KR20180101488A - 아플리베르셉트 및 다른 생물제제로 후안구 장애를 치료하기 위한 방법 및 장치 및 장치 - Google Patents

Abstract

본 발명은 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 습성 AMD, CNV, CNV와 연관된 습성 AMD 및/또는 RVO와 연관된 습성 AMD를 치료하기 위한 방법 및 장치에 관한 것이다. 특정 양태에서, 본원에 제공되는 장치는 약제를 함유하도록 구성된 루멘, 바늘 어셈블리에 탈착 가능하게 결합되도록 구성된 결합 부분을 포함하는 약제 용기의 원위 단부 부분, 플랜지 및 종방향 쇼울더를 포함하는 약제 용기의 근위 단부 부분을 규정하는 약제 용기; 약제 용기의 루멘내에 이동 가능하게 배치된 원위 단부 부분을 포함하는 피스톤 어셈블리; 및 피스톤 어셈블리의 근위 단부 부분에 결합된 핸들을 포함한다.

Description

아플리베르셉트 및 다른 생물제제로 후안구 장애를 치료하기 위한 방법 및 장치 및 장치

관련된 출원에 대한 상호 참조문헌

본 출원은 2016년 1월 8일에 출원된 미국가출원번호 제62/276,543호; 및 2016년 4월 19일에 출원된 미국가출원번호 제62/324,708호를 우선권으로 주장하며, 이러한 문헌 각각은 전문이 본원에 참고로 포함된다.

신생혈관(습성) 나이 관련 황반 변성(AMD)과 같은 만성 망막 질병의 치료는 종종 시력 손실을 막기 위해 루센티스(Lucentis), 에일레아(Eylea) 또는 아바스틴(Avastin)과 같은 생물학적 약물의 유리체내 주사를 필요로 한다. 추가적으로, 습성 AMD 환자는 종종 맥락막으로부터 새로운 혈관 형성을 보이고 있다. 습성 AMD는 맥락막 및 망막에 영향을 미치며, 이에 따라, 이러한 조직의 특정 타겟화는 질병 진행을 조절하는 데 요구될 수 있다.

RVO는 시력에 영향을 주는 질환으로서, 이는 망막으로부터 혈류를 되돌려 보내는 정맥 중 하나의 막힘을 야기시킨다. RVO는 망막 혈관 질병에 의한 두번째로 흔한 시력 상실의 원인이다. RVO는 학술지(journal)[Ophthalmology (Rogers 등 (2010). Ophthalmology 117, pp. 313-319))]에 공개된 2010년 연구에 따르면, 전세계에서 1천6백4십만명의 성인에게 영향을 미친다. 적절하지 않게 치료된 RVO와 연관된 황반 부종은 시력의 상당한 손실을 야기시키고, 결국, 실명으로 이어질 수 있다.

본 발명은 포도막염과 연관된 황반 부종, 망막 정맥 폐쇄증(RVO) 후 황반 부종(또한, 본원에서 RVO와 연관된 습성 AMD로서 지칭됨), 습성 AMD, 당뇨병성 황반 부종(DME), 맥락막 혈관신생(CNV), 및/또는 CNV와 연관된 습성 AMD의 치료를 위한 신규한 방법 및 장치를 제공하는 것으로서, 이에 의해 이는 안구 치료법의 분야에서 중요한 요구를 다룬다.

본 발명은 일반적으로, 안구 치료법에 관한 것으로서, 보다 특히, 타겟화된, 국소 치료를 위해, 예를 들어, 습성 AMD 또는 RVO와 연관된 습성 AMD 또는 맥락막 혈관신생과 연관된 습성 AMD의 치료를 위해 후안 조직에 유체 약물 제형을 주사할 수 있는 방법 및 장치에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 약물 제형은 아플리베르셉트를 포함하고, 맥락막 및 망막에 국소화된 약물을 제공하기 위해 SCS에 주사된다. 일부 구체예에서, 방법은 대상체의 SCS에 항염증, 항-VEGF, 항-PDGF, 또는 항-안지오포이에틴 약물 제형을 투여하는 것을 포함한다. 추가 구체예에서, 방법은 SCS에 항염증, 항-VEGF, 항-PDGF, 또는 항-안지오포이에틴의 투여와 함께 부수적으로 또는 순차적으로 대상체에 생물제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 생물제제는 유리체내에 투여된다. 일부 구체예에서, 생물제제는 VEGF 조절제(예를 들어, 아플리베르셉트)이다. 일부 구체예에서, 항염증 약물 제형은 트리암시놀론 아세토나이드(TA)를 포함한다. 놀랍게도, 항염증, 항-VEGF, 항-PDGF, 또는 항-안지오포이에틴의 SCS 투여는 안구 질병의 치료에서 생물제제의 효능을 향상시키거나 개선시킨다.

일부 구체예에서, 약물 제형 투여된 SCS 및 생물제제는 대상체에서 안구 질병의 치료를 개선시키는 데 상승적으로 작용한다.

습성 AMD, 맥락막 혈관신생(CNV)을 치료하는 방법 및/또는 CNV와 연관된 습성 AMD를 치료하는 방법의 일 구체예에서, 적어도 하나의 투약 기간에 후속하여, 예를 들어, 적어도 하나의 투약 기간 이후 약 1주 내지 약 14주에, 예를 들어, 투약 기간 후 약 12주에, 환자는 적어도 하나의 투약 기간 이전의 환자의 시력과 비교하여 10 시표 이상, 15 시표 이상, 또는 25 시표 이상의 최대 교정 시력에 의해 측정되는 바와 같이 시력의 개선을 경험한다. 포도막염과 연관된 황반 부종을 치료하는 방법의 일 구체예에서, 적어도 하나의 투약 기간에 후속하여, 예를 들어, 적어도 하나의 기간 후 약 1주 내지 약 14주에, 예를 들어, 적어도 하나의 투약 기간 후 약 4주, 약 8주 또는 약 12주에, 환자는 적어도 하나의 투약 기간 이전의 환자의 망막 두께와 비교하여, 망막 두께(예를 들어, 중심 오목하 두께)의 감소를 경험한다. 일 구체예에서, 망망 두께의 감소는 ≥ 25 ㎛, ≥ 50 ㎛, ≥ 75 ㎛ 또는 ≥ 100 ㎛이다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 방법은 타겟 조직내의 전달 경로를 규정하기 위해 그리고 의료용 주사기의 허브의 원위 단부 표면이 타겟 조직의 타겟 표면과 접촉하도록, 타겟 조직내에 의료용 주사기의 바늘의 원위 단부 부분을 삽입함으로써 수행된다. 허브의 원위 단부 표면이 타겟 표면과 접촉될 때, 의료용 주사기의 구동기(actuator) 상에 힘이 가해진다(예를 들어, 사용자에 의한 수동력). 의료용 주사기는 힘이 바늘의 원위 단부 부분이 타겟 조직의 제1 영역내에 배치될 때 약제 용기내의 구동기의 원위 단부 부분을 이동시키는 데 충분하도록 구성된다. 의료용 주사기는 힘이 바늘의 원위 단부 부분이 타겟 조직의 제2 영역내에 배치될 때 약제 용기내에서 구동기의 원위 단부 부분을 이동시키는 데 불충분하도록 구성된다. 일부 구체예에서, 힘은 약 6 N 미만의 크기를 갖는다. 물질, 예를 들어, 약물 제형은 노력(exertion)에 반응하여, 바늘의 원위 단부 부분이 타겟 조직의 제1 영역내에 배치될 때 바늘을 통해 약제 용기에서 타겟 조직으로 이동된다. 제1 영역은 예를 들어, 눈의 맥락막위 공간, 공막의 하부 부분 및/또는 맥락막의 상부 부분일 수 있다. 일부 구체예에서, 제1 영역은 눈의 망막일 수 있다.

본원에 제공된 방법의 일부 구체예에서, 의료용 주사기의 바늘의 원위 단부 부분은 타겟 조직내의 전달 경로를 규정하기 위해 타겟 조직내에 삽입된다. 삽입은 타겟 조직의 타겟 표면에 대한 바늘의 중심선 및 표면 라인 탄젠트가 약 75도 내지 약 105도의 진입 각도를 규정한다. 의료용 주사기의 허브의 원위 단부 표면은 전달 경로를 유체적으로 분리시키기 위해 타겟 조직의 타겟 표면과 접촉하게 배치된다. 허브의 원위 단부 표면이 타겟 표면과 접촉하게 배치된 후에, 물질, 예를 들어, 약물 제형은 바늘을 통해 타겟 조직내로 이동된다.

일부 구체예에서, 의료용 주사기의 바늘의 원위 단부 부분은 눈의 공막내의 전달 경로를 규정하기 위해 눈내에 삽입된다. 바늘의 원위 단부 부분이 눈내에 삽입된 후에, 힘(예를 들어, 사용자에 의한 수동력)은, 바늘의 원위 첨단이 맥락막위 공간 또는 공막의 하부 부분 중 적어도 하나내에 배치될 때 의료용 주사기에 적용되며, 이러한 힘은 바늘의 원위 첨단이 눈의 공막의 상부 부분내에 배치될 때 바늘을 통해 약제 용기로부터 물질을 이동시키는 데 불충분한다. 일부 구체예에서, 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 습성 노화 관련 황반변성(AMD) 또는 맥락막 혈관신생(CNV)을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 방법은 투약 기간에, 습성 AMD 또는 CNV의 치료를 필요로 하는 인간 대상체의 눈의 맥락막위 공간(SCS)에 유효량의 제1 약물을 포함하는 아플리베르셉트 약물 제형을 비-외과적으로 투여하는 것을 포함한다. 다른 구체예에서, 방법은 습성 AMD 또는 CNV의 치료를 필요로 하는 인간 대상체의 눈의 SCS에 유효량의 항염증, 항-VEGF, 항-PDGF, 또는 항-안지오포이에틴을 비-외과적으로 투여하는 것을 포함한다. 추가 구체예에서, 방법은 생물제제의 유리체내 투여를 추가로 포함한다. 다른 추가 구체예에서, 생물제제는 항-VEGF, 항-PDGF, 또는 항-안지오포이에틴이다. 다른 추가 구체예에서, 생물제제는 아플리베르셉트이다.

일부 구체예에서, 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 습성 노화 관련 황반변성(AMD)을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 방법은 투약 기간에, 습성 AMD의 치료를 필요로 하는 인간 대상체의 눈의 맥락막위 공간(SCS)에 유효량의 제1 약물을 포함하는 아플리베르셉트 약물 제형을 비-외과적으로 투여하는 것을 포함한다. 투여 시에, 아플리베르셉트 약물 제형은 삽입 부위로부터 멀어지게 흐르고, 실질적으로 후안부에 국소화된다. 일부 구체예에서, 습성 AMD는 인간 대상체에서 맥락막 혈관신생(CNV)과 관련된다. 추가의 구체예에서, VEGF 억제제는 환자에게 유리체내로 투여된다.

일 양태에서, 인간 대상체의 안구 질병의 치료에서 생물제제의 효능을 개선시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서, 생물제제의 투여는 항염증, 항-VEGF, 항-PDGF, 또는 항-안지오포이에틴 제제의 SCS 투여와 결합된다. 일부 구체예에서, 생물제제 및 제제 투여된 SCS는 안구 질병의 치료의 효능을 개선시키는 데 상승적으로 작용한다. 일부 구체예에서, 생물제제는 VEGF 조절제, 예를 들어, 아플리베르셉트이다. 일부 구체예에서, 항염증 약물의 투여는 안구 질병을 치료하는 데 필요한 VEGF 조절제 약물 치료의 횟수를 감소시킨다. 다른 양태에서, 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 망막 정맥 폐쇄증(RVO)과 연관된 황반 부종을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 방법은 인간 대상체에 유효량의 VEGF 조절제를 투여하고, 인간 대상체의 눈의 맥락막위 공간(SCS)에 유효량의 항염증 약물을 비-외과적으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 병용 요법은 어느 하나의 약물 단독의 투여에 비해 상승적으로 작용한다.

일부 구체예에서, 항염증 약물은 스테로이드 및 비-스테로이드 염증 약물(NSAID)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 구체예에서, 스테로이드는 트리암시놀론 아세토나이드(TA)이다. 일부 구체예에서, TA는 인간 대상체의 SCS에 약 2 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 6 mg, 약 7 mg, 약 8 mg, 약 9 mg, 또는 약 10 mg의 용량 수준으로 투여된다. 일부 구체예에서, TA는 인간 대상체의 SCS에 약 4 mg의 용량 수준으로 투여된다.

일부 구체예에서, VEGF 조절제는 대상체에 유리체내 투여된다. 일부 구체예에서, VEGF 조절제는 VEGF-수용체 키나아제 길항제, 항-VEGF 항체 또는 이의 단편, 항-VEGF 수용체 항체, 항-VEGF 압타머, 소분자 VEGF 길항제, 티아졸리딘디온, 퀴놀린 또는 설계된 안키린 반복 단백질(DARPin)로부터 선택된 VEGF 길항제이다. 일부 구체예에서, VEGF 길항제는 아플리베르셉트, ziv-아플리베르셉트, 베바시주맙, 소넵시주맙, VEGF 스티키 트랩(VEGF sticky trap), 카보자니티닙, 포레티닙, 반데타닙, 닌테다닙, 레고라페닙, 세디라닙, 라니비주맙, 라파티닙, 수니티닙, 소라페닙, 플리티뎁신, 레고라페닙, 베르테포르핀, 부실라민, 악시티닙, 파조파닙, 플루오시놀론 아세토나이드, 닌테다닙, AL8326, 2C3 항체, AT001 항체, XtendVEGF 항체, HuMax-VEGF 항체, R3 항체, AT001/r84 항체, HyBEV, ANG3070, APX003 항체, APX004 항체, 포나티닙, BDM-E, VGX100 항체, VGX200, VGX300, COSMIX, DLX903/1008 항체, ENMD2076, INDUS815C, R84 항체, KD019, NM3, MGCD265, MG516, MP0260, NT503, 항-DLL4/VEGF 이중특이적 항체, PAN90806, 팔로미드 529, BD0801 항체, XV615, 루시타닙, 모테사닙 디포스페이트, AAV2-sFLT01, 가용성 Flt1 수용체, AV-951, 볼라세르팁, CEP11981, KH903, 렌바티닙, 렌바티닙 메실레이트, 테라메프로콜, PF00337210, PRS050, SP01, 카복시아미도트리아졸 오로테이트, 하이드록시클로로퀸, 리니파닙, ALG1001, AGN150998, MP0112, AMG386, 포나티닙, PD173074, AVA101, BMS690514, KH902, 골바티닙(E7050), 도비티닙, 도비티닙 락테이트(TKI258, CHIR258), ORA101, ORA102, 악시티닙(Inlyta, AG013736), PTC299, 페갑타닙 소듐, 트로포닌, EG3306, 바탈라닙, Bmab100, GSK2136773, 항-VEGFR 알테라아제, 아빌라, CEP7055, CLT009, ESBA903, GW654652, HMPL010, GEM220, HYB676, JNJ17029259, TAK593, Nova21012, Nova21013, CP564959, 스마트 항-VEGF 항체, AG028262, AG13958, CVX241, SU14813, PRS055, PG501, PG545, PTI101, TG100948, ICS283, XL647, 엔자스타우린 하이드로클로라이드, BC194, COT601M06.1, COT604M06.2, 마비온VEGF, 아파티닙, RAF265(CHIR-265), 모테사닙 디포스페이트(AMG-706), 렌바티닙(E7080), TSU-68(SU6668, 오란티닙), 브리바닙(BMS-540215), MGCD-265, AEE788(NVP-AEE788), ENMD-2076, OSI-930, CYC116, Ki8751, 텔라티닙, KRN 633, SAR131675, 도비티닙(TKI-258) 디락트산, 아파티닙, BMS-794833, 브리바닙 알라니네이트(BMS-582664), 골바티닙(E7050), 세막사닙(SU5416), ZM 323881 HCl, 카보자니티닙 말레에이트(XL184), ZM 306416, AL3818, AL8326, 2C3 항체, AT001 항체, HyBEV, 베바시주맙(Avastin®), ANG3070, APX003 항체, APX004 항체, 포나티닙(AP24534), BDM-E, VGX100 항체(VGX100 CIRCADIAN), VGX200 (c-fos 유래 성장 인자 모노클로날 항체), VGX300, COSMIX, DLX903/1008 항체, ENMD2076, 수니티닙 말레에이트(Sutent®), INDUS815C, R84 항체, KD019, NM3, 항-VEGF 길항제와 조합된 타지성 중간엽 전구 세포(예를 들어, 항-VEGF 항체), MGCD265, MG516, VEGF-수용체 키나아제 억제제, MP0260, NT503, 항-DLL4/VEGF 이중특이적 항체, PAN90806, 팔로미드 529, BD0801 항체, XV615, 루시타닙(AL3810, E3810), AMG706(모테사닙 디포스페이트), AAV2-sFLT01, 가용성 Flt1 수용체, 세디라닙(Recentin™), AV-951, 티보자닙(KRN-951), 레고라페닙(Stivarga®), 볼라세르팁(BI6727), CEP11981, KH903, 렌바티닙(E7080), 렌바티닙 메실레이트, 테라메프로콜(EM1421), 라니비주맙(Lucentis®), 파조파닙 하이드로클로라이드(Votrient™), PF00337210, PRS050, SP01(쿠르쿠민), 카복시아미도트리아졸 오로테이트, 하이드록시클로로퀸, 리니파닙(ABT869, RG3635), 플루오시놀론 아세토나이드(Iluvien®), ALG1001, AGN150998, DARPin MP0112, AMG386, 포나티닙(AP24534), AVA101, 닌테다닙(Vargatef™), BMS690514, KH902, 골바티닙(E7050), 에베롤리무스(Afinitor®), 도비티닙 락테이트(TKI258, CHIR258), ORA101, ORA102, 악시티닙(Inlyta®, AG013736), 플리티뎁신(Aplidin®), PTC299, 아플리베르셉트(Zaltrap®, Eylea®), 페갑타닙 소듐(Macugen™, LI900015), 베르테포르핀(Visudyne®), 부실라민(리마틸, 라민, 브리마니, 라미트, 부미크), R3 항체, AT001/r84 항체, 트로포닌(BLS0597), EG3306, 바탈라닙(PTK787), Bmab100, GSK2136773, 항-VEGFR 알테라아제, 아빌라, CEP7055, CLT009, ESBA903, HuMax-VEGF 항체, GW654652, HMPL010, GEM220, HYB676, JNJ17029259, TAK593, XtendVEGF 항체, Nova21012, Nova21013, CP564959, 스마트 항-VEGF 항체, AG028262, AG13958, CVX241, SU14813, PRS055, PG501, PG545, PTI101, TG100948, ICS283, XL647, 엔자스타우린 하이드로클로라이드(LY317615), BC194, 퀴놀린, COT601M06.1, COT604M06.2, 마비온VEGF, 항-VEGF 또는 VEGF-R 항체에 결합된 SIR-구체, 아파티닙(YN968D1), 또는 AL3818로부터 선택된 VEGF 길항제이다.

일부 구체예에서, VEGF 조절제는 아플리베르셉트이며, 아플리베르셉트는 인간 대상체에 약 0.5 mg, 약 1 mg, 약 1.5 mg, 약 2 mg, 약 2.5 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 6 mg, 약 7 mg, 약 8 mg, 약 9 mg, 또는 약 10 mg의 용량 수준으로 유리체내 투여된다. 일부 구체예에서, 아플리베르셉트는 인간 대상체는 약 2 mg의 용량 수준으로 유리체내 투여된다.

일부 구체예에서, VEGF 조절제는 대상체에 항염증 약물의 SCS 투여와 함께 부수적으로 유리체내 투여된다. 다른 구체예에서, VEGF 조절제 및 항염증 약물은 순차적으로 투여된다.

일부 구체예에서, 본원에 제공된 방법은 VEGF 조절제 또는 항염증 약물로 대상체를 치료하기 전의 베이스라인 측정치에 비해 망막 두께 및/또는 황반 두께를 감소시킨다. 다른 구체예에서, 본원에 제공된 방법은 VEGF 조절제를 수용하였지만 SCS에 투여되는 항염증 약물을 수용하지 않은 대상체에 비해 망막 두께 및/또는 황반 두께를 감소시킨다. 일부 구체예에서, 망막 두께는 중심 오목하 두께(CST)이다. 추가 구체예에서, CST는 스펙트럼 도메인 광간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의해 측정된다. 일부 구체예에서, CST는 적어도 약 20 ㎛, 적어도 약 40 ㎛, 적어도 약 50 ㎛, 적어도 약 100 ㎛, 적어도 약 150 ㎛, 또는 적어도 약 200 ㎛ 감소된다.

일부 구체예에서, 본원에 제공된 방법은 VEGF 조절제 또는 항염증 약물로 대상체를 치료하기 전의 베이스라인 측정치에 비해 대상체의 최대 교정 시력(BCVA)을 증가시킨다. 다른 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 VEGF 조절제를 수용하였지만 SCS에 투여되는 항염증 약물을 수용하지 않은 대상체에 비해 대상체의 BCVA를 증가시킨다. 일부 구체예에서, BCVA는 당뇨병성 망막증 조기 치료 연구(ETDRS) 시력 차트 프로토콜을 이용하여 평가된다. 추가 구체예에서, BVCA의 증가는 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 또는 그 초과의 시표의 증가(gain)이다.

일부 구체예에서, 본 개시내용은 대상체의 눈의 SCS에 스테로이드 제형을 투여함으로써 RVO로 고통 당하는 대상체에서 항-VEGF 치료법(예를 들어, 아플리베르셉트 치료법)을 개선하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 개시내용은 대상체의 눈에 유효량의 VEGF 조절제 및 항염증 약물을 투여하는 것을 포함하는, RVO로 고통 당하는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 투여는 외과적이고, 예를 들어, 스텐트, 션트(shunt) 또는 캐뉼라의 삽입을 포함한다. 다른 구체예에서, 투여는 비-외과적, 예를 들어, 주사를 통한다. 일부 구체예에서, RVO는 BRVO 또는 CRVO이다. 다른 구체예에서, RVO는 허혈성 또는 비-허혈성 RVO이다. 일부 구체예에서, RVO는 허혈성 CRVO이다. 일부 구체예에서, 본 개시내용은 허혈성 CRVO 환자를 위한 놀랍게도 효과적인 치료를 제공한다. 일부 구체예에서, 본 개시내용은 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40 시표 이상의 BVCA의 증가를 야기시키는 허혈성 CRVO 환자에 대한 치료 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 스테로이드 제형은 대상체의 눈의 SCS에 투여된다. 일부 구체예에서, 스테로이드 제형은 대상체의 눈의 SCS에 비-외과적으로 투여된다. 일부 구체예에서, 스테로이드 제형은 대상체의 눈의 SCS에 비-외과적으로 투여되며, VEGF 조절제는 유리체내 주사에 의해 투여된다.

일부 구체예에서, 본 개시내용은 아플리베르셉트 및 TA를 투여하는 것을 포함하는, 허혈성 CRVO로 고통 당하는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 아플리베르셉트 및/또는 TA는 외과적으로 투여된다. 다른 구체예에서, 아플리베르셉트 및/또는 TA는 비-외과적으로 투여된다. 일부 구체예에서, 아플리베르셉트는 1회 이상의 용량으로 유리체내에 투여되며, TA는 1회 이상의 용량으로 SCS에 비-외과적으로 투여된다. 일부 구체예에서, 항염증 약물의 투여와 조합하여, VEGF 조절제(예를 들어, 아플리베르셉트)의 투여를 포함하는, 본원에 제공된 RVO를 치료하는 방법은 추가 용량의 VEGF 조절제로 대상체를 재치료할 필요를 감소시킨다. 일부 구체예에서, VEGF 조절제로의 재치료에 대한 필요성에 대한 평가는 CST, BVCA, 또는 이들의 조합에 의해 평가된다. 일부 구체예에서, VEGF 조절제는 아플리베르셉트이며, 아플리베르셉트는 유리체내로 투여되며, 항염증 약물은 TA이다.

도 1은 인간 눈의 예시의 단면도이다.
도 2는 라인 2-2를 따라 얻어진, 도 1의 인간 눈의 일부의 단면도이다.
도 3 및 도 4는 라인 3-3을 따라 얻어진, 도 1의 인간 눈의 일부의 단면도로서, 이는 각각 유체가 존재하지 않는 맥락막위 공간 및 유체가 존재하는 맥락막위 공간을 예시한 것이다.
도 5는 일 구체예에 따른 의료용 주사기의 사시도이다.
도 6은 도 5의 의료용 주사기의 일부 확대도이다.
도 7은 바늘 캡이 없는 것으로 도시된, 도 5의 의료용 주사기의 확대도이다.
도 8은 도 5의 의료용 주사기에 포함된 핸들의 정면도이다.
도 9는 라인 9-9를 따라 얻어진, 도 8의 핸들의 단면도이다.
도 10은 도 5의 의료용 주사기에 포함된 배럴(barrel)의 사시도이다.
도 11은 도 5의 의료용 주사기에 포함된 바늘 허브의 확대도이다.
도 12는 도 9의 바늘 허브의 정면도이다.
도 13은 영역 Z1에 의해 식별되는, 도 12의 바늘 허브의 일부의 확대도이다.
도 14는 도 5의 의료용 주사기에 포함된 바늘 캡의 후방 사시도이다.
도 15는 도 5의 의료용 주사기의 정면도이다.
도 16은 도 15에서 라인 16-16을 따라 얻어진, 도 5의 의료용 주사기의 단면도이다.
도 17은 인간 눈에 주사 절차 동안 사용 중인 도 5의 의료용 주사기의 도면이다.
도 18은 영역 Z₂에 의해 도 17에서 확인된, 도 5의 의료용 주사기 및 인간 눈의 일부의 확대도이다.
도 19는 일 구체예에 따른, 도 5의 의료용 주사기와 함께 사용하도록 구성된 바늘 허브의 분해도이다.
도 20은 도 19의 바늘 허브의 정면도이다.
도 21은 눈에 약제를 주사하기 위한 의료용 주사기를 사용하는 방법을 예시한 순서도이다.
도 22는 치료 후 시간 또는 주에 대한 안내압의 평균 변화의 그래프이다.
도 23은 치료 후 주(week)에 대한 베이스라인(베이스 logMAR)으로부터의 시력 스코어(시표 판독)의 최대 교정 시력(평균 변화)의 개선의 그래프이다. 0.1 logMAR = 1 라인 = 5 시표.
도 24는 치료 후 주에 대한 망막 두께의 평균 감소의 플롯이다.
도 25는 SCS TA 주사(좌측 2개의 이미지) 또는 테논낭하 TA 주사(우측 2개의 이미지) 전(상부 이미지) 및 후(하부 이미지), 황반 부종을 갖는 양측 만성 포도막염 환자의 눈의 광간섭단측촬영장치 이미지이다.
도 26은 SCS TA 주사(우측 2개의 이미지, 우측 눈), 또는 Ozurdex(덱사메타손 0.7 mg 유리체내 임플란트)(좌측 2개의 이미지, 좌측 눈) 전(상부 이미지) 및 후(하부 이미지), 황반 부종을 갖는 양측 만성 포도막염 환자의 눈의 광간섭단측촬영장치 이미지이다.
도 27은 토끼의 트리에센스(Triesence)의 유리체내 및 SCS 주사 후 눈의 다양한 부분에서의 분포를 예시한 것이다.
도 28a 내지 도 28f는 트리에센스의 유리체내 및 SCS 주사 후 눈의 다양한 부분의 분포를 예시한 것이다(도 28a: 공막-맥락막-외부 망막; 도 28b: 내부 망막; 도 28C: 유리체; 도 28d: 수양액; 도 28e: 수정체; 도 28f: 홍채-섬모체).
도 29 및 도 30은 공막-맥락막-외부 망막(도 29) 또는 내부 망막(도 30) 중 어느 하나에서 90일 기간에 걸친 트리센스 및 CLS-TA에 대한 TA 농도를 예시한 것이다.
도 31은 각 치료 그룹에 대한 누적 검안경 검사 염증 스코어(평균 ± SD)를 도시한 막대 그래프이다. 그룹 1: 음성 대조군(LPS/BSS SCS); 그룹 2: 경구 고용량 프레드니손(LPS/프레드니손1 mg/kg/일 PO); c: 3일째에 그룹 2 평균 누적 염증 스코어는 3일째에 누적 염증 스코어가 그룹 1보다 유의미하게 더 낮음을 의미한다(p < 0.034); 그룹 3: CLS-TA (LPS/2 mg CLS-TA) a: 그룹 3은 1일째에 누적 염증 스코어가 그룹 1보다 유의미하게 더 낮음을 의미한다(p = 0.04); b: 그룹 3은 2일째에 누적 염증 스코어가 그룹 1보다 유의미하게 더 낮음을 의미한다(p=0.023); d: 그룹 3은 3일째에 누적 염증 스코어가 그룹 1보다 유의미하게 더 낮음을 의미한다(p < 0.034); 그룹 4: 경구 저용량 프레드니손(LPS/프레드니손 0.1 mg/kg/일 PO).
도 32는 연구 기간에 걸친 각 치료 그룹에 대한 안내압(mmHg; 평균 ± SD)을 도시한 막대 그래프이다. 그룹 1: 음성 대조군(LPS/BSS SCS); 그룹 2: 경구 고용량 프레드니손(LPS/프레드니손1 mg/kg/일 PO); 그룹 3: CLS-TA(LPS/2 mg CLS-TA); 그룹 4: 경구 저용량 프레드니손(LPS/프레드니손 0.1 mg/kg/일 PO); 그룹 4는 3일째에 IOP가 그룹 1, 그룹 2 및 그룹 3보다 유의미하게 더 낮음을 의미한다(P<0.0065).
도 33은 전부 세그먼트(좌측) 및 후부 세그먼트(우측)에 대한 다양한 치료 그룹에 대한 평균 조직학적 스코어를 도시한 그래프이다.
도 34a는 염수 또는 에일레아 중 어느 하나로, 맥락막위 공간을 통해, 치료된 랫트를 갖는, 랫트 모델에서 레이저 유도된 맥락막 혈관신생 3주 후 평균 병소 면적을 도시한 막대 그래프이다. 도 34b는 염수, 항-VEGF 항체, 또는 에일레아 중 어느 하나로, 유리체내 공간을 통해, 치료된 렛트를 갖는, 랫트 모델에서 레이저 유도된 맥락막 혈관신생 22일 후 평균 병소 면적을 도시한 막대 그래프이다.
도 35는 랫트 모델에서 레이저 유도된 맥락막 혈관신생에 대한 실험 프로토콜을 도시한 챠트이다.
도 36은 도 35의 실험 프로토콜에 대한 타임라인이다.
도 37a는 염수-주사 치료된 동물로서 도 34a의 막대 그래프를 포함하고, 이중-주사 치료된 동물에 대한 데이터를 도시하기 위한 추가 플롯을 추가로 포함하는, 랫트 모델에서 레이저 유도된 맥락막 혈관신생의 3주 후 평균 병소 면적을 도시한 막대 그래프이다. 도 37b는 도 37a와 직접 비교를 위해 본원에서 반복된, 도 34b의 막대 그래프를 예시한 것이다.
도 38은 맥락막위 공간을 통한 단일-주사 동물, 맥락막위 공간을 통해 치료된 이중-주사 동물, 및 유리체내 공간을 통해 치료된 단일-주사 동물을 포함하는, 염수 또는 에일레아로 치료된 랫트에 대한, 랫트 모델에서 레이저 유도된 맥락막 혈관신생 3주 후 평균 병소 면적을 도시한 막대 그래프이다.
도 39는 에일레아로 맥락막위 공간을 통해 치료된 단일-주사 동물, 및 염수 또는 에일레아로 유리체내 공간을 통해 치료된 단일-주사 동물을 포함하는, 직접 비교를 위한 도 38의 플롯의 일부를 도시한 막대 그래프이다.
도 40은 맥락막위 공간을 통해 치료된 단일-주사 동물 및 맥락막위 공간을 통해 치료된 이중-주사 동물을 포함하는, 직접 비교를 위한 도 38의 플롯의 일부를 도시한 막대 그래프이다.
도 41은 실시예 4에서 제공된 연구의 활성 아암(아플리베르셉트 + SCS CLS-TA)에 대한 대조군 아암(IVT 아플리베르셉트 단독)에서 요구된 아플리베르셉트(EYLEA®)의 추가적인 IVT 주사의 횟수를 도시한 막대 그래프이다.
도 42는 실시예 4에서 제공된 연구의 대조군 아암(아플리베르셉트 단독에 대한 대조군 아암(IVT 아플리베르셉트 단독)과 비교하여 활성 아암(아플리베르셉트 + SCS CLS-TA)에서 3달째에서의 BCVA의 개선을 도시한 막대 그래프이다.
도 43은 실시예 4에서 제공된 연구에서 대조군 아암(아플리베르셉트 단독)과 비교하여 활성 아암(아플리베르셉트 + SCS CLS-TA)에서 1달, 2달 및 3달째에, BCVA의 개선을 도시한 막대 그래프이다(y축은 BCVA 시표 판독, 베이스라인으로부터의 변화를 나타냄). 1달째에, 대조 그룹은 BCVA 시표의 11.4 증가를 나타내었으며, 활성 그룹은 16.1 시표의 증가를 나타내었으며, 이에 따라, 1달째에, 활성 아암은 대조군에 대해 4.7 시표 증가를 제공하였다. 2달째에, 대조 그룹은 BCVA 시표의 11.9 증가를 나타내었으며, 활성 그룹은 20.4 시표의 증가를 나타내었으며, 이에 따라, 2달째에, 활성 아암은 대조군에 대해 8.5 시표 증가를 제공하였다. 3달째에, 대조 그룹은 BCVA 시표의 11.3 증가를 나타내었으며, 활성 그룹은 18.9 시표의 증가를 나타내었으며, 이에 따라, 1달째에, 활성 아암은 대조군에 대해 7.6 시표 증가를 제공하였다.
도 44는 활성 아암(IVT 아플리베르셉트(EYLEA®)와 함께 SCS-CLS-TA)가 3달째에 대조군 아암(IVT 아플리베르셉트(EYLEA®) 단독)에 비해 황반 부종의 개선을 나타낸 막대 그래프이다. 활성 그룹에서의 대상체는 446 마이크론의 감소된 중심 오목하 두께(CST)를 나타내었으며, 대조 그룹에서의 대상체는 343 마이크론의 감소된 CST를 나타내었으며, 이는 대조 그룹에 비해 활성 그룹의 경우에 103 마이크론의 망막 두께의 감소를 증가시킴을 나타내었다.
도 45는 황반 부종의 개선이 1달 및 2달째에 또한 나타냄을 도시한 막대 그래프이다. 1달째에, 활성 그룹에서의 대상체는 대조 그룹에서 405의 CST 감소와 비교하여 446만큼 감소된 CST를 나타내었다. 2달째에, 활성 그룹에서의 대상체는 대조 그룹에서 344의 CST 감소와 비교하여 459만큼 감소된 CST를 나타내었다.
도 46은 활성 그룹 및 대조 그루 둘 모두에서 분지 망막 정맥 폐쇄증(BRVO) 및 중심 망막 정맥 폐쇄증(CRVO) 환자에서 추가 에일레아 치료(아플리베르셉트)에 대해 적합한 환자 수 및 백분율을 도시한 것이다. 활성 그룹에서 BRVO 및 CRVO 환자 둘 모두는 BRVO 및 CRVO 환자에서의 대조군 아암에서 추가 아플리베르셉트에 대해 적합한 백분율(각각 67% 및 71%)과 비교하여 추가 아플리베르셉트에 대해 적합한 더 낮은 백분율을 나타내었다(각각 21% 및 22%).
도 47은 아플리베르셉트 + 주프라타(활성 그룹) 또는 아플리베르셉트 + 모의(대조 그룹) 중 어느 하나에 의해 치료된 분지 망막 정맥 폐쇄증(BRVO)을 갖는 대상체에서 중심 황반 두께(CST)의 평균을 도시한 것이다. 1달째에, 두 치료 그룹 모두에서의 대상체는 감소된 평균 CST(대략 300 ㎛)를 나타내었다. 2달째에, 활성 그룹에서의 대상체는 대조 그룹에서의 대상체에서 증가된 평균 CST와 비교하여 유사한 평균 CST를 유지하였다(291 ㎛ vs. 455 ㎛). 3달째에, 두 치료 그룹 모두에서의 대상체는 유사한 평균 CST(대략 300 ㎛)를 나타내었다. IVT: 유리체내.
도 48은 아플리베르셉트 + 주프라타(활성 그룹) 또는 아플리베르셉트 + 모의(대조 그룹) 중 어느 하나로 치료된 분지 망막 정맥 폐쇄증(BRVO)을 갖는 대상체에서 중심 황반 두께(CST)의 평균 변화를 도시한 것이다. 1달째에, 활성 그룹에서의 대상체는 대조 그룹에서 272 ㎛의 CST 감소와 비교하여 343 ㎛까지 감소된 CST를 나타내었다(그룹들 간에 71 ㎛ 차이). 2달째에, 활성 그룹에서의 대상체는 대조 그룹에서 130 ㎛의 CST 감소와 비교하여 347 ㎛까지 감소된 CST를 나타내었다(그룹들 간에 217 ㎛ 차이). 3달째에, 활성 그룹에서의 대상체는 대조 그룹에서 281 ㎛의 CST 감소와 비교하여 343 ㎛까지 감소된 CST를 나타내었다(그룹들 간에 62 ㎛ 차이). IVT: 유리체내.
도 49는 아플리베르셉트 + 주프라타(활성 그룹) 또는 아플리베르셉트 + 모의(대조 그룹) 중 어느 하나에 의해 치료된 분지 망막 정맥 폐쇄증(BRVO)을 갖는 대상체에서 평균 최대 교정 시력(BCVA)을 도시한 것이다. 두 치료 그룹에서의 대상체는 베이스라인에서 3달까지의 증가된 BCVA를 나타내었다. 2달째에, 활성 그룹에서의 대상체는 대조 그룹에서 평균 BCVA와 비교하여 더 높은 평균 BCVA를 나타내었다(각각 71 vs. 67). IVT: 유리체내.
도 50은 아플리베르셉트 + 주프라타(활성 그룹) 또는 아플리베르셉트 + 모의(대조 그룹) 중 어느 하나에 의해 치료된 분지 망막 정맥 폐쇄증(BRVO)을 갖는 대상체에서의 최대 교정 시력(BCVA)의 평균 변화를 도시한 것이다. 1달에, 활성 그룹에서의 대상체는 대조 그룹에서 14의 스코어로 증가된 평균 BCVA와 비교하여 13 스코어로 증가된 평균 BCVA를 나타내었다(그룹 들 간에 1 스코어 차이남). 2달에, 활성 그룹에서의 대상체는 대조 그룹에서 12의 스코어로 증가된 평균 BCVA와 비교하여 16 스코어로 증가된 평균 BCVA를 나타내었다(그룹 들 간에 4 스코어 차이남). 3달에, 활성 그룹에서의 대상체는 대조 그룹에서 18의 스코어로 증가된 평균 BCVA와 비교하여 17 스코어로 증가된 평균 BCVA를 나타내었다(그룹 들 간에 1 스코어 차이남).
도 51은 아플리베르셉트 + 주프라타(활성 그룹) 또는 아플리베르셉트 + 모의(대조 그룹) 중 어느 하나에 의해 치료된 중심 망막 정맥 폐쇄증(CRVO)를 갖는 대상체에서의 중심 황반 두께(CST)의 평균이다. 1달에, 두 치료 그룹 모두에서의 대상체는 베이스라인에서 평균 CST(876 ㎛ vs. 778 ㎛)와 비교하여 감소된 평균 CST(268 ㎛ vs. 326 ㎛를 나타내었다. 1달 내지 3달에, 활성 그룹에서의 대상체는 대조 그룹의 평균 CST와 비교하여 더 낮은 평균 CST를 일관되게 나타내었다. IVT: 유리체내.
도 52는 아플리베르셉트 + 주프라타(활성 그룹) 또는 아플리베르셉트 + 모의(대조 그룹) 중 어느 하나에 의해 치료된 중심 망막 정맥 폐쇄증(CRVO)를 갖는 대상체에서 중심 황반 두께(CST)의 평균 변화를 도시한 것이다. 1달째에, 활성 그룹에서의 대상체는 대조 그룹에서 452 ㎛의 CST 감소와 비교하여 607 ㎛ 감소된 CST를 나타내었다(그룹들 간에 156 ㎛ 감소). 2달째에, 활성 그룹에서의 대상체는 대조 그룹에서 420 ㎛의 CST 감소와 비교하여 632 ㎛ 감소된 CST를 나타내었다(그룹들 간에 212 ㎛ 감소). 3달째에, 활성 그룹에서의 대상체는 대조 그룹에서 365 ㎛의 CST 감소와 비교하여 603 ㎛ 감소된 CST를 나타내었다(그룹들 간에 238 ㎛ 감소). IVT: 유리체내.
도 53은 아플리베르셉트 + 주프라타(활성 그룹) 또는 아플리베르셉트 + 모의(대조 그룹) 중 어느 하나에 의해 치료된 중심 망막 정맥 폐쇄증(CRVO)를 갖는 대상체에서 평균 최대 교정 시력(BVCA)을 도시한 것이다. 두 치료 그룹에서의 대상체는 베이스라인에서 1달까지 증가된 BCVA를 나타내었다(40 vs. 47 내지 61 vs. 57). 2달째에, 활성 그룹에서의 대상체는 대조 그룹에서의 감소된 평균 BCVA와 비교하여 추가로 더욱 높은 평균 BCVA를 나타내었다(각각, 67 vs. 55). 3달째에, 활성 그룹에서의 대상체는 대조 그룹에서 52 스코어의 평균 BCVA와 비교하여 62 스코어의 평균 BCVA를 나타내었다.
도 54는 아플리베르셉트 + 주프라타(활성 그룹) 또는 아플리베르셉트 + 모의(대조 그룹) 중 어느 하나에 의해 치료된 중심 망막 정맥 폐쇄증(CRVO)를 갖는 대상체에서 최대 교정 시력(BCVA)의 평균 변화를 도시한 것이다. 1달째에, 활성 그룹에서의 대상체는 대조 그룹에서 10 스코어의 평균 BCVA 증가와 비교하여 21 스코어의 평균 BCVA의 증가를 나타내었다(그룹들 간에 11 스코어 차이). 2달째에, 활성 그룹에서의 대상체는 대조 그룹에서 9 스코어의 평균 BCVA 증가와 비교하여 27 스코어의 평균 BCVA의 증가를 나타내었다(그룹들 간에 18 스코어 차이). 3달째에, 활성 그룹에서의 대상체는 대조 그룹에서 6 스코어의 평균 BCVA 증가와 비교하여 22 스코어의 평균 BCVA의 증가를 나타내었다(그룹들 간에 16 스코어 차이). IVT: 유리체내.
도 55는 비-허혈성(좌측 패널) 및 허혈성(우측 패널) 과류 타입에 의해 계층화된, 본 연구의 임의의 시간(치료에 독립적인)에 아플리베르셉트에 대해 적합한 환자의 총수를 도시한 것이다.
도 56은 연구 동안, 대조(좌측 패널) vs. 활성(우측 패널) 아암 대상체에서 아플리베르셉트 재치료에 대해 적합한 허혈성 환자의 수를 도시한 것이다.
도 57은 연구 동안, 대조(좌측 패널) vs. 활성(우측 패널) 아암 대상체에서 아플리베르셉트 재치료에 대해 적합한 비-허혈성 환자의 수를 도시한 것이다.
도 58a 내지 도 58d는 본 연구의 1달, 2달 및 3달째에, 치료와 독립적인 허혈성 대 비-허혈성 환자에 대한 BVCA 및 CST 데이터를 도시한 것이다. 도 58a는 허혈성 대 비-허혈성 환자에서의 BVCA를 도시한 것이다. 도 58b는 허혈성 대 비-허혈성 환자에서의 BVCA의 변화를 도시한 것이다. 도 58c는 허혈성 대 비-허혈성 환자에서의 CST를 도시한 것이다. 도 58d는 허혈성 대 비-허혈성 환자에서의 CST의 변화를 도시한 것이다.
도 59a 내지 도 59d는 본 연구의 1달, 2달 및 3달째에, 각 치료 그룹에서의 비-허혈성 환자에 대한 BVCA 및 CST 데이터를 도시한 것이다. 도 59a는 대조군 아암(아플리베르셉트 + 모의) 대 활성 아암(아플리베르셉트 + 주프라타)에서 비-허혈성 환자에서의 BVCA를 도시한 것이다. 도 59b는 대조군 아암(아플리베르셉트 + 모의) 대 활성 아암(아플리베르셉트 + 주프라타)에서 비-허혈성 환자에서의 BVCA를 도시한 것이다. 도 59c는 대조군 아암(아플리베르셉트 + 모의) 대 활성 아암(아플리베르셉트 + 주프라타)에서의 비-허혈성 환자의 CST를 도시한 것이다. 도 59d는 대조군 아암(아플리베르셉트 + 모의) 대 활성 아암(아플리베르셉트 + 주프라타)에서의 비-허혈성 환자의 CST를 도시한 것이다.
도 60a 내지 도 60d는 본 연구의 1달, 2달 및 3달에, 각 치료 그룹에서의 허혈성 환자에 대한 BVCA 및 CST 데이터를 도시한 것이다. 도 60a는 대조군 아암(아플리베르셉트 + 모의) 대 활성 아암(아플리베르셉트 + 주프라타)에서 허혈성 환자의 BVCA를 도시한 것이다. 도 60b는 대조군 아암(아플리베르셉트 + 모의) 대 활성 아암 도 60c는 대조군 아암(아플리베르셉트 + 모의) 대 활성 아암(아플리베르셉트 + 주프라타)에서 허혈성 환자의 CST를 도시한 것이다. 도 60d는 대조군 아암(아플리베르셉트 + 모의) 대 활성 아암(아플리베르셉트 + 주프라타)에서 허혈성 환자의 CST의 변화를 도시한 것이다.
도 61a 내지 도 61d는 본 연구의 1달, 2달, 및 3달에, 허혈성 또는 비-허혈성 및 BRVO 또는 CRVO 그룹으로 계층화된, 각 치료 그룹에 대한 BVCA 데이터를 도시한 것이다. 도 61a는 대조군 아암(아플리베르셉트 + 모의) 대 활성 아암(아플리베르셉트 + 주프라타)에서 허혈성 BRVO 환자의 BVCA를 도시한 것이다. 도 61b는 대조군 아암(아플리베르셉트 + 모의) 대 활성 아암(아플리베르셉트 + 주프라타)에서 비-허혈성 BRVO 환자의 BVCA를 도시한 것이다. 도 61c는 대조군 아암(아플리베르셉트 + 모의) 대 활성 아암(아플리베르셉트 + 주프라타)에서 허혈성 환자의 BVCA를 도시한 것이다. 도 61d는 대조군 아암(아플리베르셉트 + 모의) 대 활성 아암(아플리베르셉트 + 주프라타)에서 비-허혈성 환자의 BVCA를 도시한 것이다.
도 62는 도 61a 내지 도 61d에서 그래프로 도시된 데이터의 요약을 제공한다.

치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 후안구 장애, 예를 들어, 습성 AMD, CNV, CNV와 연관된 습성 AMD, 포도막염과 연관된 황반 부종(예를 들어, 감염성 또는 비-감염성 포도막염) 및 망막 정맥 폐쇄증(RVO)과 연관된 황반 부종을 치료하기 위한 방법, 장치, 및 약물 제형이 본원에 제공된다. 일 구체예에서, RVO는 분지 망막 정맥 폐쇄증(BRVO), 절반 망막 정맥 폐쇄증(HRVO) 또는 중심 망막 정맥 폐쇄증(CRVO)이다. 일 구체예에서, 포도막염은 중간, 후부, 또는 전체 포도막염이고, 감염성 또는 비-감염성 포도막염일 수 있다. 일부 구체예에서, 약물 제형은 아플리베르셉트를 포함한다.

유리체내 주사는 눈의 앞 부분에 있는 수정체, 홍채 및 섬모체를 포함하는 눈의 전반에 걸쳐 약물을 확산되게 하고, 이는 일부 약물에 대하여, 백내장 및 상승된 안내압(IOP) 수준과 같은 안전 문제와 관련되어 있다. 상세하게, 트리암시놀론(TA)의 유리체내 투여는 백내장과 관련되고, 환자의 20% 내지 60%에서 IOP 수준을 증가시킨다. 약물의 SCS 주사가 약물이 눈의 유리체 또는 앞 부분으로 실질적으로 확산하지 않으면서 망막 및 맥락막에서 국소화되어 잔류하게 하는 것으로 보이기 때문에, 이론에 의해 제한하고자 하는 것은 아니지만, SCS 주사가 이러한 부작용의 발병률을 감소시킬 가능성이 있는 것으로 여겨진다.

만성 망막 질병에 대한 현재의 치료는 항-VEGF 약물의 유리체내 주사를 종종 필요로 한다. 그러나, 이러한 질병은 종종 맥락막 및 망막에 영향을 주며, 이에 따라, 이러한 조직의 특이적 타겟화는 질병 진행을 조절하는 데 더욱 유익할 수 있다. 본 발명은 이러한 필요성을 다룬다.

예를 들어, 포도막염과 연관된 황반 부종, RVO와 연관된 황반 부종, 습성 AMD 및/또는 당뇨병성 황반 부종(DME), 맥락막 혈관신생(CNV), CNV와 연관된 습성 AMD의 치료를 위해 본원에 제공된 방법 및 장치는 일 구체예에서, 망막, 즉 눈의 내측에 라이닝되어 있고 주로 시력에 관여하는 눈의 부분인 조직, 및 혈액, 산소 및 영양분을 망막에 공급하는 망막에 인접한 층인 맥락막에 영향을 미치는 황반 부종을 감소시킴으로써 시각적 기능을 회복시키거나 개선시키기 위해 사용된다. 황반 부종은 중심시 및 색 인지를 담당하는 망막의 일부인, 황반의 비정상적 팽윤을 야기시킬 수 있는 유체의 축적이다. 이러한 팽윤은 급속하게 시력 저하를 야기할 수 있고, 궁극적으로 실명을 유발할 수 있다.

망막 정맥 폐쇄증(RVO)의 2가지 주요 타입은 분지 망막 정맥 폐쇄증(BRVO) 및 중심 망막 정맥 폐쇄증(CRVO)이다. BRVO는 가장 일반적인 형태로서, 중심 망막 정맥의 임의의 작은 분기에서 정맥 폐색에 의해 특징된다. CRVO는 망막이 주요 정맥의 막힘에 의해 특징된다. 중심 망막 정맥에서 주요 분기에서 발생하는 폐색은 반구형 망막 또는 절반-망막 정맥 폐쇄증(HRVO)으로서 특징될 수 있다. RVO는 관류형(비-허혈성) 또는 비-관류성(허혈성)으로 추가로 분류될 수 있다. 임의의 부류의 비-허혈성 RVO(BRVO, HRVO, 또는 CRVO)는 허혈성 RVO에 비해 더욱 일반적이고 덜 심각한 것이다. 허혈성 CRVO는 정맥 폐쇄의 급격한 발병에 의해 특징되며, 망막 재관류, 모세관 폐쇄, 및 망막 저산소증의 감소를 야기시킨다. 이러한 타입의 CRVO는 심각한 시력 상실을 야기시킬 수 있다. 허혈성 CRVO의 심각한 질병에 대한 효과적인 치료가 당해 분야에서 특별히 요구되고 있다.

본원에 사용된 바와 같은 "비-외과적" 안구 약물 전달 디바이스 및 방법은 전신 마취 및/또는 눈뒤 마취 (또한, 눈뒤 차단으로 불림)가 요구되지 않는 약물 전달 방법 및 디바이스를 나타낸다. 대안적으로 또는 추가적으로, "비-외과적" 안구 약물 전달 방법은 28 게이지 또는 그 보다 작은 직경의 기구로 수행된다. 대안적으로 또는 추가적으로, "비-외과적" 안구 약물 전달 방법은 션트(shunt) 또는 캐눌라(cannula)를 통한 안구 약물 전달에 전형적으로 요구되는 유도 메커니즘이 필요하지 않다.

본원에서 사용되는 "외과적" 안과용 약물 전달은 장치의 삽입 및 외과적 수단에 의해, 예를 들어, 후안 영역을 포함하는 눈의 영역에 노출시키고 이에 대한 접근을 제공하기 위한 절개를 통한, 및/또는 스텐트, 션트 또는 캐뉼라의 삽입을 통한 약물의 투여를 포함한다.

본원에 기술된 외과적 및 비-외과적 후안구 장애 치료 방법 및 디바이스는 후안 영역, 예를 들어, 후안부의 망막맥락막 조직, 황반, 망막 색소 상피(RPE) 및 시신경으로의 국소 전달에 특히 유용하다. 또 다른 구체예에서, 본원에 제공된 비-외과적 방법 및 미세바늘은 눈 안의 특정 후안 조직 또는 영역 또는 이웃하는 조직으로의 약물 전달을 타겟으로 하는데 이용될 수 있다. 일 구체예에서, 본원에 기술된 방법은 치료를 필요로 하는 인간 대상체의 눈의 공막, 맥락막, 브래치 막(Brach's membrane), 망막 색소 상피, 망막하 공간, 망막, 황반, 시신경 유두, 시신경, 섬모체, 잔기둥 그물, 눈방수, 유리체액, 및/또는 그 밖의 안구 조직 또는 이웃하는 조직에 약물을 특정하게 전달한다. 일 구체예에서, 본원에 제공된 방법 및 미세바늘은 눈 안의 특정 후안 조직 또는 영역 또는 이웃하는 조직으로 약물 전달을 타겟으로 하는데 사용될 수 있다.

본원에 기술된 방법의 일 구체예에서, 치료를 필요로 하는 환자는 적어도 1회 이상의 투약 기간 동안 하나의 또는 두 눈 모두의 맥락막위 공간에 약물, 예를 들어, 아플리베르셉트 또는 트리암시놀론 아세토나이드를 투여한다. 비-외과적 투여는, 일 구체예에서, 환자의 하나 또는 두 눈 모두내에, 예를 들어, 공막내에 미세바늘을 삽입하고, 삽입된 미세바늘을 통해 그리고 눈의 맥락막위 공간내로 약물 제형을 주사하거나 주입함으로써 달성된다. 외과적 투여는, 다른 구체예에서, 눈의 후안 영역에 노출시키고 이에 대한 접근을 제공하기 위해 눈에서 결막 절제술(conjunctival peritomy)을 수행함으로써, 또는 당해 분야에 공지된, 눈의 후안 영역에 접근시키는 임의의 다른 전통적인 외과적 수단에 의해 달성된다. 일부 구체예에서, 치료는 대상체의 눈내에 외과적으로 배치된 션트, 스텐트, 또는 캐뉼라를 통해 투여된다.

일 구체예에서, SCS에 투여된 유효량의 약물은 동일한 투여량이 유리체내, 국소, 앞방내, 비경구 또는 경구 투여되는 경우의 약물의 치료 효능과 비교하여 약물의 더 높은 치료 효능을 제공한다. 일 구체예에서, 본원에 기술된 미세바늘 약물 전달 방법은 치료가 필요한 후안 조직 근처(예를 들어, 망막 및 맥락막)로의 후속 국소 전달을 위해 SCS로 약물을 정확히 전달한다. 약물은 비-외과적 약물 투여가 완료된 후 연장된 기간 예를 들어, 수 시간 또는 일 또는 주 또는 개월 동안 주입된 용적으로부터 (또는 예를 들어, 약물 제형중의 마이크로입자 또는 나노입자로부터) 안구 조직으로 방출될 수 있다. 이는 유리하게는, 안구 조직 표면으로의 약물 제형의 국소 도포에 의한 전달에 비해 약물의 증가된 생체이용율, 또는 동일한 약물 투여량의 경구, 비경구 유리체내 투여 대비 증가된 생체이용율을 제공할 수 있다. 일부 구체예에서, 약물 제형은 아플리베르셉트를 포함한다. 일부 구체예에서, 약물 제형은 트리암시놀론 아세토나이드를 포함한다.

본원에 기술된 방법 및 미세바늘 장치와 관련하여, SCS 약물 전달 방법은 유리하게, 안구 조직내로의 삽입 깊이의 정밀한 제어를 포함하며, 이에 따라, 약물 제형이 맥락막위 공간내로 그리고 SCS를 둘러싸는 하나 이상의 후안 조직, 예를 들어, 맥락막 및 망막내로 흐르도록, 미세바늘 첨단이 눈내에 배치될 수 있다. 일 구체예에서, 미세바늘의 삽입은 눈의 공막에서 이루어진다. 일 구체예에서, SCS내로의 약물 흐름은 맥락막 및 망막 조직과 같은 기저 조직을 미세바늘과 접촉시키지 않으면서 달성된다.

본원에 제공된 방법은 일 구체예에서, 맥락막위 공간에 약물의 전달을 달성하며, 이에 의해 국소, 비경구, 앞방내 또는 유리체내 약물 전달을 통해 얻어지지 않을 수 있는 후안 조직(예를 들어, 맥락막 및 망막)에 대한 약물 접근을 가능하게 한다. 본원에 제공된 방법이 후안구 장애의 치료를 위해 후안 조직으로 약물을 전달하기 때문에, 본원에 제공된 방법으로 치료되는 인간 대상체에서 치료 반응을 달성하는 데 충분한 맥락막위 약물 용량 및/또는 투약 횟수는 동일한 또는 실질적으로 동일한 치료 반응을 이끌어 내기에 충분한 유리체내, 국소, 비경구 또는 경구 약물 용량 또는 투약 스케쥴보다 적다. 일 구체예에서, 본원에 기술된 SCS 전달 방법은 동일한 또는 실질적으로 동일한 치료 반응을 이끌어 내기에 충분한 유리체내, 국소, 비경구 또는 경구 약물 용량과 비교하여, 후안구 장애 치료 약물의 약물 용량을 감소시킬 수 있다. 추가의 구체예에서, 치료 반응을 이끌어 내는 데 충분한 맥락막위 약물 용량은 치료 반응을 이끌어 내는 데 충분한 유리체내, 국소, 비경구, 또는 경구 약물 용량에 비해 75% 이하, 또는 50% 이하, 또는 25% 이하이다. 치료 반응은, 일 구체예에서, 환자가 치료를 받고 있는 후안구 장애(포도막염과 연관된 황반 부종, RVO와 연관된 황반 부종, 습성 AMD, 맥락막 혈관신생(CNV), CNV와 연관된 습성 AMD)의 증상/임상 소견의 중증도의 감소, 또는 환자가 치료를 받고 있는 후안구 장애의 증상(들)/임상 양상(들)의 횟수의 감소이다.

용어 "맥락막위 공간"은 맥락막위(suprachoroidal), SCS, 맥락막위 및 맥락막위(suprachoroidia)와 상호교환적으로 사용되며, 공막과 맥락막 사이에 배치된 눈의 영역내의 잠재적 공간을 기술한다. 이러한 영역은 일차적으로 2개의 인접한 조직 각각으로부터 유래된 긴 색소침착된 돌기의 밀접하게 패킹된 층으로 이루어진다. 그러나, 맥락막위 공간과 인접 조직에서의 유체 또는 기타 물질 축적 결과로서 이러한 영역에 공간이 발생할 수 있다. 당업자에게는 맥락막위 공간이 눈의 일부 질환 상태로 인한 유체 축적에 의해 또는 일부 트라우마 또는 외과적 개입의 결과로서 빈번하게 팽창된다는 것이 자명할 것이다. 그러나, 본 설명에서, 유체 축적은 맥락막위로의 약물 제형의 주입에 의해 의도적으로 생성되어 맥락막위 공간(약물 제형으로 충전됨)이 생성된다. 이론으로 한정하고자 하는 것은 아니나, SCS 영역이 포도막공막 유출(즉, 눈의 한 영역으로부터 다른 영역으로 유체를 통과하여 이동시키는 눈의 자연적 처리과정)을 위한 경로로서 작용하며, 공막으로부터 맥락막이 분리되는 경우 실제 공간이 되는 것으로 여겨진다.

본원에서 사용되는 "안구 조직(ocular tissue)" 및 "눈"은 안구의 전안부(즉, 수정체 앞 안구 부분) 및 안구의 후안부(즉, 수정체 뒤 안구 부분) 둘 모두를 포함한다. 참고로, 도 1 내지 도 4는 사람 눈(10)의 여러 도면(도 2 내지 도 4는 단면도임)이다. 특정 영역이 식별되지만, 당업자들은 진행되는 식별된 영역은 눈(10) 전체를 구성한다기 보다는, 식별된 영역은 본원에서 구체예의 논의에 적합한 단순화된 예로서 제시됨을 인지할 것이다. 눈(10)은 전안부(12)(즉, 수정체를 포함하여 수정체 앞 안구 부분) 및 후안부(14)(즉, 수정체 뒤 안구 부분) 둘 모두를 포함한다. 전안부(12)는 각막(16) 및 수정체(18)에 의해 한정되는 반면, 후안부(14)는 공막(20) 및 수정체(18)에 의해 한정된다. 전안부(12)는 추가로 홍채(24)와 각막(16) 사이의 전안방(22), 및 수정체(18)와 홍채(24) 사이의 후안방(26)으로 세분된다. 각막(16) 및 공막(20)은 공동으로 이들이 만나는 지점에서 각막윤부(38)를 형성한다. 눈의 전안부(12) 상의 공막(20)의 노출된 부분은 결막(45)으로서 지칭되는 투명막에 의해 보호된다(예를 들어, 도 2 및 도 3 참조) 공막(20) 아래에는 총괄하여 망막맥락막 조직으로서 지칭되는 맥락막(28) 및 망막(27)이 있다. 유리액(30)(또한, "유리체"로서 지칭됨)이 섬모체(32)(섬모근 및 섬모 과정 포함)와 망막(27) 사이에 위치한다. 망막(27)의 앞 부분은 거상연(ora serrata)(34)을 형성한다. 맥락막(28)과 공막(20) 사이의 느슨한 결합 조직 또는 잠재 공간은 맥락막상으로서 지칭된다. 도 2는 상피(40), 보우만층(Bowman's layer)(41), 간질(42), 데스메막(Descemet's membrane)(43), 및 내피(44)로 구성된 각막(16)을 도시한 것이다. 도 3은 실질적으로 맥락막상 공간(36)에 유체 및/또는 조직 분리가 없는(즉, 이러한 구성에서, 공간은 "잠재적" 맥락막상 공간임), 그 주변의 테논낭(Tenon's Capsule)(46) 또는 결막(45)과 함께 공막(20), 맥락막상 공간(36), 맥락막(28), 및 망막(27)을 도시한 것이다. 도 3에 도시된 바와 같이, 공막(20)은 약 500 ㎛ 내지 700 ㎛의 두께를 갖는다. 도 4는 맥락막상 공간(36)에 유체(50)가 있는, 그 주변의 테논낭(46) 또는 결막(45)과 함께 공막(20), 맥락막상 공간(36), 맥락막(28) 및 망막(27)을 도시한 것이다.

도 1에서 점선은 눈(10)의 적도(equator)를 나타낸다. 일부 구체예에서, 임의의 미세바늘의 삽입 부위 및/또는 본원에 기술된 방법의 삽입 부위는 적도와 각막윤부(38) 사이에(즉, 눈(10)의 앞 부분(12)에) 있다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 삽입 부위는 각만윤부(38)에 대해 약 2 밀리미터 내지 10 밀리미터(mm) 뒤에 있다., 다른 구체예에서, 미세바늘의 삽입 부위는 눈(10)의 대략 적도에 있다. 또 다른 구체예에서, 삽입 부위는 눈(10)의 적도 뒤에 있다. 이러한 방식으로, 약물 제형은 삽입 부위에서 맥락막위 공간(36)내로 (예를 들어, 미세바늘을 통해) 도입될 수 있고, 주입 이벤트 동안(예를 들어, 주사 동안) 삽입 부위로부터 멀어지게 맥락막위 공간(36)을 통해 흐를 수 있다. 일부 구체예에서, 약물 제형은 아플리베르셉트 또는 트리암시놀론 아세토나이드를 포함한다.

미세바늘은 미세바늘 장치의 베이스로부터 눈(10)내로의 삽입을 위해 적합한 임의의 각도로 연장할 수 있다. 특정 구체예에서, 미세바늘은 눈의 표면내로 미세바늘의 대략적으로 수직 삽입을 제공하기 위해 베이스로부터 약 90도의 각도로 연장한다. 다른 구체예에서, 미세바늘은 베이스로부터 약 60 내지 약 110도, 약 70도 내지 약 100도, 약 80도 내지 약 90도, 또는 약 85도 내지 약 95도의 각도로 연장한다.

미세바늘 장치는 미세바늘을 안구 조직내로 제어 가능하게 삽입하고 선택적으로 제거하기 위한 수단을 포함할 수 있다. 또한, 미세바늘 장치는 적어도 하나의 미세바늘이 안구 조직내로 삽입되는 각도를 제어하는 수단을 포함할 수 있다(예를 들어, 적어도 하나의 미세바늘을 안구 조직의 표면으로 약 90도의 각도로 삽입함으로써).

일 구체예에서, 안구 조직내로의 미세바늘의 삽입 깊이는 미세바늘의 길이는 물론 미세바늘의 그 밖의 기하학적 특징에 의해 제어될 수 있다. 예를 들어, 플랜지(flange) 또는 미세바늘 폭의 급격한 변화는 미세바늘의 삽입 깊이를 제한하는데 이용될 수 있다. 미세바늘 삽입은 또한, 미세바늘을 안구 조직 내로 제어된 거리로 이동시키고 마찬가지로 예를 들어, 반대로 작동하여 미세바늘을 제어된 거리로 제거할 수 있는 기어 또는 그 밖의 기계적 요소를 포함하는 기계적 미세위치지정 시스템(mechanical micropositioning system)을 사용하여 또한 제어될 수 있다. 삽입 깊이는 또한, 미세바늘이 안구 조직 내로 삽입되는 속도에 의해 제어될 수 있다. 제거 거리는 미세바늘이 삽입되는 안구 조직의 탄성 반동에 의해 또는 삽입력이 해제된 후 특정 거리로 미세바늘을 다시 잡아당기는 미세바늘 장치내의 탄성 요소를 포함시킴으로써 제어될 수 있다.

삽입 각도는 미세바늘 베이스에 대한 제 1 각도로 미세바늘을 위치시키고 베이스를 안구 표면에 대한 제 2 각도로 위치시킴으로써 유도될 수 있다. 일 구체예에서, 제 1 각도는 약 90°일 수 있으며, 제 2 각도는 약 0°일 수 있다. 삽입 각도는 또한, 특정 각도로 배향되는 장치 하우징내의 채널을 통해 그러한 하우징으로부터의 미세바늘 돌출부를 가짐으로써 유도될 수 있다.

전반에 걸쳐 제시된 바와 같이, 일 구체예에서, 본원에 기술된 방법은 중공 또는 고형 미세바늘 예를 들어, 강직성 미세바늘로 수행된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "미세바늘"은 베이스, 샤프트, 및 공막 및 기타 안구 조직으로의 삽입에 적합한 팁 말단을 갖는 도관체(conduit body)를 나타내며, 본원에 기술된 바와 같은 최소의 침입성 삽입 및 약물 제형 주입에 적합한 치수를 갖는다. 즉, 미세바늘은 약 2000 마이크론을 초과하지 않는 길이 또는 유효 길이 및 약 600 마이크론을 초과하지 않는 직경을 갖는다. 미세바늘의 "길이" 및 "유효 길이" 둘 모두는 미세바늘의 샤프트의 길이 및 미세바늘의 베벨(bevel) 높이를 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 방법을 수행하기 위해 사용되는 미세바늘은 국제특허출원공개번호 WO2014/179698호(출원번호 PCT/US2014/036590호, 2014년 5월 2일에 출원 및 발명의 명칭 "Apparatus and Method for Ocular Injection," 이러한 문헌은 전문이 모든 목적을 위해 본원에 참고로 포함됨)에 개시된 장치들 중 하나를 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 방법을 수행하기 위해 사용되는 미세바늘은 국제특허출원공개번호 WO2014/036009호(출원번호 PCT/US2013/056863호, 2013년 8월 27일에 출원, 및 발명의 명칭 "Apparatus and Method for Drug Delivery Using Microneedles," 이러한 문헌은 전문이 모든 목적을 위해 본원에 참고로 포함됨)에 개시된 장치들 중 하나를 포함한다.

다른 구체예에서, 미세바늘은 요망되는 관통 깊이보다 긴 길이를 갖도록 설계되나, 미세바늘은 조직 내로 단지 어느 정도 제어 가능하게 삽입된다. 부분적 삽입은 미세바늘 삽입 과정 동안 구부러지고 움푹 들어간 조직의 기계적 특성에 의해 제어될 수 있다. 이러한 방식으로, 미세바늘이 조직 내로 삽입될 때, 이의 이동은 조직을 부분적으로 탄성적으로 변형시키고 조직으로 부분적으로 관통된다. 조직이 변형되는 정도를 제어함으로써, 조직 내로의 미세바늘의 삽입 깊이가 제어될 수 있다.

일 구체예에서, 본원에 기술된 방법들 중 하나를 수행하기 위해 사용되는 장치는 미국상표특허출원 일련번호 제29/506,275호(발명의 명칭: "Medical Injector for Ocular Injection," 2014년 10월 14일에 출원)에 기술된 장치를 포함하며, 이러한 문헌은 전문이 모든 목적을 위해 본원에 참고로 포함됨)에 기술된 장치를 포함한다.

일 구체예에서, 미세바늘은 회전/드릴링 기법 및/또는 진동 작동을 이용하여 인간 환자의 눈으로 삽입된다. 이러한 방식으로, 미세바늘은 조직 내로의 요망되는 깊이에 상응하는 예를 들어, 요망되는 회전 수로 미세바늘을 드릴링함으로써 요망되는 깊이로 삽입될 수 있다. 미세바늘 드릴링의 설명에 있어서는 예를 들어, 참조로서 본원에 통합된 미국특허출원 공개번호 2005/0137525를 참조하시오. 회전/드릴링 기법 및/또는 진동 작동은 삽입 단계, 제거 단계, 또는 이 두 단계 모두 동안 적용될 수 있다.

본원에서 사용되는 단어 "근위" 및 "원위"는 의료용 장치를 환자에게 삽입하려는 조작자(예를 들어, 외과의사, 내과의사, 건호사, 기술자, 등)에게 각각 더 가까운 방향 및 이로부터 먼 방향을 의미하며, 장치의 첨단-단부(즉, 원위 단부)는 우선 환자의 신체 내부에 삽입된다. 이에 따라, 예를 들어, 먼저 환자의 신체 내측에 삽입된 본원에 기술된 미세바늘의 단부는 원위 단부일 것이며, 미세바늘의 반대쪽 단부(예를 들어, 조작자에 조작되는 의료용 장치의 단부)는 미세바늘의 근위 단부일 것이다.

본원에서 사용되는 용어 "약" 및 "대략"은 일반적으로 기술된 값의 플러스 또는 마이너스 10%를 의미한다. 예를 들어, 0.5는 0.45 내지 0.55를 포함할 것이며, 약 10은 9 내지 10을 포함할 것이며, 약 1000은 900 내지 1100을 포함할 것이다.

용어 "유밀(fluid-tight)"은 밀폐 시일(seal)(즉, 가스 불침투성인 시일) 및 단지 액체 불침투성인 시일 둘 다를 포함하는 것으로 이해된다. 용어 "실질적으로"는, "유밀", "가스 불침투성" 및/또는 "액체 불침투성"과 결합되어 사용될 때, 전체 유체 불침투성이 바람직하면서, 제조 관용성, 또는 다른 실행상 고려(예를 들어, 시일에 인가되고/되거나, 유체 내인 압력 등)로 인해 심지어 "실질적 유밀" 시일에서 약간의 최소 누설이 발생할 수 있는 것을 전달하도록 의도된다. 따라서, "실질적 유밀" 시일은 시일이 일정한 위치에서 약 5 psig(pounds per square inch gage) 미만, 약 10 psig 미만, 약 20 psig 미만, 약 30 psig 미만, 약 50 psig 미만, 약 75 psig 미만, 약 100 psig 미만 및 사이의 모든 값의 유체 압력에서 유지될 때 유체(가스, 액체 및/또는 슬러리 포함)의 통과를 방지하는 시일을 포함한다. 유사하게, "실질적 수밀" 시일은 시일이 일정한 위치에서 유지되고 약 5 psig 미만, 약 10 psig 미만, 약 20 psig 미만, 약 30 psig 미만, 약 50 psig 미만, 약 75 psig 미만, 약 100 psig 미만 및 사이의 모든 값의 액체 압력에 노출될 때 액체(예를 들어, 액체 약제)의 통과를 방지하는 시일을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "중공"은 미세바늘의 중심을 관통하는 단일의 직선 구멍은 물론, 다중 구멍, 미세바늘을 관통하는 복합 경로의 뒤에 오는 구멍, 구멍(들)로부터의 다중 유입점 및 배출점, 및 구멍의 교차 또는 네트워크를 포함한다. 즉, 중공 미세바늘은 미세바늘의 베이스로부터 베이스로부터의 원위의 미세바늘의 샤프트 및/또는 팁 부분의 배출점(개구)으로의 하나 이상의 연속 경로를 포함하는 구조를 갖는다.

미세바늘 장치는 일 구체예에서, 치료 제형(예를 들어, 약물 또는 세포 제형)을 예를 들어, 용액 또는 현탁액으로서 함유하기 위한 유체 저장소, 및 미세바늘의 단부에 대해 원위의 위치에서 미세바늘의 구명과 작동 가능하게 소통하는 약물 저장소(임의의 치료 제형을 포함할 수 있음)를 포함한다. 유체 저장소는 미세바늘과 통합되거나, 긴 바디(elongated body)와 통합되거나, 미세바늘 및 긴 바디(elongated body) 둘 모두로부터 분리될 수 있다.

미세바늘 및/또는 본원에 기술된 구체예에 포함된 임의의 성분은 금속, 유리, 반도체 물질, 세라믹 또는 폴리머를 포함하는, 임의의 적합한 생체적합성 물질 또는 물질들의 조합으로 형성되고/거나 제작된다. 적합한 금속의 예는 약학 등급의 스테인레스 강철, 금, 티타늄, 니켈, 철, 금, 주석, 크로뮴, 구리 및 이들의 합금을 포함한다. 폴리머는 생분해성 또는 비-생분해성일 수 있다. 적합한 생체적합성의 생분해성 폴리머의 예는 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리락티드-코-글리콜리드(PLGA), 폴리안하이드리드, 폴리오르토에스테르, 폴리에테르에스테르, 폴리카프롤락톤, 폴리에스테르아미드, 폴리(부티르산), 폴리(발레르산), 폴리우레탄 및 이들의 코폴리머 및 블렌드를 포함한다. 예시적인 비-생분해성 폴리머는 의학 기기 제작에서 공지된 다양한 열가소성 또는 그 밖의 고분자 구조 물질을 포함한다. 예로는 나일론, 폴리에스테르, 폴리카보네이트, 폴리아크릴레이트, 에틸렌-비닐 아세테이트와 그 밖의 아실 치환된 셀룰로스 아세테이트와의 폴리머, 비-분해성 폴리우레탄, 폴리스티렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 플루오라이드, 폴리(비닐 이미다졸), 클로로술포네이트 폴리올레핀, 폴리에틸렌 옥사이드, 이들의 블렌드 및 코폴리머를 포함한다. 생분해성 미세바늘은 안구 조직 내로 부주위로 잘려진 경우에도 실질적으로 유해하지 않도록, 비-생분해성 미세바늘 대비 증가된 안전 수준을 제공할 수 있다.

일 구체예에서, 중공 미세바늘은 레이저 또는 유사 광 에너지 공급원을 이용하여 제작될 수 있다. 한 예에서, 마이크로캐눌라는 레이저를 사용하여 절단되어 요망되는 미세바늘 길이를 나타낼 수 있다. 레이저는 또한 단일 또는 다중 팁 개구를 형상화하는데 이용될 수 있다. 단일 또는 다중 절단은 단일 마이크론캐눌라에 대해 수행되어 요망되는 미세바늘 구조를 형상화시킬 수 있다. 한 예에서, 마이크로캐눌라는 금속 예컨대, 스테인레스 강철로 제조될 수 있으며, 광 스펙트럼 적외선 영역내 파장을 갖는 레이저를 사용하여 절단된다(예를 들어, 약 0.7 내지 약 300 ㎛). 본 분야에서의 것과 친숙한 금속 전해연마 기법을 이용하여 추가의 개선이 수행될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 미세바늘 길이 및 선택적 베벨은 물리적 연삭 공정에 의해 형성되며, 이는 예를 들어, 움직이는 연마 표면에 대하여 금속 캐눌라를 연삭시키는 것을 포함할 수 있다. 제작 공정은 정밀 연삭, 마이크로-비드 제트 분사 및 초음파 제거를 추가로 포함하여 미세바늘의 요망되는 정확한 팁의 형상을 형성할 수 있다.

가능한 제작 기법의 더욱 상세한 내용은 예를 들어, 미국특허출원 공개번호 제2006/0086689호, 미국특허출원 공개번호 제2006/0084942호, 미국특허출원 공개번호 제2005/0209565호, 미국특허출원 공개번호 제2002/0082543호, 미국특허번호 제6,334,856호, 미국특허번호 제6,611,707호, 미국특허번호 제6,743,211호 및 PCT/US2014/36590(2014년 5월 2일에 출원됨)호에 기술되어 있으며, 이들 모두는 모든 목적에 있어서 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.

일부 구체예에서, 장치는 약제 용기, 피스톤 어셈블리 및 핸들을 포함한다. 약제 용기는 약제를 함유하도록 구성된 루멘을 규정한다. 약제 용기의 윈위 단부 부분은 바늘 어셈블리에 탈착 가능하게 결합되도록 구성된 결합 부분을 포함한다. 약제 용기의 근위 단부 부분은 플랜지 및 종방향 쇼울더를 포함한다. 피스톤 어셈블리의 원위 단부 부분은 약제 용기의 루멘내에 이동 가능하게 배치된 엘라스토머 부재를 포함한다. 핸들은 핸들의 이동이 약제 용기내에 엘라스토머 부재의 이동을 형성시키도록 피스톤 어셈블리의 근위 단부 부분에 결합된다. 약제 용기의 근위 단부 부분은 핸들내에 이동 가능하게 배치된다. 핸들의 부분은 약제 용기애 대한 핸들의 근위 이동을 제한하도록 플랜지와 접촉하게 구성된다. 핸들은 약제 용기에 대한 핸들의 회전을 제한하기 위해 약제 용기의 종방향 쇼울더를 맞물리게 하도록 구성된 돌출부를 포함한다.

본원에 기술된 임의의 조성물은 본원에 도시되고 기술된 타입의 임의의 적합한 주사기를 이용하여 주사될 수 있다. 본원에 기술된 임의의 방법은 본원에 도시되고 기술된 타입의 임의의 적합한 주사기를 사용하여 수행될 수 있다. 이러한 방식으로, 비-외과적 방법을 통한 타겟화된 약물 전달의 이점이 실현될 수 있다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 장치는 약제 용기, 바늘 어셈블리, 및 피스톤 어셈블리를 포함한다. 약제 용기는 소정 용량의 약제, 예를 들어, 약물 또는 세포 치료제, 예를 들어, 스테로이드 제형 또는 세포 현탁액(예를 들어, 줄기 세포 현탁액)을 함유한다. 용량은 적어도 약 20 ㎕, 적어도 약 50 ㎕, 적어도 약 100 ㎕, 적어도 약 200 ㎕ 또는 적어도 약 500 ㎕의 전달 부피를 갖는다. 일 구체예에서, 본원에 기술된 장치로부터 맥락막위 공간내로 전달되는 치료 제형의 양은 약 10 ㎕ 내지 약 200 ㎕, 예를 들어, 약 50 ㎕ 내지 약 150 ㎕이다. 다른 구체예에서, 약 10 ㎕ 내지 약 500 ㎕, 예를 들어, 약 50 ㎕ 내지 약 250 ㎕는 맥락막위 공간에 비-외과적으로 투여된다.

바늘 어셈블리는 약제 용기의 원위 단부 부분에 결합되고, 바늘의 접촉 표면을 포함한다. 접촉 표면은 눈의 타겟 표면과 접촉하도록 구성되고, 본원에 기술된 바와 같이, 볼록 표면 및/또는 시일링 부분을 포함할 수 있다. 바늘은 베이스에 결합된다. 피스톤 어셈블리의 원위 단부 부분은 약제 용기 내에 이동 가능하게 배치된 엘라스토머 부재를 포함한다. 피스톤 어셈블리의 근위 단부 부분은 바늘 어셈블리를 통해 소정 용량의 약제를 전달하기 위해 약제 용기내에 엘라스토머 부재를 이동시키도록 힘을 수용하도록 구성된다. 바늘 어셈블리 및 피스톤 어셈블리는 소정 용량의 약제를 눈의 맥락막위 공간애로 전달하도록 총괄적으로 구성되며, 이에 따라, 소정 용량의 전달 후 30분 내에 측정된 눈의 안내압은 소정 용량의 전달 전에 측정된 눈의 안내압의 5%, 10%, 15%, 20%, 또는 25% 이내이다.

일부 구체예에서, 장치는 약제 용기, 바늘 어셈블리, 및 피스톤 어셈블리를 포함한다. 약제 용기는 소정 용량의 약제, 예를 들어, 예컨대, 스테로이드성 조성물, 예를 들어, 트리암시놀론 조성물을 함유한다. 바늘 어셈블리는 약제 용기의 원위 단부 부분에 결합되고, 접촉 표면 및 바늘을 포함한다. 접촉 표면은 눈의 타겟 표면과 접촉하도록 구성되고, 본원에 기술된 바와 같이, 볼록 표면 및/또는 시일링 부분을 포함할 수 있다. 바늘은 베이스에 결합된다. 피스톤 어셈블리의 원위 단부 부분은 약제 용기내에 이동 가능하게 배치된 엘라스토머 부재를 포함한다. 피스톤 어셈블리의 근위 단부 부분은 바늘 어셈블리를 통해 소정 용량의 약제를 전달하기 위해 약제 용기내로 엘라스토머 부재를 이동하게 하는 힘을 수용하도록 구성된다. 바늘 어셈블리 및 피스톤 어셈블리는 소정 용량으로부터 형성되는 치료 반응이 유리체내 전달 방법, 국소 전달 방법, 비경구 전달 방법, 또는 경구 전달 방법 중 임의의 하나를 통해 상응하는 용량의 약제의 전달로부터 형성되는 치료 반응과 실질적으로 동일하도록, 눈의 맥락막위 공간내에 소정 용량의 약제를 전달하도록 집합적으로 구성된다. 용량의 양은 상응하는 용량의 양의 약 75% 미만이다.

일부 구체예에서, 장치는 약제 용기, 바늘 어셈블리, 및 피스톤 어셈블리를 포함한다. 약제 용기는 소정 용량의 약제, 예를 들어, 예컨대, 스테로이드성 조성물, 예를 들어, 트리암시놀론 조성물을 함유한다. 바늘 어셈블리는 약제 용기의 원위 단부 부분에 결합되고, 바늘의 접촉 표면을 포함한다. 접촉 표면은 눈의 타겟 표면과 접촉하도록 구성되고, 본원에 기술된 바와 같이, 볼록 표면 및/또는 시일링 부분을 포함할 수 있다. 바늘은 베이스에 결합된다. 피스톤 어셈블리의 원위 단부 부분은 약제 용기 내에 이동 가능하게 배치된 엘라스토머 부재를 포함한다. 피스톤 어셈블리의 원위 단부 부분은 바늘 어셈블리를 통해 소정 용량의 약제를 전달하기 위해 약제 용기 내에서 엘라스토머 부재를 이동하게 하는 힘을 수용하도록 구성된다. 바늘 어셈블리 및 피스톤 어셈블리는, 소정 용량으로부터 형성된 안구내 Cmax가 유리체내 전달 방법, 국소 전달 방법, 비경구 전달 방법 또는 경구 전달 방법 중 어느 하나를 통해 상응하는 용량의 약제의 전달로부터 형성된 안구내 Cmax보다 더 큰, 예를 들어, 적어도 약 1.25×, 1.5× 또는 2× 더 크도록 눈의 맥락막위 공간내로 소정 용량의 약제를 전달하도록 집합적으로 구성된다.

바늘 어셈블리 및 피스톤 어셈블리는, 소정 용량으로부터 형성된 안구내 AUC가 유리체내 전달 방법, 국소 전달 방법, 비경구 전달 방법 또는 경구 전달 방법 중 어느 하나를 통해 상응하는 용량의 약제의 전달로부터 형성된 안구내 AUC보다 더 큰, 예를 들어, 적어도 약 1.25×, 1.5× 또는 2× 더 크도록 눈의 맥락막위 공간내로 소정 용량의 약제를 전달하도록 집합적으로 구성된다.

도 5 내지 도 18은 일 구체예에 따라, 예를 들어, 안구 조직에 약제를 전달하도록 구성된 의료용 주사기(100)를 예시한 것이다. 의료용 주사기(100)는 본원에 기술된 임의의 방법 및 치료 제형과 함께 사용될 수 있다. 더욱 상세하게, 의료용 주사기(100)(본원에서 또한 "주사기"로서 지칭됨)는 안구 조직내로 약물 제형을 전달하는 것과 관련한 제한 및/또는 문제를 적어도 일부 기초로 하여 크기, 형상 및/또는 구성을 가질 수 있다. 예를 들어, 본원에서 더욱 상세히 기술된 바와 같이, 보편적인 장치 및/또는 바늘을 이용한 안구 조직내로의 약제 전달은 용량의 불완전한 전달, 주사된 약제의 효능 감소, 요망되는 않는 세포의 시딩, 외상, 등을 초래할 수 있다. 이에 따라, 의료용 주사기(100)는 눈의 일부, 예를 들어, 이의 후안 영역에 약제를 효과적으로 전달하는 크기 및/또는 구성을 가질 수 있다.

도시된 바와 같이, 의료용 주사기(100)는 핸들(110), 배럴(130), 피스톤(150), 바늘 허브(160), 및 캡(170)을 포함한다. 핸들(110)은 임의의 적합한 형상, 크기, 및/또는 구성일 수 있다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 핸들(110)은 인체공학적 형상 및/또는 크기를 가질 수 있는데, 이는 한 손 또는 양 손으로 주사기(100)를 조작하게 할 수 있다. 핸들(110)은 근위 단부 부분(111) 및 원위 단부 부분(112)를 가지고, 내부 용적(113)을 한정한다(예를 들어, 도 9 참조). 핸들(110)의 내부 용적(113)은 본원에서 더욱 상세히 기술된 바와 같이, 배럴(130) 및 피스톤(150)의 적어도 일부를 수용하고/거나 하우징하도록 구성된다.

도 7 내지 도 9에 도시된 바와 같이, 핸들(110)은 제1 핸들 부재(115A)를 제2 핸들 부재(115B)에 결합시킴으로써 형성된다. 핸들 부재(115A) 및 핸들 부재(115B)는 비교적 얇은 껍질로 이루어질 수 있고, 상술된 생체적합성 물질과 같은 임의의 적합한 물질로부터 형성될 수 있다. 다시 말해서, 핸들 부재(115A 및 115B)는 실질적으로 중공일 수 있고/거나 내부 용적(예를 들어, 내부 용적(113))을 한정할 수 있다. 제1 핸들 부재(115A)는 근위 단부 부분(116A) 및 원위 단부 부분(117A)을 갖는다. 또한, 제1 핸들 부재(115A)는 임의의 적합한 피쳐(feature), 컷아웃(cutout), 커플러(coupler), 벽, 등을 포함할 수 있는 내부 표면(118A)을 갖는데, 이들 중 임의의 것은 제1 핸들 부재(115A)를 제2 핸들 부재(115B)에 대한 결합을 촉진시키고/거나 피스톤(150) 및/또는 배럴(130)의 부분을 맞물리게 하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 도 9에 도시된 바와 같이, 제1 핸들 부재(115A)의 내부 표면(118A)은 본원에 더욱 상세히 기술된 바와 같이, 특히 배럴(130), 피스톤(150), 및/또는 제2 핸들 부재(115B)를 각각 맞물리게 하는 데 사용될 수 있는, 립(120A), 유지 부재(119A), 및 적어도 하나의 커플러(121A)를 형성할 수 있다.

유사하게, 제2 핸들 부재(115B)는 근위 단부 부분(116B) 및 원위 단부 부분(117B)을 갖는다. 제2 핸들 부재(115B)는 또한, 본원에 더욱 상세히 기술된 바와 같이, 배럴(130), 피스톤(150), 및 제1 핸들 부재(115A)를 각각 맞물리게 하는데 사용될 수 있는, 립(120B), 유지 부재(119B) 및 적어도 하나의 커플러(121B)를 형성하는 내부 표면(118B)을 갖는다. 도 9에 도시된 바와 같이, 예를 들어, 제1 핸들 부재(115A) 및 제2 핸들 부재(115B)는 핸들(100)을 집합적으로 형성하기 위해 함께 결합된다. 제1 핸들 부재(115A) 및 제2 핸들 부재(115B)는 임의의 적합한 부재로 결합될 수 있다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 제2 핸들 부재(115B)의 유지 부재(119B)는 제1 핸들 부재(115A)의 유지 부재(119A)의 일부를 짝을 이루게 수용하도록 구성된 개구, 등을 규정한다. 유사하게, 제2 핸들 부재(119B)의 적어도 하나의 커플러(121B)는 제1 핸들 부재(115A)의 관련된 커플러(121A)의 일부를 짝을 맞게 수용하도록 구성된 개구를 규정할 수 있다. 일부 구체예에서, 유지 부재(119A) 및 제1 핸들 부재(115A)의 커플러(들)(121B)는 유지 부재(119B)의 내부 표면 및 제2 핸들 부재(115B)의 커플러(들)(121B)에 프레스 또는 마찰 피트(fit)를 형성하도록 구성될 수 있으며, 이는 제2 핸들 부재(115B)에 제1 핸들 부재(115A)를 결합하는 데 작동 가능할 수 있다. 다른 구체예에서, 제1 핸들 부재(115A) 및 제2 핸들 부재(115B)는 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 예컨대, 접착제, 초음파 용접, 및/또는 기계적 파스너를 통해 결합될 수 있다. 또한, 제1 핸들 부재(115A)가 제2 핸들 부재(115B)에 결합될 때, 핸들 부재(115A 및 115B)의 내부 표면(118A 및 118B) 각각은 도 9에 도시된 바와 같이, 핸들(110)의 내부 용적(113)을 집합적으로 한정한다.

주사기(100)의 배럴(130)은 임의의 적합한 형상, 크기, 또는 구성일 수 있다. 도 10에 도시된 바와 같이, 배럴(130)은 근위 단부 부분(131) 및 원위 단부 부분(132)을 가지고, 이를 통과하는 루멘(133)을 한정한다. 또한, 배럴(130)은 한 세트의 슬롯(136)(도 10에는 단 하나가 도시됨) 및 그립 부분(137)을 한정하는 외부 표면을 갖는다. 그립 부분(137)은 주사기(100)을 맞물리게 하기 위해 사용자에게 사전결정된 위치를 제공함으로써 장치의 사용을 용이하게 하도록 구성될 수 있다. 그립 부분(137)은 일부 경우에, 그립 부분(137)과 사용자의 손가락 및/또는 손 간의 마찰을 증가시킬 수 있는 임의의 적합한 표면 피니시, 등을 가질 수 있다. 다른 구체예에서, 배럴(130)은 그립 부분을 포함하지 않는다.

배럴(130)의 루멘(133)은 본원에서 더욱 상세히 기술된 바와 같이, 피스톤(150)의 적어도 일부를 이동 가능하게 수용한다. 또한, 루멘(133)의 적어도 일부는 약제(예를 들어, 코르티코스테로이드, 예를 들어, 트리암시놀론 아세토나이드, 또는 본원에 기술된 임의의 다른 약제)를 수용, 저장, 하우징, 및/또는 그밖에 함유하도록 구성된 약제 용적을 한정할 수 있다. 일부 구체예에서, 배럴(130)의 적어도 일부는 실질적으로 투명할 수 있고/거나 사용자가 루멘(133)내의 유체(예를 들어, 약제/치료 제형)의 용적을 시각적으로 검사할 수 있도록 구성된 지시기, 등을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 이러한 지시제는 예를 들어, 배럴(130)내에 배치된 유체의 용적과 관련된 임의의 수의 라인 및/또는 마킹일 수 있다. 다른 구체예에서, 배럴(130)은 실질적으로 불투명할 수 있고/거나, 지시기, 등을 포함하지 않는다.

원위 단부 부분(132)은 본원에서 더욱 상세히 기술된 바와 같이, 바늘 허브(160)에 물리적으로 그리고 유체적으로 결합되도록 구성된 커플러(138)를 포함하고/거나 형성한다. 배럴(130)의 근위 단부 부분(131)은 플랜지 단부(flanged end)(135)를 포함하고, 한 세트의 슬롯(136)을 한정한다(도 10에는 단 하나의 슬롯이 도시됨). 상기에 기술된 바와 같이, 배럴(130)의 적어도 일부는 핸들(110)의 내 부 용적(113)내에 배치된다(예를 들어, 도 16 참조). 상세하게, 배럴(130)의 적어도 근위 단부 부분(131)은 핸들(110)이 배럴(130)에 대해 이동될 수 있는 방식으로 핸들(110)내에 삽입될 수 있다. 다시 말해서, 배럴(130)의 적어도 근위 단부 부분(131)은 핸들(110)에 의해 한정된 내부 용적(113)내에 이동 가능하게 배치될 수 있다. 또한, 배럴(130)의 근위 단부 부분(131)의 핸들(110)에 배치될 때, 핸들 부재(115A 및 115B)의 립(120A 및 120B) 각각은 배럴(130)에 의해 한정된 이의 관련된 슬롯(136)에 이동 가능하게 배치된다. 이러한 배열은 예를 들어, 배럴(130)에 대해 핸들(110)의 운동 범위를 한정할 수 있다. 이러한 배열은 또한, 근위 또는 원위 방향으로 배럴(130)에 대해 핸들(110)의 병진 운동(translational motion)을 허용하면서 배럴(130)에 대해 핸들(110)의 회전 운동을 제한할 수 있다. 이러한 방식으로, 주사 조작 동안, 사용자에 의해 가해진 실질적으로 모든 힘은 핸들(110)(및 이에 따라 피스톤(150))을 원위 방향으로 가해질 것이고, 배럴(130)내에서 피스톤(150)의 회전을 야기하지 않을 것이다. 배럴(130)내에서 피스톤(150)(및 특히, 엘라스토머 부재(155))의 회전 운동을 제한함으로써, 주사 조작은 일관되게 수행될 수 있다. 예를 들어, 배럴(130)내에서 엘라스토머 부재(155)의 회전 운동을 제한함으로써, 엘라스토머 부재(155)와 배럴(130) 간의 정적 마찰 계수를 극복하기 위해 요구되는 힘은 가해진 힘이 병진(즉, 원위) 성분 및 회전 성분 둘 모두를 포함하는 것보다 더욱 일관될 것이다.(부분들 사이 및/또는 주사). 이러한 배열은 하기에 기술되는 바와 같이, 주사 조작 동안 핸들(110)에서 느껴지는 더욱 일관된 "저항 손실"을 촉진시킨다.

추가적으로, 배럴(130)의 플랜지 단부(135) 및 핸들 부재(115A 및 115B) 각각의 내부 표면(118A 및 118B)의 배열은 근위 또는 원위 위치에서 배럴(130)에 대해 핸들(110)의 병진 운동 범위를 한정할 수 있다(예를 들어, 도 16 참조).

주사기(100)의 피스톤(150)은 임의의 적합한 형상, 크기, 및/또는 구성일 수 있다. 예를 들어, 다시 도 7을 참조하면, 피스톤(150)은 각각 핸들(110) 및/또는 배럴(130)과 관련된 크기 및 형상을 가질 수 있으며, 이는 또한, 피스톤(150)의 적어도 일부를 핸들(110) 및/또는 배럴(130)내에 배치되게 할 수 있다. 더욱 상세하게, 피스톤(150)은 근위 단부 부분(151) 및 원위 단부 부분(152)을 갖는다. 피스톤(150)의 근위 단부 부분(151)은 핸들(110)의 내부 용적(113)내에 배치되도록 구성된다. 도 7에 도시된 바와 같이, 피스톤(150)의 근위 단부 부분(151)은 개구(154)를 규정하는 탭(153), 등을 포함하며, 이는 또한, 핸들 부재(115A 및 115B) 각각의 유지 부재(119A 및 119B)의 적어도 일부를 수용할 수 있다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 어셈블리 및/또는 제조 공정 동안 및 핸들 부재(115A 및 115B)를 결합하기 전에, 피스톤(150)의 근위 단부 부분(151)은, 유지 부재(119B)의 적어도 일부가 피스톤(150)에 의해 규정된 개구(154)내에 배치되도록, 제2 핸들 부재(115B)의 유지 부재(119B)에 대해 정위될 수 있다. 다시 말해서, 피스톤(150)의 근위 단부 부분(151)에서 또는 부근의 탭(153)은 제2 핸들 부재(115B)에 제1 핸들 부재(115A)를 결합시키기 전에 유지 부재(119B)의 일부에 주변에 배치될 수 있다. 이와 같이, 피스톤(150)은 핸들(110)에 고정되게 결합될 수 있다.

피스톤(150)의 원위 단부 부분(152)은 배럴(130)의 루멘(133)에 이동 가능하게 배치되도록 구성된다. 도 7에 도시된 바와 같이, 피스톤(150)의 원위 단부 부분(152)은 엘라스토머 부재(155)를 포함하고/거나 여기에 결합된다. 일부 구체예에서, 엘라스토머 부재(155)는 피스톤(150)과 일체형으로 형성될 수 있다(예를 들어, 오버모울딩되거나, 기타 등등). 다른 구체예에서, 엘라스토머 부재(155)는 피스톤(150)과 독립적으로 형성될 수 있고, 여기에 결합될 수 있다. 엘라스토머 부재(155)는 불활성 및/또는 생체적합성 물질로 제조될 수 있으며, 이는 임의의 적합한 경도 및/또는 경도계를 가질 수 있다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 엘라스토머 부재(155)는 고무, 실리콘, 플라스틱, 나일론, 폴리머, 임의의 다른 적합한 물질, 또는 이들의 조합으로부터 형성되고/거나 이로 구성될 수 있다. 일부 구체예에서, 엘라스토머 부재(155)의 적어도 일부는 이의 본래 형상을 실질적으로 유지하면서 변형시키는 것 등으로 구성될 수 있다. 즉, 엘라스토머 부재(155)는 엘라스토머 부재(155)가 실질적으로 재구성되는 것, 등을 방지하면서, 적어도 이의 일부 변형을 가능하게 하는 데 충분히 낮은 경도계를 가질 수 있다.

엘라스토머 부재(155)는, 엘라스토머 부재(155)의 외부 표면이 루멘(133)을 규정하는 배럴(130)의 내부 표면과 접촉되도록 루멘(113)에 배치될 수 있다. 일부 구체예에서, 엘라스토머 부재(155) 및 배럴(130)의 내부 표면은 실질적으로 유체-기밀 시일 및/또는 밀봉 시일을 집합적으로 형성하며, 이는 예를 들어, 배럴(130)내에 배치된 물질(예를 들어, 약제)의 누출, 가스 발생, 및/또는 오염, 등을 방지할 수 있다. 또한, 엘라스토머 부재(155)는 크기, 형상을 가질 수 있고/거나 가해진 힘이 사전결정된 문턱값 미만일 때 피스톤(150) 및/또는 배럴(130)내의 엘라스토머 부재(155)의 이동이 제한되도록 물질로부터 구성될 수 있다. 이러한 방식으로, 피스톤(150)은 본원에 더욱 상세히 기술된 바와 같이, 예를 들어, 핸들(110)에 가해진 힘이 타겟 조직내로 약제를 주사하는 데 충분할 때까지 배럴(130)에 대해 실질적으로 고정된 위치에 유지될 수 있다. 일부 구체예에서, 엘라스토머 부재(155)의 크기, 형상, 및/또는 구성은 예를 들어, 배럴(130)내에 피스톤(150)을 이동시키기 위해 사용되는 힘의 양을 증가 또는 감소시키기 위해 변경될 수 있으며, 이는 일부 경우에, 본원에서 더욱 상세히 기술된 바와 같이, 타겟 조직 및/또는 등과 관련된 하나 이상의 특징을 기초로 할 수 있다.

주사기(100)의 바늘 허브(160)는 임의의 적합한 형상, 크기, 및/또는 구성일 수 있다. 도 11 내지 도 13, 도 15 및 도 16에 도시된 바와 같이, 바늘 허브(160)는 근위 단부 부분(161), 원위 단부 부분(162), 표시 부분(168), 및 한 쌍의 탭(164)을 가지고, 루멘(167)을 규정한다(예를 들어, 도 16 참조). 바늘 허브(160)의 근위 단부 부분(161)은 배럴(130)의 원위 단부 부분(132)에 결합되도록 구성된다. 예를 들어, 바늘 허브(160)는 배럴(130)에 바늘 허브(160)를 결합시키고 배럴(130)의 루멘(133)과 유체 소통하게 바늘 허브(160)의 루멘(167)을 배치시키기 위해 배럴(130)의 커플러(138)를 짝을 이루게 맞물릴 수 있는 커플러(163)를 포함할 수 있다(예를 들어, 도 16 참조). 일부 구체예에서, 바늘 허브(160)의 커플러(163) 및 배럴(130)의 커플러(138)는 쓰레딩된 커플링, 등을 형성할 수 있다. 이러한 구체예에서, 사용자는 예를 들어, 배럴(130)에 대해 바늘 허브(160)를 회전시키기 위해 탭(164)을 맞물리게 할 수 있고, 이에 의해 배럴(130)의 커플러(138) 상에 바늘 허브(160)의 커플러(163)를 쓰레딩할 수 있다. 일부 구체예에서, 바늘 허브(160)의 커플러(163)는 잠금 메커니즘 및/또는, 등, 예를 들어, 예컨대, 여기에 결합될 때 배럴(130)의 원위 단부 부분(132)과 유체 기밀 시일을 형성하도록 구성된 Luer-Lok®(또는 다른 잠금 메커니즘)일 수 있다. 바늘 허브(160)의 원위 단부 부분(162)은 하기에 기술되는 바와 같이, 또한 미세바늘(166)에 결합되고/거나 이를 형성하는, 베이스(165)를 포함하고/거나 여기에 결합된다. 바늘 허브(160)의 표시 부분(168)은 미세바늘(166)의 하나 이상의 특징과 관련된 시각적 표시를 제공하도록 구성된다. 예를 들어, 이러한 구체예에서, 표시 부분(168)은 미세바늘(166)의 유효 길이(예를 들어, 도 12에 도시된 바와 같이, "900" 마이크로미터)와 관련된 시각적 표시를 제공하도록 구성될 수 있다.

베이스(165)는 임의의 적합한 형상, 크기, 및/또는 구성일 수 있고, 주사 이벤트 동안 안구 조직의 일부와 접촉하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 도시된 바와 같이, 베이스(165)는 볼록한 원위 단부 표면을 가지며, 이는 물질이 바늘을 통해 타겟 조직내로 운반될 때 타겟 조직의 타겟 표면과 접촉하도록 구성된다(예를 들어, 도 18 참조). 일부 구체예에서, 원위 단부 표면은 원위 단부 표면이 타겟 표면과 접촉될 때, 타겟 표면과 실질적으로 유체-기밀 시일을 규정하도록 구성된 시일링 부분(도면에서 확인되지 않음)을 포함한다. 예를 들어, 베이스(165)의 원위 단부 표면은 시일링 부분이 타겟 표면과 인접하고, 실질적으로 유체-기밀 시일을 형성하도록 타겟 표면을 변형시킬 수 있다. 일부 구체예에서, 시일링 부분은 미세바늘(166)에 대해 대칭적일 수 있다.

일부 구체예에서, 베이스(165)는 비교적 가요성이고/거나 비교적 낮은 경도계를 갖는 물질 또는 물질들의 조합으로부터 형성될 수 있다. 일부 경우에, 베이스(165)는 안구 조직과 접촉되게 배치될 때 안구 조직에 대한 손상을 제한하고/거나 막는 데 충분히 낮은 경도계를 갖는 물질로부터 형성될 수 있다. 일부 경우에, 베이스(165)는 안구 조직과 접촉되게 배치될 때 (예를 들어, 탄성적으로 또는 유연하게) 변형되도록 구성될 수 있다. 다른 구체예에서, 베이스(165)는 베이스(165)가 타겟 조직과 접촉하고/거나 이에 대해 가압될 때, 타겟 조직(및 베이스가 아님)이 변형되도록 충분한 경도의 물질로부터 형성될 수 있다. 일부 구체예에서, 예를 들어, 베이스(165)는 의료 등급의 스테인레스 강철로부터 구성되고, 약 1.6 ㎛ Ra 미만의 표면 피니시를 갖는다. 이러한 방식으로, 표면 피니시는 베이스(165)와 타겟 조직 사이에 실질적으로 유체-기밀 시일의 형성을 촉진할 수 있다.

또한, 베이스(165)가 바늘 허브(160)에 결합될 때, 미세바늘(166)에 의해 규정된 루멘(169)은 바늘 허브(160)의 루멘(167)과 유체 소통한다(예를 들어, 도 16 참조). 이에 따라, 물질은 본원에서 더욱 상세히 기술된 바와 같이, 타겟 조직내에 주입되로록, 바늘 허브(160)의 루멘(167) 및 미세바늘(166)의 루멘(169)을 통해 흐를 수 있다.

미세바늘(166)은 환자의 타겟 조직을 천공하도록 구성된 임의의 적합한 장치 또는 구조일 수 있다. 예를 들어, 미세바늘(166)은 안구 조직을 천공하도록 구성된 본원에 기술된 임의의 미세바늘일 수 있다. 일부 구체예에서, 미세바늘(166)은 30 게이지 미세바늘, 32 게이지 미세바늘, 또는 34 게이지 미세바늘일 수 있다. 도 13에 도시된 바와 같이, 미세바늘(166)은 베이스(154)의 원위 표면으로부터 거리 D₁(또한, 본원에서 "유효 길이"로서 지칭됨) 연장한다. 일부 구체예에서, 미세바늘(166)의 형상 및/또는 크기는 타겟 조직의 적어도 일부와 일치할 수 있다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 미세바늘(166)의 유효 길이(예를 들어, 베이스(165)에 대해 외측 또는 원위인 미세바늘(166)의 부분)는, 미세바늘(166)이 안구 조직내에 삽입될 때, 미세바늘(166)의 일부가 눈의 공막 또는 맥락막위 공간내에 배치되도록, 안구 조직의 일부와 일치할 수 있다. 상세하게, 이러한 구체예에서, 유효 길이 및/또는 거리 D₁은 약 900 마이크로미터(㎛)이다. 또한, 바늘 허브(160)의 표시 부분(168)은 유효 길이 및/또는 거리 D₁과 관련된 시각적 표시를 사용자에게 제공하도록 구성될 수 있다. 도 11 내지 도 13에 도시되어 있지는 않지만, 일부 구체예에서, 미세바늘(166)은 베벨 기하학적 구조(예를 들어, 베벨 각, 베벨 높이, 베벨 종횡비, 등)를 가질 수 있는데, 이는 타겟 조직내로의 미세바늘(166)의 첨단의 관통(piercing) 및/또는 삽입을 촉진시킬 수 있으며, 미세바늘(166)의 개구(미도시됨)는 주사 이벤트 동안 요망되는 영역내에 유지될 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 미세바늘(166) 또는 임의의 미세바늘들은 국제특허출원공개번호 WO2014/036009호(출원번호 PCT/US2013/056863)(2013년 8월 27일에 출원됨, 및 발명의 명칭 "Apparatus and Method for Drug Delivery Using Microneedles") 및/또는 국제특허출원공개번호 WO2014/179698호(국제출원번호 PCT/US2014/036590)(2014년 5월 2일에 출원됨, 및 발명의 명칭 "Apparatus and Method for Ocular Injection")에 도시되고 기술된 타입의 베벨 또는 다른 특징을 포함할 수 있으며, 이러한 문헌들은 전문이 모든 목적을 위하여 본원에 참고로 포함된다.

상술된 바와 같이, 베이스(165)는 바늘 허브(160)에 결합될 수 있으며, 이는 또한, 배럴의 루멘(133), 바늘 허브(160)의 루멘(167) 및 미세바늘(166)의 루멘(169)이 배럴(130)내에 함유된 약제 및/또는 물질이 예를 들어 타겟 조직내로 주입되도록 흐를 수 있는 유체 흐름 경로를 규정하도록 배럴(130)에 결합된다.

주사기(100)의 캡(170)은 배럴(130)의 원위 단부 부분(132)에 인접하게 탈착 가능하게 배치되고, 바늘 허브(160)의 적어도 일부를 실질적으로 하우징하고, 덮고, 둘러싸고, 보호하고, 분리시키는 것 등을 위해 구성된다. 더욱 상세하게, 캡(170)은 더욱 상세하게, 캡(170)은 캡(170)의 내부 용적(174)내에 바늘 허브(160)의 적어도 일부를 정위시키기 위해 의료용 주사기(100)의 나머지 부분에 대해 이동될 수 있다(예를 들어, 도 14 참조). 이와 같이, 캡(170)은 바늘 허브(160)의 크기 및/또는 형상과 관련된 크기 및/또는 형상을 가지고/거나 이와 적어도 일부 기초로 할 수 있다. 일부 구체예에서, 캡(170) 및 바늘 허브(160)의 일부는 바늘 허브(160)에 대해 실질적으로 고정된 위치에서 캡(170)을 유지하는 데 작동할 수 있는 마찰 피트(friction fit), 등을 집합적으로 규정할 수 있다. 또한, 일부 구체예에서, 캡(170) 및 바늘 허브(160)의 일부는 실질적으로 유체 기밀 및/또는 실질적으로 밀봉 시일을 집합적으로 형성할 수 있는데, 이는 약제 전달 장치(100)의 사용 전에 미세바늘(166)의 멸균성을 유지할 수 있다. 예를 들어, 도시되어 있지는 않지만, 캡(170)은 사용 전에 미세바늘(166)의 멸균성을 유지하도록 구성된, 플러그, 시일, 멸균 부재(예를 들어, 와이프, 패드, 등), 및/또는 기타를 포함할 수 있다. 또한, 도 14에 도시된 바와 같이, 캡(170)은 미세바늘(166)의 크기 및/또는 유효 길이와 관련된 사용자에게 시각적 표시를 제공할 수 있는 표시 부분(173)을 포함한다. 일부 구체예에서, 표시 부분(173)은 바늘 허브(160)의 표시 부분(168)과 실질적으로 유사한 형태 및 기능을 가질 수 있고, 실질적으로 동일한 시각적 표시를 제공하도록 구성될 수 있다.

도 15 내지 도 18에 도시된 바와 같이, 일부 경우에, 사용자(예를 들어, 의사, 기술자, 간호사, 전문의, 안과 의사, 등)는 일 구체예에 따라 눈의 맥락막위 공간에 약물 제형을 전달하기 위해 주사기(100)를 조작할 수 있다. 일부 구체예에서, 약물 제형은 아플리베르셉트를 포함하고, 습성 AMD, CNV, CNV와 연관된 습성 AMD 또는 RVO와 연관된 습성 AMD에 대한 환자를 치료하기 위해 사용된다. 일부 구체예에서, 약물 제형은 트리암시놀론 아세토나이드를 포함하고, 습성 AMD, CNV, CNV와 연관된 습성 AMD 또는 RVO와 연관된 습성 AMD에 대해 환자를 치료하기 위해 아플리베르셉트와 함께 사용되거나, 안구 질병에서 임의의 VEGF 치료법을 개선시키기 위해 사용된다. 일부 경우에, 주사 이벤트 이전에, 사용자는 예를 들어, 베럴(130)의 루멘내로 소정 부피의 약제 및/또는 약물 제형을 전달하기 위해 유체 저장소 또는 기타, 및/또는 임의의 적합한 전달 장치(미도시됨)에 배럴(130)의 원위 단부 부분(132)을 결합시킬 수 있다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 배럴(130)의 원위 단부 부분(132)은 본원에 기술된 것과 같은 약물 제형을 함유한 유체 저장소를 관통시키도록 구성된 천공 부재를 갖는 전달 어댑터 및/또는 기타에 물리적으로 및 유체적으로 결합될 수 있다. 이러한 전달 어댑터는 국제특허출원공개번호 WO2014/179698호(출원번호 PCT/US2014/036590)(2014년 5월 2일에 출원됨, 및 발명의 명칭 "Apparatus and Method for Ocular Injection")에 도시되고 기술된 어댑터 21280과 유사할 수 있으며, 이러한 문헌은 전문이 모든 목적을 위하여 본원에 참고로 포함된다. 이와 같이, 천공 부재는 전달 어댑터를 유체 저장소와 유체 소통하게 배치시킨다. 전달 어댑터가 배럴(130)에 물리적으로 그리고 유체적으로 결합된 상태에서, 전달 어댑터는 배럴(130)의 루멘(133)을 유체 저장소와 유체 소통하게 배치시킨다.

배럴(130)이 유체 저장소(미도시됨)와 유체 소통된 상태에서, 사용자는 배럴(130)에 대해 핸들(110)을 근위 방향으로 이동시킴으로써 주사기(100)를 조작할 수 있으며, 이는 또한, 배럴(130)의 루멘(133)내에 배치된 피스톤(150)을 근위 방향으로 이동시킨다. 이와 같이, 피스톤(150)의 엘라스토머 부재(155)에 대해 원위의 배럴(130)에 의해 한정된 루멘(133)의 일부와 관련된 부피는 증가하며, 엘라스토머 부재(155)에 대해 근위의 루멘(133)의 일부와 관련된 부피는 감소한다. 일부 구체예에서, 엘라스토머 부재(155)와 배럴(130)의 내부 표면 사이에 한정된 마찰 프리트 및/또는 유체 시일은 피스톤(150)의 근위 이동(예를 들어, 엘라스토머 부재(155)에 대해 원위의 루멘(133)의 일부의 부피의 증가)이 루멘(133)의 일부내에서 음의 압력차를 형성시키게 할 수 있으며, 이는 유체 저장소로부터 그리고 엘라스토머 부재(155)에서 원위의 루멘(133)의 부분내로 약제의 부피(예를 들어, 약제 부피)를 흡인하게 작동될 수 있다. 일부 구체예에서, 사전결정된 부피의 약물 제형은 배럴(130)의 루멘(133)내로 흡입될 수 있다. 다른 구체예에서, 루멘(133)내로 흡인되는 약물 제형의 부피는 사전결정되지 않는다. 배럴(130)에 함유된 요망되는 양의 약물 제형과 관련하여, 사용자는 예를 들어, 전달 어댑터(미도시됨)로부터 배럴(130)을 분리시킬 수 있다. 또한, 일부 구체예에서, 커플러(138) 및/또는 배럴(130)의 원위 단부 부분(132)은 배럴(130)의 외측 용적으로부터 배럴(130)의 루멘(133)을 유체적으로 분리하도록 구성된 자가-시일링 포트 및/또는 임의의 다른 적합한 포트를 포함할 수 있다. 상기에 유체 저장소에서 배럴(130)의 루멘(133)내로 소정 부피의 약물 형성물을 전달하는 것으로서 기술되었지만, 다른 구체예에서, 주사기(100)는 예를 들어, 제조 공정 및/또는 사용전 임의의 다른 시간 동안, 사전충전될 수 있다.

일부 경우에, 배럴(130)에 요망되는 양의 약물 제형이 함유되어 있는 경우에, 사용자는 배럴(130)의 원위 단부 부분(132)에 바늘 허브(160)(예를 들어, 캡(170)내에 배치되거나 캡(170)내에 배치되지 않음)를 결합시키기 위해 주사기(100)를 조작할 수 있으며, 이에 의해 미세바늘(166)의 루멘(169)을 배럴(130)의 루멘(133)과 유체 소통하게 배치시킨다. 바늘 허브(160)가 배럴(130)에 결합되어 있는 상태에서, 사용자는 바늘 허브(160)가 그 주변에 배치되어 있는 경우에, 바늘 허브9160)로부터 캡(170)을 제거할 수 있다. 다른 경우에, 캡(170)은 이미 제거될 수 있다. 이와 같이, 사용자는 미세바늘(166)이 요망되는 주사 부위에서 또는 부근에 배치되도록 안구 조직에 대해 주사기(100)를 정위시킬 수 있다. 일부 경우에, 주사 부위는 예를 들어, 둘레(32)로부터 사전결정된 거리에 있을 수 있다. 예를 들어, 도 17에 도시된 바와 같이, 주사 부위는 둘레(32)에서 거리 D2, 즉, 약 1 mm, 약 2 mm, 약 3 mm, 약 4 mm, 약 5 mm, 약 6 mm, 약 7 mm, 약 8 mm, 약 9 mm, 약 10 mm 이상일 수 있다. 다른 경우에, 주사 부위는 눈의 임의의 적합한 부분과 관련될 수 있다.

미세바늘(166)이 요망되는 주사 부위에 또는 그 부근에 존재하는 경우에, 미세바늘(166)이 타겟 표면내에 삽입될 때, 바늘 허브(160)의 베이스(165)는 눈(10)의 타겟 표면에 대해 가압될 수 있다. 이와 같이, 바늘 허브(160)의 베이스(165)는 변형시키고/거나, 인덴트(indent)를 한정하고/거나, 그밖에 타겟 표면에서 "딤플"을 형성할 수 있다(예를 들어, 도 18에 도시된 바와 같이, 눈(10)의 결막(45)). "딤플"은 미세바늘(166)을 통해 배럴(130)에서 타겟 영역으로 약제의 요망되는 전달을 촉진시킬 수 있다. 바늘 허브(160)의 베이스(165), 및 이에 따라, 딤플은 절차 전반에 걸쳐(예를 들어, SCS(36)내에 약제의 주사) 이러한 위치에 유지될 수 있다. 이러한 방식으로, "딤플(dimple)"(예를 들어, 베이스(165)의 원위 표면과 타겟 위치의 표면 사이의 계면)은 주사 동안 및 주사 후에 타겟 영역으로부터 약제의 누출을 제한하고/거나 방지할 수 있으며, 이에 의해 타겟 영역(예를 들어, SCS(36))으로의 약제의 요망되는 전달을 증진시킬 수 있다. 상술된 바와 같이, 일부 구체예에서, 베이스(165)의 원위(또는 접촉) 표면은 시일링 부분을 포함할 수 있으며, 이는 볼록 표면, 매끄러운 피니시(smooth finish)(예를 들어, Ra = 1.6 ㎛ 미만의 표면 피니시를 가짐), 등일 수 있다.

또한, 일부 구체예에서, 미세바늘(166)은 눈(10) 내로 실질적으로 수직으로 또는 약 80°내지 약 100°의 각도로 삽입되어 짧은 침투 길이(예를 들어, 약 1.1 mm, 약 1 mm, 약 0.9 mm, 또는 그 미만)로 맥락막위 공간에 도달된다. 이는 공막(20) 및 기타 안구 조직을 통하는 더 긴 침투 경로를 취하고, 방법의 침입성, 바늘 자국 크기가 증가되고, 결론적으로 감염 및/또는 혈관 파열 위험성이 증가되는, 급경사각으로 맥락막위 공간에 도달하는 긴 통상적인 미세바늘(166) 또는 캐눌라에 상반된다. 이러한 긴 미세바늘(166)에 있어서, 삽입 깊이를 정확하게 제어하는 능력은 본원에 기술된 미세바늘(166) 방법에 대해 저하된다.

미세바늘(166)의 원위 단부 부분이 SCS(36), 공막(20)의 하부 부분 및/또는 눈(10)의 맥락막(28)의 상부 부분 중 적어도 하나 내에 배치된 직후에(도 18), 약제는 배럴(130)로부터 이동될 수 있다. 더욱 상세하게, 결막(45)에 딤플을 유지하면서, 사용자는 흡입 이벤트를 개시하기 위해 핸들(110)에 힘을 가할 수 있다. 일부 경우에, 예를 들어, 삽입 동안, 사용자에 의해 핸들(110)에 가해진 힘은 미세바늘(166)의 원위 첨단이 요망되는 위치내에 배치되지 않을 때(예를 들어, 미세바늘(166)이 공막(20)에 있고 눈(10)의 SCS(36)에 있지 않을 때), 배럴(130) 내에서 피스톤(150)을 이동시키는 데 충분하지 않을 수 있다. 다른 방식으로 말하면, 주사기(100)는 다른 상이한 영역으로 전달을 제한하고/거나 방지하기 위해 구성되거나 "조정"되는 동안, 사용자가 약물 제형의 적어도 일부를 영역으로 전달하는 데 도움을 주도록 구성될 수 있다.

일부 구체예에서, 주사기(100)는 예를 들어, 약물 제형이 예를 들어, 약물 제형이 높은 정확성으로 타겟 영역으로 전달될 수 있도록, 미세바늘(166)의 원위 첨단이 타겟 영역에 존재할 때, 사용자에게 정보를 주도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 주사기(100)는 미세바늘(166)의 원위 첨단이 공막(20)과 같은, 보다 큰 밀도를 갖는, 눈(10)의 영역내에 배치될 때 배럴(130)의 루멘(133)내에서 피스톤(150)의 이동을 제한하도록 구성될 수 있다. 일부 경우에, 주사기(100)는 가해진 힘이 약 6 뉴톤(N)과 같은 사전결정된 문턱값 미만일 때, 루멘(133)내에서 피스톤(150)의 이동을 제한할 수 있다. 반대로, 주사기(100)는 미세바늘(166)의 원위 첨단이 타겟 위치(예를 들어, SCS(36)와 같은, 더 낮은 밀도를 갖는 영역)내에 배치될 때 및 약 6 N 미만의 크기를 갖는 힘이 피스톤(150) 및/또는 핸들(110) 상에 가해질 때, 배럴(130)내에서 피스톤(150)의 이동을 가능하게 할 수 있다. 이러한 방식에서, 시스템은 사용자가 높은 정확성으로 타겟 영역에 약물 제형을 전달할 수 있도록 피드백(예를 들어, 촉감 피드백)을 제공하기 위해 구성되거나 "조정"될 수 있다. 일부 경우에, 사용자는 약물이 눈으로 전달되었는 지의 여부를 결정하기 위해 배럴(130)내의 피스톤(150)의 이동 또는 이동의 부족을 관찰할 수 있다. 약제가 이동되지 않는 경우에, 사용자는 이에 따라 응답할 수 있다. 예를 들어, 사용자는 시스템을 재배열하고/거나, 상이한 주사 부위로 재배치하고/거나, 상이한 크기의 미세바늘(166)(예를 들어, 상이한 미세바늘(166) 길이)을 사용할 수 있다.

일 예로서, 사용자는 미세바늘(166)을 눈(10)의 요망되는 주사 부위에 삽입하기 위해 주사기(100)를 조작할 수 있다. 일부 경우에, 미세바늘(166)의 원위 첨단이 요망되는 위치에 배치되지 않고 대신에, 공막(20)에 배치되는 경우에, 사용자에 의해 핸들(110)에 가해진 힘은 배럴(130)내에서 피스톤(150)을 이동시키는 데 충분하지 않을 수 있다. 예를 들어, 공막(20)은 엘라스토머 부재(155)와 배럴(130)의 내부 표면 간의 마찰, 및 약물의 특징(예를 들어, 점도, 밀도, 등)에 의해 야기된 흐름에 대한 저항과 함께, 사용자에 의해 가해진 힘을 극복하는 역압을 생성시킬 수 있으며, 이에 의해, 공막(20)에 약물 제형의 전달을 방지하고/거나 제한할 수 있다. 다른 말로 하면, 주사기(100)는 힘이 공막(20)에 약물 제형을 이동시키는 데 불충분하도록 상세하게 구성되거나 "조정"될 수 있다. 반대로, 미세바늘(166)의 원위 첨단이 예를 들어, 눈(10)의 SCS(36)에 배치될 때, 사용자에 의해 가해진 동일한 힘은 공막(20)과 SCS(36) 간의 해부학적 차이 및/또는 물질 성질의 차이(예를 들어, 밀도, 등)를 적어도 일부 기초로 하여, 배럴내에서 피스톤(150)을 이동시키는 데 충분할 수 있다. 다른 말로 하면, 힘은 SCS(36)에 의해 형성된 역압을 극복하는 데 충분할 수 있다. 이러한 방식으로, 주사기(100)는 약물 제형(예를 들어, 약제, 예를 들어, 예컨대, 코르티코스테로이드(예를 들어, 트리암시놀론) VEGF 억제제, 이들의 조합, 또는 본원에 기술된 임의의 다른 약제)이 단지 그러한 영역으로 전달될 수 있도록 단지 미세바늘(166)의 원위 첨단이 SCS(36)에 및/또는 부근에 존재할 때에만 개시되는 것을 보장하도록 구성될 수 있다. 또한, SCS(36)는 미세바늘(166)의 원위 첨단으로부터의 흐름을 억제하고/거나 대향시키는 제1 압력을 형성시키며, 공막(20)은 제1 압력보다 더 높은, 미세바늘(166)의 원위 첨단으로부터의 흐름을 억제하고/거나 대향시키는 제2 압력을 형성시킨다. 이러한 방식으로, 사용자는 미세바늘(166)의 원위 첨단이 공막(20)으로부터 SCS(36)으로 또는 부근으로 전이될 때, 핸들(110)에서 느껴지는 저항 손실에 의해 알려질 수 있다.

일부 구체예에서, 가해진 힘은 약 2 N, 약 3 N, 약 4 N, 약 5 N, 약 6 N 또는 그 이상일 수 있고, 이들 사이의 모든 범위를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 피스톤(150) 및 배럴(130)은, 힘이 약 100 kPa 내지 약 500 kPa의 배럴(130)내의 주사 압력을 형성하도록 집합적으로 구성될 수 있다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 주사 압력은 약 100 kPa, 110 kPa, 120 kPa, 130 kPa, 140 kPa, 150 kPa, 160 kPa, 170 kPa, 180 kPa, 190 kPa, 200 kPa, 220 kPa, 240 kPa, 260 kPa, 280 kPa, 300 kPa, 320 kPa, 340 kPa, 360 kPa, 380 kPa, 400 kPa, 420 kPa, 440 kPa, 460 kPa, 또는 약 480 kPa일 수 있으며, 이들 사이의 모든 범위 및 값을 포함할 수 있다. 주사 압력은 SCS(36)에 의해 형성된 역압을 극복하는 데 충분할 수 있지만, 공막(20)에 의해 형성된 역압을 극복하는 데 불충분할 수 있다. 일부 구체예에서, 힘은 배럴(130) 및/또는 피스톤(150)의 직경, 약물 제형의 점도, 및/또는 배럴(130) 및/또는 피스톤(150)의 물질에 따라 달라질 수 있다. 이러한 방식으로, 피스톤(150), 배럴(130), 및/또는 약물 제형의 변화에 관계없이, 주사기(100)는 약 100 kPa 내지 약 500 kPa의 배럴(130)내의 주사 압력을 형성시킨다. 일부 구체예에서, 약물 제형은 아플리베르셉트를 포함하고, 습성 AMD, CNV, CNV와 연관된 습성 AMD 또는 RVO와 연관된 습성 AMD에 대해 환자를 치료하기 위해 사용된다. 일부 구체예에서, 약물 제형은 트리암시놀론 아세토나이드를 포함하고, 습성 AMD, CNV, CNV와 연관된 습성 AMD 또는 RVO와 연관된 습성 AMD에 대해 환자를 치료하기 위해 아플리베르셉트와 함께 사용되거나, 안구 질병에서 임의의 VEGF 치료법을 개선시키기 위해 사용된다.

일부 구체예에서, 주사기(100)는 피스톤(150)으로 횡단되는 주사 거리가 SCS(36)내로 실질적으로 전체 요망되는 용량의 약물 제형을 전달하는 데 충분하도록 구성될 수 있다. 다른 구체예에서, 주사기(100)는 피스톤(150)으로 횡단되는 주사 거리가 SCS(36)내로 요망되는 용량의 약물 제형의 단지 일부를 전달하는 데 충분하도록 구성될 수 있다. 이러한 구체예에서, 주사기(100)는 예를 들어, 미세바늘(166)의 원위 첨단이 SCS(36)내에 배치된다는 것을 사용자에게 알리기 위해(예를 들어, 사용자가 피스톤(150)이 이동함을 알거나 달리 검출하고, 이에 따라, 미세바늘(166)의 요망되는 정위화(positioning)를 지시함), SCS(36)내로의 약물 제형의 전달을 개시하도록 구성될 수 있다. 다른 방식으로 말하면, 주사기(100)는 사용자가 미세바늘(166)의 원위 첨단이 SCS(36)내에 있거나 약물 제형의 전달을 개시하지 않는 지의 여부를 결정하는데 도움을 줄 수 있다. 이러한 구체예에서, 주사 거리는 제1 주사 거리일 수 있다. 이후에, 사용자는 예를 들어, 피스톤(150) 상에 수동력을 가함으로써(예를 들어, 본원에 기술된 바와 같이, 배럴(130)에 대해 핸들(110)을 이동시킴으로써), 피스톤(150)의 원위 단부 부분을 제2 주사 거리로 이동시킬 수 있다.

약제 용기로부터 약제의 요망되는 이동 후에, 허브(160)는 눈에 의해 요망되는 약제 흡수를 가능하게 하기 위한 시간 동안 타겟 표면과 접촉하여 유지될 수 있다. 이러한 방식으로, 약제는 (예를 들어, 미세바늘(166)이 결막을 뚫은 경우에) 주사 부위로부터 약물이 흘러나오지 않으면서 눈의 뒤쪽 조직을 통해 퍼질 수 있다. 상술된 바와 같이, 일부 구체예에서, 베이스(165)의 원위 단부 표면은 바늘 트랙을 따라 눈의 밖으로 약제의 이동을 제한하기 위해 결막과 함께 실질적으로 유체-기밀 시일을 형성하도록 구성된 시일링 부분을 포함할 수 있다. 이러한 방식으로, 주사기(100) 및 본원에 기술된 방법은 눈의 요망되는 영역으로 요망되는 용량의 전달을 촉진시킬 수 있다.

미세바늘(166)이 약 900 ㎛인 유효 길이를 갖는 것으로서 상기에 기술되어 있지만, 다른 구체예에서, 주사기(100)는 임의의 적합한 유효 길이를 갖는 미세바늘을 포함하는 바늘 허브에 결합될 수 있다. 예를 들어, 도 19 및 도 20은 다른 구체예에 따라 바늘 허브(260)를 예시한다. 바늘 허브(260)는 근위 단부 부분(261), 원위 단부 부분(262), 및 표시 부분(268)을 갖는다. 일부 구체예에서, 바늘 허브(260)는 도 11 내지 도 13을 참조로 하여 상기에서 상세히 기술된 바늘 허브(160)와 실질적으로 유사한 형태 및 기능을 가질 수 있다. 이에 따라, 바늘 허브(260)의 부분은 본원에서 더욱 상세히 기술되어 있지 않다. 그러나, 바늘 허브(260)는 미세바늘(160)의 유효 길이보다 더 큰 유효 길이를 갖는 미세바늘(266)을 포함하는 베이스(265)에 결합됨으로써 상이할 수 있다. 예를 들어, 이러한 구체예에서, 미세바늘(266)은 약 1100 ㎛의 거리 D₃만큼 베이스(265)로부터 연장한다. 또한, 바늘 허브(260)의 표시 부분(268)은 유효 길이 및/또는 거리 D₃(예를 들어, 도 19 및 도 20에서 텍스트 "1100"으로서 나타냄)과 관련된 시각적 표시를 제시하도록 구성된다.

또 다른 구체예에서, 주사기는 약 200 ㎛ 내지 약 1500 ㎛의 유효 길이를 갖는 미세바늘을 포함할 수 있다. 짧은 유효 길이 미세바늘(예를 들어, 약 200 ㎛ 내지 약 400 ㎛의 길이)은 예를 들어, 다양한 피하 주사 절차에서 사용될 수 있다. 보다 긴 유효 길이 미세바늘(예를 들어, 약 1200 ㎛ 내지 약 1500 ㎛의 길이)을 갖는 주사기는, 예를 들어, 다양한 안구 절차, 예를 들어, 망막하 공간내로의 주사에서 사용될 수 있다.

도 21을 참조하면, 일 구체예에 따라 안구 조직에 약물 제형을 전달하기 위해 의료용 주사기를 이용하는 방법(1000)을 예시한 순서도가 도시되어 있다. 일부 구체예에서, 약물 제형은 아플리베르셉트를 포함하고, 습성 AMD, CNV, CNV와 연관된 습성 AMD 또는 RVO와 연관된 습성 AMD에 대해 환자를 치료하기 위해 사용된다. 일부 구체예에서, 약물 제형은 트리암시놀론 아세토나이드를 포함하고, 습성 AMD, CNV, CNV와 연관된 습성 AMD 또는 RVO와 연관된 습성 AMD에 대해 환자를 치료하기 위해 아플리베르셉트와 함께 사용되거나, 안구 질병에서 임의의 VEGF 치료법을 개선시키기 위해 사용된다. 방법(1000)은 1001에서, 타겟 위치에서 눈의 표면과 접촉하게 주사기의 바늘 허브를 배치시키는 것을 포함한다. 의료용 주사기(본원에서 또한 "주사기"로서 지칭됨)는 임의의 적합한 주사기일 수 있다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 주사기는 상술된 주사기(100)와 실질적으로 유사하거나 동일할 수 있다. 이와 같이, 주사기는 적어도 핸들, 배럴, 피스톤, 및 바늘 허브를 포함할 수 있다. 상술된 바와 같이, 피스톤은 핸들에 적어도 일부 배치되고 여기에 고정되게 결합될 수 있다. 배럴의 일부는 핸들에 이동 가능하게 배치되어 예를 들어, 근위 또는 원위 방향으로 상대적 이동을 가능하게 할 수 있다. 배럴은 피스톤의 일부를 이동 가능하게 수용하도록 구성되고 소정 부피의 약물 제형을 수용, 저장, 및/또는 함유할 수 있는 루멘을 한정할 수 있다. 바늘 허브는 미세바늘의 루멘과 유체 소통하게, 여기에 결합된 미세바늘의 루멘을 배치시키기 위해 배럴에 결합될 수 있다.

1002에서, 제1 힘은 타겟 위치와 관련된 눈의 표면의 일부를 변형시키기 위해 주사기의 일부에 가해진다. 예를 들어, 일부 경우에, 사용자는 눈의 표면을 따라 타겟 위치와 주사기를 정렬시킬 수 있고, 눈내에 미세바늘을 삽입하고 눈의 표면과 접촉하게 바늘 허브를 배치시키기 위해 주사기를 이동시킬 수 있다. 이후에, 사용자는 핸들에 제1 힘을 가할 수 있으며, 이에 응하여, 제1 힘의 적어도 일부는 바늘 허브에서 눈의 표면으로 전달된다. 예를 들어, 일부 경우에, 바늘 허브는 결막에 작용하여, 결막에 딤플이 형성될 수 있게 한다. 일부 경우에, 바늘 허브는 눈과 접촉 상태로 유지할 수 있고, 주사 이벤트 후까지 눈의 일부를 계속 변형시킬 수 있으며, 이는 또한, 누출, 및/또는 기타를 방지할 수 있다.

1003에서, 바늘의 원위 표면이 눈 내에 사전결정된 깊이에 배치될 때까지 눈의 공막을 통해 주사기의 바늘(예를 들어, 미세바늘)을 이동시키기 위해 제2 힘이 주사기의 일부에 가해진다. 일부 구체예에서, 주사기의 배열은, 사전결정된 깊이에 바늘의 원위 표면이 배치되기 전에, 주사기의 일부에 가해진 제2 힘이 안구 조직을 통해 바늘을 이동하는 데 충분하지만, 배럴내에서 피스톤을 이동시키는 데 불충분하게 할 수 있다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 피스톤은 배럴의 내부 표면과 마찰 피트를 형성할 수 있고 또한, 배럴내에서 피스톤의 이동을 저장하는 반응 힘을 한정할 수 있는 엘라스토머 부재(예를 들어, 플런저 또는 기타)를 포함할 수 있다. 또한, 일부 경우에, 안구 조직은 바늘의 삽입에 응답하여 역압, 등을 가한다. 이와 같이, 안구 조직(예를 들어, 공막)을 통해 바늘을 이동시키기 위해 가해진 힘의 양은 배럴내에서 피스톤을 이동시키고/거나 그밖에 약물 제형을 주사하기 위한 힘의 양보다 낮을 수 있다.

1004에서, 소정 부피의 약물 제형은 바늘을 통해, 그리고 맥락막위 공간과 관련된 눈의 영역내로 배출된다. 일부 경우에, 눈의 영역은 눈내의 사전결정된 경로에 배치될 수 있다. 더욱 상세하게, 주사기가 제2 힘에 응답하여 약물 제형을 실질적으로 배출하지 않으면서 눈을 통해 바늘을 이동시키는 것으로서 상술되어 있지만, 주사기의 일부(예를 들어, 핸들)에 가해진 제2 힘은 약물 제형을 바늘을 통해 그리고 바늘이 사전결정된 경로에 배치될 때 맥락막위 공간내로 배출시키는 데 충분할 수 있다. 예를 들어, 일부 경우에, 공막의 밀도, 및 피스톤과 배럴의 내부 표면 사이의 마찰력은 총괄적으로, 제2 힘에 응답하여 피스톤의 원위 이동을 저항하는 데 충분하다. 반대로, 바늘의 원위 표면이 눈내의 깊이에(맥락막위 공간에 또는 부근에) 배치된 직후에, 눈의 그러한 부분의 밀도는 공막의 밀도보다 낮을 수 있다. 이에 따라, 제2 힘의 응답하여 마찰력 및 눈의 해부학적 구조에 의해 가해진 총괄적인 힘이 감소된다. 이러한 방식으로, 제2 힘은 약물 제형을 맥락막위 공간내로 배출시키기 위해 배럴내에서 원위 방향으로 피스톤을 이동시키는 데 충반하게 될 수 있다. 일부 경우에, 주사기의 일부에 제2 힘을 가하는 사용자는 저항의 손실, 및/또는 등을 느낄 수 있으며, 이는 바늘의 원위 표면이 요망되는 경로에 배치된다는 표시일 수 있다.

방법(1000)이 한 세트의 단계를 포함하는 것으로서 상기에 기술되었지만, 일부 경우에, 방법(1000)은 임의의 수의 임의적 단계 및/또는 사전-절차 또는 후-절차 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 임상 연구에서 안구 조직에 약물 제형을 전달하는 방법은 방법(1000)과 유사할 수 있고, 하기 단계들 중 적어도 일부를 포함할 수 있다:

1. 연구 참가자의 눈이 확장되어 있는지를 확인한다.

2. 연구 눈을 (예를 들어, 국소 마취제로) 마취시킨다.

3. 마취제의 배치 후 적절한 시간 동안 기다린다.

4. 눈을 멸균시키고 준비하고, 개검기를 삽입하고, 눈꺼풀이 치료 기준에 따라 완전히 집어 넣음을 확인하고, 주사 부위를 캘리퍼스로 측정한다.

5. 연구 약물 키트를 회수한다.

6. 약물 제형의 바이알을 제거하고 균일한 현탁액을 확보하기 위해 사용 전에 10초 동안 격렬하게 흔들어 준다.

7. 바이알로부터 플라스틱 뚜껑을 제거하고, 표준 무균 기술을 이용하여 바이알을 준비한다.

8. 주사기를 준비한다. 주사기는 본원에 도시되고 기술된 임의의 주사기, 예를 들어, 주사기(100)일 수 있다.

a. 제공된 약물 전달 바늘(멸균, 1회용, 피하주사기 바늘)을 마이크로주사기에 결합시킨다.

b. 셉텀을 뚫음으로써 약물 전달 바늘을 바이알내로 삽입한다.

c. 바이알을 뒤집고, 공기를 주입하고, 마이크로주사기 핸들을 뒤로 당겨서 200 ㎕ 초과의 약물 제형을 빼낸다.

d. 바이알로부터 약물 전달 바늘을 빼낸다.

e. 마이크로주사기 핸들로부터 약물 전달 바늘을 제거하고, 미세바늘(900 ㎛)을 결합시킨다. 미세바늘은 상기에 도시되고 기술된 허브(160)를 포함할 수 있다.

f. 주사기를 프라이밍하고, SCS내로 100 ㎕의 약물 제형을 전달하는 데 충분한 약물이 입수 가능한 지를 확인한다.

g. 프라이밍 후, 약물 제형은 시린지에서 약물의 침강을 방지하기 ㅇ nl해 지연 없이 주사되어야 한다.

10. 마이크로주사기를 유지시키고, 미세바늘을 안구 표면에 대해 수직인 공막내로 삽입한다. 타겟 위치는 둘레로부터 대략 4 내지 5 mm이어야 하며, 상측 측두 4분면은 맥락막위 주사를 위해 제안된 위치이다. 방법이 가능한 한 공막에 대해 수직이도록 한다. 절차 동안 임의의 시간에 미세바늘이 구부러지거나 기울어지지 않게 한다.

11. 미세바늘이 공막내로 삽입된 직후에, 미세바늘의 허브가 결막과 단단히 접촉하는 지를 확인한다. 결막과 미세바늘 주사 시스템의 단단한 접촉은 미세바늘 허브 주위의 구체의 약간 국소화된 딤플로서 관찰될 것이다.

12. 주사 절차 전반에 걸쳐 이러한 일정한 하향력을 가하면서 미세바늘을 한 손으로 안정화시킨다.

13. (필요한 경우에) 다른 손을 이용하여, 주사기 핸들을, 최대 100 ㎕의 약물 제형이 5 내지 10초 기간에 걸쳐 주사될 때까지 전진시킨다. 이러한 공정 동안에, 공칭 압력이 바늘 상에 계속 가해져서 결막과 밀착시키게 한다.

14. 미세바늘을 통과시키는 데 저항이 존재하는 경우에, 눈으로부터 미세바늘을 제거하고, 임의의 문제에 대해 눈을 검사한다. 대상체 안전이 위험하지 않은 경우에, 조사자는 미세바늘의 개방성(patency)을 확인하도록 선택할 수 있고, 최상의 의학적 판단을 사용하여 본래 주사 부위에 인접한 새로운 부위에서 주사 절차를 재시작하거나 더 긴 미세바늘 길이(1100 ㎛)를 사용할 수 있다. 대체 미세바늘을 프라이밍하고 100 ㎕ 용량을 전달하기 위해 마이크로주사기에 약물 제형이 충분히 남아 있는 지를 확인한다. 단계 9에서 상기 기술된 바와 같은 마이크로주사기 공정을 반복한다.

15. 주사가 완료된 직후에 미세바늘에 가벼운 압력을 유지시키고, 5 내지 10초 동안 유지시킨다.

16. 면봉을 얻고, 눈으로부터 미세바늘을 서서히 제거한다. 주사 부위를 면봉으로 동시에 덮는다.

17. 제거 시 최소한의 리플럭스(reflux)를 보장하기 위해 몇 초 동안 가벼운 압력으로 주사 부위 위에 면봉을 유지시킨다. 면봉을 제거한다.

18. 개검기를 제거한다.

19. SCS 주사 이후에, 간접 검안경을 통해 눈을 평가한다.

일부 구체예에서, 약물 제형은 아플리베르셉트를 포함하고, 습성 AMD, CNV, CNV와 연관된 습성 AMD 또는 RVO와 연관된 습성 AMD에 대해 환자를 치료하기 위해 사용된다. 일부 구체예에서, 약물 제형은 트리암시놀론 아세토나이드를 포함하고, 습성 AMD, CNV, CNV와 연관된 습성 AMD 또는 RVO와 연관된 습성 AMD에 대해 환자를 치료하기 위해 아플리베르셉트와 함께 사용되거나, 안구 질병에서 임의의 VEGF 치료법을 개선시키기 위해 사용된다. 일부 구체예에서, 트리암시놀론 아세토나이드는 본원에 제공된 방법을 이용하여 SCS에 투여되며, 아플리베르셉트는 유리체내에 투여된다.

대안적으로, 본원에 도시되고 기술된 임의의 주사기일 수 있는 주사기, 예를 들어, 주사기(100)(예를 들어, 상기 단계 8)를 준비하는 것은 하기를 포함할 수 있다:

a. 바이알이 평평한 표면 상에 있는 동안 바이알내에 삽입함으로써 연구 약물의 바이알에 제공된 바이알 접근 장치(멸균, 1회용)를 부착시킨다.

b. 바이알 접근 장치로부터 캡을 분리시킨다.

c. 플런저 핸들을 완전히 당겨서 주사기내에 공기를 흡입시킨다.

d. 마이크로주사기 핸들(시린지)을 바이알 접근 장치에 부착시키고, 공기를 주입한다.

e. 바이알을 뒤집고, 마이크로주사기 핸들을 뒤로 잡아당겨서 200 ㎕ 초과의 약물 제형을 빼낸다.

f. 바이알 접근 장치를 900 ㎛ 바늘로 교체한다.

g. 바이알 접근 장치를 다시 캡핑한다.

h. 주사 부위를 바늘 캡 또는 캘리퍼스로 표시한다.

i. 마이크로주사기를 프라이밍하여 과량의 공기를 제거한다.

j. 플런저가 시린지 상의 100 ㎕ 마킹에 도달할 때까지 핸들을 누른다.

본원에 기술된 의료용 주사기 및 방법이 바늘 및 약제를 포함하는 저장소를 포함하는 것으로서 기술되어 있지만, 다른 구체예에서, 의료용 장치 또는 키트는 시뮬레이션된 약제 주사기를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 시뮬레이션된 약제 주사기는 실제 약제 주사기(예를 들어, 상술된 의료용 주사기(100))에 해당할 수 있고, 예를 들어, 상응하는 실제 의료용 주사기의 작동 시에 사용자를 훈련시키거나, 임상 시험 프로토콜의 일부로서 "모의(sham)" 주사를 수행하거나, 기타 등등을 수행하기 위해 사용될 수 있다.

시뮬레이션된 의료용 주사기는 임의의 수의 방식으로 실제 의료용 주사기를 시뮬레이션할 수 있다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 시뮬레이션된 의료용 주사기는 실제 의료용 주사기(예를 들어, 주사기(100))의 형상에 해당하는 형상, 실제 의료용 주사기(예를 들어, 주사기(100))의 크기에 해당하는 크기, 및/또는 실제 의료용 주사기(예를 들어, 주사기(100))의 중량에 해당하는 중량을 가질 수 있다. 또한, 일부 구체예에서, 시뮬레이션된 의료용 주사기는 실제 의료용 주사기의 구성성분들에 해당하는 구성성분들을 포함할 수 있다. 이러한 방식으로, 시뮬레이션된 의료용 주사기는 실제 의료용 주사기의 모양, 느낌, 및 소리를 시뮬레이션할 수 있다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 시뮬레이션된 의료용 주사기는 실제 의료용 주사기의 외부 구성성분들에 해당하는 외부 구성성분들(예를 들어, 베이스, 핸들, 등)을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 시뮬레이션된 의료용 주사기는 실제 의료용 주사기의 내부 구성성분들에 해당하는 내부 구성성분들(예를 들어, 플런저)을 포함할 수 있다.

그러나, 일부 구체예에서, 시뮬레이션된 의료용 주사기는 약제, 및/또는 약제를 전달하는 그러한 구성성분들(예를 들어, 미세바늘)이 존재하지 않을 수 있다. 이러한 방식으로, 시뮬레이션된 의료용 주사기는 사용자가 바늘 및/또는 약제를 노출시키지 않으면서 실제 의료용 주사기의 사용 시에 사용자를 훈련시키기 위해 사용될 수 있다. 또한, 시뮬레이션된 의료용 주사기는 사용자가 약제를 전달하기 위해 시뮬레이션된 의료용 주사기가 사용될 수 있다고 잘못 생각하지 못하도록 훈련 장치로서 이를 식별할 수 있는 특징(feature)을 가질 수 있다.

일부 구체예에서, 임상 연구에서 안구 조직에 약물 제형을 전달하는 방법은 방법(1000)과 유사할 수 있고, 하기 단계들 중 적어도 일부를 포함할 수 있다:

1. 연구 참여자의 눈이 확장되어 있는 지를 확인한다.

2. 연구 눈을 (예를 들어, 국소 마취제로) 마취한다.

3. 마취제의 배치 후에 적절한 시간 동안 기다린다.

4. 눈을 멸균시키고 준비하고, 개검기를 삽입하고, 눈꺼풀이 치료 표준에 따라 완전히 수축되었는 지를 확인하고, 주사 부위를 캘리퍼스로 측정한다.

5. 연구 약물 키트를 가져온다.

6. 마이크로주사기를 준비한다. 마이크로주사기는 본원에 도시되고 기술된 임의의 주사기, 예를 들어, 주사기(100)일 수 있다. 또한, 마이크로주사기는 바늘부재 허브를 포함하는 시뮬레이션된 마이크로주사기일 수 있다. 이러한 준비를 하기를 포함한다:

a. 바늘부재 허브를 마이크로주사기 핸들에 부착시킨다.

7. 모의(또는 훈련) 절차를 준비한다:

a. 마이크로주사기를 잡고, 모의 바늘부재 허브를 타겟 위치에서 공막내로 가압한다.

b. 방법이 가능한 한 공막에 대해 수직이 되도록 한다. 절차 중 임의의 시간에 마이크로주사기를 기울이지 않는다.

c. 바늘부재 허브가 결막과 단단히 접촉하는지 확인한다. 마이크로주사기와 결막의 단단한 접촉은 바늘부재 허브 주위에 구체의 약간 국소화된 딤플로서 관찰될 것이다.

8. 모의 절차를 관리한다:

a. 주사 절차 전반에 걸쳐 핸들을 가볍게 누르면서 눈에 대해 바늘 허브를 유지시킨다. 5 내지 10초 기간에 걸쳐 연구 눈에 대해 모의 맥락막위 주사를 수행한다.

b. 모의 주사 이후에 5 내지 10초 동안 눈에 대해 바늘부재 허브를 유지시킨다.

c. 면봉을 꺼내고 눈으로부터 바늘부재 허브를 서서히 제거한다. 동시에, 모의 부위를 면봉으로 덮는다.

d. 몇 초 동안 주사 부위 위에 면봉을 유지시키고, 이후에, 면봉을 제거한다.

9. 개검기를 제거한다.

10. SCS 주사 후에, 간접 검안경을 통해 눈을 평가한다.

본원에 기술된 미세바늘 장치는 또한, 센서로서 하나 이상의 미세바늘을 사용하도록 조정되어 분석물, 전기 활성 및 광 또는 그 밖의 시그널을 검출할 수 있다. 센서는 압력, 온도, 화학물질 및/또는 전자기장 (예를 들어, 광)의 센서를 포함할 수 있다. 바이오센서는 미세바늘 상에 또는 그 안에, 또는 미세바늘을 통해 체조직과 소통하는 장치 내부에 위치할 수 있다. 미세바늘 바이오센서는 4가지 부류의 주변환기 (principal transducer)중 임의의 것일 수 있다: 전위차측정형 변환기, 전류측정형 변환기, 광 변환기 및 물리화학 변환기. 일 구체예에서, 중공 미세바늘은 물질 예컨대, 겔로 충전되며, 이는 미세바늘과 관련된 감지 작용성을 갖는다. 기질로의 결합 또는 효소에 의해 매개된 반응을 기반으로 하는 감지에 대한 적용에서, 기질 또는 효소는 바늘 내부에 고정될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 도파관은 미세바늘 장치로 통합되어 광을 특정 위치로 유도할 수 있거나, 검출에 있어서, 예를 들어, 색상 평가를 위한 pH 염료와 같은 수단을 이용한다. 유사하게는, 열, 전기, 광, 초음파 또는 그 밖의 에너지 형태가 특정 조직을 직접적으로 자극, 손상 또는 치유하거나 진단 목적을 위해 정확하게 전달된다.

일 구체예에서, 인간 대상체의 눈의 맥락막위 공간으로의 약물의 비-외과적 전달을 위한 미세바늘 장치는 중공 미세바늘을 포함한다. 장치는 미세바늘의 근위 말단을 고정하기 위한 긴 하우징을 포함할 수 있다. 장치는 미세바늘을 통해 약물 제형을 안내하기 위한 수단을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 이러한 수단은 미세바늘의 베이스 또는 근위 말단과 유체 결합되는 가요성 또는 강성 도관일 수 있다. 수단은 또한, 장치를 통해 유체 흐름을 유도하기 위해 압력 경도를 발생시키기 위한 펌프 또는 기타 장치를 포함할 수 있다. 도관은 약물 제형의 공급원과 작동가능하게 결합될 수 있다. 공급원은 임의의 적합한 컨테이너일 수 있다. 일 구체예에서, 공급원은 통상적인 주사기 형태로 존재할 수 있다. 공급원은 일회용 단위체 용량 컨테이너일 수 있다. 일부 구체예에서, 약물 제형은 아플리베르셉트를 포함하고, 습성 AMD, CNV, CNV와 연관된 습성 AMD 또는 RVO와 연관된 습성 AMD에 대해 환자를 치료하기 위해 사용된다. 일부 구체예에서, 약물 제형은 트리암시놀론 아세토나이드를 포함하고, 습성 AMD, CNV, CNV와 연관된 습성 AMD 또는 RVO와 연관된 습성 AMD에 대해 환자를 치료하기 위해 아플리베르셉트와 함께 사용되거나, 안 구 질병에서 임의의 VEGF 치료법을 개선시키기 위해 사용된다.

중공 미세바늘을 통한 약물 제형 또는 생물학적 유체의 수송은 예를 들어, 하나 이상의 밸브, 펌프, 센서, 작동기 및 마이크로프로세서를 사용하여 제어되거나 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 일 구체예에서, 미세바늘 장치는 마이크로펌프, 마이크로밸브 및 포지셔너(positioner)를 포함할 수 있으며, 마이크로프로세서는 펌프 또는 밸브를 제어하도록 프로그래밍되어 미세바늘을 통한 약물 제형의 안구 조직으로의 전달 속도를 제어한다. 미세바늘을 통한 흐름은 확산, 모세관 작용, 기계식 펌프, 전기삼투, 전기영동, 대류 또는 기타 구동력에 의해 구동될 수 있다. 장치 및 미세바늘 설계는 이러한 구동기(driver)를 이용할 수 있도록 공지된 펌프 및 기타 장치를 사용하여 개조될 수 있다. 일 구체예에서, 미세바늘 장치는 약물 제형의 안구 조직으로의 전달을 향상시키기 위한, 베크(Beck)의 미국특허 6,319,240에 기술된 것과 유사한 이온이동 장치를 추가로 포함할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 미세바늘 장치는 미세바늘을 관통하는 흐름을 모니터링하고 펌프 및 밸브의 사용을 조종하기 위한 유량 측정계 또는 그 밖의 수단을 추가로 포함할 수 있다.

일부 구체예에서, 약물 제형 또는 생물학적 유체의 흐름은 당 분야에 공지된 다양한 밸브 또는 게이트를 사용하여 조절될 수 있다. 밸브는 선택적으로 그리고 반복적으로 개방되고 폐쇄될 수 있는 밸브일 수 있거나, 이는 파열성 배리어와 같은 1회용 타입일 수 있다. 미세바늘 장치에 사용되는 기타 밸브 또는 게이트는 열적으로, 전기화학적으로, 기계적으로 또는 자성적으로 활성화되어 미세바늘을 관통하는 물질의 흐름을 선택적으로 개시하거나 조절하거나 중단시킬 수 있다. 일 구체예에서, 흐름은 밸브로서 작동하는 속도-제한 막으로 제어된다.

다른 구체예에서, 약물 제형 또는 생물학적 유체의 흐름은 다양한 성분의 내부 마찰, 주사되는 약제의 특징(예를 들어, 점도), 및/또는 요망되는 주사 부위의 특징에 의해 조절될 수 있다. 예를 들어, 상술된 바와 같이, 일부 구체예에서, 약물 제품은 특정 위치에 대한 특정 제형의 전달을 위해 구성될 수 있다. 이러한 구체예에서, 약물 제품은 특정 타겟 영역(예를 들어, SCS)에 약제를 전달하도록 구성된 마이크로주사기(예를 들어, 마이크로주사기(100)) 및 약제(예를 들어, 본원에 기술된 트리암시놀론 또는 임의의 다른 제형)를 포함할 수 있다. 이러한 예에서, 약물 제품은, 주사가 더 높은 밀도를 갖는 상이한 타겟 영역(예를 들어, 공막)내로 시도될 때 약제의 흐름이 제한되도록 구성될 수 있다. 이에 따라, 약물 제품은 주사가 요망되는 타겟 영역내에 시도될 때 흐름을 허용함으로써 흐름을 조절하도록 구성된다.

일 구체예에서, 본 방법이 공막을 가로질러 침투하지 않으면서 공막내로 적어도 제 2 미세바늘을 삽입하는 것을 추가로 포함하도록, 미세바늘은 2개 이상의 미세바늘 에레이의 일부이다. 일 구체예에서, 2개 이상의 미세바늘 어레이가 안구 조직으로 삽입되는 경우, 2개 이상의 미세바늘 각각의 약물 제형은 약물, 제형, 약물 제형의 부피/양, 또는 이러한 변수의 조합에 있어서 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 한 경우, 상이한 유형의 약물 제형이 하나 이상의 미세바늘을 통해 주입될 수 있다. 예를 들어, 제 2 약물 제형을 포함하는 제 2 중공 미세바늘의 안구 조직으로의 삽입은 제 2 약물 제형의 안구 조직으로의 전달을 유도할 것이다.

다른 구체예에서, 장치는 2개 이상의 미세바늘 어레이를 포함한다. 예를 들어, 장치는 2 내지 1000개(예를 들어, 2 내지 100개 또는 2 내지 10개) 미세바늘 어레이를 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 장치는 1 내지 10개 미세바늘을 포함한다. 미세바늘 어레이는 다양한 미세바늘의 혼합체를 포함할 수 있다. 예를 들어, 어레이는 다양한 길이, 기반 부분 직경, 팁 부분 형상, 미세바늘 간의 공간, 약물 코팅 등을 갖는 미세바늘을 포함할 수 있다. 미세바늘 장치가 2개 이상의 미세바늘 어레이를 포함하는 구체예에서, 단일 미세바늘이 기반으로부터 연장되는 각도는 어레이중 또 다른 미세바늘이 베이스로부터 연장되는 각도에 독립적일 수 있다.

본원에 제공된 SCS 약물 전달 방법은 이전에 공지된 바늘 장치와 비교할 경우 단일 투여로 조직을 타겟화시키기 더욱 어려우며 더 큰 조직 영역에 걸쳐 약물 제형의 전달을 가능하게 한다. 이론으로 한정하고자 하는 것은 아니나, SCS로 유입시, 약물 제형은 삽입 부위로부터 원주방향으로 후안부의 망막맥락막 조직, 황반 및 시신경 쪽은 물론 전방향으로 포도막 및 섬모체 쪽으로 유동하는 것으로 여겨진다. 또한, 주입된 약물 제형의 일부는 SCS에 데폿(depot)으로서 유지될 수 있거나, 미세바늘 삽입 부위와 근접한 SCS 아래 조직 예를 들어, 공막에 유지될 수 있어 약물 제형의 추가적인 데폿으로서 제공되며, 이는 후속하여 SCS 및 그 밖의 인접한 후방 조직으로 확산될 수 있다.

본원에 제공된 방법 및 장치로 치료되는 인간 대상체는 성인 또는 어린이일 수 있다. 일 구체예에서, 환자는 300 ㎛보다 큰 망막 두께(예를 들어, 광간섭단측촬영장치에 의해 측정하는 경우의 중심 오목하 두께)로 나타난다. 다른 구체예에서, 치료를 필요로 하는 환자는 각 눈에서 ≥ 20 시표 판독의 BCVA 스코어를 갖는다(예를 들어, 20/400 Snellen 근사치). 또 다른 구체예에서, 치료를 필요로 하는 환자는 각 눈에서 ≥ 20 시표 판독의 BCVA 스코어(예를 들어, 20/400 Snellen 근사치)를 가지지만, 치료를 필요로 하는 눈에서 ≤ 70 시표 판독의 BCVA 스코어를 갖는다.

환자는 일 구체예에서, 중심와(fovea)와 연관된 황반 부종(ME)을 갖는다. 일 구체예에서, 포도막염과 관련된 ME를 치료하는 방법에서, ME는 임의의 다른 원인에 의한 것이 아니고 포도막염에 의한 것이다. RVO 후 ME를 치료하는 구체예에서, ME는 ME의 임의의 다른 원인에 의한 것이 아니고 RVO에 의한 것이다. 추가의 구체예에서, RVO는 분지 망막 정맥 폐쇄증(BRVO), 절반 망막 정맥 폐쇄증(HRVO) 또는 중심 망막 정맥 폐쇄증(CRVO)이다. 일 구체예에서, 치료를 필요로 하는 환자는 ME에 의한 시력의 감소를 경험한다.

본원에 기술된 미세바늘 장치 및 비-외과적 방법은 특히, 후안구 장애, 예를 들어, 포도막염(예를 들어, 비-감염성, 감염성, 중간, 후 또는 범 포도막염), 포도막염, 예를 들어, 비-감염성, 중간, 후 또는 범 포도막염과 연관된 황반 부종, 및 RVO와 연관된 황반 부종의 치료, 진단 또는 예방을 위해 인간 대상체의 눈에 약물 제형을 전달하기 위해 사용될 수 있다. 일 구체예에서, 약물 제형은 유효량의 항염증 약물을 포함한다. 일 구체예에서, 환자는 포도막염과 연관된 황반 부종 또는 RVO와 연관된 황반 부종의 치료를 필요로 하며, 약물 제형은 스테로이드 화합물 및 비-스테로이드 항염증 약물(NSAID)로부터 선택된 항염증 약물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 약물 제형은 트리암시놀론 제형, 예를 들어, 트리암시놀론 아세토나이드 제형이다.

본원에 기술된 방법, 장치, 및 약물 제형에 의해 치료하기에 용이한 후안구 장애는 포도막염(예를 들어, 감염성 포도막염, 비-감염성 포도막염, 만성 포도막염, 및/또는 급성 포도막염), 황반 부종, 당뇨병성 황반 부종(DME), 포도막염과 연관된 황반 부종(감염성 포도막염과 연관된 황반 부종 및 비-감염성 포도막염과 연관된 황반 부종을 포함함), 망막 정맥 폐쇄증(RVO) 후 황반 부종, RVO와 연관된 황반 부종을 포함할 수 있지만, 이로 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, 후안구 장애는 포도막염과 연관된 황반 부종이다. 추가의 구체예에서, 포도막염은 비-감염성 포도막염이다.

포도막염은 급성 또는 만성 포도막염 중 어느 하나일 수 있다. 포도막염, 및 포도막염으로 연관된 황반 부종은 바이러스, 진균, 기생충 및/또는 기타 등등으로의 감염증과 같은, 감염성 포도막염을 야기시키는 감염성 원인에 의해 유발될 수 있다. 포도막염은 또한, 비-감염성 원인, 예를 들어, 눈에 비-감염성 외래 물질의 존재, 자가면역 질병, 외과적 및/또는 트라우마 손상, 및/또는 기타 등등에 의해 초래될 수 있다. 감염성 포도막염 및 감염성 포도막염과 연관된 황반 부종을 초래할 수 있는 병원성 유기체에 의해 초래된 질병은 톡소포자충증(toxoplasmosis), 개회충증(toxocariasis), 히스토플라스마증(histoplasmosis), 단순 헤르페스(herpes simplex) 또는 대상 포진 감염(herpes zoster infection), 결핵(tuberculosis), 매독(syphilis), 사코이드증(sarcoidosis), 보크트-고야나기-하라다 증후군(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome), 바셋병(Behcet's disease), 특발성 망막 혈관염(idiopathic retinal vasculitis), 보크트-고야나기-하라다 증후군(Vogt-Koyanagi-Harada Syndrome), 급성후부다발성판상색소상피증(acute posterior multifocal placoid pigment epitheliopathy)(APMPPE), 추정 눈 히스토플라스마증 증후군(presumed ocular histoplasmosis syndrome)(POHS), 버드숏 맥락막병증(birdshot chroidopathy), 다발성 경화증(Multiple Sclerosis), 교감눈염증(sympathetic opthalmia), 점상내증 맥락막병증(punctate inner chroidopathy), 주변 포도막염(pars planitis), 또는 홍채섬모체염(iridocyclitis)을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 급성 포도막염 및/또는 급성 포도막염과 연관된 황반 부종은 갑작스럽게 발생하고 약 6주까지 지속될 수 있다. 만성 포도막염 및/또는 만성 포도막염과 연관된 황반 부종에서, 싸인 및/또는 증상의 발생은 점차적이며, 증상은 약 6주보다 길게 지속한다.

포도막염의 싸인은 섬모체 충혈, 방수 흐림, 안과 검사시 가시적 세포 예컨대, 수성 세포(aqueous cell), 수정체뒤 세포(retrolental cell) 및 유리체 세포(vitreous cell)의 축적, 각막후면 침착물, 및 앞방출혈을 포함한다. 포도막염의 증상은 통증(예컨대, 모양체 연축), 발적, 눈부심, 증가된 눈물분비 및 저하된 시력을 포함한다. 후방 포도막염은 눈의 후방 또는 맥락막 부분에 영향을 끼친다. 눈의 맥락막 부분의 염증은 또한, 맥락막염으로 종종 불린다. 후방 포도막염은 또한, 망막에서 발생하는 염증(망막염) 또는 눈의 후안부의 혈관에서 발생하는 염증(혈관염)과 관련될 수 있다. 일 구체예에서, 유효량의 항염증 약물 제형을 치료를 필요로 하는 포도막염(예를 들어, 비-감염성 포도막염)과 연관된 황반 부종으로부터 고통 당하는 포도막염 환자에게 본원에 제공된 방법은 환자의 눈의 SCS에 비-외과적으로 투여하는 것을 포함한다. 추가의 구체예에서, 환자는 약물 제형의 투여 후에, 포도막염과 연관된 황반 부종의 증상의 중증도의 감소를 경험한다. 일 구체예에서, 약물은 스테로이드 화합물이다. 또 다른 구체예에서, 약물은 트리암시놀론이다. 일부 구체예에서, 약물 제형은 아플리베르셉트를 포함하고, 습성 AMD, CNV, CNV와 연관된 습성 AMD 또는 RVO와 연관된 습성 AMD에 대해 환자를 치료하기 위해 사용된다. 일부 구체예에서, 약물 제형은 트리암시놀론 아세토나이드를 포함하고, 습성 AMD, CNV, CNV와 연관된 습성 AMD 또는 RVO와 연관된 습성 AMD에 대해 환자를 치료하기 위해 아플리베르셉트와 함께 사용되거나, 안구 질병에서 임의의 VEGF 치료법을 개선시키기 위해 사용된다.

일 구체예에서, 본원에 제공된 치료 방법들 중 하나, 예를 들어, 포도막염과 연관된 황반 부종 또는 RVO와 연관된 황반 부종의 치료를 받은 환자는 유체 축적, 염증, 신경 보호, 보체 억제, 드루젠 형성, 상처 형성의 감소, 및/또는 맥락막모세혈관층 또는 맥락막 혈관신생의 감소를 경험한다.

이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 비-외과적 SCS 투여 시에, 약물은 후안부, 상세하게, 맥락막 및 망막에서 국소화되게 유지된다. 다른 눈 조직에 대한 약물 노출의 제한은 일 구체예에서, 종래 기술 방법과 관련된 부작용의 발생을 감소시킨다.

일 구체예에서, 약 2 내지 약 24회의 투약 기간, 예를 들어, 약 2 내지 약 24회의 안구내 투약 기간(예를 들어, 유리체내 또는 맥락막위 주사)이 사용된다. 추가의 구체예에서, 약 3 내지 약 30, 또는 약 5 내지 약 30, 또는 약 7 내지 약 30, 또는 약 9 내지 약 30, 또는 약 10 내지 약 30, 또는 약 12 내지 약 30, 또는 약 12 내지 약 24회 투약 기간이 사용된다.

치료 요법은 전달되는 치료 제형 및/또는 치료되는 징후를 기초로 하여 달라질 것이다. 일 구체예에서, 단일 투약 기간은 본원에 기술된 징후들 중 하나를 치료하는 데 효과적이다. 그러나, 다른 구체예에서, 다중 투약 기간이 사용된다. 일 구체예에서, 다중 투약 기간이 사용되는 경우에, 투약 기간은 약 10일 내지 약 70일, 또는 약 10일 내지 약 60일, 또는 약 10일 내지 약 50일, 또는 약 10일 내지 약 40일, 또는 약 10일 내지 약 30일, 또는 약 10일 내지 약 20일 이격된다. 다른 구체예에서, 다중 투약 기간이 사용되는 경우에, 투약 기간은 약 20일 내지 약 60일, 또는 약 20일 내지 약 50일, 또는 약 20일 내지 약 40일, 또는 약 20일 내지 약 30일 이격된다. . 또 다른 구체예에서, 다중 투약 기간은 주별(약 7일 마다), 격주(예를 들어, 약 14일 마다), 약 21일 마다, 달별(예를 들어, 약 30일 마다), 또는 격달(예를 들어, 약 60일 마다)이다. 또 다른 구체예에서, 투약 기간은 달별 투약 기간(예를 들어, 약 28일 내지 약 31일)이며, 적어도 3회 투약 기간이 이용된다.

일 구체예에서, 예를 들어, 본원에 제공된 장치들 중 하나로의 비-외과적 SCS 전달 방법은 포도막염(예를 들어, 비-감염성 포도막염)과 연관된 황반 부종의 치료를 필요로 하는 환자를 치료하기 위해 사용된다. 일 구체예에서, 본원에 기술된 방법을 통한 약물(예를 들어, 항염증 화합물, 예를 들어, 스테로이드 또는 NSAID)의 SCS 투여는 환자에 의해 경험되는 유리체 헤이즈를 감소시킨다.

일 구체예에서, 유리체 헤이즈는 0 내지 4 범위의 표준화된 사진 스케일을 이용하여 간접 안검 내시경을 통해 평가될 것이며, 0 내지 4는 하기 표 1에서 정의된다(Lowder 2011에서 수정된 Nussenblatt 1985, 이러한 문헌은 전문이 본원에 참고로 포함됨). 다른 구체예에서, 유리체 헤이즈는 유사한 스케일에 따라 칼라 안저 사진(color fundus photograph)으로부터 등급화된다.

또 다른 구체예에서, 본원에 제공된 비-외과적 SCS 전달 방법은 RVO와 연관된 황반 부종으로 고통 당하는 환자에 의해 경험된 황반 부종을 감소시킨다.

일 구체예에서, 습성 AMD, CNV, CNV와 연관된 습성 AMD 또는 RVO와 연관된 습성 AMD에 대해 인간 환자를 치료하기 위한 방법이 제공된다. 본 방법은 환자의 한쪽 눈 또는 양쪽 눈의 SCS에 아플리베르셉트를 외과적으로 또는 비-외과적으로 투여하는 것을 포함하며, 여기서, 투여 시에, 약물은 눈의 SCS 및/또는 다른 후안 영역에 실질적으로 보유된다. 추가의 구체예에서, 투여 시에, 약물은 SCS, 맥락막 및/또는 망막 중 하나 이상에 실질적으로 국소화된다. 본 방법의 효능은, 일 구체예에서, 환자가 치료된 후 하나 이상의 시점에 베이스로부터의 환자의 황반 두께의 평균 변화를 측정함으로써 측정된다. 예를 들어, 예컨대 SCS에 비-외과적으로 전달되는 항염증 약물로의 치료 후 1주, 2주, 3주, 1달, 2달, 3달, 4달 이상(이들 사이의 모든 기간을 포함함)에 베이스라인으로부터의 망막 두께 및/또는 황반 두께의 평균 변화가 측정된다. 추가의 구체예에서, VEGF 조절제(예를 들어, VEGF 길항제)를 포함하는 제2 약물 제형은 유리체내 주사를 통해 환자의 눈에 투여된다. 추가의 구체예에서, VEGF 조절제는 라니비주맙, 아플리베르셉트 또는 베바시주맙이다.

망막 두께 및/또는 황반 두께의 감소는 본원에 제공된 방법의 치료 효능의 하나의 측정치이다. 예를 들어, 일 구체예에서, 예를 들어, 본원에 기술된 장치들 중 하나로 본원에 제공된 방법들 중 하나에 의해 치료된 환자는 적어도 1회의 투약 기간(단일 기간, 또는 다중 투약 기간) 후 적어도 약 20 ㎛, 또는 적어도 약 40 ㎛, 또는 적어도 약 50 ㎛, 또는 적어도 약 100 ㎛, 또는 적어도 약 150 ㎛ 또는 적어도 약 200 ㎛, 또는 약 50 내지 100 ㎛, 및 이들 사이의 모든 수치의, 임의의 제공된 시점에 베이스라인으로부터의 망막 두께(예를 들어, 치료 전 중심 오목하 두께(CST)와 같은 망막 두께)의 감소를 경험한다. 다른 구체예에서, 환자는 적어도 1회의 투약 기간 후에 망막 두께(예를 들어, CST)의 ≥5%, ≥10%, ≥15%, ≥20%, ≥25% 감소를 경험한다.

일 구체예에서, 망막 두께의 감소는 적어도 1회 투약 기간 후 약 2주, 약 1달, 약 2달, 약 3달 또는 약 6달에 측정된다. 다른 구체예에서, 망막 두께의 감소는 적어도 1회 투약 기간 후 적어도 약 2주, 적어도 약 1달, 적어도 약 2달, 적어도 약 3달 또는 적어도 약 6달에 측정된다. 일 구체예에서, 다중 투약 기간이 이용되는 경우에, 망막 두께의 감소는 각 투약 기간 후 적어도 약 2주, 적어도 약 1달, 적어도 약 2달, 적어도 약 3달 또는 적어도 약 6달 동안 환자에 의해 지속된다.

일 구체예에서, 본원에 제공된 방법에 의해 치료된 포도막염(예를 들어, 비-감염성 포도막염)과 연관된 황반 부종 환자는 임의의 제공된 시점에서 약 20 ㎛ 내지 약 200 ㎛, 약 40 ㎛ 내지 약 200 ㎛, 약 50 ㎛ 내지 약 200 ㎛, 약 100 ㎛ 내지 약 200 ㎛, 또는 약 150 ㎛ 내지 약 200 ㎛의, 베이스라인(즉, 치료 전 망막 두께)으로부터의 망막 두께 감소를 경험한다. 일 구체예에서, 베이스라인으로부터의 망막 두께의 변화는 예를 들어, 스펙트럼 도메인 광간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의해, CST의 변화로서 측정된다.

또 다른 구체예에서, 치료 반응은 환자가 치료된 후에 하나 이상의 시점에서 베이스라인트로부터의 황반 두께의 변화이다. 예를 들어, 예컨대 SCS에 비-외과적으로 전달된 트리암시놀론과 같은 항염증 약물로의 투약 기간 후, 1주, 2주, 3주, 1달, 2달, 3달, 4달, 또는 그 초과(이들 사이의 모든 기간을 포함함)에서, 베이스라인으로부터의 황반 두께의 변화가 측정된다. 황반 두께의 감소(치료 전과 비교함)는 치료 반응의 하나의 측정치이다(예를 들어, 약 10%, 또는 약 20%, 또는 약 30%, 또는 약 40%, 또는 약 50%, 또는 약 60% 또는 그 초과, 이들 사이의 모든 수치를 포함함).

다른 구체예에서, 효능은 (예를 들어, 즉, 치료 전, 베이스라인으로부터의 최대 교정 시력(BCVA)의 평균 변화를 측정함으로써) 치료후 1달 및/또는 2달에 시력 측정을 통해 평가된다. 일 구체예에서, 본원에 제공된 방법들 중 하나 이상에 의해 치료된 환자는 적어도 1회의 투약 기간 전 환자의 BVCA와 비교하여, 임의의 시점에(예를 들어, 투여 후 2주, 투여 후 4주, 적어도 1회 투약 기간 후 2달, 투여 후 3달) 적어도 2 시표, 적어도 3 시표, 적어도 5 시표, 적어도 8 시표, 적어도 12 시표, 적어도 13 시표, 적어도 15 시표, 적어도 20 시표 및 이들 사이의 모든 수치의 베이스로부터의 BCVA의 개선을 경험한다.

일 구체예에서, 환자, 예를 들어, 포도막염과 연관된 황반 부종 환자 또는 RVO와 연관된 황반 부종 환자는 치료 받기 전 환자의 BCVA 측정과 비교하여, 투약 요법, 예를 들어, 달별 투약 요법이 완료된 후 BCVA 측정에서 약 5 시표 이상, 약 10 시표 이상, 15 시표 이상, 약 20 시표 이상, 약 25 시표 이상을 얻는다. 또 다른 구체예에서, 환자는 적어도 1회 투약 기간 전 환자의 BCVA 측정과 비교하여, 적어도 1회 투약 기간의 완료 시에 BCVA 측정에서 약 5 내지 약 30 시표, 10 내지 약 30 시표, 약 15 시표 내지 약 25 시표 또는 약 15 시표 내지 약 20 시표를 얻는다. 일 구체예에서, BCVA 이득은 적어도 1회 투약 기간 후 약 2주, 약 1달, 약 2달, 약 3달 또는 약 6달이다. 다른 구체예에서, BCVA는 적어도 1회 투약 기간 후 적어도 약 2주, 적어도 약 1달, 적어도 약 2달, 적어도 약 3달 또는 적어도 약 6달에 측정된다.

일 구체예에서, BCVA는 당뇨병성 망막증 조기 치료 연구(ETDRS) 시력 차트를 기초로 하고, 4 미터의 출발 거리에서 평가된다.

다른 구체예에서, 예를 들어, 본원에서 제공된 장치들 중 하나를 이용한 치료 방법으로 처리된 환자는 치료받기 전 환자의 BCVA 측정과 비교하여, 최상-교정 시력(BCVA) 측정에서 15 시표 미만을 손실함으로써 측정하는 경우, 치료(예를 들어, 단일 투약 기간 또는 다중 투약 기간) 후에 환자의 시력을 실질적으로 유지시킨다. 추가의 구체예에서, 환자는 치료받기 전 환자의 BCVA 측정과 비교하여, BCVA 측정에서 10 시표 미만, 8 시표 미만, 6 시표 미만, 또는 5 시표 미만으로 손실한다.

유리체 헤이즈의 감소는 또한, 방법의 효능의 척도로서 사용될 수 ㅇㅆ다. 유리체 헤이즈의 감소는 비제한적으로, 사진 등급화(photographic grading), 스코어링 시스템, 다중-포인트 스케일(multi-point scale), 다단계 스케일(예를 들어, 다단계 로그 스케일, 1명 이상의 시험자에 의한 수조작 스크리닝, 및/또는 기타 등등)과 같은 기술에 의해 정성적으로 및/또는 정량적으로 결정될 수 있다.

일 구체예에서, 유리체 헤이즈의 감소는 적어도 1회의 투약 기간 후 약 2주, 약 1달, 약 2달, 약 3달 또는 약 6달에 나타난다. 다른 구체예에서, 망막 두께의 감소는 적어도 1회 투약 기간 후 적어도 약 2주, 적어도 약 1달, 적어도 약 2달, 적어도 약 3달 또는 적어도 약 6달에 나타난다. 일 구체예에서, 다수의 투약 기간이 이용된 경우에, 유리체 헤이즈의 감소가 환자에 의해 경험되고, 각 투약 기간 후 적어도 약 2주, 적어도 약 1달, 적어도 약 2달, 적어도 약 3달 또는 적어도 약 6달에 나타난다.

일 구체예에서, 본원에 제공된 방법은 이전에 습성 AMD, CNV, CNV와 연관된 습성 AMD 또는 RVO와 연관된 습성 AMD에 대한 치료를 받었지만, 반응이 없거나, 개개 후안구 장애에 대한 이전 치료에 적절하게 반응하지 않는 환자의 효과적인 치료를 제공한다. 당업자가 인식하는 바와 같이, 치료에 대해 반응하지 않거나 적절하게 반응하지 않는 환자는 장애와 연관된 황반 부종의 증상 개선 또는 임상 소견의 개선을 나타내지 않는다. 일 구체예에서, 증상 또는 임상 소견은 병소 크기, 염증, 부종, 시력 및/또는 유리체 헤이즈이다.

션트 또는 캐뉼라, 또는 다른 외과적 방법을 통해 안구 치료를 받은 환자에서, 치료 방법이 시작된 후에 안내압에서의 마킹된 증가 또는 감소가 보고되었다. 일 구체예에서, 본원에 개시된 장치(예를 들어, 장치(100)) 및/또는 방법에 따라 맥락막위 약물 투여 후 2분, 10분, 15분, 30분 또는 1시간에 포도막염(예를 들어, 비-감염성 포도막염)과 연관된 황반 부종, RVO와 연관된 황반 부종에 대해 치료를 받은 환자의 눈의 안내압(IOP)은 포도막염과 연관된 황반 부종을 치료하기 위한 약물의 투여 전에 환자 눈의 IOP와 비교하여, 실질적으로 동일한 IOP이다. 일 구체예에서, 맥락막위 약물 투여 후 2분, 10분, 15분, 30분 또는 1시간에 포도막염(예를 들어, 비-감염성 포도막염)과 연관된 황반 부종, RVO와 연관된 황반 부종 또는 습성 AMD, 맥락막 혈관신생(CNV), CNV와 연관된 습성 AMD에 대해 치료받은 환자 눈의 IOP는 포도막염(예를 들어, 비-감염성 포도막염)과 연관된 황반 부종, RVO와 연관된 황반 부종 또는 습성 AMD을 치료하기 위한 약물의 투여 전 환자 눈의 IOP와 비교하여 10% 이하만큼 달라진다. 일 구체예에서, 포도막염(예를 들어, 비-감염성 포도막염)과 연관된 황반 부종, RVO와 연관된 황반 부종 또는 습성 AMD에 대해 치료받은 환자 눈의 IOP는 포도막염(예를 들어, 비-감염성 포도막염)과 연관된 황반 부종, RVO와 연관된 황반 부종을 치료하기 위한 약물의 투여 전 환자 눈의 IOP와 비교하여, 20% 이하만큼 달라진다. 일 구체예에서, 맥락막위 약물 투여 후 2분, 10분, 15분 또는 30분 동안 포도막염(예를 들어, 비-감염성 포도막염)과 연관된 황반 부종, RVO와 연관된 황반 부종 또는 습성 AMD, 맥락막 혈관신생(CNV), CNV와 연관된 습성 AMD, RVO와 연관된 습성 AMD에 대한 치료를 받은 환자의 눈의 IOP는 포도막염(예를 들어, 비-감염성 포도막염)과 연관된 황반 부종, RVO와 연관된 황반 부종, 습성 AMD, 맥락막 혈관신생(CNV), 또는 CNV와 연관된 습성 AMD를 치료하기 위한 약물의 투여 전의 환자 눈의 IOP와 비교하여 10% 내지 30% 이하로 다양하다. 추가의 구체예에서, 포도막염(예를 들어, 비-감염성 포도막염)과 연관된 황반 부종, RVO와 연관된 황반 부종, 습성 AMD, 맥락막 혈관신생(CNV), 또는 CNV와 연관된 습성 AMD를 치료하기 위한 약물의 유효량은 항염증 약물(예를 들어, 트리암시놀론)의 유효량을 포함한다. 일부 구체예에서, 약물 제형은 아플리베르셉트를 포함한다.

일 양태에서, 본원에 기술된 방법은 포도막염(감염성 또는 비-감염성), 황반 부종, 비-감염성 포도막염과 연관된 황반 부종, 감염성 포도막염과 연관된 황반 부종, RVO와 연관된 황반 부종의 치료를 위한 약물 제형의 투여에 관한 것이며, 여기서, 대부분의 약물 제형은 치료 방법이 완료된 후 소정 시간 동안, 후안구 장애의 치료를 필요로 하는 환자의 한쪽 눈 또는 양쪽 눈에서, SCS 및/또는 다른 후안 조직에 보유된다. 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, SCS에서의 약물 제형 보유는 본원에 기술된 약물 제형의 지연 방출 프로파일에 기여한다. 본원에 기술된 바와 같이, 환자가 RVO와 연관된 황반 부종에 대해 치료되는 일부 구체예에서, 환자는 항염증 화합물(예를 들어, 스테로이드, 예를 들어, 트리암시놀론)의 비-외과적 또는 외과적 투여에 추가하여 VEGF 조절제를 유리체내로 추가로 투여된다.

치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 포도막염(예를 들어, 비-감염성 포도막염), 포도막염과 연관된 황반 부종, RVO와 연관된 황반 부종, 습성 AMD, 맥락막 혈관신생(CNV), 또는 CNV와 연관된 습성 AMD를 치료하는 방법은 일 구체예에서, 인간 대상체의 병든 눈의 맥락막위 공간에 약물 제형을 외과적으로 또는 비-외과적으로 투여하는 것을 포함하며, 여기서, 투여 시에, 약물 제형은 삽입 부위로부터 흘러 나오고, 후안부에, 예를 들어, 후안 조직, 예를 들어, 망막 및/또는 맥락막에 대해 실질적으로 국소화된다. 일 구체예에서, 본원에 제공된 방법은 동일한 약물 용량의 유리체내, 국소, 비경구, 앞방내 또는 경구 투여와 비교하여, 눈, 예를 들어, 후안부에서의 약물의 더 긴 보유를 가능하게 한다.

일 구체예에서, 비-외과적 SCS 약물 전달 방법으로 치료되는 인간 대상체에서 치료 반응을 달성하기에 충분한 맥락막위 약물 용량은 동일하거나 실질적으로 동일한 치료 반응을 유발시키기에 충분한 유리체내, 비경구, 앞방내, 국소, 또는 경구 약물 용량보다 적다. 추가의 구체예에서, 맥락막위 약물 용량은 동일하거나 실질적으로 동일한 치료 반응을 달성하기에 충분한 경구, 비경구 또는 유리체내 용량보다 적어도 10% 적다. 추가의 구체예에서, 맥락막위 용량은 동일하거나 실질적으로 동일한 치료 반응을 달성하기에 충분한 경구, 비경구, 앞방내, 국소, 또는 유리체내 용량보다 약 10 퍼센트 내지 약 25 퍼센트 미만, 또는 약 10 퍼센트 내지 약 50 퍼센트 적다. 이에 따라, 일 구체예에서, 포도막염과 연관된 황반 부종, RVO와 연관된 황반 부종을 치료하는 비-외과적 SCS 투여 방법은 다른 투여 경로보다 큰 치료 효능을 달성한다. 일 구체예에서, 본원에 제공된 비-외과적 방법은 인간 대상체의 눈의 공막 내로 중공 미세바늘을 삽입하고 중공 미세바늘을 관통하여 눈의 맥락막위 공간으로 약물 제형을 주입하는 것을 포함한다. 하기 더욱 상세히 설명된 바와 같이, 일 구체예에서, 약물 제형은 약물의 용액 또는 현탁액이다. 일부 구체예에서, 약물 제형은 아플리베르셉트를 포함한다.

일 구체예에서, 본원에 기술된 장치로부터 맥락막위 공간내로 전달되는 치료 제형의 양은 약 10 ㎕ 내지 약 200 ㎕, 예를 들어, 약 50 ㎕ 내지 약 150 ㎕이다. 다른 구체예에서, 약 10 ㎕ 내지 약 500 ㎕, 예를 들어, 약 50 ㎕ 내지 약 250 ㎕가 맥락막위 공간에 비-외과적으로 투여된다.

SCS 내에서 전달된 약물의 양은 또한 부분적으로, 사용된 미세바늘의 유형 및 이것이 사용되는 방법에 의해 제어될 수 있다. 일 구체예에서, 중공 미세바늘은 유체 약물을 전달하기 위해 안구 조직 내로 삽입되고 삽입 후 안구 조직으로부터 점점 제거되며, 여기서 특정 투여량 달성 후, 전달은 유체 구동력 예컨대, 압력(예를 들어, 주사기와 같은 기계적 장치로부터) 또는 전기장을 탈활성화시킴으로써 중단되어 약물의 누출/비제어된 전달을 회피할 수 있다. 바람직하게는, 전달되는 약물의 양은 적합한 주입압에서 유체 약물 제형을 추진시킴으로써 제어된다. 일 구체예에서, 주입압은 적어도 150 kPa, 적어도 250 kPa, 또는 적어도 300 kPa일 수 있다. 또 다른 구체예에서, 주입압은 약 150 kPa 내지 약 300 kPa이다. 적합한 주입압은 특정 환자 또는 종에 따라 변화될 수 있다. 다른 구체예에서, 본원에 제공되는 방법은 상술된 장치(예를 들어, 주입기(100)) 또는 PCT/US2014/36590호(2014년 5월 2일에 출원되고, 발명의 명칭이 "Apparatus and Method for Ocular Injection"임, 이러한 문헌은 모든 목적을 위해 전문이 본원에 참고로 포함됨)에서의 장치 중 하나로 수행된다.

적합한 양의 약물 제형을 전달하기 위해 요망되는 주입압은 미세바늘의 삽입 깊이 및 약물 제형의 조성에 의해 영향을 받을 수 있음이 주지되어야 한다. 예를 들어, 눈 안으로 전달하기 위한 약물 제형이 활성제 또는 마이크로버블을 캡슐화하는 나노입자 또는 마이크로입자 형태이거나 이들을 포함하는 구체예에서는 더 큰 주입압이 요구될 수 있다. 나노입자 또는 마이크로입자 캡슐화 기법은 당 분야에 널리 공지되어 있다. 일 구체예에서, 약물 제형은 10 ㎛ 또는 그 미만의 D₉₉를 갖는 현탁액 중 약물 입자로 구성된다. 일 구체예에서, 약물 제형은 7 ㎛ 또는 그 미만의 D₉₉를 갖는 현탁액 중 약물 입자로 구성된다. 또 다른 구체예에서, 약물 제형은 3 ㎛ 또는 그 미만의 D₉₉를 갖는 현탁액 중 약물 입자로 구성된다. 또 다른 구체예에서, 약물 제형은 5 ㎛ 또는 그 미만의 D₅₀을 갖는 현탁액 중 약물 입자로 구성된다. 일 구체예에서, 약물 제형은 1 ㎛ 또는 그 미만의 D₅₀을 갖는 현탁액 중 약물 입자로 구성된다. 일부 구체예에서, 약물 제형은 아플리베르셉트를 포함한다.

일 구체예에서, SCS로의 약물의 비-외과적 투여 방법은 미세바늘의 눈으로의 삽입 후, 및 약물 제형의 맥락막위 공간으로의 주입 전 및/또는 동안 중공 미세바늘을 부분적으로 제거하는 것을 추가로 포함한다. 특정 구체예에서, 미세바늘의 부분 제거는 약물 제형의 안구 조직으로의 주입 단계 전에 발생한다. 이러한 삽입/제거 단계는 포켓을 형성할 수 있으며, 유리하게는 약물 제형이 미세바늘의 팁 부분의 개구에서 안구 조직에 의해 방해받지 않거나 덜 방해받게 미세바늘로부터 유동하게 한다. 이러한 포켓은 약물 제형으로 충전될 수 있으나, 또한 도관으로서 작용하며, 이러한 도관을 통해 약물 제형이 미세바늘로부터 포켓을 통과하여 맥락막위 공간으로 유동할 수 있다. 일부 구체예에서, 약물 제형은 아플리베르셉트를 포함하고, 맥락막위 투여를 통해 습성 AMD, CNV, CNV와 연관된 습성 AMD 또는 RVO와 연관된 습성 AMD에 대해 인간 환자를 치료하기 위해 사용된다. 일부 구체예에서, 약물 제형은 트리암시놀론 아세토나이드를 포함하고, 맥락막위 투여를 통해 투여되고, 습성 AMD, CNV, CNV와 연관된 습성 AMD 또는 RVO와 연관된 습성 AMD에 대해 인간 환자를 치료하기 위해 아플리베르셉트와 함께 사용된다.

일 구체예에서, 본원에 제공된 방법은 다른 약물 전달 방법과 비교하여 눈에 더 많은 약물이 보유되게 하고, 예를 들어, 앞방내, 테논낭하, 유리체내, 국소, 비경구 또는 경구 약물 전달 방법을 통해 전달되는 동일한 용량과 비교하여 본원에 제공된 방법을 통해 전달될 때, 눈에 더 많은 양의 약물이 보유된다. 이에 따라, 일 구체예에서, 본원에 기술된 방법을 통해 전달될 때 약물의 안구내 제거 반감기(t_1/2)는 동일한 약물 용량이 유리체내, 앞방내, 국소, 비경구 또는 경구로 투여될 때, 약물의 안구내 t_1/2보다 더 크다. 다른 구체예에서, 본원에 기술된 방법을 통해 전달할 때 약물의 안구내 C_max는 동일한 약물 용량이 유리체내, 앞방내, 테논낭하로, 국소, 비경구 또는 경구로 투여될 때 약물의 안구내 C_max보다 더 높다. 다른 구체예에서, 본원에 기술된 방법을 통해 SCS에 투여될 때, 약물의 곡선 아래 평균 안구내 면적(AUC_0-t)은 유리체내, 앞방내, 테논낭하로, 국소, 비경구 또는 경구로 투여될 때, 약물의 안구내 AUC_0-t보다 더 크다. 또 다른 구체예에서, 본원에 기술된 방법을 통해 SCS에 투여될 때, 약물의 안구내 최고 농도에 대한 시간(t_max)은 동일한 약물 용량이 유리체내, 앞방내, 국소, 비경구 또는 경구로 투여될 때, 약물의 안구내 t_max보다 더 크다. 추가의 구체예에서, 약물은 아플리베르셉트이다.

일 구체예에서, 본원에서 제공되는 비-외과적 SCS 약물 전달 방법을 통해 투여되는 경우의 약물의 안구내 t_1/2는 동일한 투여량이 국소, 앞방내, 유리체내, 경구 또는 비경구로 투여되는 경우의 약물의 안구내 t_1/2보다 더 길다. 추가의 구체예에서, 본원에서 제공되는 비-외과적 SCS 약물 전달 방법을 통해 투여되는 경우의 약물의 안구내 t_1/2는 동일한 투여량이 국소, 앞방내, 테논낭하, 유리체내, 경구 또는 비경구로 투여되는 경우의 약물의 안구내 t_1/2보다 약 1.1배 내지 약 10배 더 길거나, 약 1.25배 내지 약 10배 더 길거나, 약 1.5배 내지 약 10배 더 길거나, 약 2배 내지 약 5배 더 길다. 추가의 구체예에서, 약물은 아플리베르셉트이다.

다른 구체예에서, 본원에서 기술되는 방법을 통해 전달되는 경우의 약물의 안구내 C_max는 동일한 약물 투여량이 유리체내, 앞방내, 국소, 비경구 또는 경구로 투여되는 경우의 약물의 안구내 C_max보다 더 크다. 추가의 구체예에서, 본원에서 기술되는 비-외과적 SCS 약물 전달 방법을 통해 전달되는 경우의 약물의 안구내 C_max는 동일한 투여량이 국소, 앞방내, 유리체내, 경구 또는 비경구로 투여되는 경우의 약물의 안구내 C_max보다 적어도 1.1배 크거나, 적어도 1.25배 크거나, 적어도 1.5배 크거나, 적어도 2배 크거나, 적어도 5배 크다. 일 구체예에서, 본원에서 기술되는 비-외과적 SCS 약물 전달 방법을 통해 전달되는 경우의 약물의 안구내 C_max는 동일한 투여량이 국소, 앞방내, 테논낭하, 유리체내, 경구 또는 비경구로 투여되는 경우의 약물의 안구내 C_max보다 약 1 내지 약 2배 크거나, 약 1.25 내지 약 2배 크거나, 약 1 내지 약 5배 크거나, 약 1 내지 약 10배 크거나, 약 2 내지 약 5배 크거나, 약 2 내지 약 10배 크다. 추가의 구체예에서, 약물은 아플리베르셉트이다.

다른 구체예에서, 본원에서 기술되는 방법을 통해 SCS로 투여되는 경우의, 약물의 곡선 하의 평균 안구내 면적(AUC_0-t)은 유리체내, 앞방내, 테논낭하, 국소, 비경구 또는 경구로 투여되는 경우의 약물의 안구내 AUC_0-t보다 크다. 추가의 구체예에서, 본원에서 제공되는 비-외과적 SCS 약물 전달 방법을 통해 투여되는 경우의 약물의 안구내 AUC_0-t는 동일한 투여량이 국소, 앞방내, 테논낭하, 유리체내, 경구 또는 비경구로 투여되는 경우의, 약물의 안구내 AUC_0-t보다 적어도 1.1배 크거나, 적어도 1.25배 크거나, 적어도 1.5배 크거나, 적어도 2배 크거나, 적어도 5배 크다. 일 구체예에서, 본원에서 제공되는 비-외과적 SCS 약물 전달 방법을 통해 투여되는 경우의 약물의 안구내 AUC_0-t는 동일한 투여량이 국소, 앞방내, 테논낭하, 유리체내, 경구 또는 비경구로 투여되는 경우의, 약물의 안구내 AUC_0-t보다 약 1 내지 약 2배 더 크거나, 약 1.25 내지 약 2배 더 크거나, 약 1 내지 약 5배 더 크거나, 약 1 내지 약 10배 더 크거나, 약 2 내지 약 5배 더 크거나, 약 2 내지 약 10배 더 크다. 추가의 구체예에서, 약물은 아플리베르셉트이다.

일 구체예에서, 유효량의 약물(예를 들어, 항염증 약물(예를 들어, 스테로이드, 예컨대 트리암시놀론 또는 NSAID))을 포함하는 약물 제형은 SCS로 전달되면, 소정 기간에 걸쳐 실질적으로 SCS에 보유된다. 예를 들어, 일 구체예에서, 약물 제형의 약 80%가 약 30분, 또는 약 1 시간, 또는 약 4 시간 또는 약 24 시간 또는 약 48 시간 또는 약 72 시간 동안 SCS에 보유된다. 이와 관련하여, 약물 저장고(depot)가 SCS 및/또는 이를 둘러싸는 조직에 형성되어, 소정 기간에 걸쳐 약물이 지속적으로 방출되게 한다. 추가의 구체예에서, 약물은 아플리베르셉트이다.

일 구체예에서, 본원에서 제공되는 맥락막위 약물 전달 방법은 동일하거나 유사한 약물 투여량의 경구, 비경구, 테논낭하, 및/또는 유리체내 약물 전달 방법과 비교하여 증가된 치료 효능 및/또는 개선된 치료 반응을 가져 온다. 일 구체예에서, 치료 반응을 제공하기에 충분한 SCS 약물 투여량은 동일하거나 실질적으로 동일한 치료 반응을 제공하기에 충분한 유리체내, 앞방내, 국소, 경구 또는 비경구 약물 투여량의 약 90%, 또는 약 75%, 또는 이분의 일(예를 들어, 약 1/2 또는 그 미만)이다. 다른 구체예에서, 치료 반응을 제공하기에 충분한 SCS 투여량은 동일하거나 실질적으로 동일한 치료 반응을 제공하기에 충분한 유리체내, 앞방내, 테논낭하, 국소, 경구 또는 비경구 약물 투여량의 약 1/4이다. 또 다른 구체예에서, 치료 반응을 제공하기에 충분한 SCS 투여량은 동일하거나 실질적으로 동일한 치료 반응을 제공하기에 충분한 유리체내, 앞방내, 테논낭하, 국소, 경구 또는 비경구 약물 투여량의 1/10이다. 일 구체예에서, 치료 반응은 당업자들에게 공지되어 있는 방법에 의해 측정되는 경우 염증을 감소시킨다. 다른 구체예에서, 치료 반응은 안구 병변의 수를 감소시키거나, 안구 병변 크기를 감소시킨다. 다른 구체예에서, 치료 반응은 체액 축적 및/또는 안압을 감소시킨다.

치료 반응은 치료후 시점, 예를 들어, 치료 후 5 일, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주 또는 12 주, 및 이들 사이의 모든 수치에서 측정된다.

본원에서 기술되는 방법에 의해 전달되는 약물 제형의 치료 효능 및 인간 대상체의 치료 반응은 당업자들에게 공지되어 있는 바와 같이, 당분야의 표준 수단에 의해 분석될 수 있다. 일반적으로, 임의의 특정 약물의 치료 효능은 약물의 투여 후 인간 대상체의 반응을 측정함으로써 분석될 수 있으며; 치료 효능이 높은 약물은 치료 효능이 보다 낮은 약물에 비해 증상의 더 큰 개선 및/또는 중단을 나타낼 것이다. 비제한적 실시예에서, 본원에서 제공되는 약물 제형의 효능은 예를 들어, 통증 강도의 변화, 안구 병변(크기 또는 수)의 변화, 안압, 체액 축적, 염증(Hackett/McDonald 안구 스코어수의 변화를 측정함으로써), 고안압, 및/또는 시력을 관찰함으로써 측정될 수 있다.

다른 구체예에서, 치료 제형의 효능은 Hackett/McDonald 안구 스코어, 염증, 시력, 및/또는 부종에 따른 측정치의 변화를 관찰함으로써 측정된다. 다른 구체예에서, 치료 제형의 효능은 예를 들어, Hackett/McDonald 안구 스코어, 염증, 시력, 및/또는 부종에 따른 측정치에서의 변화를 관찰함으로써 측정된다.

일 구체예에서, 포도막염(예를 들어, 비-감염성 포도막염), 포도막염과 관련된 황반 부종, RVO과 관련된 황반 부종, 습성 AMD, CNV, RVO와 관련된 습성 AMD, 또는 CNV와 관련된 습성 AMD을 치료하기 위한 유효량의 약물 제형의 SCS로의 비-외과적 투여는 동일한 약물 투여량으로 유리체내, 앞방내, 경구 또는 비경구로 투여됨으로써 야기되는 부작용 또는 임상 증상의 수와 비교하여 치료되는 환자의 유해 부작용 또는 임상 증상의 수를 감소시킨다. 다른 구체예에서, 유효량의 약물 제형의 SCS로의 비-외과적 투여는 동일한 약물 투여량이 유리체내, 앞방내, 테논낭하, 경구 또는 비경구로 투여됨으로써 야기되는 유해 부작용 또는 임상 증상의 수와 비교하여 하나 이상의 유해 부작용 또는 임상 증상의 수를 감소시킨다.

감소되거나 개선될 수 있는 부작용 및 임상 증상의 예는 염증, 위장 부작용(예를 들어, 설사, 메스꺼움, 위장염, 구토, 위장관, 직장 및 십이지장 출혈, 출혈성 췌장염, 대장 천공 흑색 또는 혈변, 및/또는 객혈); 혈액학적 부작용(예를 들어, 백혈구 감소증, 빈혈증, 범혈구감소증 및 과립구감소증, 혈소판 감소증, 호중구 감소증, 순수 적혈구 무형성증(PRCA), 심부 정맥혈전증, 쉽게 멍듦 및/또는 코, 입, 질 또는 직장에서의 비정상적 출혈); 면역학적 부작용/임상 증상(예를 들어, 면역 억제, 패혈증을 유발하는 면역 억제, 기회 감염(단순 포진 바이러스, 대상 포진 및 침입성 칸디다 감염), 및/또는 감염 증가); 종양 부작용/임상 증상(예를 들어, 림프종, 림프증식성 질환 및/또는 비-흑색종 피부암); 신장 부작용/임상 증상(예를 들어, 배뇨장애, 절박증, 요로 감염, 혈뇨, 신장 관상 괴사 및/또는 BK 바이러스 관련 신증); 신진대사 부작용/임상 증상(예를 들어, 부종, 저산소증, 고칼슘혈증, 저칼슘혈증, 고혈당, 고칼륨혈증, 부기, 급속한 체중 증가, 및/또는 갑성선 비대); 호흡기 부작용/임상 증상(예를 들어, 호흡기 감염, 호흡 곤란, 기침 증가, 원발성 결핵 마른 기침, 천명음 및/또는 코 막힘); 피부 부작용/임상 증상(예를 들어, 여드름, 발진, 이한성 습진, 구강 건조증과 같은 피부 발진, 수포, 진물, 구강 염증 및/또는 탈모); 근골격계 부작용/임상 증상(예를 들어, 근육병증 및/또는 근육통), 간 부작용/임상 증상(예를 들어, 간독성 및/또는 황달), 복부 통증, 임신 초기 3개월 유산 발생 증가, 생리 기간 부재, 심한 두통, 혼란, 정신 상태의 변화, 시력 상실, 발작(경련), 빛에 대한 민감성 증가, 안구 건조, 충혈 눈, 가려운 눈 및/또는 고안압을 포함하나, 이로 제한되지 않는다. 상기 제공된 바와 같이, 부작용 또는 임상 증상의 감소 또는 개선은 환자의 눈의 SCS로의 약물 제형의 투여 전의 부작용 또는 임상 증상의 중증도와 비교한 감소 또는 개선이거나, 동일한 약물의 유리체내, 앞방내, 비경구 또는 경구 투여시 경험되는 감소 또는 개선과 비교한 환자의 부작용 또는 임상 증상의 감소 또는 개선이다.

광범위한 치료 제형, 예를 들어, 하나 이상의 약물 및/또는 세포 요법을 포함하는 것들이 본 발명의 미세바늘 장치 및 방법으로 맥락막위 공간 및 후방 안구 조직에 전달되도록 제형될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "약물"은 임의의 예방제, 치료제 또는 진단제, 즉, 의학적 적용에 유용한 성분을 나타낸다. 약물은 세포 치료제, 소분자, 생물제제, 예컨대, 단백질, 펩타이드 및 이의 단편, 핵산 유전자 치료제를 엔코딩하는 벡터를 포함하는 핵산(이는 천연 발생, 합성 또는 재조합 생산될 수 있음)으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 일 구체예에서, 본원에서 기술되는 비-외과적 방법으로 맥락막위 공간에 전달되는 약물은 항체 또는 이의 단편(예를 들어, Fab, Fv 또는 Fc 단편)이다. 특정 구체예에서, 약물은 모든 목적을 위해 그 전체가 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제6,773,916호에 기술된 바와 같이, 서브-면역글로불린 항원-결합 분자, 예컨대 Fv 면역글로불린 단편, 미니바디(minibody), 이중체(diabody), 등이다. 일 구체예에서, 약물은 인간화된 항체 또는 이의 단편이다.

일 구체예에서, 본원에서 기술되는 비-외과적 치료 방법 및 장치는 유전자-기반 치료 적용에 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 방법은, 일 구체예에서, 약물 제형을 맥락막위 공간 투여하여 선택된 DNA, RNA, 또는 올리고누클레오티드를 타겟된 안구 조직에 전달하는 것을 포함한다. 이에 따라, 일 구체예에서, 약물은 적합한 올리고누클레오티드(예를 들어, 안티센스 올리고누클레오티드 제제), 폴리누클레오티드(예를 들어, 치료용 DNA), 리보자임, dsRNA, siRNA, RNAi, 유전자 치료 벡터, 및/또는 백신으로부터 선택된다. 추가의 구체예에서, 약물은 압타머(예를 들어, 특이적 타겟 분자에 결합하는 올리고누클레오티드 또는 펩티드 분자)이다.

일 구체예에서, 핵산 치료제는 본원에서 제공되는 본원에서 제공되는 장치 및/또는 방법 중 하나에 의해 전달된다. 추가의 구체예에서, 핵산 치료제는 바이러스성 입자(바이러스성 벡터)를 통해 전달된다. 바이러스 입자는, 일 구체예에서, 아데노바이러스, (Ad), 아데노 관련 바이러스(AAV), 또는 렌티바이러스이다. 다른 구체예에서, 바이러스성 벡터는 자기-상보성 AAV(scAAV) 또는 헬퍼-의존성 아데노바이러스(HD-Ad)이다. 다른 구체예에서, siRNA 발현 플라스미드 벡터 또는 그 밖의 핵산 치료제가 본원에서 기술되는 장치 및/또는 방법 중 하나를 통해 전달된다. 대안적으로 또는 추가로, 핵산 치료제는 (1) 고분자, (2) 지질(예를 들어, 리포좀성), (3) 단백질 또는 (4) 덴드리머 나노캐리어 전달 시스템(dendrimeric nanocarrier delivery system)을 통해 전달된다.

다른 구체예에서, 본원에서 제공되는 방법을 통해 전달되는 약물 제형은 소분자 약물, 내인성 단백질 또는 이의 단편, 또는 내인성 펩티드 또는 이의 단편을 포함한다.

포도막염(예를 들어, 비-감염성 포도막염), 포도막염과 관련된 황반 부종(예를 들어, 비-감염성 포도막염), RVO와 관련된 황반 부종, 습성 AMD, CNV, RVO와 관련된 습성 AMD, 또는 CNV와 관련된 습성 AMD의 치료를 위해 안구 조직에 전달하기 위한 약물 타입의 예시적인 예는 스테로이드(예를 들어, 트리암시놀론), 면역억제제, 항대사물질, T-세포 억제제, 알킬화제, 생물제제, TNF 길항제(예를 들어, TNF-α 길항제), 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 조절제(예를 들어, VEGF 길항제)를 포함하나, 이로 제한되는 것은 아닌 항염증 약물, 및/또는 비-스테로이드성 항염증 약물(NSAID)을 포함한다. 포도막염과 관련된 황반 부종을 치료하기 위해 맥락막위 공간에 전달될 수 있는 특이적 약물 및 약물 부류의 비제한적 예는 축동제(miotics)(예를 들어, 필로카르핀(pilocarpine), 카르바콜(carbachol), 피소스티그민(physostigmine)), 교감신경흥분제(예를 들어, 아드레날린(acetazolamide), 디피베프린(dipivefrine)), 탄산 탈수효소 억제제(예를 들어, 아세타졸아미드, 도르졸아미드), VEGF 길항제, 혈소판 유도 성장 인자(PDGF) 조절제(예를 들어, PDGF 길항제), NSAID, 스테로이드, 프로스타글란딘, 항바이러스제 및 항진균제를 포함하는 항균성 화합물(예를 들어, 클로르암페니콜(chloramphenicol), 클로르테트라사이클린(chlortetracycline), 시프로플록사신(ciprofloxacin), 프라마이세틴(framycetin), 푸시딘산(fusidic acid), 젠타마이신(gentamicin), 네오마이신(neomycin), 노르플록사신(norfloxacin), 오플록사신(ofloxacin), 폴리마이신(polymyxin), 프로파미딘(propamidine), 테트라사이클린(tetracycline), 토브라마이신(tobramycin), 퀴놀린(tobramycin)), 알도즈 환원효소 억제제, 항염증 및/또는 항-알러지 화합물(예를 들어, 스테로이드성 화합물, 예컨대 트리암시놀론(triamcinolone), 베타메타손(betamethasone), 클로베타손(clobetasone), 덱사메타손(dexamethasone), 플루오로메톨론(fluorometholone), 하이드로코르티손(hydrocortisone), 프레드니솔론(prednisolone) 및 비-스테로이드성 화합물, 예컨대 안타졸린(antazoline), 브롬페낙(bromfenac), 디클로페낙(diclofenac), 인도메타신(indomethacin), 로독사미드(lodoxamide), 사프로펜(saprofen), 소듐 크로모글리케이트(sodium cromoglycate)), 인공 눈물/안구 건조 치료제, 국소 마취제(예를 들어, 아메토카인(amethocaine), 리그노카인(lignocaine), 옥스부프로카인(oxbuprocaine), 프로폭시메타카인(proxymetacaine)), 사이클로스포린(cyclosporine), 디클로페낙(diclofenac), 우로가스트론(urogastrone) 및 성장 인자, 예컨대 표피 성장 인자, 산동제 및 조절마비제(cycloplegics), 미토마이신 C, 및 콜라게나제 억제제 및 노화 관련 황반변성 치료제, 예컨대 페가그타닙 소듐(pegagtanib sodium), 라니비주맙(ranibizumab), 및 베바시주맙(bevacizumab)을 포함한다. 일 구체예에서, 본원에서 기술되는 장치 및/또는 방법 중 하나에 의해 전달되는 약물은 라니비주맙, 악시티닙, 베바시주맙 및/또는 아플리베르셉트이다.

일 구체예에서, 신생혈관 억제제가 이를 필요로 하는 환자의 SCS에 투여된다. 본원에서 기술되는 방법 및 장치를 통해 전달되는 신생혈관 억제제는 일 구체예에서, 인터페론 감마 1β, 피르페니돈을 지닌 인터페론 감마 1β(Actimmune®), ACUHTR028, αVβ5, 아미노벤조에이트 포타슘, 아밀로이드 P, ANG1122, ANG1170, ANG3062, ANG3281, ANG3298, ANG4011, 항-CTGF RNAi, 아플리딘, 아스트라갈루스, 샐비어 및 오미자를 지닌 황기 종 추출물, 죽상동맥경화 억제제, Azol, AZX100, BB3, 결합 조직 성장 인자 항체, CT140, 다나졸(danazol), 에스브리에트(Esbriet), EXC001, EXC002, EXC003, EXC004, EXC005, F647, FG3019, 피브로코린(Fibrocorin), 폴리스타틴(Follistatin), FT011, 갈렉틴-3 억제제(galectin-3 inhibitor), GKT137831, GMCT01, GMCT02, GRMD01, GRMD02, GRN510, 헤베론 알파 R(Heberon Alfa R), 인터페론 α-2β, ITMN520, JKB119, JKB121, JKB122, KRX168, LPA1 수용체 길항제, MGN4220, MIA2, 마이크로RNA 29a 올리고누클레오티드, MMI0100, 노스카핀(noscapine), PBI4050, PBI4419, PDGFR 억제제, PF-06473871, PGN0052, 피레스파(Pirespa), 피르페넥스(Pirfenex), 피르페니돈(pirfenidone), 플리티뎁신(plitidepsin), PRM151, Px102, PYN17, PYN17과 함께 PYN22, 렐리베르겐(Relivergen), rhPTX2 융합 단백질, RXI109, 세크레틴(secretin), STX100, TGF-β 억제제, 형질전환 성장 인자, β-수용체 2 올리고누클레오티드, VA999260 또는 XV615이다.

일 구체예에서, 맥락막위 공간으로 전달되는 약물은 시롤리무스(sirolimus)(Rapamycin®, Rapamune®)이다. 일 구체예에서, 본원에서 기술되는 비-외과적 약물 전달 방법은 포도막염과 관련된 황반 부종 또는 RVO와 관련된 황반 부종을 치료하고/거나, 예방하고/거나, 개선하기 위해 라파마이신과 함께 사용된다. 또한, 본원에서 기술되는 미세바늘 장치 및 방법을 사용하는 라파마이신의 전달은 본원에서 열거된 하나 이상의 제제 또는 당분야에 공지되어 있는 다른 제제와 조합될 수 있다. 추가의 구체예에서, 포도막염과 관련된 황반 부종은 비-감염성 포도막염과 관련된 황반 부종이다.

일 구체예에서, 포도막염과 관련된 황반 부종 또는 RVO와 관련된 황반 부종을 치료하기 위해 비-외과적 방법(예를 들어, 미세바늘 장치 및 방법) 또는 외과적 방법(예를 들어, 션트, 스텐트, 또는 캐뉼라를 통해)을 사용하여 맥락막위 공간으로 전달되는 약물은 트리암시놀론(예를 들어, 트리암시놀론 아세토나이드)이다. 일 구체예에서, 본원에서 기술되는 비-외과적 및 외과적 약물 전달 방법은 포도막염과 관련된 황반 부종(예를 들어, 비-감염성 포도막염 또는 감염성 포도막염)을 치료하고/거나, 예방하고/거나, 개선하기 위해 트리암시놀론과 함께 사용된다. 또한, 본원에서 기술되는 미세바늘 장치 및 방법을 사용하는 라파마이신의 전달은 본원에서 열거된 하나 이상의 제제 또는 당분야에 공지되어 있는 다른 제제와 조합될 수 있다. 추가의 구체예에서, 포도막염과 관련된 황반 부종은 비-감염성 포도막염과 관련된 황반 부종이다. 일부 구체예에서, 약물 제형은 아플리베르셉트를 포함한다.

일 구체예에서, VEGF 조절제는 본원에서 기술되는 장치 중 하나를 통해 전달된다. 일 구체예에서, VEGF 조절제는 VEGF 길항제이다. 일 구체예에서, VEGF 조절제는 VEGF-수용체 키나아제 길항제, 항-VEGF 항체 또는 이의 단편, 항-VEGF 수용체 항체, 항-VEGF 압타머, 소분자 VEGF 길항제, 티아졸리딘디온, 퀴놀린 또는 설계된 안키린 반복 단백질(DARPin)이다. 본원에서 기술되는 바와 같이, 일부 구체예에서 RVO와 관련된 황반 부종의 치료를 위해, 항염증 약물이 이를 필요로 하는 환자 눈의 SCS에, 동일한 눈으로의 VEGF 조절제(예를 들어, VEGF 길항제)의 유리체내 전달과 함께 전달된다. 일 구체예에서, VEGF 길항제는 VEGF 수용체(VEGFR)의 길항제, 즉, VEGFR의 신호전달 및/또는 활성을 억제하거나, 감소하거나, 조절하는 약물이다. VEGFR는 막-결합된 또는 가용성 VEGFR일 수 있다. 추가의 구체예에서, VEGFR는 VEGFR-1, VEGFR-2 또는 VEGFR-3이다. 일 구체예에서, VEGF 길항제는 VEGF-C 단백질을 타겟으로 한다. 다른 구체예에서, VEGF 조절제는 티로신 키나아제 또는 티로신 키나아제 수용체의 길항제이다. 다른 구체예에서, VEGF 조절제는 VEGF-A 단백질의 조절제이다. 추가의 또 다른 구체예에서, VEGF 길항제는 모노클로날 항체이다. 추가의 구체예에서, 모노클로날 항체는 인간화된 모노클로날 항체이다. 일부 구체예에서, 약물 제형은 아플리베르셉트를 포함한다.

일 구체예에서, VEGF 조절제는 하기 중 하나 이상이다: AL8326, 2C3 항체, AT001 항체, HyBEV, 베바시주맙(Avastin®), ANG3070, APX003 항체, APX004 항체, 포나티닙(ponatinib)(AP24534), BDM-E, VGX100 항체(VGX100 CIRCADIAN), VGX200(c-fos 유도된 성장 인자 모노클로날 항체), VGX300, COSMIX, DLX903/1008 항체, ENMD2076, 수니티닙 말레이트(sunitinib malate)(Sutent®), INDUS815C, R84 항체, KD019, NM3, 항-VEGF 길항제와 결합된 동종 간엽 전구 세포(예를 들어, 항-VEGF 항체), MGCD265, MG516, VEGF-수용체 키나아제 억제제, MP0260, NT503, 항-DLL4/VEGF 이중 특이적 항체, PAN90806, 팔로미드(Palomid) 529, BD0801 항체, XV615, 루시타닙(lucitanib)(AL3810, E3810), AMG706(모테사닙 디포스페이트(motesanib diphosphate)), AAV2-sFLT01, 가용성 Flt1 수용체, 세디라닙(cediranib)(Recentin™), AV-951, 티보자닙(tivozanib)(KRN-951), 레고라페닙(regorafenib)(Stivarga®), 볼라세르팁(volasertib)(BI6727), CEP11981, KH903, 렌바티닙(lenvatinib)(E7080), 렌바티닙 메실레이트, 테라메프로콜(terameprocol)(EM1421), 라나비주맙(ranibizumab)(Lucentis®), 파조파닙(pazopanib) 하이드로클로라이드(Votrient™), PF00337210, PRS050, SP01(쿠르쿠민(curcumin)), 카르복시아미도트리아졸 오로테이트, 하이드록시클로로퀸, 리니파닙(linifanib)(ABT869, RG3635), 플루오시놀론(fluocinolone) 아세토나이드(Iluvien®), ALG1001, AGN150998, DARPin MP0112, AMG386, 포나티닙(ponatinib)(AP24534), AVA101, 닌테다닙(nintedanib)(Vargatef™), BMS690514, KH902, 골바티닙(golvatinib)(E7050), 에베롤리무스(everolimus)(Afinitor®), 도비티닙(dovitinib) 락테이트(TKI258, CHIR258), ORA101, ORA102, 악시티닙(axitinib)(Inlyta®, AG013736), 플리티뎁신(plitidepsin)(Aplidin®), PTC299, 아플리베르셉트(Zaltrap®, Eylea®), 페가타닙(pegaptanib) 소듐(Macugen™, LI900015), 베르테포르핀(verteporfin)(Visudyne®), 부실라민(bucillamine)(리마틸(Rimatil), 라민(Lamin), 브리마니(Brimani), 라미트(Lamit), 부미크(Boomiq)), R3 항체, AT001/r84 항체, 트로포닌(troponin)(BLS0597), EG3306, 바타라닙(vatalanib)(PTK787), Bmab100, GSK2136773, 항-VEGFR Alterase, Avila, CEP7055, CLT009, ESBA903, HuMax-VEGF 항체, GW654652, HMPL010, GEM220, HYB676, JNJ17029259, TAK593, XtendVEGF 항체, Nova21012, Nova21013, CP564959, 스마트(Smart) 항-VEGF 항체, AG028262, AG13958, CVX241, SU14813, PRS055, PG501, PG545, PTI101, TG100948, ICS283, XL647, 엔자스타우린(enzastaurin) 하이드로클로라이드(LY317615), BC194, 퀴놀린, COT601M06.1, COT604M06.2, 마비온VEGF(MabionVEGF), 항-VEGF 또는 VEGF-R 항체와 커플링된 SIR-스피어스(SIR-Spheres), 아파티닙(Apatinib)(YN968D1), 및 AL3818. 또한, 본원에서 기술되는 미세바늘 장치 및 비-외과적 방법을 사용하는 VEGF 길항제의 전달은 단일 또는 다중 제형으로 본원에 열거된 하나 이상의 제제와 또는 당분야에 공지되어 있는 그 밖의 제제와 조합될 수 있다.

일 구체예에서, 면역억제제는 본원에서 기술되는 장치 중 하나를 통해 전달된다. 추가의 구체예에서, 면역억제제는 글루코코르티코이드, 사이토킨 억제제, 세포증식억제제, 알킬화제, 항-대사물질, 엽산 유사체, 세포독성 항생제, 인터페론, 오피오이드, T-세포 수용체 유도 항체 또는 IL-2 수용체 유도 항체이다. 일 구체예에서, 면역억제제는 항-대사물질이고, 항-대사물질은 푸린 유사체, 피리미딘 유사체, 엽산 유사체 또는 단백질 합성 억제제이다. 다른 구체예에서, 면역억제제는 인터류킨-2 억제제(예를 들어, 바실릭시맙(basiliximab) 또는 다클리주맙(daclizumab))이다. 본원에서 기술되는 방법 및 제형에 사용할 수 있는 그 밖의 면역억제제는 사이클로포스파미드, 니트로소우레아, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 메르캅토푸린, 플루오로우라실, 닥티노마이신(dactinomycin), 안트라사이클린(anthracycline), 미토마이신(mitomycin) C, 블레오마이신(bleomycin), 미트라마이신(mithramycin), 무로모납-CD3(muromonab-CD3), 사이클로스포린, 타크롤리무스(tacrolimus), 시롤리무스(sirolimus) 또는 미코페놀레이트를 포함하나, 이로 제한되지 않는다. 일 구체예에서, 약물 제형은 유효량의 미코페놀레이트를 포함한다.

일 구체예에서, 본원에서 기술되는 방법을 통해 필요로 하는 환자의 눈의 SCS에 전달되는 약물 제형은 유효량의 혈관 투과성 억제제를 포함한다. 일 구체예에서, 혈관 투과성 억제제는 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 길항제 또는 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제이다. 추가의 구체예에서, 혈관 투과성 억제제는 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제이고, ACE 억제제는 캅토프릴(captopril)이다.

일 구체예에서, 약물은 스테로이드 또는 비-스테로이드 항-염증 약물(NSAID)이다. 또 다른 구체예에서, 항-염증 약물은 항체 또는 이의 단편, 항-염증 펩티드(들) 또는 항-염증 압타머(들)이다. 명세서 전반에 걸쳐 제시된 바와 같이, 맥락막위 공간으로의 항-염증 약물의 전달은 경구, 유리체내, 앞방내, 국소 및/또는 비경구 투여 경로를 통해 전달된 동일한 약물의 투여에 비해 이점을 유도한다. 예를 들어, 일 구체예에서, 맥락막위 공간으로 전달된 약물의 치료 효과는 약물이 경구, 유리체내, 국소 또는 비경구 경로를 통해 전달되는 경우 동일한 용량으로 전달된 동일한 약물의 치료 효과보다 크다. 일 구체예에서, SCS로 투여된 항-염증 약물의 안구내 제거 반감기(t_1/2)는, 동일한 투여량의 항-염증 약물이 유리체내, 앞방내, 국소, 비경구 또는 경구 투여되는 경우의 항-염증 약물의 안구내 t_1/2보다 크다. 또 다른 구체예에서, 본원에 기술된 방법을 통해 SCS로 투여되는 경우의 항-염증 약물의 평균 안구내 최대 농도(C_max)는 유리체내, 앞방내, 국소, 비경구 또는 경구 투여되는 경우의 항-염증 약물의 평균 안구내 C_max보다 크다. 또 다른 구체예에서, 본원에 기술된 방법을 통해 SCS로 투여되는 경우의 항-염증 약물의 안구내 평균 곡선하영역(AUC_0-t)은 동일한 투여량의 항-염증 약물이 유리체내, 앞방내, 국소, 비경구 또는 경구 투여되는 경우의 항-염증 약물의 안구내 AUC_0-t보다 크다.

본원에 제공된 방법을 통해 투여될 수 있는 스테로이드 화합물은 하이드로코르티손, 하이드로코르티손-17-부티레이트, 하이드로코르티손-17-아세포네이트, 하이드로코르티손-17-부테프레이트, 코르티손, 틱소코르톨 피발레이트, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 모메타손, 암시노니드, 부데소니드, 데소니드, 플루오시노니드, 할시노니드, 베타메타손, 베타메타손 디프로피오네이트, 덱사메타손, 플루오코르톨론, 하이드로코르티손-17-발러레이트, 할로메타손, 알클로메타손 디프로피오네이트, 프레드니카르베이트, 클로베타손-17-부티레이트, 클로베타솔-17-프로피오네이트, 플루오코르톨론 카프로에이트, 플루오코르톨론 피발레이트, 플루프레드니덴 아세테이트 또는 프레드니카르베이트를 포함한다.

본원에 제공된 방법을 통해 투여될 수 있는 특정 부류의 NSAID는 살리실레이트, 프로피온산 유도체, 아세트산 유도체, 에놀산 유도체, 페남산 유도체 및 사이클로옥시게나제-2(COX-2) 억제제를 포함한다. 일 구체예에서, 본원에 제공된 방법은 NSAID를 필요로 하는 환자 눈의 SCS로 하기 NSAID 중 하나 이상을 전달하는데 이용된다: 아세틸살리실산(acetylsalicylic acid), 디플루니살(diflunisal), 살살레이트(salsalate), 이부프로펜(ibuprofen), 덱시부프로펜(dexibuprofen), 나프록센(naproxen), 페노프로펜(fenoprofen), 케오토프로펜(keotoprofen), 덱스케토프로펜(dexketoprofen), 플루르바이프로펜(flurbiprofen), 옥사프로진(oxaprozin), 록사프로펜(loxaprofen), 인도메타신(indomethacin), 톨메틴(tolmetin), 술린닥(sulindac), 에토돌락(etodolac), 케토롤락(ketorolac), 디클로페낙(diclofenac) 또는 나부메톤(nabumetone), 피록시캄(piroxicam), 멜록시캄(meloxicam), 테녹시캄(tenoxicam), 드록시캄(droxicam), 로르녹시캄(lornoxicam) 또는 이속시캄(isoxicam), 메파남산(mefanamic acid), 메클로페남산(meclofenamic acid), 플루페남산(flufenamic acid), 톨페남산(tolfenamic acid), 셀레콕십(celecoxib), 레페콕십(refecoxib), 발데콕십(valdecoxib), 파레콕십(parecoxib), 루미라콕십(lumiracoxib), 에토리콕십(etoricoxib) 또는 피로콕십(firocoxib).

포도막염(감염성 또는 비-감염성 포도막염)과 관련된 황반 부종을 치료하기 위해 본원에서 제공된 방법에 사용될 수 있는 항-염증 약물의 그 밖의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 마이코페놀레이트(mycophenolate), 레미카세(Remicase), 네파페낙(nepafenac), 19AV 효능제(들), 19GJ 효능제, 2MD 유사체, 4SC101, 4SC102, 57-57, 5-HT2 수용체 길항제, 64G12, A804598, A967079, AAD2004, AB1010, AB224050, 아바타셉트, 에타라시주맙(Abegrin™), Abevac®, AbGn134, AbGn168, Abki, ABN912, ABR215062, ABR224050, 사이클로스포린(Abrammune®), 도코사놀(베헤닐 알콜, Abreva®), ABS15, ABS4, ABS6, ABT122, ABT325, ABT494, ABT874, ABT963, ABXIL8, ABXRB2, AC430, 아세네트라(Accenetra), 라이소자임 클로라이드(Acdeam®), ACE772, 아세클로페낙(아세블록(Acebloc), 아세비드(Acebid), 아세낙(Acenac)), 아세트아미노펜, 클로르족사존, 세라펩타제, 티자니딘 하이드로클로라이드, 베타덱스, 아세클로게식 플러스(Aceclogesic Plus), 아세클론(Aceclon), 아세클로렌(Acecloren), 아세클로리즘(Aceclorism), 아세크로나, 아세페인, 아세메타신, 아스프린, 아세탈(Acetal)-SP(아세클로페낙(Aceclofenac) - 콤비네이션, 이부프로펜, 아세틸(Acetyl)-G, 아세틸살리실레이트 dl-라이신, 아세틸살리실산, 아시코트(Acicot), 아시파인(Acifine), 아시크(Acik), 아클로센(Aclocen), 아클로플람(Acloflam)-P, 아클로모어(Aclomore), 아클론(Aclon), A-CQ, ACS15, 아크타리트, 악템라(Actemra), 악텔레아(Acthelea) 리오필리자도, 악티파스트(Actifast), 악티맙(Actimab)-B, 악티쿠임(Actiquim), 악티린(Actirin), 악티스 플러스(Actis PLUS), 활성화된 백혈구 세포 부착 분자 항체, 아쿨라(Acular) X, AD452, 아달리무맙, ADAMTS5 억제제, ADC1001, 아드코-디클로페낙(Adco-Diclofenac), 아드코-인도메타신(Adco-Indomethacin), 아드코-멜록시캄(Adco-Meloxicam), 아드코-나프록센(Adco-Naproxen), 아드코-피록시캄(Adco-Piroxicam), 아드코르트(Adcort), 아드코-술린닥(Adco-Sulindac), 아데노신 트리포스페이트 디소듐, 아데노신A2a(AdenosineA2a) 수용체 효능제, 아디모드(Adimod), 아디노스(Adinos), 아디옥트(Adioct), 아디오돌(Adiodol), 아디포플러스(Adipoplus), 아디포스 유래된 줄기 및/또는 재생 세포, 아디젠(Adizen), 아드펩(Adpep), 아드바칸(Advacan), 아드바그라프(Advagraf), 아드벨(Advel), 아드위플람(Adwiflam), AEB071, 아엔탈(Aental), 아페낙(Afenac), 아펜 플러스(Affen Plus), 아피안센(Afiancen), 아피니터(Afinitor), 아플라민(Aflamin), 아플라자코르트(Aflazacort), 아플로겐(Aflogen), 아플록산(Afloxan), AFM15, AFM16, AFM17, AFM23, 아프프레드-덱사(Afpred-Dexa), AFX200, AG011, 아가펜(Agafen), 아가니르센, AGI1096, 아기덱스(Agidex), AGS010, 아구돌(Agudol), A-하이드로코트(A-Hydrocort), AIK1, AIN457, 에어탈(Airtal), AIT110, AJM300, 아줄레믹산, AK106, AL-24-2A1, AL4-1A1, 알라 코트(Ala Cort), 알란츠(Alanz), 알부민 면역-글로불린, 알클로메타손 디프로피오네이트, ALD518, 알데스루킨, 알도데르마(Aldoderma), 알레파셉트, 알렘투주맙, Alequel™, 알레르골론(Alergolon), 알레르고손(Alergosone), 알레트락손(Aletraxon), 알페낙(Alfenac), 알가손(Algason), 알긴 베크(Algin vek) 코트, 알기오플렉스(Algioflex), 알기렉스(Algirex), 알기빈 플러스(Algivin Plus), 알리카포르센 소듐, 알린(Alin), 알리니아(Alinia), 알리비오돌(Aliviodol), 알리비오신(Aliviosin), 알칼리성 포스파타제, ALKS6931, 알란토인, 알루부펜(Allbupen), 올몰(Allmol), 올로크리신(Allochrysine), 동종 내피 세포, 동종 중간엽 전구체 세포, 동종 중간엽 줄기 세포, 알미노프로펜, 알파 1 안티트립신, 알파 7 니코틴 효능제, 알파 아밀라제, 알파 키모트립신, 알파 페토프로테인, 알파 리놀렌산, 알파-1-안티트립신, α2β1 인테그린 억제제, 알파코트(Alphacort), 알파펜(Alphafen), 알파-헥시딘, 알파-트립신, 알핀테른(Alphintern), 알피네임드(Alpinamed) 모빌러티 오메가 3, 알폭센(Alpoxen), AL-Rev1, 알테라제(Alterase), ALX0061, ALX0761, ALXN1007, ALXN1102, AM3840, AM3876, AMAB, AMAP102, 아마손(Amason), 암벤(Ambene), 암베짐G(AmbezimG), 암시노니드(amcinonide), AME133v, 아메신(Amecin), 아멜로테크스(Ameloteks), A-메타프레드(A-Methapred), 아메비브(Amevive), AMG108, AMG139, AMG162, AMG181, AMG191, AMG220, AMG623, AMG674, AMG714, AMG719, AMG729, AMG827, 아미돌(Amidol), 아미팜프리딘 포스페이트, 디클로페낙(Emifenac®), 아미메타신(Amimethacin), 아미프릴로스 하이드로클로라이드, 아미프로펜(Amiprofen), 암모포스(Ammophos), 아모플람(Amoflam), AMP110, 암피키(Ampikyy), 암피온(Ampion), 암피록시캄, 암톨메틴 구아실, AMX256, AN6415, ANA004, ANA506, 아나부(Anabu), 아나센(Anacen), 아나플람(Anaflam), 아나플렉스(Anaflex) ACI, 아나이다(Anaida), 아나킨라, 아날겐 아르트리티스(Analgen Artritis), 아나판(Anapan), 아나프록스(Anaprox), 아나반(Anavan), 아낙스(Anax), 안코(Anco), 안드로그라피스, 아네올(Aneol), 아네르긱스(Anergix), Anervax.RA™(치료학적 펩티드 백신), 안플렌(Anflene), ANG797, 아닐릭신(Anilixin), 안머루신(Anmerushin), 안넥신(Annexin) 1 펩티드, 안넥신 A5, 아노디네(Anodyne), 안사이드(Ansaid), 안스피린(Anspirin), 안타렌(Antarene), 항 BST2 항체, 항 C5a MAb, 항 ILT7 항체, 항 VLA1 항체, 항-알파11 항체, 항-CD4 802-2, 항-CD86 모노클로날 항체, 항-케모킨, 항-DC-SIGN, 항-HMGB-1 MAb, 항-IL-18 Mab, 항-IL-1R MAb, 항-IL-1R MAb, 항-IL23 BRISTOL, 항-인터루킨-1β 항체, 항-LIGHT 항체, 항-MIF 항체, 항-MIF 항체, 항-miR181a, 항산화제 염증 조절인자, 안티플라민(Antiphlamine), AntiRAGE MAb, 안티트롬빈 III, 항-TIRC-7 MAb, 아누솔(Anusol)-HC, 애니펜(Anyfen), AP105, AP1089, AP1189, AP401, AP501, 아파존, APD334, 아펜탁(Apentac), APG103, 아피돈(Apidone), 아필리모드 메실레이트, 아피탁(Apitac), 아피톡신(Apitoxin), 아피젤(Apizel), APN 억제제, 아포-아자티오프린, Apo-덱사메타손, ApoE 모방체, ApoFasL, 아포-인도메탄신(Indomethacin), 아포-메페남, 아포-메토트렉세이트, 아포-나부메톤, 아포-나프로-NA(Apo-Napro-NA), 아포-나프록센(Naproxen), 아포니딘, 아포-페닐부타존(Phenylbutazone), 아포-피록시캄(Piroxicam), 아포-술린(Sulin), Apo-테녹시캄(Tenoxicam), 아포-티아프로페닉(Tiaprofenic), 아프라낙스(Apranax), 아프레밀라스트, 아프리콕십, 아프로펜(Aprofen), 아프로스(Aprose), 아프록센(Aproxen), APX001 항체, APX007 항체, APY0201, 아크보덱스(AqvoDex), AQX108, AQX1125, AQX131135, AQX140, AQX150, AQX200, AQX356, AQXMN100, AQXMN106, ARA290, 아라바(Arava), 아르칼리스트(Arcalyst), 아르콕시아(Arcoxia), 아레킨(Arechin), 아르플루르(Arflur), ARG098, ARG301, 아르기닌 아에신, 아르기닌 데이미나제(페그화됨), ARGX109 항체, ARGX110, 아르헤우마(Arheuma), 아리스토코르트(Aristocort), 아리스토스판(Aristospan), Ark-AP, ARN4026, 아로펜(Arofen), 아로프(Aroff) EZ, 아롤레프(Arolef), 아로탈(Arotal), 아르피브루(Arpibru), 아르피문(Arpimune), 아르푸 수안극신(Arpu Shuangxin), ARQ101, 아르레스틴 SP, 아르록스(Arrox), ARRY162, ARRY371797, ARRY614, ARRY872, ART621, 아르타민(Artamin), 아르트프리(Arthfree), 아르토 테크(Artho Tech), 아르트렉신(Arthrexin), 아르트리스프레이(Arthrispray), 아르트로텍(Arthrotec), 애테라 상어 연골 추출물(Arthrovas™, Neoretna™, Psovascar™), 아르티핏(Artifit), 아르티고(Artigo), 아르틴(Artin), 아르티노르(Artinor), 아르티시드(Artisid), 아르토플렉스(Artoflex), 아르텐 히페르겔(Artren Hipergel), 아르트리돌(Artridol), 아르트릴라제(Artrilase), 아르트로캅틴(Artrocaptin), 아르트로디엣(Artrodiet), 아르트로펜(Artrofen), 아르트로판(Artropan), 아르트로실(Artrosil), 아르트로실렌(Artrosilene), 아르트로틴(Artrotin), 아르트록스(Artrox), 아르티플람(Artyflam), 아르제라(Arzerra), AS604850, AS605858, 아사콜(Asacol), ASA-그린덱스(Grindeks), 아사지팜(Asazipam), 아세클로(Aseclo), ASF1096, ASF1096, ASK8007, ASKP1240, ASLAN003, 아스모(Asmo) ID, 아소넵(Asonep), ASP015K, ASP2408, ASP2409, 아스파긴(Aspagin), 아스페올(Aspeol), 아스피캄(Aspicam), 아스피리멕스(Aspirimex), AST120, 아스탁산틴, 아스트로코르트(AstroCort), 아스제스(Aszes), AT002 항체, AT007, AT008 항체, AT008 항체, AT010, AT1001, 아타시셉트, 아타스핀(Ataspin), 아테파덴(Atepadene), 아트감(Atgam), ATG-프레세니우스(Fresenius), 아트로펜(Athrofen), ATI003, 아티프리모드, ATL1222, ATN103, ATN192, ATR107, 아트리(Atri), 아트르민(Atrmin), 아트로삽(Atrosab) 항체, ATX3105, AU801, 아우라노핀, 아우로빈(Aurobin), 아우로판(Auropan), 아우로티오(Aurothio), 아우로티오프롤, 자가 아디포스 유래된 재생 세포, 아우토네크(Autonec), 아반디아(Avandia), AVE9897, AVE9940, 아벨록스(Avelox), 아벤트(Avent), AVI3378, 아블로퀸(Avloquin), AVP13546, AVP13748, AVP28225, AVX002, 악스셀 디클로페낙(Axcel Diclofenac), 악스셀 파파인(Axcel Papain), 악센(Axen), AZ17, AZ175, 아자코르티드(Azacortid), AZA-DR, 아자프린(Azafrine), 아자문(Azamun), 아자닌(Azanin), 아잡 (Azap), 아자핀(Azapin), 아자프렌(Azapren), 아자프린(Azaprin), 아자람(Azaram), 아자산(Azasan), 아자티오프린, AZD0275, AZD0902, AZD2315, AZD5672, AZD6703, AZD7140, AZD8309, AZD8566, AZD9056, 아제트(Azet), 아진트렐(Azintrel), 아지트로마이신, Az-od, 아조핏(Azofit), 아졸리드(Azolid), 아조란(Azoran), 아줄렌(Azulene), 아줄피딘(Azulfidine), 아줄핀(Azulfin), B1 길항제, 바클로넷(Baclonet), BAF312, BAFF 억제제, 바게스(Bages), 바일리(Baily) S.P., 발레스톤(Baleston), 발솔론(Balsolone), 바미네르셉트 알화, 바르독솔론 메틸, 바리시티닙, 바로타제(Barotase), 바세캄(Basecam), 바실릭시맙, 박스문(Baxmune), 박소(Baxo), BAY869766, BB2827, BCX34, BCX4208, 베크핀(Becfine), 베클레이트-C(Beclate-C), 베클레이트-N, 베클롤랍 Q(Beclolab Q), 베클로메타손 디프로피오네이트, 베클로르힌(Beclorhin), 베크멧-CG(Becmet-CG), 베기타(Begita), 베그티(Begti), 벨라타셉트, 벨리무맙, 벨로살릭(Belosalic), 베메트손(Bemetson), 벤(Ben), 베네밧(Benevat), 베넥삼(Benexam), 벤플로긴(Benflogin), 베니산(Benisan), 벤라이스타(Benlysta), 벤라이스타, 베노릴레이트, 베노손(Benoson), 베녹사프로펜, 벤톨(Bentol), 벤자이다민 하이드로클로라이드, 벤자아민(Benzymin), 베오페낙(Beofenac), 베라펜(Berafen), 베리네르트(Berinert), 베를로펜(Berlofen), 베르타넬(Bertanel), 베스타민(Bestamine), 베스토펜(Bestofen), 베타 니십(Beta Nicip), 베타코르트(Betacort), 베타코르텐 G(Betacorten G), 베타폼(Betafoam), 베타-글루칸, 베탈라르(Betalar), 베타-M, 베타메드(Betamed), 베타메솔(Betamesol), 베타메타손, 베타메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 소듐, 베타메타손 소듐 포스페이트, 베타메타손 발러레이트, 베타네(Betane), 베타넥스(Betanex), 베타파텐(Betapanthen), 베타파르(Betapar), 베타프레드(Betapred), 베타손(Betason), 베타소네이트(Betasonate), 베타소네(Betasone), 베타트린타(Betatrinta), 베타발(Betaval), 베타존(Betazon), 베타조네(Betazone), 베테실(Betesil), 베트네코르트(Betnecort), 베트네솔(Betnesol), 베트노베이트(Betnovate), 벡스트라(Bextra), BFPC13, BFPC18, BFPC21, BFPT6864, BG12, BG9924, BI695500, BI695501, BIA12, 빅-조인트-D(Big-Joint-D), BIIB023 항체, 바이-크시캄(Bi-ksikam), 빙고(Bingo), 바이오비(BioBee), 바이오-카르틸리지(Bio-Cartilage), 바이오-C-신키(Bio-C-Sinkki), 바이오덱손(Biodexone), 바이오페낙(Biofenac), 바이오레우캄(Bioreucam), 바이오손(Biosone), 바이오스포린(Biosporin), BIRB796, 비트노발(Bitnoval), 비트비오(Bitvio), 비비감(Bivigam), BKT140, BKTP46, BL2030, BL3030, BL4020, BL6040, BL7060, BLI1300, 블리시비모드, 블로키움(Blokium) B12, 블로키움 게식(Blokium Gesic), 블로키움, BMS066, BMS345541, BMS470539, BMS561392, BMS566419, BMS582949, BMS587101, BMS817399, BMS936557, BMS945429, BMS-A, BN006, BN007, BNP166, 보나코르트(Bonacort), 보나스(Bonas), 골수 간질 세포 항원 2 항체, 본플렉스(Bonflex), 보니펜(Bonifen), 부미크(Boomiq), 보르빗(Borbit), 보송(Bosong), BR02001, BR3-FC, 브라디키닌(Bradykinin) B1 수용체 길항제, 브레디닌(Bredinin), 브렉세캄(Brexecam), 브렉신(Brexin), 브렉소딘(Brexodin), 브리아키누맙, 브리마니(Brimani), 브리오바셉트, 브리스타플람(Bristaflam), 브릿텐(Britten), 브로벤(Broben), 브로드알루맙, 브로엔(Broen)-C, 브로멜라인스, 브로멜린(Bromelin), 브로낙스(Bronax), 브로파인(Bropain), 브로시랄(Brosiral), 브루아스(Bruace), 브루파돌(Brufadol), 브루펜(Brufen), 브루겔(Brugel), 브루킬(Brukil), 브루실(Brusil), BT061, BTI9, BTK 키나제 억제제, BTT1023 항체, BTT1507, 부실라민, 부실레이트(Bucillate), 부코 레이기스(Buco Reigis), 부콜롬, 부데노팔크(Budenofalk), 부데소니드, 부덱스(Budex), 부펙트(Bufect), 부펜콘(Bufencon), 부광 케노프로펜(Bukwang Ketoprofen), 부니드(Bunide), 부노펜(Bunofen), 부실벡스(Busilvex), 부술판, 부술펙스(Busulfex), 부술리포(Busulipo), 부타르트롤(Butartrol), 부타루트(Butarut) B12, 부타소나(Butasona), 부타졸리딘(Butazolidin), 부테손(Butesone), 부티디오나(Butidiona), BVX10, BXL628, BYM338, B-존(Zone), C1 에스테라제 억제제, C243, c4462, c5997, C5aQb, c7198, c9101, C9709, c9787, CAB101, 카드헤린 11 항체, 카에룰로마이신 A, CAL263, 칼코트(Calcort), 칼마텔(Calmatel), CAM3001, 카멜리드 안티바디스(Camelid Antibodies), 캄록스(Camlox), 카몰라(Camola), 캄파스(Campath), 캄록스(Camrox), 캄테남(Camtenam), 카나키누맙, 캔디다 알비칸스 항원, 칸딘(Candin), 칸나비디올, CAP1.1, CAP1.2, CAP2.1, CAP2.2, CAP3.1, CAP3.2, 카레람(Careram), 카리문(Carimune), 카리오덴트(Cariodent), 카르티픽스(Cartifix), 카르티조인트(CartiJoint), 카르틸라고(Cartilago), 카르티사페(Cartisafe)-DN, 카르티샤인(Cartishine), 카르티비트(Cartivit), 카르트릴(Cartril)-S, 카루돌(Carudol), CaspaCIDe, CaspaCIDe, 카사인(Casyn), CAT1004, CAT1902, CAT2200, 카타플람(Cataflam), 카텝신(Cathepsin) S 억제제, 카틀렙(Catlep), CB0114, CB2 효능제, CC0478765, CC10004, CC10015, CC1088, CC11050, CC13097, CC15965, CC16057, CC220, CC292, CC401, CC5048, CC509, CC7085, CC930, CCR1 길항제, CCR6 억제제, CCR7 길항제, CCRL2 길항제, CCX025, CCX354, CCX634, CD 디클로페낙(Diclofenac), CD102, CD103 항체, CD103 항체, CD137 항체, CD16 항체, CD18 항체, CD19 항체, CD1d 항체, CD20 항체, CD200Fc, CD209 항체, CD24, CD3 항체, CD30 항체, CD32A 항체, CD32B 항체, CD4 항체, CD40 리간드, CD44 항체, CD64 항체, CDC839, CDC998, CDIM4, CDIM9, CDK9-억제제, CDP146, CDP323, CDP484, CDP6038, CDP870, CDX1135, CDX301, CE224535, 세아넬(Ceanel), 세베덱스(Cebedex), 세부티드(Cebutid), 세클로낙(Ceclonac), 세엑스(Ceex), CEL2000, 셀락트(Celact), 셀벡스(Celbexx), 셀콕스(Celcox), 셀레비옥스(Celebiox), 셀레브렉스(Celebrex), 셀레브린(Celebrin), 셀레콕스(Celecox), 셀레콕십(celecoxib), 셀레돌(Celedol), 셀레스톤(Celestone), 셀레벡스(Celevex), 셀렉스(Celex), CELG4, 세포 부착 분자 길항제, 셀셉트(CellCept), 셀문(Cellmune), 셀로스티(Celosti), 셀록십(Celoxib), 셀프로트(Celprot), 셀루덱스(Celudex), 세니크리비록 메실레이트, 센플라셀-l, CEP11004, CEP37247, CEP37248, 세피르(Cephyr), 세프로펜(Ceprofen), 세르티칸(Certican), 세르톨리주맙 페골, 세토페니드(Cetofenid), 세토프로페노(Cetoprofeno), 세틸피리디늄 클로라이드, CF101, CF402, CF502, CG57008, CGEN15001, CGEN15021, CGEN15051, CGEN15091, CGEN25017, CGEN25068, CGEN40, CGEN54, CGEN768, CGEN855, CGI1746, CGI560, CGI676, Cgtx-펩티드, CH1504, CH4051, CH4446, 차페로닌 10, 케모킨 C-C 모티프 리간드 2, 케모킨 C-C 모티프 리간드 2 항체, 케모킨 C-C 모티프 리간드 5 항체, 케모킨 C-C 모티프 수용체 2 항체, 케모킨 C-C 모티프 수용체 4 항체, 케모킨 C-X-C 모티프 리간드 10 항체, 케모킨 C-X-C 모티프 리간드 12 압타머, 케모탁시스(Chemotaxis) 억제제, 킬메타신(Chillmetacin), 키티나제 3-유사 1, 클로코데민(Chlocodemin), 클로퀸(Chloquin), 클로르헥시딘 글루코네이트, 클로로퀴인 포스페이트, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, 콘드로이틴 술페이트, 콘드로스카르트(Chondroscart), CHR3620, CHR4432, CHR5154, 크리살린(Chrysalin), 쿠안실리안(Chuanxinlian), 카이마프라(Chymapra), 카이모타제(Chymotase), 카이모트립신, 카이트무트립(Chytmutrip), CI202, CI302, 시클로데름(Cicloderm)-C, 시클로프렌(Ciclopren), 시크포랄(Cicporal), 실아민(Cilamin), 심지아(Cimzia), 신코펜, 신메타신, 신녹시캄, 시노덤(Cinoderm), 시놀론(Cinolone)-S, 신라이즈(Cinryze), 십코를린(Cipcorlin), 시페마스타트, 시폴(Cipol)-N, 시프리다놀(Cipridanol), 십젠(Cipzen), 시탁스(Citax) F, 시토간(Citogan), 시토켄(Citoken) T, 시바미드(Civamide), CJ042794, CJ14877, c-Kit 모노클로날 항체, 클라드리빈, 클라펜(Clafen), 클란자(Clanza), 클라베르살(Claversal), 클라자키주맙, 클레아로이드(Clearoid), 클레아제(Clease), 클레베겐(Clevegen), 클레비안(Clevian), 클리돌(Clidol), 클린닥(Clindac), 클리노릴(Clinoril), 클립톨(Cliptol), 클로베네이트(Clobenate), 클로베쿠아드(Clobequad), 클로베타솔 부티레이트, 클로베타솔 프로피오네이트, 클로돌(Clodol), 플로파라빈, 클로펜(Clofen), 클로페날(Clofenal) LP, 클로라르(Clolar), 클로낙(Clonac), 클론감마(Clon감마), 클로닉신 라이신, 클로타소세(Clotasoce), 클로바코르트(Clovacort), 클로바나(Clovana), 클록신(Cloxin), CLT001, CLT008, C-MAF 억제제, CMPX1023, 크낙(Cnac), CNDO201, CNI1493, CNTO136, CNTO148, CNTO1959, 코베펜(Cobefen), CoBenCoDerm, 코빅스(Cobix), 코페낙(Cofenac), 코페낙, COG241, COL179, 콜치신, 콜키움 디스퍼트(Colchicum Dispert), 콜키막스(Colchimax), 콜시브라(Colcibra), 콜레데스(Coledes) A, 콜레솔(Colesol), 콜리폼(Colifoam), 콜리레스트(Colirest), 콜라겐, 타입 V, 콤코르트(Comcort), 보체 성분 (3b/4b) 수용체 1, 보체 성분 C1s 억제제, 보체 성분 C3, 보체 인자 5a 수용체 항체, 보체 인자 5a 수용체 항체, 보체 인자 D 항체, 콘드로술프(Condrosulf), 콘드로텍(Condrotec), 콘드로틴(Condrothin), 코네스타트 알파, 연결 조직 성장 인자 항체, 쿨판(Coolpan), 코팍손(Copaxone), 코피론(Copiron), 코르데플라(Cordefla), 코르하이드론(Corhydron), 코르트 S(Cort S), 코르탄(Cortan), 코르타트(Cortate), 코르트-돔(Cort-Dome), 코르테세틴(Cortecetine), 코르테프(Cortef), 코르테로이드(Corteroid), 코르티캅(Corticap), 코르티카스(Corticas), 코르틱(Cortic)-DS, 코르티코트로핀, 코르티덤(Cortiderm), 코르티덱스(Cortidex), 코르티플람(Cortiflam), 코르티넷 M(Cortinet M), 코르티닐(Cortinil), 코르티파이렌 B(Cortipyren B), 코르티란(Cortiran), 코르티스(Cortis), 코르티솔루(Cortisolu), 코르티손 아세테이트, 코르티발(Cortival), 코르톤(Cortone) 아세테이트, 코르토핀(Cortopin), 코르토랄(Cortoral), 코르트릴(Cortril), 코르타이피렌(Cortypiren), 코사민(Cosamine), 코손(Cosone), 코신트로핀, COT 키나제 억제제, 코틸람(Cotilam), 코트리손(Cotrisone), 코트손(Cotson), 코복스(Covox), 콕스 B(Cox B), COX-2/5-LO 억제제, 콕세톤(Coxeton), 콕스플람(Coxflam), 콕시캄(Coxicam), 콕시토르(Coxitor), 콕스트랄(Coxtral), 콕시파르(Coxypar), CP195543, CP412245, CP424174, CP461, CP629933, CP690550, CP751871, CPSI2364, C-퀸(quin), CR039, CR074, CR106, CRA102, CRAC 채널 억제제, CRACM 이온 채널 억제제, 크라티손(Cratisone), CRB15, CRC4273, CRC4342, C-반응성 단백질 2-메톡시에틸 포스포로티오에이트 올리고누클레오티드, 크레아박스(CreaVax)-RA, CRH 조절인자, 크리트산, 크로캄(Crocam), 크론스박스(Crohnsvax), 크로모글리식산(Cromoglycic acid), 크로몰린 소듐, 크로노코르테로이드(Cronocorteroid), 크로노디카손(Cronodicasone), CRTX803, CRx119, CRx139, CRx150, CS502, CS670, CS706, CSF1R 키나제 억제제, CSL324, CSL718, CSL742, CT112, CT1501R, CT200, CT2008, CT2009, CT3, CT335, CT340, CT5357, CT637, CTP05, CTP10, CT-P13, CTP17, 쿠프레닐(Cuprenil), 쿠프리민(Cuprimine), 쿠프린도(Cuprindo), 쿠프리펜(Cupripen), 쿠라퀸(Curaquin), 컷펜(Cutfen), CWF0808, CWP271, CX1020, CX1030, CX1040, CX5011, Cx611, Cx621, Cx911, CXC 케모킨 수용체 4 항체, CXCL13 항체, CXCR3 길항제, CXCR4 길항제, 시아투스(Cyathus) 1104 B, 사이클로(Cyclo)-2, 사이클로코르트(Cyclocort), 사이클로옥시게나제-2 억제제, 사이클로포스파미드, 사이클로린(Cyclorine), 사이클로스포린 A 프로드럭(Cyclosporin A Prodrug), 사이클로스포린 유사체 A, 사이클로스포린, 크라이레비아(Cyrevia), 크라이린 클라리스(Cyrin CLARIS), CYT007TNFQb, CYT013IL1bQb, CYT015IL17Qb, CYT020TNFQb, CYT107, CYT387, CYT99007, 사이토킨 억제제, 사이토판(Cytopan), 사이토레그(Cytoreg), CZC24832, D1927, D9421C, 다클리주맙, 다나졸, 다닐라제(Danilase), 단테스(Dantes), 단젠(Danzen), 답손, 다제-D(Dase-D), 데이프로(Daypro), 데이프로 알타(Daypro Alta), 데이런(Dayrun), 다젠(Dazen), DB295, DBTP2, D-Cort, DD1, DD3, DE096, DE098, Debio0406, Debio0512, Debio0615, Debio0618, Debio1036, 데카덤(Decaderm), 데카드랄레(Decadrale), 데카드론(Decadron), 데카드로날(Decadronal), 데칼론(Decalon), 데칸(Decan), 데카손(Decason), 데크단(Decdan), 데실론(Decilone), 데클로펜(Declophen), 데코펜(Decopen), 데코렉스(Decorex), 데코르텐(Decorten), 데데마(D부종), 데드론(Dedron), 데엑사(Deexa), 데프코르트(Defcort), 데-플람(De-flam), 데플라맛(Deflamat), 데플란(Deflan), 데플라닐(Deflanil), 데플라렌(Deflaren), 데플라즈(Deflaz), 데플라자코르트, 데프낙(Defnac), 데프날론(Defnalone), 데프닐(Defnil), 데포살릭(Defosalic), 데프수어(Defsure), 데프자(Defza), 데하이드로코르티손(Dehydrocortison), 데코르트(Dekort), 델라길(Delagil), 델카세르팁, 델미티드, 델피코르트(Delphicort), 델타코르솔론 프레드니솔론(Deltacorsolone prednisolone)(델타코르트릴(Deltacortril)), 델타플루오렌(Deltafluorene), 델타솔론(Deltasolone), 델타손(Deltasone), 델타스탑(Deltastab), 델토닌(Deltonin), 데마린(Demarin), 데미손(Demisone), 데네볼라(Denebola), 데니루킨 디프티톡스, 데노수맙, 덴조(Denzo), 데포코르핀(Depocortin), 데포-메드롤(Depo-medrol), 데포메토트렉세이트(Depomethotrexate), 데포프레드(Depopred), 데포셋(Deposet), 데피린(Depyrin), 데리나제(Derinase), 데르몰(Dermol), 데르몰랄(Dermolar), 데르모네이트(Dermonate), 데르모손(Dermosone), 데르손(Dersone), 데스케토(Desketo), 데소니드, 데스옥시코르티코스테론 아세테이트, 데스원(Deswon), 덱사(Dexa), 덱사벤(Dexabene), 덱사십(Dexacip), 덱사코르트(Dexacort), 덱사코르티손, 덱사코티실(Dexacotisil), 덱사딕, 덱사드린, 덱사드론(Dexadron), 덱사파르(Dexafar), 덱사힐(Dexahil), 덱사랍(Dexalab), 덱살라프(Dexalaf), 덱살렛(Dexalet), 덱살겐(Dexalgen), 덱살리온, 덱살로칼, 덱살론(Dexalone), 덱사-M, 덱사메코르틴(Dexamecortin), 덱사메드(Dexamed), 덱사메디스(Dexamedis), 덱사메랄, 덱사메타(Dexameta), 덱사메타손, 덱사메타손 아세테이트, 덱사메타손 팔미테이트, 덱사메타손 포스페이트, 덱사메타손 소듐 메타술포벤조에이트, 덱사메타손 소듐 포스페이트, 덱사민(Dexamine), 덱사파텐(Dexapanthen), 덱사-S, 덱사손(Dexason), 덱사탑(Dexatab), 덱사토픽(Dexatopic), 덱사발(Dexaval), 덱사벤(Dexaven), 덱사졸리딘(Dexazolidin), 덱사조나(Dexazona), 덱사존(Dexazone), 덱스코르(Dexcor), 덱시부(Dexibu), 덱시부프로펜, 덱시코(Dexico), 덱시펜(Dexifen), 덱시문(Deximune), 덱스케토프로펜, 덱스케토프로펜 트로메타몰, 덱스마크(Dexmark), 덱소멧(Dexomet), 덱손 I(Dexon I), 덱소날린(Dexonalin), 덱소넥스(Dexonex), 덱소니(Dexony), 덱솝티펜(Dexoptifen), 덱스핀(Dexpin), 덱스탄-플러스(Dextan-Plus), 덱스트란 술페이트, 데자코르(Dezacor), Dfz, 디아세린, 디안넥신(Diannexin), 디아스톤(Diastone), 디카롤(Dicarol), 디카손(Dicasone), 딕놀(Dicknol), 디클로(Diclo), 디클로본(Diclobon), 디클로본스(Diclobonse), 디클로본족스(Diclobonzox), 디클로파스트(Diclofast), 디클로펜(Diclofen), 디클로페낙, 디클로페낙 베타-디메틸아미노에탄올, 디클로페낙 데아놀, 디클로페낙 디에틸아민, 디클로페낙 에폴아민, 디클로페낙 포타슘, 디클로페낙 레시네이트, 디클로페낙 소듐, 디클로겐(Diclogen) AGIO, 디클로겐 플러스, 디클로킴(Diclokim), 디클로메드(Diclomed), 디클로-NA(Diclo-NA), 디클로낙(Diclonac), 디클로르아민(Dicloramin), 디클로란(Dicloran), 디클로레움(Dicloreum), 디클로리즘(Diclorism), 디클로텍(Diclotec), 디클로비트(Diclovit), 디클로왈(Diclowal), 디클로젬(Diclozem), 디코 P(Dico P), 디코펜(Dicofen), 디콜리브(Dicoliv), 디코르손(Dicorsone), 디크론(Dicron), 디크서(Dicser), 디페나(Difena), 디푸탑(Diffutab), 디플루니살, 딜마피모드, 딜로라(Dilora), 디메틸 술폰, 디낙(Dinac), D-인도메타신, 디옥사플렉스 프로텍트(Dioxaflex Protect), 디파게식(Dipagesic), 디페노펜(Dipenopen), 디펙신(Dipexin), 디프로 AS(Dipro AS), 디프로베타(Diprobeta), 디프로베타손(Diprobetasone), 디프로클레나트(Diproklenat), 디프로메트(Dipromet), 디프로노바(Dipronova), 디프로손(Diprosone), 디프로베이트(Diprovate), 디프록센(Diproxen), 디사르민(Disarmin), 디세르(Diser), 디소파인(Disopain), 디스파인(Dispain), 디스퍼캄(Dispercam), 디스타민(Distamine), 디족스(Dizox), DLT303, DLT404, DM199, DM99, DMI9523, dnaJP1, DNX02070, DNX04042, DNX2000, DNX4000, 도코사놀, Docz-6, 돌라미드(Dolamide), 돌라렌(Dolaren), 돌치스(Dolchis), 돌렉스(Dolex), 돌플람(Dolflam), 돌프레(Dolfre), 돌기트(Dolgit), 돌막스(Dolmax), 돌미나(Dolmina), 돌로 케타존(Dolo Ketazon), 돌로베스트(Dolobest), 돌로비드(Dolobid), 돌록(Doloc), 돌로캄(Dolocam), 돌로카르티겐(Dolocartigen), 돌로피트(Dolofit), 돌로킨드(Dolokind), 돌로메드(Dolomed), 돌로낙(Dolonac), 돌로넥스(Dolonex), 돌로트렌(Dolotren), 돌로젠(Dolozen), 돌퀸(Dolquine), Dom0100, Dom0400, Dom0800, 도메트(Domet), 도메톤(Dometon), 도미나돌(Dominadol), 돈기팝(Dongipap), 도니카(Donica), 돈티사닌(Dontisanin), 도라마피모드, 도릭시나 릴렉스(Dorixina Relax), 도르멜록스(Dormelox), 도르진 플러스(Dorzine Plus), 독사타르(Doxatar), 독스트란(Doxtran), DP NEC, DP4577, DP50, DP6221, D-펜아민(D-Penamine), DPIV/APN 억제제, DR1 억제제, DR4 억제제, DRA161, DRA162, 드레넥스(Drenex), DRF4848, DRL15725, 드로사딘(Drossadin), DSP, 듀엑시스(Duexis), 듀어-데카드론(Duo-Decadron), 듀오플렉스(Duoflex), 두오나스(Duonase), DV1079, DV1179, DWJ425, DWP422, Dymol, DYN15, 다이나파르(Dynapar), 다이스멘(Dysmen), E5090, E6070, Easy Dayz, 에베트렉사트(Ebetrexat), EBI007, EC0286, EC0565, EC0746, 에칵스(Ecax), 자주천인국 추출물, EC-나프로신(EC-Naprosyn), 에코낙(Econac), 에코스프린 300(Ecosprin 300), 에코스프린 300, 에크리독산(Ecridoxan), 에쿨리주맙, 에데캄(Edecam), 에팔리주맙, 에프코르테솔(Efcortesol), 에피겔(Effigel), 에플라겐(Eflagen), 에프리돌(Efridol), EGFR 항체, EGS21, eIF5A1 siRNA, 에카르진(Ekarzin), 엘라핀, 엘도플람(Eldoflam), 엘리델(Elidel), 엘리플람(Eliflam), 엘리손(Elisone), 엘메스(Elmes), 엘메타신(Elmetacin), ELND001, ELND004, 엘로칼시톨, 엘로콤(Elocom), 엘시부콜, 에만젠(Emanzen), 엠코르트(Emcort), 에미펜(Emifen), 에미페낙(Emifenac), 에모르파존, 엠피나제(Empynase), 엠리카산, 엠토르(Emtor), 에나블(Enable), 엔브렐(Enbrel), 에세이드(Enceid), 엔코르스타트(EncorStat), 엔코르톨론(Encortolon), 엔코르톤(Encorton), 엔다제(Endase), 엔도게식(Endogesic), 엔독산(Endoxan), 엔코르텐(Enkorten), 엔세라(Ensera), 엔토코르트(Entocort), 엔자일란(Enzylan), 에파노바(Epanova), 에파랑(Eparang), 에파텍(Epatec), 에피코틸(Epicotil), 상피 성장 인자 수용체 2 항체, 상피 성장 인자 수용체 항체, 에피딕손(Epidixone), 에피드론(Epidron), 에피클린(Epiklin), EPPA1, 에프라투주맙, 에퀴O(EquiO), 에락(Erac), 에라존(Erazon), ERB041, ERB196, 에르돈(Erdon), 에리덱스(EryDex), 에스체리치아 콜라이 장내독소 B 서브유닛, 에스신(Escin), E-셀렉틴 길항제, 에스페낙(Esfenac), ESN603, 에소나리모드, 에스프로펜(Esprofen), 에스테트롤, 에스토페인(Estopein), 에스트로겐 수용체 베타 효능제, 에타네르셉트, 에타라시주맙, ETC001, 에탄올 프로폴리스 추출물, ETI511, 에티프로드놀 디클로아세테이트, 에도틴(Etodin), 에토디네(Etodine), 에토돌(Etodol), 에토돌락, 에토다이(Etody), 에토페나메이트, 에톨 포르트(Etol Fort), 에톨락(Etolac), 에토핀(Etopin), 에토리콕십, 에토릭스(Etorix), 에토세이트(Etosafe), 에토바(Etova), 에토족스(Etozox), 에투라(Etura), 유콥(Eucob), 유판스(Eufans), 진핵생물 번역 개시 인자 5A 올리고누클레오티드, 유낙(Eunac), 유로콕스(Eurocox), 유로게식(Eurogesic), 에베롤리무스, 에비노폰(Evinopon), EVT401, 엑사플람(Exaflam), EXEL9953, 엑시코르트(Exicort), 엑스펜(Expen), 엑스트라 페버레트(Extra Feverlet), 엑스트라판(Extrapan), 엑스트라우마(Extrauma), 엑수다제(Exudase), F16, F991, 팔캄(Falcam), 팔콜(Falcol), 팔자이(Falzy), 파르보빌(Farbovil), 파르코메타신(Farcomethacin), 파르네레이트(Farnerate), 파르네존(Farnezone), 파르네존, 파로트린(Farotrin), 파스(fas) 항체, 파스트플람(Fastflam), FasTRACK, 파스툼(Fastum), 파울드메트로(Fauldmetro), Fc감마RIA 항체, FE301, 페브로펜(Febrofen), 페브로피드(Febrofid), 펠비낙(felbinac), 펠덴(Feldene), 펠덱스(Feldex), 펠로란(Feloran), 펠시캄(Felxicam), 페낙(Fenac), 페나콥(Fenacop), 페나돌(Fenadol), 페나플란(Fenaflan), 페나믹(Fenamic), 페나렌(Fenaren), 페나톤(Fenaton), 펜비드(Fenbid), 펜부펜, 펭쉬 구통(Fengshi Gutong), 페니코르트(Fenicort), 페노핀(Fenopine), 페노프로펜 칼슘, 페노프론(Fenopron), 펜리스(Fenris), 펜섭(Fensupp), 펜식캄(Fenxicam), 페프라디놀, 페로비스크(Ferovisc), 페버렛(Feverlet), 페자키누맙, FG3019, FHT401, FHTCT4, FID114657, 피기투무맙, 필렉시(Filexi), 필그라스팀, 필라제(Fillase), 피날(Final), 핀독신(Findoxin), 핀골리모드 하이드로클로라이드, 피라테그라스트, 피르답세(Firdapse), 피시오다르(Fisiodar), 피바사(Fivasa), FK778, 플라콕토(Flacoxto), 플라달긴(Fladalgin), 플라곤(Flagon), 플라마(Flamar), 플람시드(Flamcid), 플람포르트(Flamfort), 플라미드(Flamide), 플라미나제(Flaminase), 플라미렉스 게식(Flamirex Gesic), 플라니드(Flanid), 플란젠(Flanzen), 플라렌(Flaren), 플라렌(Flaren), 플래쉬 액트(Flash Act), 플라보노이드 항-염증 분자(Flavonoid 항염증 Molecule), 플레보감마 DIF(Flebo감마 DIF), 플레낙(Flenac), 플렉스(Flex), 플렉사펜 400(Flexafen 400), 플렉시(Flexi), 플렉시돌(Flexidol), 플렉시움(Flexium), 플렉손(Flexon), 플렉소노(Flexono), 플로겐(Flogene), 플로기아트린 B12(Flogiatrin B12), 플로고민(Flogomin), 플로고랄(Flogoral), 플로고산(Flogosan), 플로고터(Flogoter), 플로-프레드(Flo-Pred), 플로스테론(Flosteron), 프로트립 포르테(Flotrip Forte), Flt3 억제제, 플루아스테론, 플루캄(Flucam), 플루시나르(Flucinar), 플루드로코르티손 아세테이트, 플루페나메이트 알루미늄, 플루메타손, 플루미돈(Flumidon), 플루닉신, 플루오시놀론, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 플루오코르톨론, 플루오니드(Fluonid), 플루오로메톨론, 플루르(Flur), 플루비프로펜, 플루리벡(Fluribec), 플루로메톨론(Flurometholone), 플루탈(Flutal), 플루티카손, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티존(Flutizone), 플루존(Fluzone), FM101 항체, fms-관련 티로신 키나제 1 항체, 폴리트락스(Folitrax), 폰톨리주맙, 포름산, 포르테코르틴(Fortecortin), 포스페그(Fospeg), 포스타마티닙 디소듐, FP1069, FP13XX, FPA008, FPA031, FPT025, FR104, FR167653, 프라메빈(Framebin), 프라임(Frime), 프로벤(Froben), 프롤릭스(Frolix), FROUNT 억제제, 푸비펜 PAP(Fubifen PAP), 푸콜(Fucole) 이부프로펜, 풀라모톨(Fulamotol), 풀펜(Fulpen), 푼기핀(Fungifin), 푸로탈긴(Furotalgin), 푸시데이트 소듐, FX002, FX141L, FX201, FX300, FX87L, 갈렉틴(Galectin) 조절인자, 갈륨 말톨레이트, 가미문 N(Gamimune N), 감마가드(감마gard), 감마-I.V., 감마퀸(gammaQuin), 감마-베닌 (감마-Venin), 가무넥스(Gamunex), 가르젠(Garzen), 가스피린(Gaspirin), 가텍스(Gattex), GBR500, GBR500 항체, GBT009, G-CSF, GED0301, GED0414, 게페넥(Gefenec), 겔로펜(Gelofen), 게네프릴(Genepril), 겐그라프(Gengraf), 게니문(Genimune), 게니퀸(Geniquin), 게노트로핀(Genotropin), 겐즈29155, 게르빈(Gerbin), 게르빈(Gerbin), 게보키주맙(gevokizumab), GF01564600, 길레니아(Gilenia), 길레냐(Gilenya), 기비노스타트, GL0050, GL2045, 글라티라머 아세테이트, 글로불린(Globulin), 글로르토 포르테(Glortho Forte), 글로발록스(Glovalox), 글로베닌-I(Glovenin-I), GLPG0259, GLPG0555, GLPG0634, GLPG0778, GLPG0974, 글루코(Gluco), 글루코세린(Glucocerin), 글루코사민, 글루코사민 하이드로클로라이드, 글루코사민 술페이트, 글루코틴(Glucotin), 글루덱스(Gludex), 글루틸라즈(Glutilage), GLY079, GLY145, 글리카닉(Glycanic), 글리세포르트 업(Glycefort up), 글리게식(Glygesic), 글리소펩(Glysopep), GMCSF 항체, GMI1010, GMI1011, GMI1043, GMR321, GN4001, 고안나 살브(Goanna Salve), 골플렉스(Goflex), 골드 소듐 티오말레이트, 골리무맙, GP2013, GPCR 조절인자, GPR15 길항제, GPR183 길항제, GPR32 길항제, GPR83 길항제, 수용체 길항제 결합된 G-단백질, 그라셉토르(Graceptor), 그라프탁(Graftac), 과립구 콜로니-자극 인자 항체, 과립구-대식세포 콜로니-자극 인자 항체, 그라빅스(Gravx), GRC4039, 그레라이스(Grelyse), GS101, GS9973, GSC100, GSK1605786, GSK1827771, GSK2136525, GSK2941266, GSK315234, GSK681323, GT146, GT442, 구식시아오통(Gucixiaotong), 구피세라(Gufisera), 구피손(Gupisone), 구스페리무스 하이드로클로라이드, GW274150, GW3333, GW406381, GW856553, GWB78, GXP04, 기네스트렐(Gynestrel), 할로아트(Haloart), 할로프레돈 아세테이트, 할록신(Haloxin), HANALL, 하날 솔루다코르틴(Hanall Soludacortin), 하비스코(Havisco), 바원 부실라민(Hawon Bucillamin), HB802, HC31496, HCQ 200, HD104, HD203, HD205, HDAC 억제제, HE2500, HE3177, HE3413, 헤코리아(Hecoria), 헥토미타신(Hectomitacin), 헤파솔론(Hefasolon), 헬렌(Helen), 헬레닐(Helenil), 헤마맥스(HemaMax), 헤마톰(Hematom), 조혈모세포, 헤마트롤(Hematrol), 헴너(Hemner), 헴릴(Hemril), 헤파리노이드, 헤프탁스(Heptax), HER2 항체, 헤르포닐(Herponil), hESC 유래된 수지상 세포, hESC 유래된 조혈모 줄기 세포, 헤스페르코르빈(Hespercorbin), 헥사코르톤(Hexacorton), 헥사드롤(Hexadrol), 헥세티딘, 헥소덤(Hexoderm), 헥소덤 살릭(Hexoderm Salic), HF0220, HF1020, HFT-401, hG-CSFR ED Fc, 하이베르나(Hiberna), 고이동성 군 박스 1 항체, 힐로니드(Hiloneed), 히노캄(Hinocam), 히루딘, 히루도이드(Hirudoid), 히손(Hison), 히스타민 H4 수용체 길항제, 히테너셉트(Hitenercept), 히젠트라(Hizentra), HL036, HL161, HMPL001, HMPL004, HMPL004, HMPL011, HMPL342, HMPL692, 꿀벌 베놈, 홍퀴앙(Hongqiang), 호테민(Hotemin), HPH116, HTI101, HuCAL 항체, 인간 지방 중간엽 줄기 세포, 항-MHC 클래스 II 모노클로날 항체, 인간 면역글로불린, 인간 태반 조직 가수분해물, HuMaxCD4, HuMax-TAC, 휴메톤(Humetone), 휴미카드(Humicade), 휴미라(Humira), 휴온스(Huons) 베타메타손 소듐 포스페이트, 휴온스 덱사메타손 소듐 포스페이트, 휴온스 피록시캄(Huons Piroxicam), 휴온스 탈니플루메이트(Huons Talniflumate), 휴로펜(Hurofen), 휴루마(Huruma), 휴밥(Huvap), HuZAF, HX02, 히알로겔(Hyalogel), 히알루로네이트 소듐, 히알루론산, 히알루로니다제, 하이란(Hyaron), 하이코신(Hycocin), 하이코르트(Hycort), Hy-코르티손, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 부티레이트, 하이드로코르티손 헤미숙시네이트, 하이드로코르티손 소듐 포스페이트, 하이드로코르티손 소듐 숙시네이트, 하이드로코르티스탑(Hydrocortistab), 하이드로코르톤(Hydrocortone), 하이드롤린(Hydrolin), 하이드로퀸(Hydroquine), Hydro-Rx, 하이드로손(Hydrosone) HIKMA, 하이드록시클로로퀸, 하이드록시클로로퀸 술페이트, 하일라제 데사우(Hylase Dessau), HyMEX, 하이펜(Hypen), HyQ, 하이소네이트(Hysonate), HZN602, I.M.75, IAP 억제제, 아이발긴(Ibalgin), 아이발긴(Ibalgin), 아이벡스(Ibex), 이브루티닙, IBsolvMIR, 아이부(Ibu), 아이부콘(Ibucon), 아이부돌로르(Ibudolor), 아이부펜(Ibufen), 아이부플람(Ibuflam), 아이부플렉스(Ibuflex), 아이부게식(Ibugesic), 아이부-헤파(Ibu-Hepa), 아이부킴(Ibukim), 아이부말(Ibumal), 아이부날(Ibunal), 아이부펜탈(Ibupental), 아이부프릴(Ibupril), 아이부프로프(Ibuprof), 아이부프로펜, 아이부센트(Ibuscent), 아이부소프트(Ibusoft), 아이부수키 펜정(Ibusuki Penjeong), 아이부수스펜(Ibususpen), 아이부타르드(Ibutard), 아이부탑(Ibutop), 아이부탑(Ibutop), 아이부트렉스(Ibutrex), IC487892, 이크탐몰, ICRAC 블록커(Blocker), IDEC131, IDECCE9.1, 아이데스(Ides), 아이디신(Idicin), 아이디존(Idizone), IDN6556, 아이도메틴(Idomethine), IDR1, 아이딜 SR(Idyl SR), 아이펜(Ifen), 이구라티모드, IK6002, IKK-베타 억제제, IL17 길항제, IL-17 억제제, IL-17RC, IL18, IL1Hy1, IL1R1, IL-23 아드넥틴(Adnectin), IL23 억제제, IL23 수용체 길항제, IL-31 mAb, IL-6 억제제, IL6Qb, 아이라콕스(Ilacox), 아이랄리스(Ilaris), 아이돌데카킨(ilodecakin), ILV094, ILV095, 아이맥세틸(Imaxetil), IMD0560, IMD2560, 아이메셀 플러스(Imesel Plus), 이미노랄(Iminoral), 임모딘(Immodin), IMMU103, IMMU106, 임무셉트(Immucept), 임무핀(Immufine), 임무넥스 시럽(Immunex Syrup), 면역글로불린, 면역글로불린 G, 이뮤노프린(Immunoprin), 이뮤노겔(ImmunoRel), 이뮤린(Immurin), IMO8400, IMP731 항체, 임플란타(Implanta), 이뮤노셀(Imunocell), 이무란(Imuran), 이무렉(Imurek), 이무세이프(Imusafe), 이뮤스포린(Imusporin), 이뮤트렉스(Imutrex), IN0701, 아이날(Inal), INCB039110, INCB18424, INCB28050, INCB3284, INCB3344, 인덱손(Indexon), 인딕(Indic), 인도(Indo), 인도-A, 인도비드(Indobid), 인도-브로스(Indo-Bros), 인도카프(Indocaf), 인도카르실(Indocarsil), 인도시드(Indocid), 인도신(Indocin), 인도메호트파스(Indomehotpas), 인도멘(Indomen), 인도메트(Indomet), 인도메타신(Indometacin), 인도메타신, 인도메타손(Indomethasone), 인도메틴(Indometin), 인도민(Indomin), 인도팔(Indopal), 인도론(Indoron), 인도트록신(Indotroxin), INDUS830, INDUS83030, 인플라다제(Infladase), 인플라막(Inflamac), 인플람마솜(Inflammasome) 억제제, 인플라비스(Inflavis), 인플락센(Inflaxen), 인플렉트라(Inflectra), 인플릭시맙, 인갈립트(Ingalipt), 이니콕스 dp(Inicox dp), 인메신(Inmecin), 인무노아르트로(Inmunoartro), 인나미트(Innamit), InnoD06006, INO7997, 이노신(Inocin), 이노텐(Inoten), 이노반(Inovan), 인프라(Inpra), 인사이드 팝(Inside Pap), 인사이더-P(Insider-P), 인스타실(Instacyl), 인스트라쿨(Instracool), 인타페낙(Intafenac), 인타플람(Intaflam), 인테반(Inteban), 인테반 스판술(Inteban Spansule), 인테그린, 알파 1 항체, 인테그린, 알파 2 항체, 인테너스(Intenurse), 인터페론 알파, 인터페론 베타-1a, 인터페론 감마, 인터페론 감마 항체, 인터킹(Interking), 인터루킨 1 Hy1, 인터루킨 1 항체, 인터루킨 1 수용체 항체, 인터루킨 1, 베타 항체, 인터루킨 10, 인터루킨 10 항체, 인터루킨 12, 인터루킨 12 항체, 인터루킨 13 항체, 인터루킨 15 항체, 인터루킨 17 항체, 인터루킨 17 수용체 C, 인터루킨 18, 인터루킨 18 결합 단백질, 인터루킨 18 항체, 인터루킨 2 수용체, 알파 항체, 인터루킨 20 항체, 인터루킨 21 mAb, 인터루킨 23 압타머, 인터루킨 31 항체, 인터루킨 34, 인터루킨 6 억제제, 인터루킨 6 항체, 인터루킨 6 수용체 항체, 인터루킨 7, 인터루킨 7 수용체 항체, 인터루킨 8, 인터루킨 8 항체, 인터루킨-18 항체, 인티드롤(Intidrol), 인트라덱스(Intradex), 인트라감 P(Intragam P), 인트라게식(Intragesic), 인트라글로빈 F(Intraglobin F), 인트라텍트(Intratect), 인젤(Inzel), 아이오맙 B(Iomab B), IOR-T3, IP751, IPH2201, IPH2301, IPH24, IPH33, IPI145, 아이포코르트(Ipocort), IPP201007, I-프로펜(I-Profen), 아이프록스(Iprox), 아이프손(Ipson), 아이푸톤(Iputon), IRAK4 억제제, 아이레모드(Iremod), 아이르톤피손(Irtonpyson), IRX3, IRX5183, ISA247, ISIS104838, ISIS2302, ISISCRPRx, 아이스마프론(Ismafron), IsoQC 억제제, 아이속스(Isox), ITF2357, 아이베감 EN(Iveegam EN), 아이베프레드(Ivepred), IVIG-SN, IW001, 아이질록스(Izilox), J607Y, J775Y, JAK 억제제, JAK3 억제제, JAK3 키나제 억제제, JI3292, JI4135, 지난 리다(Jinan Lida), JNJ10329670, JNJ18003414, JNJ26528398, JNJ27390467, JNJ28838017, JNJ31001958, JNJ38518168, JNJ39758979, JNJ40346527, JNJ7777120, JNT-Plus, 조플람(Joflam), 조인트 글루코사민(Joint Glucosamin), 조인테크(Jointec), 조인트스템(Jointstem), 조이넙 (Joinup), JPE1375, JSM10292, JSM7717, JSM8757, JTE051, JTE052, JTE522, JTE607, 주스고(Jusgo), K412, K832, 카플람(Kaflam), KAHR101, KAHR102, KAI9803, 칼라이민(Kalymin), 캄 프레드솔(Kam Predsol), 카메톤(Kameton), KANAb071, 카파프록트(Kappaproct), KAR2581, KAR3000, KAR3166, KAR4000, KAR4139, KAR4141, KB002, KB003, KD7332, KE298, 켈릭시맙(keliximab), 케마나트(Kemanat), 켐록스(Kemrox), 케나코르트(Kenacort), 케날로그(Kenalog), 게낙시르(Kenaxir), 켄케트수 베노글로불린-IH(Kenketsu Venoglobulin-IH), 케플라트(Keplat), 케탈기판(Ketalgipan), 케토 파인(Keto Pine), 케토(Keto), 케토보스(Ketobos), 케토판(Ketofan), 케토펜(Ketofen), 케톨간(Ketolgan), 케토날(Ketonal), 케토플러스 카타 플라즈마(Ketoplus Kata Plasma), 케토프로펜(ketoprofen), 케토레스(Ketores), 케토린(Ketorin), 케토로락, 케토로락 트로메트아민, 케토셀렉트(Ketoselect), 케토탑(Ketotop), 케토바일(Ketovail), 케트리신(Ketricin), 케트록(Ketroc), 케툼(Ketum), 케이(Keyi), 케이벤(Keyven), KF24345, K-페낙(K-Fenac), K-페나크(K-Fenak), K-게식(K-Gesic), 키파덴(Kifadene), 킬코르트(Kilcort), 킬드롤(Kildrol), KIM127, 키모탑(Kimotab), 키나제 억제제 4SC, 키나제 N, 킨코르트(Kincort), 킨도라제(Kindorase), 키네레트(Kineret), 키네토(Kineto), 키타돌(Kitadol), 키텍스(Kitex), 키톨락(Kitolac), KLK1 억제제, 클로펜-L(Klofen-L), 클로타렌(Klotaren), KLS-40or, KLS-40ra, KM277, 크나본(Knavon), 코돌라 오라바스(Kodolo orabase), 코하쿠사닌(Kohakusanin), 코이드(Koide), 코이덱사(Koidexa), 콜베트(Kolbet), 코낙(Konac), 콘드로(Kondro), 콘드로민(Kondromin), 콘쉬엔(Konshien), 콘탑(Kontab), 코르덱사(Kordexa), 코사(Kosa), 코타제(Kotase), KPE06001, KRP107, KRP203, KRX211, KRX252, KSB302, K-Sep, Kv 1.3 블록커, Kv1.3 4SC, Kv1.3 억제제, KVK702, 키놀(Kynol), L156602, 라비본(Labizone), 라보하이드로(Labohydro), 라보펜(Labopen), 라콕사(Lacoxa), 라민(Lamin), 라미트(Lamit), 라페틸(Lanfetil), 라퀴니모드, 라라조티드 아세테이트, LAS186323, LAS187247, LAS41002, 라티코르트(Laticort), LBEC0101, LCP3301, LCP-시로(LCP-Siro), LCP-타크로(LCP-Tacro), LCsA, LDP392, 립-S(Leap-S), 레데르코트(Ledercort), 레데르펜(Lederfen), 레데르론(Lederlon), 레데르스판(Lederspan), 레페닌(Lefenine), 레플루노미드(leflunomide), 레플럭스(Leflux), 레프노(Lefno), 레프라(Lefra), 레프토스(Leftose), 레푸미드(Lefumide), 레푸노딘(Lefunodin), 레프바(Lefva), 레날리도미드, 레네르셉트, 렌티RA(LentiRA), LEO15520, 에오다스(Leodase), 류킨(Leukine), 백혈구 작용-관련 항원-1 길항제, 백혈구 면역글로불린-유사 수용체, 서브패밀리 A, 멤버 4 항체, 류코테라(Leukothera), 류프롤리드 아세테이트, 레발부테롤, 레보메톨, LFA-1 길항제, LFA451, LFA703, LFA878, LG106, LG267 억제제, LG688 억제제, LGD5552, 리 라이프(Li Life), 리다만틀(LidaMantle), 리덱스(Lidex), 리도카인, 리도카인 하이드로클로라이드, 리그노카인 하이드로클로라이드, LIM0723, LIM5310, 리메타손(Limethason), 리무스(Limus), 리무스틴(Limustin), 린닥(Lindac), 린포넥스(Linfonex), 리놀라 아큐트(Linola acute), 립시(Lipcy), 리소필라인, 리스트란(Listran), 간 X 수용체 조절인자, 리작(Lizak), LJP1207, LJP920, 로바펜(Lobafen), 로부(Lobu), 로카플루오(Locafluo), 로칼린(Localyn), 로카셉틸-네오(Locaseptil-Neo), 로크프렌(Locpren), 로딘(Lodine), 로도트라(Lodotra), 로페딕(Lofedic), 로플람(Loflam), 로프낙(Lofnac), 롤캄(Lolcam), 로낙(Lonac), 로나졸락 칼슘, 로프로펜(Loprofen), 로라코르트(Loracort), 로르캄(Lorcam), 로르페나민(Lorfenamin), 로린덴 로티오(Lorinden Lotio), 로른크라트(Lorncrat), 로르녹시캄, 로록스(Lorox), 로스마피모드, 로테프레드놀 에타보네이트, 로테프레드놀(Loteprednol), 로티락(Lotirac), 저분자 가노더르마 루시둠 폴리사카라이드(Low Molecular Ganoderma Lucidum Polysaccharide), 록사펜(Loxafen), 록스페닌(Loxfenine), 록시캄(Loxicam), 록소펜(Loxofen), 록소날(Loxonal), 록소닌(Loxonin), 록소프로펜(loxoprofen) 소듐, 록소론(Loxoron), LP183A1, LP183A2, LP204A1, LPCN1019, LT1942, LT1964, LTNS101, LTNS103, LTNS106, LTNS108, LTS1115, LTZMP001, Lubor, 루미라콕십, 루미텍트(Lumitect), LX2311, LX2931, LX2932, LY2127399, LY2189102, LY2439821, LY294002, LY3009104, LY309887, LY333013, 림프구 활성화 유전자 3 항체, 림포글로불린(Lymphoglobuline), 라이서(Lyser), 라이신 아스피린, 라이소박트(Lysobact), 라이소플람(Lysoflam), 라이소자임 하이드로클로라이드, M3000, M834, M923, mAb hG-CSF, MABP1, 대식세포 이동 억제 인자 항체, 마이통그나(Maitongna), 마자밀 프롤롱아툼(Majamil prolongatum), 주조직적합성 복합체 클래스 II DR 항체, 주조직적합성 복합체 클래스 II 항체, 말리덴스(Malidens), 말리발(Malival), 만난-결합 렉틴, 만난-결합 렉틴-관련 세린 프로테아제-2 항체, 맙캅(MapKap) 키나제 2 억제제, 마라비록, 마르렉스(Marlex), 마시티닙, 마소(Maso), MASP2 항체, MAT304, 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제, 마브릴리무맙, 막시플람(Maxiflam), 막실라제(Maxilase), 막시무스(Maximus), 막시소나(Maxisona), 막시우스(Maxius), 막스프로(Maxpro), 막스렐(Maxrel), 막스술리드(Maxsulid), Maxy12, Maxy30, MAXY4, Maxy735, Maxy740, 메이페나믹(Mayfenamic), MB11040, MBPY003b, MCAF5352A, McCam, McRofy, MCS18, MD707, MDAM, MD코르트, MDR06155, MDT012, 메비캄(Mebicam), 메부톤(Mebuton), 메클로페나메이트 소듐, 메클로펜(Meclophen), 메콕스(Mecox), 메다콤(Medacomb), 메다펜(Medafen), 메다몰(Medamol), 메데손(Medesone), MEDI2070, MEDI5117, MEDI541, MEDI552, MEDI571, 메디콕스(Medicox), 메디펜(Medifen), 메디솔루(Medisolu), 메딕손(Medixon), 메드니솔(Mednisol), 메드롤(Medrol), 메드롤론(Medrolon), 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메팔긴(Mefalgin), 메페남산, 메페닉스(Mefenix), 메펜탄(Mefentan), 메플렌(Meflen), 메프네트라 포르테(Mefnetra forte), 메프타게식-DT(Meftagesic-DT), 메프탈(Meftal), 거핵세포 성장 및 개발 인자, 메가스파스, 메가스터, 메게스트롤 아세테이트, 메이테(Meite), 메크선(Meksun), 멜브렉스(Melbrex), 멜캄(Melcam), 멜캄(Melcam), 멜플람(Melflam), 멜릭(Melic), 멜리카(Melica), 멜릭스(Melix), 멜로캄(Melocam), 멜로콕스(Melocox), 멜-온(Mel-One), 멜로프롤(Meloprol), 멜로스테랄(Melosteral), 멜록스(Melox), 멜록산(Meloxan), 멜록스캄(Meloxcam), 멜록식(Meloxic), 멜록시캄(Meloxicam), 멜록시펜(Meloxifen), 멜록신(Meloxin), 멜록시브(Meloxiv), 멜프레드(Melpred), 멜프로스(Melpros), 멜루르진(Melurjin), 메나민(Menamin), 메니손(Menisone), 멘톰케토(Menthomketo), 메토네우린(Menthoneurin), 멘토신(Mentocin), 메파(Mepa), 메파렌(Mepharen), 메프레디니손, 메프레소(Mepresso), 멥솔론(Mepsolone), 메르캅토퓨린, 메르반(Mervan), 메사도론(Mesadoron), 메살아민, 메사살(Mesasal), 메사텍(Mesatec), 중간엽 전구 세포, 중간엽 줄기 세포, 메시폴(Mesipol), 메스렌(Mesren), 메술란(Mesulan), 메술리드(Mesulid), 메타신(Metacin), 메타닥산(Metadaxan), 메타플렉스(Metaflex), 메탈캅타제(Metalcaptase), 메탈로엔자임 억제제, 메타프레드(Metapred), 메탁스(Metax), 메타즈(Metaz), 메테드(Meted), 메테딕(Metedic), 메타신(Methacin), 메타덤(Methaderm), 메타손(Methasone), 메토트락스(Methotrax), 메토트렉세이트, 메토트렉세이트 소듐, 메트프레드(Methpred), 메틸 프리드니솔론 아세테이트, 메틸 살리실레이트, 메틸 술포닐 메탄, 메틸론(메틸on), 메틸프레드(메틸pred), 메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 메틸프레드니솔론 소듐 숙시네이트, 메틸프레드니솔론 숙시네이트, 메틸프레드니솔론(메틸prednisolone), 메티솔(Methysol), 메틴돌(Metindol), 메토아르트(Metoart), 메토젝트(Metoject), 메톨레이트(Metolate), 메토랄(Metoral), 메토신(Metosyn), 메토탑(Metotab), 메트라신(Metracin), 메트렉스(Metrex), 메트로니다졸, 메티프레드(Metypred), 메바목스(Mevamox), 메베달(Mevedal), 메빌록스(Mevilox), 메빈 SR(Mevin SR), 멕실랄(Mexilal), 멕스팜(Mexpharm), 멕스트(Mext), 멕스트란(Mextran), MF280, M-FasL, MHC 클래스 II 베타 사슬 펩티드, 미카르(Micar), 미클로펜(Miclofen), 미클로페낙(Miclofenac), 미코페놀라토 모페틸(Micofenolato Mofetil), 미코손(Micosone), 미크로다제(Microdase), 마이크로RNA 181a-2 올리고누클레오티드, MIF 억제제, MIFQb, MIKA-Ketoprofen, 미카메탄(Mikametan), 밀로디스팀, 밀탁스(Miltax), 미나펜(Minafen), 미날펜(Minalfen), 미날페네(Minalfene), 미네술린(Minesulin), 미노코르트(Minocort), 미오플렉스(Mioflex), 미올록스(Miolox), 미프로펜(Miprofen), 미리다신(Miridacin), 미르록스(Mirloks), 미소클로(Misoclo), 미소페낙(Misofenac), MISTB03, MISTB04, 미틸로르(Mitilor), 미조리빈, MK0359, MK0812, MK0873, MK2 억제제, MK50, MK8457, MK8808, MKC204, MLN0002, MLN0415, MLN1202, MLN273, MLN3126, MLN3701, MLN3897, MLNM002, MM093, MM7XX, MN8001, 모빅(Mobic), 모비캄(Mobicam), 모비콕스(Mobicox), 모비펜 플러스(Mobifen Plus), 모빌라트(Mobilat), 모비틸(Mobitil), 모콕스(Mocox), 모디그라프(Modigraf), 모드라손(Modrasone), 모둘린(Modulin), 모페셉트(Mofecept), 모페틸(Mofetyl), 모페졸락 소듐, 모필렛(Mofilet), 몰라스(Molace), 몰그라모스팀, 몰스라이드(Molslide), 모메킨(Momekin), 모멘 겔레(Momen Gele), 모멘트 100(Moment 100), 모메손(Momesone), 모메순(Momesun), 모메타메드(Mometamed), 모메타손, 모메타손 푸로에이트, 모니메이트(Monimate), 모노소듐 알파-루미놀, Mopik, MOR103, MOR104, MOR105, MOR208 항체, MORAb022, 모리캄(Moricam), 모르니플루메이트, 모수올리트(Mosuolit), 모토랄(Motoral), 모박신(Movaxin), 모버(Mover), 모벡스(Movex), 모빅스(Movix), 모복시캄(Movoxicam), 목스 포르테(Mox Forte), 목센(Moxen), 목시플록사신 하이드로클로라이드, 모조빌(Mozobil), MP, MP0210, MP0270, MP1000, MP1031, MP196, MP435, MPA, mPGES-1 억제제, MPSS, MRX7EAT, MSL, MT203, MT204, mTOR 억제제, MTRX1011A, 무콜라제(Mucolase), 멀티코트(Multicort), 멀티스템(MultiStem), 무라미다제, 무라미다제, 무라미다제 하이드로클로라이드, 무로모납-CD3, 무스락스(Muslax), 무스피닐(Muspinil), 무타즈(Mutaze), 무베라(Muvera), MX68, 마이셉트(Mycept), 마이코셀(Mycocell), 마이코셉트(Mycocept), 마이코페놀라트모페닐 악타비스(Mycofenolatmofetil Actavis), 마이코페트(Mycofet), 마이코피트(Mycofit), 마이콜레이트(Mycolate), 마이콜도사(Mycoldosa), 마이코문(Mycomun), 마이코놀(Myconol), 마이코페놀레이트 모페틸, 마이코페놀레이트 소듐, 마이코페놀산, 마이코틸(Mycotil), 골수성 전구 세포, 마이페낙스(Myfenax), 마이페틸(Myfetil), 마이포르틱(Myfortic), 마이그라프트(Mygraft), 마이오크라이신(Myochrysine), 마이오크리신(Myocrisin), 마이프로돌(Myprodol), 마이손(Mysone), nab-사이클로스포린(nab-Cyclosporine), 나벤탁(Nabentac), 나빅시몰스, 나브톤(Nabton), 나부코(Nabuco), 나부콕스(Nabucox), 나부플람(Nabuflam), 나부메트(Nabumet), 나부메톤, 나부톤(Nabuton), 나크 플러스(Nac Plus), 낙타(Nacta), 낙톤(Nacton), 나디움(Nadium), 나클로펜 SR(Naklofen SR), NAL1207, NAL1216, NAL1219, NAL1268, NAL8202, 날폰(Nalfon), 날게신 S(Nalgesin S), 나밀루맙, 남세이프(Namsafe), 난드롤론, 나노코르트(Nanocort), 나노감(Nanogam), 나노소말 타크롤리무스(Nanosomal Tacrolimus), 나파겔른(Napageln), 나필락(Napilac), 나프렐란(Naprelan), 나프로(Napro), 나프로딜(Naprodil), 나프로낙스(Napronax), 나프로팔(Napropal), 나프로손(Naproson), 나프로신(Naprosyn), 나프로발(Naproval), 나프록스(Naprox), 나프록센, 나프록센 소듐, 나프록신(Naproxin), 나프로젠(Naprozen), 나르본(Narbon), 나렉신(Narexsin), 나릴(Naril), 나시다(Nasida), 나탈리주맙, 낙소돔(Naxdom), 낙센(Naxen), 낙신(Naxin), 나조벨(Nazovel), NC2300, ND07, NDC01352, 네부메톤(Nebumetone), NecLipGCSF, 네스술리드(Necsulide), 세스수님(Necsunim), 넬시드-S(Nelsid-S), 네오 클로베네이트(Neo Clobenate), 네오 스위플록스 FC(Neo Swiflox FC), 네오코플란(Neocoflan), 네오-드롤(Neo-Drol), 네오-에블리몬(Neo-Eblimon), 네오-하이드로(Neo-Hydro), 네오플란타(Neoplanta), 네오포린(Neoporine), 네오프레올(Neopreol), 네오프록스(Neoprox), 네오랄(Neoral), 네오트렉세이트(Neotrexate), 네오젠(Neozen), 네프라(Nepra), 네스타코르트(Nestacort), 뉴메가(Neumega), 뉴포겐(Neupogen), 뉴프렉스(Neuprex), 뉴로페낙(Neurofenac), 뉴로게식(Neurogesic), 뉴롤랍(Neurolab), 뉴로테라돌(Neuroteradol), 뉴록시캄(Neuroxicam), 뉴탈린(Neutalin), 뉴트라주맙, 뉴자임(Neuzym), 뉴 파나족스(New Panazox), 뉴펜스탑(Newfenstop), 뉴감(NewGam), 뉴마펜(Newmafen), 뉴마탈(Newmatal), 뉴시캄(Newsicam), NEX1285, sFcRIIB, 넥스토맙(Nextomab), NF-카파B 억제제, NF-kB 억제제, NGD20001, NHP554B, NHP554P, NI0101 항체, NI0401, NI0501 항체, NI0701, NI071, NI1201 항체, NI1401, 니십(Nicip), 니코나스(Niconas), 니쿨(Nicool), 니코드(NiCord), 니콕스(Nicox), 니플루메이트(Niflumate), 니가즈(Nigaz), 니캄(Nikam), 닐리티스(Nilitis), 니마세(Nimace), 니마이드(Nimaid), 니마크-P(Nimark-P), 니마츠(Nimaz), 님셋 쥬이시(Nimcet Juicy), 니메(Nime), 니메드(Nimed), 니메파스트(Nimepast), 니메술리드, 니메술릭스(Nimesulix), 니메술론(Nimesulon), 니미카 플러스(Nimica Plus), 님쿨(Nimkul), 님린(Nimlin), 님나트(Nimnat), 니모돌(Nimodol), 님피다제(Nimpidase), 님사이드-S(Nimsaid-S), 님서(Nimser), 님시-SP(Nimsy-SP), 니무펩(Nimupep), 니무솔(Nimusol), 니무탈(Nimutal), 니무윈(Nimuwin), 님본-S(Nimvon-S), 니코르트(Nincort), 니오펜(Niofen), 니판(Nipan), 니펜트(Nipent), 니스(Nise), 니솔론(Nisolone), 니소프레드(Nisopred), 니소프렉스(Nisoprex), 니술리드(Nisulid), 니타족사니드, 니트콘(Nitcon), 산화질소, 니즈비살 B(Nizhvisal B), 니존(Nizon), NL, NMR1947, NN8209, NN8210, NN8226, NN8555, NN8765, NN8828, NNC014100000100, NNC051869, 노악스(Noak), 노데벡스(Nodevex), 노디아(Nodia), 노페낙(Nofenac), 노플라그마(Noflagma), 노플람(Noflam), 노플라멘(Noflamen), 노플럭스(Noflux), 비-항벡테리아 테트라사이클린, 논피론(Nonpiron), 노파인(Nopain), 노름페론(Normferon), 노트펠(Notpel), 노트리티스(Notritis), 노바코르트(Novacort), 노바겐트(Novagent), 노바린(Novarin), 노비게식(Novigesic), NOXA12, NOXD19, 녹센(Noxen), 녹손(Noxon), NPI1302a-3, NPI1342, NPI1387, NPI1390, NPRCS1, NPRCS2, NPRCS3, NPRCS4, NPRCS5, NPRCS6, NPS3, NPS4, nPT-ery, NU3450, 핵 인자 NF-카파-B p65 서브유닛 올리고누클레오티드, 누코르트(Nucort), 눌로직스(Nulojix), 누메드-플러스(Numed-Plus), 뉴로킨드 오르토(Nurokind Ortho), 누손-H(Nusone-H), 누트리케미아(Nutrikemia), 누비온(Nuvion), NV07알파, NX001, 나이클로베이트(Nyclobate), 나이옥스(Nyox), 나이사(Nysa), 오바르코르트(Obarcort), OC002417, OC2286, 오카라투주맙, OCTSG815, 오에데메스(Oedemese), 오에데메스-D, 오파투무맙, 오프길-O, 오프비스타(Ofvista), OHR118, OKi, 오키펜(Okifen), 오크사멘(Oksamen), 올라이(Olai), 올로키주맙, 오메프로스 E(Omeprose E), 옴나코르틸(Omnacortil), 옴니드(Omneed), 옴니클로르(Omniclor), 옴니겔(Omnigel), 옴니웰(Omniwel), 오네르셉트, ONO4057, ONS1210, ONS1220, 온탁 플러스(Ontac Plus), 온타크(Ontak), ONX0914, OPC6535, 오페바칸, OPN101, OPN201, OPN302, OPN305, OPN401, 오프렐베킨, OPT66, 옵티퍼(Optifer), 옵티플루르(Optiflur), OptiMIRA, 오라베이스 Hca(Orabase Hca), 오라덱손(Oradexon), 오라플렉스(Oraflex), 오랄페낙(OralFenac), 오랄로그(Oralog), 오랄프레드(Oralpred), 오라-세드(Ora-sed), 오라손(Orasone), 오르베크(orBec), 오르본 포르테(Orbone forte), 오르클(Orcl), ORE10002, ORE10002, 오렌시아(Orencia), Org214007, Org217993, Org219517, Org223119, Org37663, Org39141, Org48762, Org48775, 오르가드론(Orgadrone), 오르목센(Ormoxen), 오로펜 플러스(Orofen Plus), 오로밀라제 바이오가란(Oromylase Biogaran), 오르탈 포르테(Orthal Forte), 오르토 플렉스(Ortho Flex), 오르토클론 OKT3(Orthoclone OKT3), 오르토펜(Orthofen), 오르토플람(Orthoflam), 오르토게식(Orthogesic), 오르토글루(Orthoglu), 오르토-II, 오르토막(Orthomac), 오르토-플러스, 오르티님스(Ortinims), 오르토펜(Ortofen), 오루디스(Orudis), 오루바일(Oruvail), OS2, 오스카르트(Oscart), 오스메톤(Osmetone), 오스파인(Ospain), 오스실라이프(Ossilife), 오스텔록스(Ostelox), 오스텔루크(Osteluc), 오스테오세린(Osteocerin), 오스테오폰틴, 오스테랄(Osteral), 오텔릭시주맙, 오티팍스(Otipax), 오우 닝(Ou Ning), 오바세이브(OvaSave), OX40 리간드 항체, 옥사(Oxa), 옥사게식 CB(Oxagesic CB), 옥살긴 DP(Oxalgin DP), 옥사프로진, OXCQ, 옥세노(Oxeno), 옥십 MD(Oxib MD), 옥시부트(Oxibut), 옥시캄(Oxicam), 옥시클로린(Oxiklorin), 옥시말(Oximal), 옥시날(Oxynal), 옥시펜부타존, 옥시펜부타존(Oxyphenbutazone), 오조랄리주맙, P13 펩티드, P1639, P21, P2X7 길항제, p38 알파 억제제, p38 길항제, p38 MAP 키나제 억제제, p38alpha MAP 키나제 억제제, P7 펩티드, P7170, P979, PA401, PA517, Pabi-덱사메타손, PAC, PAC10649, 파클리탁셀, 파이녹삼(Painoxam), 팔돈(Paldon), 팔리마(Palima), 파마피모드, 파마타제(Pamatase), 파나프코르트(Panafcort), 파나프코르텔론(Panafcortelone), 파네윈(Panewin), 판그라프(PanGraf), 파니문 비오랄(Panimun Bioral), 판메손(Panmesone), 파노딘 SR(Panodin SR), 판슬레이(Panslay), 판젬(Panzem), 판젬 NCD, PAP1, 파파인, 파리르진(Papirzin), 파펜 K 팝(Pappen K Pap), 팝티님-D(Paptinim-D), 파퀴니모드, PAR2 길항제, 파라세타몰(Paracetamol), 파라딕(Paradic), 파라펜 TAJ(Parafen TAJ), 파라미딘(Paramidin), 파라나크(Paranac), 파라파르(Parapar), 파르시(Parci), 파레콕십, 파릭삼(Parixam), 파리-S(Parry-S), 파르타젯 부술판(Partaject Busulfan), 파테클라주맙, 팍스시드(Paxceed), PBI0032, PBI1101, PBI1308, PBI1393, PBI1607, PBI1737, PBI2856, PBI4419, PBI4419, P-Cam, PCI31523, PCI32765, PCI34051, PCI45261, PCI45292, PCI45308, PD360324, PD360324, PDA001, PDE4 억제제, PDE-IV 억제제, PDL241 항체, PDL252, 페디아프레드(Pediapred), 페프리(Pefree), 페가카리스팀, 페가닉스(Peganix), Peg-인터루킨 12, 페그수네르셉트, 페그수네르셉트(Pegsunercept), 페그화된 아르기닌 데이미나제, 펠데신, 펠루비프로펜, 페나클(Penacle), 페니실라민, 페노스탑(Penostop), 펜타글린(Pentalgin), 펜타사(Pentasa), 펜타우드(Pentaud), 펜토스타틴, 페온(Peon), 펩다스(Pepdase), 펩서(Pepser), 펩티라제(Peptirase), 펩젠(Pepzen), 펩졸(Pepzol), 페르쿠탈긴(Percutalgine), 페리오칩(Periochip), 퍼옥시좀 증식인자 활성화된 수용체 감마 조절인자, 페티젠(Petizene), PF00344600, PF04171327, PF04236921, PF04308515, PF05230905, PF05280586, PF251802, PF3475952, PF3491390, PF3644022, PF4629991, PF4856880, PF5212367, PF5230896, PF547659, PF755616, PF9184, PG27, PG562, PG760564, PG8395, PGE3935199, PGE527667, PH5, PH797804, PHA408, 파마니아가 메페남산(Pharmaniaga Mefenamic acid), 파마니아가 멜록시캄(Pharmaniaga Meloxicam), 펠딘(Pheldin), 페노셉트(Phenocept, 페닐부타존, PHY702, PI3K 델타 억제제, PI3K 감마/델타 억제제, PI3K 억제제, 피캄(Picalm), 피도티모드, 피케토프로펜, 필레라이프(Pilelife), 필로필(Pilopil), 필로베이트(Pilovate), 피메크롤리무스, 피페타넨(Pipethanen), 피락탐(Piractam), 피렉실(Pirexyl), 피로벳(Pirobet), 피로크(Piroc), 피로캄(Pirocam), 피로펠(Pirofel), 피로겔(Pirogel), 피로메드(Piromed), 피로솔(Pirosol), 피록스(Pirox), 피록센(Piroxen), 피록시캄(Piroxicam), 피록시캄 베타덱스, 피록시파르(Piroxifar), 피록실(Piroxil), 피록심(Piroxim), 픽심(Pixim), 픽시킨(Pixykine), PKC 세타 억제제, PL3100, PL5100 디클로페낙(Diclofenac), 플라센타 폴리펩티드(Placenta Polypeptide), 플라쿠에닐(Plaquenil), 플레릭사포르, 플록펜(Plocfen), PLR14, PLR18, 플루틴(Plutin), PLX3397, PLX5622, PLX647, PLX-BMT, pms-디클로페낙(pms-Diclofenac), pms-이부프로펜(pms-Ibuprofen), pms-레플루노미드(pms-Leflunomide), pms-멜록시캄(pms-Meloxicam), pms-피록시캄(pms-Piroxicam), pms-프레드니솔론(pms-Prednisolone), pms-술파살라진(pms-Sulfasalazine), pms-티아프로페닉(Pms-Tiaprofenic), PMX53, PN0615, PN100, PN951, 포도필록스, POL6326, 폴코르톨론(Polcortolon), 폴리덤(Polyderm), 폴리감(Polygam) S/D, 폴리플로긴(Polyphlogin), 폰시프(Poncif), 폰스탄(Ponstan), 폰스틸 포르테(Ponstil Forte), 포린-A 네오랄(Porine-A Neoral), 포타바(Potaba), 포타슘 아미노벤조에이트, 폰텐코르트(Potencort), 포비돈(Povidone), 포비돈 아이오딘, 프랄나카산, 프란딘(Prandin), 프레벨(Prebel), 프로코딜(Precodil), 프로코르티실 포르테(Precortisyl Forte), 프레코르틸(Precortyl), 프레드폼(Predfoam), 프레디코르트(Predicort), 프레디코르텐(Predicorten), 프레딜랍(Predilab), 프레딜론(Predilone), 프레드메틸(Predmetil), 프레드믹스(Predmix), 프레드나(Predna), 프레드네솔(Prednesol), 프레드니(Predni), 프레드니카르베이트, 프레드니코르트(Prednicort), 프레드니딥(Prednidib), 프레드니파르마(Prednifarma), 프레드닐라스카(Prednilasca), 프레드니솔론, 델타코르트릴(Deltacortril)(프레드니솔론), 프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론 소듐 포스페이트, 프레드니솔론 소듐 숙시네이트, 프레드니솔론 소듐 숙시네이트, 프레드니손, 프레드니손 아세테이트, 프레드니톱(Prednitop), 프레드놀-L(Prednol-L), 프레드녹스(Prednox), 프레돈(Predone), 프레도네마(Predonema), 프레드솔(Predsol), 프레드솔론(Predsolone), 프레드손(Predsone), 프레드발(Predval), 프레플람(Preflam), 프렐론(Prelon), 프레낙솔(Prenaxol), 프레놀론(Prenolone), 프레세르벡스(Preservex), 프레세르빈(Preservin), 프레솔(Presol), 프레손(Preson), 프렉시제(Prexige), 프릴릭시맙(Priliximab), 프리마코르트(Primacort), 프리무노(Primmuno), 프리모페낙(Primofenac), 프리나베렐(prinaberel), 프리비겐(Privigen), 프릭삼(Prixam), 브루북실(Probuxil), 프로카르네(Procarne), 프로카이말(Prochymal), 프로시더-EF(Procider-EF), 프록토시트(Proctocir), 프로다제(Prodase), 프로델 B(Prodel B), 프로덴트(Prodent), 프로덴트 베르데(Prodent Verde), 프로에파(Proepa), 프로페콤(Profecom), 프로페낙 L(Profenac L), 프로페니드(Profenid), 프로페놀(Profenol), 프로플람(Proflam), 프로플렉스(Proflex), 프로게식 Z(Progesic Z), 프로글루메타신, 프로글루메타신 말레에이트, 프로그라프(Prograf), 프롤라제(Prolase), 프로릭산(Prolixan), 프로메타진 하이드로클로라이드, 프로모스템(Promostem), 프로문(Promune), 프로나B(PronaB), 프로나제, 프로나트(Pronat), 프롱스(Prongs), 프로니손(Pronison), 프론토플람(Prontoflam), 프로파덤-L(Propaderm-L), 프로포데자스(Propodezas), 프로폴리솔(Propolisol), 프로포놀(Proponol), 프로필 니코티네이트, 프로스탈록(Prostaloc), 프로스타폴(Prostapol), 프로타신(Protacin), 프로타제(Protase), 프로테아제 억제제, 프로텍탄(Protectan), 프로테이나제 활성화된 수용체 2 억제제, 프로토펜(Protofen), 프로트린(Protrin), 프록살요크(Proxalyoc), 프록시돌(Proxidol), 프록시겔(Proxigel), 프록실(Proxil), 프록사임(Proxym), 프로자임(Prozym), PRT062070, PRT2607, PRTX100, PRTX200, PRX106, PRX167700, 프라이솔론(Prysolone), PS031291, PS375179, PS386113, PS540446, PS608504, PS826957, PS873266, 프소리드(Psorid), PT, PT17, PTL101, P-수송 인자 펩티드, PTX3, 풀미니크(Pulminiq), 풀소니드(Pulsonid), 푸라젠(Purazen), 푸르신(Pursin), PVS40200, PX101, PX106491, PX114, PXS2000, PXS2076, PYM60001, 피랄벡스(Pyralvex), 피라님(Pyranim), 피라지노부타존, 피레놀(Pyrenol), 피리캄(Pyricam), 피로덱스(Pyrodex), 피록시-키드(Pyroxi-Kid), QAX576, 콴보비얀(Qianbobiyan), QPI1002, QR440, qT3, 퀴아코르트(Quiacort), 퀴도필(Quidofil), R107s, R125224, R1295, R132811, R1487, R1503, R1524, R1628, R333, R348, R548, R7277, R788, 라벡시모드, 라딕스 이사티디스(Radix Isatidis), 라도펜(Radofen), 라이펙(Raipeck), 람바졸(Rambazole), 란다지마(Randazima), 라파칸(Rapacan), 라파문(Rapamune), 랍티바(Raptiva), 라박스(Ravax), 레이오스(Rayos), RDEA119, RDEA436, RDP58, 레악틴(Reactine), 레비프(Rebif), REC200, 게카르틱스-DN(Recartix-DN), 강화된 당화반응 말단 생성물 항체에 대한 수용체, Reclast, Reclofen, 재조합체 HSA-TIMP-2, 재조합체 인간 알칼리성 포스파타제, 재조합체 인터페론 감마, 재조합체 인간 알칼리성 포스파타제, 레코닐(Reconil), 렉타겔 HC(Rectagel HC), 렉티신(Recticin), 렉토 메나덤(Recto Menaderm), 렉토스(Rectos), 레디프레드(Redipred), 레돌렛(Redolet), 레파스틴(Refastin), 레게니카(Regenica), REGN88, 렐라펜(Relafen), 렐락십(Relaxib), 렐레브(Relev), 렐렉스(Relex), 렐리펜(Relifen), 렐리펙스(Relifex), 렐리츠(Relitch), 레마토프(Rematof), 레메스템셀-l, 레메술리둠(Remesulidum), Remicade® (인플릭시맙), 렘시마(Remsima), 렘시마, 렘시마, ReN1869, 레나셉트(Renacept), 펜포르(Renfor), 레노답트(Renodapt), 레노답트-S(Renodapt-S), 렌타(Renta), 레오산(Reosan), 레파레-AR(Repare-AR), 레파릴렉신(Reparilexin), 레파릭신(reparixin), 레퍼탁신(Repertaxin), 레피스피린(Repisprin), 레소킨(Resochin), 레졸(Resol), 레솔빈 E1(Resolvin E1), 레수르길(Resurgil), Re-틴-콜로이드, 레토츠(Retoz), 레우마캅(Reumacap), 레우마콘(Reumacon), 레우마돌로르(Reumadolor), 레우마도르(Reumador), 레우마니살(Reumanisal), 레우마진(Reumazin), 레우멜(Reumel), 레우모테크(Reumotec), 레우퀴놀(Reuquinol), 레바밀라스트, 레바스코르(Revascor), 레비로크(Reviroc), 레블리미드(Revlimid), 레브모크시캄(Revmoksikam), 리워크(Rewalk), 렉살간(Rexalgan), RG2077, RG3421, RG4934 항체, RG7416, RG7624, 레일라(Rheila), 레오마(Rheoma), 레프록스(Rheprox), 레우데놀론(Rheudenolone), 레우펜(Rheufen), 레우게식(Rheugesic), 레우마시드(Rheumacid), 레우마코르트(Rheumacort), 레우마트렉스(Rheumatrex), 레우메서(Rheumesser), 레우미드(Rheumid), 레우몬(Rheumon), 레우목스(Rheumox), 레우녹십(Rheuoxib), 류린(Rhewlin), 루신(Rhucin), 루덱스(RhuDex), 루레프(Rhulef), 리복스(Ribox), 리부날(Ribunal), 리다우라(Ridaura), 리팍시민, 릴로나셉트, 리마칼립, 리마스(Rimase), 리메이트(Rimate), 리마틸(Rimatil), 리메시드(Rimesid), 리세드로네이트 소듐, 리타민(Ritamine), 리토(Rito), 리툭산(Rituxan), 리툭시맙, RNS60, RO1138452, Ro313948, RO3244794, RO5310074, Rob803, 로카믹스(Rocamix), 로카스(Rocas), 로펩(Rofeb), 로페콕십(rofecoxib), 로피(Rofee), 로페왈(Rofewal), 로피십 플러스(Roficip Plus), 로제펜(Rojepen), 로캄(Rokam), 롤로디큄(Rolodiquim), 로마콕스 포르트(Romacox Fort), 로마팀(Romatim), 로마자리트, 로나벤(Ronaben), 로나칼러레트, 로녹신(Ronoxcin), ROR 감마 T 길항제, ROR 감마 t 역 효능제, 로세신(Rosecin), 로시글리타존, 로스마린산(Rosmarinic acid), 로탄(Rotan), 로텍(Rotec), 로타신(Rothacin), 록삼(Roxam), 록십(Roxib), 록시캄(Roxicam), 록소프로(Roxopro), 록시긴 DT(Roxygin DT), RP54745, RPI78, RPI78M, RPI78MN, RPIMN, RQ00000007, RQ00000008, RTA402, R-타이플람(R-Tyflam), 루비캄(Rubicalm), 루비펜(Rubifen), 루마 팝(Ruma pap), 루말레프(Rumalef), 루미돌(Rumidol), 루미펜(Rumifen), 루노멕스(Runomex), 루살라티드 아세테이트, 룩솔리티닙(ruxolitinib), RWJ445380, RX10001, 라이클로저 MR(Rycloser MR), 라이돌(Rydol), S1P 수용체 효능제, S1P 수용체 조절인자, S1P1 효능제, S1P1 수용체 효능제, S2474, S3013, SA237, SA6541, 사즈(Saaz), S-아데노실-L-메티오닌-술페이트-p-톨루엔 술포네이트, 살라(Sala), 살라지딘(Salazidin), 살라진(Salazine), 살라조피린(Salazopyrin), 살콘(Salcon), 살리캄(Salicam), 살살레이트, 사메론(Sameron), SAN300, 사나벤(Sanaven), 사딤문(Sandimmun), 산도글로불린(Sandoglobulin), 사넥손(Sanexon), 상시아(SangCya), SAR153191, SAR302503, SAR479746, 사라펩(Sarapep), 사르그라모스팀, 사티벡스(Sativex), 사반탁(Savantac), 세이브(Save), 삭시존(Saxizon), 사조(Sazo), SB1578, SB210396, SB217969, SB242235, SB273005, SB281832, SB683698, SB751689, SBI087, SC080036, SC12267, SC409, 스카플람(Scaflam), SCD 케토프로펜, SCIO323, SCIO469, SD-15, SD281, SDP051 항체, Sd-rxRNA, 세쿠키무맙, 세다제(Sedase), 세딜락스(Sedilax), 세프덴(Sefdene), 세이자임(Seizyme), SEL113, 셀라딘(Seladin), 셀레콕스(Selecox), 셀렉틴 P 리간드 항체, 글루코코르티코이드 수용체 효능제, 셀렉토펜(Selectofen), 셀렉틴(Selektine), SelK1 항체, 셀록스(Seloxx), 셀스폿(Selspot), 셀젠(Selzen), 셀젠타(Selzenta), 셀젠트리(Selzentry), 세마피모드, 세마피모드 하이드로클로라이드, 셈파라티드, 셈파라타이드(Semparatide), 세나펜(Senafen), 센디펜(Sendipen), 센터릭(Senterlic), SEP119249, 셉다스(Sepdase), 셉트로스(Septirose), 세락틸(Seractil), 세라펜-P(Serafen-P), 세라제(Serase), 세라티드 D(Seratid D), 세라티오펩티다제(Seratiopeptidase), 세라토-M(Serato-M), 세라토마 포르테(Seratoma Forte), 세라자임(Serazyme), 세레존(Serezon), 세로(Sero), 세로다제(Serodase), 세르피캄(Serpicam), 세라(Serra), 세르라펩타제, 세라틴(Serratin), 세라티오펩티다제(Serratiopeptidase), 세라자임(Serrazyme), 세르비손(Servisone), 세븐 E P(Seven E P), SGI1252, SGN30, SGN70, SGX203, 상어 연골 추출물, 쉐릴(Sheril), 쉴드(Shield), 쉬파젠(Shifazen), 쉬파젠-포르트(Shifazen-Fort), 쉰코르트(Shincort), 쉰코르트, 쉬오솔(Shiosol), ShK186, 수앙구앙지아오얀(Shuanghuangxiaoyan), SI615, SI636, 시그마스포린(Sigmasporin), 시그마스포린, SIM916, 심폰(Simpone), 시물레트(Simulect), 시나코르트(Sinacort), 시날기아(Sinalgia), 시나폴(Sinapol), 시나트롤(Sinatrol), 신시아(Sinsia), 시포니모드, 시롤림(Sirolim), 시롤리무스, 시로판(Siropan), 시로타(Sirota), 시로바(Sirova), 시루쿠맙, 시스탈 포르테(Sistal Forte), SKF105685, SKF105809, SKF106615, SKF86002, 스키날라르(Skinalar), 스카이님(Skynim), 스카이트립(Skytrip), SLAM 패밀리 멤버 7 항체, 슬로-인도(Slo-indo), SM101, SM201 항체, SM401, SMAD 패밀리 멤버 7 올리고누클레오티드, SMART 항-IL-12 항체, SMP114, SNO030908, SNO070131, 소듐 아우로티오말레이트, 소듐 콘드로이틴 술페이트, 소듐 데옥시리보누클레오티드, 소듐 구알레네이트, 소듐 나프록센, 소듐 살리실레이트, 소딕센(Sodixen), 소페오(Sofeo), 솔레톤(Soleton), 솔히드롤(Solhidrol), 솔리캄(Solicam), 솔리키(Soliky), 솔리리스(Soliris), 솔-멜코트(Sol-Melcort), 솔로메트(Solomet), 솔론도(Solondo), 솔론(Solone), 솔루-코트(Solu-Cort), 솔루-코르테프(Solu-Cortef), 솔루-데코르틴 H(Solu-Decortin H), 솔루펜(Solufen), 솔루-케트(Solu-Ket), 솔루마크(Solumark), 솔루-메드롤(Solu-Medrol), 솔루프레드(Solupred), 소말겐(Somalgen), 소마트로핀, 소납(Sonap), 손(Sone), 소넵시주맙, 소넥사(Sonexa), 소님(Sonim), 소님 P, 수닐(Soonil), 소랄(Soral), 소네닐(Sorenil), 소트라스타우린 아세테이트, SP-10, SP600125, 스파니딘(Spanidin), SP-Cortil, SPD550, 스페다세(Spedace), 정자 부착 분자 1, 스픽톨(Spictol), 비장 티로신 키나제 올리고누클레오티드, 스포린(Sporin), S-프린(S-prin), SPWF1501, SQ641, SQ922, SR318B, SR9025, SRT2104, SSR150106, SSR180575, SSS07 항체, ST1959, STA5326, 스타빌린 1 항체, 스타코르트(Stacort), 스탈로게식(Stalogesic), 스타노졸롤, 스타렌(Staren), 스타르멜록스(Starmelox), 스테덱스(Stedex) IND-SWIFT, 스텔라라(Stelara), 스테민(Stemin), 스테니롤(Stenirol), 스테라프레드(Sterapred), 스테리덤 S(Steriderm S), 스테리오(Sterio), 스테리손(Sterisone), 스테론(Steron), 스티코닥틸라 헬리안투스 펩티드, 스틱제놀 A(Stickzenol A), 스티에프코르틸(Stiefcortil), 스티물란(Stimulan), STNM01, 스토어 오퍼레이티드 칼슘 채널(Store Operated Calcium Channel)(SOCC) 조절인자, STP432, STP900, 스트라타신(Stratasin), 스트리딤문(Stridimmune), 스트리그라프(Strigraf), SU 메드롤(SU Medrol), 수브레움(Subreum), 수부톤(Subuton), 숙시코르트(Succicort), 숙시메드(Succimed), 술란(Sulan), 술콜론(Sulcolon), 술파살라진 헤일(Sulfasalazin Heyl), 술파살라진(Sulfasalazin), 술파살라진, 술포빗(Sulfovit), 술리닥(Sulidac), 술리드(Sulide), 술린닥, 술린덱스(Sulindex), 술린톤(Sulinton), 술파핀(Sulphafine), 수밀루(Sumilu), SUN597, 수프라펜(Suprafen), 수프레틱(Supretic), 숩시딘(Supsidine), 수르감(Surgam), 수르가민(Surgamine), 수루가무(Surugamu), 수스펜(Suspen), 수톤(Suton), 수베닐(Suvenyl), 수웨이(Suwei), SW 덱사손(SW Dexasone), Syk 패밀리 키나제 억제제, Syn1002, 시나크란(Synacran), 시나크텐(Synacthen), 시날라르 C(Synalar C), 시날라르(Synalar), 시나비브(Synavive), 시네르코르트(Synercort), 시프레스타(Sypresta), T 세포 사이토킨-유도 표면 분자 항체, T 세포 수용체 항체, T5224, T5226, TA101, TA112, TA383, TA5493, 타발루맙, 타세딘(Tacedin), 타크그라프(Tacgraf), TACIFc5, 타크로벨(Tacrobell), 타크로그라프(Tacrograf), 타크롤(Tacrol), 타크롤리무스, 타데키니그 알파(Tadekinig alpha), 타돌락(Tadolak), TAFA93, 타피롤 아르트로(Tafirol Artro), 타이젠(Taizen), TAK603, TAK715, TAK783, 타크파(Takfa), 타크스타(Taksta), 탈라로졸, 탈핀(Talfin), 탈마인(Talmain), 탈마피모드, 탈메아(Talmea), 탈니프(Talnif), 탈니플루메이트, 탈로스(Talos), 탈파인(Talpain), 탈루마트(Talumat), 타말겐(Tamalgen), 탐세톤(Tamceton), 타메존(Tamezon), 탄드릴락스(Tandrilax), 탄닌스, 탄노신트(Tannosynt), 탄툼(Tantum), 탄지세르팁, 타파인-베타(Tapain-beta), 타포에인(Tapoein), 타레나크(Tarenac), 타렌플루르빌, 타리무스(Tarimus), 타르프록센(Tarproxen), 타욱십(Tauxib), 타조무스트(Tazomust), TBR652, TC5619, T-세포, 면역 조절제 1, ATP아제, H+ 수송, 라이소좀 V0 서브유닛 A3 항체, TCK1, T-코르트, T-덱사, 테셀락(Tecelac), 테콘(Tecon), 데두글루티드, 티코르트(Teecort), 테겔린(Tegeline), 테멘틸(Tementil), 테모포르핀, 텐캄(Tencam), 텐드론(Tendrone), 테네푸스(Tenefuse), 텐플라이(Tenfly), 테니답 소듐, 테노캄(Tenocam), 테노플렉스(Tenoflex), 테녹산(Tenoksan), 테노틸(Tenotil), 테녹시캄, 테녹심(Tenoxim), 테파디나(Tepadina), 테라코르트(Teracort), 테라돌(Teradol), 테토밀라스트, TG0054, TG1060, TG20, TG20, tgAAC94, Th1/Th2 사이토킨 신타제 억제제, Th-17 세포 억제제, 탈리도(Thalido), 탈리도미드, 탈로미드(Thalomid), 테미세라(Themisera), 테닐(Thenil), 테라펙틴(Therafectin), 테라피에이스(Therapyace), 티아라빈, 티아졸피리미딘스(Thiazolopyrimidines), 티오크트산, 티오테파, THR090717, THR0921, 트레노펜(Threenofen), 트롬베이트(Thrombate) III, 티믹 펩티드(Thymic peptide), 티모데프레신(Thymodepressin), 티모감(Thymogam), 티모글로불린(Thymoglobulin), 티모글로불린(Thymoglobuline), 티모젯 티믹 펩티드(Thymoject thymic peptides), 타이모모둘린, 타이모펜틴, 타이모폴리펩티드, 티아프로펜산, 티베조늄 아이오다이드, 티코플렉스(Ticoflex), 틸마콕십, 틸루르(Tilur), T-면역, 티모콘(Timocon), 티오라세(Tiorase), 티스솝(Tissop), TKB662, TL011, TLR4 길항제, TLR8 억제제, TM120, TM400, TMX302, TNF 알파 억제제, TNF 알파-TNF 수용체 길항제, TNF 항체, TNF 수용체 슈퍼패밀리 길항제, TNF TWEAK 바이-스페서픽(Bi-Specific), TNF-키노이드, TNFQb, TNFR1 길항제, TNR001, TNX100, TNX224, TNX336, TNX558, 토실리주맙, 토파시티닙, 토쿠혼 합(Tokuhon happ), TOL101, TOL102, 톨렉신(Tolectin), 톨레리맙(ToleriMab), 톨레로스템(Tolerostem), 톨인돌(Tolindol), 톨-유사 수용체 4 항체, 톨-유사 수용체 항체, 톨메틴 소듐, 통키퍼(Tongkeeper), 톤멕스(Tonmex), 탑플람(Topflame), 토피코르트(Topicort), 탑류콘(Topleucon), 탑나크(Topnac), 탑핀 이크탐몰(Toppin Ichthammol), 토랄리주맙, 토라렌(Toraren), 토르콕시아(Torcoxia), 토록스(Toroxx), 토리(Tory), 토셀락(Toselac), 토타릴(Totaryl), 터치-메드(Touch-med), 터치론(Touchron), 토복(Tovok), 톡식 아피스(Toxic apis), 토이올라이좀(Toyolyzom), TP4179, TPCA1, TPI526, TR14035, 트라딜 포르트(Tradil Fort), 트라피세트-EN(Traficet-EN), 트라메이스(Tramace), 트라마돌 하이드로클로라이드, 트라닐라스트, 트란시문(Transimune), 트란스포리나(Transporina), 트라툴(Tratul), 트렉살(Trexall), 트리아코르트(Triacort), 트리아코르트(Triakort), 트리알론(Trialon), 트리암(Triam), 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세테이트, 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 아세토니드 아세테이트, 트리암시놀론 헥사세토니드, 트리암코르트(Triamcort), 트리암시코르트(Triamsicort), 트리아넥스(Trianex), 트리신(Tricin), 트리코트(Tricort), 트리코르톤(Tricortone), 트리코스 T(TricOs T), 트리덤(Triderm), 트릴락(Trilac), 트릴리세이트(Trilisate), 트리노코르트(Trinocort), 트리놀론(Trinolone), 트리올렉스(Triolex), 트리프톨리드, 트리스펜(Trisfen), 트리바리스(Trivaris), TRK170, TRK530, 트로케이드(Trocade), 트롤아민 살리실레이트, 트롤로볼(Trolovol), 트로세라(Trosera), 트로세라 D, 트로이코르트(Troycort), TRX1 항체, TRX4, 트라이모토(Trymoto), 트라이모토-A, TT301, TT302, TT32, TT32, TT33, TTI314, 종양 괴사 인자, 종양 괴사 인자 2-메톡시에틸 포스포로티오에이트 올리고누클레오티드, 종양 괴사 인자 항체, 종양 괴사 인자 키노이드, 종양 괴사 인자 올리고누클레오티드, 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리, 멤버 1B 항체, 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리1B 올리고누클레오티드, 종양 괴사 인자 슈퍼패밀리, 멤버 12 항체, 종양 괴사 인자 슈퍼패밀리, 멤버 4 항체, 종양 단백질 p53 올리고누클레오티드, 종양 괴사 인자 알파 항체, TuNEX, TXA127, TX-RAD, TYK2 억제제, 타이사브리(Tysabri), 우비데카레논, 우세라제(Ucerase), 울로데신, 울티플람(Ultiflam), 울트라파스틴(Ultrafastin), 울트라펜(Ultrafen), 울트랄란(Ultralan), U-Nice-B, 유니플러스(Uniplus), 유니트렉세이트(Unitrexate), 유니젠(Unizen), 유팍시캄(Uphaxicam), UR13870, UR5269, UR67767, 유레몰(Uremol)-HC, 유리곤(Urigon), U-리티스(Ritis), 유스테키무맙(ustekinumab), V85546, 발십(Valcib), 발콕스(Valcox), 발데콕십(valdecoxib), 발데즈(Valdez), 발딕스(Valdixx), 발디(Valdy), 발렌탁(Valentac), 발록십(Valoxib), 발툰(Valtune), 발루스 AT(Valus AT), 발츠(Valz), 발쳐(Valzer), 바미드(Vamid), 반탈(Vantal), 반텔린(Vantelin), VAP-1 SSAO 억제제, 바팔릭시맙, 바레스플라딥 메틸, 바리코신(Varicosin), 바리다제(Varidase), 혈관 부착 단백질-1 항체, VB110, VB120, VB201, VBY285, 벡트라(Vectra)-P, 베돌리주맙, 베프렌(Vefren), VEGFR-1 항체, 벨도나(Veldona), 벨투주맙, 베넥신(Vendexine), 베니문 N(Venimmun N), 베노포르테(Venoforte), 베노글로불린(Venoglobulin)-IH, 베노젤(Venozel), 베랄(Veral), 베락스(Verax), 베르시르논, 베로-덱사메타손, 베로-클라드리빈(Vero-Kladribin), 베타존(Vetazone), VGX1027, VGX750, 비벡스 MTX(Vibex MTX), 비도플루디무스, 비페낙(Vifenac), 비모보(Vimovo), 비물티사(Vimultisa), 빈코르트(Vincort), 빈그라프(Vingraf), 비오포름-HC(Vioform-HC), 비옥슬(Vioxl), 비옥스(Vioxx), 비로브론(Virobron), 비실리주맙, 비바글로빈(Vivaglobin), 비발드 플러스(Vivalde Plus), 비비안-A(Vivian-A), VLST002, VLST003, VLST004, VLST005, VLST007, 보알라(Voalla), 보클로스포린, 보캄(Vokam), 보크모르(Vokmor), 볼막스(Volmax), 볼나-K(Volna-K), 볼타돌(Voltadol), 볼타게식(Voltagesic), 볼타나제(Voltanase), 볼타네크(Voltanec), 볼타렌(Voltaren), 볼타릴(Voltarile), 볼틱(Voltic), 보렌(Voren), 보르세투주맙(vorsetuzumab), 보탄-SR(Votan-SR), VR909, VRA002, VRP1008, VRS826, VRS826, VT111, VT214, VT224, VT310, VT346, VT362, VTX763, 부르돈(Vurdon), VX30 항체, VX467, VX5, VX509, VX702, VX740, VX745, VX745, VX850, W54011, 왈라코르트(Walacort), 왈릭스(Walix), WC3027, 윌그라프(Wilgraf), 윈플람(Winflam), 윈몰(Winmol), 윈프레드(Winpred), 윈솔브(Winsolve), 윈토게노(Wintogeno), WIP901, 원콕스(Woncox), WSB711 항체, WSB712 항체, WSB735, WSB961, X071NAB, X083NAB, 잔토미신 포르테(Xantomicin Forte), 제데놀(Xedenol), 제포(Xefo), 제포캄(Xefocam), 제나르(Xenar), 제폴(Xepol), X-플람(X-Flam), 지브라(Xibra), 지캄(Xicam), 지코틸(Xicotil), 지팍산(Xifaxan), XL499, XmAb5483, XmAb5485, XmAb5574, XmAb5871, XOMA052, 엑스프레스(Xpress), XPro1595, XtendTNF, XToll, 엑스트라(Xtra), 자일렉스-H(Xylex-H), 자이노펜 SR(Xynofen SR), 양 수-IVIG(Yang Shu-IVIG), YHB14112, YM974, 유펠린(Youfeline), 유페낙(Youfenac), 유마(Yuma), 유메롤(Yumerol), 유로벤(Yuroben), YY 피록시캄, Z104657A, 자시(Zacy), 잘토킨(Zaltokin), 잘토프로펜(zaltoprofen), Zap70 억제제, 제파인(Zeepain), 제록심 포르트(Zeloxim Fort), 제마-파크(Zema-Pak), 젬팍(Zempack), 젬프레드(Zempred), 제나팍스(Zenapax), 제나스(Zenas), 제놀(Zenol), 제노스(Zenos), 제녹손(Zenoxone), 제락스(Zerax), 제로캄(Zerocam), 제로스파슴(Zerospasm), ZFNs, 산화아연, 집소르(Zipsor), 지랄리무맙, 지티스(Zitis), 직스-S(Zix-S), 조코르트(Zocort), 조딕삼(Zodixam), 조프타덱스(Zoftadex), 졸레드론산, 졸핀(Zolfin), 졸테롤(Zolterol), 조파이린(Zopyrin), 조랄론(Zoralone), ZORprin, 조르트레스(Zortress), ZP1848, 주캅사이신, 주노베이트(Zunovate), 지위터리오닉(Zwitterionic) 폴리사카라이드, ZY1400, 자이바디스(Zybodies), 자이셀(Zycel), 자이로펜(Zyrofen), 자이로겐(Zyrogen) 억제제, 자이서(Zyser), 자이트림(Zytrim), 및 자이윈-포르테(Zywin-Forte). 또한, 상기 기록된 항-염증 약물은 상기 또는 본원에 기록된 하나 이상의 제제 또는 당 분야에 공지된 그 밖의 제제와 조합될 수 있다.

일 구체예에서, 약물은 PDGF-수용체(PDGFR)의 신호전달 및/또는 활성을 억제하거나, 감소하거나 조절하는 약물이다. 예를 들어, 하나 이상의 후방 안구 장애, 예컨대 포도막염과 관련된 황반 부종(예를 들어, 비-감염성 포도막염), RVO와 관련된 황반 부종 또는 습성 AMD를 치료하기 위해 맥락막위 공간에 전달되는 PDGF 길항제는, 일 구체예에서, 항-PDGF 압타머, 항-PDGF 항체 또는 이의 단편, 항-PDGFR 항체 또는 이의 단편, 또는 소분자 길항제이다. 일 구체예에서, PDGF 길항제는 PDGFRα 또는 PDGFRβ의 길항제이다. 일 구체예에서, PDGF 길항제는 항-PDGF-β 압타머 E10030, 다사티닙(dasatinib), 수니티닙(sunitinib), 악시티닙(axitinib), 소레페닙(sorefenib), 이마티닙(imatinib), 이마티닙 메실레이트, 니네다닙(nintedanib), 파조파닙(pazopanib) HCl, 포나티닙(ponatinib), MK-2461, 파조파닙, 크레놀라닙(crenolanib), PP-121, 텔라티닙(telatinib), 이마티닙(imatinib), KRN 633, CP 673451, TSU-68 (오라티닙(orantinib)), Ki8751, 아무바티닙(amuvatinib), 티보자닙(tivozanib), 마시티닙(masitinib), 모테사닙(motesanib) 디포스페이트, 도비티닙(dovitinib), 도비티닙 디락트산, FOVISTA, 또는 리니파닙(linifanib)(ABT-869)이다. 본원에서 기술되는 바와 같이, 일 구체예에서, PDGF 길항제, 예를 들어, 상기 기술된 PDGF 길항제 중 하나는 SCS 투여를 통해 포도막염과 관련된 황반 부종, RVO와 관련된 황반 부종, 습성 AMD, CNV, RVO와 관련된 습성 AMD, 또는 CNV와 관련된 습성 AMD를 치료하기 위한 방법에 사용될 수 있다. 또한, 일부 구체예에서, PDGF 길항제는 상기 언급된 징후 중 하나를 치료하는 방법에서, SCS 투여 아플리베르셉트와 함께 유리체내 투여된다.

추가의 구체예에서, PDGF 길항제는 또한 VEGF 길항제 활성을 갖는다. 예를 들어, 항-VEGF/PDGF-B 다르핀(darpin), 다사티닙(dasatinib), 도비티닙(dovitinib), Ki8751, 텔라티닙(telatinib), TSU-68 (오란티닙(orantinib)) 또는 모테사닙 디포스페이트가 VEGF 및 PDGF 둘 모두의 공지된 억제제이고, 본원에서 기술되는 방법에 사용될 수 있다. 또한, 이중 PDGF/VEGF 길항제가 SCS로의 아플리베르셉트의 비-외과적 전달과 함께 유리체내 투여될 수 있다.

본원에 기술된 장치 및 방법을 사용하기 위한 다른 적합한 약물의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: A0003, A36 펩티드, AAV2-sFLT01, ACE041, ACU02, ACU3223, ACU4429, AdPEDF, 아플리베르셉트, AG13958, 아가니르센, AGN150998, AGN745, AL39324, AL78898A, AL8309B, ALN-VEG01, 알프로스타딜, AM1101, 아밀로이드 베타 항체, 아네코르타브 아세테이트, 항-VEGFR-2 알테라제(Alterase), 압토신(Aptocine), APX003, ARC1905, ARC1905와 루센티스(Lucentis), ATG3, ATP-결합 카세트, 서브-패밀리 A, 멤버 4 유전자, ATXS10, 아바스틴(Avastin)과 비수디네(Visudyne), AVT101, AVT2, 베르틸리무맙, 베르테포르핀을 갖는 베바시주맙, 베바시라닙 소듐, 베바시나립 소듐과; 라니비주맙, 비리모니딘 타르트레이트, BVA301, 카나키누맙, Cand5, Cand5와 루센티스, CERE140, 섬모 향신경성 인자, CLT009, CNTO2476, 콜라겐 모노클로날 항체, 보체 성분 5 압타머 (페그화됨), 보체 성분 5 압타머 (페그화됨)와 라니주맙, 보체 성분 C3, 보체 인자 B 항체, 보체 인자 D 항체, 구리 옥사이드와 루테인, 비타민 C, 비타민 E, 및 산화아연, 달란테르셉트, DE109, 베바시주맙, 라니비주맙, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 아세토니드와 베르테포르핀, 덱사메타손, 덱사메타손과 라니비주맙 및 베르테포르핀, 디시테르티드, DNA 손상 유도성 전사체 4 올리고누클레오티드, E10030, E10030와 루센티스, EC400, 에쿨리주맙, EGP, EHT204, 배아 줄기 세포, 인간 줄기 세포, 엔도글린 모노클로날 항체, EphB4 RTK 억제제, EphB4 가용성 수용체, ESBA1008, ETX6991, 에비존(Evizon), 아이바(Eyebar), 아이프라미스 파이브(EyePromise Five), 아이비(Eyevi), 에이레아(Eylea), F200, FCFD4514S, 펜레티니드, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시놀론 아세토니드와 라니비주맙, fms-관련 티로신 키나제 1 올리고누클레오티드, fms-관련 티로신 키나제 1 올리고누클레오티드와 키나제 불활성 도메인 수용체 169, 포스브레타불린 트로메트아민, 가운넥스(Gamunex), GEM220, GS101, GSK933776, HC31496, 인간 n-CoDeR, HYB676, IBI-20089와 라니비주맙(Lucentis®), iCo-008, 아이콘1(Icon1), I-골드(I-Gold), 아이라리스(Ilaris), 아이루비엔(Iluvien), 아이루비엔과 루센티스, 면역글로불린, 인테그린 알파5베타1 면역글로불린 단편, 인테그린 억제제, IRIS 루테인(Lutein), I-센스 오쿠쉴드(I-Sense Ocushield), 아이소넵(Isonep), 이소프로필 우노프로스톤, JPE1375, JSM6427, KH902, 렌티부에(LentiVue), LFG316, LP590, LPO1010AM, 루센티스(Lucentis), 루센티스와 비수다이네(Visudyne), 루테인 엑스트라(Lutein ekstra), 루테인과 마이르틸루스 추출물, 루테인과 제악산틴, M200, M200과 루센티스, 마쿠겐(Macugen), MC1101, MCT355, 메카마이라신, 마이클로플라스민(Microplasmin), 모텍사핀 루테튬, MP0112, NADPH 옥시다제 억제제, 애테르나 상어 연골 추출물(Arthrovas™, Neoretna™, Psovascar™), 뉴로트로핀 4 유전자, Nova21012, Nova21013, NT501, NT503, 뉴트리-스툴른(Nutri-Stulln), 오크리플라스민, 오쿠산(OcuXan), 오프탄 마쿨라(Oftan macula), 옵트린(Optrin), ORA102와 베바시주맙(Avastin®), P144, P17, 팔로미드 529, PAN90806, 판젬(Panzem), 판젬(Panzem), PARP 억제제, 파조파닙 하이드로클로라이드, 페갑타닙 소듐, PF4523655, PG11047, 피리베딜, 혈소판-유래된 성장 인자 베타 폴리펩티드 압타머 (페그화됨), 혈소판-유래된 성장 인자 베타 폴리펩티드 압타머 (페그화됨)와 라니비주맙, PLG101, PMX20005, PMX53, POT4, PRS055, PTK787, 라니비주맙, 라니비주맙과 트리암시놀론 아세토니드, 라니비주맙과 베르테포르핀, 라니비주맙과 볼록식시맙, RD27, 레스쿨라(Rescula), 레탄(Retaane), 망막 색소 상피 세포, 레티노스타트(RetinoStat), RG7417, RN6G, RT101, RTU007, SB267268, 세르핀 펩티다제 억제제, 클레이드 F, 멤버 1 유전자, 상어 연골 추출물, Shef1, SIR1046, SIR1076, Sirna027, 시롤리무스, SMTD004, 스넬비트(Snelvit), SOD 미메틱스(Mimetics), 솔리리스(Soliris), 소넵시주맙, 스쿠알아민 락테이트, ST602, 스타르겐(StarGen), T2TrpRS, TA106, 탈라포르핀 소듐, 타우로우르소데옥시콜산(Tauroursodeoxycholic acid), TG100801, TKI, TLCx99, TRC093, TRC105, 트리바스탈 레타르드(Trivastal Retard), TT30, 우르사(Ursa), 우르소디올, 반지오룩스(Vangiolux), VAR10200, 혈관 내피 성장 인자 항체, 혈관 내피 성장 인자 B, 혈관 내피 성장 인자 키노이드, 혈관 내피 성장 인자 올리고누클레오티드, VAST 화합물, 바탈라닙, VEGF 길항제(예를 들어, 본원에 기술된 바와 같음), 베르테포르핀, 비수디네(Visudyne), 비수디네와 루센티스 및 덱사메타손, 비수디네와 트리암시놀론 아세토니드, 비비스(Vivis), 볼록식시맙, 보트리엔트(Votrient), XV615, 제악산틴, ZFP TF, 아연-모노시스테인 및 자이브레스타트(Zybrestat). 일 구체예에서, 상기 기술된 약물 중 하나 이상은 상기 열거되어 있거나 본원에 있는 하나 이상의 제제 또는 당 분야에 공지된 그 밖의 제제와 조합된다.

일 구체예에서, 약물은 인터페론 감마 1b(Actimmune®)와 피르페니돈, ACUHTR028, 알파V베타5, 아미노벤조에이트 포타슘, 아밀로이드 P, ANG1122, ANG1170, ANG3062, ANG3281, ANG3298, ANG4011, 항-CTGF RNAi, 아플리딘(Aplidin), 살비아 및 오미자와 황기 추출물, 죽상경화판 차단제, 아졸(Azol), AZX100, BB3, 연결 조직 성장 인자 항체, CT140, 다나졸, 에스브리에트(Esbriet), EXC001, EXC002, EXC003, EXC004, EXC005, F647, FG3019, 피브로코린(Fibrocorin), 폴리스타틴(Follistatin), FT011, 갈렉틴-3 억제제, GKT137831, GMCT01, GMCT02, GRMD01, GRMD02, GRN510, 헤베론 알파 R(Heberon Alfa R), 인터페론 알파-2b, 인터페론 감마-1b와 피르페니돈, ITMN520, JKB119, JKB121, JKB122, KRX168, LPA1 수용체 길항제, MGN4220, MIA2, 마이크로RNA 29a 올리고누클레오티드, MMI0100, 노스카핀, PBI4050, PBI4419, PDGFR 억제제, PF-06473871, PGN0052, 피레스파(Pirespa), 피르페넥스(Pirfenex), 피르페니돈, 플리티뎁신, PRM151, Px102, PYN17, PYN22와 PYN17, 렐리베르겐(Relivergen), rhPTX2 융합 단백질, RXI109, 세크레틴, STX100, TGF-베타 억제제, 전환 성장 인자, 베타 수용체 2 올리고누클레오티드, VA999260 또는 XV615이다. 일 구체예에서, 상기 기술된 포도막염과 관련된 황반 부종을 치료하기 위한 약물 중 하나 이상은 상기 또는 본원에 기록된 하나 이상의 제제 또는 당 분야에 공지된 그 밖의 제제와 조합된다.

일 구체예에서, 당뇨병성 황반 부종을 치료, 예방 및/또는 개선시키는 약물이 본원에 기술된 장치 및 방법과 함께 사용되며, 눈의 맥락막위 공간으로 전달된다. 추가의 구체예에서, 약물은 AKB9778, 베바시라닙 소듐, Cand5, 콜린 페노피브레이트, 코르티젝트(Cortiject), c-raf 2-메톡시에틸 포스포로티오에이트 올리고누클레오티드, DE109, 덱사메타손, DNA 손상 유도성 전사체 4 올리고누클레오티드, FOV2304, iCo007, KH902, MP0112, NCX434, 옵티나(Optina), 오주르덱스(Ozurdex), PF4523655, SAR1118, 시롤리무스, SK0503 또는 트리리픽스(TriLipix)이다. 일 구체예에서, 상기 기술된 당뇨병성 황반 부종 치료 약물 중 하나 이상은 상기 또는 본원에 기록된 하나 이상의 제제 또는 당 분야에 공지된 그 밖의 제제와 조합된다.

일 구체예에서, 본원에서 제공되는 방법 및 장치는 포도막염(예를 들어, 비-감염성 포도막염), 포도막염과 관련된 황반 부종, 습성 AMD, CNV, RVO와 관련된 습성 AMD, 또는 CNV와 관련된 습성 AMD를 치료하기 위해 치료를 필요로 하는 인간 대상체의 눈의 맥락막위 공간에 트리암시놀론 또는 트리암시놀론 아세토나이드를 전달하기 위해 사용된다. 다른 구체예에서, 트리암시놀론 또는 트리암시놀론 아세토나이드는 본원에서 기술되는 방법 중 하나를 통해 전달된다.

일 구체예에서, 치료 제형은 세포의 현탁액, 예를 들어, 망막 줄기 세포의 현탁액을 포함한다. 일 구체예에서, 신경 줄기 세포(NSC)의 현탁액이 본원에서 제공되는 장치 및/또는 방법 중 하나를 통해 SCS에 투여된다. NSC는 신경계의 주요 세포 표현형으로 분화할 수 있는 자가-재생하는 다능 세포이다. 이들은 인간을 포함하여 성인 포유동물 뇌조직으로부터 분리되었다. 일 구체예에서, 망막 줄기 세포(RSC)의 현탁액은 본원에서 제공되는 장치 및/또는 방법 중 하나를 통해 SCS에 투여된다. 초기 개발 동안, 망막 줄기 세포(RSC)는 모든 망막 세포 타입을 야기하는 가능한 도너 공급원이다. 이들 세포는 성장 인자, 예컨대 표피 성장 인자 및 섬유 아세포 성장 인자의 존재 하에서 배양함으로써 분리되고, 팽창되고, 망막 뉴런으로 분화될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 성인 줄기 세포 또는 중간엽 줄기 세포(MSC)의 현탁액이 본원에서 제공되는 장치 및/또는 방법 중 하나를 통해 이를 필요로 환자의 SCS에 투여된다. 본원에서 제공되는 장치 및 방법을 통해 투여될 수 있는 그 밖의 세포 타입은 조혈 줄기 세포(HSC), 인간 배아 줄기 세포(HESC), 망막 전구 세포, 내피 전구 세포 또는 이들의 조합을 포함하나, 이로 제한되지 않는다.

일 구체예에서, 모든 목적을 위해 그 전체가 본원에 참고로 포함되는 문헌(Arch Ophthalmol. 2004;122(4):621-627)에 기술된 줄기 세포 중 하나 이상이 본원에서 기술되는 장치 또는 방법을 통해 환자에게 전달된다.

본원에서 제공되는 방법 및 장치를 통해 전달되는 "치료 제형"은, 일 구체예에서, 수용액 또는 현탁액이고, 유효량의 약물 또는 치료제, 예를 들어 세포 현탁액을 포함하다. 일부 구체예에서, 치료 제형은 유체 약물 제형이다. "약물 제형"은 전형적으로 당분야에서 공지되어 있는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 물질을 포함하는 약물의 제형이다. 용어 "부형제"는 약물의 취급성, 안정성, 분산성, 습윤성, 방출 동력학 및/또는 주입을 용이하게 하기 위한 제형의 임의의 비-활성 성분을 나타낸다. 일 구체예에서, 부형제는 물 또는 염수를 포함하거나, 이로 이루어질 수 있다.

포도막염(예를 들어, 비-감염성 포도막염), 포도막염과 관련된 황반 부종(예를 들어, 비-감염성 포도막염), 습성 AMD, CNV, RVO와 관련된 습성 AMD, 또는 CNV와 관련된 습성 AMD의 치료를 위한 인간 대상체의 눈의 맥락막위 공간에 전달되는 치료 제형은 액체 약물, 적합 용매 중에 약물 또는 치료제를 포함하는 액체 용액, 또는 액체 현탁액의 형태로 존재할 수 있다. 액체 현탁액은 주입을 위한 적합한 액체 비히클에 분산된 마이크로입자 또는 나노입자를 포함할 수 있다. 다양한 구체예에서, 약물은 액체 비히클, 마이크로입자 또는 나노입자, 또는 비히클과 입자 둘 모두로 존재한다. 약물 제형은 맥락막위 공간 안으로 및 맥락막위 공간 내에 뿐만 아니라 둘러싸는 후방 안구 조직으로 유동하기에 충분히 유체이다. 일 구체예에서, 유체 약물 제형의 점도는 37℃에서 약 1 cP이다.

일 구체예에서, 약물 제형(예를 들어, 유체 약물 제형)은 마이크로입자 또는 나노입자를 포함하며, 이들 어느 하나는 적어도 하나의 약물을 포함한다. 바람직하게는, 마이크로입자 또는 나노입자는 맥락막위 공간 및 둘러싸는 후방 안구 조직으로의 약물이 제어된 방출을 제공한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "마이크로입자"는 약 1 ㎛ 내지 약 100 ㎛, 예를 들어, 약 1 내지 약 25 ㎛, 또는 약 1 ㎛ 내지 약 7 ㎛의 수 평균 직경을 갖는 마이크로구체, 마이크로캡슐, 마이크로입자 및 비드를 내포한다. "나노입자"는 약 1 nm 내지 약 1000 nm의 평균 직경을 갖는 입자이다. 마이크로입자는 일 구체예에서, 약 3 ㎛ 또는 그 미만의 D₅₀을 갖는다. 추가의 구체예에서, D₅₀은 약 2 ㎛이다. 또 다른 구체예에서, 약물 제형의 입자의 D₅₀은 약 2 ㎛ 또는 그 미만이다. 또 다른 구체예에서, 약물 제형의 입자의 D₅₀은 약 1000 nm 또는 그 미만이다. 일 구체예에서, 약물 제형은 약 10 ㎛ 또는 그 미만의 D₉₉를 갖는 마이크로입자를 포함한다. 마이크로입자는 일 구체예에서, 약 3 ㎛ 또는 그 미만의 D₅₀을 갖는다. 추가의 구체예에서, D₅₀은 약 2 ㎛이다. 또 다른 구체예에서, 약물 제형의 입자의 D₅₀은 약 2 ㎛ 또는 그 미만이다. 또 다른 구체예에서, 약물 제형의 입자의 D₅₀은 약 1000 nm 또는 그 미만이다. 일 구체예에서, 약물 제형은 약 10 ㎛ 또는 그 미만의 D₉₉를 갖는 마이크로입자를 포함한다. 마이크로입자는 일 구체예에서, 약 3 ㎛ 또는 그 미만의 D₅₀을 갖는다. 추가의 구체예에서, D₅₀은 약 2 ㎛이다. 또 다른 구체예에서, 약물 제형의 입자의 D₅₀은 약 2 ㎛ 또는 그 미만이다. 또 다른 구체예에서, 약물 제형의 입자의 D₅₀은약 100 nm 내지 약 1000 nm이다. 일 구체예에서, 약물 제형은 약 1000 nm 내지 약 10 ㎛의 D₉₉를 갖는 마이크로입자를 포함한다. 마이크로입자는 일 구체예에서, 약 1 ㎛ 내지 약 5㎛ 또는 그 미만의 D₅₀을 갖는다. 또 다른 구체예에서, 약물 제형은 약 10 ㎛의 D₉₉를 갖는 입자를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 제형의 입자의 D₉₉는 약 10 ㎛ 미만, 또는 약 9 ㎛ 미만, 또는 약 7 ㎛ 미만 또는 약 3 ㎛ 미만이다. 추가의 구체예에서, 마이크로입자 또는 나노입자는 항-염증 약물을 포함한다. 추가의 구체예에서, 항-염증 약물은 트리암시놀론이다.

마이크로입자 및 나노입자는 구형 형상으로 존재할 수 있거나 없다. "마이크로캡슐" 및 "나노캡슐"은 외부 쉘이 또 다른 물질의 코어를 둘러싸는 마이크로입자 및 나노입자로서 정의된다. 코어는 액체, 겔, 고체, 기체 또는 이들의 조합일 수 있다. 한 경우에서, 마이크로캡슐 또는 나노캡슐은 외부 쉘이 기체 코어를 둘러싸는 "마이크로버블" 또는 "나노버블"일 수 있으며, 여기에서 약물은 외부 쉘 표면, 외부 쉘 자체 또는 코어에 배치된다. (마이크로버블 및 나노버블은 진단을 위해 당 분야에 공지된 것으로서 음향 진동에 반응적일 수 있거나 마이크로버블을 터트려서 이의 페이로드(payload)를 선택 안구 조직 부위에서/로 방출시킨다). "마이크로구체" 및 "나노구체"는 고형 구체일 수 있으며, 다공성일 수 있으며, 매트릭스 물질 또는 쉘에 포어 또는 공동에 의해 형성된 스폰지-형 또는 벌집 구조를 포함할 수 있거나, 매트릭스 물질 또는 쉘에 다수의 분리된 공동을 포함할 수 있다. 마이크로입자 또는 나노입자는 매트릭스 물질을 추가로 포함할 수 있다. 쉘 또는 매트릭스 물질은 폴리머, 아미노산, 사카라이드 또는 마이크로캡슐화 기술 분야에서 공지된 그 밖의 물질일 수 있다.

약물 함유 마이크로입자 또는 나노입자는 수성 또는 비수성 액체 비히클에 현탁될 수 있다. 액체 비히클은 약제학적으로 허용되는 용액일 수 있으며, 선택적으로 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다. 약물 자체의 마이크로입자 또는 나노입자는 부형제 물질 예컨대, 폴리머, 폴리사카라이드, 계면활성제 등을 포함할 수 있으며, 이는 입자로부터 약물 방출 역동학을 제어하는 것으로 당 분야에 공지되어 있다.

일 구체예에서, 약물 제형은 공막에서 콜라겐 또는 GAG 섬유를 분해하기에 효과적인 제제를 추가로 포함하며, 이는 안구 조직으로의 약물의 침투/방출을 향상시킬 수 있다. 이러한 제제는 예를 들어, 효소 예컨대, 히알루로니다제, 콜라게나제 또는 이들의 조합물일 수 있다. 이러한 방법의 변형에서, 효소는 약물의 주입 전 또는 후에 별도의 단계로 안구 조직에 투여된다. 효소 및 약물은 동일한 부위에서 투여된다.

또 다른 구체예에서, 약물 제형은 투여시 상 변화 처리되는 것이다. 예를 들어, 액체 약물 제형은 중공 미세바늘을 통해 맥락막위 공간으로 주입될 수 있으며, 이어서 여기에서 겔화되고, 약물은 제어된 방출을 위해 겔로부터 분산된다.

치료 물질은 일 구체예에서 치료 물질 이동을 제한하고/거나 제형의 점도를 증가시키기 위해 하나 이상의 폴리머 부형제와 제형된다. 폴리머 부형제는 인-시튜(In-situ)로 점성 겔-유사 물질로서 작용하도록 선택되어 제형됨으로써 맥락막위 공간의 영역으로 확산되어, 약물을 균일하게 분포시키고 보유할 수 있다. 폴리머 부형제는 일 구체예에서 적합한 점도, 흐름 및 용해 성질을 제공하도록 선택되고 제형된다. 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로즈는 일 구체예에서 맥락막위 공간에서 겔-유사 물질을 형성하기 위해 사용된다. 폴리머의 점도는 일 구체예에서 관련 성질을 증가시키기 위한 폴리머에 적합한 화학적 개질, 예컨대 소수성 모이어티의 첨가, 고분자량 폴리머의 선택에 의해, 또는 적합한 계면활성제와 함께 제형함으로써 증진된다.

치료 제형의 용해 성질은 일 구체예에서 맥락막위 공간에서의 작은 게이지 바늘들을 통한 전달 및 국소화 둘 모두가 가능하도록 적합한 틱소트로픽(Thixotropic) 성질의 범위 내에서 폴리머 부형제의 수용해도, 분자량 및 농도를 조정함으로써 조절된다. 폴리머 부형제는 물질 및 도입되는 약물의 이동 또는 용해를 추가로 제한하기 위해 전달 후 점도를 증가시키거나 가교시키도록 제형될 수 있다.

본원에서 기술되는 치료 제형의 폴리머 부형제로서 사용하는데, 그리고 본원에서 기술되는 방법 및 장치를 통해 전달하는데 적합한 생리학적으로 양립가능한 수용성 폴리머는 합성 폴리머, 예컨대 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리하이드록시에틸메타크릴레이트, 폴리프로필렌 글리콜 및 프로필렌 옥사이드, 및 생물학적 폴리머, 예컨대 셀룰로즈 유도체, 키틴 유도체, 알기네이트, 젤라틴, 전분 유도체, 히알루론산, 콘드로이텐 설페이트, 데르마틴 설페이트, 및 그 밖의 글리코스아미노글리칸, 및 이러한 폴리머들의 혼합물 또는 코폴리머를 포함하나, 이로 제한되지 않는다. 폴리머 부형제는 일 구체예에서 폴리머의 농도, 분자량, 수용해도, 가교, 효소 안정성 및 조직 접착 성질에 의해 조절되는 속도로 시간 경과시 용해가 가능하도록 선택된다.

일 구체예에서, 점도 개질제는 본원에서 기술되는 방법 및/또는 장치 중 하나에 의해 전달되는 치료 제형에 존재한다. 추가의 구체예에서, 점도 개질제는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 하이드록시에틸 셀룰로즈, 하이드록시메틸 셀룰로즈 또는 하이드록시프로필 셀룰로즈이다. 다른 구체예에서, 제형은 겔화제, 예컨대 폴리(하이드록시메틸 메타크릴레이트), 폴리(N-비닐피롤리돈), 폴리비닐 알코올 또는 아크릴산 폴리머, 예컨대 카보폴(Carbopol)을 포함한다.

일 구체예에서, 치료 제형은 리포좀 제형으로서 본원에서 기술된 방법 및/또는 장치 중 하나를 통해 전달된다.

리포좀은 다양한 방법에 의해 생성될 수 있다. Bangham의 절차 (J. Mol. Biol., J Mol Biol. 13(1):238-52, 1965)는 일반적인 다중층 소포(multilamellar vesicle)(MLV)를 생성한다. 문헌(Lenk 등 (미국 특허 제4,522,803호, 제5,030,453호 및 제5,169,637호), Fountain 등 (미국 특허 제4,588,578호) 및 Cullis 등 (미국 특허 제4,975,282호))은 각각 이들의 수성 구획에 실질적으로 동일한 층간 용질 분포를 갖는 다중층 리포좀을 생성하기 위한 방법을 기술하고 있다. Paphadjopoulos 등의 미국 특허 제4,235,871호는 역상 증발에 의한 올리고층 리포좀의 제조를 기술하고 있다. 이 문단의 각각의 특허 참고문헌은 모든 목적을 위해 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.

일 구체예에서, 리포좀 제형은 인지질을 포함한다. 추가의 구체예에서, 리포좀 제형은 스테롤, 예컨대 콜레스테롤을 포함한다.

다른 구체예에서, 리포좀 제형은 단층 소포를 포함한다. 단층 소포는 다수의 기술, 예를 들어, Cullis 등(미국 특허 제5,008,050호) 및 Loughrey 등(미국 특허 제5,059,421호)의 압출에 의해 MLV로부터 생성될 수 있다. 초음파처리(Sonication) 및 균질화가 보다 큰 리포좀으로부터 보다 작은 단층 리포좀을 생성하기 위해 사용될 수 있다(참조예: Paphadjopoulos 등, Biochim. Biophys. Acta., 135:624-638, 1967; Deamer, 미국 특허 제4,515,736호; 및 Chapman 등, Liposome Technol., 1984, pp. 1-18). 리포좀을 생성하기 위한 이들 방법 및 그 밖의 방법의 고찰은 교재(Liposomes, Marc Ostro, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1983, Chapter 1)에서 찾아볼 수 있으며, 이의 관련 부분이 본원에 참고로 포함된다. 또한, 문헌(Szoka, Jr. 등, (1980, Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9:467))을 참조하라. 이 문단의 각각의 참고문헌은 모든 목적을 위해 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.

상기 기술된 바와 같이, 예를 들어, 포도막염과 관련된 황반 부종 또는 RVO와 관련된 황반 부종을 치료하기 위해, 본원에서 기술되는 방법을 통해 맥락막위 공간에 전달되는 약물 제형은 하나 이상의 추가의 약물과 함께 투여될 수 있다. 하나 이상의 추가의 약물은, 일 구체예에서, 초기 약물 제형과 동일한 제형에 존재한다. 다른 구체예에서, 하나 이상의 추가의 약물은 제2 제형에 존재한다. 또 다른 추가의 구체예에서, 제2 약물 제형은 본원에서 기술되는 비-외과적 SCS 전달 방법을 통해 이를 필요로 하는 환자에게 전달된다. 대안적으로, 제2 약물 제형은 포도막염과 관련된 황반 부종 또는 RVO와 관련된 황반 부종의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에 유리체내, 앞방내, 테논낭하, 경구, 국소적으로 또는 비경구로 전달된다. 일 구체예에서, VEGF 길항제는 포도막염과 관련된 황반 부종 또는 RVO와 관련된 황반 부종의 치료를 필요로 하는 인간 대상체의 눈의 맥락막위 공간에, 항염증 화합물과 함께 본원에서 기술되는 방법 및/또는 장치 중 하나를 통해 전달된다. 일부 구체예에서, 약물 제형은 아플리베르셉트를 포함한다.

상기 기술된 바와 같이, 맥락막위 전달 이외에, 인간 대상체에 전달된 하나 이상의 추가적인 약물이 유리체내(IVT) 투여(예를 들어, 유리체내 주입, 유리체내 이식 또는 안약)를 통해 전달될 수 있다. IVT 투여 방법은 당 분야에 널리 공지되어 있다. IVT를 통해 투여될 수 있는 약물의 부류의 예로는 비제한적으로 VEGF 조절제, PDGF 조절제, 항염증 약물을 포함한다. IVT를 통해 투여될 수 있는 약물의 예로는 비제한적으로 하기를 포함한다: A0003, A0006, 아세돌론(Acedolone), AdPEDF, 아플리베르셉트(aflibercept), AG13958, 아가니르센, AGN208397, AKB9778, AL78898A, 아밀로이드 P, 혈관형성 억제제 유전자 테라피(신생혈관 억제제 Gene Therapy), ARC1905, 아우로코르트(Aurocort), 베바시라닙 소듐, 브리모니딘, 브리모니딘(Brimonidine), 브리모니딘 타르트레이트, 브롬페낙 소듐, Cand5, CERE140, 시간클로르(Ciganclor), CLT001, CLT003, CLT004, CLT005, 보체 성분 5 압타머(페그화됨), 보체 인자 D 항체, 클로티젝트(Cortiject), c-raf 2-메톡시에틸 포스포로티오에이트 올리고누클레오티드, 사이클로스포린, 트리암시놀론, DE109, 데누포솔 테트라소듐, 덱사메타손, 덱사메타손 포스페이트, 디시테르티드, DNA 손상 유도성 전사체 4 올리고누클레오티드, E10030, 엘칼란티드, EG3306, Eos013, ESBA1008, ESBA105, 에이레아(Eylea), FCFD4514S, 플루오시놀론 아세토니드, fms-관련 티로신 키나제 1 올리고누클레오티드, 포미비르센 소듐, 포스브레타불린 트로메트아민, FOV2301, FOV2501, 간시클로비르, 간시클로비르 소듐, GS101, GS156, 하이풀로니다제, IBI20089, iCo007, 일루비엔(Iluvien), INS37217, 이소넵(Isonep), JSM6427, 칼비토르(Kalbitor), KH902, 레르델리무맙, LFG316, 루센티스(Lucentis®), M200, 마쿠겐(Macugen), 마키우에이도(Makyueido), 마이크로플라스민(Microplasmin), MK0140, MP0112, NCX434, 뉴로트로핀 4 유전자, OC10X, 오크리플라스민, ORA102, 오주르덱스(Ozurdex), P144, P17, 팔로미드(Palomid) 529, 파조파닙 하이드로클로라이드, 페갑타닙 소듐, 플라스마 칼리크레인(Plasma Kallikrein) 억제제, 혈소판-유래된 성장 인자 베타 폴리펩티드 압타머 (페그화됨), POT4, PRM167, PRS055, QPI1007, 라니비주맙, 레스베라트롤, 레틸론(Retilone), 망막 색소 상피-특이적 단백질 65kDa 유전자, 레티세르트(Retisert), 로드 유래된 콘 생존성 인자, RPE65 유전자 테라피, RPGR 유전자 테라피, RTP801, Sd-rxRNA, 세르핀 펩티다제 억제제 클레이드 F 일원 1 유전자, 시르나027(Sirna027), 시롤리무스, 소넵시주맙, SRT501, STP601, TG100948, 트라비오(Trabio), 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 트리바리스(Trivaris), 종양 괴사 인자 항체, VEGF/rGel-Op, 베르테포르핀, 비수디네(Visudyne), 비트라스(Vitrase), 비트라서트(Vitrasert), 비트라벤(Vitravene), 비트레알스(Vitreals), 볼로식시맙, 보트리엔트(Votrient), XG102, 지브롬(Xibrom), XV615, 및 지브레스타트(Zybrestat). 따라서, 본 발명의 방법은 본원에 기술된 미세바늘 장치를 사용하여 맥락막위 공간으로 투여된 본원에 기술된 하나 이상이 약물과 함께 상기 기록된 약물중 하나 이상을 IVT를 통해 투여하는 것을 포함한다.

일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 방법은 하나 이상의 약물을 IVT를 통해, 그리고 하나 이상의 약물을 SCS를 통해 투여하는 것을 포함한다. 본 발명자들은 놀랍게도 약물 제형의 SCS 투여가 본원에서 기술되는 안구 질환 중 하나 이상을 치료하기 위한 IVT 투여된 약물의 효능을 향상시킴을 발견하였다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 생물제제의 IVT 투여와 함께 항염증 약물의 SCS 투여가 생물학적 치료의 효능을 크게 개선시킨다. 일부 구체예에서, IVT를 통해 투여된 약물 및 SCS로 투여된 약물이 상승 작용한다. 상승 작용하는 둘 이상의 화합물은, 두 화합물의 합한 효과가 단독으로 투여되는 경우 각 화합물의 개별 효과의 합보다 크도록 상호작용한다. 예를 들어, 일부 구체예에서, SCS 투여에 의해 투여되는 약물(예를 들어, TA)과 함께 IVT 투여되는 생물제제(예를 들어, 아플리베르셉트)는 상승 작용하여 안구 질환(예를 들어, 황반 부종)을 치료한다.

실시예

본 발명은 하기 실시예를 참조로 하여 추가로 설명된다. 그러나, 상기 기술된 구체예와 같이 이들 실시예는 예시이며, 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아님을 주지해야 한다.

실시예 1. 맥락막위 공간으로 전달하기 위한 트리암시놀론 제형

트리암시놀론은 본원에 제공된 방법 및 장치를 사용하여 맥락막위 공간으로 전달된다. 일 구체예에서, 트리암시놀론 제형은 표 2에서의 하기 7개의 제형 중 하나로부터 선택된다.

실시예 2. 비-감염성 포도막염이 있는 환자의 맥락막위 공간에 투여되는 트리암시놀론 아세토나이드의 단계 1/2 오픈-라벨, 안전성 및 내약성 연구 .

TA(TRIESCENCE™로서 투여된 트리암시놀론 아세토나이드)의 비-감염성 포도막염으로 진단된 환자의 SCS로의 단일 주입의 안전성 및 내약성을 평가하기 위해 임상 실험을 설계하였다.

각각의 mL의 멸균된, TRIESENCE™ 수용액에 등장성을 위한 염화나트륨, 0.5%(W/v) 카르복시메틸셀룰로즈 소듐 및 0.015% 폴리소르베이트 80와 함께 4 mg의 트리암시놀론 아세토나이드를 제공하였다. 또한, 염화칼륨, 염화칼슘(이수화물), 염화마그네슘(육수화물), 소듐 아세테이트(삼수화물), 소듐 시트레이트(이수화물) 및 주입용 물을 함유하였다. pH를 6 - 7.5의 타겟값으로 조절하기 위해 수산화나트륨 및 염산이 존재할 수 있다.

이 임상의 주된 목적은 트리암시놀론을 단일 맥락막위 주입을 통해 SCS로 투여함으로써 포도막염 환자(비-감염성 포도막염 - 중간, 후방 또는 또는 전포도막염)의 치료에 대한 전반적인 안전성 및 내약성을 평가하는 것이다. 자격 기준은 포도막염의 일반적인 합병증인 황반 부종 또는 유리체 혼탁을 경험한 비-감염성 포도막염이 있는 성인 환자를 포함한다. 이는 TA의 SCS 투여가 두 상태의 영향을 감소시킴으로써 환자 시력을 개선시킬 수 있는 지를 결정하기 위한 것이다. 임상에 포함되기 위해, 환자는 22 mmHg 이하의 IOP(안압(Intra-ocular pressure))을 가져야 한다.

구체적으로, 연구 모집단의 특징은 하기와 같았다:

_● 남성 및 비-임신 여성, ≥18 세

_● 비-감염성 중간, 후방 또는 전포도막염

_● 녹내장에 의한 손상이 없고, "스테로이드 응답자"가 아님

_● BCVA ≥ 20/200 OU, 더 안 좋은 눈 등록

_● 낭포성 황반 부종(CME) ≥ 310 μ이거나 유리체가 ≥ 1.5+임

추가로, 하기 포함/제외 기준을 적용시켰다:

_● 6개월 동안 안정적인 전신 면역 요법(IMT), 1개월 동안 안정적인 프레드니손

_● 6개월 동안 유리체내 트리암시놀론 또는 덱사메타손 임플란트 없음

_● 2개월 동안 항-VEGF 유리체내 치료 없음

_● 1개월 동안 디플루프레드네이트 점안액 없음

_● 3년 동안 Retisert®(플루오시놀론 아세토나이드 유리체내 임플란트) 없음

_● 6개월 이내 안과 수술 없음.

여덟명의 환자들(여성 6명, 남성 2명)을 등록하고, 치료하였다. 환자 모집단의 평균 연령은 56.0세 였고, 환자들의 연령 범위는 42세 내지 78세였다. 환자들 중 7명은 CME 기준에 근거한 연구 자격이 있는 반면, 4명은 ≥ 1.5의 유리체 혼탁 기준에 근거한 연구 자격이 있엇다.

등록된 각 환자들은 1일에 4.0 mg(100 μL)의 트리암시놀론 아세토나이드의 단일 SCS 마이크로주입을 받았다. 환자들은 주입 다음 날 추적 검사를 위해, 그리고 8회 추가 평가를 위해 치료 후 1, 2, 4, 8, 12, 16, 20 및 26 주에 돌아왔다. 환자들은 상태가 악화된 경우, 또는 의사가 다른 방법으로 치료를 권장하는 경우, 의사의 최선의 의학적 판단에 근거한 임의의 허용된 치료법으로 시험 중 언제든지 다른 치료를 받을 수 있다. 환자가 다른 치료를 받았을 때, 환자는 안전 목적을 위해 시험 기간 동안 추적되었지만, 그 이후 효능 측정은 더 이상 고려되지 않았다.

환자는 각막윤부에 4 mm 후방으로 단일 SCS 주입을 받고, 주입 직후 공막 두께에 대한 초음파 평가를 받았다.

평가변수. 주요 안전성 평가변수가 안압(IPO)의 기준선으로부터 변화하였다. 또한, 최고-교정 시력 또는 BCVA의 변화 뿐만 아니라 과도한 망막 두께의 변화와 관련된 효능 평가변수도 평가하였다.

안전성 결과. 모든 대상체는 적어도 1의 부작용(AE)을 가졌고, 총 37 개의 AE가 보고되었다. 대부분의 AE는 약한 또는 중간의 중증도(95 %)였다. 통증이 가장 보편적으로 보고되는 AE였다. 특히, 4명의 대상체에서 눈 통증이 보고되었다. 그러나, 모든 통증 AE는 약한 것으로 보고되었고, TA SCS 주입과는 관련되지 않았다. 하나의 심각한 사건(관련 없는 폐색전; SAE)이 발생하였다. 사망자는 보고되지 않았다. 보고된 AE의 대략 절반(57 %)이 안구 부작용이었다. 4명의 대상체에서 9개의 안구 AE는 TA SCS 주입과 관련있을 가능성이 있는 것으로 간주되었다.

8명의 환자에게서 IOP의 유의한 상승은 관찰되지 않았으며, IOP를 낮추는 의약이 필요한 환자는 없었다.

도 22의 그래프는 치료 후 다른 시점에서 측정되는 경우, 임상 시험의 환자들에 대한 IOP의 평균 변화를 보여준다. 아래의 다양한 측정 시점에 대한 결과에 포함된 환자의 수가 달라졌는데, 그 이유는 4명의 환자들이 다른 날짜로 치료되었고 2명의 환자만이 현재 전체 26주 관찰 기간을 완료했기 때문이다.

이러한 IOP 관찰 외에도, 약물은 일반적으로 양호하게 용인되는 것으로 간주되었다. 폐색전증의 병력을 가진 한 환자는 치료 10주 후에 색전증으로 입원하였다. 이 심각한 부작용은 치료와 관련이 없는 것으로 간주되어 3일 후 해소되었다.

시력. BCVA(최고 교정 시력)를 모든 8명의 환자들에 대해 측정하였다. BCVA는 거리를 두어 볼 수 있는 환자의 능력에 대한 일반적인 척도이며, 변화는 표준 눈 차트에서 읽은 글자 수의 차이로서 측정된다. 도 23은 관찰된 BCVA의 평균 개선을 요약한 것이다. 8명의 환자들 중 4명은 1일째 TA의 단일 맥락막위 주입 후 26 주에서 BCVA에서 의미있는 개선(약 3 라인의 증가)을 보였다.

망막 두께. 황반 부종이 있는 7명의 환자를 등록시켰다. 황반 부종의 변화를 망막 두께의 변화를 측정함으로써 평가하였다. 황반 부종이 있는 환자의 망막 두께의 감소는 망막으로부터 과도한 유체를 제거하여 일어났고, 이는 부종의 영향을 받은, 황반 및 망막의 다른 부분의 부종 감소를 반영한다.

도 24의 그래프는 임상 시험에서 현재까지 관찰된 망막 두께의 평균 변화를 요약한 것이다. 26 주에 황반 부종의 평균 감소는 SCS에 단일 TA 주입 후 26 주간의 치료 관찰 기간에 걸쳐 76 마이크론 내지 154 마이크론 감소 범위로 100 마이크론 이상이었다. CME에서 약 20 퍼센트의 평균 감소가 7명의 환자들에 대해 관찰되었다.

한 명의 환자, 52세의 여성이 양쪽 눈에 황반 부종과 함께 양측 포도막염을 나타내었다. 그녀는 한쪽 눈(4mg TA)에 SCS 주입을 통해, 그리고 다른 한쪽 눈에 테논 하 TA 주입(20mg TA)을 통해 TA로 치료를 받았다. 도 25는 투약 기간 전 및 이후의 이 환자의 눈에 대한 OCT 이미지를 제공한다. 이 환자의 결과(도 25). 맥락 막위 주입을 통해 TA로 치료한 눈은 테논낭하 주입과 비교하여 망막 두께에서 보다 크게 감소하였다(도 25).

25세의 남성 환자는 양쪽 눈에 황반 부종과 함께 양측 포도막염을 나타내었다. 환자를 왼쪽 눈은 Ozurdex로 치료하고, 오른쪽 눈은 TA로 치료하였다. 치료 후 4 내지 6 주간, 맥락막위 주입을 통해 TA로 치료한 눈이 유리체내 Ozurdex로 치료한 눈보다 좋아 보였다(도 26).

실시예 3. 포도막염 후 황반 부종이 있는 대상체의 치료에서 CLS-TA, 트리암시놀론 아세토나이드 주입가능 현탁액의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 무작위 배정, 은폐, 다기관 연구

본 실시예에서 기술되는 시험은 비-감염성 포도막염 ME가 있는 대상체의 치료에서 CLS-TA의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 상(Phase) 2, 무작위 배정, 은폐, 다기관 연구이다. 본 연구의 목적은 비-감염성 포도막염 후 ME가 있는 대상체에서 CLS-TA의 안전성 및 효능을 평가하는 것이다. 두 개의 상이한 투여량인 4 mg 및 0.8 mg의 CLS-TA가 각각 안전성 및 효능에 대해 평가될 것이다.

경구 코르티코스테로이드는 국소 치료에 반응하지 않는 포도막염이 있는 환자를 치료할 때 계속 주요 초기 선택이지만, 이의 만성적인 사용은 골다공증 또는 성장 지연을 포함하여, 특히 뼈에 독성을 나타낼 수 있다. 비-스테로이드성 면역억제제는 포도막염을 직접 치료하는데 사용될 수 있거나, 코르티코스테로이드 스파링(Sparing) 요법으로서 사용되거나, 상태가 약간 위협적인 경우에는 난치성 포도막염을 억제하는 제제로서 사용된다. 일반적으로 사용되는 제제는 사이클로스포린 A(Cyclosporine A), 메토트렉세이트(methotrexate), 아자티오프린(azathioprine), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide) 및 클로람부실(chlorambucil)이다. 사이클로스포린은 효능이 있지만, 특히 노인 환자들에게는 신독성(Nephrotoxic)이 있다. 그것은 단일 요법으로서 사용하기에는 거의 충분하지 않으며, 포도막염 사례에 드물게 사용된다. 메토트렉세이트는 잘 용인되고, 수년 동안 일반적인 1차 스테로이드 스파링제였다. 그것은 많은 환자에서 꽤 효과적이지만, 그 작용의 개시가 매우 지연되어(수 개월), 간 독성의 위험 및 백혈구 수치의 감소를 동반한다(Kalinina 2011). 또한, 심각한 피로 및 메스꺼움을 유발하여 일부 환자들이 용인하기 어렵게 한다. 또한, 임신 중에는 금기 사항이다(임신 범주 X). 아자티오프린은 메토트렉세이트와 동일한 부류에 있는 또 다른 약물이다. 또한, 그것은 작용 개시가 지연되어, 매우 잘 용인되지 않을 수 있다. 미코페놀레이트 모페틸(Mycophenolate mofetil)은 또 다른 스테로이드 스파링제이다. 다른 두 제제보다 작용 개시가 약간 더 빠르지만, 백혈구 수치를 줄이고 혈압을 높일 수 있다. 또한, 유의한 위장 부작용이 있다. 사이클로포스파미드 및 정맥내 스테로이드는 응급 치료에 도움이 된다. 클로람부실은 독성 및 발암성이지만, 완화 속도를 증가시킬 수 있으며 단기간 치료에 유용할 수 있다. 간단히 말해, 상기 언급된 모든 전신 제제는 유의한 전신 부작용의 위험을 지닌다.

이 임상 시험은 프로토콜, ICH(International Conference on Harmonization), GCP 지침 및 기타 적용가능한 규제 요구 사항을 준수하여 수행될 것이다. 연구 모집단은 예외 기준 없이 포함 기준 모두를 충족시키는 비-감염성 포도막염에 이은 황반 부종(ME)으로 진단된 18세 이상의 대략 20명의 성인 대상체를 포함할 것이다. 모든 대상체는 한쪽 눈에 시험 약물의 단일 주입을 받을 것이다. 이 연구를 위해 대략 11개의 미국 사이트가 대상체를 모집할 것이다.

이 연구에 등록된 대상체는 Heidelberg SPECTRALIS®를 사용하여 SD-OCT로 측정되고, 중앙 판독 센터(Central Reading Center)에서 확인되는 경우, 중심 오목하 망막 두께(중심 1mm에서의 평균 망막 두께)가 적어도 310 마이크론인 망막 두께를 갖는 연구 눈(Study eye)에 ME가 있는 대상체로부터 선택될 것이다.

본 연구에서 사용되는 트리암시놀론의 제형(CLS-TA, 트리암시놀론 아세토나이드 주입가능한 현탁액)은 마이크로인젝터(Microinjector)를 사용하여 100 마이크로리터(μL)에서 최대 4 mg 또는 100 마이크로리터(μL)에서 최대 0.8 mg의 단일 주입으로 SCS로 투여하기 위해 제형된 무방부제성, 최종 멸균된, 수성 현탁액이다. 의약품은 일회용으로 의도된다. CLS-TA는 러버 스톱퍼 및 알루미늄 시일(aluminum seal)이 있는, 2 mL/13 mm TopLyo^® 일회용 바이알에 40 mL/mL 또는 8 mg/mL의 무균 TA 현탁액의 1.3 mL 필(Fill)로서 공급된다.

이 연구는 무작위 4:1의 2군을 가졌다. 하기 표 __를 참조하라. 대상체는 4:1 비로 무작위 배정되어 100 μL의 부피 중 CLS-TA, 4 mg, 또는 100 μL의 부피 중 CLS-TA, 0.8 mg의 단일 주입을 받았다. 연구에 참여한 CRO(Contract Research Organizations)의 연구 인력, 연구 환자, 스폰서 및 프로젝트 팀은 치료 과제에 대해 은폐될 것이다. 약 11개의 미국 사이트에서 약 20 명의 총 대상체가 등록될 것이다. 연구 설계에는 대략 2 개월 동안의 5회의 치료소 방문이 포함된다. 대상체는 70일 이하 동안 연구에 포함된다. 대상체는 처음 검진 방문(1차 방문) 후 약 1-10일에서 1일(2차 방문)에 치료를 받게 될 것이다. 그들은 주입 후 2개월 동안 안전성 및 효능에 대해 계속 모니터링될 것이다.

자격은 1차 방문(선별 방문)에서 확정될 것이다. 대상체는 치료받기 전에 중앙 판독 센터가 확인한 SD-OCT 판독 값을 획득해야 한다. 대상체가 배정된 치료 부분에 따라, 대상체는 한쪽 눈에 100μL에서 4mg 이하로 CLS-TA의 단일 맥락막위 주입 또는 100μL에서 0.8mg 이하로 CLS-TA의 단일 맥락막위 주입을 받을 것이다. 주입은 도 21에 기술된 바와 같이 수행된다.

두 눈이 모두 적격하다면(아래 포함 및 제외 기준 참조), 부종이 심한 눈(SD-OCT 당 황반 부종 정도가 더 큰 눈)이 선택될 것이다. ME가 양쪽 눈에서 같을 경우, 오른쪽 눈이 선택될 것이다.

평가를 위해 최소 30 분 동안 치료를 한 후 대상체는 치료소에 남는다. 추적 검사는 주입 절차 후 대략 7-10 일(3차 방문)에 실시될 것이다. 모든 대상체는 4-5차 방문(1 개월 및 2 개월) 동안 매달 치료소로 돌아간다. 4차 방문은 2차 방문에서 치료 후 28일 ± 3일이며, 5차 방문은 방문 후 28일 ± 3 일이다. 최종 평가는 5차 방문 - 연구 종료(2 개월)시 실시된다. 이 연구를 위한 치료군은 하기 표 3에 제시되어 있다.

평가변수

이 연구의 주요 목적은 비-감염성 포도막염에 이은 ME를 갖는 대상체에서 스펙트럼 도메인 광간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의해 측정되는 경우, 중심 오목하 두께(CST)의 기준치로부터 망막 두께의 변화를 측정하여 CLS-TA의 안전성 및 효능을 각각 최대 100 μL의 부피에서 4 mg 이하 및 0.8 mg 이하의 투여량으로 결정하는 것이다. 이에 따라, 1차 평가변수는 포도막염에 이은 ME가 있는 눈에서 2개월 후 CLS-TA(4 mg 및 0.8 mg)로 치료한 후 SD-OCT로 측정한 CST의 기준치로부터의 평균 절대 변화이다.

이 연구의 안전성 평가변수는 다음과 같다:

_● 기관계, 연구 의약 관련성 및 중증도로 분류되는 치료 유발 이상 반응(Treatment-emergent adverse event)(TEAE) 및 심각한 이상 반응(SAE)의 발생

_● IOP 상승이 30 mmHg 초과인 대상체의 백분율

_● IOP가 자신 기준치 IPO로부터 > 10 mmHg 증가하는 대상체의 백분율.

이 연구의 2차 평가변수는 다음과 같다:

_● 1 개월 및 2 개월에 CLS-TA(4 mg 및 0.8 mg) 치료 후 CST가 ≥ 20% 감소한 대상체의 백분율.

_● 1 개월 및 2 개월에 CST가 ≤ 310 ㎛인 대상체의 백분율.

_● 1 개월 및 2 개월에 CLS-TA(4 mg 및 0.8 mg) 치료 후 BCVA의 기준치로부터의 평균 변화.

_● 기준치[4 미터의 출발 거리에서 평가되는 당뇨병성 망막증 연구의 조기 치료(Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study)(ETDRS) 시력 챠트에 근거한 BCVA 스코어]와 비교하여 1 개월 및 2 개월에 BCVA에서 ≥ 5자가 증가한 대상체의 백분율.

_● 기준치(4 미터의 출발 거리에서 평가되는 ETDRS 시력 챠트에 근거한 BCVA 스코어)와 비교하여 1 개월 및 2 개월에 BCVA에서 ≥ 10자가 증가한 대상체의 백분율.

_● 기준치(4 미터의 출발 거리에서 평가되는 ETDRS 시력 챠트에 근거한 BCVA 스코어)와 비교하여 1 개월 및 2 개월에 BCVA에서 ≥ 15자가 증가한 대상체의 백분율.

_● 기준치(4 미터의 출발 거리에서 평가되는 ETDRS 시력 챠트에 근거한 BCVA 스코어)와 비교하여 1 개월 및 2 개월에 BCVA에서 < 15자가 감소한 대상체의 백분율.

일반적인 포함 기준. 개인이 다음 기준을 충족하면 이 연구에 참여할 수 있다:

_● 정보에 입각한 동의서의 언어를 이해하고 연구 절차에 앞서 서면 동의서를 제공할 의지와 능력이 있음.

_● 적어도 18세임.

_● 지침을 준수하고 모든 예정된 연구 방문에 참석할 의지가 있음.

_● 여성이라면, 대상체는 임신하지 않고 비-수유중이고, 임신을 계획하지 않아야 한다. 가임 잠재력을 가진 여성은 연구에 참여하는 동안 허용되는 피임법을 사용하는 데 동의해야 한다. 허용되는 피임법에는 이중 피임법(Double barrier method)(살정자제를 지닌 콘돔 또는 살정자제를 지닌 디아프램), 호르몬법(경구 피임약, 이식가능한, 경피 또는 주사가능한 피임약) 또는 연간 1% 미만의 실패율을 기록한 자궁내 피임 장치(IUCD)를 포함한다. 금욕은 연구원의 재량에 따라 수용 가능한 피임법으로 간주될 수 있지만, 대상체는 성적으로 왕성하게 되면 허용가능한 피임법 중 하나를 사용하는 데 동의해야 한다.

안과 포함 기준

_● 이 프로토콜에서는 한쪽 눈만 치료할 수 있다. 두 눈 모두가 자격이 될 경우, 포도막염과 관련된 ME가 더 나쁘게 측정되는 눈이 연구 눈으로서 지정될 것이다. 대상체는 눈이 다음을 갖는 경우에 참여할 수 있다:

_● 전방, 중간, 후방 또는 전포도막염을 포함하는 비-감염성 포도막염의 이력.

_● 비-감염성 포도막염과 관련된, 망막하액의 유무에 관계 없는, ME.

_● SD-OCT(Heidelberg SPECTRALIS®를 사용하여)로 측정되고, 중앙 판독 센터에서 확인되는 경우, ≥ 310 마이크론의 중심 오목하 망막 두께(중심 1mm 링(Ring)에서의 평균 망막 두께).

_● 각 눈에 ≥ 20자 읽기(20/400 Snellen 근사치)의 ETDRS BCVA 스코어.

제외 기준 . 다음 기준 중 어느 하나를 충족하는 개인은 이 연구에 참여할 자격이 없다:

_● 연구원의 견해로 연구 참여를 방해하거나 연구 치료 또는 시술로 인해 대상체를 위험에 처하게 하는 통제되지 않은 임의의 전신 질환(예를 들어, 통제되지 않은 고혈압, 심혈관 질환 및 혈당 조절을 포함하는 불안정한 의학적 상태)이 있음.

_● 계획된 선택 수술 또는 지연될 수 없는 입원을 포함하는, 연구 기간 중 입원 또는 수술이 필요할 가능성이 있음.

_● 코르티코스테로이드 요법이 연구원의 견해로 금기가 되는, 알고 있는 인간 면역 결핍 바이러스 감염, 기타 면역 결핍 질환 또는 기타 의학적 상태를 가짐.

_● TA, 플루오레신의 제형 중 임의의 성분, 또는 국소 마취제에 대한 알고 있는 과민 반응이 있음.

_● 처방전의 항-감염성 약리 요법이 지시되는 전신 감염이 있음.

_● 현재 임상 시험 약물 또는 장치 연구에 등록되어 있거나 이러한 연구에 참여한 지 30일 이내에 임상 시험 약물 또는 장치를 사용하였음.

_● 이 연구의 관리, 투여 또는 지원에 직접 관련되어 있는 현장 직원, 또는 이의 직계 가족임.

_● 연구원의 견해로, 대상체 치료, 평가 또는 프로토콜 준수를 방해할 수 있는 임의의 심각하거나 활성의 정신병 병력.

_● 연구 치료 전 2주 간 아세타졸아미드(Diamox®)를 사용함.

_● 대상체 치료를 유지하기 위해 필요한 연구 치료 전 2 주간 경구 프레드니손(또는 다른 코르티코스테로이드와 동등함)에 대해 하루 20mg 초과의 투여량으로 전신 코르티코스테로이드를 복용하였음.

_● 현재, 적어도 2주 동안 투여량이 안정적이지 않는 한, 처방된 비스테로이드성 항염증 약물(처방전없이 사용 제외) 또는 처방된 면역조절제 요법을 사용하고 있으며 연구 기간 동안 투여량에 변화가 없을 것으로 예상됨.

_● 연구 치료 전 6주간 임의의 인터페론/핀골리모드(fingolimod), 또는 ME를 유도하거나 악화시키는 것으로 알려져 있는 임의의 그 밖의 약물을 복용하였음.

_● 통제되지 않는 당뇨병이 있음.

안과 제외 기준 . 대상체는 다음과 같을 경우 참여할 수 없다:

_● 단안임.

_● 감염성 병소의 포도막염이 있음.

_● 연구 눈에서 망막 및 유리체의 평가를 배제하는 유의한 매체 혼탁이 있음.

_● 시력이 연구원의 판단에 따라 치료로 향상되지 않을 가능성이 있는 만성 ME, 황반 흉터 또는 유의한 허혈이 있음.

_● 포도막염 이외의 병인이 있는 ME가 있음.

_● 연구원의 견해로, 연구 치료 또는 절차(즉, 활성 안구 감염, 맥락막위 출혈의 병력 등)로 인해 대상체를 위험에 처하게 하는 안구 상태가 있음.

_● 어느 한 눈에 이전의 전신 코르티코스테로이드 치료에 대해 비반응성인 포도막염이 있었음.

_● 연구 눈에 포도막염 이외의 활성 안구 질병, 또는 어느 한 눈에 외측 안구 감염, 예컨대, 결막염, 헤르페스 감염, 콩다래끼, 또는 유의한 안염을 포함하는 감염이 있음.

_● 연구 눈에 국소 치료 또는 녹내장 시신경 손상의 증거와 상관없이 고안압(IOP > 22 mmHg)이 있음. 연구 눈에 코르티코스테로이드 치료("스테로이드 응답자")에 대한 반응으로 임상적으로 유의한 IOP 상승 이력이 있는 사람이 또한 제외될 것이다.

_● 연구 치료 30일 전에 IOP 저하 의약의 변경이 있었음.

_● 연구 눈에서 유리체망막 수술(공막 돌륭술, 유리체 절제술, 낙하된 핵 또는 인공 수정체 회수 등; 이전의 광응고 및 IVT 주입은 허용됨)의 병력이 있음. 이전의 백내장 적출술 또는 이트륨-알루미늄-가넷(YAG) 레이저 봉합절개술은 가능하지만 적어도 치료 3 개월 전에 실시되었어야 함.

_● 연구 눈에서 모양체파괴술 및 다중 여과 수술(2 회 이상)의 병력이 있음.

_● 연구원의 견해로 시력의 향상을 방해할 수 있다는 연구 눈에 황반 또는 유리체황반 견인에 영향을 미치는 망막 전막의 흔적이 있음.

_● 연구 눈에 포도상 구균이 있음.

_● 연구 눈에 톡소플라스마증 상흔의 존재가 나타남.

_● 연구 눈에 중심부 시력(예를 들어, 임상적으로 유의한 당뇨병성 망막증, 공막염, 허혈성 시신경병증 또는 색소성 망막염)을 손상시킬 수 있는 포도막염 이외의 눈 질환이 있음.

_● 연구 눈에서 구면 대응치(Spherical equivalent) > -6 디옵터 또는 축방향 길이 ≥ 26 mm로서 정의된 높은 근시.

_● 연구 눈에 연구원의 견해로 공막 박화 성향을 갖게 할 수 있는 어떠한 상태가 있음.

_● 연구 눈에 연구 치료를 시작하기 직전 6 개월 이내에 임의의 안 외상이 있음.

_● 연구 눈에 연구 치료를 시작하기 전 6 개월 이내에 광응고 또는 냉동 요법을 받았음.

_● 연구 눈에 연구 치료를 시작하기 전 2 개월 내에 항-VEGF 치료제(베바시주맙, 아플리베르셉트, 페갑타닙 또는 라니비주맙)의 임의 IVT 주입을 받았음.

_● 연구 치료 10일 이내의 임의의 국소 코르티코스테로이드, 연구 치료 60일 이내 안구 주위 또는 안구내 코르티코스테로이드의 주입, 연구 치료 120일 이내 Ozurdex® 임플란트, 또는 연구 치료 전 지난 1년 내에 연구 눈에 Retisert™ 또는 Iluvien™ 임플란트의 임의의 이전 사용이 있었음.

_● 지난 30일 내에 연구 눈에 TA의 이전 맥락막위 주입을 받았음.

무작위 배정 기준 . 다음 기준을 충족하는 경우 대상체는 2차 방문에 무작위 배정될 수 있다:

_● 비-감염성 포도막염(연구원의 판단에 따라)에 의해 야기된 망막하액의 유무와 상관 없이, 연구 눈에 SD-OCT에 의한 ME의 중앙 판독 센터 확인(1차 방문 OCT 데이터로부터).

_● 1차 방문 OCT 데이터로부터 중심 오목하(Heidelberg SPECTRALIS®를 사용하여 SD-OCT에 의해 측정되는 경우 중심 1mm 링에서의 평균 망막 두께)가 ≥ 310 마이크론인 망막 두께에 대한 중앙 판독 센터 확인.

_● 대상체가 포함/제외 기준을 계속 충족함.

주입 후 절차. 주입(2차 방문) 후에 하기 평가가 이루어져야 한다:

_● AE 평가

_● 병용 약물에 대한 변경 사항 검토

_● 앉은 자세, 휴식 심박수 및 혈압 측정

_● 연구 눈에 대해서만 안과 검사 수행

o 슬릿-램프 생체현미경검사(slit-lamp biomicroscopy) 수행

o 주입 후 IOP 30(±5)분 평가 _● IOP가 상승된 채로 있다면, 대상체는 IOP가 연구원의 최선의 의학적 판단에 따른 통제 하에 있을 때까지 현장에 남아 있어야 함.

o 간접 검안경검사 수행

_● 3차 방문을 위해 대상체가 돌아오는 일정

3차 방문은 2차 방문 후 7 내지 10일에 이루어진다(무작위 배정/치료). 3차 방문 동안, 다음 절차가 수행될 것이다:

_● AE 평가

_● 병용 약물에 대한 변경 사항 검토

_● 앉은 자세, 휴식 심박수 및 혈압 측정

_● 연구 눈에 대해서만 안과 검사 수행

o ETDRS 프로토콜을 사용하여 인증된 현장 직원에 의해 수행되는 BCVA 시험

o 슬릿-램프 생체현미경검사 수행

o IOP 평가

o 확장 간접 검안경검사 수행

o FP-4W 필드 컬러 안저 사진을 얻고, 중앙 판독 센터에 업로드

o SD-OCT 이미지를 얻고, 중앙 판독 센터에 업로드

_● 4차 방문을 위해 대상체가 돌아오는 일정

4차 방문은 주입 후 대략 1개월에 이루어진다. 방문은 2차 방문으로부터 28 ± 3 일이어야 한다. 4차 방문 동안, 다음 절차가 수행될 것이다:

_● AE 평가

_● 병용 약물에 대한 변경 사항 검토

_● 앉은 자세, 휴식 심박수 및 혈압 측정

_● 연구 눈에 대해서만 안과 검사 수행

o ETDRS 프로토콜을 사용하여 인증된 현장 직원에 의해 수행되는 BCVA 시험

o 슬릿-램프 생체현미경검사 수행

o IOP 평가

o 간접 검안경검사 수행

o SD-OCT 이미지를 얻고, 중앙 판독 센터에 업로드

_● 다음 방문을 위해 대상체가 돌아오는 일정

5차 방문은 최종 평가 방문이 되고, 연구는 종료될 것이다. 5차 방문은 2차 방문으로부터 56 ±4 일이내에 이루어진다. 다음 절차가 수행될 것이다:

_● AE 평가

_● 병용 약물에 대한 변경 사항 검토

_● 앉은 자세, 휴식 심박수 및 혈압 측정

_● 가임 잠재력에 대한 여성의 소변 임신 검사 수행

_● 두 눈에 대한 안과 검사 수행(FA 제외, 연구 눈만)

o ETDRS 프로토콜을 사용하여 인증된 현장 직원에 의해 수행되는 BCVA 시험

o 슬릿-램프 생체현미경검사 수행

o IOP 평가

o 확장 간접 검안경검사 수행

o FP-4W 필드 컬러 안저 사진을 얻고, 중앙 판독 센터에 업로드

o SD-OCT 이미지를 얻고, 중앙 판독 센터에 업로드

o 초기 일련의 연구 눈으로 FA 수행 및 중앙 판독 센터에 업로드

효능 평가

SD-OCT로 측정되는 중심 오목하 두께가 유효성의 척도로 평가될 것이다. 각 현장은 중앙 판독 센터에서 이미지화 프로토콜 및 제출 절차를 제공받을 것이다. SD-OCT 장비 및 기술자는 연구 데이터를 제출하기 전에 확인을 받아야 한다. 그들은 이 특정 프로토콜을 위해 이미지화 및 EyeKor의 Excelsior 시스템에 이미지를 업로드하도록 교육받게 될 것이다. SD-OCT(Heidelberg SPECTRALIS®)를 통해 방문 시마다 망막 두께 및 질병의 특징이 평가될 것이다. OCT는 1차 및 5차 방문에서는 두 눈에 수행될 것이고, 2차, 3차, 4차 방문에서는 연구 눈에만 수행될 것이다.

중앙 판독 센터는 은폐된, 독립적인 방식으로 연구 이미지를 평가할 것이다. 선별(1차 방문)에서, 중앙 판독 센터는 대상체 등록 이전에 망막 두께 기준에 근거하여 대상체 자격을 확인할 것이다. 중앙 판독 센터에서 이메일을 통해 확인되면, 현장은 2차 방문에서 일어날 무작위 배정/치료를 위해 대상체에 자격을 부여하는 것을 진행할 수 있다.

SD-OCT 제출에는 중심와(Fovea) 상에 중심을 둔 6mm 길이의 49 B-스캔으로 구성된 체적(입방체) 스캔이 포함된다. 추가적인 EDI(Enhanced Depth Imaging) 스캔은 중심와를 통해 수평으로 얻어질 것이다. SD-OCT 스캔의 품질이 평가되고, 중심 오목하 망막 두께의 측정에 영향을 미치는 임의의 세분화 오류가 수정될 것이다. 추가 평가 결과에는 황반 그리드 부피 및 망막 및 맥락막 구조의 평가가 포함될 것이다.

또한 ETDRS 프로토콜을 사용하여 평가되는 BCVA가 평가될 것이다. 각 현장에는 한명 이상의 인증된 시력 심사관에 의해 BCVA를 평가하는데 필요한 모든 장비가 포함된 적어도 하나의 인증 시험 레인(lane)이 있을 것이다. ETDRS 프로토콜에 대한 교육/인증은 대상체 등록 전에 완료될 것이다. 또한, ETDRS 교육/인증 문서는 스펀서와 현장에서 보관될 것이다. 현장 직원은 치료에 대해 은폐될 것이다. BCVA는 방문할 때마다 평가될 것이다. BCVA는 1차 방문 및 5차 방문에서 양쪽 눈이, 그리고 2차, 3차, 4차 방문에서 연구 눈만 조사될 것이다.

안전성 및 내약성이 다음의 평가를 사용하여 평가될 것이다:

안압. Tonopen 또는 Goldmann Applanation Tonometer는 IOP 측정에 사용할 수 있지만, 평균 3회 측정이 사용되어야 한다. 평균 IOP 값은 값이 0.5 mmHg보다 크거나 같을 경우, 다음 정수로 반올림되어야 하고, 0.5 mmHg보다 작으면 반내림되어야 한다. IOP를 측정하는데 사용되는 모든 도구는 제조업체의 사양에 따라 교정되어야하고 문서화되어야 한다(즉, 교정 로그). 방문 시마다 동일한 안압 측정 도구가 사용되어야 한다. IOP는 방문 시마다 측정되어야 할 것이다. 그것은 1차 및 5차 방문에서는 양쪽 눈이, 그리고 2차, 3차 및 4차 방문에서는 연구 눈만 측정될 것이다.

슬릿-램프 생체현미경검사. 슬릿-램프 생체현미경검사는 연구원의 표준 슬릿 램프 장비 및 절차를 사용하여 수행될 것이다. 이 절차는 연구원의 현장에서 관찰되는 모든 대상체에 대해 동일해야 한다. 각 눈에 대한 관찰은 다음 변수(이에 국한되지 않음)에 대해 이루어져야 한다: 결막, 각막, 수정체, 전방, 홍채, 및 동공. 슬릿-램프 생체현미경검사는 방문 시마다 측정되어야 할 것이다. 그것은 1차 및 5차 방문에서는 양쪽 눈이, 그리고 2차, 3차 및 4차 방문에서는 연구 눈만 측정될 것이다.

간접 검안경검사. 확장 검안경검사는 연구원의 표준 확장 절차에 따라 수행되어야 한다. 이 절차는 연구원의 현장에서 관찰되는 모든 대상체에 대해 동일해야 한다. 안저 및 하기 변수(이에 국한되지 않음)가 철저히 조사될 것이다: 유리체 혼탁, 유리체, 망막, 맥락막, 및 시신경/원판. 확장 간접 검안경검사는 방문 시마다 측정되어야 할 것이다. 그것은 1차 및 5차 방문에서는 양쪽 눈이, 그리고 2차, 3차 및 4차 방문에서는 연구 눈만 측정될 것이다.

플루오레세인 혈관조영술(Fluorescein Angiogram). 안저 사진 및 FA 둘 모두 같은 방문에서 수행되는 경우, 안저 사진을 먼저 찍는 것이 권장된다. 디지털 장비가 등록되고 사진사는 이미지화 절차를 위해 인증을 받을 것이다. 연구 전반에 동일한 장비가 사용되어야 한다. 모든 시험은 가능한 한, 연구 현장 마다 모든 대상체에 대해 동일한 운영자에 의해 수행되어야 한다. 지정된 사람은 사이트 위임 로그(Site delegation log)에 있어야 한다. 백업도 명명되는 것이 권장된다. 모든 데이터/이미지는 EyeKor의 Excelsior 시스템에 업로드될 것이다. 다시 말하면, 모든 이미지는 업로드 전에 식별되는 것이 방지되어야 한다. FA는 연구 눈만 1차 및 5차 방문에서 수행될 것이다. 해부학적 평가에는 플루오레세인 누출 영역, 모세혈관 비관류 영역, 망막 혈관 및 시신경 두부 염색의 존재, 망막 색소 상피 이상이 포함될 것이다.

안저 사진. FP-4W 필드(4 표준 광각 필드). 연구 전반에 동일 카메라가 사용되어야 한다. 모든 사진은 가능한 한, 연구 현장 마다 모든 대상체에 대해 동일한 사진사에 의해 찍혀야 한다. 식별방지된 이미지는 EyeKor의 Excelsior 시스템에 업로드될 것이다. 안저 사진은 1차 및 5차 방문에서는 양쪽 눈이, 그리고 3차 방문에서는 연구 눈만 찍힐 것이다. 안저 사진에서 등급화된 특징에는 유리체 혼탁 스코어, 후방 포도막염과 일치하는 병변, 시신경 원판 부종, 및 혈관 이상이 포함된다.

유리체 혼탁. 사진 유리체 혼탁은 0 내지 4 범위의 표준화된 사진 등급을 사용하여 간접 검안경검사를 통해 방문 시마다 임상적으로 평가될 것이며, 0-4가 하기 표 4에 정의되어 있다(Lowder 2011에서 수정된 Nussenblatt 1985). 또한, 유리체 혼탁은 유사한 등급에 따른 컬러 안저 사진으로부터 등급화될 것이다. 그것은 1차 및 5차 방문에서는 양쪽 눈이, 그리고 2차, 3차 및 4차 방문에서는 연구 눈만 평가될 것이다.

실시예 4. 망막 정맥 폐쇄 이후 황반 부종이 있는 대상체의 유리체내 아플리베르셉트와 함께 투여되는 맥락막위 CLS-TA의 안전성 및 효능

본 상 2, 다기관, 무작위 배정, 능동 제어, 은폐, 평행군 연구는 망막 정맥 폐쇄(RVO) 후 황반 부종(ME)이 있는 대상체의 IVT 아플리베르셉트 단독과 비교하여 아플리베르셉트의 유리체내(IVT) 주입과 병용되는 CLS-TA의 단일 맥락막위 주입의 안전성과 효능을 평가하고자 한다. RVO는 망막으로부터 혈류를 되돌려 주는 혈관 중 하나의 막힘으로 인해 시력에 영향을 주는 질환이다. RVO는 망막 혈관 질환에 의한 시력 손실의 두 번째로 가장 흔한 원인이다.

이 연구는 망막 정맥 폐쇄(RVO) 후 ME가 있는 대상체의 치료에 위약 맥락막위 절차와 IVT 아플리베르셉트가 투여되는 대상체와 비교하여 CLS-TA의 맥락막위 주입과 IVT 아플리베르셉트의 안전성 및 효능을 평가한다. 각각의 대상체는 적어도 하나의 IVT 아플리베르셉트 주입을 받을 것이고, 대상체의 대략 절반은 CLS-TA의 단일 맥락막위 주입을 받을 것이다. 이 연구에 등록된 대상체는 연구 눈에 ME가 있는 치료 경험이 없는 RVO 대상체(HRVO, CRVO 및 BRVO)일 것이다. 모든 자격을 갖춘 대상체는 항-VEGF 치료(아플리베르셉트) IVT 주입과 CLS-TA의 맥락막위 주입 또는 아플리베르셉트 IVT 주입과 위약 맥락막위 절차를 받기 위해 무작위 배정(1 일)될 것이다. 대상체는 무작위 배정 후 대략 3개월 동안 추적될 것이다. 대상체, 스폰서, 시력 기술자 및 광간섭 단층 촬영(Optical coherence tomography)(OCT) 판독 센터는 치료에 대해 은폐될 것이다.

대략 10개의 U.S. 사이트에서 대략 40명의 대상체가 등록될 것이다. 연구 설계에는 대략 삼(3) 개월 동안 5회 치료소 방문 및 한번의 안전성 전화가 포함된다. 대상체는 치료되기 전에 중앙 판독 센터(CRC)에 의해 확인된 스펙트럼-도메인 광간섭 단층 촬영(SD-OCT) 판독값에 대해 자격을 갖추어야 하는 선별 과정(-14 일 내지 -1 일) 동안 1차 방문에서 대상체 자격이 성립될 것이다. 적격 대상체는 2차 방문 - 무작위 배정(1 일)을 위해 치료소로 돌아가며, 이때 대상체는 양방향 웹 응답 시스템(interactive web response system )(IWRS)을 통해 무작위 배정될 것이다. 대상체는 IVT 아플리베르셉트 주입 후 맥락막위 CLS-TA 주입 또는 IVT 아플리베르셉트 주입 후 맥락막위 위약 절차를 받기 위해 무작위 배정될 것이다. 평가를 위해 맥락막위 CLS-TA 주입 또는 위약 후 약 30분 동안 대상체는 치료소에 남는다. 두번째 날(치료 후 24-48 시간)에 추가 안전성 전화 통화가 필요할 것이다. 대상체는 추가 요법에 대한 기준이 충족되는 경우에만 3차(1 개월) 및 4차 방문(2 개월)에 IVT 아플리베르셉트 주입을 받게 될 것이다. 대상체가 아플리베르셉트의 IVT 주입에 대해 자격이 되지 않을 경우, 이들에게 위약 IVT 아플리베르셉트 절차가 주어질 것이다. 대상체는 대상체는 5차 방문 - 연구 종료(3 개월)에서 최종 평가를 받게 될 것이다. 5차 방문에서 연구 주입은 발생하지 않을 것이다.

평가변수

1차 평가변수는 3 개월을 통해 각 군에서 대상체가 IVT 아플리베르셉트를 투여받을 자격이 있는 총 횟수이다.

안전성 평가변수

_● 기관계, 의약 연구 관련성 및 중증도로 분류되는 TEAE 및 SAE의 발생

_● IOP, 슬릿-램프 생체현미경검사, 간접 검안경검사, 이미지화 파라미터 및 생체 신호를 포함하여 섹션 8.1에 기술된 안전성 파라미터의 변화 발생

2차 평가변수

_● 1개월, 2개월 및 3개월에서의 각 군에서 아플리베르셉트 치료의 총 횟수

_● 1개월, 2개월 및 3개월에서의 CST가 ≤ 310 ㎛인 대상체의 백분율

_● 1개월, 2개월 및 3개월에서의 CST의 기준치로부터의 평균 변화.

_● 1개월, 2개월 및 3개월에서의 황반 부종의 평균 감소

_● 1개월, 2개월 및 3개월에서의 BCVA의 기준치로부터의 평균 변화

_● 기준치와 비교하여 1개월, 2개월 및 3개월에 BCVA에서 ≥ 15자가 증가한 대상체의 백분율.

_● 기준치와 비교하여 1개월, 2개월 및 3개월에 BCVA에서 < 15자가 감소한 대상체의 백분율.

임상 치료

CLS-TA, 트리암시놀론 아세토나이드 주입가능한 현탁액은 눈에 투여하기 위해 제형된 멸균된 수성 현탁액이다. 의약품은 최종 멸균처리되고, 일회용으로 사용된다. CLS-TA는 고무 마개 및 알루미늄 시일이 있는 2 mL/13 mm TopLyo^® 일회용 바이알에 40 mg/mL 멸균 CLS-TA 현탁액의 1.3 mL가 채워져 제공된다. CLS-TA는 주위 온도 조건에서 약 20℃-25℃(68℉- 77℉)에서 주위 온도 조건에서 저장되어야 하고; 냉동하지 않아야 한다. 키트에 보관하여 빛으로부터 보호하라.

4 mg 투여량의 CLS-TA는 40 mg/mL의 TA를 함유한다. 대상체는 40 mg/mL의 단일 맥락막위 주입(100 μL에 4 mg) CLS-TA(활성 그룹) 또는 위약 맥락막위 절차(대조군)를 받도록 1:1 무작위 배정될 것이다. 이는 무작위 배정 코드 및 IWRS를 통해 할당된 것을 기반으로 할 것이다.

EYLEA®(아플리베르셉트) 주입은 RVO 치료를 위한 FDA 승인된 처방약이다. 이 연구에서, EYLEA®에 대한 투여량은 유리체내 주입에 의해 투여되는 2 mg(0.05 mL)이다. 아플리베르셉트는 임상 현장에서 상업적으로 구입될 것이다.

모든 자격을 갖춘 대상체는 1일에 하기 군중 하나로 무작위 배정되고, 다음과 같이 받게 될 것이다:

활성 아암: 아플리베르셉트 [2 mg(0.05 mL)]의 IVT 주입과 CLS-TA[4 mg(100 μL)]의 맥락막위 주입 또는

대조 아암: 아플리베르셉트 [2 mg(0.05 mL)]의 IVT 주입과 위약 맥락막위 절차.

활성 아암(CLS-TA를 투여받는 대상체들) 또는 대조 아암으로 무작위 배정된 대상체들이 추가 치료에 대한 기준을 충족하는 경우에만 3차 방문(1 개월) 및 4차 방문(2개월)에서 아플리베르셉트의 IVT 주입으로 재치료될 것이다. 그들이 아플리베르셉트의 IVT 주입에 대한 자격을 갖지 않을 경우, 그들에게 위약 IVT 아플리베르셉트 절차가 제공될 것이다. 클리어사이드 마이크로인젝터(Clearside microinjector)는 SCS를 통한 약물의 맥락막위 투여를 위해 설계된 것이다. SCS로의 주입을 위해 사용되는 마이크로인젝터가 현장에 공급될 것이다.

재치료 기준. 하기 기준 중 어느 하나가 1 개월 및 2 개월(3차 및 4차 방문)에서 연구 눈에 총족되는 경우, 아플리베르셉트의 IVT 주입으로의 재치료가 요구된다. 투약은 현재 패키지 인서트에 대해 수행되어야 한다.

_● SD-OCT에 측정되는 CST ≥ 340 마이크론과 함께 황반 부종 또는 망막하액(새로운 또는 지속성).

_● 현재 방문과 이전 방문으로부터의 BCBA 판독 간에 10자 또는 그 초과의 BCVA 감소(ETDRS).

_● 새로운 유액과 관련된, 이전의 방문으로부터 > 50 마이크론의 CST 증가와 함께 최상의 측정치(연구 동안)으로 10자 또는 그 초과의 BCVA 감소(ETDRS).

_● 1개월 및 2개월(3차 및 4차 방문)에서, 대상체가 아플리베르셉트의 IVT 주입으로의 재치료에 대한 자격을 갖추지 않을 경우, IVT 아플리베르셉트 위약 절차가 수행될 것이다.

등록 기준 .

일반적인 포함 기준. 개인이 다음 기준을 충족하면 이 연구에 참여할 수 있다: (1) 정보에 입각한 동의서의 언어를 이해하고 연구 절차에 앞서 서면 동의서를 제공할 의지와 능력이 있음; (2) 적어도 18세임; (3) 지침을 준수하고 모든 예정된 연구 방문에 참석할 의지가 있음; (4) 여성이라면, 임신하지 않고 비-수유중이고, 임신을 계획하지 않아야 함. 가임 잠재력을 가진 여성은 연구에 참여하는 동안 허용되는 피임법을 사용하는 데 동의해야 한다.

안과 포함 기준. 개인이 다음 기준을 충족하면 이 연구에 참여할 수 있다: (1) 연구 눈의 RVO 후 ME의 임상 진단; (2) 망막하액의 유무에 상관없이 SD-OCT(Heidelberg SPECTRALIS®를 사용하여)에 의해 측정되고, CRC에 의해 확인되는, 연구 눈의 ≥ 310 마이크론의 CST (중심 1mm 링에서의 평균 망막 두께); (3) 각 눈의 ≥ 20자 판독 ETDRS BCVA 스코어(20/400 Snellen 등가), 및 연구 눈의 ≤ 70 자 판독(20/40 Snellen 등가); (4) 하기 특징을 갖는 황반 부종: a. 중심와 관련, b. 임의의 RVO에 기인함 및 ME의 다른 원인에 기인하지 않음, ME ≤ 12 개월의 병력, d. 부종으로 인한 시력 감소.

일반적인 제외 기준. 개인이 다음 기준을 충족하면 이 연구에 참여할 수 없다: (1) 연구원의 견해로 연구 참여를 방해하거나(예를 들어, 통제되지 않은 고혈압, 심혈관 질환 및 혈당 조절을 포함하는 불안정한 의학적 상태), 연구 치료 또는 시술로 인해 대상체를 위험에 처하게 하는 통제되지 않은 임의의 전신 질환이 있음; (2) 치료 90일 이전에 심근경색 또는 뇌졸중 있음; (3) 무작위 배정 30일 이내에 기존 처방약의 임의의 신규 또는 변경; (4) 대상체를 안정한, 비-배제적 의학적 상태를 유지시키는데 요구되는 연구 치료 전 30일내에 경구 프레드니손(또는 다른 코르티코스테로이드와 동등함)에 대해 하루 10mg 초과의 투여량으로 전신 코르티코스테로이드를 복용하였음; (5) 계획된 선택 수술 또는 입원을 포함하는, 연구 기간 내에 입원 또는 수술이 필요할 가능성이 있음; (6) 코르티코스테로이드 요법이 최선의 의학적 견해에 따라 금기가 되는, 알고 있는 인간 면역 결핍 바이러스 감염, 기타 면역 결핍 질환 또는 기타 의학적 상태를 가짐; (7) TA, 아플리베르셉트, 플루오레세인의 제형의 임의 성분에 대해, 또는 국소 마취제에 대해 알려져 있는 과민증이 있음; (8) 현재 임상 시험 약물 또는 장치 연구에 등록되어 있거나 이러한 연구에 참여한 지 30일 이내에 임상 시험 약물 또는 장치를 사용하였거나 지난 90일 이내에 안구 장치 연구에 참여하였음; (9) 이 연구의 관리, 투여 또는 지원에 직접 관련되어 있는 현장 직원, 또는 이의 직계 가족임.

안과 제외 기준. 개인이 다음 기준을 충족하면 이 연구에 참여할 수 없다: (1) 연구 눈에 RVO에 대해 항-VEGF 치료제(베바시주맙, 아플리베르셉트, 페갑타닙 또는 라니비주맙)의 임의 IVT 주입을 받았음; (2) 연구 눈에, 치료 전 3개월 이내에 임의의 안구내 및 눈주위 코르티코스테로이드 주입, 치료 전 6개월 이내에 Ozurdex® 임플란트, 또는 연구 치료 전 1년 내에 RETISERT™ 또는 치료 전 3년 이내에 ILUVEIN® 임플란트가 있었음; (3) 연구 눈에 시력(예를 들어, AMD, 당뇨병성 망막증, 망막 분리, 중심장액성망막증, 공막염, 시신경병증 또는 색소성 망막염)을 손상시킬 수 있는 RVO 이외의 임의의 안과 질환의 증거 또는 병력이 있음; (4) 연구 눈에서 유리체망막 수술(공막 돌륭술, 유리체 절제술, 인공 수정체 회수, 외막초절개술), 또는 무작위 배정전 3월 이내에 임의의 안구 수술의 병력이 있음; (5) 무작위 배정전 3 개월 이내에 안과 수술 또는 질환의 병력, 또는 조사자의 견해로, 연구 눈의 안구 또는 망막 무결성을 손상시킬 수 있는 상태(예를 들어, 포도상구균, 냉동요법, 고도 근시[> -8 디옵터의 구면 대응치로 정의됨], 공막 박화 경향 등); (6) 연구원의 견해로, 대상체를 연구 눈의 연구 치료 또는 절차로 인해 환자를 위험(예를 들어, 활성 안구 감염, 맥락막위 출혈, 콩다래끼, 유의한 안검염)에 처하게 하는 안구 질환; (7) 연구 눈에서, > 3회의 황반 레이저 광응고 치료. 이전의 황반 레이저 광응고는 주입 전 > 60 일이었어야 함. 전망막 광응고는 허용됨; (8) 연구 눈의 망막 및 유리체의 평가를 방해하는 유의한 매체 혼탁. 이는 시력 감소에 주요 공헌자로 느껴지는 유의한 출혈 또는 백내장을 포함함; (9) 연구원의 견해로, 중심와 위축, 조밀 색소 변화, 12개월 초과의 만성 ME 또는 조밀한 중심와하 경질 삼출물을 갖는 눈과 같은, ME의 해소로 이익을 얻지 못할 연구 눈; (10) 연구 눈의 국소 치료 또는 녹내장 시신경 손상의 증거와 상관없이 통제되지 않는 고안압(IOP> 22 mmHg); (11) 연구 눈에 녹내장 수술(여과 수술/섬유주 절제술 또는 튜브 션트)의 병력이 있음; (12) 코르티코스테로이드 치료에 반응하여 ("스테로이드 응답자") 임상적으로 유의한 IOP 상승의 병력이 있음; (13) 치료 전 1 개월 내에 안과 질환을 치료하기 위해 임의의 전신 또는 국소용 안과 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID)를 사용한 적 있음; (14) 연구 눈에 이전의 맥락막위 TA 주입이 있었음.

무작위 배정 기준. 대상체는 하기 기준이 충족되는 경우 2차 방문에서 무작위 배정 대상이다: (1) 연구 눈에서 RVO에 의해 야기되는 망막하액의 유무에 상관 없이 SD-OCT에 의한 ME의 CRC 확인(1차 방문 OCT 데이터로부터); (2) 1차 방문 SD-OCT 데이터로부터의 중심 오목하에서 ≥ 310 마이크론의 망막 두께에 대한 CRC 확인; (3) 연구 눈에서 선별 방문 및 무작위 배정 (2차 방문) 사이에 연구 눈이 10자 이하의 시력 증가; (4) 대상체가 계속해서 모든 포함 기준을 충족하고, 제외 기준은 충족하지 않음.

일반적인 절차. 이 연구는 최대 101일 (14 주)에 걸쳐 5회 연구 방문 및 안전성 전화 통화로 이루어질 것이다. 대상체들은 모든 연구 방문에 참석할 것이다. 1차 방문 및 5차 방문에서 모든 안과 평가는 연구 눈만 실시될 플루오레세인 혈관조영술(FA)을 제외하고 양쪽 눈에서 시행될 것이다. 다른 모든 방문(2차 내지 4차 방문)에서의 안과 평가는 연구 눈만 시행될 것이다. 대상체들은 참여를 위해 선별될 것이고(1차 방문), 이후 14일 이내에 치료소로 돌아와 무작위 배정/치료를 받을 것이다(2차 방문). 무작위 배정에서, 대상체들은 연구 눈에 아플리베르셉트(패키지 인서트에 대해)의 단일 IVT 주입을 받고, 이후, 연구 눈에, 할당되는 무작위 배정 코드에 의거하여, CLS-TA의 단일의 일방적인 맥락막위 주입 또는 맥락막위 위약 절차를 받게 될 것이다. 대상체들은 맥락막위 주입 또는 위약 이후 약 30분 동안 치료소에 남아 있을 것이며 안전성에 대해 평가받을 것이다. 대상체들은 주입 후 24-48시간에 현장으로부터 안전성 전화 통화를 수신한 후, 평가를 위해 주입 후 1개월에 돌아올 것이다(3차 방문). 추가 후속 방문은 2개월 및 3개월(4차 및 5차 방문)에 실시될 것이다.

1차 방문 - 선별(-14일 내지 -1일). 1차 방문에서 대상체들의 자격 여부가 선별될 것이다. 연구별 평가가 수행되기 전에, 각각의 대상체들에게 서면 동의서를 받을 것이다. 1차 방문 동안, 다음 평가가 수행될 것이다:

_● 서면 동의서 받기

_● 대상체 번호 지정

_● 인구 통계, 의학적 및 안구 병력 수집

_● 현재 및 과거의 수반되는 약물 검토

_● 앉은 자세, 휴식 심박수 및 혈압 측정

_● FA 전에 중앙 실험실 시험을 위한 혈액 및 소변 수집

_● 양쪽 눈에 대한 안과 평가 수행(FA 제외; 연구 눈만)

o ETDRS 프로토콜을 사용하여 인증된 현장 직원에 의해 수행되는 BCVA 시험

o 슬릿-램프 생체현미경검사 수행

o IOP 평가

o 확장 간접 검안경검사 수행

o SD-OCT 이미지를 얻고 CRC에 업로드

o 4 와이드 필드 컬러 안저 사진(Wide Field Color Fundus Photograph)(FP-4W)을 얻고, CRC에 업로드

o 초기 일련의 연구 눈으로 FA 수행 및 중앙 판독 센터에 업로드

o 포함/제외 요건에 근거하여 대상체 자격을 확인.

o 자격 기준에 기초하여 연구 눈 결정. 두 눈이 모두 적격하다면, 부종이 심한 눈(SD-OCT 당 황반 부종 정도가 더 큰 눈)이 선택될 것이다. ME가 양쪽 눈에서 같을 경우, 오른쪽 눈이 선택될 것이다.

o 간단한 신체 검사 수행

o 2차 방문, 무작위 배정/치료를 위해 대상체가 돌아오는 일정.

2차 방문 - 무작위 배정/치료(1일). 2차 방문은 1차 방문(선별)의 14일 이내에 이루어져야 하며, 대상체가 중앙 실험실 결과를 접수하고 검토한 결과를 포함하는 치료를 받을 자격이 있고, CRC에 의한 자격 확인이 이루어지는 경우에만 발생할 수 있다. 자격이 되는 질환 및 CST ≥ 310 마이크론에 대한 CRC 확인 없이는 대상체는 치료받을 수 없다. 자격이 확인되면, 대상체들은 IWRS를 통해 무작위 배정될 것이다. 모든 자격을 갖춘 대상체들은 무작위 배정되어(1 일) 다음 중 하나를 받을 것이다:

활성 그룹: 아플리베르셉트 [2 mg(0.05 mL)]의 주입과 CLS-TA [4 mg(100 μL)]의 맥락막위 주입 또는 대조군: 아플리베르셉트 [2 mg(0.05 mL)]의 IVT 주입과 위약 맥락막위 절차.

활성 그룹(CLS-TA를 투여받는 대상체들) 또는 대조군으로 무작위 배정된 대상체들이 추가 치료에 대한 기준을 충족하는 경우에만 3차 방문(1 개월) 및 4차 방문(2개월)에서 아플리베르셉트의 IVT 주입으로 재치료될 것이다. 그들이 아플리베르셉트의 IVT 주입에 대한 자격을 갖추지 않을 경우, 그들에게 위약 IVT 아플리베르셉트 주입이 제공될 것이다.

주입전 절차. 다음은 IVT 아플리베르셉트 주입 직전에 수행되어야 한다:

_● AE 평가

_● 현재 및 과거의 수반되는 약물 검토

_● 대상체를 참여시키지 않을 임의의 유의한 이상에 대한 중앙 실험실 결과 검토

_● CRC로부터 접수한 결과를 검토하여 대상체가 질병 및 CST에 근거하여 자격이 있는지 확인

_● 포함/제외 및 무작위 배정 기준에 근거하여 자격 검토

_● 앉은 자세, 휴식 심박수 및 혈압 측정

_● 가임 잠재력에 대한 여성의 소변 임신 검사 수행

_● 연구 눈만 안과 평가 수행.

o ETDRS 프로토콜을 사용하여 인증된 현장 직원에 의해 수행되는 BCVA 시험(BCVA 기술자는 치료 지정에 대해 은폐되어야 함을 상기할 것)

o 슬릿-램프 생체현미경검사 수행

o IOP 평가

o 간접 검안경검사 수행

o SD-OCT 이미지를 얻고, 중앙 판독 센터에 업로드(1차 방문 이미지는 자격 취득에 사용될 것이고; 2차 방문 사전-투여량 이미지는 기준치로서 사용될 것이다)

_● IWRS 시스템에 로그온하고 대상체 무작위 배정. 키트 번호가 지정될 것임.

아플리베르셉트의 IVT 주입: 아플리베르셉트의 IVT 주입을 위한 연구 눈을 준비한다. 패키지 인서트에 대해 아플리베르셉트 IVT 주입을 투여한다. 유리체내 주입 및 맥락막위 주입은 대략 2시간의 시간 간격이 권장된다. 상측 측두엽이 맥락막위 주입에 대한 권장 위치이다.

CLS-TA의 맥락막위 주입(활성 키트): 맥락막위 주입은, 연구원에 의해 측정되는 바와 같이, 자발적으로 또는 치료에 의해 연구 눈의 IOP가 < 30 mmHg인 경우에 아플리베르셉트의 IVT 주입 후에 투여되어야 한다. 100 μL의 CLS-TA의 주입이, IVT 아플리베르셉트가 바람직하게는 상측 측두엽에 투여되는 시간으로부터 대략 2시간에 클리어사이드 마이크로인젝터를 사용하여 연구 눈의 SCS에 투여된다. 방법에 대해 도 21를 참고하라.

맥락막위 위약 절차(대조 키트): 위약 절차가, 연구원에 의해 결정되는 바와 같이, 자발적으로 또는 치료에 의해 연구 눈 IOP가 < 30 mmHg인 경우, 아플리베르셉트의 IVT 주입 후에 투여된다. 이 눈은 맥락막위 CLS-TA 주입에 대한 것과 같이 준비된다. 연구 눈으로의 모의 맥락막위 주입이 수행된다.

주입후 절차. 대상체들은 주입 후 대략 30분 동안 관찰을 위해 현장에 남는다. 하기 평가가 IVT 주입 및 맥락막위 주입 또는 위약 절차 후에 이루어진다: (1) 관류에 대한 망막 동맥 평가; (2) AE 평가; (3) 수반 의약에 대한 변경 검토; (4) 앉은 자세, 휴식 심박수 및 혈압 측정; (5) 연구 눈만 안과 평가 수행 (a. 슬릿-램프 생체현미경검사; b. 주입 후 10-30분에 IOP 평가; c. 간접 검안경검사 수행). IOP 상승되어 있는 경우, 대상체는 IOP가 연구원의 최선의 의학적 판단에 따른 통제 하에 있을 때까지 현장에 남아있어야 한다. IOP가 < 30 mmHg인 경우, 대상체는 치료소를 떠날 수 있다.

3차 방문(주입 후 1 개월에서의 후속 검사(28일 ± 3일)) 4차 방문(주입 후 2개월 후속 검사(56일 ± 3일)). 3차 방문은 2차 방문(무작위 배정/치료) 후 대략 1개월에 이루어진다. 이 방문은 2차 방문으로부터 28 ± 3 일이다. 4차 방문은 2차 방문(무작위 배정/치료) 후 대략 2개월에 이루어진다. 4차 방문은 2차 방문의 56 ± 3 일이다. 3차 방문 및 4차 방문 동안, 다음 절차가 수행된다:

_● AE 평가

_● 수반되는 의약에 대한 변경 검토

_● 앉은 자세, 휴식 심박수 및 혈압 측정

_● 연구 눈만 안과 평가 수행

o ETDRS 프로토콜을 사용하여 인증된 현장 직원에 의해 수행되는 BCVA 시험

o 슬릿-램프 생체현미경검사 수행

o IOP 평가

o 확장 간접 검안경검사 수행

o SD-OCT 이미지를 얻고, 중앙 판독 센터에 업로드

o 선택사항: 초기 일련의 연구 눈으로 FA 수행하고, 연구원이 의학적 판단이 필요하다고 느끼는 경우에만 CRC에 업로드.

_● 추가 치료에 대한 자격이 되는 경우에만 대상체들에게 IVT 아플리베르셉트를 투여함. 대상체들이 추가 치료에 대한 자격이 없는 경우, IVT 위약 절차를 투여한다.

5차 방문 - 3개월; 연구 방문 끝 (84일 ± 4일). 5차 방문이 최종 평가 방문이고, 연구를 종료한다. 5차 방문은 2차 방문으로부터 84일 ± 4 일 내에 이루어진다. 5차 방문 동안, 다음 절차가 수행된다:

_● AE 평가

_● 수반되는 의약에 대한 변경 검토

_● 앉은 자세, 휴식 심박수 및 혈압 측정

_● 연구 눈만 안과 평가 수행

o ETDRS 프로토콜을 사용하여 인증된 현장 직원에 의해 수행되는 BCVA 시험

o 슬릿-램프 생체현미경검사 수행

o IOP 평가

o 확장 간접 검안경검사 수행

o SD-OCT 이미지를 얻고, 중앙 판독 센터에 업로드

o 선택사항: 초기 일련의 연구 눈으로 FA 수행하고, 연구원이 의학적 판단이 필요하다고 느끼는 경우에만 CRC에 업로드.

효능의 평가는 다음과 같다.

SD-OCT에 의해 측정되는 중심 오목하 두께. 망막 두께 및 질병 특징은 방문시 마다 SD-OCT(Heidelberg SPECTRALIS®)를 통해 평가될 것이다. OCT는 1차 방문 및 5차 방문시에 양쪽 눈에 수행될 것이고, 2차, 3차 및 4차 방문시에만 연구 눈에 수행될 것이다. CRC는 은폐된, 독립적인 방식으로 연구 이미지를 평가할 것이다. 선별(1차 방문)시, CRC는 대상체 등록 전의 망막 두께 기준에 기초하여 대상체 자격을 확인할 것이다. 이메일을 통해 CRC로 확인받으면, 현장은 2차 방문에서 이루어질 무작위 배정/치료에 대한 대상체의 자격을 부여하는 것으로 진행할 수 있다. SD-OCT 제출에는 중심와 상에 중심을 둔 6mm 길이의 49 B-스캔으로 구성된 체적(입방체) 스캔이 포함된다. 추가적인 EDI(Enhanced Depth Imaging) 스캔은 중심와를 통해 수평으로 얻어질 것이다. SD-OCT 스캔의 품질이 평가되고, 중심 오목하 망막 두께의 측정에 영향을 미치는 임의의 세분화 오류가 수정될 것이다. 추가 평가 결과에는 황반 그리드 부피 및 망막 및 맥락막 구조의 평가가 포함될 것이다.

ETDRS 프로토콜을 사용하여 평가되는 BCVA. BCVA는 방문 시마다 평가된다. BCVA는 1차 방문 및 5차 방문에서 양쪽 눈이, 그리고 2차, 3차, 4차 방문에서 연구 눈만 조사될 것이다.

안전성 및 내약성이 다음의 평가를 사용하여 평가될 것이다:

안압. Tonopen 또는 Goldmann Applanation Tonometer는 IOP 측정에 사용할 수 있지만, 평균 3회 측정이 사용되어야 한다. 평균 IOP 값은 값이 0.5 mmHg보다 크거나 같을 경우, 다음 정수로 반올림되어야 하고, 0.5 mmHg보다 작으면 반내림되어야 한다. IOP를 측정하는데 사용되는 모든 도구는 제조업체의 사양에 따라 교정되어야하고 문서화되어야 한다(즉, 교정 로그). 방문 시마다 동일한 안압 측정 도구가 사용되어야 한다. IOP는 방문 시마다 측정되어야 할 것이다. 그것은 1차 및 5차 방문에서는 양쪽 눈이, 그리고 2차, 3차 및 4차 방문에서는 연구 눈만 측정될 것이다.

슬릿-램프 생체현미경검사. 슬릿-램프 생체현미경검사는 연구원의 표준 슬릿 램프 장비 및 절차를 사용하여 수행될 것이다. 각 눈에 대한 관찰은 다음 변수 (이에 국한되지 않음)에 대해 이루어져야 한다: 결막, 각막, 수정체, 전방, 홍채, 및 동공. 슬릿-램프 생체현미경검사는 방문 시마다 측정되어야 할 것이다. 그것은 1차 및 5차 방문에서는 양쪽 눈이, 그리고 2차, 3차 및 4차 방문에서는 연구 눈만 측정될 것이다.

간접 검안경검사. 안저 및 하기 변수 (이에 국한되지 않음)가 철저히 조사될 것이다: 유리체 혼탁, 유리체, 망막, 맥락막, 및 시신경/원판. 확장 간접 검안경검사는 방문 시마다 측정되어야 할 것이다. 그것은 1차 및 5차 방문에서는 양쪽 눈이, 그리고 2차, 3차 및 4차 방문에서는 연구 눈만 측정될 것이다.

플루오레세인 혈관조영술(Fluorescein Angiogram)(FA). 모든 데이터/이미지는 EyeKor의 Excelsior 시스템에 업로드될 것이다. 다시 말하면, 모든 이미지는 업로드 전에 식별되는 것이 방지되어야 한다. FA는 연구 눈만 1차 및 5차 방문에서 수행될 것이다. FA는 연구원이 의학적 판단으로만 필요하다고 느끼는 경우 3차 방문 및 4차 방문시에 수행될 수 있다(선택적임). 해부학적 평가에는 플루오레세인 누출 영역, 모세혈관 비관류 영역, 망막 혈관 및 시신경 두부 염색의 존재, 망막 색소 상피 이상이 포함될 것이다.

안저 사진. FP-4W (4 광각 컬러 안저 사진). 안저 사진은 1차 및 5차 방문에서는 양쪽 눈을 찍을 것이다. 안저 사진에서 등급화된 특징에는 시신경 원판 부종, 및 혈관 이상이 포함된다.

결과

46 명의 대상체를 무작위로 연구에 참여시켰다(23 명은 대조군으로, 그리고 23 명은 활성 그룹으로). 총 46건의 연구가 연구를 완료하였다. 환자 인구 통계가 하기 표 5에 제시된다.

표 5. 환자 인구 통계

도 41에 나타난 바와 같이, 1차 평가변수는 충족되었다. 대조군 (즉, 아플리베르셉트의 IVT 주입을 받고, CLS-TA는 받지 않은 군)에서, 23명이 아플리베르셉트의 추가 IVT 주입이 투여된 반면, 활성 치료군 (즉, 2 mg 아플리베르셉트의 IVT 주입과 4 mg CLS-TA의 SCS 주입을 받은 군)에서는 단지 9명이 추가 IVT 주입이 투여되었다. 따라서, 대조군에 비해 활성 그룹에서 주입이 60% 더 작았으며, 이는 생물제제의 IVT 주입이 항염증의 SCS 투여와 결합되는 경우에 더욱 효과적이고/거나 보다 오래 지속됨을 시사한다. 필요한 치료 횟수 차이의 p-값은 p = 0.013 (네가티브 이항; Wald Chi-제곱 시험) 및 p = 0.002 (감도 평가에 사용되는 Wilcoxon test)였다.

3 개월에 BCVA의 변화에서, 활성 그룹의 대상체는 18.9자가 증가한 반면, 대조군의 대상체는 11.3 자가 증가하였으며, 이는 대조군보다 활성 그룹의 BCVA가 7.6 자 추가 증가하였음을 나타낸다(도 42). BCVA는 또한 1 개월에 대조군과 비교하여 활성 그룹이 4.7 수치가 증가하고, 2개월에 대조군과 비교하여 활성 그룹이 8.5 수치가 증가하여, 1, 2 개월과 같은 초기에 개선되었다(도 43).

황반 부종이 대조군과 비교하여 활성 그룹에서 개선되었다. 활성 그룹의 대상체는 중심 오목하 두께(CST)가 446 마이크론 감소하였음을 나타낸 반면, 대조군의 대상체는 CST가 343 마이크론 감소하였음을 나타내어, 3개월에 대조군에 비해 활성 그룹의 망막 두께의 감소가 103 마이크론 증가하였음을 나타낸다(도 44). 황반 부종은 마찬가지로 1 및 2개월과 같이 초기에 개선되었다. 1개월에, 활성 그룹의 대상체는 405의 CST 감소와 비교하여 446의 CST 감소를 나타냈다(도 45). 2개월에서, 활성 그룹의 대상체는 대조군의 344의 CST 감소에 비해 459의 CST 감소를 나타냈다(도 45).

안전성에 대해, 활성 그룹은 일반적으로 안전하고, 내약성이 우수하였다. 이 연구에는 심각한 부작용이 없었으며, 어떠한 대상체에 대해서도 연구를 중단시키는 부작용은 없었다.

따라서, 연구 결과는 CLS-TA 제형의 SCS 투여는 아플리베르셉트 치료 단독에 비해 RVO와 관련 황반 부종의 치료를 향상시켰음을 나타낸다. CSS-TA의 SCS 투여는 SCS 투여 없이 IVT 생물제제를 투여한 환자와 비교하여 환자의 결과를 유의하게 개선시켰다.

실시예 5. 토끼에서 Triesence의 SCS 및 유리체내 주입의 효과를 비교하는 연구

본 출원인의 마이크로인젝터를 사용하여 혈장 내 약물 수준을 측정할 뿐만 아니라 눈의 상이한 조직을 통한 Triesence의 분포와 관련하여, 상업적으로 입수가능한 TA, Triesence로의 유리체내 주입 결과에 대해 SCS 주입 결과를 비교하기 위한 연구를 토끼에서 수행하였다.

이 연구에서, 각각의 토끼에 유리체내 또는 SCS로 주입되는 연구 1일째에 4.0 mg의 Triesence의 단일 투여량을 투여하였다. 이후, 90일까지의 기간 동안 토끼를 관찰하고, 눈의 여러 부분에서 Triesence의 농도를 14, 28, 56 및 91일에 측정하였다.

도 27, 28a-28f는 이 연구의 결과를 나타낸다. 눈의 여러 부분에 대한 도 28에 나타난 값은 두 개의 주입 경로를 비교하는 경우, 연구의 91일 기간 동안의 총 약물의 비율을 나타낸다. 도 28a-28f의 측정치는 유리체내 주입 후 동일한 조직 또는 영역에서 발견된 양의 비율로 표현되는, SCS 주입 후 특정 조직 또는 영역에서 발견되는 약물의 양을 나타낸다. 예를 들어, 1.0의 비율은 양쪽 주입 경로 후 특정 조직에서 발견되는 동일한 양의 약물을 나타내는 반면, 10의 비율은 유리 체내 투여와 비교하여 SCS 투여 후 조직에 10배 더 많은 약물이 존재함을 나타낸다. 0.03의 비율은 SCS 주입에 비해 유리체내 주입 후 특정 영역에서 약 33 배 더 많은 약물이 존재함을 나타낸다.

유리체내 주입의 경우, Triesence의 가장 높은 농도는 91일 기간 동안, 모두 눈 전방에 위치한 홍채, 섬모체 및 수정체에 존재하였다. 이 기간 동안, 맥락막 및 외망막에는 Triesence의 농도가 현저하게 낮았으며, 91일까지 맥락막 또는 외망막에서는 거의 Triesence가 관찰되지 않았다. 대조적으로, SCS 주입의 경우, 91일 기간 동안 맥락막 및 외망막에서 Triesence의 농도가 현저히 더 높았으며, 홍채, 섬모체 및 수정체에서는 단지 최소 수준으로 존재하였다. 이들 결과는 SCS를 통해 투여되는 약물이 눈의 다른 부분에 멀리 떨어져 편재되어 있을 수 있고, SCS 주입이 유리체내 주입보다 타겟으로 하는 망막 및 맥락막 조직에서 현저히 우수한 생체 이용률을 제공한다는 것을 시사한다.

실시예 6. 토끼에서 CLS-TA의 SCS 투여와 Triesence의 SCS 투여의 효과를 비교하는 연구

본 발명의 양태는 하기 표 6에 제공된 특징을 갖는 트리암시론 아세토나이드 제형 ("CLS-TA")에 관한 것이다:

토끼에서의 약동학적 연구를 각각 SCS로 투여되는, CLS-TA의 약동학적 프로파일을 Triesence의 프로파일과 비교하여 수행하였다. 약동학(Pharmacokinetics)이 특정 조직에서의 약물 수준에 대한 정보를 제공하고, 이들 수준이 시간에 따라 어떻게 변화하는 지를 나타내는, 약물이 체내에서 분포되고 대사되는 과정을 나타낸다. 각 토끼는 연구 1일에 SCS를 통해 투여되는 4.0 mg의 CLS-TA 또는 Triesence 의 단일 용량을 받았다. 이후, 토끼를 90 일까지 관찰하였고, 눈의 여러 부분에서 두 가지 TA 제형의 각각의 농도를 15, 29, 58, 63 및 91일에 측정하였다.

이 연구에서, CLS-TA 및 Triesence는 90일 기간 동안 눈 전체에 유사한 분포를 보였다. 도 29-30에 도시된 바와 같이, SCS에 투여된 CLS-TA 및 Triesence 둘 모두는 주입 후 90 일 기간 동안 망막 및 맥락막에 높은 농도로 남아 있었다.

실시예 7. 동물 독성 연구

토끼에 대한 독성 연구는 SCS로 주입된 경우, CLS-TA 및 Triesence 둘 모두 잘 용인됨을 입증하였다. 한 연구에서, 토끼는 SCS에 Triesence의 단일 주입을 받았으며, 17주 후에 평가하였다. 다른 연구에서, 토끼는 SCS로 CLS-TA의 주입을 받았으며, 13주 후에 평가하였고; 이후, 토끼의 하위군은 CLS-TA의 두번째 주입을 받고, 토끼를 추가 13주 동안 평가하였다. 두 연구 모두 CLS-TA 및 Triesence이 단일 및 반복 투여 후 일반적으로 잘 용인되고 안전한 것으로 나타났고, 이는 임상 연구에서 CLS-TA 및 Triesence의 투여를 지지한다.

실시예 8. 포도막염의 돼지 모델에서 맥락막위 트리암시놀론 주입 및 경구 프레드니손의 평가

이 실험에서, 경구 스테로이드의 고 및 유지 일일 투여량 둘 모두 후 항염증 효과를 평가하였고, 급성 후방 포도막염의 돼지 모델에서 맥락막위 스테로이드 주입의 항 염증 효과와 비교하였다. 질문은 SCS로의 트리암시놀론의 투여가 급성 포도막염의 돼지 모델에서 항염증 성질을 나타내었는 지의 여부, 이 효과가 포도막염에서 가장 흔히 사용되는 경구용 고 일일 투여량 처방의 효과와 유사한 지의 여부, 및 트리암시놀론의 항염증 효과가 안구내 염증의 장기간 억제에도 상당히 빈번하게 사용되는 경구 일일 유지 저투여량 처방과 대등한 지의 여부를 포함하였다. 연구 설계가 하기 표 6에 제시된다.

유리체로의 안구내 리포폴리사카라이드(LPS) 주입 (0일)에 의해 급성 포도막염을 유도한 후 24시간 후, 50 μL의 평형 염 용액(Balanced salt solution)(BSS, 그룹 1) 또는 트리암시놀론(CLS-TA)(2 mg, 그룹 3)을 맥락막위 공간(SCS)에 주입하였다. 그룹 2 및 4에서, 경구 프레드니손(1 mg/kg/일, 그룹 2 또는 0.1 mg/kg/day, 그룹 4)을 0일에 투여하고, 3일째 안락사될 때까지 24 시간 마다 반복하였다. 치료 시작 후 3일간 안락사될 때까지 염증 스코어(Modified Hackett-McDonald) 및 안압(IOP) 측정을 포함하는, 눈 검사를 24 시간마다 받았다. 안전성 평가 및 조직병리학적 검사를 모든 눈에 대해 수행하였다. 전자망막조영술 및 광역 안저 촬영을 -24 시간, 시간 0 (치료 전) 및 3 일째에 수행하였다. 조직병리학적 검사는 안락사 이후 수행하였다.

본 연구를 위해 선택된 경우 투여량은 개시 투여량 (1 mg/kg/day) 및 유지 투여량 (0.1 mg/kg/day)에 대해 포도막염이 있는 환자를 치료하기 위해 전형적으로 사용되는 투여량을 반영하였다. 각 동물의 오른쪽 눈만 연구에 사용하였고, 왼쪽 눈은 변화가 없었다(N=4/그룹).

포도막염 모델. CLS-TA 또는 비히클의 SCS 주입 또는 프레드니손의 경구 투여 전에 24시간 (시간 -24), 및 마취된 돼지 (근육내 Telazol-Ketamine-Xylazine 및 마스크를 통해 산소 중 이소플루오란), 100 uL BSS (Alcon Laboratories, Inc, Forth Worth, TX) 중 100ng의 리포폴리사카라이드(LPS; E. coli 055:B55; Sigma, Inc. St. Louis, MO)를 27 게이지 바늘을 사용하여 중앙 후부 유리체에 주입하였다. 모든 주입은 무균적으로 수행되었다. 모든 안구 주입에 앞서, 눈을 멸균 5% 베타딘 용액으로 준비한 후, 살균 안약으로 관류시켰다. 주입 직후, 1 방울의 목시플록사신 안과 용액(Vigamox®, Alcon Laboratories, TX Worth, TX)을 국소에 도포하고 돼지를 마취로부터 회복시켰다.

치료. LPS 주입 (시간 0) 후 24시간에, 50 uL의 CLS-TA (2 mg)(그룹 3) 또는 BSS (그룹 1)을 무균적으로 준비된 눈의 SCS (30 게이지, 대략 1100 μM 미세바늘)에 어느 쪽인가에 주입하였다. 멸균된 미세바늘을 사용하여 돼지의 SCS에 주입하였다. 모든 주입은 윤부의 후방 대략 5-6 mm (12시 방향)에서 우수하게 이루어졌다. 그룹 2 및 4에서, 경구 프레드니손(Roxane Laboratories, Columbus, Ohio)(1 mg/kg/day PO [그룹 2] 또는 0.1 mg/kg/day PO [그룹 4])을 0 일에 마취로부터 회복시 투여하였고, 안락사될 때까지 24 시간마다 반복하였다.

안구 염증 스코어. 수정된 Hackett-McDonald 현미경 안구 염증 스코어화 시스템을 사용하여 안구 전안부, 수정체 및 전방 유리체를 평가하였다. 구체적으로, 각 동물의 두 눈을 다음과 같이 휴대용 슬릿 램프 및 간접 검안경을 사용하여 인증받은 수의 안과의에 의해 검사하였다. 렌즈 모양 검사: 동공을 넓히기 위해 대략 1 방울의 단동 산동제 용액(Short-acting mydriatic solution)을 각 눈에 주입하였다. 허용되는 팽창이 발생한 후, 각 눈의 수정체를 슬릿-램프 생체현미경을 사용하여 검사하였다(본원에 그 전부가 참고로 포함되는, Hackett, R.B. and McDonald, T.O. Ophthalmic Toxicology and Assessing Ocular Irritation. Dermatoxicology, 5th edition. Ed. F.N. Marzulli and H.I. Maibach. Washington, D.C.: Hemisphere Publishing Corporation. 1996; 299-305 and 557-566).

휴대용 슬릿 램프 생체현미경(Zeiss HSO-10, Carl Zeiss Meditec, Inc. USA)을 사용하여 안구 염증 스코어를 -24 시간(LPS 주입 전), 시간 0 (비히클 또는 CLS-주입 전, 이후 주입 후 24, 48 및 72 시간에 평가하였다. 스코어를 합산하여 각 검사에 대해 각 동물에 대한 단일 염증 스코어를 제공하였다.

안압. TonoVet Tonometer(ICare, Finland)를 사용하여 -144, -96, -24, 0, 24, 48 및 72 시간 (도 1 참조)에 돼지가 깨어 있고, 다리가 제지된 상태로 안압(IOP)을 측정하였다. 측정은 돼지가 깨어 있고 국소 마취제를 사용하지 않고 수행되었다. 프로브의 팁은 중심 각막과 접촉하도록 유도되고, 6회의 측정이 연속적으로 이루어졌다. 6회 측정한 후, 기록된 안압을 제공하는 디스플레이에 평균 IOP가 나타났다.

암순응 망막전위도검사(Scotopic Electroretinography)(ERG). 모든 동물을 ERG 이전에 15분 동안 어둠에 적응시켰다. 돼지를 -24, 0 및 72 시간에 마취시키고, 1 % 트로피카미드 HCl로 동공을 확장시킨 상태로, 주입 전에 오른쪽 눈에서 전체 시야 암순응 ERG를 기록하였다. 각막 위에 단극 접촉 렌즈 전극(ERG-제트, La Chaux des Fonds, Switzerland)을 놓아 활성 전극 역할을 하였다. 외안각(Lateral canthus)에서 피하 전극이 무관 전극(Indifferent electrode)으로서 작용하였다. Barraquer 눈꺼풀 스페큐럼(Eyelid speculum)을 열린 눈꺼풀을 유지하기 위해 배치하고, 피하 바늘 전극을 접지 전극으로서 등쪽으로 삽입시켰다. ERG가 최대 강도에서 미니-간츠펠트 광자극기(mini-ganzfeld photostimulator(Roland Instruments, Wiesbaden, Germany)로 전달된 0.33 Hz에서의 짧은 섬광에 의해 유도되었다. 20개의 응답을 증폭시키고, 필터링하고, 평균내었다(Retiport Electrophysiologic Diagnostic Systems, Roland Instruments, Wiesbaden, Germany). B 파 진폭을 지정된 시간에 각 돼지로부터 기록하였다.

광각 안저 디지털 사진(Wide-field Ocular Fundus Digital Photography). 돼지를 -24, 0 및 72 시간에 마취시키고, 1 % 트로피카미드 HCl로 동공을 확장시킨 상태로, 광각 디지털 이미지화 시스템(Retcam II, Clarity Medical Systems, Pleasanton, CA)을 사용하여 표준화된 조명 및 초점으로 안구 안저를 촬영하였다.

안구 조직병리학. 임상 스코어화, ERG 및 광각 안구 안저 촬영이 완료된 후 연구 시간 72 시간째에 돼지를 안락사시켰다. 과투여량의 정맥내 바르비투레이트로 안락사시킨 후, 오른쪽 눈을 제거하였다. 눈방수 (AH)를 흡인시킨 후, 안구를 24시간 동안 Davidson의 용액 중에 고정시킨 후, 알코올로 고정시켰다. 시신경을 포함하는 각 안구의 중심부 시상 절단부를 헤마톡실린(hematoxylin) 및 에오신(eosin)으로 염색하고 광학 현미경으로 검사하였다. 안구의 전방 및 후방의 염증성 침윤도를 연구 그룹에 대해 은폐된 관찰자가 등급을 매겼고, 최종 등급은 이 두 스코어의 평균이었다. 사용된 등급화 척도를 Tilton 등(IOVS 1994)으로 수정하였다:

홍채, 섬모체, 섬모체 돌기, 각막 내피 및 전방을 포함한 전방 조직을 염증의 중증도에 대해 다음과 같이 스코어화하였다:

0 = 정상 조직

1 = 확장된 홍채 혈관, 및 전방에 삼출액, 단백질 및/또는 소수의 산발 염증 세포가 있는 두꺼워진 홍채 기질

2 = 전방에 중간 정도 수의 염증 세포와 함께 홍채 기질 및/또는 섬포체로의 염증 세포 침윤

3 = 홍채 기질 및 섬모체 내 염증 세포의 심한 침윤 및 전방 내 염증 세포의 심한 침윤

4 = 전방 내 조밀한 단백질 집합체의 세포 및 각막 내피 상의 염증 세포 침착물의 심한 침윤.

망막과 후안부의 조직학적 분류 체계는 다음과 같다:

0 = 정상 조직

1 = 유리체강 및/또는 망막 내의 염증 세포의 최소 침윤

2 = 유리체강 및/또는 망막 내의 염증 세포의 중간 침윤

3 = 유리체강 및/또는 망막 내의 염증 세포의 심한 침윤

데이터 및 통계 분석. 파라미터 정규 분포 데이터(즉, IOP, ERG, 망막 두께)를 Tukey-Kramer 사후 분석으로 일원 ANOVA 모델을 사용하여 각 그룹에 대한 시점별로 비교하였다. 비-파리미터 데이터(즉, 임상 스코어, 조직학적 등급)에 대해, Wilcoxon 시험을 시점별로 동물마다 수행하였다. P <0.05에서 차이는 유의한 것으로 간주되었다. 결과 및 확률은 컴퓨터 통계 소프트웨어(JMP 10, SAS Inc. Cary, NC)를 사용하여 계산하였다.

결과

주입 절차 관찰. CLS-TA 또는 BSS의 SCS로의 주입(그룹 1 및 3)을 어려움이나 부작용 없이 미세바늘을 사용하여 달성하였다. 각각의 주입 후 슬릿 램프 생체현미경 및 간접 검안경검사를 통해 눈을 검사하였다. 미세바늘 공막 천공을 통한 치료 물질의 역누출 또는 유리체로의 약물 누출에 대한 흔적은 관찰되지 않았다. 또한, 어떠한 주입(SCS) 후, 주입 부위의 흔적 또는 유리체 출혈은 없었다.

안구 염증 스코어. -24 시간에 검안경검사로 평가한 평균 누적 염증 스코어는 모든 그룹에서 0에서 1 사이의 범위였고, 유의한 차이가 없었다. LPS의 유리체내 주입 후, 시간 0까지 평균 누적 염증 스코어는 모든 그룹에서 5.5 내지 6.25로 상승하였으며(도 31), 치료 그룹 간에 유의한 차이는 없었다. 치료 후, 평균 염증 스코어는 일반적으로 다음 3일 동안 모든 그룹에서 감소하였다. 1일 및 2일째(각각, 치료 개시 후 24 및 48 시간), 그룹 3(CLS-TA)만 그룹 1보다 현저히 낮은 평균 누적 염증 스코어를 가졌다(BSS 치료됨; 각각 1일 및 2일에 대해 P=0.04 및 P=0.023). 치료 72시간 후, 그룹 2(높은 투여량의 프레드니손) 및 그룹 3(CLS-TA)은 그룹 1보다 현저히 낮은 평균 누적 염증 스코어를 가졌다(P<0.034). 그룹 4(저투여량 경구 프레드니손)의 평균 누적 염증 스코어는 임의 치료 시간에서 염수 처리된 눈보다 유의하게 다르지 않았다. 이들 결과는 SCS로 주입된 2 mg의 CLS-TA가 고투여량 경구 프레드니손(1일 대 3일)보다 염증을 더 빨리 감소시켰으며, CLS-TA 및 고투여량 프레드니손 둘 모두 이러한 포도막염의 모델에서 안구 염증 감소에서 저투여량 프레드니손보다 더욱 효과적임을 시사한다.

안압. 평균 안압은 평균 안압은 순응시 14.24 내지 17 mmHg의 범위였고 돼지가 취급에 익숙해짐에 따라 약간 증가하였다. 포도막염의 유발시, 평균 IOP는 시간 0까지 모든 그룹에서 11.5 내지 14.25 mmHg로 감소하였고, 유의한 차이는 없었다. 치료 후, IOP는 모든 그룹에서 1일까지 기준치로 돌아왔다. 3일째, 그룹 4의 눈(저투여량 경구 프레드니손)은 다른 모든 그룹에 비해 IOP가 현저히 낮았으며(P<0.0065), 이는, 이들 눈이 다른 그룹에 비해 더 많은 염증을 가졌음을 시사한다. 그룹 3 눈의 IOP는 연구 기간 전반에 실질적으로 일정하게 머물렀다(도 32).

망막전위도검사. -24 시간에, 평균 암순응 B 파의 진폭이 그룹 간에 유의 한 차이가 없었으며, 121.9 ± 58.7 uV 내지 220 ± 16.04 uV의 범위였다. 또한, 92.2 +/- 15.3 uV 내지 204 +/- 62.0 uV의 범위로 시간 0(포도막염의 유도 후)에 평균 암순응 B파 진폭에서 그룹 간에 유의한 차이가 없었다. 치료 3일까지, 262.7 +/- 26.5 uV 내지 91.2 uV +/- 24.5 uV의 범위가 측정되었다. 3일째, 그룹 3(CLS-TA)의 평균 암순응 B 파 진폭은 다른 그룹보다 현저히 낮았다(P=0.034). 이러한 감소된 B-파 진폭은 안저 검사 또는 망막 조직학에서 비정상적인 상관 관계가 없는 것으로 관찰되었기 때문에 생물학적 다양성으로 해석되었고 독성학적으로 유의하지 않았다.

광각 안저 디지털 사진. 광각 안저 이미지는 LPS 주입 24시간 후 안구 후안부의 상당한 혼탁을 나타냈다. 0일째 눈으로 관찰된 혼탁은 유리체액으로의 우세한 세포 침윤의 결과 및 망막에 대한 소정 변화의 결과이다. BSS 치료된 눈(그룹 1)에서, 혼탁은 24시간에서 72시간까지 더 나빠진 것으로 나타났다. 고투여량 프레드니손(그룹 2) 및 CLS-TA(그룹 3)로의 치료는 72시간에 치료전 모양에 가까운 안저 이미지를 나타냈다. 그러나, 저투여량 프레드니손(그룹 4)으로의 치료는 비히클로 치료된 눈에 비해 단지 약간 개선된 이미지를 나타냈다.

안구 조직병리학. 그룹 3의 동물에서 SCS 주입과 관련된 염증 또는 퇴행의 증상은 안구 조직병리학적으로 관찰되지 않았다. 이 그룹의 각 눈에는 SCS에 TA 결정의 흔적이 있었다. 어떠한 그룹에서도 안구 전안부 또는 후안부에 대한 시험에 관한 독성의 증거는 없었다.

CLS-TA(그룹 3)에 의한 눈의 전안부의 평균 조직병리학적 스코어는 염수(그룹 1)로 치료된 눈보다 현저히 낮은 반면(P=0.018), 경구 프레드니손(그룹 2 및 4)로 치효된 눈의 평균 전안부 스코어는 그룹 1보다 유의하게 다르지 않았다(도 33). CLS-TA로 치료된 눈의 후안부의 평균 조직병리학적 스코어는 염수(그룹 1)로 치료된 눈보다 현저히 더 낮았고, 고투여량 프레드니손(그룹 2) 및 CLS-TA(그룹 3)으로 치료된 눈은 저투여량 경구 프레드니손(그룹 4)로 치료된 눈의 평균 스코어보다 더 낮았다(P<0.013)(도 33). 이들 결과는 CLS-TA가 염수 처리된 눈에 비해 조직병리학적 염증의 감소에서 고투여량 만큼 효과적이고, 저투여량 경구 프레드니손보다 더 효과적임을 시사한다.

실시예 8. 레이저 유도된 맥락막 혈관신생(CNV) 모델의 맥락막위 아플리베르셉트의 효능

만성 망막 질환, 예컨대 혈관신생 (습성) 연령 관련 황반 변성(AMD)의 치료는 시력 손실을 예방하기 위해 종종 생물학적 약물, 예컨대 루센티스(Lucentis), 에일레아(Eylea)(아플리베르셉트) 또는 아바스틴(Avastin)의 유리체내 주입을 필요로 한다. 이 질환은 맥락막으로부터 혈관신생을 나타낸다. 이 질환은 맥락막 및 망막에 영향을 미치며 이 조직의 특이적인 타겟팅은 질병 진행을 조절하는 데 보다 유익할 수 있다. 특정 조직은 유리체에 주입하는 현재의 방법보다는 맥락막에 직접 약물을 투여함으로써 타겟팅될 수 있다. 본원에는 맥락막위 주입 기술을 통해 맥락막 및 망막을 타겟팅하는 방법이 개시된다. 본 실시예는 Eylea의 맥락 막위 주입이 유효성이 입증된 동물 질병 모델에서 신생혈관 면적의 감소를 유도할 수 있음을 보여준다. 이 실험은 이 항-VEGF 제제가 유용한 대체 치료법의 가능성을 제공할 수 있음을 보여준다. 또한, 맥락막의 새로운 혈관에 접근할 가능성이 있어 치료의 필요한 빈도를 줄일 수 있다. 이 실험 결과가 임상 실습으로 옮겨질 수 있다면, 이것 및 다른 시력을 위협하는 질병의 치료를 위한 독특한 옵션을 제공 할 수 있다.

래트 레이저 유도된 맥락막 혈관신생(CNV) 모델에서 신생혈관 면적 감소의 아플리베르셉트의 맥락막위 투여에 대한 효능을 조사하였다. 이 모델에서 신생혈관 면적의 감소는 습성 연령 관련 황반 변성과 같은 망막 질환을 치료하는 것에 대한 증거를 제공할 수 있다.

방법. 약 8 주령의 갈색 노르웨이 래트(4/그룹)를 본 연구에 사용하였다. 각 래트의 양쪽 눈을 사용하였고, 1일째에 3 개의 레이저 스폿/눈을 적용하였다. 3 일째에 래트를 미세 바늘로 처리하여 맥락막위 주입을 수행하였다. 미세 바늘을 윤부의 1-2mm 후방에 삽입하고, 5㎕의 시험 품목을 맥락막위 공간에 주입하였다. 래트를 염수 또는 아플리베르셉트(Eylea 40 mg/mL, Regeneron Pharmaceuticals)로 처리하였다. 레이저 치료 3주 후 플루오레세인 혈관조영술을 이용하여 눈을 검사하고, 정량 분석을 위해 이미지를 얻었다. 신생혈관 면적을 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 각 레이저 스폿에 대해 정량화하였다. Mann Whitney t-시험을 사용하여 통계 분석을 수행하였다. CNV 병변 면적을 평가하기 위해 플루오레세인 혈관조영술을 시행한 다음 날에 쥐를 희생시켰다.

결과. 도 34a-34b에 도시된 바와 같이, 신생혈관 누출 면적의 평가에 기초하여, 염수 처리된 동물은 대략 4862 ± 192 픽셀²을 나타낸 반면, 아플리베르셉트 처리된 동물은 대략 3318 ± 353 픽셀²을 나타냈다. 이들 측정치 간의 차이는 아플리베르셉트 처리된 그룹을 염수 처리된 그룹에 비교하는 경우 혈관신생에서 통계적으로 유의한(P<0.001) 감소를 나타낸다.

결론. 아플리베르셉트의 맥락막위 주입은 래트의 레이저 유도된 맥락막 혈관신생 모델의 이러한 21일 모델에서 신생혈관 면적의 유의한 감소를 유도하였다. 신생혈관 면적의 유리한 감소를 갖는 이러한 3-주 치료 효과는 가용성 생물제제(Eylea)로 맥락막위 투여 후 치료 기간 동안 제공된 최초로 보고된 증거이다. 또한, 이러한 결과는 항-VEGF 제제의 맥락막위 주입이 습성 연령 관련 황반 변성과 같은 질환에 대한 또 다른 치료 옵션을 제공할 수 있음을 나타낸다.

실시예 9. CNV 모델에서 SCS에 투여된 Eylea의 효능 입증

방법. 도 35-36에 도시된 바와 같이, 약 8주령의 갈색 노르웨이 래트(4/그룹, 4개의 그룹)를 본 연구에 사용하였다. 각 래트의 양쪽 눈을 사용하였고, 1일째에 3 개의 레이저 스폿/눈을 적용하였다. 3 일째에 래트를 미세 바늘로 처리하여 맥락막위 주입을 수행하였다. 미세 바늘을 윤부의 1-2mm 후방에 삽입하고, 5㎕의 시험 품목을 맥락막위 공간에 주입하였다. 래트를 염수 또는 아플리베르셉트(Eylea(아플리베르셉트) 40 mg/mL, Regeneron Pharmaceuticals)로 처리하였다. 10일째에, 래트를 다시 미세 바늘을 사용하여 처리하여 맥락막위 주입을 수행하였다. 미세 바늘을 윤부의 1-2mm 후방에 삽입하고, 5㎕의 시험 품목을 맥락막위 공간에 주입하였다. 래트를 염수 또는 아플리베르셉트(Eylea(아플리베르셉트) 40 mg/mL, Regeneron Pharmaceuticals)로 처리하였다.

레이저 치료 3주 후 플루오레세인 혈관조영술을 이용하여 눈을 검사하고, 정량 분석을 위해 이미지를 얻었다. 신생혈관 면적을 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 각 레이저 스폿에 대해 정량화하였다. Mann Whitney t-시험을 사용하여 통계 분석을 수행하였다. CNV 병변 면적을 평가하기 위해 플루오레세인 혈관조영술을 시행한 다음 날에 쥐를 희생시켰다.

결과. 또한 실시예 8로부터 단일-주입 염수 및 Eylea 처리된 동물의 결과를 포함하는 도 37a-37b에 도시된 바와 같이, 신생혈관 누출 면적의 평가에 기초하여, 이중-주입 염수 처리된 동물은 대략 4898 ± 254 픽셀²을 나타낸 반면, 이중-주입 아플리베르셉트 처리된 동물은 대략 3485 ± 280 픽셀²을 나타냈다. 이들 측정치 간의 차이는 이중-주입 아플리베르셉트 처리된 그룹을 이중-주입 염수 처리된 그룹에 비교하는 경우 혈관신생에서 통계적으로 유의한(P<0.001) 감소를 나타낸다.

도 38-40는 단일-주입 염수 처리된 동물과 이중-주입 염수 처리된 동물 간에 병변 면적에서 통계적으로 유의한 차이가 거의 없음을 나타낸다. 또한, 도 38-40은 단일-주입 Eylea(아플리베르셉트) 처리된 동물(200 μg)과 이중-주입 Eylea(아플리베르셉트) 처리된 동물(400 μg) 간에 병변 면적에서 통계적으로 유의한 차이가 거의 없음을 나타낸다. 염수(유리체내 투여) 및 Eylea(200 μg, 유리체내 투여)에 대한 병변 면적 값이 또한 비교를 위해 도시된다. 도 39는 단일-주입 Eylea 처리(200 μg, 맥락막위 공간 투여), 염수 처리(유리체내 투여) 및 Eylea(아플리베르셉트)(200 μg, 유리체내 투여) 간의 비교를 보다 잘 나타낸 것이다.

실시예 10. BRVO 또는 CRVO가 있는 대상체의 유리체내 아플리베르셉트가 병용되는 맥락막위 CLS-TA의 효능

RVO 타입 및 관류 타입에 의해 대상체를 계층화시킴으로써, 망막 정맥 폐쇄(RVO) 후 황반 부종(ME)이 있는 대상체의 치료에 위약 맥락막위 절차와 함께 IVT 아플리베르셉트가 투여된 대상체와 비교하여 CLS-TA의 맥락막위 주입과 함께 투여되는 IVT 아플리베르셉트의 효능을 추가로 평가하기 위해 실시예 4에서 상기 기술된 연구로 수집된 데이터를 추가 분석하였다. 실시예 4에서 논의된 바와 같이, 각각의 대상체는 적어도 하나의 IVT 아플리베르셉트 주입을 받았고, 대상체의 절반은 CLS-TA의 단일 맥락막위 주입을 받았다. 이 연구에 등록된 대상체는 연구 눈에 ME가 있는 치료 경험이 없는 RVO 대상체(HRVO, CRVO 및 BRVO)였다. 모든 자격이 있는 대상체를 무작위 배정하여 (1일) 항-VEGF 치료제(아플리베르셉트)의 IVT 주입과 함께 CLS-TA의 맥락막위 또는 아플리베르셉트의 IVT 주입과 함께 위약 맥락막위 절차를 받았다. 대상체를 무작위 배정 후 대략 3개월 동안 추적 관찰하였다. 대상체, 스폰서, 시력 기술자 및 광간섭 단층촬영(OCT) 판독 센터는 치료에 은폐되었다.

총 46명의 등록된 대상체에 대한 예정된 방문 설계는 실시예 4에 기술되었다. 다음의 평가가 이루어졌다: 3 개월까지 각 그룹에서 자격을 갖춘 대상체가 IVT 아플리베르셉트가 투여되는 총 횟수; 1, 2 및 3개월에서 평균 중심 오목하 두께(CST); 1, 2 및 3개월에서 중심 오목하 두께(CST)에서의 평균 변화; 1, 2 및 3개월에서 평균 최상의 보정된 시력(BCVA); 및 1, 2 및 3개월에서 가장 잘 보정된 시력(BCVA)의 평균 변화. 상기 기술된 바와 같이, 대조군 치료(IVT 아플리베르셉트 + 위약 SCS)에 대해 활성 그룹 치료(IVT 아플리베르셉트 + SCS 주프라타)의 효능에서 임의의 차이가 검출될 수 있는지를 결정하기 위해 대상체를 RVO 타입(BRVO 또는 CRVO) 및 관류 타입(허혈성 또는 비-허혈성)을 기준으로 하여 계층화하였다.

시험 치료, 재치료 기준, 등록 기준, 방문 일정, 주입 절차 및 효능 평가가 실시예 4에 기술되어 있다.

결과

환자는 표 7에 제시된 대로 RVO의 타입 및 관류 타입(허혈성 대 비허혈성)에 의해 계층화시켰다.

표 7. 연구 설계 - 대상체의 계층화

본 연구의 목적은 CST, BVCA, 및 각 그룹 카테고리(BRVO 대 CRVO; 및 허혈성 대 비-허혈성)의 대상체에서 요구되는 아플리베르셉트의 투여 횟수(실시예 4에서 상기 기술된 CST 또는 BCVA 기준에 기초하여 IVT 아플리베르셉트로 재치료하는데 자격이 있는 대상체들에 의해 측정되는)를 평가하는 것이다. 도 46은 두 그룹으로부터 등록된 환자의 아플리베르셉트로의 재치료를 위한 자격을 나타낸다. 도면에 도시된 바와 같이, BRVO 및 CRVO 환자의 대조군(아플리베르셉트 단독)에서 추가 아플리베르셉트에 대한 자격이 있는 백분율(각각 67% 및 71%)에 비해 BRVO 및 CRVO 그룹 둘 모두에서 낮은 백분율의 활성 그룹(IVT 아플리베르셉트 + SCS TA) 환자들이 아플리베르셉트로의 재치료에 자격이 있었다(각각 21% 및 22%). 그러므로, 아플리베르셉트 + 주프라타(SCS TA)의 재조합은 BRVO 및 CRVO 환자 둘 모두에 대해 더욱 효과적인 치료를 나타냈다.

도 47에 도시된 바와 같이, 평균 중심 오목하 두께(CST)는 아플리베르셉트 + 주프라타(활성 그룹)로 처리된 BRVO 대상체에게서 638 ㎛였고, 기준치에서 대조군의 BRVO 대상체에게서 586 ㎛였다. 평균 CST는 1개월에 치료군 둘 모두에서 대략 300 ㎛로 감소하였다. 2개월에서, 평균 CST가 대조군에서 455 ㎛로 증가된 반면, 활성 그룹으로 처리된 대상체에게서의 평균 CST는 295 ㎛에서 유지되었다. 3개월에, 평균 CST는 두 군에서 모두 대상체들에 대해 대략 300 ㎛였다. 활성 그룹은 CST 감소에 보다 일관되게 효과적이었다.

CST에서의 평균 변화의 관점에서, 아플리베르셉트 + 주프라타(활성 그룹)에서의 BRVO 대상체들은 2개월에 347 ㎛가 감소하였지만, 대조군에서의 BRVO 대상체들은 단지 130 ㎛ 감소하여, 두 군 간에 217 ㎛ 차이를 나타내었다. 또한, 1개월 및 3개월 둘 모두에서, 평균 CST는 대조군의 평균 CST와 비교하여 활성 그룹으로 처리된 대상체들에서 더욱 감소하였으며, 이는 항-염증제의 SCS 주입과 결합되는 아플리베르셉트의 IVT 주입이 CST를 감소시키는데 더욱 효과적임을 보여준다(도 48).

도 49에 도시된 바와 같이, BRVO 대상체에게서 평균 최고 교정 시력(BCVA)이 기준치로부터 3개월까지 활성 그룹 및 대조군 둘 모두에서 개선되었다. BCVA에서의 변화의 관점에서(도 50), BRVO 활성 그룹의 대상체는 1개월에서 3개월까지 일관되게 증가된 BCVA를 나타낸 반면(13 내지 16 내지 17), 대조군에서 BCVA는 또한 1개월에는 증가했지만, 2개월에는 감소하였고, 3개월에 다시 증가하였으며, 이는 활성 그룹이 BRVO 대상체에게서 BCVA를 개선시키는데 더욱 일관되게 효과적이었음을 나타낸다.

CRVO 환자들에 대해, 또한 아플리베르셉트 + 주프라타(활성 그룹)의 치료는 대조군(1개월에 대한 기준치: 778 ㎛ 내지 326 ㎛)과 비교하여 CST를 더욱 감소시켰으며(예를 들어, 1개월에 대한 기준치: 876 ㎛ to 268 ㎛)(도 51), 이는 아플리베르셉트 + 주프라타가 또한 CRVO 환자들에 대해 더욱 효과적인 치료임을 나타낸다. CST의 변화의 관점에서, 활성 그룹에서의 대상체들은 1개월에 607 ㎛ 감소를 나타낸 반면, 대조군에서의 대상체들은 452 ㎛ 감소를 나타냈으며, 이는 대조군에 비해 활성 그룹에서 CST가 156 ㎛ 추가 감소하였음을 나타낸다(도 52). 유사하게, 활성 그룹은 대조군에 비해 2개월에 CST가 212 ㎛ 추가 감소하였고, 3개월에 CST가 238 ㎛ 추가 감소하였다.

추가로, 도 53에 도시된 바와 같이, 아플리베르셉트 + 주프라타(활성 그룹)은 또한 CRVO 환자에게서 기준치로부터 3개월까지 대조군의 대상체들과 비교하여 BCVA의 평균 스코어를 더 많이 향상시켰다. BCVA의 변화의 관점에서, 활성 그룹의 대상체들은 21점 더 얻은 반면, 대조군에서의 대상체들은 10점 더 얻었으며, 이는 1개월에 대조군에 비해 활성 그룹이 BCVA가 11점 추가 증가하였음을 나타낸다(도 54). 유사하게, BCVA는 또한 2개월 및 3개월에 향상되었는데, 2개월에 대조군에 비해 활성 그룹이 18점 증가하였고, 3개월에 대조군에 비해 활성 그룹이 16점 증가하였다.

또한, 아플리베르셉트, BVCA, 및 CST에 대한 자격에 대한 관류형(허혈성 대 비-허혈성 환자들)의 효과를 측정하기 위해 데이터를 평가하였다. 환자들을 허혈성 RVO 또는 비-허혈성 RVO로 계층화시키고, 추가로 BRVO 또는 CRVO로 계층화시켜; 추가 아플리베르셉트 투여, BVCA, 및 CST에 대한 자격을 환자의 각각의 하위군에 대해 평가하였다.

대조군 대 활성 그룹과 무관하게, 보다 큰 비율의 비-허혈성 환자가 플리베르셉트 재치료에 대해 자격이 있었다(도 55). 허헐성 그룹(RVO형과 무관하게) 내에는, 아플리베르셉트 재치료에 대해 자격이 있는 활성 그룹 환자가 없는 반면, 대조군 환자들 중 40%가 아플리베르셉트 재치료에 대해 자격이 있었다(도 56). 비-허혈성 그룹(RVO형과 무관하게) 내에는, 활성 그룹에 비해 대조군에서 훨씬 더 많은 환자들이 아플리베르셉트 재치료를 필요로 하였다(각 그룹에서 총 환자들 중 13명(72%) 대 5명(29%); 도 57).

도 58a-d는 연구 1, 2 및 3개월에서, 치료와 무관하게 허혈성 대 비-허혈성 환자에 대한 BVCA 및 CST 데이터를 나타낸다. 도 58a는 허혈성 대 비-허혈성 환자들의 BVCA를 나타낸다. 비-허혈성 그룹과 허혈성 그룹 간에 BVCA에서 차이가 거의 없었다. 도 58b는 BVCA의 변화가 비-허혈성 그룹에서는 동일하게 유지되었지만(13 또는 14), 허혈성 그룹에서는 증가하였음을 나타낸다(1, 2 및 3개월에서 각각 16, 21, 및 20로). 도 58c는 비-허혈성 환자들의 CST가 기준치에서 715 ㎛에서 3개월에 352 ㎛로 감소하였고, 허혈성 환자의 CST가 기준치에서 773 ㎛에서 3개월에 280 ㎛로 감소하였음을 나타낸다. 도 58d는 CST의 변화를 나타내며, 허혈성 환자가 3개월 연구 기간 동안 CST가 더 많이 감소하였음을 일관되게 나타내었음을 나타낸다.

환자들을 이후 치료군으로 계통화하여 허혈성 대 비-허혈성 하위군의 BVCA 및 CST 데이터에서의 임의의 차이를 평가하였다.

도 59a-d는 연구의 1, 2 및 3 개월에 각 치료군의 비-허혈성 환자에 대한 BVCA 및 CST 데이터를 나타낸다. 도 59a는 비-허혈성 환자들에 대해, BVCA가 활성 치료군에서는, 기준치에서 약 52에서 3개월에 약 69로 증가한 반면, BVCA가 대조군에서는, 기준치에서 약 48에서 단지 약 58로 증가하였음을 나타낸다. 이들 환자들에서 시간 경과시 BVCA의 변화가 1개월에서 대조군에 비해 활성 그룹에서 약 3자 더 우수하였고, 2개월 및 3개월에서 대조군에 비해 활성 그룹에서 약 8자 더 우수하였다(도 59b). 도 59c는 CST가 2개월까지 대조군에 비해 활성 그룹에서 감소하였고, 3개월에서 대조군에 비해 감소되어 유지되었음을 나타낸다. 유사하게, 도 59d는 2 및 3개월에서, 활성 그룹이 대조군에 비해 CST가 더 많이 감소하였음을 나타낸다.

도 60a-d는 연구의 1, 2 및 3 개월에 각 치료군의 허혈성 환자에 대한 BVCA 및 CST 데이터를 나타낸다. 도 60a는 허혈성 환자들에 대해, 군의 BVCA가 두 군 모두에서 연구의 각 개월에서 유사하였음을 나타낸다. 그러나, 도 60b는 대조군의 허혈성 환자의 BVCA의 변화가 활성 그룹의 BVCA의 변화에 비해 감소하였음을 보여준다; 활성 그룹 환자들은 대조군 환자들에 비해 1 및 2개월에는 약 9자 더 얻었고, 3개월에는 약 7자 더 얻었다. 도 60c는 CST가 1개월까지는 대조군에 비해 활성 그룹에서 감소하였음을 나타낸다. 도 60d는 CST의 변화를 나타내며, 활성 그룹 환자들은 3개월 연구 기간 동안 일관되게 CST가 더 많이 감소하였음을 나타냄을 나타낸다.

환자들을 BRVO 또는 CRVO 및 허혈성 또는 비-허혈성 하위군으로 추가 분류하였다. 도 61a-d는 연구의 1, 2 및 3개월에서 허혈성 또는 비-허혈성 및 BRVO 또는 CRVO 군으로 계층화된, 각 치료군에 대한 BVCA 데이터를 나타낸다. 도 61a는 활성 그룹에 대한 대조군(아플리베르셉트 + 위약)의 허혈성 BRVO 환자의 BVCA를 나타내며, 활성 그룹의 환자들이 연구의 각 개월에서 BVCE가 증가하였음을 나타냄을 나타낸다. 대조적으로, 도 61b는 활성 그룹의 환자들은 BVCA가 일관되게 증가하였음을 나타낸 반면, 대조군의 환자들은 1개월 및 3개월 모두에서 활성 그룹 환자들보다 더 높은 BVCA를 나타냈음을 나타낸다. 놀랍게도, 허혈성 CRVO 환자들 및 비-허혈성 CRVO 그룹 둘 모두에서, 활성 그룹 환자들은 대조군 환자들에 비해 1, 2 및 3개월에서 훨씬 더 높은 BVCA를 나타냈다(도 61c 및 61d). 특히, 허혈성 CRVO 환자들은 1개월에 약 27자, 2개월에서 약 36자, 및 3개월에서 약 33자의 예상치 못한 높은 증가를 나타냈으며, 이는 대조군(1, 2 및 3개월에서 각각 약 13, 약 19, 및 약 21자 증가; 도 61d)에 비해 대단한 개선이었다. 요약하면, 데이터는, 아플리베르셉트와 Zupata의 병용이 CRVO 환자, 특히 허혈성 CRVO 환자에게서 우수한 임상 효과를 나타냄을 보여주었다. 도 62는 도 61a-d에 제공된 데이터의 요약을 제공한다.

* * * * * * * *

본원에 언급된 공개문헌, 특허 및 특허 출원은 이들 전체가 참조로서 특정하게 통합되었다. 기술된 본 발명은 이의 특정 구체예를 참조로 기술되었으나, 다양한 변화가 이루어질 수 있으며, 당업자는 등가물이 본 발명의 진정한 사상 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 치환될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 기술된 본 발명의 객관적인 사상 및 범위에 대한 특정 상황, 재료, 물질의 조성, 공정, 처리 단계 또는 단계들을 취하도록 많은 변화가 이루어질 수 있다. 모든 이러한 변형은 본원에 첨부된 청구범위 내에 있는 것으로 의도된다.

Claims (75)

1. 습성 노화 관련 황반변성(AMD), 맥락막 혈관신생(CNV), CNV와 연관된 습성 AMD 또는 RVO와 연관된 습성 AMD의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 습성 노화 관련 황반변성(AMD), 맥락막 혈관신생(CNV), CNV와 연관된 습성 AMD 또는 RVO와 연관된 습성 AMD를 치료하는 방법으로서,
   투약 기간(dosing session)에, 치료를 필요로 하는 인간 대상체의 눈의 맥락막위 공간(SCS)에 유효량의 아플리베르셉트(aflibercept) 약물 제형을 비-외과적으로 투여하는 것을 포함하며,
   투여 시에, 아플리베르셉트 약물 제형이 삽입 부위에서 멀어지게 흐르고, 실질적으로 후안부(posterior segment of the eye)에 국소화되는 방법.
2. 제1항에 있어서, 환자의 눈에 제2 약물을 비-외과적으로 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
3. 제2항에 있어서, 제2 약물이 아플리베르셉트 약물 제형에 존재하는 방법.
4. 제2항에 있어서, 제2 약물이 제2 약물 제형에 존재하고, 유리체내로 투여되는 방법.
5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 약물이 VEGF 조절제인 방법.
6. 제5항에 있어서, VEGF 조절제가 VEGF 길항제인 방법.
7. 제6항에 있어서, 제2 약물이 VEGF-수용체 키나아제 길항제, 항-VEGF 항체 또는 이의 단편, 항-VEGF 수용체 항체, 항-VEGF 압타머(aptamer), 소분자 VEGF 길항제, 티아졸리딘디온, 퀴놀린 또는 설계된 안키린 반복 단백질(DARPin)로부터 선택된 VEGF 길항제인 방법.
8. 제6항에 있어서, VEGF 길항제가 아플리베르셉트, ziv-아플리베르셉트, 베바시주맙, 소넵시주맙, VEGF 스티키 트랩(sticky trap), 카보자니티닙, 포레티닙, 반데타닙, 닌테다닙, 레고라페닙, 세디라닙, 라니비주맙, 라파티닙, 수니티닙, 소라페닙, 플리티뎁신, 레고라페닙, 베르테포르핀, 부실라민, 악시티닙, 파조파닙, 플루오시놀론 아세토나이드, 닌테다닙, AL8326, 2C3 항체, AT001 항체, XtendVEGF 항체, HuMax-VEGF 항체, R3 항체, AT001/r84 항체, HyBEV, ANG3070, APX003 항체, APX004 항체, 포나티닙, BDM-E, VGX100 항체, VGX200, VGX300, COSMIX, DLX903/1008 항체, ENMD2076, INDUS815C, R84 항체, KD019, NM3, MGCD265, MG516, MP0260, NT503, 항-DLL4/VEGF 이중특이적 항체, PAN90806, 팔로미드 529, BD0801 항체, XV615, 루시타닙, 모테사닙 디포스페이트, AAV2-sFLT01, 가용성 Flt1 수용체, AV-951, 볼라세르팁, CEP11981, KH903, 렌바티닙, 렌바티닙 메실레이트, 테라메프로콜, PF00337210, PRS050, SP01, 카복시아미도트리아졸 오로테이트, 하이드록시클로로퀸, 리니파닙, ALG1001, AGN150998, MP0112, AMG386, 포나티닙, PD173074, AVA101, BMS690514, KH902, 골바티닙(E7050), 도비티닙, 도비티닙 락테이트(TKI258, CHIR258), ORA101, ORA102, 악시티닙(Inlyta, AG013736), PTC299, 페갑타닙 소듐, 트로포닌, EG3306, 바탈라닙, Bmab100, GSK2136773, 항-VEGFR 알테라아제, 아빌라, CEP7055, CLT009, ESBA903, GW654652, HMPL010, GEM220, HYB676, JNJ17029259, TAK593, Nova21012, Nova21013, CP564959, 스마트 항-VEGF 항체, AG028262, AG13958, CVX241, SU14813, PRS055, PG501, PG545, PTI101, TG100948, ICS283, XL647, 엔자스타우린 하이드로클로라이드, BC194, COT601M06.1, COT604M06.2, 마비온VEGF, 아파티닙, RAF265(CHIR-265), 모테사닙 디포스페이트(AMG-706), 렌바티닙(E7080), TSU-68(SU6668, 오란티닙), 브리바닙(BMS-540215), MGCD-265, AEE788(NVP-AEE788), ENMD-2076, OSI-930, CYC116, Ki8751, 텔라티닙, KRN 633, SAR131675, 도비티닙(TKI-258) 디락트산, 아파티닙, BMS-794833, 브리바닙 알라니네이트(BMS-582664), 골바티닙(E7050), 세막사닙(SU5416), ZM 323881 HCl, 카보자니티닙 말레에이트(XL184), ZM 306416, AL3818, AL8326, 2C3 항체, AT001 항체, HyBEV, 베바시주맙(Avastin®), ANG3070, APX003 항체, APX004 항체, 포나티닙(AP24534), BDM-E, VGX100 항체(VGX100 CIRCADIAN), VGX200 (c-fos 유래 성장 인자 모노클로날 항체), VGX300, COSMIX, DLX903/1008 항체, ENMD2076, 수니티닙 말레에이트(Sutent®), INDUS815C, R84 항체, KD019, NM3, 항-VEGF 길항제와 조합된 타지성 중간엽 전구 세포(예를 들어, 항-VEGF 항체), MGCD265, MG516, VEGF-수용체 키나아제 억제제, MP0260, NT503, 항-DLL4/VEGF 이중특이적 항체, PAN90806, 팔로미드 529, BD0801 항체, XV615, 루시타닙(AL3810, E3810), AMG706(모테사닙 디포스페이트), AAV2-sFLT01, 가용성 Flt1 수용체, 세디라닙(Recentin™), AV-951, 티보자닙(KRN-951), 레고라페닙(Stivarga®), 볼라세르팁(BI6727), CEP11981, KH903, 렌바티닙(E7080), 렌바티닙 메실레이트, 테라메프로콜(EM1421), 라니비주맙(Lucentis®), 파조파닙 하이드로클로라이드(Votrient™), PF00337210, PRS050, SP01(쿠르쿠민), 카복시아미도트리아졸 오로테이트, 하이드록시클로로퀸, 리니파닙(ABT869, RG3635), 플루오시놀론 아세토나이드(Iluvien®), ALG1001, AGN150998, DARPin MP0112, AMG386, 포나티닙(AP24534), AVA101, 닌테다닙(Vargatef™), BMS690514, KH902, 골바티닙(E7050), 에베롤리무스(Afinitor®), 도비티닙 락테이트(TKI258, CHIR258), ORA101, ORA102, 악시티닙(Inlyta®, AG013736), 플리티뎁신(Aplidin®), PTC299, 아플리베르셉트(Zaltrap®, Eylea®), 페갑타닙 소듐(Macugen™, LI900015), 베르테포르핀(Visudyne®), 부실라민(리마틸, 라민, 브리마니, 라미트, 부미크), R3 항체, AT001/r84 항체, 트로포닌(BLS0597), EG3306, 바탈라닙(PTK787), Bmab100, GSK2136773, 항-VEGFR 알테라아제, 아빌라, CEP7055, CLT009, ESBA903, HuMax-VEGF 항체, GW654652, HMPL010, GEM220, HYB676, JNJ17029259, TAK593, XtendVEGF 항체, Nova21012, Nova21013, CP564959, 스마트 항-VEGF 항체, AG028262, AG13958, CVX241, SU14813, PRS055, PG501, PG545, PTI101, TG100948, ICS283, XL647, 엔자스타우린 하이드로클로라이드(LY317615), BC194, 퀴놀린, COT601M06.1, COT604M06.2, 마비온VEGF, 항-VEGF 또는 VEGF-R 항체에 결합된 SIR-구체, 아파티닙(YN968D1), 또는 AL3818인 방법.
9. 제6항에 있어서, VEGF 길항제가 아플리베르셉트인 방법.
10. 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 습성 노화 관련 황반변성(AMD)을 치료하는 방법으로서,
    투약 기간에, 유효량의 제1 약물을 포함하는 아플리베르셉트 약물 제형을 습성 AMD의 치료를 필요로 하는 인간 대상체의 눈의 맥락막위 공간(SCS)에 비-외과적으로 투여하는 것을 포함하며,
    투여 시에, 아플리베르셉트 약물 제형이 삽입 부위에서 멀어지게 흐르고, 실질적으로 후안부에 국소화되는 방법.
11. 제10항에 있어서, 습성 AMD가 인간 대상체에서 맥락막 혈관신생(CNV)과 연관되어 있는 방법.
12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 제2 약물을 환자의 눈에 비-외과적으로 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
13. 제12항에 있어서, 제2 약물이 아플리베르셉트 약물 제형에 존재하는 방법.
14. 제12항에 있어서, 제2 약물이 제2 약물 제형에 존재하고, 유리체내로 투여되는 방법.
15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 약물이 VEGF 조절제인 방법.
16. 제15항에 있어서, VEGF 조절제가 VEGF 길항제인 방법.
17. 제16항에 있어서, 제2 약물이 VEGF-수용체 키나아제 길항제, 항-VEGF 항체 또는 이의 단편, 항-VEGF 수용체 항체, 항-VEGF 압타머, 소분자 VEGF 길항제, 티아졸리딘디온, 퀴놀린 또는 설계된 안키린 반복 단백질(DARPin)로부터 선택된 VEGF 길항제인 방법.
18. 제16항에 있어서, VEGF 길항제가 아플리베르셉트, ziv-아플리베르셉트, 베바시주맙, 소넵시주맙, VEGF 스티키 트랩, 카보자니티닙, 포레티닙, 반데타닙, 닌테다닙, 레고라페닙, 세디라닙, 라니비주맙, 라파티닙, 수니티닙, 소라페닙, 플리티뎁신, 레고라페닙, 베르테포르핀, 부실라민, 악시티닙, 파조파닙, 플루오시놀론 아세토나이드, 닌테다닙, AL8326, 2C3 항체, AT001 항체, XtendVEGF 항체, HuMax-VEGF 항체, R3 항체, AT001/r84 항체, HyBEV, ANG3070, APX003 항체, APX004 항체, 포나티닙, BDM-E, VGX100 항체, VGX200, VGX300, COSMIX, DLX903/1008 항체, ENMD2076, INDUS815C, R84 항체, KD019, NM3, MGCD265, MG516, MP0260, NT503, 항-DLL4/VEGF 이중특이적 항체, PAN90806, 팔로미드 529, BD0801 항체, XV615, 루시타닙, 모테사닙 디포스페이트, AAV2-sFLT01, 가용성 Flt1 수용체, AV-951, 볼라세르팁, CEP11981, KH903, 렌바티닙, 렌바티닙 메실레이트, 테라메프로콜, PF00337210, PRS050, SP01, 카복시아미도트리아졸 오로테이트, 하이드록시클로로퀸, 리니파닙, ALG1001, AGN150998, MP0112, AMG386, 포나티닙, PD173074, AVA101, BMS690514, KH902, 골바티닙(E7050), 도비티닙, 도비티닙 락테이트(TKI258, CHIR258), ORA101, ORA102, 악시티닙(Inlyta, AG013736), PTC299, 페갑타닙 소듐, 트로포닌, EG3306, 바탈라닙, Bmab100, GSK2136773, 항-VEGFR 알테라아제, 아빌라, CEP7055, CLT009, ESBA903, GW654652, HMPL010, GEM220, HYB676, JNJ17029259, TAK593, Nova21012, Nova21013, CP564959, 스마트 항-VEGF 항체, AG028262, AG13958, CVX241, SU14813, PRS055, PG501, PG545, PTI101, TG100948, ICS283, XL647, 엔자스타우린 하이드로클로라이드, BC194, COT601M06.1, COT604M06.2, 마비온VEGF, 아파티닙, RAF265(CHIR-265), 모테사닙 디포스페이트(AMG-706), 렌바티닙(E7080), TSU-68(SU6668, 오란티닙), 브리바닙(BMS-540215), MGCD-265, AEE788(NVP-AEE788), ENMD-2076, OSI-930, CYC116, Ki8751, 텔라티닙, KRN 633, SAR131675, 도비티닙(TKI-258) 디락트산, 아파티닙, BMS-794833, 브리바닙 알라니네이트(BMS-582664), 골바티닙(E7050), 세막사닙(SU5416), ZM 323881 HCl, 카보자니티닙 말레에이트(XL184), ZM 306416, AL3818, AL8326, 2C3 항체, AT001 항체, HyBEV, 베바시주맙(Avastin®), ANG3070, APX003 항체, APX004 항체, 포나티닙(AP24534), BDM-E, VGX100 항체(VGX100 CIRCADIAN), VGX200 (c-fos 유래 성장 인자 모노클로날 항체), VGX300, COSMIX, DLX903/1008 항체, ENMD2076, 수니티닙 말레에이트(Sutent®), INDUS815C, R84 항체, KD019, NM3, 항-VEGF 길항제와 조합된 타지성 중간엽 전구 세포(예를 들어, 항-VEGF 항체), MGCD265, MG516, VEGF-수용체 키나아제 억제제, MP0260, NT503, 항-DLL4/VEGF 이중특이적 항체, PAN90806, 팔로미드 529, BD0801 항체, XV615, 루시타닙(AL3810, E3810), AMG706(모테사닙 디포스페이트), AAV2-sFLT01, 가용성 Flt1 수용체, 세디라닙(Recentin™), AV-951, 티보자닙(KRN-951), 레고라페닙(Stivarga®), 볼라세르팁(BI6727), CEP11981, KH903, 렌바티닙(E7080), 렌바티닙 메실레이트, 테라메프로콜(EM1421), 라니비주맙(Lucentis®), 파조파닙 하이드로클로라이드(Votrient™), PF00337210, PRS050, SP01(쿠르쿠민), 카복시아미도트리아졸 오로테이트, 하이드록시클로로퀸, 리니파닙(ABT869, RG3635), 플루오시놀론 아세토나이드(Iluvien®), ALG1001, AGN150998, DARPin MP0112, AMG386, 포나티닙(AP24534), AVA101, 닌테다닙(Vargatef™), BMS690514, KH902, 골바티닙(E7050), 에베롤리무스(Afinitor®), 도비티닙 락테이트(TKI258, CHIR258), ORA101, ORA102, 악시티닙(Inlyta®, AG013736), 플리티뎁신(Aplidin®), PTC299, 아플리베르셉트(Zaltrap®, Eylea®), 페갑타닙 소듐(Macugen™, LI900015), 베르테포르핀(Visudyne®), 부실라민(리마틸, 라민, 브리마니, 라미트, 부미크), R3 항체, AT001/r84 항체, 트로포닌(BLS0597), EG3306, 바탈라닙(PTK787), Bmab100, GSK2136773, 항-VEGFR 알테라아제, 아빌라, CEP7055, CLT009, ESBA903, HuMax-VEGF 항체, GW654652, HMPL010, GEM220, HYB676, JNJ17029259, TAK593, XtendVEGF 항체, Nova21012, Nova21013, CP564959, 스마트 항-VEGF 항체, AG028262, AG13958, CVX241, SU14813, PRS055, PG501, PG545, PTI101, TG100948, ICS283, XL647, 엔자스타우린 하이드로클로라이드(LY317615), BC194, 퀴놀린, COT601M06.1, COT604M06.2, 마비온VEGF, 항-VEGF 또는 VEGF-R 항체에 결합된 SIR-구체, 아파티닙(YN968D1), 또는 AL3818인 방법.
19. 제16항에 있어서, VEGF 길항제가 아플리베르셉트인 방법.
20. 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 망막 정맥 폐쇄증(RVO)과 연관된 황반 부종을 치료하는 방법으로서,
    (i) 인간 대상체에 유효량의 VEGF 조절제를 투여하고,
    (ii) 유효량의 항염증 약물을 인간 대상체의 눈의 맥락막위 공간(SCS)에 비-외과적으로 투여하는 것을 포함하는 방법.
21. 제20항에 있어서, 항염증 약물이 스테로이드 또는 비-스테로이드 염증 약물 (NSAID)인 방법.
22. 제21항에 있어서, 스테로이드가 트리암시놀론 아세토나이드(TA)인 방법.
23. 제22항에 있어서, TA가 인간 대상체의 SCS에 약 2 mg 내지 약 10 mg의 용량 수준으로 투여되는 방법.
24. 제23항에 있어서, TA가 인간 대상체의 SCS에 약 4 mg의 용량 수준으로 투여되는 방법.
25. 제20항에 있어서, VEGF 조절제가 대상체에 유리체내로 투여되는 방법.
26. 제20항에 있어서, VEGF 조절제가 VEGF 길항제인 방법.
27. 제26항에 있어서, VEGF 길항제가 VEGF-수용체 키나아제 길항제, 항-VEGF 항체 또는 이의 단편, 항-VEGF 수용체 항체, 항-VEGF 압타머, 소분자 VEGF 길항제, 티아졸리딘디온, 퀴놀린 또는 설계된 안키린 반복 단백질(DARPin)로부터 선택된 방법.
28. 제26항에 있어서, VEGF 길항제가 아플리베르셉트, ziv-아플리베르셉트, 베바시주맙, 소넵시주맙, VEGF 스티키 트랩, 카보자니티닙, 포레티닙, 반데타닙, 닌테다닙, 레고라페닙, 세디라닙, 라니비주맙, 라파티닙, 수니티닙, 소라페닙, 플리티뎁신, 레고라페닙, 베르테포르핀, 부실라민, 악시티닙, 파조파닙, 플루오시놀론 아세토나이드, 닌테다닙, AL8326, 2C3 항체, AT001 항체, XtendVEGF 항체, HuMax-VEGF 항체, R3 항체, AT001/r84 항체, HyBEV, ANG3070, APX003 항체, APX004 항체, 포나티닙, BDM-E, VGX100 항체, VGX200, VGX300, COSMIX, DLX903/1008 항체, ENMD2076, INDUS815C, R84 항체, KD019, NM3, MGCD265, MG516, MP0260, NT503, 항-DLL4/VEGF 이중특이적 항체, PAN90806, 팔로미드 529, BD0801 항체, XV615, 루시타닙, 모테사닙 디포스페이트, AAV2-sFLT01, 가용성 Flt1 수용체, AV-951, 볼라세르팁, CEP11981, KH903, 렌바티닙, 렌바티닙 메실레이트, 테라메프로콜, PF00337210, PRS050, SP01, 카복시아미도트리아졸 오로테이트, 하이드록시클로로퀸, 리니파닙, ALG1001, AGN150998, MP0112, AMG386, 포나티닙, PD173074, AVA101, BMS690514, KH902, 골바티닙(E7050), 도비티닙, 도비티닙 락테이트(TKI258, CHIR258), ORA101, ORA102, 악시티닙(Inlyta, AG013736), PTC299, 페갑타닙 소듐, 트로포닌, EG3306, 바탈라닙, Bmab100, GSK2136773, 항-VEGFR 알테라아제, 아빌라, CEP7055, CLT009, ESBA903, GW654652, HMPL010, GEM220, HYB676, JNJ17029259, TAK593, Nova21012, Nova21013, CP564959, 스마트 항-VEGF 항체, AG028262, AG13958, CVX241, SU14813, PRS055, PG501, PG545, PTI101, TG100948, ICS283, XL647, 엔자스타우린 하이드로클로라이드, BC194, COT601M06.1, COT604M06.2, 마비온VEGF, 아파티닙, RAF265(CHIR-265), 모테사닙 디포스페이트(AMG-706), 렌바티닙(E7080), TSU-68(SU6668, 오란티닙), 브리바닙(BMS-540215), MGCD-265, AEE788(NVP-AEE788), ENMD-2076, OSI-930, CYC116, Ki8751, 텔라티닙, KRN 633, SAR131675, 도비티닙(TKI-258) 디락트산, 아파티닙, BMS-794833, 브리바닙 알라니네이트(BMS-582664), 골바티닙(E7050), 세막사닙(SU5416), ZM 323881 HCl, 카보자니티닙 말레에이트(XL184), ZM 306416, AL3818, AL8326, 2C3 항체, AT001 항체, HyBEV, 베바시주맙(Avastin®), ANG3070, APX003 항체, APX004 항체, 포나티닙(AP24534), BDM-E, VGX100 항체(VGX100 CIRCADIAN), VGX200 (c-fos 유래 성장 인자 모노클로날 항체), VGX300, COSMIX, DLX903/1008 항체, ENMD2076, 수니티닙 말레에이트(Sutent®), INDUS815C, R84 항체, KD019, NM3, 항-VEGF 길항제와 조합된 타지성 중간엽 전구 세포(예를 들어, 항-VEGF 항체), MGCD265, MG516, VEGF-수용체 키나아제 억제제, MP0260, NT503, 항-DLL4/VEGF 이중특이적 항체, PAN90806, 팔로미드 529, BD0801 항체, XV615, 루시타닙(AL3810, E3810), AMG706(모테사닙 디포스페이트), AAV2-sFLT01, 가용성 Flt1 수용체, 세디라닙(Recentin™), AV-951, 티보자닙(KRN-951), 레고라페닙(Stivarga®), 볼라세르팁(BI6727), CEP11981, KH903, 렌바티닙(E7080), 렌바티닙 메실레이트, 테라메프로콜(EM1421), 라니비주맙(Lucentis®), 파조파닙 하이드로클로라이드(Votrient™), PF00337210, PRS050, SP01(쿠르쿠민), 카복시아미도트리아졸 오로테이트, 하이드록시클로로퀸, 리니파닙(ABT869, RG3635), 플루오시놀론 아세토나이드(Iluvien®), ALG1001, AGN150998, DARPin MP0112, AMG386, 포나티닙(AP24534), AVA101, 닌테다닙(Vargatef™), BMS690514, KH902, 골바티닙(E7050), 에베롤리무스(Afinitor®), 도비티닙 락테이트(TKI258, CHIR258), ORA101, ORA102, 악시티닙(Inlyta®, AG013736), 플리티뎁신(Aplidin®), PTC299, 아플리베르셉트(Zaltrap®, Eylea®), 페갑타닙 소듐(Macugen™, LI900015), 베르테포르핀(Visudyne®), 부실라민(리마틸, 라민, 브리마니, 라미트, 부미크), R3 항체, AT001/r84 항체, 트로포닌(BLS0597), EG3306, 바탈라닙(PTK787), Bmab100, GSK2136773, 항-VEGFR 알테라아제, 아빌라, CEP7055, CLT009, ESBA903, HuMax-VEGF 항체, GW654652, HMPL010, GEM220, HYB676, JNJ17029259, TAK593, XtendVEGF 항체, Nova21012, Nova21013, CP564959, 스마트 항-VEGF 항체, AG028262, AG13958, CVX241, SU14813, PRS055, PG501, PG545, PTI101, TG100948, ICS283, XL647, 엔자스타우린 하이드로클로라이드(LY317615), BC194, 퀴놀린, COT601M06.1, COT604M06.2, 마비온VEGF, 항-VEGF 또는 VEGF-R 항체에 결합된 SIR-구체, 아파티닙(YN968D1), 또는 AL3818인 방법.
29. 제28항에 있어서, VEGF 길항제가 아플리베르셉트인 방법.
30. 제29항에 있어서, 아플리베르셉트가 인간 대상체에 약 0.5 mg 내지 약 10 mg의 용량 수준으로 유리체내로 투여되는 방법.
31. 제30항에 있어서, 아플리베르셉트가 인간 대상체에 약 2 mg의 용량 수준으로 유리체내로 투여되는 방법.
32. 제20항에 있어서, VEGF 조절제 및 항염증 약물이 인간 대상체에 부수적으로 또는 순차적으로 투여되는 방법.
33. 제20항에 있어서, 방법이 VEGF 조절제 또는 항염증 약물로 대상체를 치료하기 전의 베이스라인 측정치에 비해 망막 두께 및/또는 황반 두께를 감소시키는 방법.
34. 제20항에 있어서, 방법이 VEGF 조절제를 수용하였지만 SCS에 투여되는 항염증 약물을 수용하지 않은 대상체에 비해 망막 두께 및/또는 황반 두께를 감소시키는 방법.
35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 망막 두께가 중심 오목하 두께(central subfield thickness, CST)인 방법.
36. 제35항에 있어서, CST가 스펙트럼 도메인 광간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의해 측정되는 방법.
37. 제35항에 있어서, CST가 적어도 약 20 ㎛, 적어도 약 40 ㎛, 적어도 약 50 ㎛, 적어도 약 100 ㎛, 적어도 약 150 ㎛, 또는 적어도 약 200 ㎛ 감소되는 방법.
38. 제20항에 있어서, 방법이 VEGF 조절제 또는 항염증 약물로 대상체를 치료하기 전의 베이스라인 측정치에 비해 최대 교정 시력(BCVA)을 증가시키는 방법.
39. 제20항에 있어서, 방법이 VEGF 조절제를 수용하였지만 SCS에 투여되는 항염증 약물을 수용하지 않은 대상체에 비해 대상체의 BCVA를 증가시키는 방법.
40. 제38항 또는 제39항에 있어서, BCVA가 당뇨병성 망막증 조기 치료 연구(Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study, ETDRS) 시력 차트 프로토콜을 이용하여 평가되는 방법.
41. 제38항 또는 제39항에 있어서, BVCA의 증가가 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 또는 그 초과의 시표(letter)의 증가(gain)인 방법.
42. 인간 대상체에서 안구 질병의 치료에서 항-VEGF 치료법을 개선시키는 방법으로서,
    (i) 인간 대상체에 유효량의 VEGF 조절제를 투여하고,
    (ii) 유효량의 항염증 약물을 인간 대상체의 눈의 맥락막위 공간(SCS)에 비-외과적으로 투여하는 것을 포함하는 방법.
43. 제42항에 있어서, 항염증 약물이 스테로이드 또는 비-스테로이드 염증 약물 (NSAID)인 방법.
44. 제43항에 있어서, 스테로이드가 트리암시놀론 아세토나이드(TA)인 방법.
45. 제44항에 있어서, TA가 인간 대상체의 SCS에 약 2 mg 내지 약 10 mg의 용량 수준으로 투여되는 방법.
46. 제45항에 있어서, TA가 인간 대상체의 SCS에 약 4 mg의 용량 수준으로 투여되는 방법.
47. 제42항에 있어서, VEGF 조절제가 대상체에 유리체내로 투여되는 방법.
48. 제42항에 있어서, VEGF 조절제가 VEGF 길항제인 방법.
49. 제48항에 있어서, VEGF 길항제가 VEGF-수용체 키나아제 길항제, 항-VEGF 항체 또는 이의 단편, 항-VEGF 수용체 항체, 항-VEGF 압타머, 소분자 VEGF 길항제, 티아졸리딘디온, 퀴놀린 또는 설계된 안키린 반복 단백질(DARPin)로부터 선택된 방법.
50. 제48항에 있어서, VEGF 길항제가 아플리베르셉트, ziv-아플리베르셉트, 베바시주맙, 소넵시주맙, VEGF 스티키 트랩, 카보자니티닙, 포레티닙, 반데타닙, 닌테다닙, 레고라페닙, 세디라닙, 라니비주맙, 라파티닙, 수니티닙, 소라페닙, 플리티뎁신, 레고라페닙, 베르테포르핀, 부실라민, 악시티닙, 파조파닙, 플루오시놀론 아세토나이드, 닌테다닙, AL8326, 2C3 항체, AT001 항체, XtendVEGF 항체, HuMax-VEGF 항체, R3 항체, AT001/r84 항체, HyBEV, ANG3070, APX003 항체, APX004 항체, 포나티닙, BDM-E, VGX100 항체, VGX200, VGX300, COSMIX, DLX903/1008 항체, ENMD2076, INDUS815C, R84 항체, KD019, NM3, MGCD265, MG516, MP0260, NT503, 항-DLL4/VEGF 이중특이적 항체, PAN90806, 팔로미드 529, BD0801 항체, XV615, 루시타닙, 모테사닙 디포스페이트, AAV2-sFLT01, 가용성 Flt1 수용체, AV-951, 볼라세르팁, CEP11981, KH903, 렌바티닙, 렌바티닙 메실레이트, 테라메프로콜, PF00337210, PRS050, SP01, 카복시아미도트리아졸 오로테이트, 하이드록시클로로퀸, 리니파닙, ALG1001, AGN150998, MP0112, AMG386, 포나티닙, PD173074, AVA101, BMS690514, KH902, 골바티닙(E7050), 도비티닙, 도비티닙 락테이트(TKI258, CHIR258), ORA101, ORA102, 악시티닙(Inlyta, AG013736), PTC299, 페갑타닙 소듐, 트로포닌, EG3306, 바탈라닙, Bmab100, GSK2136773, 항-VEGFR 알테라아제, 아빌라, CEP7055, CLT009, ESBA903, GW654652, HMPL010, GEM220, HYB676, JNJ17029259, TAK593, Nova21012, Nova21013, CP564959, 스마트 항-VEGF 항체, AG028262, AG13958, CVX241, SU14813, PRS055, PG501, PG545, PTI101, TG100948, ICS283, XL647, 엔자스타우린 하이드로클로라이드, BC194, COT601M06.1, COT604M06.2, 마비온VEGF, 아파티닙, RAF265(CHIR-265), 모테사닙 디포스페이트(AMG-706), 렌바티닙(E7080), TSU-68(SU6668, 오란티닙), 브리바닙(BMS-540215), MGCD-265, AEE788(NVP-AEE788), ENMD-2076, OSI-930, CYC116, Ki8751, 텔라티닙, KRN 633, SAR131675, 도비티닙(TKI-258) 디락트산, 아파티닙, BMS-794833, 브리바닙 알라니네이트(BMS-582664), 골바티닙(E7050), 세막사닙(SU5416), ZM 323881 HCl, 카보자니티닙 말레에이트(XL184), ZM 306416, AL3818, AL8326, 2C3 항체, AT001 항체, HyBEV, 베바시주맙(Avastin®), ANG3070, APX003 항체, APX004 항체, 포나티닙(AP24534), BDM-E, VGX100 항체(VGX100 CIRCADIAN), VGX200 (c-fos 유래 성장 인자 모노클로날 항체), VGX300, COSMIX, DLX903/1008 항체, ENMD2076, 수니티닙 말레에이트(Sutent®), INDUS815C, R84 항체, KD019, NM3, 항-VEGF 길항제와 조합된 타지성 중간엽 전구 세포(예를 들어, 항-VEGF 항체), MGCD265, MG516, VEGF-수용체 키나아제 억제제, MP0260, NT503, 항-DLL4/VEGF 이중특이적 항체, PAN90806, 팔로미드 529, BD0801 항체, XV615, 루시타닙(AL3810, E3810), AMG706(모테사닙 디포스페이트), AAV2-sFLT01, 가용성 Flt1 수용체, 세디라닙(Recentin™), AV-951, 티보자닙(KRN-951), 레고라페닙(Stivarga®), 볼라세르팁(BI6727), CEP11981, KH903, 렌바티닙(E7080), 렌바티닙 메실레이트, 테라메프로콜(EM1421), 라니비주맙(Lucentis®), 파조파닙 하이드로클로라이드(Votrient™), PF00337210, PRS050, SP01(쿠르쿠민), 카복시아미도트리아졸 오로테이트, 하이드록시클로로퀸, 리니파닙(ABT869, RG3635), 플루오시놀론 아세토나이드(Iluvien®), ALG1001, AGN150998, DARPin MP0112, AMG386, 포나티닙(AP24534), AVA101, 닌테다닙(Vargatef™), BMS690514, KH902, 골바티닙(E7050), 에베롤리무스(Afinitor®), 도비티닙 락테이트(TKI258, CHIR258), ORA101, ORA102, 악시티닙(Inlyta®, AG013736), 플리티뎁신(Aplidin®), PTC299, 아플리베르셉트(Zaltrap®, Eylea®), 페갑타닙 소듐(Macugen™, LI900015), 베르테포르핀(Visudyne®), 부실라민(리마틸, 라민, 브리마니, 라미트, 부미크), R3 항체, AT001/r84 항체, 트로포닌(BLS0597), EG3306, 바탈라닙(PTK787), Bmab100, GSK2136773, 항-VEGFR 알테라아제, 아빌라, CEP7055, CLT009, ESBA903, HuMax-VEGF 항체, GW654652, HMPL010, GEM220, HYB676, JNJ17029259, TAK593, XtendVEGF 항체, Nova21012, Nova21013, CP564959, 스마트 항-VEGF 항체, AG028262, AG13958, CVX241, SU14813, PRS055, PG501, PG545, PTI101, TG100948, ICS283, XL647, 엔자스타우린 하이드로클로라이드(LY317615), BC194, 퀴놀린, COT601M06.1, COT604M06.2, 마비온VEGF, 항-VEGF 또는 VEGF-R 항체에 결합된 SIR-구체, 아파티닙(YN968D1), 또는 AL3818인 방법.
51. 제50항에 있어서, VEGF 길항제가 아플리베르셉트인 방법.
52. 제51항에 있어서, 아플리베르셉트가 인간 대상체에 약 0.5 mg 내지 약 10 mg의 용량 수준으로 유리체내로 투여되는 방법.
53. 제52항에 있어서, 아플리베르셉트가 인간 대상체에 약 2 mg의 용량 수준으로 유리체내로 투여되는 방법.
54. 제42항에 있어서, VEGF 조절제 및 항염증 약물이 인간 대상체에 부수적으로 또는 순차적으로 투여되는 방법.
55. 제42항에 있어서, 방법이 VEGF 조절제 또는 항염증 약물로 대상체를 치료하기 전의 베이스라인 측정치에 비해 망막 두께 및/또는 황반 두께를 감소시키는 방법.
56. 제42항에 있어서, 방법이 VEGF 조절제를 수용하였지만 SCS에 투여되는 항염증 약물을 수용하지 않은 대상체에 비해 망막 두께 및/또는 황반 두께를 감소시키는 방법.
57. 제55항 또는 제56항에 있어서, 망막 두께가 중심 오목하 두께(CST)인 방법.
58. 제57항에 있어서, CST가 스펙트럼 도메인 광간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의해 측정되는 방법.
59. 제57항에 있어서, CST가 적어도 약 20 ㎛, 적어도 약 40 ㎛, 적어도 약 50 ㎛, 적어도 약 100 ㎛, 적어도 약 150 ㎛, 또는 적어도 약 200 ㎛ 감소되는 방법.
60. 제42항에 있어서, 방법이 VEGF 조절제 또는 항염증 약물로 대상체를 치료하기 전의 베이스라인 측정치에 비해 대상체의 최대 교정 시력(BCVA)을 증가시키는 방법.
61. 제42항에 있어서, 방법이 VEGF 조절제를 수용하였지만 SCS에 투여되는 항염증 약물을 수용하지 않은 대상체에 비해 대상체의 BCVA를 증가시키는 방법.
62. 제60항 또는 제61항에 있어서, BCVA가 당뇨병성 망막증 조기 치료 연구(ETDRS) 시력 차트 프로토콜을 이용하여 평가되는 방법.
63. 제60항 또는 제61항에 있어서, BVCA의 증가가 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 또는 그 초과의 시표의 증가인 방법.
64. 제42항에 있어서, 안구 질병이 황반 부종인 방법.
65. 제64항에 있어서, 황반 부종이 망막 정맥 폐쇄증(RVO)과 연관된 방법.
66. 제42항에 있어서, 항염증 약물의 투여가 안구 질병을 치료하는 데 필요한 VEGF 조절제 약물 치료의 횟수를 감소시키는 방법.
67. 제20항 또는 제42항에 있어서, RVO가 분지 망막 정맥 폐쇄증(BRVO) 또는 중심 망막 정맥 폐쇄증(CRVO)인 방법.
68. 제20항 또는 제42항에 있어서, RVO가 허혈성 또는 비-허혈성 RVO인 방법.
69. 제67항에 있어서, CRVO가 허혈성 CRVO인 방법.
70. 제69항에 있어서, 방법이 대상체의 BVCA를 20 시표 이상 증가시키는 방법.
71. 제70항에 있어서, 방법이 대상체의 BVCA를 25 시표 이상 증가시키는 방법.
72. 제71항에 있어서, 방법이 대상체의 BVCA를 30 시표 이상 증가시키는 방법.
73. 제20항 또는 제42항에 있어서, 항염증 약물이 TA이며, VEGF 조절제가 아플리베르셉트인 방법.
74. 제73항에 있어서, 방법이 아플리베르셉트를 수용하였지만 SCS에 투여되는 항염증 약물을 수용하지 않은 대조 대상체에 비해 대상체의 BCVA를 증가시키는 방법.
75. 제73항에 있어서, 방법이 대상체를 추가 용량의 아플리베르셉트로 재치료할 필요성을 감소시키는 방법.

Images