SCS后，在第26周时黄斑水肿的平均减少超过100微米，其中在26周治疗后观察期期间减少的范围在76至154微米。观察到七名患者在CME上平均减少约20％。
一名患者(52岁的女性)在双眼中均出现了双侧葡萄膜炎，带有黄斑水肿。她在一只眼中经由SCS注射用TA(4mg TA)治疗，且在另一只眼中用眼球筋膜下TA注射(20mg TA)治疗。图25提供了在该给药期之前和之后此患者的眼的OCT图像。此患者的结果(图25)。经由脉络膜上注射使用TA治疗的眼相比眼球筋膜下注射提供了在视网膜厚度上的更大的减少(图25)。
一名25岁男性患者在双眼中出现了双侧葡萄膜炎，带有黄斑水肿。患者在左眼中用傲迪适治疗且在右眼中用TA治疗。治疗后四至六周，经由脉络膜上注射用TA治疗的眼看起来比玻璃体内用傲迪适治疗的眼更好(图26)。
实施例3.随机化、不知情、多中心研究以评估CLS-TA、曲安奈德可注射悬浮液在对 患有葡萄膜炎后黄斑水肿的受试者的治疗中的安全性和效力
本实施例中描述的试验是评估CLS-TA在对患有非感染性葡萄膜炎后ME的受试者的治疗中的安全性和效力的2期、随机化、不知情、多中心研究。本研究的目的是评价CLS-TA在患有非感染性葡萄膜炎后ME的受试者中的安全性和效力。分别评价两种不同剂量(4mg和0.8mg)的CLS-TA的安全性和效力。
口服皮质类固醇仍然是治疗对局部治疗无反应的葡萄膜炎患者的主要初始选择，然而其长期使用可能是有毒的，尤其是对于骨骼，包括骨质疏松症或生长迟缓。非类固醇免疫抑制剂可以直接用于治疗葡萄膜炎，或其可用作皮质类固醇保护疗法，或者当病况威胁视力时，其可用作控制难治性葡萄膜炎的药剂。通常使用的药剂是环孢菌素A、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺和苯丁酸氮芥。环孢菌素是有效的，但是是肾毒性的，特别是在老年患者中。其很少足以作为单一疗法使用，而且不常用于葡萄膜炎实践。甲氨蝶呤耐受性良好，多年来一直是常用的一线类固醇保护剂。虽然其在许多患者中相当有效，其作用的起效非常延迟(数月)，且其携带随之而来的肝毒性和降低的白细胞计数的风险(Kalinina 2011)。同时，其引起显著的疲劳和恶心，使得一些患者难以忍受。其在妊娠中也是绝对禁忌的(妊娠类别X)。硫唑嘌呤是与甲氨蝶呤同类的另一种药物。其也具有延迟的作用起效，并且可能不被很好地耐受。吗替麦考酚酯是另一种类固醇保护剂。其具有在某种程度上比其他两种药剂更快起效的作用，但可能减少白细胞计数和增加血压。此外，它具有显著的胃肠道副作用。环磷酰胺和静脉内类固醇有助于紧急治疗。苯丁酸氮芥具有毒性和致癌性，但可能导致缓解率增加，且可用于短期治疗。简言之，上述所有全身性药剂都具有重大全身副作用的风险。
此临床试验将按照方案、国际协调会议(ICH)、GCP指南和其他适用的监管要求实施。研究群体包括大约20名成年受试者，18岁或以上，诊断为非感染性葡萄膜炎后的黄斑水肿(ME)，其符合所有入选标准且排除标准无一满足。所有受试者接受单次注射研究药物到单只眼中。大约11个美国站点将招募本研究的受试者。
参与本研究的受试者将选自研究眼中具有ME的受试者，其中如使用Heidelberg通过SD-OCT所测量的中央亚视场的视网膜厚度为至少310微米(中心1mm的平均视网膜厚度)，并由中央读取中心确认。
本研究中使用的曲安西龙(CLS-TA，曲安奈德可注射悬浮液)的制剂是未防腐的、最终灭菌的水性悬浮液，其经配制用于使用显微注射器以多至100微升(μL)中4mg，或多至100微升(μL)中0.8mg的单次注射给予到SCS中。该药品意图用于单次使用。CLS-TA作为在2mL/13mm 单次使用小瓶中40mg/mL或8mg/mL无菌TA悬浮液的1.3mL填充物提供，所述小瓶具有橡胶塞和铝密封。
该研究具有4:1随机化的2个组。参见下表__。受试者以4:1的比例随机化以接受单次注射4mg在100μL体积中的CLS-TA，或0.8mg在100μL体积中的CLS-TA。参与研究的合同研究组织(Contract Research Organization，CRO)的研究人员、研究患者、发起人和项目团队将对治疗分配不知情。将在大约11个美国站点招募共大约20名受试者。研究设计包括大约两(2)个月的5次诊所访视。受试者将处于研究中不超过70天。受试者将在初始筛选访视(访视1)后大约1-10天在第1天(访视2)接受治疗。他们将在其注射后2个月对安全性和效力进行继续监测。
资格将在访视1(筛选访视)确立。受试者必须在进行治疗前符合中央读取中心确认的SD-OCT读数。根据受试者被分配到的治疗组，受试者将在单眼中接受单次脉络膜上注射的CLS-TA，多至100μL中4mg，或单次脉络膜上注射的CLS-TA，多至100μL中0.8mg。注射如图21所述实施。
如果两只眼都合格(参见下面的入选和排除标准)，将选择具有更严重水肿的眼(其根据SD-OCT具有更大程度的黄斑增厚)。如果ME在双眼中等同，则选择右眼。
受试者在治疗至少30分钟后留在诊所进行评价。在注射程序后大约7-10天进行随访检查(访视3)。所有受试者每月将返回诊所进行访视4-5(第1个月和第2个月)。访视4是在访视2的治疗后28天±3天，而访视5是在访视3后28天±3天。在访视5-研究终点(第2个月)进行最终评价。用于研究的治疗组提供在下表3中。
终点
本研究的主要目的是确定CLS-TA的安全性和效力，其剂量多至4mg和0.8mg，各在多至100μL的体积中，其通过在患有非感染性葡萄膜炎后ME的受试者中通过确定在中央亚视场厚度(CST)方面视网膜厚度从基线的变化实现，如通过频域光学相干断层扫描(SD-OCT)所测量的。因此，主要终点是在具有葡萄膜炎后ME的眼中以CLS-TA(4mg和0.8mg)治疗后第2个月，如通过SD-OCT所测量的CST从基线的平均绝对变化。
·本研究的安全性终点如下
·治疗引发的不良事件(TEAE)和严重不良事件(SAE)的发生，按器官系统、与研究药物的相关性和严重性分组
·IOP增加高于30mmHg的受试者的百分比
·IOP从其自身基线IOP增加>10mmHg的受试者的百分比。
该研究的次要终点为：
·在第1个月和第2个月用CLS-TA(4mg和0.8mg)治疗后CST减少≥20％的受试者的百分比。
·在第1个月和第2个月CST≤310μm的受试者的百分比。
·在第1个月和第2个月用CLS-TA(4mg和0.8mg)治疗后，BCVA从基线的平均变化。
·与基线相比，在第1个月和第2个月在BCVA中增加≥5个字母的受试者的百分比[BCVA得分基于在4米的初始距离评估的糖尿病视网膜病变早期治疗研究(ETDRS)视敏度表]。
·与基线相比，第1个月和第2个月在BCVA中增加≥10个字母的受试者的百分比(BCVA得分基于在4米的初始距离评估的ETDRS视敏度表)。
·与基线相比，第1个月和第2个月在BCVA中增加≥15个字母的受试者的百分比(BCVA得分基于在4米的初始距离评估的ETDRS视敏度表)
·与基线相比，第1个月和第2个月在BCVA中丧失<15个字母的受试者的百分比(BCVA得分基于在4米的初始距离评估的ETDRS视敏度表)。
一般纳入标准。如果个体符合以下标准，那么其有资格参与本研究：
·理解知情同意书的语言，并愿意且能够在任何研究操作之前提供书面知情同意书。
·年龄至少18周岁。
·愿意遵守指示并参加所有计划的研究访视。
·如果是女性，受试者必须非妊娠、非哺乳且不计划怀孕。具有生育潜力的女性必须同意在参与研究期间使用可接受的避孕方法。可接受的避孕方法包括双重屏障方法(带有杀精剂的避孕套或带有杀精剂的隔膜)、激素方法(口服避孕药，可植入、透皮或可注射避孕药)或记录的失败率每年小于1％的子宫内避孕装置(IUCD)。禁欲在研究者的判断下可认为是可接受的避孕方法，但是如果其变得性活跃，则受试者必须同意使用可接受的生育控制方法之一。
眼科纳入标准
·根据本方案，只能治疗一只眼。如果双眼均合格，与葡萄膜炎相关的ME的测量结果较差的眼将指定为研究眼。如果受试者的研究眼具有下述内容，其有资格参加：
·非感染性葡萄膜炎(包括前葡萄膜炎、中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎或全葡萄膜炎)的病史。
·具有或不具有视网膜下液的与非感染性葡萄膜炎相关的ME。
·中央亚视场中视网膜厚度≥310微米(中心1毫米环的平均视网膜厚度，如通过SD-OCT所测量(使用Heidelberg ))，并由中央读取中心确认。
·每只眼中ETDRS BCVA得分≥20个字母读数(近似20/400Snellen)。
排除标准。如果个体符合以下任何标准，则其不符合参加本研究的资格：·有任何不受控制的全身性疾病，所述疾病被研究者认为会阻碍参与研究(例如，不稳定的医疗状态，包括不受控制的升高的血压、心血管疾病和血糖控制)或由于研究治疗或程序使受试者处于风险。
·在研究期内可能需要住院或手术，包括不能延期的计划的选择性手术或住院。
·具有已知的人免疫缺陷病毒感染、其他免疫缺陷疾病或其他医疗状况，被研究者认为应对其禁用皮质类固醇疗法。
·具有已知的对TA、荧光素制剂的任何组分或对局部麻醉剂的超敏反应·具有全身感染，对于该感染适用处方抗感染性药理疗法。
·目前正在参与研究性药物或装置研究，或在进入本研究的30天内使用了研究性药物或装置。
·是直接参与本研究的管理、实施或支持的站点的雇员，或是其直系亲属。·任何严重的或活跃的精神疾病史，其被调查人员认为会干扰受试者治疗、评估或遵守方案。
·在研究治疗前2周中使用了乙酰唑胺
·在维持受试者护理所需的研究治疗前2周中服用了剂量大于20mg每天的口服泼尼松(或其他皮质类固醇的等效物)的全身性皮质类固醇。
·目前正在使用规定的非类固醇抗炎药(不包括非处方用途)或规定的免疫调节疗法，除非剂量已稳定了至少2周，且预计研究期间给药不变。
·在研究治疗前6周中服用了任何干扰素/芬戈莫德或任何其他药物，其中已知药物诱导或加重ME。
·具有不受控的糖尿病。
眼科排除标准。如果受试者为下述情况，则受试者不符合参加资格：
·是单眼。
·具有感染性病因的葡萄膜炎。
·具有显著的间质混浊，其阻止了对研究眼中视网膜和玻璃体的评价。
·具有慢性ME、黄斑瘢痕或显著缺血，使得根据研究者的判断，使用治疗不大可能改善视敏度。
·患有具有葡萄膜炎以外的病因的ME。
·患有眼部病况，其被研究者认为会由于研究治疗或程序使受试者处于风险(即活跃性眼部感染、脉络膜上出血的病史等)。
·在任一眼中患有对之前的全身性皮质类固醇治疗无反应的葡萄膜炎。
·在研究眼中除葡萄膜炎外，还有活动性眼部疾病，或任何一只眼中的包括外眼部感染如结膜炎、疱疹感染、霰粒肿或严重睑缘炎的感染。
·研究眼中具有眼高压(IOP>22mmHg)，不考虑局部治疗或青光眼性视神经损伤的证据。在研究眼中响应于皮质类固醇治疗具有临床显著IOP升高的历史的任何人(“类固醇反应者”)也将被排除。
·在研究治疗前30天中降低IOP的药物有所改变。
·在研究眼中具有任何玻璃体视网膜手术(巩膜带扣、睫状体扁平部玻璃体切除术(pars plana vitrectomy)、取回下落的核或眼内晶状体等；之前的光凝和IVT注射是可接受的)的历史。之前的白内障摘除或钇铝石榴石(YAG)激光囊切术是允许的，但必须已在治疗前至少3个月进行。
·在研究眼中具有环向破坏性程序和多次滤过手术(2次或更多次)的历史。
·有证据表明在研究眼中视网膜前膜影响黄斑或玻璃体的牵引，研究者认为其可能阻止视敏度的改善。
·在研究眼中存在葡萄肿。
·证明在研究眼中存在弓形体病性瘢痕。
·在研究眼中患有除了葡萄膜炎之外的可能损害中心视敏度的眼部疾病(例如临床显著的糖尿病视网膜病变、巩膜炎、缺血性视神经病变或视网膜色素变性)。
·在研究眼中有高度近视，其定义为球镜当量>-6屈光度或轴向长度≥26mm。
·研究眼中有研究者认为可能易于使巩膜变薄的任何病况。
·在研究治疗前6个月内，在研究眼中有任何眼部创伤。
·在研究眼中在研究治疗前6个月内进行过光凝或冷冻治疗。
·在研究眼中在研究治疗前2个月内进行过任何抗VEGF治疗(贝伐单抗、阿柏西普、哌加他尼或兰尼单抗)的IVT注射。
·在研究治疗的10天内用过任何眼用局部皮质类固醇，在研究治疗的60天内注射过眼周或眼内皮质类固醇，在研究治疗前的120天内用过植入物，或在研究治疗前的过去1年内在研究眼中有过RetisertTM或IluvienTM植入物的任何在先使用。
·在过去30天内在研究眼中进行过在先的脉络膜上TA注射。
随机化标准。如果符合以下标准，受试者有资格在访视2随机化：
·中央读取中心通过SD-OCT(来自访视1OCT数据)确认研究眼中的ME，所述ME具有或不具有视网膜下液，由非感染性葡萄膜炎(根据研究者的判断)引起。
·从访视1OCT数据，中央读取中心确认中央亚视场中视网膜厚度≥310微米(中心1毫米环中的平均视网膜厚度，如通过使用Heidelberg 的SD-OCT所测量)。
·受试者继续满足纳入/排除标准。
注射后程序。注射后必须进行以下评估(访视2)：
·AE评估
·审查伴随药物的变化
·测量坐位静息心率和血压
·仅对研究眼进行眼科评估
ο进行裂隙灯生物显微镜检查
ο注射后30(±5)分钟评价IOP·如果IOP仍然升高，受试者必须留在现场，直到根据研究者的最佳医学判断IOP受到控制。
ο进行间接检眼镜检查
·安排受试者返回进行访视3。
访视3发生在访视2(随机化/治疗)后7至10天。在访视3期间，将进行以下程序：
·AE评估
·审查伴随药物的变化
·测量坐位静息心率和血压
·仅对研究眼进行眼科评估
ο由认证的现场人员使用ETDRS方案进行的BCVA检查
ο进行裂隙灯生物显微镜检查
ο评价IOP
ο进行扩瞳间接检眼镜检查
ο获得FP-4W视场彩色眼底照片(field color fundus photographs)并上传到中央读取中心
ο获得SD-OCT图像并上传到中央读取中心
·安排受试者返回进行访视4
访视4在注射后大约1个月发生。该访视应与访视2相距28±3天。在访视4期间，将进行以下程序：
·AE评估
·审查伴随药物的变化
·测量坐位静息心率和血压
·仅对研究眼进行眼科评估
ο由认证的现场人员使用ETDRS方案进行的BCVA检查
ο进行裂隙灯生物显微镜检查
ο评价IOP
ο进行间接检眼镜检查
ο获得SD-OCT图像并上传到中央读取中心
·安排受试者返回进行下次访视
访视5将是最终的评价访视并从研究中退出。访视5与访视2相距56±4天发生。将进行下述程序：
·AE评估
·审查伴随药物的变化
·测量坐位静息心率和血压
·对有生育能力的女性进行尿妊娠测试
·对两只眼进行眼科评估(除FA；仅研究眼)
ο由认证的现场人员使用ETDRS方案进行的BCVA检查
ο进行裂隙灯生物显微镜检查
ο评价IOP
ο进行扩瞳间接检眼镜检查
ο获得FP-4W视场彩色眼底照片并上传到中央读取中心
ο获得SD-OCT图像并上传到中央读取中心
ο用早期系列的研究眼进行FA并上传到中央读取中心。
效力评估
如通过SD-OCT测量的中央亚视场厚度将作为效力的量度评估。每个站点将由中央读取中心提供成像方案和提交程序。SD-OCT仪器和技术人员必须在提交研究数据前进行认证。针对该特定方案对于成像和上传图像到EyeKor’s Excelsior系统对他们进行培训。视网膜厚度和疾病表征将在每次访视时经由SD-OCT(Heidelberg )进行评估。OCT将在访视1和5在两只眼上进行，且在访视2、3和4仅在研究眼中进行。
中央读取中心将以不知情的、独立的方式评价研究图像。在筛选(访视1)时，中央读取中心将基于视网膜厚度标准在受试者入选之前确认受试者的资格。经中央读取中心通过电子邮件确认后，该站点可以继续针对随机化/治疗评定受试者的资格，所述随机化/治疗将在访视2发生。
SD-OCT提交将包括体积(立方体)扫描，其由以中央凹为中心的6mm长度的49个B扫描组成。将通过中央凹水平获得其他的增强的深度成像(Enhanced Depth Imaging，EDI)扫描。将评价SD-OCT扫描的质量，并且将校正影响中央亚视场视网膜厚度的测量的任何分段误差。其他评价输出将包括黄斑网格体积和对视网膜和脉络膜解剖学的评价。
还将评估使用ETDRS方案评估的BCVA。每个站点将有至少一个认证检查通道，其包括所有必需的设备以由一个或多个认证的视敏度检查人员评估BCVA。ETDRS方案的培训/认证将在受试者入选前完成。另外，ETDRS培训/认证文件将保存在站点和发起人处。现场工作人员将对治疗不知情。每次访视将评估BCVA。BCVA将在访视1和5在两只眼上测量，且在访视2、3和4时仅在研究眼中测量。
安全性和耐受性将使用以下评估进行评价：
眼内压。允许Tonopen或Goldmann压平眼压计测量IOP，然而，应该使用3次测量的平均值。如果值大于或等于0.5mmHg，平均IOP值应向上取整为下一个整数，且如果小于0.5mmHg，则应向下取整。用于测量IOP的所有仪器必须根据制造商的说明书校准并记录(即校准日志)。每次访视都应使用相同的IOP测量工具。IOP将在每次访视时测量。在访视1和5测量双眼且在访视2、3和4仅测量研究眼。
裂隙灯生物显微镜检查。使用研究者的标准裂隙灯设备和程序进行裂隙灯生物显微镜检查。这个程序应该对在研究者处观察的所有受试者是相同的。每只眼的观察应针对以下变量进行(包括但不限于)：结膜、角膜、晶状体、前房、虹膜和瞳孔。将在每次访视时评估裂隙灯生物显微镜检查。在访视1和5测量双眼且在访视2、3和4仅测量研究眼。
间接检眼镜检查。扩瞳检眼镜检查应根据研究者的标准扩瞳程序进行。这个程序应该对在研究者处观察的所有受试者是相同的。将彻底检查眼底和以下变量(包括但不限于)：玻璃体混浊、玻璃体、视网膜、脉络膜和视神经/盘。将在每次访视时评估扩瞳间接检眼镜检查。在访视1和5测量双眼且在访视2、3和4仅测量研究眼。
荧光素血管造影。建议当在同一次访视中进行眼底照片和FA二者时，首先采取眼底照片。数字设备将被注册，并且摄影师获得成像程序的认证。在整个研究中应使用相同的设备。可能时，所有测试应由相同的操作人员在每个研究地点的所有受试者上进行。指定的人必须在站点委托日志上。建议备份也被命名。全部数据/图像会上传至EyeKor’sExcelsior系统。作为提醒，所有图像在上传之前都应该取消标识。FA将仅在研究眼上在访视1和5进行。解剖评估将包括荧光素渗漏面积、毛细血管非灌注面积、视网膜血管和视神经头染色的存在以及视网膜色素上皮异常。
眼底照片。FP-4W视场(4标准广角视场)。在整个研究中应该使用相同的相机。可能时，对于每个研究站点的全部受试者，所有照片应由同一摄影师拍摄。去标识的图像将上传到EyeKor’s Excelsior系统。眼底照片将在访视1和5在两只眼上取得且在访视3仅在研究眼上取得。从眼底照片分级的特征包括玻璃体混浊得分、与后葡萄膜炎相一致的病灶、视盘肿胀和血管异常。
玻璃体混浊。拍照的玻璃体混浊将在每次访视时经由间接检眼镜检查使用范围在0至4的标准化摄影标度进行临床评估，其中0–4在下表4中定义(Nussenblatt 1985，在Lowder 2011中进行了修改)。根据相似的标度，玻璃体混浊也将从彩色眼底照片中分级。在访视1和5评估双眼且在访视2、3和4仅评估研究眼。
实施例4.脉络膜上CLS-TA与玻璃体内阿柏西普的组合在患有视网膜静脉阻塞后 黄斑水肿的受试者中的安全性和效力
该2期、多中心、随机化、活性对照的(active-controlled)、不知情、平行组研究寻求评价单次脉络膜上注射CLS-TA伴随给予玻璃体内(IVT)注射阿柏西普与仅有IVT注射阿柏西普相比在患有视网膜静脉阻塞(RVO)后黄斑水肿(ME)的受试者中的安全性和效力。RVO是一种影响视力的病症，起因于将血流从视网膜返回的其中一条静脉的阻塞。RVO是由视网膜血管疾病导致视力丧失的第二大常见原因。
本研究评估了在患有视网膜静脉阻塞(RVO)后ME的受试者的治疗中，与给予脉络膜上假操作加IVT阿柏西普的受试者相比，CLS-TA脉络膜上注射加IVT阿柏西普的安全性和效力。每名受试者将接受至少一次IVT阿柏西普注射，并且大约一半受试者将接受单次脉络膜上CLS-TA注射。参与本研究的受试者将是在研究眼中具有ME的未经治疗的RVO受试者(HRVO、CRVO和BRVO)。所有合格的受试者将随机化(第1天)以接受抗VEGF治疗(阿柏西普)的IVT注射加CLS-TA的脉络膜上注射或阿柏西普的IVT注射加脉络膜上假操作。随机化后将跟踪受试者大约3个月。受试者、发起人、视敏度技术人员和光学相干断层扫描(OCT)读取中心对处理不知情。
大约10个美国站点的大约40名受试者将参与。研究设计包括在大约三(3)个月内的5次门诊访视和一次安全性电话通话。在筛选过程(第-14天至-1天)期间，将在访视1确定受试者资格，其中在进行治疗前受试者必须符合由中央读取中心(CRC)确认的频域光学相干断层扫描(SD-OCT)读数。合格的受试者将返回诊所进行访视2-随机化(第1天)，其中受试者将经由交互式网络响应系统(IWRS)随机化。受试者将随机化以接受IVT阿柏西普注射随后是脉络膜上CLS-TA注射，或IVT阿柏西普注射随后是脉络膜上假操作。受试者在脉络膜上CLS-TA注射或假操作后留在诊所中约30分钟以进行评价。在第2天(治疗后24-48小时)需要进行随访安全性电话通话。随后只有在满足另外治疗标准的情况下，受试者才会在访视3(第1个月)和4(第2个月)接受IVT阿柏西普注射。如果受试者不符合阿柏西普的IVT注射资格，他们将被给予IVT阿柏西普假操作。受试者将在访视5–研究终点(第3个月)进行其最终评价。访视5不会进行研究注射。
终点
主要终点是直至第3个月每个组中受试者有资格被给予IVT阿柏西普的总次数。
安全性终点
·TEAE和SAE的发生，按器官系统、与研究药物的相关性和严重性分组。·如第8.1节所述的安全性参数变化的发生，包括：IOP、裂隙灯生物显微镜检查、间接检眼镜检查、成像参数和生命体征。
次要终点
·在第1个月、第2个月和第3个月每个组中的阿柏西普治疗的总数。
·在第1、2和3个月时CST≤310μm的受试者的百分比。
·在第1、2和3个月时CST从基线的平均变化。
·在第1、2和3个月时黄斑水肿的平均减少
·在第1、2和3个月时BCVA从基线的平均变化。
·在第1、2和3个月时与基线相比在BCVA中增加≥15个字母的受试者的百分比。
·在第1、2和3个月时与基线相比在BCVA中丧失<15个字母的受试者的百分比。
试验治疗
CLS-TA、曲安奈德可注射悬浮液是经配制用于给予到眼中的无菌水性悬浮液。药物产品是最终灭菌的(terminally sterilized)，且意在用于单次使用。CLS-TA作为在2mL/13mm 单次使用小瓶中40mg/mL无菌CLS-TA悬浮液的1.3mL填充物提供，所述小瓶具有橡胶塞和铝密封。CLS-TA必须在大约20℃-25℃(68°F-77°F)的室温条件下储存；不冷冻。通过在试剂盒中保存避光。
4mg剂量的CLS-TA包含40mg/mL TA。受试者将1:1随机化以接受单次脉络膜上注射的40mg/mL(在100μL中的4mg)CLS-TA(活性组)或脉络膜上假操作(对照组)。这将基于随机码和通过IWRS分配的内容。
(阿柏西普)注射液是FDA批准的用于治疗RVO的处方药。在本研究中，的剂量是2mg(0.05mL)，通过玻璃体内注射给予。阿柏西普将由临床站点以商业方式获得。
全部合格的受试者将在第1天随机化至下述组之一并将接受：
活性组：阿柏西普的IVT注射[2mg(0.05mL)]加上CLS-TA的脉络膜上注射[4mg(100μL)]或
对照组：阿柏西普的IVT注射[2mg(0.05mL)]加脉络膜上假操作。
只有满足另外治疗的标准时，才在访视3(第1个月)和4(第2个月)对随机化至活性组(其接受CLS-TA)或对照组的受试者使用阿柏西普的IVT注射再治疗。如果他们不符合阿柏西普的IVT注射资格，他们将被给予IVT阿柏西普假操作。Clearside显微注射器设计用于通过SCS进行药物脉络膜上给予。用于注射到SCS中的显微注射器将供应至站点。
再治疗标准。如果在研究眼中在第1个月和第2个月(访视3和4)满足以下任何标准，则需要用阿柏西普的IVT注射再治疗。根据当前包装插页进行给药。
·黄斑水肿或视网膜下液(新的或持续的)连同如通过SD-OCT所测量的CST≥340微米。
·在当前访视和来自上次访视的BCVA读数之间有10个字母(ETDRS)或更多的BCVA下降。
·从最佳测量结果(研究期间)有10个字母(ETDRS)或更多的BCVA下降，以及从上次访视有>50微米的CST增加，伴有新的液体。
·在第1个月和第2个月(访视3和4)，如果受试者不符合阿柏西普IVT注射的再治疗，则会进行IVT阿柏西普假操作。
入选标准
一般纳入标准。如果他/她符合以下标准，则该个体有资格参与本研究：(1)理解知情同意书的语言，并愿意且能够在任何研究程序之前提供书面知情同意书；(2)年龄至少18周岁；(3)愿意遵守指示并参加所有计划的研究访视；(4)如果是女性，受试者必须是非妊娠、非哺乳且不计划怀孕。具有生育潜力的女性必须同意在参与研究期间使用可接受的避孕方法。
眼科纳入标准。如果他/她符合以下标准，则该个体有资格参与本研究：(1)研究眼中RVO后ME的临床诊断；(2)如通过SD-OCT(使用Heidelberg )测量并由CRC确认，在研究眼中CST≥310微米(中心1毫米环的平均视网膜厚度)，具有或不具有视网膜下液；(3)每只眼中ETDRS BCVA得分≥20个字母读数(相当于20/400Snellen)，且研究眼中≤70个字母读数(相当于20/40Snellen)；(4)具有下列特征的黄斑水肿：a.涉及中央凹，b.由于任何RVO，而不是由于ME的其他原因，c.ME≤12个月的病史，d.由于水肿视敏度下降。
一般排除标准。如果他/她符合以下任何标准，则该个体不符合参加本研究的资格：(1)有任何不受控制的全身性疾病，该疾病被研究者认为会阻碍参与研究(例如，感染、不受控制的升高的血压、心血管疾病和血糖控制)或由于研究治疗或程序使受试者处于风险；(2)在治疗的90天内心肌梗死或中风；(3)随机化30天内现有处方药物的任何更新或改变；(4)在研究治疗前的30天内服用口服泼尼松的全身性皮质类固醇的剂量大于10mg/天(或其他皮质类固醇的等效量)，需要其以维持稳定、非排他性的医疗条件的受试者看护；(5)在研究期内可能需要住院或手术，包括计划的选择性手术或住院；(6)具有已知的人类免疫缺陷病毒感染，其他免疫缺陷病或其他医疗状况，根据研究者的最佳医学判断对其应禁用皮质类固醇疗法；(7)具有已知对TA、阿柏西普、荧光素制剂的任何组分或对局部麻醉剂的超敏反应；(8)目前正在参与研究性药物或装置研究，或在进入本研究的30天内使用了研究性药物或在过去90天内参与了眼部装置研究；(9)是直接参与本研究的管理、实施或支持的站点雇员，或是其直系亲属。
眼科排除标准。如果他/她符合以下任何标准，则个体不符合参加本研究的资格：(1)在研究眼中进行过任何针对RVO的抗-VEGF(贝伐单抗、阿柏西普、哌加他尼或兰尼单抗)的IVT注射；(2)在研究眼中，在治疗前3个月内任何眼内和眼周皮质类固醇注射，在治疗前6个月内植入，在治疗前1年RETISERTTM植入或在治疗前3年植入，(3)除RVO在研究眼中有任何被研究者认为可能损害视敏度的眼部病况的证据或病史(例如，AMD、糖尿病性视网膜病变、视网膜脱离、中心性严重脉络膜视网膜病变、巩膜炎、视神经病变或视网膜色素变性)；(4)在研究眼中曾经有任何玻璃体视网膜手术史(巩膜带扣放置、睫状体扁平部玻璃体切除术、眼内晶状体取回、鞘切开术)或随机化前3个月内任何眼部手术。允许IVT注射史；(5)在研究眼中随机化前3个月内的眼部程序或病况史，或被研究者认为可能损害球体或视网膜的完整性的状况(例如，葡萄肿、冷疗、高度近视[定义为球镜当量>-8屈光度]、易患巩膜变薄等)；(6)被研究者认为会由于研究眼中的研究治疗或程序使受试者处于风险中的眼部病况(例如，活跃性眼部感染、脉络膜上出血的病史、霰粒肿、严重睑缘炎)；(7)在研究眼中，>3次黄斑激光光凝治疗。注射之前的在先黄斑激光光凝必需已经>60天。全视网膜光凝是允许的；(8)研究眼中视网膜和玻璃体显著的间质混浊排除评价。这包括显著的出血或白内障，其被认为是视敏度降低的主要原因；(9)被研究者认为研究眼不会从ME的解决获益，例如具有中央凹萎缩、致密色素变化、大于12个月的慢性ME或致密的中央凹下硬性渗出的眼；(10)研究眼中不受控的眼高压(IOP>22mmHg)，不论局部治疗或青光眼性视神经损伤的证据如何；(11)研究眼中具有青光眼手术(滤过手术/小梁切除术或管分流术)史；(12)具有响应于皮质类固醇治疗有临床显著的IOP升高的历史(“类固醇反应者”)；(13)在治疗前1个月内使用过任何全身或局部眼科非类固醇抗炎药(NSAID)以治疗眼部病况；(14)研究眼中有过在先的TA脉络膜上注射。
随机化标准。如果符合以下标准，受试者有资格在访视2随机化：(1)CRC通过SD-OCT(来自访视1OCT数据)确认研究眼中由RVO引起的ME，所述ME具有或不具有视网膜下液；(2)由访视1SD-OCT数据CRC确认在中央亚视场中视网膜厚度≥310微米；(3)在研究眼中，筛选访视和随机化(访视2)之间，研究眼增加不超过10个字母的视力；(4)受试者继续满足全部纳入标准且排除标准无一满足。
一般程序。该研究将由5次研究访视和一次安全性电话通话组成，最多101天(14周)。受试者将参加全部研究访视。访视1和访视5的所有眼部评估将在两只眼上进行，除了仅在研究眼上进行的荧光素血管造影术(FA)。所有其他访视(访视2-4)时的眼部评估将仅在研究眼上进行。受试者将被筛选进入(访视1)，随后在14天内返回诊所随机化/治疗(访视2)。在随机化时，受试者将接受单次阿柏西普的IVT注射(根据包装插页)到研究眼中，随后在研究眼中进行单次、单侧脉络膜上CLS-TA注射或脉络膜上假操作，取决于分配的随机码。受试者将在脉络膜上注射或假操作后留在诊所中大约30分钟，并评估其安全性。受试者将在注射后24-48小时接受来自站点的安全性电话通话且随后在注射后1个月返回评价(访视3)。另外的随访访视将在第2个月和第3个月发生(访视4和5)。
访视1–筛选(第-14天至第-1天)。在访视1，将对受试者进行资格筛选。实施任何研究特异性评估前，会获得每名受试者的书面知情同意书。在访视1期间，将进行下述评估：
·获得书面知情同意书
·分配受试者编号
·收集人口统计学、医疗和眼历史
·审查当前和过去的伴随药物
·测量坐位静息心率和血压
·在FA之前收集血液和尿液用于中心实验室测试
·对两只眼进行眼科评估(除FA；仅研究眼)
ο由认证的现场人员使用ETDRS方案进行的BCVA检查
ο进行裂隙灯生物显微镜检查
ο评价IOP
ο进行扩瞳间接检眼镜检查
ο获得SD-OCT图像并上传到CRC
ο获得4宽视场彩色眼底照片(FP-4W)并上传到CRC
ο用早期系列的研究眼进行FA并上传到CRC
ο基于纳入/排除要求验证受试者的资格
ο根据资格标准确定研究眼。如果两只眼都符合，将选择具有更严重水肿的眼(其根据SD-OCT具有更大程度的黄斑增厚)。如果ME在双眼中等同，则选择右眼。
ο进行简单的体检
ο安排受试者返回进行访视2-随机化/治疗。
访视2–随机化/治疗(第1天)。访视2必须发生在访视1(筛选)的14天内，并且只有在受试者有资格治疗时才能发生，其包括接收和审查中心实验室结果以及通过CRC确认资格。未经CRC对合格疾病和CST≥310微米的确认，受试者不可接受治疗。一旦资格确认，受试者将经由IWRS随机化。全部合格的受试者将随机化(第1天)以接受下述任一：
活性：阿柏西普的IVT注射[2mg(0.05mL)]加CLS-TA的脉络膜上注射[4mg(100μL)]或对照：阿柏西普的IVT注射[2mg(0.05mL)]加脉络膜上假操作。
只有满足另外治疗的标准时，才在访视3(第1个月)和4(第2个月)对随机化至活性组(其接受CLS-TA)或对照组的受试者使用阿柏西普的IVT注射再治疗。如果他们不符合阿柏西普的IVT注射资格，他们将被给予IVT阿柏西普假注射。
注射前程序。IVT阿柏西普注射前必须立即进行下述：
·AE评估
·审查伴随药物的变化
·审查中心实验室结果是否有任何会导致受试者排除在进入之外的显著异常
·审查接收自CRC的结果以基于疾病和CST确认受试者资格
·基于纳入/排除和随机化标准审查资格
·测量坐位静息心率和血压
·对有生育能力的女性进行尿妊娠测试
·仅对研究眼进行眼科评估。
ο由认证的现场人员使用ETDRS方案实施的BCVA检查(记住BCVA技术人员应对治疗分配不知情)
ο进行裂隙灯生物显微镜检查
ο评价IOP
ο进行间接检眼镜检查
ο获得SD-OCT图像并上传到中央读取中心(访视1图像将用于资格确认；访视2给药前图像将用作基线)
·登录到IWRS系统并随机化受试者。将分配试剂盒编号。
阿柏西普的IVT注射：准备研究眼用于阿柏西普的IVT注射。按包装插页给予阿柏西普IVT注射。建议玻璃体内注射和脉络膜上注射间隔大约2小时。颞上象限为脉络膜上注射的推荐的位置。
CLS-TA(活性试剂盒)的脉络膜上注射：如研究者所确定，当研究眼自发或通过治疗IOP<30mmHg时，应当在阿柏西普的IVT注射后给予脉络膜上注射。从给予IVT阿柏西普起大约2小时，使用Clearside显微注射器向研究眼的SCS中(优选在颞上象限中)给予100μL的CLS-TA注射。方法参见图21。
脉络膜上假操作(对照试剂盒)：如研究者所确定，当研究眼自发或通过治疗IOP<30mmHg时，应当在阿柏西普的IVT注射后给予假操作。如眼将进行脉络膜上CLS-TA注射般对其进行准备。进行对研究眼的模拟脉络膜上注射。
注射后程序。注射后受试者留在站点观察大约30分钟。IVT注射和脉络膜上注射或假操作后进行下述评估：(1)评估视网膜动脉灌注；(2)AE评估；(3)审查伴随药物的变化；(4)测量坐位静息心率和血压；(5)仅对研究眼进行眼科评估(a.裂隙灯生物显微镜检查；b.评价注射后10-30分钟的IOP；c.进行间接检眼镜检查)。如果IOP仍然升高，受试者必须留在站点直到根据研究者的最佳医学判断IOP受到控制。如果IOP<30mmHg，则受试者可离开诊所。
访视3(注射后第1个月随访(第28±3天))访视4(注射后第2个月随访(第56±3天))。访视3发生在访视2(随机化/治疗)后大约1个月。该访视与访视2相距28±3天。访视4发生在访视2(随机化/治疗)后大约2个月。访视4与访视2相距56±3天。在访视3和4期间，进行下述操作：
·AE评估
·审查伴随药物的变化
·测量坐位静息心率和血压
·仅对研究眼进行眼科评估
ο由认证的现场人员使用ETDRS方案进行的BCVA检查
ο进行裂隙灯生物显微镜检查
ο评价IOP
ο进行扩瞳间接检眼镜检查
ο获得SD-OCT图像并上传到CRC
ο任选的：只有研究者出于医学判断感觉有必要进行时，用早期系列的研究眼进行FA并上传到CRC。
·只有受试者符合另外治疗的资格时才对其给予IVT阿柏西普。如果受试者不符合另外治疗的资格，则给予IVT假操作。
访视5–第3个月；研究终点访视(第84±4天)。访视5是最终的评价访视并从研究中退出。访视5与访视2相距84±4天发生。访视5期间，进行下述程序：
·AE评估
·审查伴随药物的变化
·测量坐位静息心率和血压
·仅对研究眼进行眼科评估
ο由认证的现场人员使用ETDRS方案进行的BCVA检查
ο进行裂隙灯生物显微镜检查
ο评价IOP
ο进行扩瞳间接检眼镜检查
ο获得SD-OCT图像并上传到CRC
ο任选的：只有研究者出于医学判断感觉有必要进行时，用早期系列的研究眼进行FA并上传到CRC。
效力评估如下。
如通过SD-OCT测量的中央亚视场厚度。视网膜厚度和疾病表征将在每次访视时经由SD-OCT(Heidelberg )进行评估。OCT将在访视1和5在两只眼上进行，且在访视2、3和4仅在研究眼中进行。CRC将以不知情的、独立的方式评价研究图像。在筛选(访视1)时，CRC将基于视网膜厚度标准在受试者入选之前确认受试者的资格。经CRC通过电子邮件确认后，该站点可以继续针对随机化/治疗评定受试者的资格，所述随机化/治疗将在访视2发生。SD-OCT提交将包括体积(立方体)扫描，其由以中央凹为中心的6mm长度的49个B扫描组成。将通过中央凹水平获得其他的增强的深度成像扫描。将评价SD-OCT扫描的质量，并且将校正影响中央亚视场视网膜厚度的测量的任何分段误差。其他评价输出将包括黄斑网格体积和对视网膜和脉络膜解剖学的评价。
使用ETDRS方案评估的BCVA。在每次访视评估BCVA。BCVA将在访视1和5在两只眼上测量，且在访视2、3和4时仅在研究眼中测量。
安全性和耐受性将使用以下评估进行评价。
眼内压。允许Tonopen或Goldmann压平眼压计测量IOP。如果值大于或等于0.5mmHg，平均IOP值向上取整为下一个整数，且如果小于0.5mmHg，则向下取整。用于测量IOP的所有仪器根据制造商的说明书校准并记录(即校准日志)。每次访视都应使用相同的IOP测量工具。在每次访视时测量IOP。在访视1和5测量双眼且在访视2、3和4仅测量研究眼。
裂隙灯生物显微镜检查。使用研究者的标准裂隙灯设备和操作进行裂隙灯生物显微镜检查。每只眼的观察针对以下变量进行(包括但不限于)：结膜、角膜、晶状体、前房、虹膜和瞳孔。在每次访视时评估裂隙灯生物显微镜检查。在访视1和5测量双眼且在访视2、3和4仅测量研究眼。
间接检眼镜检查。彻底检查眼底和以下变量(包括但不限于)：玻璃体、视网膜、脉络膜和视神经/盘。将在每次访视时评估扩瞳间接检眼镜检查。在访视1和5测量双眼且在访视2、3和4仅测量研究眼。
荧光素血管造影(FA)。全部数据/图像上传至EyeKor’s Excelsior系统。作为提醒，所有图像在上传之前都应该取消标识。FA将仅在研究眼上在访视1和5进行。仅当研究者出于医学判断感觉有必要时，FA可在访视3和4进行(其为任选的)。解剖评估包括荧光素渗漏面积、毛细血管非灌注面积、视网膜血管和视神经头染色的存在以及视网膜色素上皮异常。
眼底照片。FP-4W(4宽视场彩色眼底照片)。在访视1和5，在两只眼上拍摄眼底照片。从眼底照片分级的特征包括视盘肿胀和血管异常。
结果
将四十六名受试者随机分入研究中(23名进入对照组，并且23名进入活性组)。所有46名受试者完成了该研究。患者人口统计学在下面的表5中提供。
表5.患者人口统计学
如图41所示，满足主要终点。在对照组(即，接受IVI注射阿柏西普并且未接受CLS-TA的组)中给予23次另外的IVT注射阿柏西普，而在活性治疗组(即，接受IVT注射2mg阿柏西普和SCS注射4mg CLS-TA的组)中仅给予9次另外的IVT注射。因此，活性组中的注射相对于对照组少60％，表明当该生物制品的IVT注射与SCS给予抗炎剂相组合时，治疗更有效和/或持续更长时间。所需治疗的次数差异的p值为p＝0.013(负二项式；Wald卡方检验)和p＝0.002(Wilcoxon检验，用于评价敏感性)。
就第3个月的BCVA变化而言，活性组的受试者增加18.9个字母，而对照组的受试者增加11.3个字母，显示活性组的BCVA比对照组另外增加7.6个字母(图42)。早在第1个月和第2个月，BCVA也得到了改善，在第1个月活性组与对照组相比增加4.7个数，并且在第2个月活性组与对照组相比增加8.5。(图43)。
与对照组相比，活性组中的黄斑水肿也得到了改善。在第3个月，活性组中的受试者展现出中央亚视场厚度(CST)减少446微米，而对照组中的受试者展现出CST减少343微米，显示与对照组相比活性组的视网膜厚度的减少增加103微米(图44)。早在第1个月和第2个月，黄斑水肿也得到了改善。在第1个月，与CST减少405相比，活性组中的受试者展现出CST减少446(图45)。在第2个月，与对照组的CST减少344相比，活性组中的受试者展现出CST减少459(图45)。
就安全性而言，活性组通常是安全的并且耐受性良好。该研究中没有严重的不良事件，并且也没有导致中止针对任何受试者的研究的不良事件。
因此，该研究的结果表明，相对于单独的阿柏西普治疗，SCS给予CLS-TA制剂改善了与RVO相关的黄斑水肿的治疗。与接受IVT生物制品而无SCS给药的患者相比，SCS给予CSS-TA显著改善了患者的结局
实施例5.在兔中比较Triesence的SCS和玻璃体内注射效果的研究
使用市售的TA、Triesence在兔中进行了研究以比较SCS注射结果与玻璃体内注射结果，这些结果涉及Triesence在眼的不同组织中的分布以及使用我们的显微注射器测量在血浆中的药物水平。
本研究中，每只兔在研究的第1天接受了单剂量4.0mg Triesence，玻璃体内注射或注射入SCS中。随后对兔观察多至90天的时间段，且第14、28、56和91天测量了Triesence在眼的各个部分中的浓度。
图27、28A-28F示出了本研究的结果。在比较两种注射途径时，图28所示的眼各个部分的值表示研究的91天时间框架内总药物的比率。图28A-28F中的测量值表示SCS注射后在特定组织或区域中发现的药物的量，其表示为在玻璃体内注射后在相同组织或区域中发现的量的比例。例如，1.0的比率表明在两种途径注射之后在特定组织中存在相等量的药物，而10的比率表明SCS给予后存在于组织中的药物是在玻璃体内给予情况下的10倍。0.03的比率表明与SCS注射相比，玻璃体内注射后特定区域中存在大约三十三倍的药物。
在玻璃体内注射的情况下，在91天期间，最高浓度的Triesence存在于虹膜、睫状体和晶状体中，所有这些都位于眼的前部。在整个期间，显著较低的Triesence浓度存在于脉络膜和外部视网膜中，并且在第91天脉络膜或外部视网膜中几乎看不到Triesence。相比之下，在SCS注射的情况下，在91天期间，脉络膜和外部视网膜中存在显著更高浓度的Triesence，其中虹膜、睫状体和晶状体中仅存在最低水平。这些结果表明通过SCS给予的药物可以保持局部化，远离眼的其他部分，并且SCS注射比玻璃体内注射提供了在靶向的视网膜和脉络膜组织中显著更好的生物利用度。
实施例6.在兔中比较CLS-TA的SCS给予与Triesence的SCS给予效果的研究
本发明的方面针对具有如下表6提供的特征的曲安奈德制剂(“CLS-TA”)：
实施了在兔中的药代动力学研究，比较CLS-TA的药代动力学曲线与Triesence的曲线(各自给予到SCS中)。药代动力学指药物通过其在体内分布和代谢的过程，其提供了特定组织中药物水平以及这些水平如何随时间变化的信息。在研究的第1天，每只兔接受通过SCS给予的单剂量的4.0mg的CLS-TA或Triesence。随后对兔观察多至90天的时间段，且在第15、29、58、63和91天测量两种TA制剂中每一种在眼各个部分中的所得浓度。
在本研究中，在90天期间，CLS-TA和Triesence在整个眼具有可比的分布。如图29-30所示，给予到SCS中的CLS-TA和Triesence在注射后的整个90天期间都以高浓度水平保持存在于视网膜和脉络膜中。
实施例7.动物毒理学研究
兔中的毒理学研究证明，当注射到SCS时，CLS-TA和Triesence两者都被良好耐受。在一项研究中，兔接受了向SCS中的单次Triesence注射，并在随后的17周进行评价。在另一项研究中，兔接受了向SCS中的CLS-TA注射，并在随后的13周进行评价；随后一个亚组的兔接受了向SCS中第二次注射CLS-TA，并对兔进行另外13周的评价。这两项研究均显示了CLS-TA和Triesence在单次和重复给药后大体上是良好耐受且安全的，支持了CLS-TA和Triesence在临床研究中的给予。
实施例8.葡萄膜炎的猪模型中脉络膜上曲安西龙注射和口服泼尼松的评价
在本实验中，在急性后葡萄膜炎猪模型中评价了口服类固醇在高日剂量和维持日剂量后的抗炎效果，并与脉络膜上类固醇注射的抗炎效果进行了比较。提出的问题包括曲安西龙向SCS的给予是否在急性葡萄膜炎的猪模型中显示出抗炎特性，这种效果是否与最常用的每日口服高剂量方案在葡萄膜炎中的效果可比，以及曲安西龙的抗炎效果是否相匹于也经常用于眼内炎症的更长期控制的每日口服维持低剂量方案。研究设计示于下表6。
通过眼内脂多糖(LPS)注射(第0天)进入玻璃体中诱导急性葡萄膜炎后24小时，将50μL平衡的盐溶液(BSS，组1)或曲安西龙(CLS-TA)(2mg，组3)注射到脉络膜上腔(SCS)中。在组2和4中，在第0天给药口服泼尼松(1mg/kg/天，组2；或0.1mg/kg/天，组4)，且每24小时重复，直到第3天安乐死。每24小时检查眼，包括测量炎症得分(经修改的Hackett-McDonald)和眼内压(IOP)，直到治疗开始后3天安乐死。对所有眼实施安全性评估和组织病理学。在-24小时、时间0(治疗前)和第3天进行视网膜电图和宽视场眼底摄影。安乐死后对眼进行组织病理学。
针对初始剂量(1mg/kg/天)和维持剂量(0.1mg/kg/天)，为本研究选择的口服剂量反映了典型地用于治疗患有葡萄膜炎的患者的剂量。在研究中仅使用每只动物的右眼，并且左眼未改变(n＝4/组)。
葡萄膜炎模型。CLS-TA或媒介物的SCS注射或泼尼松的口服给予前二十四小时(时间-24)，并且猪被麻醉的情况下(肌内特拉唑-克他命-甲苯噻嗪(Telazol-Ketamine-Xylazine)和经由面具在氧气中的异氟烷)，将在100uL BSS(爱尔康实验室有线公司(AlconLaboratories,Inc)，沃思堡市，德克萨斯州)中的100ng脂多糖(LPS；大肠杆菌055:B55；西格玛公司(Sigma,Inc.)，圣路易，密苏里州)使用27号针头注射入中央后玻璃体。所有注射均无菌进行。在所有眼部注射之前，用无菌5％必妥碘(betadine)溶液准备眼，然后用无菌洗眼液冲洗。在注射后立即局部应用1滴莫西沙星眼用溶液(爱尔康实验室(Alcon Laboratories)，沃思堡市，德克萨斯州)，并使猪从麻醉中恢复。
治疗。LPS注射(时间0)后二十四小时，将50uL CLS-TA(2mg)(组3)或BSS(组1)注射入无菌制备的眼中的SCS中(30号，大约1100μM微针)。使用无菌微针注射到猪的SCS中。所有注射均在上方(12点钟)，在异色边缘后面大约5-6mm处。在组2和4中，第0天从麻醉恢复时给予口服泼尼松(罗克珊实验室(Roxane Laboratories)，哥伦布，俄亥俄州)(1mg/kg/天PO[组2]或0.1mg/kg/天PO[组4])，并且每24小时重复，直到安乐死。
眼部炎症得分。将经修改的Hackett-McDonald显微眼部炎症评分系统用于评价眼前段、晶状体和前部玻璃体。确切地说，如下使用手持裂隙灯和间接检眼镜检查，由协会认证的兽医眼科医生检查每只动物的双眼。晶状体检查：将大约一滴短效散瞳溶液滴注到每只眼上以便扩张瞳孔。在发生可接受的扩张后，使用裂隙灯生物显微镜检查每只眼的晶状体。Hackett,R.B.and McDonald,T.O.Ophthalmic Toxicology and Assessing OcularIrritation.Dermatoxicology,5th edition.Ed.F.N.Marzulli andH.I.Maibach.Washington,D.C.:Hemisphere Publishing Corporation.1996；299-305and557-566，将其通过引用以其整体并入本文。
使用便携式裂隙灯生物显微镜(Zeiss HSO-10，美国卡尔蔡司医学技术有线公司(Carl Zeiss Meditec,Inc.USA))，在时间-24(在LPS注射之前)，在时间0(在媒介物或CLS-TA注射之前)，随后在注射后24、48和72小时评价了眼部炎症得分。将每个动物的评分相加以提供每次检查的单一炎症得分。
眼内压。使用TonoVet Tonometer(iCare，芬兰)在猪清醒且蹄受束缚时在-144、-96、-24、0、24、48和72小时测量了眼内压(IOP)(参见图1)。在猪清醒且不使用局部麻醉剂的情况下进行测量。引导探针的尖端接触中心角膜，并连续进行6次测量。在六次测量之后，在提供记录的IOP的显示器上显示平均IOP。
暗视视网膜电图(ERG)。在ERG之前所有动物暗适应15分钟。在时间-24、0和72小时将猪麻醉，并用1％托品酰胺HCl扩张瞳孔，在注射前从右眼记录全视场暗适应ERG。将单极隐形眼镜式电极(contact lens electrode，ERG-jet，La Chaux des Fonds，瑞士)置于角膜上以用作活性电极。将在外眦部真皮下的电极作为中性电极。放置Barraquer眼睑窥器以保持打开的眼睑，并将真皮下的针电极作为接地电极从背侧插入。通过使用微型ganzfeld光刺激器(罗兰仪器公司(Roland Instruments)，威斯巴登，德国)在最大强度递送的0.33Hz的短暂闪光来激发ERG。对二十个反应进行扩增、过滤和平均化(Retiport电生理学诊断系统(Retiport Electrophysiologic Diagnostic Systems)，罗兰仪器公司，威斯巴登，德国)。在指定时间从每只猪记录B波振幅。
宽视场眼底数字摄影。在时间-24、0和72小时使猪麻醉，并且用1％的托品酰胺扩张瞳孔，以标准照明和聚焦使用宽视场数字成像系统(Retcam II，清晰医学系统公司(Clarity MedicalSystems)，普莱森顿，加利福尼亚州)对眼底进行拍照。
眼组织病理学。在完成临床评分、ERG和宽视场眼底成像后72小时的研究时间将猪安乐死。用过量的静脉内巴比妥酸盐安乐死后，取出右眼。抽吸房水(AH)，随后将球体在Davidson's溶液中固定24小时，随后用酒精固定。将包括视神经的每个球体的中央、矢状切片用苏木精和伊红染色并通过光学显微镜检查。眼前段和后段的炎性浸润物程度由两个观察者分级，这两个观察者对研究组不知情，且最终级别是两次得分的平均值。使用的分级标度修改自Tilton等人(IOVS 1994)：
如下为包括虹膜、睫状体、睫状突、角膜内皮和前房的前房组织的炎症严重性进行评分：
0＝正常组织
1＝虹膜血管扩张，且虹膜基质增厚，在前房中具有渗出物、蛋白质和/或一些散在的炎性细胞
2＝炎性细胞浸润到虹膜的基质和/或睫状体中，在前房中具有中等数目的炎性细胞
3＝炎性细胞在虹膜基质和睫状体中严重浸润，且炎性细胞在前房内严重浸润
4＝前房中致密蛋白聚集中的细胞严重渗出，且炎性细胞沉积在角膜内皮上。
视网膜和后段的组织学分类系统为：
0＝正常组织
1＝炎性细胞在玻璃体腔和/或视网膜内最小浸润
2＝炎性细胞在玻璃体腔和/或视网膜内中度浸润。
3＝炎性细胞在玻璃体腔和/或视网膜内严重浸润
数据和统计分析。使用伴随Tukey-Kramer事后分析的单因素ANOVA模型，对每组按时间点比较了参数正态分布数据(即，IOP、ERG、视网膜厚度)。对于非参数性数据(即临床得分、组织学等级)，每个动物按时间点进行了Wilcoxon检验。P<0.05认为差异是显著的。使用计算机化的统计学软件计算结果和概率(JMP 10，SAS公司，卡里，北卡罗莱纳州)。
结果
注射程序观察。使用微针完成CLS-TA或BSS向SCS(组1和3)中的注射，没有困难或不良事件。每次注射后通过裂隙灯生物显微镜和间接检眼镜检查来检查眼。没有观察到通过微针巩膜穿孔或药物渗漏到玻璃体中的治疗材料的漏泄的证据。此外，任何注射(SCS)后没有注射部位或玻璃体出血的证据。
眼部炎症得分。对于所有组，在时间-24小时通过检眼镜检查评估的平均累积炎症得分在0和1之间，并且无显著差异。玻璃体内注射LPS后，直到时间0，在所有组中平均累积炎症得分升高至5.5和6.25之间(图31)，且在治疗组之间无显著差异。治疗后，在接下来的3天，所有组的平均炎症得分通常降低。在第1天和第2天(分别在开始治疗后24和48小时)，仅有组3(CLS-TA)的平均累积炎症得分显著低于组1(BSS治疗的；对于第1天和第2天分别为P＝0.04和P＝0.023)。治疗72小时后，组2(高剂量泼尼松)和组3(CLS-TA)具有比组1显著更低的平均累积炎症得分(P<0.034)。在任何治疗时间，组4(低剂量口服泼尼松)的平均累积炎症得分与盐水处理的眼相比没有显著差异。这些结果表明，注射到SCS中的2mg CLS-TA比高剂量口服泼尼松导致更快速的炎症减少(一天对三天)，并且在此葡萄膜炎模型中CLS-TA和高剂量泼尼松均比低剂量泼尼松在减少眼部炎症方面更有效。
眼内压。平均眼内压在适应期间范围在14.24至17mmHg，并且随着猪习惯于被处理而略有增加。在诱发葡萄膜炎时，在所有组中平均IOP到时间0降至11.5和14.25mmHg之间，其没有显著差异。治疗后，在所有组中IOP到第1天恢复至基线。在第3天，组4的眼(低剂量口服泼尼松)具有比所有其他组显著更低的IOP(P<0.0065)，表明这些眼与其他组相比具有更多的炎症。组3眼中的IOP在整个研究期期间保持基本上恒定(图32)。
视网膜电图。在时间-24小时，平均暗视B波振幅在组间没有显著差异，并且范围为121.9+/-58.7uV到220+/-16.04uV。在时间0(葡萄膜炎诱导后)的平均暗视B波振幅中，组间也没有显著差异，范围为92.2+/-15.3uV至204+/-62.0uV。到治疗的第3天，测量的范围为262.7+/-26.5uV到91.2uV+/-24.5uV。在第3天，组3(CLS-TA)中的平均暗视B波振幅显著低于其他组(P＝0.034)。这种减少的B波振幅被解释为生物变异性，并且在毒理学上不显著，因为在眼底检查或视网膜组织学上没有观察到相关异常。
宽视场眼底数字摄影。宽视场眼底图像揭示了LPS注射后24小时，眼后段的大片混浊。在第0天眼中观察到的混浊主要是细胞浸润到玻璃体液中和一些视网膜变化的结果。在BSS治疗的眼(组1)中，混浊显现从24小时到72小时发生恶化。在72小时用高剂量泼尼松(组2)和CLS-TA(组3)治疗导致接近治疗前表现的眼底图像。然而，用低剂量泼尼松(组4)治疗导致的图像仅比媒介物治疗的眼稍微改善。
眼组织病理学。通过眼组织病理学没有观察到组3动物中与SCS注射相关的炎症或变性征象。该组的每只眼在SCS中具有TA晶体的证据。没有证据表明任何组中眼前段或后段的测试物相关毒性(test-article related toxicity)。使用CLS-TA(组3)的眼前段的平均组织学得分显著低于用盐水(组1)治疗的眼(P＝0.018)，而使用口服泼尼松治疗的眼(组2和4)的平均前段得分与组1没有显著差异(图33)。使用CLS-TA治疗的眼后段的平均组织学得分显著低于用盐水(组1)治疗的眼，且用高剂量泼尼松(组2)和CLS-TA(组3)治疗的眼低于用低剂量口服泼尼松(组4)治疗的眼的平均得分(P<0.013)(图33)。这些结果表明，与盐水处理的眼相比，在减少组织炎症方面，CLS-TA与高剂量泼尼松一样有效，并且比低剂量口服泼尼松更有效。
实施例8.脉络膜上阿柏西普在激光诱导的脉络膜新血管形成(CNV)模型中的效力
治疗慢性视网膜疾病，如新生血管性(湿性)年龄相关性黄斑变性(AMD)，通常需要玻璃体内注射生物药物，如诺适得、艾力亚(阿柏西普)或阿瓦斯丁，以防止视力丧失。该疾病显示从脉络膜形成新的血管。该疾病影响脉络膜和视网膜，并且这些组织的特异性靶向可能在调节疾病进展上更有益。通过将药物直接给予脉络膜而不是注射到玻璃体内的当前方法，可以靶向特定组织。本文公开了通过脉络膜上注射技术靶向脉络膜和视网膜的方法。本实施例证明，在经验证的动物疾病模型中，脉络膜上注射艾力亚可导致新生血管面积的减少。本实验表明，这种抗VEGF剂可以提供关于有用的替代治疗方法的潜力。此外，有可能进入脉络膜中的新血管，这可能减少必要的治疗频率。如果本实验结果可以转化为临床实践，则这可以为治疗这种和其他威胁视力的疾病提供独特的选择。
检查了脉络膜上给予阿柏西普在减少大鼠激光诱导的脉络膜新血管形成(CNV)模型中的新生血管面积上的效力。此模型中新生血管面积的减少可以为治疗视网膜疾病(如湿性年龄相关性黄斑变性)提供证据。
方法。将大约8周的棕色挪威大鼠(4只/组)用于此研究。使用每只大鼠的两只眼，并在第1天施用3个激光斑/眼。在第3天，使用微针以进行脉络膜上注射来治疗大鼠。将该微针插入异色边缘后面1-2mm处，并将5微升测试物注射入脉络膜上腔。用盐水或阿柏西普(艾力亚40mg/mL，再生元制药公司(Regeneron Pharmaceuticals))治疗大鼠。在激光治疗后3周使用荧光素血管造影术检查眼，并获得图像用于定量分析。使用计算机软件针对每个激光点量化新血管形成的面积。使用Mann Whitney t-检验进行统计学分析。在荧光素血管造影术后一天处死大鼠以评价CNV病灶面积。
结果。如图34A-34B所示，基于新血管渗漏面积的评价，盐水治疗的动物展现出大约4862±192像素2，而阿柏西普治疗的动物显示大约3318±353像素2。这些测量值之间的差异表示，将阿柏西普治疗组和盐水治疗组比较时，新血管形成的在统计学上显著的(p<0.001)减少。
结论。在大鼠激光诱导的脉络膜新血管形成模型的此21天模型中，脉络膜上注射阿柏西普导致新生血管面积显著减少。这种新生血管面积有利减少的3周治疗效果是首次报道的提供了用可溶性生物制剂(艾力亚)经脉络膜上给药后的治疗持续时间的证据。此外，这些结果表明，脉络膜上注射抗VEGF剂可以为如湿性年龄相关性黄斑变性的疾病提供另一种治疗选择。
实施例9.在CNV模型中艾力亚给予到SCS的效力的证明
方法。如图35-36所示，将大约8周的棕色挪威大鼠(4只/组，4组)用于本研究。使用每只大鼠的两只眼，并在第1天施用3个激光斑/眼。在第3天，使用微针以进行脉络膜上注射来治疗大鼠。将该微针插入异色边缘后面1-2mm处，并将5微升测试物注射入脉络膜上腔。用盐水或阿柏西普(艾力亚(阿柏西普)40mg/mL，再生元制药公司)治疗大鼠。在第10天，再次使用微针以进行脉络膜上注射来治疗大鼠。将该微针插入异色边缘后面1-2mm处，并将5微升测试物注射入脉络膜上腔。用盐水或阿柏西普(艾力亚40mg/mL，再生元制药公司)治疗大鼠。
在激光治疗后3周使用荧光素血管造影术检查眼，并获得图像用于定量分析。使用计算机软件针对每个激光点量化新血管形成的面积。使用Mann Whitney t-检验进行统计学分析。在荧光素血管造影术后一天处死大鼠以评价CNV病灶面积。
结果。如图37A-37B所示，其还包括来自实施例8的单次注射盐水和艾力亚治疗的动物的结果，基于新生血管渗漏面积的评价，两次注射盐水治疗的动物展现出大约4898±254像素2，而两次注射阿柏西普治疗的动物显示大约3485±280像素2。这些测量值之间的差异表示，将两次注射阿柏西普治疗组和两次注射盐水治疗组比较时，新血管形成的在统计学上显著的(p<0.001)减少。
图38-40示出了在单次注射盐水治疗的动物与两次注射盐水治疗的动物之间病灶面积几乎没有统计学上显著的差异。图38-40还示出了单次注射艾力亚(阿柏西普)治疗的动物(200μg)和两次注射艾力亚(阿柏西普)治疗的动物(400μg)之间病灶面积的差异。还显示了盐水(玻璃体内给药)和艾力亚(200μg，玻璃体内给药)的病灶面积值以便比较。图39更好地示出了单次注射艾力亚治疗(200μg，脉络膜上腔给药)、盐水治疗(玻璃体内给药)和艾力亚(阿柏西普)(200μg，玻璃体内给药)之间的比较。
实施例10.脉络膜上CLS-TA与玻璃体内阿柏西普的组合在具有BRVO或CRVO的受试 者中的效力
进一步分析上述实施例4中所述研究中收集的数据，以进一步评估与给予了假脉络膜上程序加IVT阿柏西普的受试者相比，在具有视网膜静脉阻塞(RVO)后黄斑水肿(ME)的受试者的治疗中脉络膜上注射CLS-TA加IVT阿柏西普的效力，通过根据RVO类型和灌注类型对受试者进行分层。如实施例4中所讨论的，每名受试者接受至少一次IVT阿柏西普注射，并且一半受试者接受单次脉络膜上CLS-TA注射。参与本研究的受试者是在研究眼中具有ME的未经治疗的RVO受试者(HRVO、CRVO和BRVO)。所有合格的受试者随机化(第1天)以接受抗VEGF治疗(阿柏西普)的IVT注射加CLS-TA的脉络膜上注射或阿柏西普的IVT注射加脉络膜上假操作。随机化后跟踪受试者大约3个月。受试者、发起人、视敏度技术人员和光学相干断层扫描(OCT)读取中心对处理不知情。
在实施例4中描述了总共46名参与受试者的预定访视的设计。进行了以下评估：每个组中到第3个月符合IVT给予阿柏西普的资格的受试者的总次数；在1、2和3个月时平均中央凹下厚度(CST)；在1、2和3个月时中央凹下厚度(CST)的平均变化；在1、2和3个月时平均最佳矫正视敏度(BCVA)；以及在1、2和3个月时最佳矫正视敏度(BCVA)的平均变化。如上所述，基于RVO类型(BRVO或CRVO)和灌注类型(缺血性或非缺血性)对受试者进行分层，以确定是否可检测到活性组治疗(IVT阿柏西普+SCS组普拉塔)的有效性相对于对照治疗(IVT阿柏西普+假性SCS)的任何差异。
实施例4中描述了试验治疗、再治疗标准、入选标准、访视时间表、注射程序和效力评估。
结果
根据表7中所列出的RVO类型和灌注类型(缺血性对非缺血性)对患者进行分层。
表7.研究设计-受试者分层
该研究的目的是评估在每组类别的受试者中(BRVO对CRVO；和缺血性对非缺血性)CST、BVCA、以及所需的阿柏西普的给药次数(通过基于上文实施例4中描述的CST或BCVA标准有资格用IVT阿柏西普再治疗的受试者测量)。图46显示了两个组的参与患者关于用阿柏西普再治疗的资格。如图所示，相比于BRVO和CRVO患者中对照组(单独的阿柏西普)中有资格进行另外阿柏西普治疗的百分比(分别为67％和71％)，在BRVO和CRVO组中较低百分比(分别为21％和22％)的活性组(IVT阿柏西普+SCS TA)患者有资格进行用阿柏西普再治疗。因此，阿柏西普+组普拉塔(SCS TA)的组合表示对BRVO和CRVO患者更有效的治疗。
如图47所示，用阿柏西普+组普拉塔(活性组)治疗的BRVO受试者的平均中央凹下厚度(CST)为638μm，并且在基线时对照组的BRVO受试者中为586μm。在第1个月，两个治疗组的平均CST减少至大约300μm。在第2个月，虽然对照组的平均CST增加至455μm，但用活性组治疗的受试者的平均CST保持在295μm。在第3个月，两组受试者的平均CST为大约300μm。活性组在减少CST上始终更有效。
就CST的平均变化而言，在第2个月，阿柏西普+组普拉塔(活性组)中的BRVO受试者减少347μm，而对照组中的BRVO受试者仅减少130μm，显示组间差异为217μm。另外，在第1个月和第3个月，与对照组中的平均CST相比，用活性组治疗的受试者的平均CST减少更多，显示IVT注射阿柏西普联合SCS注射抗炎剂对于减少CST更有效(图48)。
如图49所示，在活性组和对照组中，到第3个月，BRVO受试者的平均最佳矫正视敏度(BCVA)都得到从基线的改善。就BCVA的变化而言(图50)，BRVO活性组的受试者从第1个月到第3个月(13到16到17)始终展现出增加的BCVA，而尽管对照组的BCVA在第1个月也增加，它在第2个月下降并在第3个月再次增加，表明活性组在改善BRVO受试者的BCVA上始终更有效。
对于CRVO患者，与对照组(基线至第1个月：778μm至326μm)相比，阿柏西普+组普拉塔(活性组)的治疗也导致CST的更多减少(例如，基线至第1个月：876μm至268μm)(图51)，表明阿柏西普+组普拉塔对CRVO患者也是更有效的治疗。就CST的变化而言，活性组中的受试者在第1个月展现出607μm的减少，而对照组中的受试者展现出452μm的减少，显示对照组的CST比活性组另外减少156μm(图52)。类似地，与对照组相比，活性组在第2个月CST另外减少212μm，并且在第3个月CST另外减少238μm。
此外，如图53所示，与对照组中的受试者相比，在CRVO患者中，到第3个月，阿柏西普+组普拉塔(活性组)也从基线改善了BCVA的平均得分。就BCVA变化而言，在第1个月，活性组中的受试者增加21个得分，而对照组中的受试者增加10个得分，显示活性组的BCVA比对照组另外增加11个得分(图54)。类似地，在第2个月和第3个月，BCVA也得到了改善，在第2个月活性组与对照组相比增加18个得分，并且在第3个月活性组与对照组相比增加16个得分。
还评估了数据以确定灌注类型(缺血性对非缺血性患者)对阿柏西普、BVCA和CST的资格的影响。将患者分层为缺血性RVO或非缺血性RVO，并进一步层分为BRVO或CRVO；关于另外给予阿柏西普的资格，评估每个患者亚组的BVCA和CST。
更大比例的非缺血性患者有资格进行阿柏西普再治疗，这独立于对照组对活性组(图55)。在缺血性组(独立于RVO类型)内，没有活性组患者有资格进行阿柏西普再治疗，而40％的对照组患者有资格进行阿柏西普再治疗(图56)。在非缺血性组(独立于RVO类型)内，对照组中更多的患者需要阿柏西普再治疗，这是相对于活性组而言(每组中全部患者中的13名(72％)对5名(29％)；图57)。
图58A-D显示了在研究的第1个月、第2个月和第3个月，独立于治疗的缺血性对非缺血性患者的BVCA和CST数据。图58A显示了缺血性对非缺血性患者中的BVCA。在非缺血性组和缺血性组之间BVCA几乎没有差异。图58B显示了非缺血性组中BVCA的变化保持相同(13或14)，但缺血性组中增加(在第1个月、第2个月和第3个月时分别为16、21和20)。图58C显示了非缺血性患者中的CST从基线的715μm减少到第3个月的352μm；而缺血性患者中的CST从基线的773μm减少到第3个月的280μm。图58D显示了CST的变化，并且表明缺血性患者在3个月的研究期间展现出更多的CST减少。
接下来将患者分层为治疗组，以评估缺血性对非缺血性亚组中BVCA和CST数据的任何差异。
图59A-D显示了在研究的第1个月、第2个月和第3个月，每个治疗组中的非缺血性患者的BVCA和CST数据。图59A显示了对于非缺血性患者，在活性治疗组中BVCA从基线的约52增加至第3个月的约69，而对照组中BVCA从基线的约48增加至仅约58。在第1个月，在活性组中这些患者的BVCA随时间的变化比对照组好约3个字母，在第2个月和第3个月，活性组比对照组好约8个字母(图59B)。图59C显示了到第2个月活性组相对于对照组CST减少，并且在第3个月与对照相比仍然减少。类似地，图59D显示了在第2个月和第3个月，相对于对照组，活性组展现出更多的CST减少。
图60A-D显示了在研究的第1个月、第2个月和第3个月，每个治疗组中的缺血性患者的BVCA和CST数据。图60A显示了对于缺血性患者，在两个组中，所述组的BVCA在研究的每个月是相似的。然而，图60B显示了对照组中缺血性患者的BVCA变化与活性组中BVCA的变化相比减少；相对于对照患者，活性组患者在第1个月和第2个月增加约9个字母，并且在第3个月增加约7个字母。图60C显示了到第1个月活性组相对于对照组CST减少。图60D显示了CST的变化，并且表明活性组患者在3个月的研究期间展现出更多的CST减少。
患者进一步分为BRVO或CRVO和缺血性或非缺血性亚组。图61A-D显示了在研究的第1个月、第2个月和第3个月，分层为缺血性或非缺血性和BRVO或CRVO组的每个治疗组的BVCA数据。图61A显示了对照组(阿柏西普+假操作)对活性组的缺血性BRVO患者中的BVCA，并且表明活性组中的患者在研究的每个月展现出BVCE增加。相比之下，图61B显示了虽然活性组中的患者展现出BVCA的持续增加，但对照组中的患者在第1个月和第3个月展现出比活性组患者更高的BVCA。引人注目的是，在缺血性CRVO患者和非缺血性CRVO组中，与对照组患者相比，活性组患者在第1个月、第2个月和第3个月展现出更高的BVCA(图61C和61D)。具体而言，缺血性CRVO患者在第1个月展现出出乎意料高的约27个字母的增加，在第2个月为约36个字母的增加，并且在第3个月为约33个字母的增加，这比对照组(其中在第1个月、第2个月和第3个月字母增加分别为约13、约19和约21个)有了很大的改善(图61D)。总之，数据显示阿柏西普与Zupata的组合为CRVO患者(特别是缺血性CRVO患者)提供了优越的临床益处。图62提供了图61A-D中提供的数据的总结。
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将本文引用的出版物、专利和专利申请通过引用以其整体具体并入本文。虽然已经参考本发明的具体实施方案描述了所述发明，但本领域技术人员应理解，在不脱离本发明的真实精神和范围的情况下，可以进行各种改变并且可以替换等同物。此外，可以进行许多修改以采用特定情况、材料、物质组成、过程、过程步骤或步骤，以达到所述发明的客观精神和范围。预期所有此类修改都在所附权利要求的范围内。

Claims (75)

1.一种治疗有需要的人类受试者的湿性年龄相关性黄斑变性(AMD)、脉络膜新血管形成(CNV)、与CNV相关的湿性AMD或与RVO相关的湿性AMD的方法，该方法包括：
在给药期中，向需要治疗的该人类受试者的眼的脉络膜上腔(SCS)非手术地给予有效量的阿柏西普药物制剂，
其中在给药后，该阿柏西普药物制剂从插入部位流出并基本上局限于眼后段。
2.权利要求1的方法，其进一步包括向该患者的眼非手术地给予第二药物。
3.权利要求2的方法，其中该第二药物存在于该阿柏西普药物制剂中。
4.权利要求2的方法，其中该第二药物存在于第二药物制剂中并且玻璃体内给予。
5.权利要求2-4中任一项的方法，其中该第二药物是VEGF调节剂。
6.权利要求5的方法，其中该VEGF调节剂是VEGF拮抗剂。
7.权利要求6的方法，其中该第二药物是选自以下各项的VEGF拮抗剂：VEGF受体激酶拮抗剂、抗VEGF抗体或其片段、抗VEGF受体抗体、抗VEGF适体、小分子VEGF拮抗剂、噻唑烷二酮、喹啉或设计的锚蛋白重复序列蛋白(DARPin)。
8.权利要求6的方法，其中该VEGF拮抗剂是阿柏西普、ziv-阿柏西普、贝伐单抗、索耐珠单抗(sonepcizumab)、VEGF粘板(sticky trap)、卡博替尼、福尔替尼(foretinib)、凡德他尼、尼达尼布、瑞格非尼、西地尼布、兰尼单抗、拉帕替尼、舒尼替尼、索拉非尼、普利提环肽(plitidepsin)、瑞格非尼、维替泊芬、布西拉明、阿西替尼、帕唑帕尼、醋酸氟轻松、尼达尼布、AL8326、2C3抗体、AT001抗体、XtendVEGF抗体、HuMax-VEGF抗体、R3抗体、AT001/r84抗体、HyBEV、ANG3070、APX003抗体、APX004抗体、帕纳替尼(ponatinib)、BDM-E、VGX100抗体、VGX200、VGX300、COSMIX、DLX903/1008抗体、ENMD2076、INDUS815C、R84抗体、KD019、NM3、MGCD265、MG516、MP0260、NT503、抗DLL4/VEGF双特异性抗体、PAN90806、Palomid 529、BD0801抗体、XV615、德立替尼(lucitanib)、二磷酸莫替沙尼、AAV2-sFLT01、可溶性Flt1受体、AV-951、伏拉塞替(Volasertib)、CEP11981、KH903、乐伐替尼、甲磺酸乐伐替尼、特拉美普洛考(terameprocol)、PF00337210、PRS050、SP01、乳清酸羧胺三唑、羟化氯喹、利尼伐尼(linifanib)、ALG1001、AGN150998、MP0112、AMG386、帕纳替尼、PD173074、AVA101、BMS690514、KH902、格瓦替尼(golvatinib)(E7050)、多韦替尼、乳酸多韦替尼(TKI258，CHIR258)、ORA101、ORA102、阿西替尼(Inlyta，AG013736)、PTC299、哌加他尼钠、肌钙蛋白、EG3306、瓦他拉尼、Bmab100、GSK2136773、抗VEGFR Alterase、阿维拉(Avila)、CEP7055、CLT009、ESBA903、GW654652、HMPL010、GEM220、HYB676、JNJ17029259、TAK593、Nova21012、Nova21013、CP564959、Smart抗VEGF抗体、AG028262、AG13958、CVX241、SU14813、PRS055、PG501、PG545、PTI101、TG100948、ICS283、XL647、盐酸恩扎妥林(enzastaurinhydrochloride)、BC194、COT601M06.1、COT604M06.2、MabionVEGF、阿帕替尼、RAF265(CHIR-265)、二磷酸莫替沙尼(AMG-706)、乐伐替尼(E7080)、TSU-68(SU6668，奥安替尼(Orantinib))、布立尼布(BMS-540215)、MGCD-265、AEE788(NVP-AEE788)、ENMD-2076、OSI-930、CYC116、Ki8751、替拉替尼、KRN 633、SAR131675、多韦替尼(TKI-258)二乳酸、阿帕替尼、BMS-794833、丙氨酸布立尼布(BMS-582664)、格瓦替尼(E7050)、司马沙尼(Semaxanib)(SU5416)、ZM 323881HCl、苹果酸卡博替尼(XL184)、ZM 306416、AL3818、AL8326、2C3抗体、AT001抗体、HyBEV、贝伐单抗ANG3070、APX003抗体、APX004抗体、帕纳替尼(AP24534)、BDM-E、VGX100抗体(VGX100CIRCADIAN)、VGX200(c-fos诱导的生长因子单克隆抗体)、VGX300、COSMIX、DLX903/1008抗体、ENMD2076、苹果酸舒尼替尼INDUS815C、R84抗体、KD019、NM3、同种异体间充质前体细胞组合抗VEGF拮抗剂(例如，抗VEGF抗体)、MGCD265、MG516、VEGF受体激酶抑制剂、MP0260、NT503、抗DLL4/VEGF双特异性抗体、PAN90806、Palomid 529、BD0801抗体、XV615、德立替尼(AL3810，E3810)、AMG706(二磷酸莫替沙尼)、AAV2-sFLT01、可溶性Flt1受体、西地尼布(RecentinTM)、AV-951、替沃扎尼(tivozanib)(KRN-951)、瑞格非尼伏拉塞替(BI6727)、CEP11981、KH903、乐伐替尼(E7080)、甲磺酸乐伐替尼、特拉美普洛考(EM1421)、兰尼单抗盐酸帕唑帕尼(VotrientTM)、PF00337210、PRS050、SP01(姜黄素)、乳清酸羧胺三唑、羟化氯喹、利尼伐尼(ABT869，RG3635)、醋酸氟轻松ALG1001、AGN150998、DARPin MP0112、AMG386、帕纳替尼(AP24534)、AVA101、尼达尼布(VargatefTM)、BMS690514、KH902、格瓦替尼(E7050)、依维莫司乳酸多韦替尼(TKI258，CHIR258)、ORA101、ORA102、阿西替尼 普利提环肽PTC299、阿柏西普 哌加他尼钠(MacugenTM，LI900015)、维替泊芬布西拉明(Rimatil，Lamin，Brimani，Lamit，Boomiq)、R3抗体、AT001/r84抗体、肌钙蛋白(BLS0597)、EG3306、瓦他拉尼(PTK787)、Bmab100、GSK2136773、抗VEGFR Alterase、阿维拉、CEP7055、CLT009、ESBA903、HuMax-VEGF抗体、GW654652、HMPL010、GEM220、HYB676、JNJ17029259、TAK593、XtendVEGF抗体、Nova21012、Nova21013、CP564959、Smart抗VEGF抗体、AG028262、AG13958、CVX241、SU14813、PRS055、PG501、PG545、PTI101、TG100948、ICS283、XL647、盐酸恩扎妥林(LY317615)、BC194、喹啉、COT601M06.1、COT604M06.2、MabionVEGF、偶联至抗VEGF或VEGF-R抗体的SIR-Spheres、阿帕替尼(YN968D1)或AL3818。
9.权利要求6的方法，其中该VEGF拮抗剂是阿柏西普。
10.一种治疗有需要的人类受试者的湿性年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法，该方法包括：
在给药期中，向需要治疗湿性AMD的该人类受试者的眼的脉络膜上腔(SCS)非手术地给予有效量的包含第一药物的阿柏西普药物制剂，其中在给药后，该阿柏西普药物制剂从插入部位流出并基本上局限于眼后段。
11.权利要求10的方法，其中该湿性AMD与该人类受试者中的脉络膜新血管形成(CNV)相关。
12.权利要求10-11中任一项的方法，其进一步包括向该患者的眼非手术地给予第二药物。
13.权利要求12的方法，其中该第二药物存在于该阿柏西普药物制剂中。
14.权利要求12的方法，其中该第二药物存在于第二药物制剂中并且玻璃体内给予。
15.权利要求12-14中任一项的方法，其中该第二药物是VEGF调节剂。
16.权利要求15的方法，其中该VEGF调节剂是VEGF拮抗剂。
17.权利要求16的方法，其中该第二药物是选自以下各项的VEGF拮抗剂：VEGF受体激酶拮抗剂、抗VEGF抗体或其片段、抗VEGF受体抗体、抗VEGF适体、小分子VEGF拮抗剂、噻唑烷二酮、喹啉或设计的锚蛋白重复序列蛋白(DARPin)。
18.权利要求16的方法，其中该VEGF拮抗剂是阿柏西普、ziv-阿柏西普、贝伐单抗、索耐珠单抗、VEGF粘板、卡博替尼、福尔替尼、凡德他尼、尼达尼布、瑞格非尼、西地尼布、兰尼单抗、拉帕替尼、舒尼替尼、索拉非尼、普利提环肽、瑞格非尼、维替泊芬、布西拉明、阿西替尼、帕唑帕尼、醋酸氟轻松、尼达尼布、AL8326、2C3抗体、AT001抗体、XtendVEGF抗体、HuMax-VEGF抗体、R3抗体、AT001/r84抗体、HyBEV、ANG3070、APX003抗体、APX004抗体、帕纳替尼、BDM-E、VGX100抗体、VGX200、VGX300、COSMIX、DLX903/1008抗体、ENMD2076、INDUS815C、R84抗体、KD019、NM3、MGCD265、MG516、MP0260、NT503、抗DLL4/VEGF双特异性抗体、PAN90806、Palomid 529、BD0801抗体、XV615、德立替尼、二磷酸莫替沙尼、AAV2-sFLT01、可溶性Flt1受体、AV-951、伏拉塞替、CEP11981、KH903、乐伐替尼、甲磺酸乐伐替尼、特拉美普洛考、PF00337210、PRS050、SP01、乳清酸羧胺三唑、羟化氯喹、利尼伐尼、ALG1001、AGN150998、MP0112、AMG386、帕纳替尼、PD173074、AVA101、BMS690514、KH902、格瓦替尼(E7050)、多韦替尼、乳酸多韦替尼(TKI258，CHIR258)、ORA101、ORA102、阿西替尼(Inlyta，AG013736)、PTC299、哌加他尼钠、肌钙蛋白、EG3306、瓦他拉尼、Bmab100、GSK2136773、抗VEGFRAlterase、阿维拉、CEP7055、CLT009、ESBA903、GW654652、HMPL010、GEM220、HYB676、JNJ17029259、TAK593、Nova21012、Nova21013、CP564959、Smart抗VEGF抗体、AG028262、AG13958、CVX241、SU14813、PRS055、PG501、PG545、PTI101、TG100948、ICS283、XL647、盐酸恩扎妥林、BC194、COT601M06.1、COT604M06.2、MabionVEGF、阿帕替尼、RAF265(CHIR-265)、二磷酸莫替沙尼(AMG-706)、乐伐替尼(E7080)、TSU-68(SU6668，奥安替尼)、布立尼布(BMS-540215)、MGCD-265、AEE788(NVP-AEE788)、ENMD-2076、OSI-930、CYC116、Ki8751、替拉替尼、KRN 633、SAR131675、多韦替尼(TKI-258)二乳酸、阿帕替尼、BMS-794833、丙氨酸布立尼布(BMS-582664)、格瓦替尼(E7050)、司马沙尼(SU5416)、ZM 323881HCl、苹果酸卡博替尼(XL184)、ZM306416、AL3818、AL8326、2C3抗体、AT001抗体、HyBEV、贝伐单抗ANG3070、APX003抗体、APX004抗体、帕纳替尼(AP24534)、BDM-E、VGX100抗体(VGX100CIRCADIAN)、VGX200(c-fos诱导的生长因子单克隆抗体)、VGX300、COSMIX、DLX903/1008抗体、ENMD2076、苹果酸舒尼替尼INDUS815C、R84抗体、KD019、NM3、同种异体间充质前体细胞组合抗VEGF拮抗剂(例如，抗VEGF抗体)、MGCD265、MG516、VEGF受体激酶抑制剂、MP0260、NT503、抗DLL4/VEGF双特异性抗体、PAN90806、Palomid 529、BD0801抗体、XV615、德立替尼(AL3810，E3810)、AMG706(二磷酸莫替沙尼)、AAV2-sFLT01、可溶性Flt1受体、西地尼布(RecentinTM)、AV-951、替沃扎尼(KRN-951)、瑞格非尼伏拉塞替(BI6727)、CEP11981、KH903、乐伐替尼(E7080)、甲磺酸乐伐替尼、特拉美普洛考(EM1421)、兰尼单抗盐酸帕唑帕尼(VotrientTM)、PF00337210、PRS050、SP01(姜黄素)、乳清酸羧胺三唑、羟化氯喹、利尼伐尼(ABT869，RG3635)、醋酸氟轻松ALG1001、AGN150998、DARPin MP0112、AMG386、帕纳替尼(AP24534)、AVA101、尼达尼布(VargatefTM)、BMS690514、KH902、格瓦替尼(E7050)、依维莫司乳酸多韦替尼(TKI258，CHIR258)、ORA101、ORA102、阿西替尼普利提环肽PTC299、阿柏西普哌加他尼钠(MacugenTM，LI900015)、维替泊芬布西拉明(Rimatil，Lamin，Brimani，Lamit，Boomiq)、R3抗体、AT001/r84抗体、肌钙蛋白(BLS0597)、EG3306、瓦他拉尼(PTK787)、Bmab100、GSK2136773、抗VEGFRAlterase、阿维拉、CEP7055、CLT009、ESBA903、HuMax-VEGF抗体、GW654652、HMPL010、GEM220、HYB676、JNJ17029259、TAK593、XtendVEGF抗体、Nova21012、Nova21013、CP564959、Smart抗VEGF抗体、AG028262、AG13958、CVX241、SU14813、PRS055、PG501、PG545、PTI101、TG100948、ICS283、XL647、盐酸恩扎妥林(LY317615)、BC194、喹啉、COT601M06.1、COT604M06.2、MabionVEGF、偶联至抗VEGF或VEGF-R抗体的SIR-Spheres、阿帕替尼(YN968D1)或AL3818。
19.权利要求16的方法，其中该VEGF拮抗剂是阿柏西普。
20.一种治疗有需要的人类受试者的与视网膜静脉阻塞(RVO)相关的黄斑水肿的方法，该方法包括：
(i)向该人类受试者给予有效量的VEGF调节剂，和
(ii)将有效量的抗炎药非手术地给予至该人类受试者的眼的脉络膜上腔(SCS)。
21.权利要求20的方法，其中该抗炎药是类固醇或非类固醇抗炎药(NSAID)。
22.权利要求21的方法，其中该类固醇是曲安奈德(TA)。
23.权利要求22的方法，其中将TA以约2mg至约10mg的剂量水平给予至该人类受试者的SCS。
24.权利要求23的方法，其中将TA以约4mg的剂量水平给予至该人类受试者的SCS。
25.权利要求20的方法，其中将该VEGF调节剂玻璃体内给予该受试者。
26.权利要求20的方法，其中该VEGF调节剂是VEGF拮抗剂。
27.权利要求26的方法，其中该VEGF拮抗剂选自VEGF受体激酶拮抗剂、抗VEGF抗体或其片段、抗VEGF受体抗体、抗VEGF适体、小分子VEGF拮抗剂、噻唑烷二酮、喹啉或设计的锚蛋白重复序列蛋白(DARPin)。
28.权利要求26的方法，其中该VEGF拮抗剂是阿柏西普、ziv-阿柏西普、贝伐单抗、索耐珠单抗、VEGF粘板、卡博替尼、福尔替尼、凡德他尼、尼达尼布、瑞格非尼、西地尼布、兰尼单抗、拉帕替尼、舒尼替尼、索拉非尼、普利提环肽、瑞格非尼、维替泊芬、布西拉明、阿西替尼、帕唑帕尼、醋酸氟轻松、尼达尼布、AL8326、2C3抗体、AT001抗体、XtendVEGF抗体、HuMax-VEGF抗体、R3抗体、AT001/r84抗体、HyBEV、ANG3070、APX003抗体、APX004抗体、帕纳替尼、BDM-E、VGX100抗体、VGX200、VGX300、COSMIX、DLX903/1008抗体、ENMD2076、INDUS815C、R84抗体、KD019、NM3、MGCD265、MG516、MP0260、NT503、抗DLL4/VEGF双特异性抗体、PAN90806、Palomid 529、BD0801抗体、XV615、德立替尼、二磷酸莫替沙尼、AAV2-sFLT01、可溶性Flt1受体、AV-951、伏拉塞替、CEP11981、KH903、乐伐替尼、甲磺酸乐伐替尼、特拉美普洛考、PF00337210、PRS050、SP01、乳清酸羧胺三唑、羟化氯喹、利尼伐尼、ALG1001、AGN150998、MP0112、AMG386、帕纳替尼、PD173074、AVA101、BMS690514、KH902、格瓦替尼(E7050)、多韦替尼、乳酸多韦替尼(TKI258，CHIR258)、ORA101、ORA102、阿西替尼(Inlyta，AG013736)、PTC299、哌加他尼钠、肌钙蛋白、EG3306、瓦他拉尼、Bmab100、GSK2136773、抗VEGFRAlterase、阿维拉、CEP7055、CLT009、ESBA903、GW654652、HMPL010、GEM220、HYB676、JNJ17029259、TAK593、Nova21012、Nova21013、CP564959、Smart抗VEGF抗体、AG028262、AG13958、CVX241、SU14813、PRS055、PG501、PG545、PTI101、TG100948、ICS283、XL647、盐酸恩扎妥林、BC194、COT601M06.1、COT604M06.2、MabionVEGF、阿帕替尼、RAF265(CHIR-265)、二磷酸莫替沙尼(AMG-706)、乐伐替尼(E7080)、TSU-68(SU6668，奥安替尼)、布立尼布(BMS-540215)、MGCD-265、AEE788(NVP-AEE788)、ENMD-2076、OSI-930、CYC116、Ki8751、替拉替尼、KRN 633、SAR131675、多韦替尼(TKI-258)二乳酸、阿帕替尼、BMS-794833、丙氨酸布立尼布(BMS-582664)、格瓦替尼(E7050)、司马沙尼(SU5416)、ZM 323881HCl、苹果酸卡博替尼(XL184)、ZM 306416、AL3818、AL8326、2C3抗体、AT001抗体、HyBEV、贝伐单抗ANG3070、APX003抗体、APX004抗体、帕纳替尼(AP24534)、BDM-E、VGX100抗体(VGX100CIRCADIAN)、VGX200(c-fos诱导的生长因子单克隆抗体)、VGX300、COSMIX、DLX903/1008抗体、ENMD2076、苹果酸舒尼替尼INDUS815C、R84抗体、KD019、NM3、同种异体间充质前体细胞组合抗VEGF拮抗剂(例如，抗VEGF抗体)、MGCD265、MG516、VEGF受体激酶抑制剂、MP0260、NT503、抗DLL4/VEGF双特异性抗体、PAN90806、Palomid 529、BD0801抗体、XV615、德立替尼(AL3810，E3810)、AMG706(二磷酸莫替沙尼)、AAV2-sFLT01、可溶性Flt1受体、西地尼布(RecentinTM)、AV-951、替沃扎尼(KRN-951)、瑞格非尼伏拉塞替(BI6727)、CEP11981、KH903、乐伐替尼(E7080)、甲磺酸乐伐替尼、特拉美普洛考(EM1421)、兰尼单抗盐酸帕唑帕尼(VotrientTM)、PF00337210、PRS050、SP01(姜黄素)、乳清酸羧胺三唑、羟化氯喹、利尼伐尼(ABT869，RG3635)、醋酸氟轻松ALG1001、AGN150998、DARPin MP0112、AMG386、帕纳替尼(AP24534)、AVA101、尼达尼布(VargatefTM)、BMS690514、KH902、格瓦替尼(E7050)、依维莫司乳酸多韦替尼(TKI258，CHIR258)、ORA101、ORA102、阿西替尼普利提环肽PTC299、阿柏西普哌加他尼钠(MacugenTM，LI900015)、维替泊芬布西拉明(Rimatil，Lamin，Brimani，Lamit，Boomiq)、R3抗体、AT001/r84抗体、肌钙蛋白(BLS0597)、EG3306、瓦他拉尼(PTK787)、Bmab100、GSK2136773、抗VEGFRAlterase、阿维拉、CEP7055、CLT009、ESBA903、HuMax-VEGF抗体、GW654652、HMPL010、GEM220、HYB676、JNJ17029259、TAK593、XtendVEGF抗体、Nova21012、Nova21013、CP564959、Smart抗VEGF抗体、AG028262、AG13958、CVX241、SU14813、PRS055、PG501、PG545、PTI101、TG100948、ICS283、XL647、盐酸恩扎妥林(LY317615)、BC194、喹啉、COT601M06.1、COT604M06.2、MabionVEGF、偶联至抗VEGF或VEGF-R抗体的SIR-Spheres、阿帕替尼(YN968D1)或AL3818。
29.权利要求28的方法，其中该VEGF拮抗剂是阿柏西普。
30.权利要求29的方法，其中将阿柏西普以约0.5mg至约10mg的剂量水平玻璃体内给予该人类受试者。
31.权利要求30的方法，其中将阿柏西普以约2mg的剂量水平玻璃体内给予该人类受试者。
32.权利要求20的方法，其中将该VEGF调节剂和该抗炎药同时或顺序给予该人类受试者。
33.权利要求20的方法，其中该方法相对于在用该VEGF调节剂或抗炎药治疗该受试者之前的基线测量减少视网膜厚度和/或黄斑厚度。
34.权利要求20的方法，其中该方法相对于接受该VEGF调节剂但未接受给予至SCS的该抗炎药的受试者减少视网膜厚度和/或黄斑厚度。
35.权利要求33或34的方法，其中视网膜厚度是中央亚视场厚度(CST)。
36.权利要求35的方法，其中通过频域光学相干断层扫描(SD-OCT)测量CST。
37.权利要求35的方法，其中CST减少至少约20μm、至少约40μm、至少约50μm、至少约100μm、至少约150μm或至少约200μm。
38.权利要求20的方法，其中该方法相对于在用该VEGF调节剂或抗炎药治疗该受试者之前的基线测量提高该受试者的最佳矫正视敏度(BCVA)。
39.权利要求20的方法，其中该方法相对于接受该VEGF调节剂但未接受给予至SCS的该抗炎药的受试者提高该受试者的BCVA。
40.权利要求38或39的方法，其中使用糖尿病视网膜病变早期治疗研究(ETDRS)视敏度表方案评估BCVA。
41.权利要求38或39的方法，其中BVCA的提高是约5、约6、约7、约8、约9、约10个或更多字母的增加。
42.一种改善抗VEGF疗法治疗人类受试者的眼部疾病的方法，该方法包括：
(i)向该人类受试者给予有效量的VEGF调节剂，和
(ii)将有效量的抗炎药非手术地给予至该人类受试者的眼的脉络膜上腔(SCS)。
43.权利要求42的方法，其中该抗炎药是类固醇或非类固醇抗炎药(NSAID)。
44.权利要求43的方法，其中该类固醇是曲安奈德(TA)。
45.权利要求44的方法，其中将TA以约2mg至约10mg的剂量水平给予至该人类受试者的SCS。
46.权利要求45的方法，其中将TA以约4mg的剂量水平给予至该人类受试者的SCS。
47.权利要求42的方法，其中将该VEGF调节剂玻璃体内给予该受试者。
48.权利要求42的方法，其中该VEGF调节剂是VEGF拮抗剂。
49.权利要求48的方法，其中该VEGF拮抗剂选自VEGF受体激酶拮抗剂、抗VEGF抗体或其片段、抗VEGF受体抗体、抗VEGF适体、小分子VEGF拮抗剂、噻唑烷二酮、喹啉或设计的锚蛋白重复序列蛋白(DARPin)。
50.权利要求48的方法，其中该VEGF拮抗剂是阿柏西普、ziv-阿柏西普、贝伐单抗、索耐珠单抗、VEGF粘板、卡博替尼、福尔替尼、凡德他尼、尼达尼布、瑞格非尼、西地尼布、兰尼单抗、拉帕替尼、舒尼替尼、索拉非尼、普利提环肽、瑞格非尼、维替泊芬、布西拉明、阿西替尼、帕唑帕尼、醋酸氟轻松、尼达尼布、AL8326、2C3抗体、AT001抗体、XtendVEGF抗体、HuMax-VEGF抗体、R3抗体、AT001/r84抗体、HyBEV、ANG3070、APX003抗体、APX004抗体、帕纳替尼、BDM-E、VGX100抗体、VGX200、VGX300、COSMIX、DLX903/1008抗体、ENMD2076、INDUS815C、R84抗体、KD019、NM3、MGCD265、MG516、MP0260、NT503、抗DLL4/VEGF双特异性抗体、PAN90806、Palomid 529、BD0801抗体、XV615、德立替尼、二磷酸莫替沙尼、AAV2-sFLT01、可溶性Flt1受体、AV-951、伏拉塞替、CEP11981、KH903、乐伐替尼、甲磺酸乐伐替尼、特拉美普洛考、PF00337210、PRS050、SP01、乳清酸羧胺三唑、羟化氯喹、利尼伐尼、ALG1001、AGN150998、MP0112、AMG386、帕纳替尼、PD173074、AVA101、BMS690514、KH902、格瓦替尼(E7050)、多韦替尼、乳酸多韦替尼(TKI258，CHIR258)、ORA101、ORA102、阿西替尼(Inlyta，AG013736)、PTC299、哌加他尼钠、肌钙蛋白、EG3306、瓦他拉尼、Bmab100、GSK2136773、抗VEGFRAlterase、阿维拉、CEP7055、CLT009、ESBA903、GW654652、HMPL010、GEM220、HYB676、JNJ17029259、TAK593、Nova21012、Nova21013、CP564959、Smart抗VEGF抗体、AG028262、AG13958、CVX241、SU14813、PRS055、PG501、PG545、PTI101、TG100948、ICS283、XL647、盐酸恩扎妥林、BC194、COT601M06.1、COT604M06.2、MabionVEGF、阿帕替尼、RAF265(CHIR-265)、二磷酸莫替沙尼(AMG-706)、乐伐替尼(E7080)、TSU-68(SU6668，奥安替尼)、布立尼布(BMS-540215)、MGCD-265、AEE788(NVP-AEE788)、ENMD-2076、OSI-930、CYC116、Ki8751、替拉替尼、KRN 633、SAR131675、多韦替尼(TKI-258)二乳酸、阿帕替尼、BMS-794833、丙氨酸布立尼布(BMS-582664)、格瓦替尼(E7050)、司马沙尼(SU5416)、ZM 323881HCl、苹果酸卡博替尼(XL184)、ZM 306416、AL3818、AL8326、2C3抗体、AT001抗体、HyBEV、贝伐单抗ANG3070、APX003抗体、APX004抗体、帕纳替尼(AP24534)、BDM-E、VGX100抗体(VGX100CIRCADIAN)、VGX200(c-fos诱导的生长因子单克隆抗体)、VGX300、COSMIX、DLX903/1008抗体、ENMD2076、苹果酸舒尼替尼INDUS815C、R84抗体、KD019、NM3、同种异体间充质前体细胞组合抗VEGF拮抗剂(例如，抗VEGF抗体)、MGCD265、MG516、VEGF受体激酶抑制剂、MP0260、NT503、抗DLL4/VEGF双特异性抗体、PAN90806、Palomid 529、BD0801抗体、XV615、德立替尼(AL3810，E3810)、AMG706(二磷酸莫替沙尼)、AAV2-sFLT01、可溶性Flt1受体、西地尼布(RecentinTM)、AV-951、替沃扎尼(KRN-951)、瑞格非尼伏拉塞替(BI6727)、CEP11981、KH903、乐伐替尼(E7080)、甲磺酸乐伐替尼、特拉美普洛考(EM1421)、兰尼单抗盐酸帕唑帕尼(VotrientTM)、PF00337210、PRS050、SP01(姜黄素)、乳清酸羧胺三唑、羟化氯喹、利尼伐尼(ABT869，RG3635)、醋酸氟轻松ALG1001、AGN150998、DARPin MP0112、AMG386、帕纳替尼(AP24534)、AVA101、尼达尼布(VargatefTM)、BMS690514、KH902、格瓦替尼(E7050)、依维莫司乳酸多韦替尼(TKI258，CHIR258)、ORA101、ORA102、阿西替尼普利提环肽PTC299、阿柏西普哌加他尼钠(MacugenTM，LI900015)、维替泊芬布西拉明(Rimatil，Lamin，Brimani，Lamit，Boomiq)、R3抗体、AT001/r84抗体、肌钙蛋白(BLS0597)、EG3306、瓦他拉尼(PTK787)、Bmab100、GSK2136773、抗VEGFRAlterase、阿维拉、CEP7055、CLT009、ESBA903、HuMax-VEGF抗体、GW654652、HMPL010、GEM220、HYB676、JNJ17029259、TAK593、XtendVEGF抗体、Nova21012、Nova21013、CP564959、Smart抗VEGF抗体、AG028262、AG13958、CVX241、SU14813、PRS055、PG501、PG545、PTI101、TG100948、ICS283、XL647、盐酸恩扎妥林(LY317615)、BC194、喹啉、COT601M06.1、COT604M06.2、MabionVEGF、偶联至抗VEGF或VEGF-R抗体的SIR-Spheres、阿帕替尼(YN968D1)或AL3818。
51.权利要求50的方法，其中该VEGF拮抗剂是阿柏西普。
52.权利要求51的方法，其中将阿柏西普以约0.5mg至约10mg的剂量水平玻璃体内给予该人类受试者。
53.权利要求52的方法，其中将阿柏西普以约2mg的剂量水平玻璃体内给予该人类受试者。
54.权利要求42的方法，其中将该VEGF调节剂和该抗炎药同时或顺序给予该人类受试者。
55.权利要求42的方法，其中该方法相对于在用该VEGF调节剂或抗炎药治疗该受试者之前的基线测量减少视网膜厚度和/或黄斑厚度。
56.权利要求42的方法，其中该方法相对于接受该VEGF调节剂但未接受给予至SCS的该抗炎药的受试者减少视网膜厚度和/或黄斑厚度。
57.权利要求55或56的方法，其中视网膜厚度是中央亚视场厚度(CST)。
58.权利要求57的方法，其中通过频域光学相干断层扫描(SD-OCT)测量CST。
59.权利要求57的方法，其中CST减少至少约20μm、至少约40μm、至少约50μm、至少约100μm、至少约150μm或至少约200μm。
60.权利要求42的方法，其中该方法相对于在用该VEGF调节剂或抗炎药治疗该受试者之前的基线测量提高该受试者的最佳矫正视敏度(BCVA)。
61.权利要求42的方法，其中该方法相对于接受该VEGF调节剂但未接受给予至SCS的该抗炎药的受试者提高该受试者的BCVA。
62.权利要求60或61的方法，其中使用糖尿病视网膜病变早期治疗研究(ETDRS)视敏度表方案评估BCVA。
63.权利要求60或61的方法，其中BVCA的提高是约5、约6、约7、约8、约9、约10个或更多字母的增加。
64.权利要求42的方法，其中该眼部疾病是黄斑水肿。
65.权利要求64的方法，其中该黄斑水肿与视网膜静脉阻塞(RVO)相关。
66.权利要求42的方法，其中该抗炎药的给予减少治疗该眼部疾病所必需的VEGF调节剂药物治疗的数量。
67.权利要求20或42的方法，其中该RVO是视网膜分支静脉阻塞(BRVO)或视网膜中央静脉阻塞(CRVO)。
68.权利要求20或42的方法，其中该RVO是缺血性或非缺血性RVO。
69.权利要求67的方法，其中该CRVO是缺血性CRVO。
70.权利要求69的方法，其中该方法使该受试者的BVCA提高超过20个字母。
71.权利要求70的方法，其中该方法使该受试者的BVCA提高超过25个字母。
72.权利要求71的方法，其中该方法使该受试者的BVCA提高超过30个字母。
73.权利要求20或42的方法，其中该抗炎药是TA，并且该VEGF调节剂是阿柏西普。
74.权利要求73的方法，其中该方法相对于接受阿柏西普而未向SCS给予抗炎药的对照受试者提高该受试者的BCVA。
75.权利要求73的方法，其中该方法减少用另外剂量的阿柏西普再治疗该受试者的需要。
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