TW202313095A - 用於治療血管新生眼疾之延長、高劑量vegf拮抗劑方案 - Google Patents

Abstract

本發明係關於特徵為高劑量之阿柏西普(aflibercept) (例如，8 mg)及劑量之間的延長間隔(例如，12週)的治療方案，其相對於用諸如2 mg之較低劑量治療具有改善的視覺及解剖結果。

Description

用於治療血管新生眼疾之延長、高劑量VEGF拮抗劑方案

本申請案主張2021年5月17日申請之美國臨時專利申請案第63/189,541號；2021年8月20日申請之美國臨時專利申請案第63/235,398號；2022年1月7日申請之美國臨時專利申請案第63/297,420號；及2022年2月3日申請之美國臨時專利申請案第63/306,315號之權益，出於所有目的，其中之每一者以引用的方式併入本文中。

參考序列表

本申請案之序列表以文件名「10861ARTW01-序列」之ASCII格式化序列表電子提交，其創建日期為2022年5月6日且大小為6,008位元組。所提交之此序列表為本說明書之一部分，且以全文引用之方式併入本文中。

本發明之領域係關於藉由投予VEGF拮抗劑來治療或預防血管新生眼疾之方法。

新生血管性（濕式）AMD（nAMD）為全球老齡群體中之主要健康問題。nAMD之視力損失係由黃斑中血管之異常生長及滲漏造成的。在受nAMD影響之老年患者中，視力損失通常具有甚至更大的影響，因為其顯著降低其他年齡相關之合併症（諸如關節炎及骨質疏鬆）對功能障礙之視力補償。

玻璃體內（IVT）投予抗血管內皮生長因子（VEGF）療法（如EYLEA®）抑制視網膜中之新生血管性血管生長及滲漏，且其當前為nAMD患者之護理標準。其不僅維持視覺功能，而且提供臨床上有意義的視覺增益。在大多數患者中，nAMD之治療係慢性的且終生的，以抑制視網膜水腫及脈絡膜新生血管（CNV）復發。儘管當前審批通過之IVT抗VEGF療法為有效的且良好耐受的，但需要每4至8週進行IVT注射，尤其在初始階段及在維持治療期間，其對醫師、患者及照護者而言均為重大負擔。雖然程序係簡單的且相對易於執行，但確保適當注射頻率以便達成類似於在關鍵研究中所見之患者結果的能力問題在總體上成為個人操作及醫療保健系統越來越大的挑戰。此外，高頻率給藥導致患者例如尋找轉運及遺漏工作之負擔增加。此負擔之次要影響係不遵從指定治療方案之可能性較低。

雖然已經確立當前審批通過之VEGF拮抗劑療法用於治療nAMD的療效及安全性，但仍未滿足對研發減輕治療負擔的同時提供至少與當前可用護理標準類似或甚至改善之視覺結果的療法的醫療需求。

EYLEA（2 mg劑量，以40 mg/mL之濃度投予，亦稱作玻璃體內阿柏西普（aflibercept）注射[IAI]）當前在美國（US）批准用於治療nAMD，且亦批准用於治療視網膜靜脈阻塞後黃斑水腫（RVO）、糖尿病黃斑水腫（DME）及糖尿病視網膜病變（DR）。

本發明提供一種用於治療或預防有需要個體之血管新生眼疾（例如，新生血管性年齡相關之黃斑水腫（nAMD）、糖尿病黃斑水腫（DME）、糖尿病視網膜病變（DR）、繼發於視網膜靜脈阻塞（RVO）之黃斑水腫（ME）（ME-RVO））的方法，其包括向該個體之眼睛投予（例如，藉由玻璃體內注射）例如約70 μl，向個體之眼睛投予單次初始劑量約8 mg或更多之VEGF拮抗劑（例如，阿柏西普），接著一或多次第二劑量之VEGF拮抗劑，接著一或多次第三劑量之VEGF拮抗劑；其中各第二劑量係在直接前一劑量之後約2至4或3至5週投予；且其中各第三劑量係在直接前一劑量之後約4、8或12週投予。

在本發明之一實施例中，其中例如在接受此方案時：（i）關於視力或最佳矯正視力（BCVA），該個體達成：截至初始劑量之後約第4、8、9、12、16、20、24、28、32、36、40或44週，於視力或BCVA無損失；視力或BCVA增加；視力或BCVA的無損失，其中視力或BCVA係根據ETDRS或Snellen等效值；截至初始劑量之後約第4、8、9、12、16、20、24、28、32、36、40或44週，視力或BCVA未損失約5或更多個、約10或更多個、或約15或更多個字母，其中視力或BCVA係根據ETDRS或Snellen等效值；截至初始劑量之後約第4、8、9、12、16、20、24、28、32、36、40或44週，視力或BCVA增加約5或更多個、約10或更多個、或約15或更多個字母，其中視力或BCVA係根據ETDRS或Snellen等效值；及/或截至約第8週視力或BCVA增加約6或7或8個字母且維持約6或7或8個字母之增加直至至少約第44週，其中視力或BCVA係根據ETDRS或Snellen等效值；（ii）關於視網膜中央厚度（CRT），該個體達成：視網膜中央厚度減小；截至初始劑量之後約第4、8、9、12、16、20、24、28、32、36、40或44週，視網膜中央厚度減小至少約123、125、131、142、147、149、150、151、156、157、158、159、161、162、166、167、168、172、173、175、177、178或183微米（μm）；初始劑量之後約第12週至約第20週，視網膜中央厚度減小約47微米；初始劑量之後約第24週至約第32週，視網膜中央厚度減小約17微米；初始劑量之後約第36週至約第44週，視網膜中央厚度減小約18微米；截至初始劑量之後約第4、8、12、16或20週，視網膜中央厚度減小約123、131、161微米，且維持該減小直至初始劑量之後至少約第44週；及/或截至約第4或8或12週，CRT減小約159、160、161或162微米，且維持約159、160、161或162微米之減小直至至少約第44週；（iii）關於視網膜液，該個體達成：中央子域或黃斑中不具有視網膜內液且不具有視網膜下液；或不具有視網膜內液；或不具有視網膜下液之乾燥視網膜，如藉由頻譜域光學同調斷層掃描所量測；截至初始劑量之後約第4、8、9、12、16、20、24、28、32、36、40或44週，中央子域中不具有視網膜內液且不具有視網膜下液；或不具有視網膜內液；或不具有視網膜下液的乾燥視網膜，如藉由頻譜域光學同調斷層掃描所量測；截至初始劑量之後第16週或第44週，如藉由SD-OCT所量測，黃斑中不具有SRF及IRF；無視網膜下色素上皮（RPE）液直至初始劑量之後至少約第44週，如藉由頻譜域光學同調斷層掃描所量測；及/或達至乾燥視網膜之後維持直至初始劑量之後至少約第44週，如藉由頻譜域光學同調斷層掃描所量測；及/或（iv）該個體達成：截至初始劑量之後約第4、8、9、12、16、20、24、28、32、36、40或44週，總脈絡膜新生血管（CNV）病變大小減小至少約3.2或3.3μm；截至初始劑量之後約第4、8、9、12、16、20、24、28、32、36、40或44週或更晚時間，眼內壓相對於基線無顯著增加；及/或截至初始劑量之後約第4、8、9、12、16、20、24、28、32、36、40或44週或更晚時間，收縮（S）及/或舒張（D）血壓相對於基線無顯著增加。本發明之範疇亦涵蓋藉由投予上文所闡述之給藥方案在患有血管新生眼疾之有需要個體中達成此等成就中之任一者的方法。舉例而言，在本發明之一實施例中，用於治療或預防血管新生眼疾（例如，新生血管性年齡相關之黃斑水腫、糖尿病視網膜病變、糖尿病黃斑水腫或視網膜靜脈阻塞（RVO）後黃斑水腫）之方法包含投予單次初始劑量之VEGF拮抗劑（例如，阿柏西普），接著一或多次第二劑量之VEGF拮抗劑，接著一或多次第三劑量之VEGF拮抗劑；其中各第二劑量係在直接前一劑量之後約4週投予；且其中各第三劑量係在直接前一劑量之後約4、8或12週投予。在本發明之一實施例中，相對於接收此類給藥方案之個體，除了投予僅2 mg之VEGF拮抗劑之外，接受8 mg之VEGF拮抗劑的個體展現視網膜中央厚度在4、8、12、16或更多週之後更加減小；最佳矯正視力在4、8、12、16或更多週之後的更大改善；及/或在4、8、12、16或更多週之後具有乾燥視網膜（例如，不含視網膜內液及/或視網膜下液）之可能性更大。在本發明之一實施例中，2至4週為2、3或4週。本發明進一步提供一種用於有需要之個體（例如，患有新生血管性年齡相關之黃斑水腫、糖尿病視網膜病變、糖尿病黃斑水腫或視網膜靜脈阻塞（RVO）後黃斑水腫）之眼睛中改善最佳矯正視力、減小視網膜中央厚度及/或達成乾燥視網膜的方法，其包括向個體之眼睛投予單次初始劑量約8 mg或更多之VEGF拮抗劑（例如，阿柏西普）至個體之眼睛，接著一或多次第二劑量之VEGF拮抗劑，接著一或多次第三劑量之VEGF拮抗劑；其中各第二劑量係在直接前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在直接前一劑量之後約4、8或12週投予。本發明亦提供一種促進患有血管新生眼疾（例如，新生血管性年齡相關之黃斑水腫、糖尿病視網膜病變、糖尿病黃斑水腫或視網膜靜脈阻塞（RVO）後黃斑水腫）之個體之眼睛的視網膜乾燥的方法，其包括個體之眼睛投予單次初始劑量約8 mg或更多之VEGF拮抗劑，接著一或多次第二劑量約8 mg或更多之VEGF拮抗劑，接著一或多次第三劑量約8 mg或更多之VEGF拮抗劑；其中各第二劑量係在直接前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在直接前一劑量之後約4、8或12週投予；例如，其中視網膜乾燥之特徵在於例如個體已接受三次每月劑量之VEGF拮抗劑後，個體之眼睛中不具有視網膜內液（IRF）及/或不具有視網膜下液（SRF）。在本發明之一實施例中，VEGF拮抗劑為： （i）包括例如兩個多肽之VEGF受體融合蛋白，該兩個多肽包括（1）包括SEQ ID NO: 2之胺基酸27至129的VEGFR1組分；（2）包括SEQ ID NO: 2之胺基酸130至231的VEGFR2組分；及（3）包括SEQ ID NO: 2之胺基酸232至457的多聚合組分； （ii）包括兩個多肽之VEGF受體融合蛋白，該兩個多肽包括VEGFR1之免疫球蛋白樣（Ig）域2及VEGFR2之Ig域3及多聚化組分； （iii）包括兩個多肽之VEGF受體融合蛋白，該兩個多肽包括VEGFR1之免疫球蛋白樣（Ig）域2、VEGFR2之Ig域3、該VEGFR2之Ig域4及多聚化組分； （iv）包括兩個VEGFR1R2-FcΔC1(a)多肽之VEGF受體融合蛋白，該等多肽由SEQ ID NO: 1之核酸序列編碼；或 （v）選自由以下組成之群：阿柏西普（aflibercept）、康柏西普（conbercept）、貝伐單抗（bevacizumab）、蘭比珠單抗（ranibizumab）、派加替尼（pegaptanib）、布羅珠單抗（brolucizumab）、抗VEGF DARPin、聚乙二醇化阿比西巴（abicipar pegol）、氟西匹單抗（faricimab）、抗VEGF抗體或其抗原結合片段或其生物聚合物接合物（例如，KSI-301）、貝伐單抗、蘭比珠單抗及雙特異性抗VEGF/ANG2抗體。

在本發明之一實施例中，VEGF拮抗劑係以醫藥調配物形式投予至個體之眼睛，例如該醫藥調配物係選自由如本文所指示之A-KKKK組成之群。在本發明之一實施例中，VEGF拮抗劑自注射器，例如預填充注射器（例如，其為玻璃、塑膠及/或無菌的）投予至眼睛。在本發明之一實施例中，注射器之特徵為如國際設計註冊編號DM/212 509中所闡述之外觀設計，其以引用的方式併入本文中。

在本發明之一實施例中，約8 mg或更多之劑量為約9,9.3、9.33、9.7、9.8、9.9、9.7至9.9 mg或更多之劑量且此類給藥量可在一定範圍內變化，例如±約0.5或±約0.51 mg。遞送劑量之體積可為例如約70、81、82、81.7、85、86、87、85至87微升且體積可在一定範圍內變化，例如±約4、4.45、4.5或5微升。劑量可用劑量遞送裝置（DDD）進行遞送，該劑量遞送裝置為注射器。

VEGF拮抗劑（例如，阿柏西普）之高度精確劑量可例如以裝置測定之體積遞送。在本發明之一實施例中，劑量用注射器藉由包含以下步驟之方法遞送：（a）抽取注射器之柱塞桿以用調配物填充注射器；（b）藉由將柱塞桿推進至注射器主體中預定距離直至柱塞桿之推進被止擋器阻止來灌注（priming）注射器，藉此移除注射器之空氣且由此避免將空氣注射至眼睛中；（c）使柱塞桿圍繞縱軸旋轉；及（d）致動柱塞桿以施用預定（經裝置確定的）體積（例如，約70、81、82、81.7、85、86、87、85至87微升，±約4、4.45、4.5或5微升）的調配物。

增加給藥調配物中之VEGF拮抗劑治療蛋白的莫耳分率係可能為患有視網膜脈絡膜血管疾病（包含nAMD）之患者帶來其他益處的方式。IVT投予較高劑量之阿柏西普有可能延長藥物之治療效果。在開始治療後早期，將治療間隔延長至每隔12週將減少第一治療年中的注射次數。在較少注射下，注射相關之治療負擔及安全性事件可能減少為患者護理及醫療保健服務做出重大貢獻。本發明在某種程度上提供一種安全且有效的方法，該方法用於在每季度維持劑量之前要求每月負載劑量的方案中藉由8 mg劑量之阿柏西普治療血管新生眼疾。首先，在（本文所論述之）CANDELA臨床試驗中，相比於接受2 mg之患者，未觀測到接受8 mg劑量（其為針對艾力雅（Eylea）所批准之劑量（2 mg）的四倍）之患者發生更多的高血壓治療引發不良事件（圖65）。已知全身性暴露於VEGF抑制劑與全身性血壓（BP）升高之風險相關聯。此外，VEGF抑制劑之玻璃體內注射已與血壓效應相關聯。參見例如Hanna等人，（2019），「玻璃體內注射血管內皮生長因子抑制劑之三名患者及隨後慢性蛋白尿及高血壓之惡化（Three patients with injection of intravitreal vascular endothelial growth factor inhibitors and subsequent exacerbation of chronic proteinuria and hypertension）」，《臨床腎臟雜誌（Clinical Kidney Journal）》，2019，第12卷，第1期，92-100及Raiser等人，（2009），「玻璃體內貝伐單抗（阿瓦斯汀（Avastin）投藥對全身性高血壓之影響（The effect of intravitreal bevacizumab (Avastin) administration on systemic hypertension）」，《眼睛（Eye）》，23，1714-1718。另外，在CANDELA臨床試驗中，相對於接受2 mg劑量（IAI）之個體，接受8 mg劑量（HD）之個體達成眼睛之解剖結構顯著改善以及視力之顯著改善。與阿柏西普2 mg（IAI）比較，用阿柏西普8mg （HD）治療的較高比例之眼睛的中央子域為乾燥。治療組遵循與接受略微較少PRN劑量之8 mg組相同的給藥方案。視網膜中央厚度（CRT）相對於基線之變化表明，阿柏西普8 mg與阿柏西普2 mg比較的較佳解剖結果；且阿柏西普8 mg中BCVA相對於基線之變化更有優勢(+7.9對比+5.1字母）。

觀測的HD患者之解剖結構及視覺改善亦與VIEW1及VIEW2試驗（VIEW1/2）中每8週接受2 mg劑量（每月三次負載劑量後（2q8））之個體的彼等結果相當。參見例如Heier等人，濕性年齡相關之黃斑變性中的玻璃體內阿柏西普（VEGF捕獲-眼睛），《眼科學（Ophthalmology）》2012；119:2537-2548。VIEW1/2 2q8個體在初始劑量後44週達成8.1個字母大BCVA平均改善（Heier等人（2012），圖3）；而觀測到本文中之CANDELA HD個體在44週達成7.9個字母之平均改善（圖56）。此外，觀測到由CANDELA HD個體達成之視網膜中央厚度（CRT）之改善與在VIEW1/2 2q8個體中觀測的改善相當。在44週，VIEW1 2q8個體達成CRT平均減小約125微米且VIEW2 2q8個體達成CRT平均減小約150微米（Heier等人（2012），圖4）。在44週，觀測到CANDELA HD個體達成159微米之平均減小及162微米之中值減小（圖54及圖55；及Heier等人（2012），圖4）。雖然2q8 VIEW1/2個體及CANDELA HD個體未在同一臨床試驗中進行並列評估且VIEW試驗具有更大數目之參與者，但此等資料表明，可每12週向個體投予8 mg劑量之阿柏西普，但仍達成與（每月三次負載劑量後）每8週給與2 mg之患者相當的解剖結構及視覺結果。雖然VIEW1/2個體在第一年內僅接受經排定之劑量，但CANDELA個體中之一些在第16週之後接受額外的視具體情況的（pro re nata）劑量（圖1）。53名CANDELA HD個體中之二十八名未接受任何額外劑量（圖48）。此外，在VIEW1/2中進行時域光學同調斷層掃描以評估CRT，而在CANDELA中使用更敏感的頻譜域光學同調斷層掃描（SD-OCT）。

「經分離之」VEGF拮抗劑及VEGF受體融合蛋白質（例如，阿柏西普）、多肽、多核苷酸及載體至少部分地不含其他來自產生其之細胞或細胞培養物的生物分子。此類生物分子包含核酸、蛋白質、其他VEGF拮抗劑及VEGF受體融合蛋白質、脂質、碳水化合物或其他材料，諸如細胞碎片及生長培養基。經分離之VEGF拮抗劑或VEGF受體融合蛋白可進一步至少部分地不含表現系統組件，諸如來自宿主細胞或其生長培養基之生物分子。一般而言，術語「經分離」並非意指完全不存在此類生物分子（例如，可能保留極少或無意義量之雜質）或不存在水、緩衝液或鹽類，或包含VEGF拮抗劑或VEGF受體融合蛋白之醫藥調配物的組分。

「個體」或「患者」為哺乳動物，例如人類、小鼠、兔、猴或非人類靈長類。個體或患者可稱為「患有」血管新生眼疾，諸如nAMD、DR或DME。該個體在一隻或兩隻眼睛中具有該病症。在本發明之一實施例中，個體或患者具有以下特徵中之一或多者（在治療開始時或之前）： 1.年齡≥50歲 2.繼發於nAMD之中央窩下CNV，例如包含影響眼睛之中央窩的近中央窩（juxtafoveal）病變。 3.最佳矯正視力（BCVA）早期治療糖尿病視網膜病變研究眼睛之（ETDRS）字母評分為78至24（Snellen等效值為20/32至20/320）；或約58±10、58 ±14或58±12個ETDRS字母（或Snellen等效值）。 4.大於正常（例如大於約130、140、150、160、170或180微米）的眼睛之視網膜中央厚度，例如如人工地或藉由光學同調斷層掃描（OCT）繪圖軟體所測定，例如視網膜中央厚度為約300、400、500或600微米或更大；或約488.1±204.9、516.2±175.64或502.1±190.6微米。 5.眼內壓為約14.8±3.4或14.9±3.4 mmHg。 6.nAMD病變大小為約7.9±6.21、7.7±6.84或7.8±6.50 mm ²。 7.脈絡膜新生血管病變大小為約7.9±6.20、7.5±6.86或7.7±6.51 mm ²。 8.根據螢光素血管攝影（FA），具有隱匿性脈絡膜新生血管、最小典型脈絡膜新生血管或主要典型脈絡膜新生血管。 及/或，具有或缺乏以下特徵中之任一者或多者： 1.任一隻眼睛中具有因除nAMD以外之任何病因所引起的CNV（脈絡膜新生血管）。 2.眼睛中之視網膜下出血，≥50%之總病變面積。 3.眼睛中之眼內壓≥25 mm Hg。 4.眼睛有感染性瞼炎、角膜炎、鞏膜炎或結膜炎之跡象。 5.眼睛中有任何眼內發炎及/或眼部感染。 6.眼睛中有2期及以上黃斑裂孔的任何病史。 7.眼睛中可見的虹膜新生血管、玻璃體出血或牽引性視網膜剝離。 8.不受控制的血壓（BP）（定義為收縮壓＞140 mm Hg或舒張壓＞90 mm Hg）。 9.在3個預隨機化BP量測中，變化大於10%。 10.腦血管意外/暫時性腦缺血或心肌梗塞/急性冠狀動脈症候群的病史。 11.腎衰竭、透析或腎移植病史。 12.已知對阿柏西普敏感。 13.12週（84天）內的任何其他眼內手術。 VEGF 拮抗劑

本發明包含使用VEGF拮抗劑治療或預防血管新生眼疾之方法。VEGF拮抗劑包含干擾VEGF與天然VEGF受體之間的相互作用的分子，例如結合於VEGF或VEGF受體且防止或以其他方式阻止VEGF與VEGF受體之間的相互作用的分子。特異性例示性VEGF拮抗劑包含抗VEGF抗體、抗VEGF受體抗體及VEGF受體融合蛋白。

出於本文之目的，「VEGF受體融合蛋白」係指與另一多肽融合的包括一或多種VEGF受體或其域的分子，其干擾VEGF與天然VEGF受體之間的相互作用，例如其中此類融合多肽中之兩者經締合，藉此形成均二聚體或其他多聚體。此VEGF受體融合蛋白可稱為「VEGF-Trap」或「VEGF Trap」本揭露之上下文內屬於此定義的VEGF受體融合蛋白包含嵌合多肽，其包括VEGF受體，諸如VEGFR1（亦稱為Flt1）及/或VEGFR2（亦稱為Flk1或KDR）之兩個或更多個免疫球蛋白(Ig)樣域，且亦可含有多聚化域（例如，Fc域）。

例示性VEGF受體融合蛋白為稱為VEGF1R2-FcΔC1(a)之分子，其由SEQ ID NO: 1之核酸序列或其核苷酸79至1374或79至1371編碼。

VEGF1R2-FcΔC1(a)包括三種組分： （1）包括SEQ ID NO: 2之胺基酸27至129的VEGFR1組分； （2）包括SEQ ID NO: 2之胺基酸130至231的VEGFR2組分；及 （3）包括SEQ ID NO: 2之胺基酸232至457的多聚合組分（「FcΔC1(a)」）（SEQ ID NO: 2之C端胺基酸，亦即K458可或可不包含於VEGF受體融合蛋白中，參見美國專利第7,396,664號或第7,354,579號，出於所有目的併入本文中）。應注意，SEQ ID NO: 2之胺基酸1至26為訊息序列。

若VEGF受體融合蛋白之多聚化組分（MC）衍生自IgG（例如，IgG1）Fc域，則MC不少於SEQ ID NO: 2之胺基酸232至457的胺基酸。因此，MC之IgG不可截短至比226個胺基酸短。

在本發明之一實施例中，VEGF受體融合蛋白包括SEQ ID NO: 2之胺基酸27至458或27至457。 atggtcagctactgggacaccggggtcctgctgtgcgcgctgctcagctgtctgcttctcacaggatctagttccggaagtgataccggtagacctttcgtagagatgtacagtgaaatccccgaaattatacacatgactgaaggaagggagctcgtcattccctgccgggttacgtcacctaacatcactgttactttaaaaaagtttccacttgacactttgatccctgatggaaaacgcataatctgggacagtagaaagggcttcatcatatcaaatgcaacgtacaaagaaatagggcttctgacctgtgaagcaacagtcaatgggcatttgtataagacaaactatctcacacatcgacaaaccaatacaatcatagatgtggttctgagtccgtctcatggaattgaactatctgttggagaaaagcttgtcttaaattgtacagcaagaactgaactaaatgtggggattgacttcaactgggaatacccttcttcgaagcatcagcataagaaacttgtaaaccgagacctaaaaacccagtctgggagtgagatgaagaaatttttgagcaccttaactatagatggtgtaacccggagtgaccaaggattgtacacctgtgcagcatccagtgggctgatgaccaagaagaacagcacatttgtcagggtccatgaaaaggacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggatgagctgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaatga （SEQ ID NO: 1） MVSYWDTGVLLCALLSCLLLTGSSSGSDTGRPFVEMYSEIPEIIHMTEGRELVIPCRVTS PNITVTLKKFPLDTLIPDGKRIIWDSRKGFIISNATYKEIGLLTCEATVNGHLYKTNYLT HRQTNTIIDVVLSPSHGIELSVGEKLVLNCTARTELNVGIDFNWEYPSSKHQHKKLVNRD LKTQSGSEMKKFLSTLTIDGVTRSDQGLYTCAASSGLMTKKNSTFVRVHEKDKTHTCPPC PAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKT KPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSK LTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK （SEQ ID NO: 2，成熟、經處理之阿柏西普中缺少加底線之訊息序列；視情況，不具有C端離胺酸）

在本發明之一實施例中，阿柏西普在天冬醯胺62、94、149、222及308中之任一者或多者處經N-醣基化。

在本發明之一實施例中，VEGF受體融合蛋白包括 （1）第一VEGF受體（例如，VEGFR1）之免疫球蛋白樣（Ig）域2，及 （2）第二VEGF受體（例如，VEGFR2）之Ig域3， （3）及視情況，進一步包含第二VEGF受體（例如，VEGFR2）之Ig域4及 （4）多聚化組分（例如，包含鉸鏈、CH2及CH3域之IgG的Fc域）。

舉例而言，在本發明之一實施例中，VEGF受體融合蛋白具有該等域之以下排列： •   [VEGFR1 Ig域2]-[VEGFR2 Ig域3]-[MC]（例如，其均二聚體）或 •   [VEGFR1 Ig域2]-[VEGFR2 Ig域3]-[VEGFR2 Ig域4]-[MC]（例如，其均二聚體）。

應注意，本揭露亦包含在其範疇內的高濃度調配物，其包含（並非VEGF受體融合蛋白）VEGF結合分子或抗VEGF抗體或其抗原結合片段或其生物聚合物接合物（例如，KSI-301）及其所論述的用途，例如 •   貝伐單抗（例如，呈約80至90或88 mg/ml之濃度）， •   蘭比珠單抗（例如，呈約20至40 mg/ml，例如21至35、21或35 mg/ml之濃度）， •   抗VEGF適體，諸如派加替尼（例如，派加替尼鈉）， •   單鏈（例如，V _L-V _H）抗VEGF抗體，諸如布羅珠單抗（例如，呈約200至400或200、210、400或420 mg/ml之濃度）， •   抗VEGF DARPin，諸如聚乙二醇化阿比西巴DARPin (Abicipar Pegol DARPin)（例如，呈約70至140、70或140 mg/ml之濃度），或 •   雙特異性抗VEGF抗體，例如其亦結合於ANG2，諸如RG7716（氟西匹單抗）（例如，呈約100至400、100、105、400或420 mg/ml之濃度）。

為使本文所論述之實施例之重複性降至最低，預期本發明之範疇包含以下實施例，其中本文所論述之調配物中之任一者包含代替VEGF受體融合蛋白的呈本文所論述之任一濃度的抗VEGF抗體或抗體片段或如本文所論述之其他VEGF結合分子（例如，經抗VEGF DARPin取代）。舉例而言，本發明包含具有35或80 mg/ml蘭比珠單抗、緩衝液、熱穩定劑、降黏劑及界面活性劑之調配物。

DARPin為經設計之錨蛋白(Ankyrin)重複序列蛋白。DARPin通常含有三至四個具有約33個胺基酸殘基之密封重複序列，其中各重複序列含有β-轉角及兩個反平行的α-螺旋。此剛性構架提供蛋白質穩定性，同時能夠呈現可變區，通常包括每個重複序列之六個胺基酸殘基以用於目標識別。

抗體之「抗VEGF」抗體或抗原結合片段係指特異性結合於VEGF之抗體或片段。

說明性VEGF受體融合蛋白包含阿柏西普（EYLEA®，再生元製藥公司（Regeneron Pharmaceuticals, Inc.））或康柏西普（由成都康弘生物科技有限公司（Chengdu Kanghong Biotechnology Co., Ltd.）市售）。參見國際專利申請公開案第WO2005/121176號或第WO2007/112675號。術語「阿柏西普」及「康柏西普」包含其生物類似物版本。參考產品（例如，阿柏西普）之生物類似物版本通常係指包括一致胺基酸序列之產品，但包含在美國生物製劑價格競爭及創新法案（U.S. Biologics Price Competition and Innovation Act）下的生物類似物產品。 醫藥調配物

本發明包含其中醫藥調配物內含有向患者眼睛投予之VEGF拮抗劑（例如，阿柏西普）的方法。醫藥調配物包含VEGF拮抗劑以及醫藥學上可接受之載劑。其他藥劑可併入至醫藥調配物中以提供改良之轉移、遞送、耐受性及類似者。術語「醫藥學上可接受」意謂經聯邦管制機構或州政府審批通過，或在美國藥典(U.S. Pharmacopeia)或其他一般公認之藥典中列出以用於動物且更特定言之用於人類。術語「載劑」係指與VEGF拮抗劑一起投予的稀釋劑、佐劑、賦形劑或媒劑。眾多適當的調配物可見於所有醫藥化學家已知之處方集中：《雷明頓氏醫藥科學（Remington's Pharmaceutical Sciences ）》(第15版, 馬克出版公司（Mack Publishing Company）, 賓夕法尼亞州伊斯頓（Easton, PA） (1975))，例如其中Blaug、Seymour的第87章。

用於本發明之方法中的醫藥調配物可為「高濃度」。本發明之高濃度醫藥調配物包含濃度為大於40 mg/ml、至少41 mg/ml、至少80 mg/ml、至少100 mg/ml、至少125 mg/ml、至少140 mg/ml、至少150 mg/ml、至少175 mg/ml、至少200 mg/ml、至少225 mg/ml、至少250 mg/ml或至少275 mg/ml的VEGF拮抗劑，例如VEGF受體融合蛋白（例如，阿柏西普）。「高濃度」可指包含濃度為約140 mg/ml至約160 mg/ml、至少約140 mg/ml但少於160 mg/ml、約41 mg/ml至約275 mg/ml、約70 mg/ml至約75 mg/ml或約80 mg/ml至約250 mg/ml之VEGF拮抗劑的調配物。在一些態樣中，調配物中之VEGF拮抗劑濃度為約以下濃度中之任一者：41 mg/ml；42 mg/ml；43 mg/ml；44 mg/ml；45 mg/ml；46 mg/ml；47 mg/ml；48 mg/ml；49 mg/ml；50mg/ml；51 mg/ml；52 mg/ml；53 mg/ml；54 mg/ml；55 mg/ml；56 mg/ml；57 mg/ml；58 mg/ml；59 mg/ml；60 mg/ml；61 mg/ml；62 mg/ml；63 mg/ml；64 mg/ml；65 mg/ml；66 mg/ml；67 mg/ml；68 mg/ml；69 mg/ml；70 mg/ml；71 mg/ml；72 mg/ml；73 mg/ml；74 mg/ml；75 mg/ml；76 mg/ml；77 mg/ml；78 mg/ml；79 mg/ml；80 mg/ml；81 mg/ml；82mg/ml；83 mg/ml；84 mg/ml；85 mg/ml；86 mg/ml；87mg/ml；88 mg/ml；89 mg/ml；90 mg/ml；91 mg/ml；92 mg/ml；93 mg/ml；94 mg/ml；95mg/ml；96 mg/ml；97 mg/ml；98 mg/ml；99 mg/ml；100 mg/ml；101 mg/ml；102 mg/ml；103 mg/ml；104 mg/ml；105 mg/ml；106mg/ml；107 mg/ml；108 mg/ml；109 mg/ml；110 mg/ml；111 mg/ml；112 mg/ml；113 mg/ml；113.3 mg/ml；114 mg/ml；114.1 mg/ml；114.2 mg/ml；114.3 mg/ml；114.4 mg/ml；114.5 mg/ml；114.6 mg/ml, 114.7 mg/ml, 114.8 mg/ml；114.9 mg/ml；115 mg/ml；116 mg/ml；117 mg/ml；118 mg/ml；119 mg/ml；120 mg/ml；121 mg/ml；122 mg/ml；123 mg/ml；124 mg/ml；125 mg/ml；126 mg/ml；127mg/ml；128 mg/ml；129 mg/ml；130 mg/ml；131 mg/ml；132  mg/ml；133 mg/ml；133.3 mg/ml；133.4 mg/ml,  134 mg/ml；135 mg/ml；136 mg/ml；137 mg/ml；138 mg/ml；139 mg/ml；140 mg/ml；141 mg/ml；142 mg/ml；143 mg/ml；144 mg/ml；145 mg/ml；146 mg/ml；147 mg/ml；148 mg/ml；149 mg/ml；150 mg/ml；151 mg/ml；152 mg/ml；153 mg/ml；154mg/ml；155 mg/ml；156 mg/ml；157mg/ml；158 mg/ml；159 mg/ml；160 mg/ml；161 mg/ml；162 mg/ml；163 mg/ml；164 mg/ml；165 mg/ml；166 mg/ml；167 mg/ml；168 mg/ml；169 mg/ml；170 mg/ml；171 mg/ml；172 mg/ml；173 mg/ml；174 mg/ml；175 mg/ml；176 mg/ml；177 mg/ml；178 mg/ml；179 mg/ml；180 mg/ml；181 mg/ml；182 mg/ml；183 mg/ml；184 mg/ml；185 mg/ml；186 mg/ml；187 mg/ml；188 mg/ml；189 mg/ml；190 mg/ml；191 mg/ml；192 mg/ml；193 mg/ml；194 mg/ml；195 mg/ml；196 mg/ml；197 mg/ml；198 mg/ml；199 mg/ml；200 mg/ml；201 mg/ml；202 mg/ml；203 mg/ml；204 mg/ml；205 mg/ml；206 mg/ml；207 mg/ml；208 mg/ml；209 mg/ml；210 mg/ml；211 mg/ml；212 mg/ml；213 mg/ml；214 mg/ml；215 mg/ml；216 mg/ml；217 mg/ml；218 mg/ml；219 mg/ml；220 mg/ml；221 mg/ml；222 mg/ml；223 mg/ml；224 mg/ml；225 mg/ml；226 mg/ml；227 mg/ml；228 mg/ml；229 mg/ml；230 mg/ml；231 mg/ml；232 mg/ml；233 mg/ml；234 mg/ml；235 mg/ml；236 mg/ml；237mg/ml；238 mg/ml；239 mg/ml；240 mg/ml；241 mg/ml；242 mg/ml；243 mg/ml；244 mg/ml；245 mg/ml；246 mg/ml；247 mg/ml；248 mg/ml；249 mg/ml；250 mg/ml；251 mg/ml；252 mg/ml；253 mg/ml；254 mg/ml；255 mg/ml；256 mg/ml；257 mg/ml；258 mg/ml；259 mg/ml；260 mg/ml；261 mg/ml；262 mg/ml；263 mg/ml；264 mg/ml；265 mg/ml；266 mg/ml；267 mg/ml；268 mg/ml；269 mg/ml；270 mg/ml；271 mg/ml；272 mg/ml；273 mg/ml；274 mg/ml；或275 mg/ml。本文涵蓋其他VEGF拮抗劑濃度，只要濃度根據本文中之實施例起作用即可。

在本發明之一實施例中，用於本發明之方法中的醫藥調配物具有此類濃度以便含有約4、6、8、10、12、14、16、18或20 mg VEGF受體融合蛋白（例如，阿柏西普），或其本文所論述之可接受之劑量中之任一者中的此蛋白質量，約100 μl或更少、約75 μl或更少或約70 μl或更少，例如約50 μl；51 μl；52 μl；53 μl；54 μl；55 μl；56 μl；57 μl；58 μl；59 μl；60 μl；61 μl；62 μl；63 μl；64 μl；65 μl；66 μl；67 μl；68 μl；69 μl；70 μl；71 μl；72 μl；73 μl；74 μl；75 μl；76 μl；77 μl；78 μl；79 μl；80 μl；81 μl；82 μl；83 μl；84 μl；85 μl；86 μl；87 μl；88 μl；89 μl；90 μl；91 μl；92 μl；93 μl；94 μl；95 μl；96 μl；97 μl；98 μl；99 μl；或100 μl。

本發明包含使用（如本文所論述）本文在「說明性調配物」下闡述之調配物中之任一者的方法，但其中VEGF受體融合蛋白（例如，阿柏西普）之濃度經闡述於此部分中之濃度取代（「VEGF受體融合蛋白」及「其他VEGF抑制劑」）。

可用於本發明之方法中的本文之醫藥調配物中使用的緩衝液係指藉由使用酸-鹼結合物阻止pH變化的溶液。緩衝液能夠將pH維持在約5.0至約6.8，且更通常約5.8至約6.5，且最典型地約6.0至約6.5的範圍內。在一些情況下，本發明之調配物之pH為約5.0、約5.1、約5.2、約5.3、約5.4、約5.5、約5.6、約5.7、約5.8、約5.9、約6.0、約6.1、約6.2、約6.3、約6.4、約6.5、約6.6、約6.7或約6.8。包含於本文中之調配物中的實例緩衝液包含基於組胺酸之緩衝液，例如組胺酸、組胺酸鹽酸鹽及組胺酸乙酸鹽。包含於本文中之調配物中的緩衝液可替代地為基於磷酸鹽之緩衝液（例如磷酸鈉）、基於乙酸鹽之緩衝液（例如乙酸鈉或乙酸）或可為基於檸檬酸鹽的，例如檸檬酸鈉或檸檬酸。亦認識到，緩衝液可為上述緩衝液之混合物，只要緩衝液用以將調配物緩衝在上述pH範圍內即可。在一些情況下，緩衝液為約5 mM至約25 mM，或更多典型地約5 mM至約15 mM。緩衝液可為約5 mM、約6 mM、約7 mM、約8 mM、約9 mM、約10 mM、約11 mM、約12 mM、約13 mM、約14 mM、約15 mM、約16 mM、約17 mM、約18 mM、約19 mM、約20 mM、約21 mM、約22 mM、約23 mM、約24 mM或約25 mM。

在本發明之一實施例中，使用組胺酸及組胺酸單鹽酸鹽製備基於組胺酸之緩衝液。

用於本文之界面活性劑係指保護較高濃度之VEGF拮抗劑，例如VEGF受體融合蛋白（例如，阿柏西普）免受各種表面及界面誘導之應力的成分。因此，界面活性劑可用於限制或最小化VEGF受體融合蛋白聚集且促進蛋白質溶解。本文中之適合界面活性劑已展示為非離子型，且可包含具有聚氧乙烯部分之界面活性劑。此類別中之說明性界面活性劑包含：聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、泊洛沙姆188、聚乙二醇3350及其混合物。調配物中之界面活性劑可以約0.02%至約0.1%重量/體積（w/v），且更典型地約0.02%至約0.04%（w/v）存在。在一些情況下，界面活性劑為約0.02%（w/v）、約0.03%（w/v）、約0.04%（w/v）、約0.05%（w/v）、約0.06%（w/v）、約0.07%（w/v）、約0.08%（w/v）、約0.09%（w/v）或約0.1%（w/v）。

可用於本文所闡述之方法中的醫藥調配物中使用的熱穩定劑係指提供防止VEGF拮抗劑（例如VEGF受體融合蛋白（例如，阿柏西普））之熱變性的熱穩定性，以及防止VEGF受體融合蛋白效價或活性損失的成分。適合之熱穩定劑包含糖，且可為蔗糖、海藻糖（trehalose）、山梨醇或甘露醇，或可為胺基酸，例如L-脯胺酸、L-精胺酸（例如，L-精胺酸單鹽酸鹽）或牛磺酸（taurine）。另外，熱穩定劑亦可包含經取代之丙烯醯胺或丙烷磺酸，或可為類似於甘油之化合物。

在一些情況下，用於本文之方法中的醫藥調配物包含以下兩者：糖及牛磺酸、糖及胺基酸、糖及丙烷磺酸、糖及牛磺酸、甘油及牛磺酸、甘油及丙烷磺酸、胺基酸及牛磺酸或胺基酸及丙烷磺酸。另外，調配物可包含糖、牛磺酸及丙烷磺酸，甘油、牛磺酸及丙烷磺酸，以及L-脯胺酸、牛磺酸及丙烷磺酸。

本文中之實施例可具有單獨存在的熱穩定劑，各自獨立地以以下濃度存在或以以下總濃度組合存在：約2%（w/v）至約10%（w/v）或4%（w/v）至約10%（w/v）、或約4%（w/v）至約9%（w/v），或約5%（w/v）至約8%（w/v）。調配物中中之熱穩定劑可呈以下濃度：約2%（w/v）、約2.5%（w/v）、約3%（w/v）、約4%（w/v）、約5%（w/v）、約6%（w/v）、約7%（w/v）、約8%（w/v）、約9%（w/v）、約10%（w/v）或約20%（w/v）。

關於牛磺酸及丙烷磺酸，在本發明之一實施例中，此等熱穩定劑可以約25 mM至約100 mM，且更典型地約50 mM至約75 mM存在於調配物中（與其他熱穩定劑相比）。

降黏劑通常用以減少或防止蛋白質聚集。包括於本文中之降黏劑包含：氯化鈉、氯化鎂、D-精胺酸或L-精胺酸（例如，L-精胺酸單鹽酸鹽）、離胺酸或其混合物。若存在於本文中，降黏劑可以約10 mM至約100 mM，且更典型地約30 mM至約75 mM，且甚至更典型地約40 mM至約70 mM存在。在一些情況下，降黏劑以約10 mM、約15 mM、約20 mM、約25 mM、約30 mM、約35 mM、約40 mM、約45 mM、約50 mM、約55 mM、約60 mM、約65 mM、約70 mM、約75 mM、約80 mM、約85 mM、約90 mM、約95 mM、或約100 mM存在。

用於如本文所闡述之方法中的醫藥調配物亦可具有醫藥學上可接受之黏度以用於眼部投予，例如玻璃體內注射。黏度通常係指藉由剪應力或拉伸應力變形之液體之阻力的量度（通常藉由例如本領域中已知之技術、黏度計或流變儀量測）。用於本文所闡述之方法中的調配物之典型黏度經約5.0 cP（厘泊）至約15 cP、約11 cP至約14 cP、約12 cP至約15 cP或約11 cP至約12 cP。因此，本文中之調配物黏度可為約5.0 cP、約6.0、約7.1 cP、約7.2 cP、約7.3 cP、約7.4 cP、約7.5 cP、約7.6 cP、約10 cP、約10.5 cP、約11.0 cP、約11.5 cP、約12.0 cP、約12.5 cP、約13.0 cP、約13.5 cP、、約14.0 cP、約14.5 cP或約15.0 cP（例如，當在20℃下量測時）。

本文中之各種實施例不需要包含無機鹽或其他降黏劑以維持此等高度適用的黏度。通常，高濃度蛋白質溶液需要降黏劑以避免蛋白質聚集及較高黏度，使得調配物難以進行玻璃體內注射且降低VEGF受體融合蛋白之效價。因此，本文中之實施例包含使用實質上不具有或未添加氯化鈉（NaCl）、氯化鎂（MgCl ₂）、D-精胺酸鹽酸鹽或L-精胺酸鹽酸鹽、離胺酸或其他降黏劑之調配物的方法。

滲透壓為用於本發明之方法中的可注射醫藥調配物之關鍵屬性。期望產物與生理滲透條件匹配。此外，滲透壓提供對溶液中之可溶性內含物的確認。在本發明之一實施例中，用於本發明之方法中的調配物之滲透壓小於或等於約506 mmol/Kg或約250至約506 mmol/Kg，例如約250、260、270、280、290、299、300、310、314、315、316、324、343、346、349、369、384、403、426、430或506 mmol/Kg。在本發明之一實施例中，滲透壓低於約250 mmol/Kg。

用於本發明之方法中的說明性醫藥調配物包含以下： 調配物A：80 mg/ml阿柏西普、10 mM基於組胺酸之緩衝液、5%（w/v）蔗糖、0.03%（w/v）聚山梨醇酯20及40 mM氯化鈉，pH為5.8至6.2。 調配物B：80 mg/ml阿柏西普、10 mM基於磷酸鹽之緩衝液、5%（w/v）蔗糖、0.03%（w/v）聚山梨醇酯20及40 mM氯化鈉，pH為5.8至6.2。 調配物C：80 mg/ml阿柏西普、10 mM基於檸檬酸鹽之緩衝液、5%（w/v）蔗糖、0.03%（w/v）聚山梨醇酯20及40 mM氯化鈉，pH為5.8至6.2。 調配物D：80 mg/ml阿柏西普、10 mM基於組胺酸之緩衝液、5%（w/v）蔗糖、0.03%（w/v）聚山梨醇酯80及40 mM氯化鈉，pH為6.2。 調配物E：80 mg/ml阿柏西普、10 mM基於磷酸鹽之緩衝液、5%（w/v）蔗糖、0.03%（w/v）聚山梨醇酯80及40 mM氯化鈉，pH為5.8至6.2。 調配物F：80 mg/ml阿柏西普、10 mM基於檸檬酸鹽之緩衝液、5%（w/v）蔗糖、0.03%（w/v）聚山梨醇酯80及40 mM氯化鈉，pH為5.8至6.2。 調配物G：80 mg/ml阿柏西普、10 mM基於組胺酸之緩衝液、8%（w/v）蔗糖及0.03%（w/v）聚山梨醇酯20，pH為5.8至6.2，且視情況，特定排除降黏劑。 調配物H：80 mg/ml阿柏西普、10 mM基於磷酸鹽之緩衝液、8%（w/v）蔗糖及0.03%（w/v）聚山梨醇酯20，pH為5.8至6.2，且視情況，特定排除降黏劑。 調配物I：80 mg/ml阿柏西普、10 mM基於檸檬酸鹽之緩衝液、8%（w/v）蔗糖及0.03%（w/v）聚山梨醇酯20，pH為5.8至6.2，且視情況，特定排除降黏劑。 調配物J：80 mg/ml阿柏西普，10 mM基於組胺酸之緩衝液、8%（w/v）蔗糖及0.03%（w/v）聚山梨醇酯80，pH為5.8至6.2，且視情況，特定排除降黏劑。 調配物K：80 mg/ml阿柏西普、10 mM基於磷酸鹽之緩衝液、8%（w/v）蔗糖及0.03%（w/v）聚山梨醇酯80，pH為5.8至6.2，且視情況，特定排除降黏劑。 調配物L：80 mg/ml阿柏西普、10 mM基於檸檬酸鹽之緩衝液、8%（w/v）蔗糖及0.03%（w/v）聚山梨醇酯80，pH為5.8至6.2，且視情況，特定排除降黏劑。 調配物M：150 mg/ml阿柏西普、10 mM基於組胺酸之緩衝液、5%（w/v）蔗糖、0.03%（w/v）聚山梨醇酯20及40 mM氯化鈉，pH為5.8至6.2。 調配物N：150 mg/ml阿柏西普、10 mM基於磷酸鹽之緩衝液、5%（w/v）蔗糖、0.03%（w/v）聚山梨醇酯20及40 mM氯化鈉，pH為5.8至6.2。 調配物O：150 mg/ml阿柏西普、10 mM基於檸檬酸鹽之緩衝液、5%（w/v）蔗糖、0.03%（w/v）聚山梨醇酯20及40 mM氯化鈉，pH為5.8至6.2。 調配物P：150 mg/ml阿柏西普、10 mM基於組胺酸之緩衝液、5%（w/v）蔗糖、0.03%（w/v）聚山梨醇酯80及40 mM氯化鈉，pH為6.2。 調配物Q：150 mg/ml阿柏西普、10 mM基於磷酸鹽之緩衝液、5%（w/v）蔗糖、0.03%（w/v）聚山梨醇酯80及40 mM氯化鈉，pH為5.8至6.2。 調配物R：150 mg/ml阿柏西普、10 mM基於檸檬酸鹽之緩衝液、5%（w/v）蔗糖、0.03%（w/v）聚山梨醇酯80及40 mM氯化鈉，pH為5.8至6.2。 調配物S：150 mg/ml阿柏西普、10 mM基於組胺酸之緩衝液、8%（w/v）蔗糖及0.03%（w/v）聚山梨醇酯20，pH為5.8至6.2，且視情況，特定排除降黏劑。 調配物T：150 mg/ml阿柏西普、10 mM基於磷酸鹽之緩衝液、8%（w/v）蔗糖及0.03 %（w/v）聚山梨醇酯20，pH為5.8至6.2（例如，6.2），且視情況，特定排除降黏劑。 調配物U：150 mg/ml阿柏西普、10 mM基於檸檬酸鹽之緩衝液、8%（w/v）蔗糖及0.03%（w/v）聚山梨醇酯20，pH為5.8至6.2，且視情況，特定排除降黏劑。 調配物V：150 mg/ml阿柏西普，10 mM基於組胺酸之緩衝液、8%（w/v）蔗糖及0.03%（w/v）聚山梨醇酯80，pH為5.8至6.2，且視情況，特定排除降黏劑。 調配物W：150 mg/ml阿柏西普、10 mM基於磷酸鹽之緩衝液、8%（w/v）蔗糖及0.03%（w/v）聚山梨醇酯80，pH為5.8至6.2，且視情況，特定排除降黏劑。 調配物X：150 mg/ml阿柏西普、10 mM基於檸檬酸鹽之緩衝液、8%（w/v）蔗糖及0.03%（w/v）聚山梨醇酯80，pH為5.8至6.2，且視情況，特定排除降黏劑。 調配物Y：80 mg/ml康柏西普、10 mM基於組胺酸之緩衝液、5%（w/v）蔗糖、0.03%（w/v）聚山梨醇酯20及40 mM氯化鈉，pH為5.8至6.2。 調配物Z：80 mg/ml康柏西普、10 mM基於磷酸鹽之緩衝液，5%（w/v）蔗糖、0.03%（w/v）聚山梨醇酯20及40 mM氯化鈉，pH為5.8至6.2。 調配物AA：80 mg/ml康柏西普、10 mM基於檸檬酸鹽之緩衝液、5%（w/v）蔗糖、0.03%（w/v）聚山梨醇酯20及40 mM氯化鈉，pH為5.8至6.2。 調配物BB：80 mg/ml康柏西普、10 mM基於組胺酸之緩衝液、5%（w/v）蔗糖、0.03%（w/v）聚山梨醇酯80及40 mM氯化鈉，pH為6.2。 調配物CC：80 mg/ml康柏西普、10 mM基於磷酸鹽之緩衝液、5%（w/v）蔗糖、0.03%（w/v）聚山梨醇酯80及40 mM氯化鈉，pH為5.8至6.2。 調配物DD：80 mg/ml康柏西普、10 mM基於檸檬酸鹽之緩衝液、5%（w/v）蔗糖、0.03%（w/v）聚山梨醇酯80及40 mM氯化鈉，pH為5.8至6.2。 調配物EE：80 mg/ml康柏西普、10 mM基於組胺酸之緩衝液、8%（w/v）蔗糖及0.03%（w/v）聚山梨醇酯20，pH為5.8至6.2，且視情況，特定排除降黏劑。 調配物FF：80 mg/ml康柏西普、10 mM基於磷酸鹽之緩衝液、8%（w/v）蔗糖及0.03%（w/v）聚山梨醇酯20，pH為5.8至6.2，且視情況，特定排除降黏劑。 調配物GG：80 mg/ml康柏西普、10 mM基於檸檬酸鹽之緩衝液、8%（w/v）蔗糖及0.03%（w/v）聚山梨醇酯20，pH為5.8至6.2，且視情況，特定排除降黏劑。 調配物HH：80 mg/ml康柏西普、10 mM基於組胺酸之緩衝液、8%（w/v）蔗糖及0.03%（w/v）聚山梨醇酯80，pH為5.8至6.2，且視情況，特定排除降黏劑。 調配物II：80 mg/ml康柏西普、10 mM基於磷酸鹽之緩衝液、8%（w/v）蔗糖及0.03%（w/v）聚山梨醇酯80，pH為5.8至6.2，且視情況，特定排除降黏劑。 調配物JJ：80 mg/ml康柏西普、10 mM基於檸檬酸鹽之緩衝液、8%（w/v）蔗糖及0.03%（w/v）聚山梨醇酯80，pH為5.8至6.2，且視情況，特定排除降黏劑。 調配物KK：150 mg/ml康柏西普、10 mM基於組胺酸之緩衝液、5%（w/v）蔗糖、0.03%（w/v）聚山梨醇酯20及40 mM氯化鈉，pH為5.8至6.2。 調配物LL：150 mg/ml康柏西普、10 mM基於磷酸鹽之緩衝液、5%（w/v）蔗糖、0.03%（w/v）聚山梨醇酯20及40 mM氯化鈉，pH為5.8至6.2。 調配物MM：150 mg/ml康柏西普、10 mM基於檸檬酸鹽之緩衝液、5%（w/v）蔗糖、0.03%（w/v）聚山梨醇酯20及40 mM氯化鈉，pH為5.8至6.2。 調配物NN：150 mg/ml康柏西普、10 mM基於組胺酸之緩衝液、5%（w/v）蔗糖、0.03%（w/v）聚山梨醇酯80及40 mM氯化鈉，pH為6.2。 調配物OO：150 mg/ml康柏西普、10 mM基於磷酸鹽之緩衝液、5%（w/v）蔗糖、0.03%（w/v）聚山梨醇酯80及40 mM氯化鈉，pH為5.8至6.2。 調配物PP：150 mg/ml康柏西普、10 mM基於檸檬酸鹽之緩衝液、5%（w/v）蔗糖、0.03%（w/v）聚山梨醇酯80及40 mM氯化鈉，pH為5.8至6.2。 調配物QQ：150 mg/ml康柏西普、10 mM基於組胺酸之緩衝液、8%（w/v）蔗糖及0.03%（w/v）聚山梨醇酯20，pH為5.8至6.2，且視情況，特定排除降黏劑。 調配物RR：150 mg/ml康柏西普、10 mM基於磷酸鹽之緩衝液、8%（w/v）蔗糖及0.03%（w/v）聚山梨醇酯20，pH為5.8至6.2，且視情況，特定排除降黏劑。 調配物SS：150 mg/ml康柏西普、10 mM基於檸檬酸鹽之緩衝液、8%（w/v）蔗糖及0.03%（w/v）聚山梨醇酯20，pH為5.8至6.2，且視情況，特定排除降黏劑。 調配物TT：150 mg/ml康柏西普、10 mM基於組胺酸之緩衝液、8%（w/v）蔗糖及0.03%（w/v）聚山梨醇酯80，pH為5.8至6.2，且視情況，特定排除降黏劑。 調配物UU：150 mg/ml康柏西普、10 mM基於磷酸鹽之緩衝液、8%（w/v）蔗糖及0.03%（w/v）聚山梨醇酯80，pH為5.8至6.2，且視情況，特定排除降黏劑。 調配物VV：150 mg/ml康柏西普、10 mM基於檸檬酸鹽之緩衝液、8%（w/v）蔗糖及0.03%（w/v）聚山梨醇酯80，pH為5.8至6.2，且視情況，特定排除降黏劑。 調配物WW：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白（例如，阿柏西普）、10 mM基於組胺酸之緩衝液、5%（w/v）蔗糖、0.03%（w/v）聚山梨醇酯20及50 mM牛磺酸，pH為5.8。 調配物XX：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白（例如，阿柏西普）、20 mM基於組胺酸之緩衝液、4%（w/v）脯胺酸、0.03%（w/v）聚山梨醇酯20及50 mM精胺酸鹽酸鹽，pH為5.8。 調配物YY：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白（例如，阿柏西普）、20 mm基於組胺酸之緩衝液、2.5%（w/v）蔗糖、2.0%（w/v）脯胺酸、0.03%（w/v）聚山梨醇酯20及50 mM牛磺酸，pH為5.8。 調配物ZZ：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白（例如，阿柏西普）、10 mM基於組胺酸之緩衝液、2.5%（w/v）蔗糖、2.0%（w/v）脯胺酸、0.03%（w/v）聚山梨醇酯20及50 mM精胺酸鹽酸鹽，pH為5.8。 調配物AAA：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白（例如，阿柏西普）、20 mM基於組胺酸之緩衝液、5%（w/v）蔗糖、0.03%（w/v）聚山梨醇酯20及50 mM PSA，pH為5.8。 調配物BBB：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白（例如，阿柏西普）、20 mM基於組胺酸之緩衝液、2.5%（w/v）蔗糖、2.0%（w/v）脯胺酸、0.03%（w/v）聚山梨醇酯20及50 mM PSA，pH為5.8。 調配物CCC：80、100、120或140 mg/ml VEGF受體融合蛋白（例如，阿柏西普）、20 mm基於組胺酸之緩衝液、5%（w/v）蔗糖、0.03%（w/v）聚山梨醇酯20及50 mM精胺酸鹽酸鹽，pH為5.8。 調配物DDD：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白（例如，阿柏西普）、10 mM基於組胺酸之緩衝液、4%（w/v）脯胺酸、0.03%（w/v）聚山梨醇酯20及50 mM PSA，pH為5.8。 調配物EEE：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白（例如，阿柏西普）、20 mM基於組胺酸之緩衝液、5%（w/v）蔗糖及0.03%（w/v）聚山梨醇酯20，且視情況，不具有熱穩定劑，pH為5.8。 調配物FFF：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白（例如，阿柏西普）、10mM磷酸鈉、5%（w/v）蔗糖及0.03%聚山梨醇酯20，pH為6.2。 調配物GGG：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白（例如，阿柏西普）；20 mM組胺酸、pH 5.8；5%蔗糖；0.03%聚山梨醇酯20；50 mM硫酸鈉 調配物HHH：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白（例如，阿柏西普）；20 mM組胺酸、pH 5.8；5%蔗糖；0.03%聚山梨醇酯20；50 mM硫氰酸鈉 調配物III：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白（例如，阿柏西普）；20 mM組胺酸、pH 5.8；5%蔗糖、0.03%聚山梨醇酯20；40 mM檸檬酸鈉 調配物JJJ：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白（例如，阿柏西普）；20 mM組胺酸、pH 5.8；5%蔗糖、0.03%聚山梨醇酯20；50 mM甘胺酸 調配物KKK：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白（例如，阿柏西普）；20 mM組胺酸、pH 5.8；5%蔗糖、0.03%聚山梨醇酯20；50 mM氯化鈉 調配物LLL：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白（例如，阿柏西普）；20 mM組胺酸、pH 5.8；5%蔗糖；0.03%聚山梨醇酯20；50 mM離胺酸 調配物MMM：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白（例如，阿柏西普）；20 mM組胺酸、pH 5.8；5%蔗糖；0.03%聚山梨醇酯20；50 mM天冬胺酸鈉 調配物NNN：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白（例如，阿柏西普）；20 mM組胺酸、pH 5.8；5%蔗糖；0.03%聚山梨醇酯20；50 mM麩胺酸鈉 調配物OOO：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白（例如，阿柏西普）；20 mM組胺酸、pH 5.8；5%蔗糖；0.03%聚山梨醇酯20；50 mM檸檬酸鈉；50 mM精胺酸鹽酸鹽 調配物PPP：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白（例如，阿柏西普）；20 mM組胺酸、pH 5.8；5%蔗糖；0.03%聚山梨醇酯20；50 mM甘胺酸；50 mM精胺酸鹽酸鹽 調配物QQQ：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白（例如，阿柏西普）；20 mM組胺酸、pH 5.8；5%蔗糖；0.03%聚山梨醇酯20；50 mM天冬胺酸鈉；50 mM精胺酸鹽酸鹽 調配物RRR：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白（例如，阿柏西普）；20 mM組胺酸、pH 5.8；5%蔗糖；0.03%聚山梨醇酯20；50 mM麩胺酸鈉；50 mM精胺酸鹽酸鹽 調配物SSS：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白（例如，阿柏西普）；20 mM His、pH 5.8；5%蔗糖；0.03%聚山梨醇酯20；10 mM L-精胺酸鹽酸鹽 調配物TTT：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白（例如，阿柏西普）；20 mM His、pH 5.8；5%蔗糖；0.03%聚山梨醇酯20；100 mM L-精胺酸鹽酸鹽 調配物UUU：30 mg/ml VEGF受體融合蛋白（例如，阿柏西普）、10%蔗糖、10 mM磷酸鹽、0.03%聚山梨醇酯20、pH 6.2 調配物VVV：30 mg/ml VEGF受體融合蛋白（例如，阿柏西普）、20%蔗糖、10 mM磷酸鹽、0.03%聚山梨醇酯20、pH 6.2 調配物WWW：60 mg/ml VEGF受體融合蛋白（例如，阿柏西普）、10%蔗糖、10 mM磷酸鹽、0.03%聚山梨醇酯20、pH 6.2 調配物XXX：60 mg/ml VEGF受體融合蛋白（例如，阿柏西普）、20%蔗糖、10 mM磷酸鹽、0.03%聚山梨醇酯20、pH 6.2 調配物YYY：120 mg/ml VEGF受體融合蛋白（例如，阿柏西普）、10%蔗糖、10 mM磷酸鹽、0.03%聚山梨醇酯20、pH 6.2 調配物ZZZ：120 mg/ml VEGF受體融合蛋白（例如，阿柏西普）、20%蔗糖、10 mM磷酸鹽、0.03%聚山梨醇酯20、pH 6.2 調配物AAAA：120 mg/ml VEGF受體融合蛋白（例如，阿柏西普）、10%蔗糖、10 mM磷酸鹽、0.03%聚山梨醇酯20、50 mM NaCl、pH 6.2 調配物BBBB：120mg/ml VEGF受體融合蛋白（例如，阿柏西普）、20%蔗糖、10 mM磷酸鹽、0.03%聚山梨醇酯20、50 mM NaCl、pH 6.2 調配物CCCC：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白（例如，阿柏西普）10 mM磷酸鈉、5%蔗糖、40 mM氯化鈉、0.03% PS20、pH 6.2 調配物DDDD：80 mg/ml VEGF受體融合蛋白（例如，阿柏西普）、20 mM基於組胺酸之緩衝液、5%（w/v）蔗糖、0.03%（w/v）聚山梨醇酯20及50 mM L-精胺酸單鹽酸鹽，pH為5.8。 調配物EEEE：120.0 mg/ml VEGF受體融合蛋白（例如，阿柏西普）（例如，±12 mg/ml）、20 mM基於組胺酸之緩衝液（例如，±2 mM）、5%（w/v）蔗糖（例如，±0.5%）、0.03%（w/v）聚山梨醇酯20（例如，0.02%至0.04%）及50 mM L-精胺酸單鹽酸鹽（例如，±5 mM），pH為5.8（例如，5.6至6.0或5.5至6.1）。 調配物FFFF：113.3 mg/ml VEGF受體融合蛋白（例如，阿柏西普）（例如，102至125 mg/ml）、20 mM基於組胺酸之緩衝液（例如，±2 mM）、5%（w/v）蔗糖（例如，±0.5%）、0.03%（w/v）聚山梨醇酯20（例如，0.02%至0.04%）及50 mM L-精胺酸單鹽酸鹽（例如，±5 mM），pH為5.8（例如，5.6至6.0或5.5至6.1）。 調配物GGGG：114.3 mg/ml VEGF受體融合蛋白（例如，阿柏西普）（例如，103至126 mg/ml）、10 mM基於組胺酸之緩衝液（例如，±1 mM）、5%（w/v）蔗糖（例如，±0.5%）、0.03%（w/v）聚山梨醇酯20（例如，0.02%至0.04%）及50 mM L-精胺酸（例如，L-精胺酸單鹽酸鹽）（例如，±5 mM），pH為5.8（例如，5.6至6.0或5.5至6.1）。 調配物HHHH：100.0 mg/ml VEGF受體融合蛋白（例如，阿柏西普）（例如，±10 mg/ml）、20 mM基於組胺酸之緩衝液（例如，±2 mM）、5%（w/v）蔗糖（例如，±0.5%）、0.03%（w/v）聚山梨醇酯20（例如，0.02%至0.04%）及50 mM L-精胺酸單鹽酸鹽（例如，±5 mM），pH為5.8（例如，5.6至6.0或5.5至6.1）。 調配物IIII：133.3 mg/ml VEGF受體融合蛋白（例如，阿柏西普）（例如，±13 mg/ml）、20 mM基於組胺酸之緩衝液（例如，±2 mM）、5%（w/v）蔗糖（例如，±0.5%）、0.03%（w/v）聚山梨醇酯20（例如，0.02%至0.04%）及50 mM L-精胺酸單鹽酸鹽（例如，±5 mM），pH為5.8（例如，5.6至6.0或5.5至6.1）。 調配物JJJJ：150 mg/ml阿柏西普（例如，阿柏西普）（例如，±15 mg/ml）、10 mM磷酸鈉、8%（w/v）蔗糖（例如，±0.8%）、0.03%（w/v）聚山梨醇酯20（例如，0.02%至0.04%）及50 mM L-精胺酸鹽酸鹽，pH 6.2（例如，6.0至6.4或5.9至6.5）。 調配物KKKK：114.3 mg/ml VEGF受體融合蛋白（例如，阿柏西普）（例如，±14 mg/ml）、20 mM基於組胺酸之緩衝液（例如，±2 mM）、5%（w/v）蔗糖（例如，±0.5%）、0.03%（w/v）聚山梨醇酯20（例如，0.02%至0.04%）及50 mM L-精胺酸單鹽酸鹽（例如，±5 mM），pH為5.8（例如，5.6至6.0或5.5至6.1）。

在本發明之一實施例中，可例如玻璃體內投予至個體之調配物為水性醫藥調配物，其包括： 至少約100 mg/ml之包括兩個多肽之VEGF受體融合蛋白，該兩個多肽各自包括VEGFR1之免疫球蛋白樣（Ig）域2、VEGFR2之Ig域3及多聚化組分（例如，阿柏西普）； 關於L-精胺酸（例如，呈約10至100 mM之濃度）； 蔗糖； 基於組胺酸之緩衝液；及 界面活性劑； 其中調配物具有約5.0至約6.8之pH；其中VEGF受體融合蛋白緊接在製造及純化之後具有小於約3.5%的高分子量種類，及/或在約2至8℃下儲存約24個月之後具有小於或等於約6%的高分子量種類。

參見國際專利申請公開案第WO2019/217927號及美國專利案第11103552號。 治療及投藥

本發明提供藉由依序投予大於或等於（≥）約8 mg（例如約每2至4或3至5週）之初始負載劑量的VEGF拮抗劑（例如，阿柏西普），接著每12週≥約8 mg之額外劑量的VEGF拮抗劑（例如，阿柏西普）來治療血管新生眼疾症的方法。舉例而言，在本發明之一實施例中，本發明之方法包含藉由依序投予約每月（或約每28天、28±5天或約每4週）一或多次（例如，3、4或5次）劑量（例如，≥約8 mg），接著約每12週一或多次劑量（例如，≥約8 mg）來治療或預防血管新生眼疾，諸如糖尿病視網膜病變、糖尿病黃斑水腫或新生血管性AMD。舉例而言，在本發明之一實施例中，約8 mg為7.2 mg、8.8 mg或7.2至8.8 mg或8 mg ±約10%。

術語「初始劑量」、「第二劑量」及「第三劑量」係指投予VEGF拮抗劑（例如，阿柏西普）之時間順序。因此，「初始劑量」為在治療方案開始時投予之劑量（亦稱為「基線劑量」）；「第二劑量」為在初始劑量之後投予之劑量；且「第三劑量」為在第二劑量之後投予之劑量。出於計數或編號之後的天數的目的，在第1天進行初始劑量（參見例如本文中之表1-1及表1-2）。初始、第二及第三劑量可均含有相同量之VEGF拮抗劑，但就投予頻率而言一般將彼此不同。然而，在某些實施例中，初始、第二及/或第三劑量中含有之VEGF拮抗劑的量在治療過程期間將彼此不同（例如，按需要上調或下調）。因此，本發明之給藥方案可如下表示： 單次初始劑量（例如，≥約8 mg）之VEGF拮抗劑（例如，阿柏西普），接著 一或多次（例如，2或3或4次）第二劑量之VEGF拮抗劑，接著 一或多次第三劑量之VEGF拮抗劑； 其中各第二劑量係在直接前一劑量之後2至4週投予；且 其中各第三劑量係在直接前一劑量之後約12週投予。在第三劑量之前投予之初始劑量及第二劑量通常可稱為「負載」劑量。第三劑量可稱為「維持」劑量。

本發明包含以下方法：其中除了經排定之初始、第二及/或第三劑量之VEGF拮抗劑（例如，阿柏西普）中的任一者之外，向個體投予一或多次額外非排定之視具體情況的（PRN）劑量。通常由治療醫師根據個體之特定需求決定投予此PRN劑量。

在本發明之一實施例中， - 該方法包括向已接受初始劑量之個體投予第二劑量 - 該方法包括向已接受一或多次第二劑量之個體投予剩餘第二劑量； - 該方法包括向已經接受該等第二劑量之個體投予一或多次第三劑量 - 該方法包括向已接受一或多次第三劑量之個體投予一或多次第三劑量； 視情況其中個體在方案早期接受一種醫藥調配物之劑量且在方案後期接受包括例如不同緩衝液之不同醫藥調配物的額外劑量（例如，其中第二劑量中之一或多者係呈一種醫藥調配物形式且第三劑量係呈不同醫藥調配物形式）。

每「月」給藥係指約每28天、約每4週或約每28 ± 5天給藥且可涵蓋至多每5週。每「4週」給藥係指約每28天、約每月或約每28 ± 5天給藥且可涵蓋至多每5週。

每「2至4週」給藥係指約每2週、3週或4週給藥。每「8週」給藥係指約每2個月、約每56天、56 ± 5天給藥。

每「12週」給藥係指約每3個月、約每四分之一年、約每84、90天、84 ± 5天或90 ± 5天給藥。

大於或等於約8 mg或≥約8 mg VEGF拮抗劑（例如，阿柏西普）之劑量包含7.2 mg；7.2-8.8 mg； 8.0 mg；8.01 mg；8.1 mg；8.2 mg；8.3 mg；8.4 mg；8.5 mg；8.6 mg；8.7 mg；8.8 mg；8.9 mg；9 mg；9.1 mg；9.2 mg；9.3 mg；9.4 mg；9.5 mg；9.6 mg；9.7 mg；9.8 mg；9.9 mg, 10.0 mg, 10.1 mg；10.2 mg；10.3 mg；10.4 mg；10.5 mg；10.6 mg；10.7 mg；10.8 mg；10.9 mg；11 mg；11.1 mg；11.2 mg；11.3 mg；11.4 mg；11.5 mg；11.6 mg；11.7 mg；11.8 mg；11.9 mg；12 mg；12.1 mg；12.2 mg；12.3 mg；12.4 mg；12.5 mg；12.6 mg；12.7 mg；12.8 mg；12.9 mg；13 mg；13.1 mg；13.2 mg；13.3 mg；13.4 mg；13.5 mg；13.6 mg；13.7 mg；13.8 mg；13.9 mg；14 mg；14.1 mg；14.2 mg；14.3 mg；14.4 mg；14.5 mg；14.6 mg；14.7 mg；14.8 mg；14.9 mg；15 mg；15.1 mg；15.2 mg；15.3 mg；15.4 mg；15.5 mg；15.6 mg；15.7 mg；15.8 mg；15.9 mg；16 mg；16.1 mg；16.2 mg；16.3 mg；16.4 mg；16.5 mg；16.6 mg；16.7 mg；16.8 mg；16.9 mg；17 mg；17.1 mg；17.2 mg；17.3 mg；17.4 mg；17.5 mg；17.6 mg；17.7 mg；17.8 mg；17.9 mg；18 mg；18.1 mg；18.2 mg；18.3 mg；18.4 mg；18.5 mg；18.6 mg；18.7 mg；18.8 mg；18.9 mg；19 mg；19.1 mg；19.2 mg；19.3 mg；19.4 mg；19.5 mg；19.6 mg；19.7 mg；19.8 mg；19.9 mg；或20 mg（前述任一者之±約10%、±約0.5或約±0.51 mg）。在本發明之一實施例中，≥8 mg VEGF拮抗劑之劑量係以具有以下體積之劑量投予：約100 μl或更少、約75 μl或更少或約70 μl或更少，例如約50 μl；51 μl；52 μl；53 μl；54 μl；55 μl；56 μl；57 μl；58 μl；59 μl；60 μl；61 μl；62 μl；63 μl；64 μl；65 μl；66 μl；67 μl；68 μl；69 μl；70 μl；71 μl；72 μl；73 μl；74 μl；75 μl；76 μl；77 μl；78 μl；79 μl；80 μl；81 μl；82 μl；83 μl；84 μl；85 μl；85-87μl；86 μl；87 μl；88 μl；89 μl；90 μl；91 μl；92 μl；93 μl；94 μl；95 μl；96 μl；97 μl；98 μl；99 μl；or 100 μl（±約4、4.45、4.5或5微升）。

在本發明之一實施例中，本文指定之任何給藥頻率可表示為特定頻率「±5天」（例如，在指定「4週」之情況下，本發明亦包含諸如4週±5天之實施例）。

「依序投予」意謂各劑量之VEGF拮抗劑（例如，阿柏西普）係在不同時間點，例如由預定間隔（例如，數小時、數天、數週或數月）分開之不同天投予至患者之眼睛。本發明包含以下方法：其包括向患者之眼睛依序投予單次初始劑量之VEGF拮抗劑，接著一或多次第二劑量之VEGF拮抗劑，接著一或多次第三劑量之VEGF拮抗劑。

用於治療或預防血管新生眼疾的VEGF拮抗劑（例如阿柏西普）之有效或治療有效劑量係指足以減緩經治療之個體之疾病或病狀的一或多種病徵及/或症狀（無論是誘導此等病徵及/或症狀之消退或消除抑或是抑制此等病徵及/或症狀之進展）的VEGF拮抗劑之量。在本發明之一實施例中，VEGF拮抗劑之有效或治療有效劑量為每月≥約8 mg接著每12週一次。

「血管新生眼疾」意謂由血管生長或增殖或血管滲漏引起或與其相關的任何眼部疾病。可使用本發明之方法治療或預防的血管新生眼疾之非限制性實例包含： •   年齡相關之黃斑變性（新生血管性（nAMD））， •   黃斑水腫（ME）， •   視網膜靜脈阻塞後黃斑水腫（ME-RVO）， •   視網膜靜脈阻塞（RVO）， •   視網膜中央靜脈阻塞（CRVO）， •   視網膜分支靜脈阻塞（BRVO）， •   糖尿病黃斑水腫（DME）， •   脈絡膜新生血管（CNV）， •   虹膜新生血管， •   新生血管性青光眼， •   青光眼術後纖維化， •   增生性玻璃體視網膜病變（PVR）， •   視神經盤新生血管， •   角膜新生血管， •   視網膜新生血管， •   玻璃體新生血管， •   血管翳， •   翼狀胬肉（pterygium）， •   血管視網膜病變， •   糖尿病患者視網膜病（DR）（例如，非增生性糖尿病視網膜病變（例如，特徵為約47或53之糖尿病視網膜病變嚴重程度量表（DRSS）等級）或增生性糖尿病視網膜病變，例如未罹患DME之個體的增生性糖尿病視網膜病變）及 •   患有糖尿病黃斑水腫（DME）之患者的糖尿病視網膜病變。

在本發明之一實施例中，接受如本文所闡述之血管新生眼疾之治療（例如，每月三次劑量約8 mg阿柏西普，接著每12週一次劑量約8 mg阿柏西普）的個體達成以下中之一或多者： •   關於視力（VA）或最佳矯正視力（BCVA），達成： o      視力或BCVA無損失或視力或BCVA增加； o      例如根據ETDRS（早期治療糖尿病視網膜病變研究）表或Snellen等效值，例如截至初始劑量後約第4、8、9、12、16、20、24、28、32、36、40或44週，視力或BCVA無損失（例如，未損失5、10或15或更多個ETDRS字母（例如，未損失5（或更多）個、6（或更多）個、7（或更多）個、8（或更多）個、9（或更多）個、10（或更多）個、11（或更多）個、12（或更多）個、13（或更多）個、14（或更多）個或15（或更多）個字母）或Snellen等效值）， o      例如根據ETDRS表或Snellen等效值，例如截至初始劑量後約第4、8、9、12、16、20、24、28、32、36、40或44週，視力或BCVA增加（例如，增加5或更多個、10或更多個或15或更多個ETDRS字母（例如，增加5（或更多）個、6（或更多）個、7（或更多）個、8（或更多）個、9（或更多）個、10（或更多）個、11（或更多）個、12（或更多）個、13（或更多）個、14（或更多）個或15（或更多）個字母））；及/或 o      截至第8週，BCVA增加約6或7或8個字母（或更多個）（例如，根據ETDRS表或Snellen等效值）且維持約6或7或8個字母之增加直至至少約第44週； •   關於視網膜中央厚度（CRT），達成： o      視網膜中央厚度減小； o      例如截至初始劑量後約第4、8、9、12、16、20、24、28、32、36、40或44週，視網膜中央厚度減小至少約123、125、131、142、147、149、150、151、156、157、158、159、161、162、166、167、168、172、173、175、177、178或183微米（或更多），例如其中基線（在治療之前）CRT為約488、492、497或516微米； o      初始劑量後約第12週至約第20週，CRT減小約47微米（或更多），例如其中基線CRT為約516微米； o      初始劑量後約第24週至約第32週，CRT減小約17微米（或更多），例如其中基線CRT為約516微米； o      初始劑量後約第36週至約第44週，CRT減小約18微米（或更多），例如其中基線CRT為約516微米； o      自約第12週至約第16週，視網膜中央厚度減小至少約4或24.3微米（或更多），例如其中在治療之前的基線CRT為約516微米；及/或 o      CRT減小約123、131、161微米（或更多）（例如，截至約第4週、第8週、第12週、第16週或第20週）且維持該減小直至初始劑量後至少約第44週； o      截至約第4週或第8週或第12週，CRT減小約159、160、161或162微米（或更多），且維持約159、160、161或162微米（或更多）之減小直至至少約第44週； •   關於視網膜液，達成： o      乾燥視網膜（例如，無IRF且無SRF；或無IRF；或無SRF，例如中央子域或黃斑中，例如在SD-OCT上）； o      截至初始劑量後約第4、8、9、12、16、20、24、28、32、36、40或44週，中心子場中無液體（例如，無IRF且無SRF；或無IRF；或無SRF）（例如，如藉由SD-OCT所量測）； o      無視網膜下色素上皮（RPE）液；例如截至約第16週，例如直至初始劑量後至少約第44週（例如，如藉由SD-OCT所量測）； o 例如截至初始劑量後第16週或第44週，例如藉由SD-OCT，黃斑中無SRF及IRF，及/或 o      維持例如（例如，在初始劑量後第16週）達成的乾燥視網膜；直至至少約第44週（例如，如藉由SD-OCT所量測）； •   達成： o      截至初始劑量後約第4、8、9、12、16、20、24、28、32、36、40或44週，相對於基線，總病變大小減小至少約3.3 μm；及/或脈絡膜新生血管（CNV）大小減小至少約3.2 μm，例如其中基線總病變大小為約7.7 μm及/或基線CNV大小為約7.5 μm； o      截至約第4、8、9、12、16、20、24、28、32、36、40或44週或更晚時間，眼內壓相對於基線無顯著增加（例如，不超過約0.2或0.5 mmHg）；及/或 o      截至約第4、8、9、12、16、20、24、28、32、36、40或44週或更晚時間，血壓（例如，收縮性（S）或舒張性（D））相對於基線無顯著增加（例如，不超過約0.1（S）或0.9（S）、1.0（D）或1.4（D）mmHg）；例如其中基線收縮壓為約125 mmHg或129 mmHg及/或基線舒張壓為約72 mmHg或74 mmHg； 及/或 •   關於療效或安全性： o      患有DR或DME之個體中的療效及/或安全性類似於或大於前5次注射以約每4週2 mg，接著約每8週一次或每2個月一次2 mg經玻璃體內給與的阿柏西普之療效及/或安全性，例如其中療效量測為視力或BCVA增加及/或視網膜中央厚度減小、達成乾燥視網膜（例如，無IRF及/或SRF），例如其中安全性量測為不良事件之發生率（在任一注射之30天內的任何時候發生的治療突發不良事件），諸如眼內發炎、臨床上顯著的血壓升高、臨床上顯著的眼內壓增加、視覺受損、玻璃體漂浮物、玻璃體脫離、虹膜新生血管及/或玻璃體出血；及/或 o      患有nAMD之個體中的療效及/或安全性類似於或大於前3次注射以約每4週2 mg，接著約每8週一次或每2個月一次2 mg經玻璃體內給與之阿柏西普的療效及/或安全性，例如其中療效量測為視力或BCVA增加及/或視網膜中央厚度減小，達成乾燥視網膜（例如，物IRF及/或SRF），例如其中安全性量測為不良事件之發生率（在任一注射之30天內的任何時候發生的治療突發不良事件），諸如眼內發炎、臨床上顯著的血壓升高、臨床上顯著的眼內壓增加、視覺受損、玻璃體漂浮物、玻璃體脫離、虹膜新生血管及/或玻璃體出血； 例如其中達成及/或維持此類效應（例如，BCVA、CRT及/或視網膜液之改善），只要個體正在接受治療方案即可。

視網膜之中央子域為黃斑周圍之1 mm直徑區域。黃斑本身的直徑約為6 mm。

本發明亦包含用於使患有血管新生眼疾（例如nAMD、DR或DME）之個體達成前述中之任一者或多者（例如，VA或BCVA增加，或CRT減小）的方法，其包括向個體之眼睛投予單次初始劑量約8 mg或更多之VEGF拮抗劑（例如，阿柏西普），接著一或多次（例如，3、4或5次）第二劑量約8 mg或更多之VEGF拮抗劑，接著一或多次第三劑量約8 mg或更多之VEGF拮抗劑；其中各第二劑量係在直接前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在直接前一劑量之後約12週投予。

本發明包含用於治療或有需要個體之血管新生眼疾（例如，nAMD、DR、DME或ME-RVO）之方法，其包括向個體之眼睛投予單次初始劑量約8 mg或更多之VEGF拮抗劑（例如，阿柏西普），接著一或多次第二劑量約8 mg或更多之VEGF拮抗劑，接著一或多次第三劑量約8 mg或更多之VEGF拮抗劑；其中各第二劑量係在直接前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在直接前一劑量之後約12週投予； 其中如圖54或圖55所描繪，相對於治療開始時之基線，個體達成視網膜中央厚度之變化（或更大減小），例如截至此類變化所示之時間點；及/或 其中在如圖54之插圖框中所闡述之時間段期間，個體達成視網膜中央厚度之變化（或更大減小）， 及/或 其中如圖56所描繪，相對於治療開始時之基線，個體達成BCVA之變化（或更大增加），例如截至此類變化所示之時間點（BCVA之此變化可依據增加的ETDRS字母或Snellen等效值進行）；及/或 其中個體未經歷以下中之任一者或多者：圖58中闡述之眼部TEAE、圖59中闡述之眼部嚴重TEAE、眼內發炎、圖61中闡述之眼內壓事件中的任一者、圖63中闡述之非眼部TEAE、圖64中闡述之非眼部嚴重TEAE、圖65中闡述之高血壓TEAE及/或APTC事件。 最佳矯正視力（ BCVA ）

可以所屬領域中已知之各種方法量測最佳矯正視力（BCVA）。首先，在用視力表測試最佳矯正視力（BCVA）之前，測定對個體之視力（VA）進行最佳矯正所需的恰當晶體屈光度。

兩個單獨VA表用於測試右眼及左眼（例如，分別為Sloan Letter ETDRS表1及Sloan Letter ETDRS表2），且第三屈光表用於測試適當的屈光度（例如，Sloan Letter ETDRS表R）。Sloan表之特徵為14列中每一列的5個字母及列與列之間的字母大小之幾何級數（geometric progression）（及因此，最小分辨角度對數[LogMAR]之算術級數）具有同等困難的高對比度Sloan字母。該等表具有不同的字母順序。

根據ETDRS計畫，存在三個測定屈光度之基本組成部分，使用所屬領域之從業者已知的方法測定球鏡度數、測定柱鏡軸且測定柱鏡度數。為評估屈光度，若個體配戴隱形眼鏡且戴有眼鏡，則應告知他或她在檢查當天不應配戴隱形眼鏡或在完成驗光之前30至60分鐘取下隱形眼鏡。在個體之臉部置放試驗框架且進行調節，使得置放於該框架中之透鏡單元平行於眼眶之前平面且在瞳孔前方居中。（允許使用驗光器（phoroptor）進行主觀驗光。然而，對於測試視力，最終驗光器的驗光透鏡必須置放於框架中，且必須再檢查最終球面）。

首先可用視力表量測一隻眼睛的BCVA，且接著用另一視力表量測另一隻眼睛（例如，如本文所論述之表1及2），其中各表一直隱藏在視線之外，直至相關眼睛準備好進行測試。自個體之眼睛至視力表之距離通常為4公尺（13英尺及1.5吋或157.5吋）。應要求個體慢慢地（例如，以不快於約一個字母/秒的速率）讀取。可在1公尺處測試在4公尺處正確讀取19個或更少字母的眼睛。

用於測試視力（VA）或BCVA的兩個常用工具包含Snellen及早期治療糖尿病視網膜病變研究（ETDRS）VA表（早期治療糖尿病視網膜病變研究調研小組（Early Treatment Diabetic Retinopathy Study research group），用於糖尿病黃斑水腫之光凝（Photocoagulation for diabetic macular edema），早期治療糖尿病視網膜病變研究報導1，《美國醫學會眼科雜誌（Arch Ophthalmol.）》，1985年12月；103(12)：1796-806；Chen等人，對在兩種環境室內照明下使用三個不同字母表之視力估值的比較（Comparison of visual acuity estimates using three different letter charts under two ambient room illuminations），2012；60(2)：101-104；Bailey及Lovie，視力字母表之新穎設計原理（New design principles for visual acuity letter charts），1976；53(11):740-745；Shamir等人，使用電腦模擬比較Snellen及早期治療糖尿病視網膜病變研究表（Comparison of Snellen and Early Treatment Diabetic Retinopathy Study charts using a computer simulation），《國際眼科雜誌（Int.J.Opthamology）》9(1):119-123(2016)；Kaiser，對視力評定之前瞻性評估：臨床實踐中Snellen與ETDRS表之比較（Prospective Evaluation of Visual Acuity Assessment: A Comparison of Snellen Versus ETDRS Charts in Clinical Practice）（AOS論文），《美國眼科學會學報（Trans Am Ophthalmol Soc）》2009；107:311-324）。Bailey-Lovie表之版本（Bailey及Lovie，視力字母表之新穎設計原理，《美國驗光與生理學光學雜誌（Am J Optometry Physiol Opt）》1976；53:740-745）在1982年基於國家科學院視力委員會、國家研究委員會及第39工作組以及Rick Ferris博士之建議進行了修改以用於早期治療糖尿病視網膜病變研究（ETDRS）。「ETDRS表」及用該表測試視力之計畫常用於臨床試驗中。ETDRS表通常以比Snellen較短的距離（13英尺（或4公尺），而非20英尺）進行測試，但不允許使用反射模擬正確距離，每列中具有相同量的字母（每列五個字母），且各字母及各列在對數標度上具有相等間隔。Snellen表使用幾何標度量測視力，其中正常視力的距離設定為20/20。在本發明之一實施例中，VA或BCVA可根據ETDRS或Snellen表示。可使用所屬領域中已知之方法將ETDRS VA值轉化成對應對Snellen等效值。在本發明之一實施例中，用ETDRS表或用Snellen表量測VA或BCVA。 精確劑量的藥物遞送

本發明提供如本文所闡述之方法，其中VEGF拮抗劑（例如，阿柏西普）以較高精確量用例如藥物遞送裝置（DDD）（例如，具有0.5 mL體積）進行遞送，該藥物遞送裝置經預填充抑或能夠自小瓶填充，且遞送體積在70與100微升之間，平均體積為約81或82或81至82微升，例如標準差為約4或5或4至5微升（例如，約4.5或4.46微升）或更小。在本發明之一實施例中，DDD為具有例如30規格、½吋針頭的注射器。

確保用裝置（諸如注射器）遞送之劑量之精確度的一種構件係採用其中劑量體積經裝置確定的注射器。若劑量體積經裝置確定，則該裝置經設計以僅遞送單一體積（例如，87微升）或具有有限量可接受誤差（±4至5微升）的單一體積。因此，若恰當地使用，則使用者無法遞送錯誤劑量（例如，無法遞送超過該裝置之預期體積）。

本發明包含以下實施例：其中約8 mg或更多之精確劑量為遞送至個體眼睛的約9、9.3、9.33、9.7、9.8、9.9、9.7至9.9 mg或更多±約0.5、或±約0.51 mg之劑量。遞送劑量之體積可為例如約70、81、82、81.7、85、86、87、85至87微升±約4、4.45、4.5或5微升。可用劑量遞送裝置（DDD）遞送劑量，該劑量遞送裝置為注射器。

可藉由一種方法以例如經裝置確定的體積（其中裝置為注射器）遞送高度精確劑量之VEGF拮抗劑（例如，阿柏西普），該方法包含步驟：（a）藉由將柱塞桿推進至注射器本體中預定距離直至柱塞桿之推進由止擋器阻止來灌注注射器（例如，預填充注射器），藉此移除注射器之空氣且由此避免將空氣注射進眼睛中；（b）使柱塞桿圍繞縱軸旋轉；及（c）致動柱塞桿以施用預定（經裝置確定）體積（例如，約70、81、82、81.7、85、86、87、85至87微升，±約4、4.45、4.5或5微升）之調配物。

在本發明之一實施例中，藥物遞送裝置（DDD）包括： •   筒體，其包含縱軸、近端區域及遠端區域，該近端區域包含開口，其中筒體經結構設計以將藥物接收於其中； •   柱塞桿，其至少部分地安置於筒體內且自開口突出，其中柱塞桿包含具有複數個齒狀物之齒條；及 •   小齒輪，其具有複數個齒狀物，經結構設計以與齒條之複數個齒狀物接合， 其中相對於齒條旋轉小齒輪使柱塞桿之至少一部分沿筒體之縱軸移動；例如其進一步包括黏附至小齒輪之軸桿，其中旋轉軸桿使小齒輪相對於齒條旋轉，該齒條可包含黏附至軸桿之旋鈕。在本發明之一實施例中，DDD進一步包含安置於筒體之遠端區域上的放大鏡。在本發明之一實施例中，DDD進一步包含筒體內部之止擋器，其中止擋器黏附至柱塞桿之遠端。在本發明之一實施例中，DDD進一步包含與小齒輪共軸安置的圓形棘輪，其中圓形棘輪具有小於小齒輪之直徑的直徑；安置於小齒輪之內部圓周上彈簧負載掣爪，其中掣爪經組態以接合棘輪；黏附至棘輪之軸桿，其中沿一個方向旋轉軸桿使得小齒輪旋轉，且沿第二方向旋轉軸桿不會引起小齒輪旋轉，例如其中棘輪安置於小齒輪內部。在本發明之一實施例中，小齒輪包含複數個具有第一高度之齒狀物及具有大於第一高度之第二高度的止動齒，例如其中止動齒之第二高度防止小齒輪嚙合齒條之複數個齒狀物，及/或其中止動齒之第二高度經組態以接觸柱塞桿及齒條中之一者以停止小齒輪之旋轉。在本發明之一實施例中，柱塞桿包含內柱及外腔，且其中齒條安置於內柱上，例如其中小齒輪相對於齒條之旋轉使柱塞桿內柱獨立於外腔移動，及/或進一步包含以可移除方式黏附至小齒輪之軸桿，其中軸桿防止柱塞桿之外腔相對於筒體移動，且其中移除軸桿允許柱塞桿之外腔相對於筒體移動。在本發明之一實施例中，柱塞桿進一步包含主體及凸緣，該凸緣沿主體之縱向長度部分延伸且具有大於主體之寬度的寬度；其中筒體進一步包括柱塞鎖，該柱塞鎖包含經組態以允許凸緣沿特定方向穿過第二柱塞鎖的通孔。

在本發明之一實施例中，藥物遞送裝置（DDD）包括： •   筒體，其包含縱軸、近端區域、遠端區域及內部，該近端區域包含開口且該內部包含螺紋區域；及 •   柱塞桿，其至少部分安置於筒體內且自開口突出，該柱塞桿包含經組態以嚙合筒體內部之螺紋區域的螺紋區域， 其中柱塞桿圍繞藥物遞送裝置之縱軸旋轉使柱塞桿沿縱軸移動。在本發明之一實施例中，柱塞桿進一步包含沿第一方向自柱塞桿突出且位於柱塞桿之螺紋區域近側的凸塊（tab），且其中筒體內部之螺紋區域進一步包含經大小設定且經組態以允許凸塊穿過筒體內部之螺紋區域的狹槽，例如其中狹槽包含平行於藥物遞送裝置之縱軸的第一區段及垂直於藥物遞送裝置之縱軸的第二區段，狹槽可包含平行於藥物遞送裝置之縱軸的第三區段，其中第二區段係在第一區段與第三區段之間。在本發明之一實施例中，凸塊為第一凸塊，且其中柱塞桿進一步包含沿與第一方向相反之第二方向自柱塞桿突出的第二凸塊，且其中筒體內部之螺紋區域進一步包含經大小設定且經組態以允許第二凸塊穿過筒體內部之螺紋區域的第二狹槽。

在本發明之一實施例中，藥物遞送裝置包含： •   筒體，其具有近端區域、遠端區域、在近端區域中之開口、內部及在內部中之螺紋區域； •   套筒，其部分安置於筒體內且自筒體之近端區域中的開口突出，該套筒包含與筒體內部之螺紋區域嚙合之螺紋區域； •   柱塞桿，其至少部分安置於套筒內；及 •   止擋器，其在筒體內且位於套筒遠側，該止擋器連接至柱塞桿之遠端， 其中套筒沿第一方向圍繞藥物遞送裝置之縱軸旋轉使套筒朝向筒體之遠端區域移動。在本發明之一實施例中，套筒沿第一方向旋轉使止擋器朝向筒體之遠端區域移動。在本發明一實施例中，套筒包含內部通道，且止擋器具有大於內部通道之直徑的直徑；及/或套筒包含安置於套筒之外部的凸塊，該凸塊位於筒體內部之螺紋區域近側，且其中凸塊阻止套筒朝向筒體之遠端區域移動，例如其中凸塊經組態以在灌注藥物遞送裝置之後阻止套筒朝向筒體之遠端區域移動或其中凸塊為第一凸塊，且其中套筒進一步包含安置於套筒之外部的第二凸塊，該第二凸塊位於筒體內部之螺紋區域遠側，其中第二凸塊阻止套筒朝向筒體之近端區域移動。

在本發明之一實施例中，藥物遞送裝置包括： •   筒體，其包含近端區域及遠端區域，該近端區域包含開口； •   柱塞桿，其包含主體及凸緣，該凸緣沿主體之縱向長度部分延伸且具有大於主體之寬度的寬度，該柱塞桿至少部分安置於筒體內且自開口突出； •   第一柱塞鎖，其安置於筒體上，該第一柱塞鎖經組態以阻擋凸緣進入筒體；及 •   第二柱塞鎖，其安置於筒體中，該第二柱塞鎖包含經組態以允許凸緣沿特定方向穿過第二柱塞鎖的通孔。 舉例而言，在本發明之一實施例中，第一柱塞鎖為可移除的及/或易碎的。在本發明之一實施例中，第一柱塞鎖與第二柱塞鎖之間的距離等於止擋器必須行進以灌注藥物遞送裝置的距離；及/或柱塞桿可圍繞藥物遞送裝置之縱軸旋轉。

來自此具有柱塞桿及筒體之DDD的物質（例如，包含如本文所描述之阿柏西普的調配物）可如下施用： •   將柱塞桿推進筒體中預定距離直至柱塞桿之推進被止擋器阻止； •   停用止擋器；及 •   致動柱塞桿（例如，其包含凸緣，其中止擋器包含防止凸緣進入筒體之鎖定件；或其包含凸緣，其中止擋器包括防止凸緣進入筒體之鎖定件）以遞送物質。 推進柱塞桿可包含使小齒輪相對於安置於柱塞桿上之齒條旋轉的步驟，例如其中止擋器包括以可移除方式黏附至小齒輪之軸桿，且其中停用止擋器包括自小齒輪移除軸桿。停用止擋器可包含旋轉柱塞桿之步驟。在本發明之一實施例中，停用止擋器包含移除鎖定件及/或斷開鎖定件之步驟。

在本發明之一實施例中，藥物遞送裝置包含： •   筒體，其包含縱軸、近端區域及遠端區域，該近端區域包含開口及安置於筒體內部之齒條，該齒條具有複數個齒狀物，其中筒體經組態以將藥物接收於其中； •   柱塞桿，其至少部分安置於筒體內且自開口突出，其中該柱塞桿包含具有複數個齒狀物之齒條；具有經組態以與柱塞桿齒條之複數個齒狀物嚙合的複數個齒狀物之小齒輪；及 •   內柱塞，其藉由桿耦接至小齒輪，其中小齒輪相對於柱塞桿齒條之旋轉使得內柱塞沿筒體之縱軸移動； 例如其中小齒輪之齒狀物進一步經組態以與安置於筒體上之齒條的複數個齒狀物嚙合。在本發明之一實施例中，小齒輪為第一小齒輪，且進一步包含：與第一小齒輪共軸安置的第二小齒輪，該第二小齒輪具有小於第一小齒輪之直徑的直徑及經組態以與安置於筒體上之齒條之複數個齒狀物嚙合的複數個齒狀物，其中第一小齒輪之旋轉使得第二小齒輪相對於安置於筒體上之齒條旋轉且使得內柱塞沿筒體之縱軸移動。

參見國際專利申請公開案第WO2019/118588號。

在本發明之一實施例中，藥物遞送裝置（DDD）包含： •   主體； •   柱塞桿，其部分安置於主體內； •   突出部（protrusion），其自柱塞桿延伸；及 •   阻擋組件，其耦接至主體之近端部分，其中該阻擋組件為凸緣片， 其中當突出部處於相對於阻擋組件之第一位置時，阻擋組件限制柱塞桿之遠端移動至第一停止點，且當突出部處於相對於阻擋組件之第二位置時，阻擋組件限制柱塞桿之遠端移動至第二停止點。在本發明之一實施例中，DDD進一步包含：安置於主體中之止擋器，其中柱塞桿之遠端移動使止擋器向遠側移動；及安置於主體中之止擋器與主體之遠端之間的藥物物質，其中柱塞桿之遠端移動至第一停止點來灌注藥物遞送裝置，且柱塞桿之遠端移動至第二停止點自該裝置之遠端施用預定體積之藥物物質。在本發明之一實施例中，使突出部自第一位置移動至第二位置包含相對於阻擋組件扭轉柱塞桿。在本發明之一實施例中，DDD進一步包含：在阻擋組件之近側面的空腔，該空腔經大小設定且經組態以接收突出部的一部分，其中當突出部處於相對於阻擋組件之第二位置時，突出部定位在該空腔之近側，使得柱塞桿之遠端移動將突出部移動至該空腔中；例如其中該空腔為第一空腔，且進一步包含：在阻擋組件之近側的第二空腔，該第二空腔經大小設定且經組態以接收突出部的一部分，其中第一及第二空腔位於藥物遞送裝置之中央縱軸的相對側。在本發明之一實施例中，柱塞桿穿過阻擋組件中之開口。在本發明之一實施例中，DDD進一步包含在柱塞桿之近端部分的致動部分，其中突出部自該致動部分延伸，例如其中該致動部分包含直徑大於柱塞桿之其餘部分之寬度的大體圓柱形，其中突出部自該大體圓柱形之側面延伸，且其中致動部分進一步包括：在致動部分之近端的拇指墊（thumb pad）；及在大體圓柱形之側面上的外表面上的環；例如進一步包含阻擋組件上之近端套環（collar），其中致動部分部分地適配於近端套環內；例如其中柱塞桿進一步包含一對自致動部分及阻擋組件向遠端突出的延伸部分（例如，其包含一或多個沿阻擋組件之底壁形成的凹口；且其中各延伸部分之一部分經組態以在柱塞桿相對於阻擋組件遠端移動以允許柱塞桿遠端移動至第二停止點後由該一或多個凹口接收；或其包含一或多個沿阻擋組件之底壁形成的凹口；且其中各延伸部分之一部分經組態以在柱塞桿相對於阻擋組件遠端移動以允許柱塞桿遠端移動至第二停止點後由該一或多個凹口接收；或其包含一對沿阻擋組件之側壁形成的內槽；且其中各延伸部分之一部分經組態以在柱塞桿相對於阻擋組件旋轉以使延伸部分自壓縮狀態徑向朝外擴展至鬆弛狀態後由該對內槽中之至少一者接收），包含一對開口；且其中各延伸部分之一部分經組態以在第一停止點由該對開口中之一者接收。在本發明之一實施例中，突出部為第一突出部，且進一步包含自柱塞桿沿與第一突出部相反之方向延伸的第二突出部。在本發明之一實施例中，阻擋組件可滑動地耦接至主體且包含第三空腔及一對擴展至第三空腔中的肋狀物，其中主體包含頂凸緣且該對肋狀物經組態以嚙合接納於第三空腔中之頂凸緣；其中該對內部肋狀物經組態以在頂凸緣上施加向遠端導引之力。在本發明之一實施例中，阻擋組件可滑動地耦接至主體且包含一對可移動凸塊，該對可移動凸塊經組態以嚙合主體；且該對可移動凸塊在將主體收納於阻擋組件中後可橫向偏轉且經組態以在主體上施加徑向朝內導引之力。在本發明之一實施例中，阻擋組件進一步包含一對指凸緣，且該等指凸緣中之每一者包含一紋理化表面，該紋理化表面具有增加阻擋組件之抓握力的預定圖案。

在本發明之一實施例中，藥物遞送裝置（DDD）包含： •    主體； •    柱塞桿，其具有接觸主體內之止擋器的遠端，及包含帶有拇指墊之致動部分的近端； •    複數個突出部，其自致動部分延伸；及 •    阻擋組件，其安置於主體上，該阻擋組件包含具有複數個狹槽之近端套環， 其中當突出部及狹槽呈相對於彼此之第一組態時，阻擋組件限制柱塞桿遠端移動至第一停止點，且當突出部及狹槽呈第二組態時，阻擋組件限制柱塞桿遠端移動至第二停止點，其中在第二組態中，狹槽經組態以在柱塞桿向遠端移動時接收突出部。在本發明之一實施例中，突出部及狹槽可藉由致動部分圍繞縱軸相對於阻擋組件旋轉而自第一組態移動至第二組態，且其中當突出部及狹槽呈第二組態時，突出部及狹槽不可移動至第一組態；及/或第一停止點與第二停止點之間的差等於止擋器必須行進以自主體之遠端排出預定體積之藥物產品的距離，且其中防止柱塞桿自第二停止點移動至第一停止點；及/或複數個突出部包含兩個圍繞致動部分對稱安置之突出部；及/或阻擋組件進一步包括一對指凸緣；及/或藥物遞送裝置為預填充注射器；及/或藥物遞送裝置可（a）藉由縱向移動柱塞桿（例如，其中柱塞桿包含在致動部分遠端安置之頸部，其中該頸部與阻擋組件中之開口介接以防止柱塞桿之近端移動，例如其中頸部進一步與阻擋組件中之開口介接以防止藥物遞送裝置自遞送狀態移動至灌注狀態）直至柱塞桿達至第一停止點而自預使用狀態變成灌注狀態；（b）藉由使柱塞桿相對於阻擋組件旋轉直至突出部及阻擋組件呈第二組態而自灌注狀態變成遞送狀態；及（c）藉由縱向移動柱塞桿直至柱塞達至第二停止點而自遞送狀態變成使用狀態，其中藥物遞送裝置不能自使用狀態變成遞送狀態、自遞送狀態變成灌注狀態或自灌注狀態變成預使用狀態。在本發明之另一實施例中，當柱塞桿在第二停止點時，止擋器並未接觸主體之遠端。

在本發明之一實施例中，藥物遞送裝置包含： •    主體； •    柱塞桿，其包含： •    遠側部分，其接觸主體內之止擋器； •    近端，其包含安置在主體外部之大體圓柱形致動部分；及 •    兩個突出部，其自呈對稱組態之致動部分的相對側延伸；及 •    阻擋組件，其耦接至主體，該阻擋組件包含：經組態以接收致動部分之遠端部分的套環；及套環中具有面向近端之開口的兩個空腔，其中各空腔經組態以接收兩個突出部中之一者的遠端部分； 其中柱塞桿可縱向移動且可圍繞縱軸相對於阻擋組件旋轉，且 其中當藥物遞送裝置呈預使用狀態時，突出部及空腔開口未縱向對準，且當藥物遞送裝置呈遞送狀態時，突出部及空腔開口經縱向對準。在本發明之一實施例中，阻擋組件進一步包含指凸緣，且進一步包含致動部分之側面上的肋狀表面。在本發明之一實施例中，柱塞桿進一步包含：自致動部分向遠端突出之兩個延伸部分；及阻擋組件之套環中的複數個開口，其中各延伸部分之一部分經組態以在柱塞桿相對於阻擋組件遠端移動時由複數個開口中之一者接收。

在本發明之一實施例中，藥物遞送裝置包含： •    主體； •    止擋器，其安置於主體內； •    套筒，其近端及遠端，該遠端安置於主體內之止擋器近側；及 •    柱塞桿，其至少部分安置於套筒內； 其中當止擋器處於預備位置時，（a）僅套筒、（b）僅柱塞桿或（c）套筒及柱塞桿兩者一起中的一者相對於主體向遠端推進將止擋器推進至灌注位置，且其中當止擋器處於灌注位置時，（a）僅套筒、（b）僅柱塞桿或（c）套筒及柱塞桿兩者一起中的另一者相對於主體向遠端推進將止擋器推進至劑量完成位置。舉例而言，在本發明之一實施例中，DDD進一步包含安置在套筒之近端部分於主體之近端之間的可移除式阻擋組件（例如，其中阻擋組件為以可移除方式固定在套筒之至少一部分周圍的夾片），阻擋組件阻礙套筒相對於主體向遠端推進，其中在移除阻擋組件之後，套筒相對於主體向遠端推進將止擋器推進至灌注位置。在本發明之一實施例中，DDD進一步包含將柱塞桿耦接至套筒的可移除式鎖定組件（例如，銷、凸塊或桿），其中套筒及柱塞桿兩者一起相對於主體向遠端推進將止擋器推進至灌注位置，其中在移除鎖定組件之後，僅柱塞桿相對於主體向遠端推進將止擋器推進至劑量完成位置。在本發明之一實施例中，在劑量完成位置，柱塞桿之近端緊靠套筒之遠端，進而防止柱塞桿相對於主體進一步向遠端推進。在本發明之一實施例中，DDD進一步包含安置於柱塞桿上之突出部；及安置於套筒之內壁上遠離柱塞桿之突出部的內突出部，其中僅柱塞桿相對於主體向遠端推進將止擋器推進至灌注位置且使得柱塞桿之突出部與套筒之內突出部接觸，且其中在柱塞桿之突出部已與套筒之內突出部接觸之後，柱塞桿及套筒兩者相對於主體向遠端推進將止擋器推進至劑量完成位置。在本發明之一實施例中，套筒包含指凸緣。在本發明之一實施例中，DDD進一步包含安置於主體之近端處的止擋器，該止擋器經大小設定以在止擋器處於完成位置後阻擋套筒或柱塞桿向遠端推進。

在本發明之一實施例中，藥物遞送裝置包含： •    主體； •    柱塞桿，其具有安置於主體內之遠端部分及安置於主體之近端外部的近端部分，該近端部分具有大於遠端部分之寬度的寬度；及 •    阻塞物，其在相對於柱塞桿之阻塞位置中，防止柱塞桿自灌注位置向遠端推進至劑量完成位置， 其中阻塞物自阻塞位置移位允許柱塞桿向遠端推進至劑量完成位置，例如進一步包含黏附至主體之近端部分的套環，該套環圍繞柱塞桿之近端部分；及自套環徑向朝內延伸的套環突出部，其中柱塞桿之近端部分包含套環突出部突出至其中之通道，該通道包含圓周路徑及軸向劑量完成路徑，其中阻塞物包括套環突出部，當該套環突出部安置於通道之圓周路徑中時，防止柱塞桿向遠端推進至劑量完成位置，且其中阻塞物自阻塞位置移位包括圍繞縱軸扭轉柱塞桿以使套環突出部與軸向劑量完成路徑對準。舉例而言，在本發明之一實施例中，通道進一步包含自軸向劑量完成路徑偏移的軸向灌注路徑，且藉由圓周路徑連接至軸向劑量完成路徑，且柱塞桿之遠端移動使得套環突出部在軸向灌注路徑上行進，將柱塞桿推進至灌注位置。在本發明之一實施例中，DDD進一步包含指凸緣。在本發明之一實施例中，柱塞桿之近端部分包含徑向朝外延伸之突出部，且藥物遞送裝置進一步包含：安置於柱塞桿之近端部分與主體之間的可旋轉對準組件中，該對準組件包含一通道，該通道經大小設定且經組態以容納柱塞桿突出部，其中當柱塞桿處於灌注位置時，該阻塞物包括通道之阻擋柱塞桿突出部之遠端軸向路徑的壁，且其中阻塞物自阻塞位置移位包括旋轉對準組件以自柱塞桿突出部之遠端軸向路徑移除通道壁，例如進一步包含耦接至主體之近端部分的指凸緣，其中可旋轉對準組件安置於指凸緣與柱塞桿之近端部分之間。在本發明之一實施例中，DDD進一步包含安置於主體之近端的凸緣片，其中阻塞物包含當在相對於柱塞桿之阻塞位置時部分安置於柱塞桿之近端部分與凸緣片之間可移除帽。在本發明之一實施例中，移除帽允許柱塞桿之近端部分推進至劑量完成位置，其中在劑量完成位置，柱塞桿之近端部分接觸凸緣片。在本發明之一實施例中，當在阻塞位置時，可移除帽覆蓋柱塞桿之近端部分。在本發明之一實施例中，DDD進一步包含安置於主體之近端與柱塞桿之近端部分之間的套環，該套環限定經大小設定以在柱塞桿向遠端推進超出灌注位置後容納柱塞桿之近端部分的開口；其中阻塞物包括自柱塞桿之近端部分徑向朝外突出的凸塊，該凸塊防止柱塞桿之近端部分適配至套環之開口中，且其中套環開口之深度與柱塞桿必須行進以向遠端推進至劑量完成位置的距離一致，例如其中阻塞物自阻塞位置移位包括移除凸塊或將凸塊壓迫至柱塞桿之近端部分的側面中；及/或其中凸塊為第一凸塊，且其中阻塞物進一步包括沿與第一凸塊之突出方向相對之方向自柱塞桿之近端部分徑向朝外突出的第二凸塊；及/或其中阻塞物包括在阻塞位置時安置於主體與柱塞桿之近端部分之間的凸塊，且其中柱塞桿包含安置於凸塊近端之幾何結構，其中當凸塊處於阻塞位置時，該幾何結構不能向遠端推進超過凸塊。舉例而言，阻塞物之移位可包含藉由牽拉凸塊自藥物遞送裝置移除凸塊。在本發明之一實施例中，DDD進一步包含凸緣片，其中凸塊之一部分安置於凸緣片之空腔內。在本發明之一實施例中，阻塞物之移位包括藉由使凸塊斷開而自藥物遞送裝置移除凸塊。在本發明之一實施例中，阻塞物包含凸緣片，在阻塞位置中，該凸緣片安置在主體之近端的近側，在柱塞桿之近端部分與主體之間，且藉由可移除阻擋組件與主體之近端隔開，且其中阻塞物自阻塞位置移位包括：移除阻擋組件；及使凸緣片向遠端朝向主體之近端移動。在本發明之一實施例中，柱塞桿包含徑向朝外延伸之突出部，其中阻塞物包含在阻塞位置具有位於突出部遠端且阻擋突出部向遠端移動且藉此阻擋柱塞桿向遠端移動之端部的槓桿，且其中阻塞物自阻塞位置移位包括致動槓桿以自其遠離突出部之位置移除該槓桿之端部。在本發明之一實施例中，藉由柱塞桿之近端部分與凸緣片之耦接至主體之部分之間的接觸防止柱塞桿向遠端推進超出劑量完成位置。

在本發明之一實施例中，藥物遞送裝置包含： •    主體； •    黏附至主體之套筒，該套筒包含近端、遠端及安置於套筒之圓周壁中的開口； •    穿過套筒之柱塞桿，該柱塞桿包含安置於主體內之遠端部分及徑向延伸之突出部； 其中柱塞桿可自預備位置向遠端推進至主體中達至灌注位置，其中在灌注位置中，柱塞桿之突出部安置於開口內，且藉由突出部與開口之壁之間的接觸阻止柱塞桿進一步向遠端推進，且其中可在突出部上施加壓力以克服柱塞桿進一步向遠端推進的阻力。在本發明之一實施例中，套筒中之開口為第二開口，且套筒進一步包含安置於套筒之圓周壁中靠近第二開口的第一開口，及安置於套筒之圓周壁中遠離第二開口的第三開口，其中在預備位置中，柱塞桿之突出部安置於第一開口中，且藉由突出部與第一開口之壁之間的接觸阻止柱塞桿進一步向遠端推進，且其中在柱塞桿進一步向遠端推進超過灌注位置之後，柱塞桿之突出部安置於第三開口中，且防止柱塞桿進一步向遠端推進。在本發明之一實施例中，徑向延伸之突出部為第一突出部，且其中柱塞桿進一步包含與第一突出部相對的第二徑向延伸之突出部，且其中將第一及第二突出部朝向彼此擠壓，同時在柱塞桿上沿遠端方向施加軸向壓力來克服柱塞桿進一步向遠端推進的阻力。在本發明之一實施例中，突出部包含向遠端逐漸變細之輪廓以有助於柱塞桿向遠端推進。

在本發明之一實施例中，藥物遞送裝置包含： •    主體； •    柱塞桿，其包含安置於主體內之遠端部分及可旋轉元件；及 •    黏附至主體之套筒，該套筒包含柱塞桿可推進至其中之近端開口； 其中旋轉可旋轉元件使得柱塞桿向遠端推進至灌注位置，且其中一旦柱塞桿處於灌注位置，則阻止可旋轉元件之進一步旋轉。在本發明之一實施例中，DDD進一步包含安置於主體之近端的套環、套環之包含形成近端螺旋路徑之近端螺紋部分的內部，其中可旋轉元件包括柱塞桿之包含突出部的近端部分，其中可圍繞縱軸旋轉柱塞桿之近端部分以使得突出部沿近端螺旋路徑向遠端行進，且其中在突出部達至套環之近端螺紋部分的端部後，柱塞桿處於灌注位置，例如其中在柱塞桿處於灌注位置時，可將柱塞桿軸向按壓至主體中以將柱塞桿向遠端推進至劑量完成位置；及/或其中套環之內部進一步包含遠端螺紋部分，其中遠端螺紋部分之螺紋形成偏離近端螺旋路徑且與其相對的遠端螺旋路徑，其中突出部與遠端螺旋路徑之對準將柱塞桿置放於灌注位置中，且其中旋轉柱塞桿之近端部分以使突出部沿遠端螺旋路徑向遠端行進會使得柱塞桿向遠端推進至劑量完成位置。

物質可使用此類具有柱塞桿及主體之DDD施用，可藉由包含以下之方法進行： （a）藉由將柱塞桿推進主體中預定距離直至柱塞桿之推進被止擋器阻止來推進柱塞桿； （b）使柱塞桿圍繞縱軸旋轉；及 （c）致動柱塞桿以施用物質之預定體積， 其中步驟（a）、（b）及（c）中無一者為可逆的。在本發明之一實施例中，DDD進一步包含具有套環之凸緣片，且推進柱塞桿及致動柱塞桿包括將柱塞桿之致動部分按壓至凸緣片之套環中；例如其中柱塞桿包括突出部，且其中凸緣片之套環緊靠突出部以阻止柱塞桿之推進。舉例而言，在本發明之一實施例中，其中旋轉柱塞桿包括相對於凸緣片扭轉柱塞桿之致動部分，直至柱塞桿上之突出部變成與凸緣片之套環中的空腔縱向對準，其可進一步包含將突出部推進至空腔中直至突出部緊靠空腔之遠側，其中當突出部緊靠空腔之遠側時施用物質之預定體積。

參見國際專利申請公開案第WO2020/247686號。 實例

實例 1 ：對在患有新生血管性年齡相關之黃斑變性之患者中重複給與高劑量之阿柏西普之安全性、耐受性及療效的隨機、單盲、主動對照的 2 期研究（ CANDELA 試驗）。

在患有nAMD之患者中的此2期多中心、隨機、單盲研究探究了HD（8 mg劑量）與IAI（2mg劑量）之療效、安全性及耐受性。該研究給藥方案概述於圖1中。該研究由篩選/基線期、治療期及第44週之研究結束（EOS）問診組成。每月見患者一次直至第44週。將一百零六名符合條件的患者以1:1比率隨機分為2個組。一個組接受IAI且另一個組接受HD。研究產品每月經玻璃體內（IVT）投予3次初始注射（基線、第4週及第8週），接著在第20週及第32週投予額外劑量。在第24、28、36及40週，若滿足以下標準中之任一者（PRN標準），則評估患者並且給予劑量（以其隨機劑量水準）： •   由於疾病進展，BCVA自第20週損失≥5個字母；或 •   視為威脅視力之解剖結果，諸如惡化或持久性視網膜液、新的或惡化的PED（色素上皮脫離）、新的或持久性出血等。

以下為實施CANDELA人類臨床試驗之計畫部分。

研究亦包含藥物動力學（PK）子研究，對來自所選場所之各組約15名患者之全身性藥物濃度進行密集血液採樣（密集PK子研究）及PK評估。在密集PK子研究中可徵選其他患者（各治療組增加至多約50%）以確保獲得足夠的資料。 給藥排程

IAI及HD組之給藥排程闡述於下表1-1中。 表 1-1. CANDELA 研究中 IAI 及 HD 組之給藥排程。

密集PK子研究之額外問診： •   第2、3、5、8、15及22天 •   所有問診時之血壓及藥物動力學繪製 •   第8及15天之尿樣分析（UA）

第16週：與試驗委託者討論之後允許額外治療

亦參見本文中之表1-2。如此實例中所論述，IAI給藥方案要求如表1-1中所定義給予2 mg劑量；且HD給藥方案要求如表1-1中所定義給予8 mg劑量。 主要終點

協同的主要終點為： •   安全性，將藉由評估直至第4週的治療突發不良事件（TEAE）及嚴重不良事件（SAE）來評估；及 •   在第16週，中央子域中不具有視網膜液之患者的比例。 次要終點

此研究中不存在次要終點。 探索性終點：

探索性終點為： •   在第44週，中央子域中不具有視網膜液之患者的比例； •   在第16週，中央子域中不具有視網膜液之患者的比例； •   自基線至第16週及第44週，視網膜中央厚度（CRT）之變化； •   在第16週及第44週，不具有視網膜內液（IRF）之患者的比例； •   在第16週及第44週，不具有視網膜下液（SRF）之患者的比例； •   在第16週及第44週，不具有視網膜下色素上皮（RPE）液之患者的比例； •   直至第44週，能夠維持乾燥視網膜（總液體、IRF及/或SRF）之患者的比例； •   自第8週至第44週，能夠維持12週給藥間隔之患者的比例； •   自第8週至第44週，給藥問診之間的CRT變化； •   直至第16週及第44週，最佳矯正視力（BCVA）相對於基線之變化，及增加及損失視力之患者的比例； •   直至第20週及第44週，病變大小及脈絡膜新生血管（CNV）大小相對於基線之變化； •   自基線至第16週及第44週的其他安全性結果（例如，TEAE、SAE、生命體徵、臨床實驗室值；及眼內壓[IOP]）；及 •   自基線至第44週，評定的游離及結合阿柏西普之全身性PK。 療效變數

與主要療效終點相關之療效變數為對視網膜液之評估。與探索性終點相關之療效變數為： •   以頻譜域光學同調斷層掃描（SD-OCT或僅OCT）評估視網膜液位（總液體、IRF及SRF）及視網膜厚度 •   給藥間隔； •   視力； •   病變大小。 安全性變數

與主要安全性終點相關之安全性變數為具有TEAE及SAE之患者的比例。 與探索性終點相關之安全性變數為： •   眼部檢查 •   生命體徵 •   臨床實驗室值 •   IOP 藥物動力學變數

PK變數為在各時間點使用稀疏採樣及密集採樣兩者之血漿中的游離及結合阿柏西普之濃度。 計劃的患者數目

該研究將徵選約100名患者，以1:1比率隨機分組。 研究群體

該研究群體由患有nAMD之未治療患者組成。 納入標準

患者在篩選及/或隨機問診下必須滿足以下標準才有資格納入該研究中： 1.如由獨立閱讀中心評定，患有繼發於nAMD之活動中央窩下CNV，包含影響研究眼睛之中央窩的近中央窩病變的≥50歲男性或女性。 2.研究眼睛之最佳矯正視力（BCVA）早期治療糖尿病視網膜病變研究（ETDRS）字母評分為78至24（Snellen等效值為20/32至20/320）。 3.願意且能夠遵守臨床問診及研究相關程序。 4.提供由研究患者或法律上可接受的代表簽署的知情同意書。 排除標準

在篩選或隨機問診時滿足以下標準中之任一者的患者將自該研究排除： 1.任一隻眼睛中有因除nAMD以外之任何病因所引起的CNV（脈絡膜新生血管）之跡象。 2.研究眼睛中之視網膜下出血，總病變面積≥50%。 3.糖尿病患者之任一隻眼睛中有DME或糖尿病視網膜病變（定義為超過1個微動脈瘤）。 4.先前在研究眼睛中使用IVT抗VEGF藥劑（阿柏西普、蘭比珠單抗、貝伐單抗、布羅珠單抗、派加替尼鈉）。 5.先前在任一隻眼睛中用過IVT研究性藥劑（例如，抗Ang-2/抗VEGF雙特異性單株抗體，基因療法）。 6.在研究眼睛中在篩選120的天內先前使用過眼內或眼周皮質類固醇或在任何時間用IVT類固醇植入物治療過。 7.在任何時間在研究眼睛中用奧克纖溶酶（ocriplasmin）治療過。 8.在篩選問診的14天內，研究眼睛進行過釔鋁石榴石囊切除術（Yttrium-aluminium-garnet capsulotomy）。 9.研究眼睛有玻璃體視網膜手術（包含鞏膜扣壓術）之病史。 10.研究眼睛中之眼內壓≥25 mm Hg。 11.任一隻眼睛有感染性瞼炎、角膜炎、鞏膜炎或結膜炎之跡象。 12.在篩選問診的90天內，任一隻眼睛有任何眼內發炎/感染。 13.研究眼睛中有2期及以上黃斑裂孔的任何病史。 14.在篩選評估時，研究眼睛中可見近期的虹膜新生血管、玻璃體出血或牽引性視網膜剝離。 15.僅1隻功能性眼睛，即使該眼睛在其他方面符合研究條件（例如，具有更糟視力之眼睛中的數指或更少的BCVA）。 16.對側眼有較差預後之眼部病狀。 17.研究眼睛中不能獲得眼底照片、螢光素血管攝影（FA）或OCT（例如，由於間質混濁、對螢光素染料過敏或缺乏靜脈進入）。 18.任何先前的全身性抗VEGF投藥。 19.研究者認為不受控制的糖尿病。 20.不受控制的BP（定義為收縮壓＞140 mm Hg或舒張壓＞90 mm Hg）。患者可用至多3種已知具有抗高血壓作用之藥劑治療動脈高血壓以達成充分的BP控制。此限制適用於可用於治療高血壓之藥物，即使其在患者中之主要適應症並非用於BP控制。已知影響BP之藥物治療的任何最新變化均需要在篩選問診之前90天內保持穩定。 21.在第1次篩選、第2次篩選及隨機化問診時記錄的3個預隨機化BP量測中之變化大於10%。 22.在篩選問診之180天內有腦血管意外/暫時性腦缺血或心肌梗塞/急性冠狀動脈症候群之病史。 23.腎衰竭、透析或腎移植病史。 24.已知對研究調配物中之任一化合物的敏感度。 25.臨床現場研究小組之成員及/或其近親屬（immediate family），除非先前由試驗委託者批准授予。 26.懷孕或哺乳女性 27.有生育潛力之女性*，其在初始劑量/第一次治療開始之前、在研究期間及在最後一次劑量之後至少90天內，不願意採取非常有效的避孕措施。非常有效的避孕措施包含： a.穩定使用組合（含有雌激素及助孕素）激素避孕（經口、陰道內、經皮）或僅助孕素激素避孕（經口、可注射、可植入），其與抑制在篩選前2個或更多個月經週期開始的排卵有關。 b.子宮內避孕器（IUD）；子宮內激素釋放系統（IUS） c.雙側輸卵管結紮 d.切除輸精管之伴侶 e.及或禁慾†、‡ *為了被視為沒有生育潛力，停經後女性必須停經至少12個月。已記載做過子宮切除術或輸卵管結紮之女性不需要妊娠測試及避孕。 †禁慾僅在定義為在與研究治療相關之整個風險期內避免不與異性性交時才被視為非常有效的方法。 ‡週期性禁慾（日曆法、症狀基礎體溫法、排卵後法）、撤出（性交中斷）、僅殺精劑及泌乳停經法（LAM）為不可接受之避孕方法。女性保險套及男性保險套不應一起使用。 28.在篩選問診之前30天內，參與涉及用任何藥物（除維生素及礦物質之外）或裝置治療之研究性研究。 29.在篩選問診之前12週（84天）內的任何其他眼內手術（參見排除標準#9）。 30.研究眼睛有角膜移植或角膜營養不良之病史。 31.研究眼睛之任何並行眼部病狀，在研究者看來，其可使患者之風險增加超過由IVT注射之標準程序預期之風險，或其可以其他方式干擾注射程序或療效或安全性之評估。 32.其他疾病、代謝功能異常、身體檢查結果或臨床實驗室結果之病史，得到禁忌使用研究性藥物或可影響研究結果之解釋或致使患者處於治療併發症之高風險下的疾病或病狀之合理懷疑。

密集PK子研究之額外排除標準 1.對側眼之先前IAI 2.服用超過2種抗高血壓藥劑之患者 3.已知心律不整之患者 4.在研究者看來，在研究過程中不可能具有穩定BP之患者（例如，由於已知的不遵從藥物治療所導致） 研究性及參考治療

HD將以液體調配物形式提供於小瓶中。阿柏西普之目標濃度為114.3 mg/mL。劑量將以70微升之注射體積遞送。IAI將以液體調配物形式提供於小瓶中。阿柏西普之目標濃度為40 mg/mL。劑量將以50微升之注射體積遞送。 額外治療

不鼓勵與定義於計畫中之治療排程的偏差。應努力確保依從計畫所指定之給藥間隔。然而，若在研究者的判斷中，患者由於持久性或惡化疾病而無法依從計畫所指定之給藥間隔且需要臨時注射，則患者可在第16週接受額外治療。在允許額外治療之前，研究者必須作出合理的努力與研究負責人或試驗委託指定人員進行協商。

若判定將投予額外治療，則患者將接受其隨機劑量之阿柏西普。接受額外治療之患者將在未來就診時繼續接受其隨機化治療且將繼續對治療分配不知情。將自投予額外治療之時間開始審查接受額外治療之患者的資料。 劑量調整

不允許對個別患者進行劑量調整。 伴隨性藥物治療

自知情同意的時間至最終研究問診所投予的任何治療將視為伴隨性藥物治療。此包含在研究開始之前且在研究期間持續使用的藥物治療。

若在注射之前在研究眼睛中投予治療前的伴隨性藥物治療（例如，抗生素或麻醉劑），則必須同樣投予對側眼治療。 禁用的藥物治療

如計畫中指定，除指定的用HD或IAI之研究治療以外，不允許患者在研究眼睛中接受針對nAMD之任何標準或研究性治療。此包含局部（例如，IVT、表面、近鞏膜或眶周途徑）投予之藥物治療，以及全身性投予之彼等，意欲治療研究眼睛或對側眼之nAMD。

若對側眼具有nAMD或任何其他核准的適應症，則將允許且經由IWRS（交互式網路反應系統）供應IAI（2 mg）。不允許患者之對側眼接受任何其他抗VEGF藥劑。徵選入密集PK子研究中之患者的對側眼在第12週之前不能接受IAI（2 mg）。

不允許針對研究或對側眼之nAMD的非眼部（全身性）標準或研究性治療。在研究期間不允許使用全身性抗血管新生劑及抗Ang2抑制劑。 允許的藥物治療

允許被視為患者福利且預期不干擾研究藥物之評估的任何其他藥物治療。 表 1-2. 臨床研究事件排程

BCVA =最佳矯正視力、ECG =心電圖、EOS =研究結束、ETDRS =早期治療糖尿病視網膜病變研究、FA =螢光素血管攝影術、FBR =未來生物醫學研究、FP =眼底攝影、IOP =眼內壓、PK =藥物動力學、PRN =視具體情況的（視需要）、SDOCT =頻譜域光學同調斷層掃描、UPCR =尿蛋白:肌酐比率。

註腳： 1.對於密集PK子研究中之患者，問診窗口為±0天。 2.對於密集PK子研究中之患者，問診窗口為±2天。 3.僅由參與密集PK子研究之患者簽署且除了研究ICF以外。 4.在篩選問診時，視情況選用之基因體及FBR子研究ICF（知情同意書）應呈遞至患者且可在患者選擇在篩選之後參與的任何後續問診時簽署。基因體DNA樣本應在第1天/基線（給藥前）或在已簽署子研究ICF之患者的任何研究問診時收集。 5.關於研究藥物注射指南，參見藥劑手冊。在研究藥物注射之後，患者將觀測大致30分鐘。 6.患者將根據本文之標準視需要給藥。 7.在現場徵選的參與視情況選用之視覺功能子研究的患者可進行額外視覺功能測試。細節參見研究程序手冊。 8.將在所有研究問診時雙側量測眼內壓。在投予研究藥物的當天，亦應僅在研究眼睛中投予研究藥物之後約30分鐘量測IOP。將使用Goldman壓平眼壓測量法或Tono-pen™來量測眼內壓且必須對整個研究中之患者使用相同的量測方法。 9.應在所有問診時雙側進行間接檢眼鏡檢查。在投予研究藥物的當天，亦應在投予研究藥物（僅研究眼睛）之後立即進行。 10.在篩選及第1天使用之同一SD-OCT/FA/FP成像系統必須在各患者之所有後續問診時使用。在每次要求之問診時，將給藥之前獲得兩隻眼睛之影像。 11.根據研究程序手冊中概述之程序，應在注射前量測生命體徵（溫度、BP、心率）。將使用利用Omron Model HEM 907XL（或類似產品）之自動化辦公室血壓（AOBP）進行血壓評估。將一式三份地進行量測且由裝置顯示之平均量測值將記錄於EDC中。可在研究程序手冊中找到詳細說明。 12.對於密集PK子研究中之患者，所有問診時的BP評估之時機必須在第1天計劃給藥時間的2小時內。對於所有其他患者，應儘可能遵從此窗口。 13.對於參與密集PK子研究之患者，亦將根據表1-2中之排程收集HR及BP。 14.將在此等問診時量測僅BP及心率。不要求進行溫度量測。 15.應在投予螢光素之前且在投予研究藥物之前獲得收集用於實驗室評估之所有樣本。 16.對於有生育潛力之女性，篩選時之陰性血清妊娠測試符合資格要求。在後續問診投予治療之前，需要陰性尿液妊娠測試。 17.對於參與密集PK子研究之患者，亦將根據表1-2中之排程收集尿樣分析/UPCR。 18.對於密集PK子研究中之患者，第4週僅收集尿樣分析/UPCR。 19.將在根據表1-2中之排程抽取的大約30名患者（各組15名）中進行密集PK採樣。在給藥日，必須在研究藥物投予之前收集BP（血壓）及PK樣本。可在密集PK子研究中徵選額外患者（各治療組增加至多約50%）一確保獲得充足的資料。 20.根據表1-2中之排程，將在並未入選密集PK子研究之所有患者中進行稀疏PK採樣。在給藥日，PK樣本應在研究藥物投予之前收集。 21.應在基線（第3次問診，第1天）及第44週投予研究藥物之前抽取探索性研究血清樣本。 表 1-3. 密集 PK 研究事件排程

註腳： 1.所有BP評估之時機必須在第1天給藥時間的±2小時內。此可在臨床研究現場或由遠程位置（例如，患者家或其他適當位置）處之現場人員或另一健康護理專業人員進行。無論何處進行BP量測，必須遵循本文所描述之程序。 2.將使用利用Omron Model HEM 907XL（或類似產品）之自動化辦公室血壓（AOBP）進行血壓評估。將一式三份地進行量測且由裝置顯示之平均量測值將記錄於EDC中。可在研究程序手冊中找到詳細說明。 3.僅在給藥後大約30分鐘至60分鐘之IOP量測值保持臨床上顯著高於注射前的讀數時，才將在給藥後大約4小時量測眼內壓。 4.僅在給藥後大約30分鐘至60分鐘及大約4小時之IOP量測值保持臨床上顯著高於注射前的讀數時，才將在給藥後大約8小時量測眼內壓。 5.針對所有評估日之PK抽取將在第1天給藥時間的±2小時內進行。 6.此可在臨床研究現場或由遠程位置（例如，患者家或其他適當位置）處之現場人員或另一健康護理專業人員進行。 眼部程序

眼內壓。如表1-2中所指定，在每次問診時將使用Goldmann壓平眼壓測量法或Tonopen™量測兩隻眼睛之眼內壓。在整個研究期間必須對每名患者使用相同的IOP量測方法。在給藥問診時，亦將在給藥後大約30分鐘量測IOP（研究眼睛）。

對於密集PK子研究中之患者，若給藥後大約30分鐘至60分鐘之讀數保持臨床上顯著高於給藥前讀數，則亦將在給藥後4小時量測IOP，且若給藥後大約4小時之讀數保持臨床上顯著高於給藥前讀數，則同樣在給藥後大約8小時量測。

裂隙燈檢查。如本文所指定，在每次研究問診時，研究者將使用裂隙燈（參見研究程序手冊）在給藥前對患者待前眼結構及眼附屬器進行雙側檢查。

間接檢眼鏡檢查。如 本文所指定，在每次研究問診時，研究者將在給藥前（雙側）及給藥後（研究眼睛）藉由間接檢眼鏡檢查法檢查患者的後極部及外周視網膜。必須在注射之後立即進行給藥後評估。

眼底攝影/螢光素血管攝影。如本文所指定，將藉由FP及FA評估視網膜脈管之解剖狀態。將捕獲眼底攝影及FA且將其傳輸至兩隻眼睛之獨立讀取中心。對於FA，研究眼睛將為過鏡眼（transit eye）。

眼底及血管造影影像將發送至獨立讀取中心，其中將藉由不知情讀者讀取影像。所有FP及FA將作為源文檔之部分進行現場存檔。攝影者必須由讀取中心認證以確保影像獲取之一致性及品質。關於影像獲取及傳輸之詳細計畫可見於研究程序手冊中。影像技術員應保持對治療分配不知情。

頻譜域光學同調斷層掃描。在每次問診時將使用SD-OCT評估視網膜特徵。將捕獲及傳輸兩隻眼睛之影像。影像將發送至獨立讀取中心，其中將由不知情讀者讀取影像。所有OCT將作為源文檔之部分在研究點進行電子存檔。光學同調斷層掃描技術員必須由讀取中心認證以確保影像獲取之一致性及品質。關於可接受的OCT機器及OCT影像獲取及傳輸之詳細計畫可見於研究程序手冊中。影像技術員應保持對治療分配不知情。

最佳矯正視力。如表1-2中所指定，在每次研究問診時將使用ETDRS計畫（早期治療糖尿病視網膜病變研究調研小組，1985）在4公尺處評估研究眼睛及對側眼之視覺功能。視力檢查員必須經認證以確保BCVA之一致量測，且必須保持對治療分配、治療排程及研究眼睛不知情。應在進行任何其他眼部程序之前完成最佳矯正視力。在現場徵選的參與視情況選用之視覺功能子研究的患者可進行額外視覺功能測試。 定義

不良事件AE為投予研究藥物之患者的任何不利醫療事件，其可或可不與研究藥物有因果關係。因此，AE可為任何不利且非預期之徵兆(包含異常實驗室結果)、症狀或疾病，其與研究藥物之使用在時間上相關，而不論是否視為與研究藥物相關（ICH E2A指南，臨床安全性資料管理：速報制度之定義及標準（Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting），1994年10月）。

嚴重不良事件。SAE係在任何劑量下的任何不利醫療事件： •   死亡結果-包含所有死亡，甚至似乎完全與研究藥物不相關之彼等死亡（例如，患者為乘客之汽車事故）。危及生命-在研究者之觀點中，患者在事件發生時處於立即死亡之風險下。其不包含若以更嚴重形式出現，則有可能引起死亡之AE。 •   需要患者住院或延長現有住院時間。患者住院定義為住院（任何時間）或長於24小時的急救室問診。現有住院之延長定義為住院時間長於事件之最初預期或由於如研究者或治療醫師判定之新AE的發展而延長的住院時間 •   導致持久或顯著的能力喪失/失能（嚴重破壞一個人進行正常生命功能之能力）。 •   先天性異常/出生缺陷 •   重大醫療事件-重大醫療事件可能不立即危及生命或導致死亡或住院，但可能使患者陷入危險或可能需要干預以預防上文所列出之其他嚴重後果之一（例如，在急救室或在家針對過敏性支氣管痙攣；不導致住院的血質不調或抽搐；或藥物依賴或藥物濫用發展之強化治療）。

眼部重大醫療事件。眼部重大醫療事件可包含以下： •   需要手術或醫療干預以防止永久性視力損失的AE； •   顯著不可解釋的視力損失或導致顯著視力損失之AE 對於此等事件，必須遵循報告SAE之標準。

嚴重程度。AE之嚴重程度將根據以下標度分級： •   輕度：不以顯著方式干擾患者正常功能水準。其可能為一種煩惱。通常不需要處方藥物來緩解症狀，但可能會因患者之個性而給予。 •   中度：產生一些功能障礙但並不危害健康。其為不適的或窘迫。可能需要針對症狀之治療。 •   嚴重：產生顯著功能障礙或失能且對患者的健康構成明確危害。可給予針對症狀之治療及/或患者進行住院治療。若實驗室值視為AE，則其嚴重程度應基於該值所指示之生理損傷程度。

因果關係。研究者必須提供因果關係評估，基於證據或事實、他/她的臨床判斷及以下定義，是否存在藥物導致不良事件的合理可能性。必須基於可用資訊進行因果關係評估且可在新資訊可用時進行更新。 在評估因果關係時應考慮以下因素： •   時間關係：發病的時間與投予藥物的時間； •   反應性質：即時與長期； •   事件之臨床及病理學特徵； •   關於藥物及相同類別之藥物的現有資訊； •   伴隨性藥物治療； •   基礎疾病及併發疾病； •   對停止用藥（停藥）或劑量減小的反應； •   適當時，對重新用藥（再引入藥物）或劑量增加的反應； •   患者的病史及社會史。

研究藥物的因果關係。 •   相關：AE遵循研究藥物投予之合理時間順序，且不能藉由反應性質、患者的臨床（例如，研究中的疾病、併發疾病、伴隨性藥物治療）或其他外部因素來合理解釋；或AE遵循研究藥物投予之合理時間順序，並且係對研究藥物或其藥物類別的已知反應，或由已知藥理學預測。 •   不相關：AE不遵循研究藥物投予之合理順序，或可藉由反應性質、患者臨床狀態（例如，研究中的疾病、併發疾病及伴隨性藥物治療）或其他外部因素來合理解釋。

與注射程序之因果關係。AE與注射程序之關係由研究者評估，且為基於所有可用資訊之臨床決策。解決以下問題：是否存在可由注射程序導致AE的合理可能性？ 可能的答案為： •   不相關：存在可由注射程序導致事件的合理可能性 •   相關：存在可由注射程序導致事件的合理可能性 與研究實施（計畫指定之程序）之因果關係。 •   相關：AE遵循計畫指定之程序的合理時間順序，且不能藉由反應性質、患者的臨床（例如，研究中的疾病、併發疾病、伴隨性藥物治療）或其他外部因素來合理解釋。 •   不相關：AE不遵循計畫指定之程序的合理順序，或可藉由反應性質、患者的臨床狀態（例如，研究中的疾病、併發疾病及伴隨性藥物治療）或其他外部因素來合理解釋。 對藥物濃度資料之分析-主要研究

隨時間推移，游離及結合阿柏西普之濃度將藉由各治療組之描述性統計資料來概述。將不會進行正式的統計假設檢定。 密集PK子研究

在第一次給藥之後，針對游離及結合阿柏西普測定的PK參數可包含但不限於： •   C _max； •   C _max/劑量； •   t _max； •   t _last； •   C _last； •   AUC _inf； •   AUC _inf/劑量； •   t _1/2； •   C _trough；

在密集PK子研究中重複給藥之後，測定的PK參數可包含但不限於達至穩態之時間C _trough及累積比率。游離及結合阿柏西普隨時間推移之濃度及所選PK參數將藉由治療組之描述性統計資料概述。此描述統計評估將包含所選PK參數之幾何平均值及幾何平均值的比率（視情況而定）。將不會進行正式的統計假設檢定。 第16週之結果（n=55）

此試驗中個體之基線人口統計資料、眼睛特徵及血壓闡述於圖2至圖4中。

在研究持續16週之後，相比於接受2 mg劑量（IAI給藥方案）的患者（相對於基線），接受8 mg劑量之阿柏西普（HD給藥方案）的患者維持（平均）更大的視力改善及解剖學改善。

在第16週，接受HD給藥方案之患者在最佳矯正視力（7.4）方面維持比IAI患者（5.2）更大的平均變化（圖6）。

在第16週，解剖學改善亦為顯著的。在第16週，接受HD給藥方案之患者地視網膜中央厚度（CRT）仍低於接受IAI給藥方案之患者的視網膜中央厚度-HD患者之平均變化為-142微米，而IAI患者之平均變化為-133微米（圖5）。

在接受HD給藥方案之患者中，視網膜乾燥之量測亦驚人地更佳。總體而言，在第16週，接受HD方案之更多患者的視網膜內液/視網膜下液完全消退。在第16週具有乾燥視網膜之HD患者的比例為44%，而具有乾燥視網膜之IAI患者的比例僅為9%（圖7）。乾燥視網膜視為不展現出視網膜內液（IRF）或視網膜下液（SRF）的視網膜。相反地，更大比例的接受IAI給藥方案之患者在第16週具有非乾燥視網膜，相比於HD患者（分別為86%與56%）（圖8）。相比於IAI患者，更少HD患者在第16週展現出IRF（僅IRF或IRF及SRF兩者）或SRF（僅SRF或IRF及SRF兩者）（分別為圖9至圖10）。當在基線、第4週、第8週、第12週及第16週觀測IAI及HD患者之視網膜液狀態（乾燥、僅IRF、僅SRF或IRF及SRF兩者）時，類似趨勢明顯（分別為圖11至圖12）。HD及IAI治療組中之治療次數（圖13）。

HD及IAI給藥方案通常具有良好耐受性。各治療組中之眼部治療突發不良事件（TEAE）（圖14至圖15）、眼內壓（IOP）（圖16）、非眼部TEAE（圖17至圖18）、非眼部SAE（圖19）、高血壓AE（圖20）、平均收縮血壓（圖21）、平均舒張血壓（圖22）、平均IOP（圖23）、IOP之平均變化（圖24）為相當的。 結果-達至第16週之額外患者（n=106）

在第16週，HD阿柏西普8 mg組中之更高比例的患者在光學同調斷層掃描上在中央（1 mm）子域中不具有視網膜液或視網膜下液（50.9%，n=27/53），相較於用IAI EYLEA 2 mg治療之患者（34.0%，n=18/53）（p=0.08）。在試驗之初始16週期間，研究眼睛中之治療突發不良事件（TEAE）的發生率在阿柏西普8 mg患者中為17.0%（9/53）且在EYLEA 2 mg患者中為22.6%（12/53）。在阿柏西普8 mg組中更頻繁發生的AE為結膜出血（5.7%阿柏西普8 mg，3.8% EYLEA 2 mg）及玻璃體脫離（3.8%阿柏西普8 mg，1.9% EYLEA 2 mg）。總體而言，嚴重眼部AE（SAE）發生在兩名患者中，一名在阿柏西普8 mg組中（視網膜裂孔）及一名在EYLEA 2 mg組中（視力下降）。直至第16週，任一患者組中未鑑別出眼內發炎、閉塞性脈管炎、動脈血栓栓塞事件（根據抗血小板試驗協作定義裁定）或死亡。

此分析中患者之配置及暴露、基線人口統計資料、基線特徵及基線血壓及病史闡述於圖26、圖27、圖28及圖29中。

達成乾燥視網膜（在SD-OCT（頻譜域光學同調斷層掃描）上中央子域無IRF且無SRF）之HD患者的比例為50.9%，而IAI患者之比例為34.0%（圖30）（末次觀測結轉（LOCF）值）。不具有IRF（乾燥或僅具有SRF）之HD患者為69.8%（IAI患者：67.9%）且不具有SRF（乾燥或僅具有IRF）之HD患者為69.8%（IAI患者：50.9%）（圖31）（LOCF）。在第16週，相對於IAI患者（分別為-96.0微米、-143.5微米），HD患者之視網膜中央厚度相對於基線具有更大的中值（圖32）及平均（圖33）減小（分別為-161.0微米、-156.2微米）（LOCF）。脈絡膜新生血管及病變大小自基線至第12週之平均變化闡述於圖34中。關於最佳矯正視力（BCVA），HD患者自基線至第16週之平均變化達成8.4（ETDRS字母），而IAI患者達成6.5（圖35）（LOCF）。在第16週，相比於IAI患者，較小比例之HD患者丟失數個字母；相比於IAI患者，更大比例之HD患者增加數個字母（圖36）。

在第16週接受額外治療之HD患者的比例（19%）小於IAI患者（27%）。另外，直至第16週，眼部TEAE之發生率在HD患者中為17%且在IAI患者中為22.6%（圖38(A)）。直至第16週，HD及IAI患者中眼部嚴重不良事件（SAE）及眼內發炎TEAE之發生率為相當的（分別為1.9%、0%）（圖38(B)、圖38(C)）。在第16週，HD及IAI患者中眼內壓相對於基線之平均變化、眼內壓事件之發生率、APTC事件或死亡之發生率、高血壓不良事件係相當的（圖39、圖40、圖41、圖42）。直至第16週，所有HD及IAI患者或密集PK子研究中之患者的（收縮或舒張）血壓平均變化係相當的（圖43（A至B）、圖44（A至B））。 結果-達至第44週之患者（n=100）

該研究在第44週結束時有100名患者。在相同給藥方案及略微較少的救援及/或PRN劑量下，相對於接受2 mg阿柏西普（IAI）之眼睛，更高比例的接受8 mg阿柏西普（HD）之眼睛的中央子域為乾燥的。另外，相對於2 mg IAI組，中央子域厚度（CST）相對於基線之變化在8 mg HD組中表明更佳的解剖結果。8 mg給藥方案（HD）中視力相對於基線之變化優於2 mg方案（IAI）（+7.9個字母與+5.1個字母）。

未發現新的安全性信號且HD組之安全性概況類似於IAI之安全性概況。HD組中有一例藉由局部療法治癒的輕度虹膜炎。各組之間的血壓及眼內壓相對於基線之變化係類似的。

在開始研究之106名患者中，100名到達44週- IAI組中有49名且HD組中有51名（圖45）。如圖46中所闡述，該研究中患者之基線人口統計資料以白人居多，且女性多於男性，平均年齡為約77歲。另外，研究眼睛之基線特徵闡述於圖47中。直至第44週，IAI及HD組接受相同平均次數的注射（5.8）（參見圖48）。

HD組中之患者的眼睛達成顯著的解剖學改善。在第16週至第44週，HD組中之視網膜乾燥（中央子域中缺乏液體-無視網膜內液（IRF）且無視網膜下液（SRF））高於IAI組（圖49、圖51）。此外，在第16週及第44週，相比於IAI組，HD組中存在更大比例之眼睛在黃斑中不具有液體（藉由SD-OCT，黃斑中無IRF且無SRF）（圖50）。在第16週及第44週，各組中不具有IRF之患者的比例闡述於圖52中。在第16週及第44週，HD組中之70%患者展現無視網膜下液（SRF）（乾燥或僅具有IRF），而51%的IAI組患者展現無SRF（圖53）。經由多個44週試驗，HD組達成視網膜中央厚度（CRT）相對於基線之更大平均及中值降低（圖54、圖55）。

HD組中之患者亦達成視力的更大增益。截至第44週，最佳矯正視力（BCVA）相對於基線之平均變化在HD組中為7.9且在IAI組中為5.1（圖56）。截至第44週，相比於IAI組，HD組中更少的患者喪失視力（≥5、≥10或≥15個字母）。此外，HD組中更多患者增加≥10或≥15個字母（圖57）。

治療組之間的眼部及非眼部治療突發不良事件係相當的（圖58、圖59及圖60、圖61、圖64）。治療組之間觀測到底眼內壓（IOP）亦係相當的（圖61及圖62）。此外，未觀測到在HD組中投予8 mg劑量對血壓具有任何副作用（圖65）。一名患者在試驗期間由於神經膠質母細胞瘤而死亡（圖66）。

實例 2 ：劑量準確度之表徵

本實例記錄可遞送體積特徵化測試之程序及執行結果，該可遞送體積特徵化測試經實施以比較包含濃度為114.3 mg/ml之阿柏西普（REGN3）的調配物之不同呈現。

將比較以下裝置： • REGN3-PFS-0.5mL（參見國際設計註冊DM/212509及國際專利申請公開案第WO2020/247686號） 及 • 1mL BD （百通迪金遜（ Becton Dickinson ）） Luer Lok 注射器。（當前用作可商購EYLEA小瓶套組呈現之部分的一次性塑膠注射器）。 PFS =預填充注射器 測試程序

針對各呈現單獨地實施測試。所有樣本均裝填有114.3 mg/mL阿柏西普調配之藥物物質。

REGN3-PFS-0.5mL測試： - 樣本大小：n = 60 - 裝填有187微升且手動地灌注（排出空氣體積）之PFS - 以自PFS遞送85至87微升之體積為目標 - 藉由稱重（下文論述）測定經遞送之樣本體積 - PFS裝有BD Hypoint 30G ½"針頭

1mL BD Luer Lok注射器測試： - 樣本大小：n = 310 - 裝有BD PrecisionGlide 30G ½''針頭之注射器 - 將樣本自燒杯抽取至注射器中且手動地灌注 - 以自注射器遞送70微升之體積為目標 - 藉由稱重（下文論述）測定經遞送之樣本體積 可遞送體積測試之結果

在手動灌注注射器之後藉由收集經由手動注射遞送之劑量且在天平上稱重所收集之劑量來計算可遞送體積。接著將收集之質量除以FDS之密度（1.059 g/ml）來計算遞送之體積。 V = ( m _dose/ρ) * 1000， 其中V為遞送體積（μL），mdose為劑量質量（g），且ρ為溶液密度（g/ml）。將樣本在5℃下進行預處理用於試驗，以維持藥品完整性。

REGN3-PFS-0.5mL： - 平均遞送劑量體積：81.670微升 - 標準差（Std Dev）：4.458 - 最小值（Min）：64.684微升 - 最大值（Max）：89.481微升

1mL BD（百通迪金遜）Luer Lok注射器： - 平均遞送劑量體積：75.740微升 - 標準差：8.665 - 最小值：44.287微升 - 最大值：97.828微升

REGN3-PFS-0.5mL之測試表明，60個樣本中有59個能夠以64.684微升之1個樣本遞送體積的高精確度投予體積。參見圖25(A)中REGN3-PFS-0.5mL之遞送劑量的直方圖。

將以1mL BD（百通迪金遜）Luer Lok注射器遞送之三百零六（306）個樣本用於資料分析。在收集之前由於劑量製備中之操作員誤差，而自分析移除樣本21、74、117及125。測試展示306個樣本中有252個為70微升至100微升。參見圖25(B)中遞送劑量之直方圖。

兩個裝置之可遞送體積資料展示可變性及準確度之差異。1mL BD（百通迪金遜）Luer Lok注射器的平均遞送體積為74.7微升，低於0.5mL PFS之81.6微升。然而，相較於0.5 mL PFS之24.8微升，其具有較大的遞送體積分佈，在53.5微升之範圍內。1mL BD（百通迪金遜）Luer Lok注射器中描繪之可變性增加可歸因於使用者在將劑量設置為70微升時的可變性以及注射器上刻度印刷之可變性。各裝置之個別遞送體積闡述於圖25(C)中。

兩個裝置均能夠提供在70微升至100微升範圍內之劑量；然而，REGN3-PFS-0.5mL能夠以提高之精確度遞送在有限的可遞送體積範圍內的更多一致劑量。

圖 1：CANDELA臨床試驗計劃及給藥排程之概述。

圖 2：在第16週，CANDELA試驗（IAI給藥組、HD給藥組及所有患者（資料報導為資料截止值的所有患者（IAI n=27；HD n=28）））中之患者之基線人口統計資料。

圖 3：在第16週，CANDELA試驗中之患者（資料報導為資料截止值的所有患者（IAI n=27；HD n=28））之繼續基線人口統計資料。

圖 4：在第16週，CANDELA試驗中IAI及HD給藥組（資料報導為資料截止值之所有患者（IAI n=27；HD n=28））之基線血壓。

圖 5：在完成第16週的患者中，IAI及HD CANDELA給藥組中的視網膜中央厚度（CRT）相對於基線（BL）之平均變化。完成者係在第12週及第16週均具有OCT值之患者（IAI n=22；HD n=27）。

圖 6：在完成至第16週的患者（IAI n=22；HD n=27）中，IAI及HD CANDELA給藥組中的最佳矯正視力（BCVA）（ETDRS字母）相對於基線（BL）之平均變化。

圖 7：在完成至第16週之CANDELA中，在基線及第4、8、12及16週具有乾燥視網膜（無視網膜內液或視網膜下液）之HD及IAI患者的比例。

圖 8：在完成至第16週之CANDELA中，在基線及第4、8、12及16週具有未乾燥之視網膜（視網膜內液及/或視網膜下液）的HD及IAI患者的比例。

圖 9：在完成至第16週之CANDELA中，在基線及第4、8、12及16週具有視網膜內液（IRF）之HD及IAI患者的比例。

圖 10：在完成至第16週之CANDELA中，在基線及第4、8、12及16週具有視網膜下液（SRF）之HD及IAI患者的比例。

圖 11：在完成至第16週之CANDELA中，IAI患者（n=22）在基線及第4、8、12及16週之視網膜液狀態。

圖 12：在完成至第16週之CANDELA中，HD患者在基線及第4、8、12及16週之視網膜液狀態。在基線、第8、12及16，N=27；在第4週，N=26。

圖 13：在CANDELA試驗中，IAI及HD患者之治療暴露概述。IAI n = 27；HD n = 28。

圖 14：在CANDELA試驗中，IAI及HD患者研究眼睛之治療突發不良事件（TEAE）的概述。IAI n = 27；HD n = 27。

圖 15：在CANDELA試驗中，IAI及HD患者之治療突發不良事件（TEAE）的繼續概述。IAI n = 27； HD n = 27。

圖 16：在CANDELA試驗中，HD及IAI患者之眼內壓（IOP）。IAI n = 27；HD n = 28。

圖 17：在CANDELA試驗中，IAI及HD患者之非眼部治療突發不良事件（TEAE）的概述。IAI n = 27；HD n = 28。

圖 18：在CANDELA試驗中，IAI及HD患者之非眼部治療突發不良事件（TEAE）的繼續概述。IAI n = 27；HD n = 28。

圖 19：在CANDELA試驗中，IAI及HD患者之非眼部嚴重不良事件（SAES）的概述。TIA-暫時性腦缺血。IAI n = 27；HD n = 28。

圖 20：在CANDELA試驗中，IAI及HD患者之高血壓不良事件的概述。IAI n = 27；HD n = 28。

圖 21：在CANDELA試驗中，IAI及HD患者之平均收縮血壓。

圖 22：在CANDELA試驗中，IAI及HD患者之平均舒張血壓。

圖 23：在CANDELA試驗中，HD及IAI患者之平均眼內壓。

圖 24：在CANDELA試驗中，IAI及HD患者之眼內壓相對於基線之變化。

圖 25A、 圖 25B及 圖 25C：精確劑量射送裝置分析。（圖25A）REGN3-PFS-0.5mL之所遞送劑量概述；（圖25B）1mL BD Luer Lok注射器之所遞送劑量概述；（圖25C）用REGN3-PFS-0.5mL及1mL BD Luer Lok注射器遞送之劑量的個別值圖。

圖 26：用8 mg阿柏西普高劑量方案（HD）或2 mg阿柏西普方案（IAI）治療之患者或所有患者（總計）直至第16週之配置及暴露（對達至第16週之額外患者的分析：HD n=53；IAI n=53；所有n=106）。

圖 27：用HD、IAI治療之患者或所有患者（總計）之基線人口統計資料（對達至第16週之額外患者的分析）。HD n=53；IAI n=53；所有n = 106。

圖 28：用HD、IAI治療之患者或所有患者之基線特徵（對達至第16週之額外患者的分析）。HD n=53；IAI n=53；所有n = 106。

圖 29：用HD或IAI治療之所有患者的基線血壓及高血壓病史（對達至第16週之額外患者的分析；HD n=53；IAI n=53）。

圖 30：主要療效終點-在第16週具有乾燥視網膜的用HD或IAI方案治療之患者的比例（對達至第16週之額外患者的分析；示出所分析之患者數目）。

圖 31：在第16週不具有視網膜內液（IRF）且不具有視網膜下液（SRF）的用HD或IAI方案治療之患者的比例（對達至第16週之額外患者的分析；示出所分析之患者數目）。

圖 32：直至第16週，用HD或IAI方案治療之患者的視網膜中央厚度相對於基線之中值變化（對達至第16週之額外患者的分析；示出所分析之患者數目）。

圖 33：直至第16週，用HD或IAI方案治療之患者的視網膜中央厚度相對於基線之平均變化（對達至第16週之額外患者的分析；示出所分析之患者數目）。

圖 34：用HD或IAI方案治療之患者之脈絡膜新生血管大小及病變大小自基線至第12週的平均變化。IAI n=44；HD n = 46。

圖 35：直至第16週，用HD或IAI方案治療之患者的最佳矯正視力（BCVA）相對於基線之平均變化（對達至第16週之額外患者的分析；示出所分析之患者數目）。

圖 36：用HD或IAI方案治療之患者在第16週之視力變化（對達至第16週之額外患者的分析；示出所分析之患者數目）。

圖 37：在第16週接受額外治療的用HD或IAI方案治療之患者的比例（對達至第16週之額外患者的分析；HD n=53；IAI n=53）。

圖 38A、 圖 38B及 圖 38C：用HD或IAI方案治療之患者的治療突發不良事件（TEAE）之概述，（圖38A）直至第16週，≥2%之患者中出現研究眼睛之眼部TEAE，（圖38B）直至第16週，研究眼睛之眼部嚴重TEAE，（圖38C）直至第16週，研究眼睛之眼內發炎TEAE（對達至第16週之額外患者的分析；HD n=53；IAI n=53）。

圖 39：直至第16週，用HD或IAI方案治療之患者的相對於基線之平均眼內壓變化（對達至第16週之額外患者的分析；示出所分析之患者數目）。

圖 40：直至第16週，用HD或IAI方案治療之患者的眼內壓事件之概述（對達至第16週之額外患者的分析；HD n=53；IAI n=53）。

圖 41：直至第16週，用HD或IAI方案治療之患者的抗血小板試驗協作組（Anti-Platelet Trialists' Collaboration；APTC）事件或死亡（對達至第16週之額外患者的分析；HD n=53；IAI n=53）。

圖 42：直至第16週，用HD或IAI方案治療之患者的高血壓不良事件（對達至第16週之額外患者的分析；HD n=53；IAI n=53）。

圖 43A及 圖 43B：直至第16週，用HD或IAI方案治療之患者-所有患者的血壓（圖43A：收縮性；圖43B：舒張性）相對於基線之平均變化（對達至第16週之額外患者的分析；HD n=53；IAI n=53）。

圖 44A及 圖 44B：直至第16週，用HD或IAI方案治療之患者-密集藥物動力學(PK)子研究患者的血壓（圖44A：收縮性；圖44B：舒張性）相對於基線之平均變化（對達至第16週之額外患者的分析；HD n=15；IAI n=15）。

圖 45：HD及IAI患者研究組及合併組（所有）截至研究開始、第16週及第44週之患者配置。

圖 46：HD及IAI患者研究組及合併組（所有）之基線人口統計資料（性別、種族、人種、年齡）。

圖 47：HD及IAI患者研究組及合併組（所有）之研究眼睛之基線特徵。58個ETDRS字母約等效於20/60至20/70 Snellen視力。SD=標準差；FA=螢光素血管攝影術。

圖 48：HD及IAI患者研究組直至第44週之治療暴露概述。

圖 49：在第16週及第44週，中央子域中不具有液體之眼睛的比例（藉由SD-OCT（頻譜域光學同調斷層掃描）在中央子域中不具有視網膜內液（IRF）且不具有視網膜下液（SRF））。展示53名患者中的百分比及數目（n/53）。LOCF=末次觀測結轉（last observation carried forward）。FAS=全分析集。在基線處，阿柏西普2 mg及8 mg組中分別有9/53（17.0%）及10/53（18.9%）之眼睛在中央子域不具有IRF或SRF。由於存在因nAMD導致的色素上皮脫離（PED），此等眼睛符合納入標準。

圖 50：在第16週（差值為17（95%信賴區間：-0.9, 34.8））及在第44週（差值為17（95%信賴區間：1.1, 32.8）），黃斑中不具有液體（在SD-OCT上，黃斑中無IRF且無SRF）之眼睛的比例。展示53名患者中的百分比及數目（n/53）。

圖 51 ：在第16、20、24、28、32、36、40及44週，中央子域中不具有液體（中央子域中不具有液體係指在SD-OCT（頻譜域光學同調斷層掃描）上，中央子域中無視網膜內液且無視網膜下液）之眼睛的比例。展示53名患者中的百分比及數目（n/53）。X軸上之注射器指示經排定之劑量問診。

圖 52：在第16及44週，中央子域中不具有視網膜內液（不具有視網膜內液為乾燥的或僅具有視網膜下液）之眼睛的比例。展示53名患者中的百分比及數目（n/53）。

圖 53：在第16及44週，中央子域中不具有視網膜下液（不具有視網膜下液為乾燥的或僅具有視網膜內液）之眼睛的比例。第16及44週的治療效果為18.9%。展示53名患者中的百分比及數目（n/53）。

圖 54：直至第44週，視網膜中央厚度（CRT；微米）隨時間推移相對於基線（BL）之平均變化。X軸上之注射器指示經排定之劑量問診。對在第16週接受治療之患者的第16週資料進行結轉。LOCF：在第16週接受治療之患者自第16週開始視為非乾燥的。插圖框展示HD及IAI組中第12週與第20週；第24週與第32週；或第36週與第44週之間的CRT變化。

圖 55：直至第44週，視網膜中央厚度（CRT；微米）隨時間推移相對於基線（BL）之中值變化。X軸上之注射器指示經排定之劑量問診。LOCF：在第16週接受治療之患者自第16週開始視為非乾燥的。

圖 56：直至第44週，最佳矯正視力（BCVA；ETDRS字母）隨時間推移相對於基線（BL）之平均變化。X軸上之注射器指示經排定之劑量問診。LOCF：在第16週接受治療之患者自第16週開始視為非乾燥的。

圖 57：在第44週，相對於基線（BL）損失及增加視力（ETDRS字母）之患者的比例。展示53名患者中的百分比及數目（n/53）。

圖 58：≥2%之患者（Pt）中發生研究眼睛之眼部治療突發不良事件（TEAE）。展示HD及IAI組中53名患者中的百分比及數目（n/53）。

圖 59：研究眼睛中之眼部嚴重治療突發不良事件（TEAE）。展示HD及IAI組中53名患者中的百分比及數目（n/53）。

圖 60：研究眼睛中之眼內發炎治療突發不良事件（TEAE）。展示HD及IAI組中53名患者中的百分比及數目（n/53）。

圖 61：HD及IAI研究組中之眼內壓事件的概述。安全性分析集。百分比係基於N來計算。展示HD及IAI組中53名患者中的百分比及數目（n/53）。

圖 62：隨時間推移，HD及IAI研究組中之平均給藥前眼內壓相對於基線之變化（mmHg）。安全性分析集。

圖 63：≥2%之患者中發生的非眼部治療突發不良事件（TEAE）。展示HD及IAI組中53名患者中的百分比及數目（n/53）。

圖 64：HD及IAI研究組中之非眼部嚴重治療突發不良事件（TEAE）。展示53名患者中的百分比及數目（n/53）。

圖 65：HD及IAI研究組中之高血壓治療突發不良事件（TEAE）。展示HD及IAI組中53名患者中的百分比及數目（n/53）。

圖 66：HD及IAI研究組中之經裁定抗血小板試驗協作組（APTC）事件及死亡。

Claims (28)

1. 一種用於治療或預防有需要個體之血管新生眼疾之方法，其包括向該個體之眼睛投予單次初始劑量約8 mg或更多之VEGF拮抗劑，接著一或多次第二劑量約8 mg或更多之該VEGF拮抗劑，接著一或多次第三劑量約8 mg或更多之該VEGF拮抗劑；其中各第二劑量係在直接前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在直接前一劑量之後約4、8或12週投予。
2. 如請求項1之方法，其中當接受該治療時： （i）關於視力或最佳矯正視力（BCVA），該個體達成： o   視力或BCVA無損失； o   視力或BCVA增加； o   維持視力或BCVA o   截至該初始劑量之後約第4、8、9、12、16、20、24、28、32、36、40或44週，視力或BCVA無損失，其中視力或BCVA係根據ETDRS或Snellen等效值； o   截至該初始劑量之後約第4、8、9、12、16、20、24、28、32、36、40或44週，視力或BCVA未損失約5或更多個、約10或更多個、或約15或更多個字母，其中視力或BCVA係根據ETDRS或Snellen等效值； o   截至該初始劑量之後約第4、8、9、12、16、20、24、28、32、36、40或44週，視力或BCVA增加約5或更多個、約10或更多個或約15或更多個字母，其中視力或BCVA係根據ETDRS或Snellen等效值；及/或 o   截至約第8週視力或BCVA增加約6或7或8個字母，且維持約6或7或8個字母之增加直至至少約第44週，其中視力或BCVA係根據ETDRS或Snellen等效值； （ii）關於視網膜中央厚度（CRT），該個體達成： o   視網膜中央厚度減小； o   視網膜中央厚度無增加； o   維持視網膜中央厚度； o   截至該初始劑量之後約第4、8、9、12、16、20、24、28、32、36、40或44週，視網膜中央厚度減小至少約123、125、131、142、147、149、150、151、156、157、158、159、161、162、166、 167、168、172、173、175、177、178或183微米； o   該初始劑量之後約第12週至約第20週，視網膜中央厚度減小約47微米； o   該初始劑量之後約第24週至約第32週，視網膜中央厚度減小約17微米； o   該初始劑量之後約第36週至約第44週，視網膜中央厚度減小約18微米；及/或 o   截至該初始劑量之後約第4、8、12、16或20週，視網膜中央厚度減小約123、131或161微米，且維持該減小直至該初始劑量之後至少約第44週；及/或 o   截至約第4或8或12週，視網膜中央厚度減小約159、160、161或162微米，且維持約159、160、161或162微米之減小直至至少約第44週； （iii）關於視網膜液，該個體達成： o   如藉由頻譜域光學同調斷層掃描所量測，中央子域或黃斑中，乾燥視網膜不具有視網膜內液且不具有視網膜下液；或不具有視網膜內液；或不具有視網膜下液； o   截至該初始劑量之後約第4、8、9、12、16、20、24、28、32、36、40或44週，如藉由頻譜域光學同調斷層掃描所量測，中央子域中乾燥視網膜不具有視網膜內液且不具有視網膜下液；或不具有視網膜內液；或不具有視網膜下液； o   截至該初始劑量之後第16週或第44週，如藉由SD-OCT所量測，黃斑中無SRF及IRF； o   如藉由頻譜域光學同調斷層掃描所量測，直至該初始劑量之後至少約第44週無視網膜下色素上皮（RPE）液；及/或 o   如藉由頻譜域光學同調斷層掃描所量測，一旦達到乾燥視網膜維持直至該初始劑量之後至少約第44週； 及/或 （iv）該個體達成： o   截至該初始劑量之後約第4、8、9、12、16、20、24、28、32、36、40或44週，總脈絡膜新生血管（CNV）病變大小減少至少約3.2或3.3 μm； o   截至該初始劑量之後約第4、8、9、12、16、20、24、28、32、36、40或44週或更晚時間，眼內壓相對於基線無顯著增加；及/或 o   截至該初始劑量之後約第4、8、9、12、16、20、24、28、32、36、40或44週或更晚時間，收縮（S）及/或舒張（D）血壓相對於基線無顯著增加。
3. 如請求項2之方法，其中乾燥視網膜缺少視網膜內液及/或視網膜下液。
4. 如請求項2或3之方法，其中在該初始劑量時或之前，該個體具有以下特徵中之一或多者： •    最佳矯正視力為約57、58或57至58個ETDRS字母； •    如藉由SD-OCT所量測，視網膜中央厚度為約488、516、502或488至516微米； •    眼內壓為約14、15或14至15 mmHg； •    新生血管性年齡相關之黃斑變性病變大小為約7、8或7至8 mm ²； •    脈絡膜新生血管病變大小為約7、8或7至8 mm ²； •    具有隱匿性脈絡膜新生血管，如藉由螢光素血管攝影所量測； •    具有最小典型脈絡膜新生血管，如藉由螢光素血管攝影所量測；及/或 •    具有主要典型脈絡膜新生血管，如藉由螢光素血管攝影所量測。
5. 一種於患有血管新生眼疾的有需要之個體之眼睛中改善最佳矯正視力、減小視網膜中央厚度及/或達成乾燥視網膜的方法，其包括向該個體之眼睛投予單次初始劑量約8 mg或更多之VEGF拮抗劑，接著一或多次第二劑量約8 mg或更多之該VEGF拮抗劑，接著一或多次第三劑量約8 mg或更多之該VEGF拮抗劑；其中各第二劑量係在直接前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在直接前一劑量之後約4、8或12週投予。
6. 一種於患有血管新生眼疾之個體之眼睛中促進視網膜乾燥之方法，其包括向該個體之眼睛投予單次初始劑量約8 mg或更多之VEGF拮抗劑，接著一或多次第二劑量約8 mg或更多之該VEGF拮抗劑，接著一或多次第三劑量約8 mg或更多之該VEGF拮抗劑；其中各第二劑量係在直接前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在直接前一劑量之後約4、8或12週投予。
7. 如請求項1至6中任一項之方法，其中4、8或12週為12週。
8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中約2至4週為2、3、4或5週。
9. 如請求項1至8中任一項之方法，其中2至4週為4週。
10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中： •    該單次初始劑量之後為僅2次第二劑量， •    各第二劑量係在直接前一劑量之後約4週投予， •    第一次第三劑量係在直接前一劑量之後約8週投予， •    第一次第三劑量係在直接前一劑量之後約12週投予， •    各第三劑量係在直接前一劑量之後約12週投予。
11. 如請求項1至10中任一項之方法，其進一步包括投予一或多次額外的視具體情況的（ pro re nata）劑量。
12. 如請求項1至11中任一項之方法，其中該血管新生眼疾為： •    新生血管性年齡相關之黃斑變性， •    黃斑水腫（ME）， •    視網膜靜脈阻塞後黃斑水腫（ME-RVO）， •    視網膜靜脈阻塞（RVO）， •    視網膜中央靜脈阻塞（CRVO）， •    視網膜分支靜脈阻塞（BRVO）， •    糖尿病黃斑水腫（DME）， •    脈絡膜新生血管（CNV）， •    虹膜新生血管， •    新生血管性青光眼， •    青光眼術後纖維化， •    增生性玻璃體視網膜病變（PVR）， •    視神經盤新生血管， •    角膜新生血管， •    視網膜新生血管， •    玻璃體新生血管， •    血管翳， •    翼狀胬肉（pterygium）， •    血管視網膜病變， •    糖尿病視網膜病變（DR）， •    非增生性糖尿病視網膜病變， •    特徵為約47或53之糖尿病視網膜病變嚴重程度量表（DRSS）等級的糖尿病視網膜病變， •    增生性糖尿病視網膜病變， •    未罹患DME之個體的增生性糖尿病視網膜病變，及/或 •    患有糖尿病黃斑水腫（DME）之患者的糖尿病視網膜病變。
13. 如請求項1至12中任一項之方法，其中 -    該方法包括向已接受該初始劑量之個體投予該等第二劑量， -    該方法包括向已接受一或多次第二劑量之個體投予剩餘第二劑量， -    該方法包括向已接受該等第二劑量之個體投予一或多次第三劑量，或 -    該方法包括向已接受一或多次第三劑量之個體投予一或多次第三劑量。
14. 如請求項6之方法，其中視網膜乾燥之特徵在於該個體已接受三次每月劑量之該VEGF拮抗劑之後，該個體之眼睛中無視網膜內液（IRF）且無視網膜下液（SRF）。
15. 如請求項1至14中任一項之方法，其中該VEGF拮抗劑為VEGF受體融合蛋白。
16. 如請求項1至15中任一項之方法，其中該VEGF拮抗劑為： （i）包括兩個多肽之VEGF受體融合蛋白，該兩個多肽包括（1）包括SEQ ID NO: 2之胺基酸27至129的VEGFR1組分；（2）包括SEQ ID NO: 2之胺基酸130至231的VEGFR2組分；及（3）包括SEQ ID NO: 2之胺基酸232至457的多聚合組分； （ii）包括兩個多肽之VEGF受體融合蛋白，該兩個多肽包括VEGFR1之免疫球蛋白樣（Ig）域2、VEGFR2之Ig域3及多聚化組分； （iii）包括兩個多肽之VEGF受體融合蛋白，該兩個多肽包括VEGFR1之免疫球蛋白樣（Ig）域2、VEGFR2之Ig域3、VEGFR2之Ig域4及多聚化組分； （iv）包括兩個VEGFR1R2-FcΔC1(a)多肽之VEGF受體融合蛋白，該等多肽由SEQ ID NO: 1之核酸序列編碼；或 （v）選自由以下組成之群：阿柏西普（aflibercept）、康柏西普（conbercept）、抗VEGF抗體或其抗原結合片段或其生物聚合物接合物、貝伐單抗（bevacizumab）、蘭比珠單抗（ranibizumab）、派加替尼（pegaptanib）、布羅珠單抗（brolucizumab）、氟西匹單抗（faricimab）、聚乙二醇化阿比西巴（abicipar pegol）、抗VEGF DARPin及雙特異性抗VEGF/ANG2抗體。
17. 如請求項1至16中任一項之方法，其中該VEGF拮抗劑為阿柏西普或康柏西普。
18. 如請求項1至17中任一項之方法，其中VEGF拮抗劑係在包括以下之醫藥調配物中： 至少約100 mg/ml之VEGF受體融合蛋白， L-精胺酸，及 基於組胺酸之緩衝液。
19. 如請求項1至18中任一項之方法，其中該VEGF拮抗劑係在選自由A-KKKK組成之群的醫藥調配物中。
20. 如請求項1至19中任一項之方法，其中該VEGF拮抗劑係處於預填充注射器中。
21. 如請求項20之方法，其中該預填充注射器為玻璃或塑膠及/或無菌的。
22. 如請求項1至21中任一項之方法，其中該約8 mg或更多為約7.2 mg、8 mg、8.01 mg、8.8 mg、7.2至8.8 mg、9.3 mg、9.33 mg、9.7 mg、9.8 mg、9.9 mg、或9.7至9.9 mg、或更多之劑量。
23. 如請求項1至22中任一項之方法，其中該劑量為±約10%、±約0.5或±約0.51 mg。
24. 如請求項1至23中任一項之方法，其中該VEGF拮抗劑以約70、81、82、81.7、85、86、87、85至87微升之體積遞送。
25. 如請求項1至24中任一項之方法，其中VEGF拮抗劑以±約4、4.45、4.5或5微升之體積遞送。
26. 如請求項1至25中任一項之方法，其中該VEGF拮抗劑係用劑量遞送裝置藉由玻璃體內劑量來遞送，該劑量遞送裝置為注射器。
27. 如請求項1至26中任一項之方法，其中該VEGF拮抗劑係藉由玻璃體內注射經裝置確定之體積來投予。
28. 如請求項1至27中任一項之方法，其中該VEGF拮抗劑係用預填充注射器藉由玻璃體內注射包括該VEGF拮抗劑之調配物來投予，其中該方法包括以下步驟： （a）藉由將柱塞桿推進至主體內預定距離直至柱塞桿之推進被止擋器阻止來灌注（priming）該注射器； （b）使柱塞桿圍繞縱軸旋轉；及 （c）致動柱塞桿以施用該調配物之預定體積。

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