CN117642175A - 用于治疗血管生成性眼病的延长的高剂量vegf拮抗剂方案 - Google Patents

Abstract

本发明涉及治疗方案，其特征在于高剂量的阿柏西普(例如8mg)和延长的剂量间间隔(例如12周)，其相对于用较低剂量诸如2mg的治疗具有改善的视觉和解剖学结果。

Description

用于治疗血管生成性眼病的延长的高剂量VEGF拮抗剂方案

本申请要求2021年5月17日提交的美国临时专利申请号63/189,541；2021年8月20日提交的美国临时专利申请号63/235,398；2022年1月7日提交的美国临时专利申请号63/297,420；和2022年2月3日提交的美国临时专利申请号63/306,315的权益；这些申请中的每一篇都出于所有目的通过引用并入本文。

对序列表的提及

本申请的序列表作为ASCII格式的序列表以电子形式提交，文件名为“10861WO01-Sequence”，创建日期为2022年5月16日，大小为6006字节。提交的序列表是说明书的一部分，并通过引用以其整体并入本文。

技术领域

本发明的领域涉及通过施用VEGF拮抗剂来治疗或预防血管生成性眼病的方法。

背景技术

新生血管性(湿性)AMD(nAMD)是全球老龄化人口中的主要健康问题。nAMD中的视力丧失是由黄斑中血管的异常生长和渗漏引起的。在患有nAMD的老年患者中，视力丧失往往具有更大的影响，因为它大大降低了其他年龄相关合并症(诸如关节炎和骨质疏松症)引起的功能性损伤的视觉代偿。

玻璃体内(IVT)施用的抗血管内皮生长因子(VEGF)疗法(如)抑制视网膜中新生血管的生长和渗漏，并且目前它们是nAMD患者的标准治疗方案。它们不仅维持视觉功能，而且提供临床上有意义的视觉增益。对大多数患者来说，nAMD的治疗是长期的和终生的，以抑制视网膜水肿和脉络膜新生血管的复发(CNV)。尽管目前批准的IVT抗VEGF疗法有效且耐受性良好，但每4至8周注射一次IVT的需要，特别是在治疗的初始阶段和维持期间，对医生、患者和护理人员来说是巨大的负担。虽然该程序简单明了且相对容易实施，但确保适当的注射频率以实现类似于关键研究中所见的患者结果的容量问题对个体实践和医疗保健系统整体而言是日益增加的挑战。此外，高频率给药导致患者例如寻找交通工具和耽误工作的负担增加。这种负担的第二个影响降低了不依从处方的治疗方案的可能性。

虽然目前批准的VEGF拮抗剂疗法在治疗nAMD方面的功效和安全性已经得到证实，但仍存在未得到满足的医疗需求，即开发具有减轻治疗负担潜力的疗法，同时提供与目前可用的标准护理相比至少相似或甚至改善的视力结果。

EYLEA(2mg剂量，以40mg/mL的浓度施用，也称为玻璃体内注射阿柏西普[IAI])目前在美国(US)被批准用于治疗nAMD，并且还被批准用于治疗视网膜静脉阻塞后的黄斑水肿(RVO)、糖尿病性黄斑水肿(DME)和糖尿病性视网膜病(DR)。

发明内容

本发明提供了一种在有需要的受试者中治疗或预防血管生成性眼病(例如新生血管性年龄相关性黄斑水肿(nAMD)、糖尿病性黄斑水肿(DME)、糖尿病性视网膜病(DR)、继发于视网膜静脉阻塞(RVO)的黄斑水肿(ME)(ME-RVO))的方法，该方法包括向受试者的眼睛施用(例如通过玻璃体内注射)例如约70μl，单一初始剂量约8mg或更多的VEGF拮抗剂(例如阿柏西普)至受试者的眼睛，随后是一个或多个第二剂量的VEGF拮抗剂，随后是一个或多个第三剂量的VEGF拮抗剂；其中每个第二剂量在紧接的前一剂量后约2至4周或3至5周施用；并且其中每个第三剂量在紧接的前一剂量后约4、8或12周施用。

在本发明的实施方案中，其中例如，在接受这种方案时：(i)就视力或最佳矫正视力(BCVA)而言，受试者实现：视力或BCVA无损失；视力或BCVA提高；到在初始剂量后约第4、8、9、12、16、20、24、28、32、36、40或44周视力或BCVA无损失，其中视力或BCVA根据ETDRS或Snellen等效视力表确定；到在初始剂量后约第4、8、9、12、16、20、24、28、32、36、40或44周视力或BCVA没有约5个或更多个、约10个或更多个、或约15个或更多个字母的损失，其中视力或BCVA根据ETDRS或Snellen等效视力表确定；到在初始剂量后约第4、8、9、12、16、20、24、28、32、36、40或44周视力或BCVA提高约5个或更多个、约10个或更多个或约15个或更多个字母，其中视力或BCVA根据ETDRS或Snellen等效视力表确定；和/或在第8周左右视力或BCVA提高约6或7或8个字母，并且保持增加约6或7或8个字母直到至少约第44周，其中视力或BCVA根据ETDRS或Snellen等效视力表确定；(ii)就视网膜中央厚度(CRT)而言，受试者实现：视网膜中央厚度降低；到在初始剂量后约第4、8、9、12、16、20、24、28、32、36、40或44周视网膜中央厚度降低至少约123、125、131、142、147、149、150、151、156、157、158、159、161、162、166、167、168、172、173、175、177、178或183微米(μm)；到在初始剂量后约第12周至约第20周，视网膜中央厚度降低约47微米；到在初始剂量后约第24周至约第32周视网膜中央厚度降低约17微米；到在初始剂量后约第36周至约第44周视网膜中央厚度降低约18微米；到在初始剂量后约第4、8、12、16或20周视网膜中央厚度降低约123、131、161微米，并且保持降低直至至少初始剂量后约第44周；和/或约第4或8或12周CRT减小约159、160、161或162微米，并且保持减小约159、160、161或162微米直到至少约第44周；(iii)就视网膜液而言，受试者实现：没有视网膜内液和视网膜下液的干燥视网膜；或没有视网膜内液；或没有视网膜下液；在中央子域或黄斑中，通过谱域光学相干断层成像所测量；没有视网膜内液和视网膜下液的干燥视网膜；或没有视网膜内液；或没有视网膜下液；在中央子域中，到在初始剂量后约第4、8、9、12、16、20、24、28、32、36、40或44周通过谱域光学相干断层成像所测量；到在初始剂量后第16周或第44周通过SD-OCT测量黄斑中没有SRF和IRF；直到通过谱域光学相干断层成像测量初始剂量后至少约第44周没有视网膜下色素上皮(RPE)液；和/或保持一旦达到的干燥视网膜，直到初始剂量后至少约第44周，通过谱域光学相干断层成像所测量；和/或(iv)受试者实现：到在初始剂量后约第4、8、9、12、16、20、24、28、32、36、40或44周之前总脉络膜新血管(CNV)病灶大小减少至少约3.2或3.3μm；到在初始剂量后约第4、8、9、12、16、20、24、28、32、36、40或44周或更晚时眼内压自基线无显著增加；和/或到在初始剂量后约第4、8、9、12、16、20、24、28、32、36、40或44周或更晚时收缩压(S)和/或舒张压(D)自基线无显著增加。本发明的范围还涵盖通过施用上述给药方案，在有需要的患有血管生成性眼病的受试者中实现任何此类成效的方法。例如，在本发明的实施方案中，用于治疗或预防血管生成性眼病(例如新生血管性年龄相关性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病、糖尿病性黄斑水肿或视网膜静脉阻塞(RVO)后的黄斑水肿)的方法包括施用单一初始剂量的VEGF拮抗剂(例如阿柏西普)，随后施用一个或多个第二剂量的VEGF拮抗剂，随后施用一个或多个第三剂量的VEGF拮抗剂；其中每个第二剂量在紧接的前一剂量后约4周施用；并且其中每个第三剂量在紧接的前一剂量后约4、8或12周施用。在本发明的实施方案中，相对于接受这种给药方案的受试者，除了仅施用2mg VEGF拮抗剂之外，接受8mg VEGF拮抗剂的受试者在4、8、12、16周或更多周后显示出视网膜中央厚度的更大的降低；在4、8、12、16周或更多周后最佳矫正视力的更大的改善；和/或在4、8、12、16周或更多周后具有干燥视网膜(例如缺乏视网膜内液和/或视网膜下液)的更大的可能性。在本发明的实施方案中，2至4周是2、3或4周。本发明进一步提供了一种用于在有需要的受试者(例如患有新生血管性年龄相关性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病、糖尿病性黄斑水肿或视网膜静脉阻塞(RVO)后的黄斑水肿)的眼中改善最佳矫正视力、降低视网膜中央厚度和/或实现干燥视网膜的方法，该方法包括向受试者的眼睛施用约8mg或更多的单一初始剂量的VEGF拮抗剂(例如阿柏西普)，随后施用一个或多个第二剂量的VEGF拮抗剂，随后施用一个或多个第三剂量的VEGF拮抗剂；其中每个第二剂量在紧接的前一剂量后约2至4周施用；并且其中每个第三剂量在紧接的前一剂量后约4、8或12周施用。本发明还提供了一种用于促进患有血管生成性眼病(例如新生血管性年龄相关性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病、糖尿病性黄斑水肿或视网膜静脉阻塞(RVO)后的黄斑水肿)的受试者眼中视网膜干燥的方法，包括向受试者的眼睛施用约8mg或更多的单一初始剂量的VEGF拮抗剂，随后施用一个或多个第二剂量的约8mg或更多的VEGF拮抗剂，随后施用一个或多个第三剂量的约8mg或更多的VEGF拮抗剂；其中每个第二剂量在紧接的前一剂量后约2至4周施用；并且其中每个第三剂量在紧接的前一剂量后约4、8或12周施用；例如，其中视网膜干燥的特征在于例如在受试者接受三个每月剂量的VEGF拮抗剂后，受试者眼中没有视网膜内液(IRF)和/或视网膜下液(SRF)。在本发明的实施方案中，VEGF拮抗剂是：

(i)VEGF受体融合蛋白，例如，包含两种多肽的VEGF受体融合蛋白，这两种多肽包含(1)包含SEQ ID NO:2的氨基酸27至129的VEGFR1组分；(2)包含SEQ ID NO:2的氨基酸130至231的VEGFR2组分；以及(3)包含SEQ ID NO:2的氨基酸232至457的多聚化组分；

(ii)VEGF受体融合蛋白，其包含两种多肽，这两种多肽包含VEGFR1的免疫球蛋白样(Ig)结构域2和VEGFR2的Ig结构域3和多聚化组分；

(iii)VEGF受体融合蛋白，其包含两种多肽，这两种多肽包含VEGFR1的免疫球蛋白样(Ig)结构域2、VEGFR2的Ig结构域3、所述VEGFR2的Ig结构域4和多聚化组分；

(iv)VEGF受体融合蛋白，其包含由SEQ ID NO:1的核酸序列编码的两个VEGFR1R2-FcΔC1(a)多肽；或者

(v)选自由以下组成的组：阿柏西普、康柏西普、贝伐珠单抗、雷尼单抗、哌加他尼、布洛赛珠单抗、抗VEGF DARPin、abicipar pegol、法瑞希单抗、抗VEGF抗体或其抗原结合片段或其生物聚合物缀合物(例如KSI-301)、贝伐珠单抗、雷尼单抗和双特异性抗VEGF/ANG2抗体。

在本发明的实施方案中，将VEGF拮抗剂以药物配制物的形式施用于受试者的眼睛，药物配制物例如选自由本文指定的A-KKKK组成的组。在本发明的实施方案中，VEGF拮抗剂通过注射器，例如预填充注射器(例如其是玻璃的、塑料的和/或无菌的)施用于眼睛。在本发明的实施方案中，注射器的特征在于国际外观设计注册号DM/212 509所述的装饰图案设计；该专利通过引用并入。

在本发明的实施方案中，约8mg或更多的剂量是约9、9.3、9.33、9.7、9.8、9.9、9.7-9.9mg或更多的剂量，并且这种剂量可以在给定范围内变化，例如、±约0.5，或±约0.51mg。递送剂量的体积可以是例如约70、81、82、81.7、85、86、87、85-87微升，并且体积可以在给定范围内变化，例如±约4、4.45、4.5或5微升。可以用剂量递送装置(DDD)递送剂量，该装置是注射器。

VEGF拮抗剂(例如阿柏西普)的高精确剂量可以例如以装置确定的体积递送。在本发明的实施方案中，通过包括以下步骤的方法用注射器递送剂量：(a)抽出注射器的柱塞杆以用配制物填充注射器；(b)通过将柱塞杆推进到注射器主体中达预定距离直到活塞杆的推进受到止动件的阻止来灌注注射器，从而从注射器中移除空气，并且因此避免将空气注射到眼睛中(c)围绕纵向轴线旋转活塞杆；和(d)致动柱塞杆以分配预定(装置确定的)体积(例如约70、81、82、81.7、85、86、87、85-87微升，±约4、4.45、4.5或5微升)的配制物。

附图说明

图1：CANDELA临床试验计划和给药时间表汇总。

图2：在第16周CANDELA试验(IAI给药组、HD给药组和所有患者)中患者的基线人口统计数据(所有患者的数据报告为截止日期数据(IAI n＝27；HD n＝28))。

图3：在第16周CANDELA试验中患者的基线人口统计数据(所有患者的数据报告为截止日期数据(IAI n＝27；HD n＝28))(续)。

图4：在第16周CANDELA试验中IAI和HD给药组的基线血压(所有患者的数据报告为截止日期数据(IAI n＝27；HD n＝28))。

图5：在完成第16周治疗的患者中，IAI和HD CANDELA给药组的视网膜中央厚度(CRT)自基线(BL)的平均值变化。完成者是在第12周和第16周都具有OCT值的患者(IAI n＝22；HD n＝27)。

图6：在完成至第16周的患者中，IAI和HD CANDELA给药组的最佳矫正视力(BCVA)(ETDRS字母)自基线(BL)的平均值变化(IAI n＝22；HD n＝27)。

图7：在基线和第4、8、12和16周，CANDELA中完成治疗至第16周的视网膜干燥(无视网膜内液或视网膜下液)的HD和IAI患者的比例。

图8：在基线和第4、8、12和16周，CANDELA中完成治疗至第16周视网膜不干燥(视网膜内液和/或视网膜下液)的HD和IAI患者的比例。

图9：在基线和第4、8、12和16周，CANDELA中完成治疗至第16周有视网膜内液(IRF)的HD和IAI患者的比例。

图10：在基线和第4、8、12和16周，CANDELA中完成治疗至第16周有视网膜下液(SRF)的HD和IAI患者的比例。

图11：在基线和第4、8、12和16周，CANDELA中完成治疗至第16周IAI患者(n＝22)的视网膜液体状态。

图12：在基线和第4、8、12和16周，CANDELA中完成治疗至第16周HD患者的视网膜液体状态。在基线、第8、12和16周，N＝27；在第4周，N＝26。

图13：CANDELA试验中IAI和HD患者的治疗暴露汇总。IAI n＝27；HD n＝28。

图14：CANDELA试验中IAI和HD患者眼研究的治疗突发性不良事件(TEAE)汇总。IAIn＝27；HD n＝27。

图15：CANDELA试验中IAI和HD患者的治疗突发性不良事件(TEAE)的继续汇总。IAIn＝27；HD n＝27。

图16：CANDELA试验中HD和IAI患者的眼内压(IOP)。IAI n＝27；HD n＝28。

图17：CANDELA试验中IAI和HD患者非眼部治疗突发性不良事件(TEAE)汇总。IAI n＝27；HD n＝28。

图18：CANDELA试验中IAI和HD患者非眼部治疗突发性不良事件(TEAE)的汇总(续)。IAI n＝27；HD n＝28。

图19：CANDELA试验中IAI和HD患者非眼部严重不良事件(SAES)的汇总。TIA-短暂性脑缺血发作。IAI n＝27；HD n＝28。

图20：CANDELA试验中IAI和HD患者的高血压不良事件的汇总。IAI n＝27；HD n＝28。

图21：CANDELA试验中IAI和HD患者的平均收缩压。

图22：CANDELA试验中IAI和HD患者的平均舒张压。

图23：CANDELA试验中IAI和HD患者的平均眼内压。

图24：CANDELA试验中IAI和HD患者眼内压自基线的变化。

图25A、25B和25C：精确剂量递送装置分析。(图25A)REGN3-PFS-0.5mL的递送剂量汇总；(图25B)1ml BD Luer Lok注射器的递送剂量汇总；(图25C)用REGN3-PFS-0.5mL和1mLBD Luer Lok注射器递送的剂量的单个值图。

图26：接受8mg阿柏西普高剂量方案(HD)或2mg阿柏西普方案(IAI)治疗的患者或所有患者(总计)到第16周的处置和暴露情况(对达到第16周的其他患者的分析：HD n＝53；IAI n＝53；总计n＝106)。

图27：接受HD、IAI治疗的患者或所有患者(总计)中的基线人口统计数据(对达到第16周的另外的患者的分析)。HD n＝53；IAI n＝53；全部n＝106。

图28：接受HD、IAI或治疗的患者或所有患者中基线特征(对达到第16周的另外的患者的分析)。HD n＝53；IAI n＝53；全部n＝106。

图29：接受HD或IAI治疗的所有患者的基线血压和高血压病史(对达到第16周的另外的患者的分析；HD n＝53；IAI n＝53)。

图30：主要疗效终点-在第16周时接受HD或IAI方案治疗的视网膜干燥患者的比例(对达到第16周的另外的患者的分析；显示了分析的患者数量)。

图31：在第16周，接受HD或IAI方案治疗的患者中没有视网膜内液(IRF)和视网膜下液(SRF)的患者比例(对达到第16周的另外的患者的分析；显示了分析的患者数量)。

图32：到第16周，接受HD或IAI方案治疗的患者的视网膜中央厚度自基线的中值变化(对达到第16周的另外的患者的分析；显示了分析的患者数量)。

图33：到第16周，接受HD或IAI方案治疗的患者的视网膜中央厚度自基线的平均值变化(对达到第16周的另外的患者的分析；显示了分析的患者数量)。

图34：HD或IAI方案治疗的患者的脉络膜新生血管大小和病灶大小自基线到第12周的平均值变化。IAI n＝44；HD n＝46。

图35：在接受HD或IAI方案治疗的患者中，最佳矫正视力(BCVA)自基线到第16周的平均值变化(对到达第16周的另外的患者的分析；显示了分析的患者数量)。

图36：在接受HD或IAI方案治疗的患者在第16周时的视力变化(对达到第16周的另外的患者的分析；显示了分析的患者数量)。

图37：在接受HD或IAI方案治疗的患者在第16周接受另外的治疗的比例(对达到第16周的另外的患者的分析；HD n＝53；IAI n＝53)。

图38A、38B和38C：接受HD或IAI方案治疗的患者的治疗突发性不良事件(TEAE)汇总，(图38A)研究眼的眼部TEAE在完成16周治疗的患者的发生率≥2％，(图38B)完成16周治疗的研究眼的眼部严重TEAE，(图38C)完成16周治疗的研究眼的眼内炎症TEAE(对到达第16周的另外的患者的分析；HD n＝53；IAI n＝53)。

图39：接受HD或IAI方案治疗的患者自基线到第16周的平均眼内压变化(对达到第16周的另外的患者的分析；显示了分析的患者数量)。

图40：到第16周接受HD或IAI方案治疗的患者的眼内压事件的汇总(对达到第16周的另外的患者的分析；HD n＝53；IAI n＝53)。

图41：到第16周接受HD或IAI方案治疗的患者中的抗血小板试验协作组(APTC)事件或死亡(对到达第16周的另外的患者的分析；HD n＝53；IAI n＝53)。

图42：到第16周接受HD或IAI方案治疗的患者中的高血压不良事件(对达到第16周的另外的患者的分析；HD n＝53；IAI n＝53)。

图43A和43B：在用HD或IAI方案治疗16周的患者中血压自基线的平均值变化(图43A：收缩压；图43B：舒张压)—所有患者(对到达第16周的另外的患者的分析；HD n＝53；IAI n＝53)。

图44A和44B：在用HD或IAI方案治疗16周的患者中血压自基线的平均值变化(图44A：收缩压；图44B：舒张压)—密集药代动力学(PK)子研究患者(对到达第16周的另外的患者的分析；HD n＝15；IAI n＝15)。

图45：HD和IAI患者研究组和组合组(总计)在研究开始、第16周和第44周时的患者处置情况。

图46：HD和IAI患者研究组和组合组(总计)的基线人口统计数据(性别、种族、人种、年龄)。

图47：HD和IAI患者研究组和组合组(总计)研究眼的基线特征。58个ETDRS字母大约相当于20/60-20/70Snellen视力。SD＝标准偏差；FA＝荧光素血管造影术。

图48：HD和IAI患者研究组到第44周的治疗暴露的汇总。

图49：第16周和第44周中央子域中无液体的眼睛比例(通过SD-OCT(谱域光学相干断层成像)检测，中央子域中无视网膜内液(IRF)和视网膜下液(SRF))。显示了53名患者的百分比和人数(n/53)。LOCF＝末次观察值结转。FAS＝全分析集。在基线时，阿柏西普2mg组和8mg组分别有9/53(17.0％)和10/53(18.9％)的眼睛在中央子域中没有IRF或SRF。这些眼睛符合入选标准，因为存在由nAMD引起的色素上皮脱离(PED)。

图50：在第16周(差异17(95％置信区间:-0.9，34.8))和第44周(差异17(95％置信区间:1.1，32.8))时黄斑中没有液体的眼睛比例(在SD-OCT上黄斑中没有IRF和SRF)。显示了53名患者的百分比和人数(n/53)。

图51：在第16、20、24、28、32、36、40和44周，中央子域中无液体的眼睛比例(中央子域中无流体是指在SD-OCT(谱域光学相干断层成像)上中央子域中无视网膜内液和视网膜下液)。显示了53名患者的百分比和人数(n/53)。X轴上的注射器表示预定的给药访视。

图52：第16周和第44周中央子域中无视网膜内液(无视网膜内液为干性或仅含视网膜下液)的眼睛比例。显示了53名患者的百分比和人数(n/53)。

图53：第16周和第44周中央子域中无视网膜下液(无视网膜下液为干性或仅含视网膜内液)的眼睛比例。第16周和第44周治疗有效率为18.9％。显示了53名患者的百分比和人数(n/53)。

图54：视网膜中央厚度(CRT；微米)自基线(BL)直到第44周的平均值变化。X轴上的注射器表示预定的给药访视。在第16周接受治疗的患者的16周数据被结转。LOCF：在第16周接受治疗的患者从第16周开始被认为是不干燥的。插图框显示HD组和IAI组在第12周和第20周；第24周和第32周；第36周和第44周之间CRT的变化。

图55：视网膜中央厚度(CRT；微米)自基线(BL)直到第44周的中值变化。X轴上的注射器表示预定的给药访视。LOCF：在第16周接受治疗的患者从第16周开始被认为是不干燥的。

图56：最佳矫正视力(BCVA；ETDRS字母)自基线(BL)的平均值变化到第44周随着时间的变化。X轴上的注射器表示预定的给药访视。LOCF：在第16周接受治疗的患者从第16周开始被认为是不干燥的。

图57：第44周时患者自基线(BL)损失和提高视力(ETDRS字母)的比例。显示了53名患者的百分比和人数(n/53)。

图58：研究眼睛中的眼部治疗突发性不良事件(TEAE)在患者中的发生率>2％。显示了HD和IAI组53名患者的百分比和人数(n/53)。

图59：研究眼睛中出现的眼部严重治疗突发性不良事件(TEAE)。显示了HD和IAI组53名患者的百分比和人数(n/53)。

图60：研究眼内炎症治疗突发性不良事件(TEAE)。显示了HD和IAI组53名患者的百分比和人数(n/53)。

图61：HD和IAI研究组的眼内压事件汇总。安全性分析集。百分比基于N计算。显示了HD组和IAI组53名患者的百分比和人数(n/53)。

图62：平均给药前眼内压，HD和IAI研究组随时间自基线的变化(mmHg)。安全性分析集。

图63：非眼部治疗突发性不良事件(TEAE)在患者中的发生率≥2％。显示了HD和IAI组53名患者的百分比和人数(n/53)。

图64：HD和IAI研究组的非眼部严重治疗突发性不良事件(TEAE)。显示了53名患者的百分比和人数(n/53)。

图65：HD和IAI研究组的高血压治疗突发性不良事件(TEAE)。显示了HD和IAI组53名患者的百分比和人数(n/53)。

图66：裁决HD和IAI研究组中的抗血小板试验协作组(APTC)事件和死亡。

具体实施方式

增加给药配制物中VEGF拮抗剂治疗性蛋白的摩尔分数是为患有脉络膜视网膜血管疾病(包括nAMD)的患者带来进一步益处的潜在方法。IVT施用较高剂量的有可能延长药物的治疗效果，并改善药效，诸如更好的干燥。在治疗开始后的早期将治疗间隔延长至每12周将减少第一个治疗年的注射次数。通过更少的注射来潜在减少与注射相关的治疗负担和安全事件可能是对患者护理和医疗保健服务的重大贡献。本发明部分地提供了一种用于治疗血管生成性眼病的安全有效的方法，该方法在要求在季度维持剂量之前的每月负荷剂量的方案中使用8mg剂量的阿柏西普。首先，在CANDELA临床试验(本文讨论的)中，接受8mg剂量(是Eylea批准剂量(2mg)的4倍)的患者没有出现比接受2mg的患者更多的高血压治疗突发性不良事件(图65)。已知全身暴露于VEGF抑制剂与全身血压(BP)升高的风险相关。此外，玻璃体内注射VEGF抑制剂与血压效应相关。参见，例如，Hanna等人，(2019)“Threepatients with injection of intravitreal vascular endothelial growth factorinhibitors and subsequent exacerbation of chronic proteinuria andhypertension”,Clinical Kidney Journal，2019，第12卷，第1期，92–100和Raiser等人，(2009)“The effect of intravitreal bevacizumab(Avastin)administration onsystemic hypertension”,Eye 23,1714–1718。此外，在CANDELA临床试验中，与接受2mg剂量(IAI)的受试者相比，接受8mg剂量(HD)的受试者实现数量上更优的眼睛解剖学改善以及数量上更优的视力改善。与阿柏西普2mg(IAI)相比，使用阿柏西普8mg(HD)治疗的眼睛在中央子域中干燥(OCT上无视网膜内液或视网膜下液)的比例更高。治疗组遵循相同的给药方案，8mg组接受稍少的PRN剂量。与基线相比，视网膜中央厚度(CRT)的变化表明阿柏西普8mg组的解剖结果优于阿柏西普2mg组；与基线相比，BCVA的变化在阿柏西普8mg更优(+7.9vs+5.1字母)。

观察到的HD患者的解剖和视力改善也与VIEW1和VIEW2试验(VIEW1/2)中每8周接受2mg剂量(在三个每月负荷剂量后(2q8))的受试者相当。参见例如，Heier等人，Intravitreal Aflibercept(VEGF Trap-Eye)in Wet Age-related MacularDegeneration，Ophthalmology 2012；119:2537-2548。VIEW1/2 2q8受试者在首次给药后44周获得了8.1个BCVA字母的平均改善(Heier等人(2012)，图3)；而本文的CANDELA HD受试者在44周时观察到实现7.9个字母的平均改善(图56)。此外，CANDELA HD受试者观察到的视网膜中央厚度(CRT)的改善与VIEW1/2 2q8受试者观察到的相当。在第44周，VIEW1 2q8受试者的CRT平均减少约125微米，VIEW2 2q8受试者的CRT平均减少约150微米(Heier等人(2012)，图4)。观察到CANDELA HD受试者在第44周时平均减少159微米，中值减少162微米(图54和图55；以及Heier等人(2012)，图4)。虽然2q8 VIEW1/2受试者和CANDELA HD受试者未在同一临床试验中进行并排评估，且VIEW试验有更多的参与者，但这些数据表明，受试者可以每12周一次施用8mg剂量的阿柏西普，但其解剖和视力结果与每8周一次给药2mg剂量的受试者(在三个每月负荷剂量后)相当。虽然VIEW1/2受试者在第一年内仅接受了预定的给药，但一些CANDELA受试者在第16周后接受了根据需要的另外的剂量(图1)。53名CANDELA HD受试者中有二十八名未接受任何另外的剂量(图48)。此外，在VIEW1/2中进行时域光学相干断层成像以评估CRT，而在CANDELA中使用更灵敏的谱域光学相干断层成像(SD-OCT)。

“分离的”VEGF拮抗剂和VEGF受体融合蛋白(例如阿柏西普)、多肽、多核苷酸和载体至少部分不含来自产生它们的细胞或细胞培养物的其它生物分子。此类生物分子包括核酸、蛋白质、其他VEGF拮抗剂和VEGF受体融合蛋白、脂质、碳水化合物或其他材料，诸如细胞碎片和生长培养基。分离的VEGF拮抗剂或VEGF受体融合蛋白可进一步至少部分不含表达系统成分，诸如来自宿主细胞或其生长培养基的生物分子。一般而言，术语“分离的”并不旨在是指完全不存在此类生物分子(例如可能残留少量或不显著量的杂质)，或者是指不存在水、缓冲液或盐，或者是指包括VEGF拮抗剂或VEGF受体融合蛋白的药物配制物的组分。

“受试者”或“患者”是哺乳动物，例如人、小鼠、兔、猴或非人类灵长类动物。可以说受试者或患者“患有”血管生成性眼病，诸如nAMD、DR或DME。这种受试者的一只或两只眼睛患有疾病。在本发明的实施方案中，受试者或患者具有一种或多种以下特征(在治疗开始时或之前)：

1.年龄≥50岁

2.继发于nAMD的中心凹下CNV，例如包括影响眼睛中心凹的近中心凹病变。

3.眼睛的最佳矫正视力(BCVA)糖尿病性视网膜病变早期治疗研究

(ETDRS)字母得分为78至24(Snellen等效视力表为20/32至20/320)；或约58±10、58±14或58±12个ETDRS字母(或Snellen等效视力表)。

4.一只眼中的视网膜中央厚度大于正常值，例如大于约130、140、150、160、170或180微米，例如通过人工或通过光学相干断层成像(OCT)绘图软件确定，例如视网膜中央厚度为约300、400、500或600微米或更多；或约488.1±204.9，516.2±175.64或502.1±190.6微米。

5.眼内压约14.8±3.4或14.9±3.4mmHg。

6.nAMD病灶大小约7.9±6.21、7.7±6.84或7.8±6.50mm²。

7.脉络膜新生血管病灶大小为约7.9±6.20、7.5±6.86或7.7±6.51mm²。

8.根据荧光素血管造影术(FA)，患有隐匿性脉络膜新生血管、最小典型脉络膜新生血管或主要典型脉络膜新生血管。

和/或具有或缺乏任何一个或多个以下特征：

1.除任一只眼睛nAMD以外的任何原因导致的CNV(脉络膜新生血管)。

2.眼睛中视网膜下出血总病灶面积≥50％。

3.眼睛的眼内压≥25mm Hg。

4.眼睛出现感染性睑缘炎、角膜炎、巩膜炎或结膜炎的迹象。

5.眼睛中的任何眼内炎症和/或眼睛感染。

6.眼睛有2期或以上黄斑裂孔的病史。

7.眼睛中有可见的虹膜新生血管、玻璃体出血或牵拉性视网膜脱离。

8.血压(BP)失控(定义为收缩压>140mm Hg或舒张压>90毫米汞柱)。

9. 3次随机分组前BP测量的变化超过10％。

10.脑血管意外/短暂性脑缺血发作或心肌梗死/急性冠状动脉综合症史。

11.肾衰竭、透析或肾移植史。

12.已知对阿柏西普敏感。

13. 12周(84天)内的任何其他眼内手术。

VEGF拮抗剂

本发明包括使用VEGF拮抗剂用于治疗或预防血管生成性眼病的方法。VEGF拮抗剂包括干扰VEGF和天然VEGF受体之间相互作用的分子，例如结合VEGF或VEGF受体并且预防或阻碍VEGF和VEGF受体之间相互作用的分子。具体的示例性VEGF拮抗剂包括抗VEGF抗体、抗VEGF受体抗体和VEGF受体融合蛋白。

为了本文的目的，“VEGF受体融合蛋白”是指包含一种或多种VEGF受体或其结构域的分子，其与另一多肽融合，干扰VEGF和天然VEGF受体之间的相互作用，例如其中两种此类融合多肽缔合，从而形成同源二聚体或其它多聚体。此类VEGF受体融合蛋白可被称为“VEGF-Trap”或“VEGF Trap”。落入该定义的本公开上下文中的VEGF受体融合蛋白包括嵌合多肽，其包含VEGF受体的两个或多个免疫球蛋白(Ig)样结构域，诸如VEGFR1(也称为Flt1)和/或VEGFR2(也称为Flk1或KDR)，并且还可以含有多聚化结构域(例如Fc结构域)。

示例性VEGF受体融合蛋白是被称为VEGF1R2-FcΔC1(a)的分子，其由SEQ ID NO:1的核酸序列或其核苷酸79至1374或79至1371编码。

VEGF1R2-FcΔC1(a)包含三种组分：

(1)VEGFR1组分，其包含SEQ ID NO:2的氨基酸27至129；

(2)VEGFR2组分，其包含SEQ ID NO:2的氨基酸130至231；以及

(3)多聚化组分("FcΔC1(a)")，其包含SEQ ID NO:2的氨基酸232至457(VEGF受体融合蛋白中可以包括或不包括SEQ ID NO:2的C末端氨基酸，即K458，参见美国专利号7,396,664或7,354,579，出于所有目的将其并入本文)。注意，SEQ ID NO:2的氨基酸1至26是信号序列。

如果VEGF受体融合蛋白的多聚化组分(MC)来源于IgG(例如IgG1)Fc结构域，那么MC的氨基酸不少于SEQ ID NO:2的氨基酸232至457。因此，MC的IgG不能被截短至短于226个氨基酸。

在本发明的实施方案中，VEGF受体融合蛋白包含SEQ ID NO:2的氨基酸27至458或27至457。

atggtcagctactgggacaccggggtcctgctgtgcgcgctgctcagctgtctgcttctcacaggatctagttccggaagtgataccggtagacctttcgtagagatgtacagtgaaatccccgaaattatacacatgactgaaggaagggagctcgtcattccctgccgggttacgtcacctaacatcactgttactttaaaaaagtttccacttgacactttgatccctgatggaaaacgcataatctgggacagtagaaagggcttcatcatatcaaatgcaacgtacaaagaaatagggcttctgacctgtgaagcaacagtcaatgggcatttgtataagacaaactatctcacacatcgacaaaccaatacaatcatagatgtggttctgagtccgtctcatggaattgaactatctgttggagaaaagcttgtcttaaattgtacagcaagaactgaactaaatgtggggattgacttcaactgggaatacccttcttcgaagcatcagcataagaaacttgtaaaccgagacctaaaaacccagtctgggagtgagatgaagaaatttttgagcaccttaactatagatggtgtaacccggagtgaccaaggattgtacacctgtgcagcatccagtgggctgatgaccaagaagaacagcacatttgtcagggtccatgaaaaggacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggatgagctgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaatga

(SEQ ID NO:1)

MVSYWDTGVLLCALLSCLLLTGSSSGSDTGRPFVEMYSEIPEIIHMTEGRELVIPCRVTS

PNITVTLKKFPLDTLIPDGKRIIWDSRKGFIISNATYKEIGLLTCEATVNGHLYKTNYLT

HRQTNTIIDVVLSPSHGIELSVGEKLVLNCTARTELNVGIDFNWEYPSSKHQHKKLVNRD

LKTQSGSEMKKFLSTLTIDGVTRSDQGLYTCAASSGLMTKKNSTFVRVHEKDKTHTCPPC

PAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKT

KPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVY

TLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSK

LTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

(SEQ ID NO:2；成熟、经加工的阿柏西普中信号序列下划线缺失；任选地，缺乏C-末端赖氨酸)

在本发明的实施方案中，阿柏西普在天冬酰胺62、94、149、222和308中的任何一个或多个处被N-糖基化。

在本发明的实施方案中，VEGF受体融合蛋白包含

(1)第一VEGF受体的免疫球蛋白样(Ig)结构域2(例如VEGFR1)，和

(2)第二VEGF受体的Ig结构域3(例如VEGFR2)，

(3)并且任选地，进一步包括第二VEGF受体的Ig结构域4(例如VEGFR2)和

(4)多聚化组分(例如IgG的Fc结构域，包括铰链、CH2和CH3结构域)。

例如，在本发明的实施方案中，VEGF受体融合蛋白具有以下所述结构域的排列：

·[VEGFR1 Ig结构域2]-[VEGFR2 Ig结构域3]-[MC](例如其同二聚体)或

·[VEGFR1 Ig结构域2]-[VEGFR2 Ig结构域3]-[VEGFR2 Ig结构域4]-[MC](例如其同二聚体)。

注意，本公开内容在其范围内还包括高浓度配制物，包括VEGF结合分子或抗VEGF抗体或其抗原结合片段或其生物聚合物缀合物(例如，KSI-301)(而不包括VEGF受体融合蛋白)及其用途，如所讨论的，例如

·贝伐珠单抗(例如浓度为约80-90或88mg/ml)、

·雷尼单抗(例如浓度为约20-40mg/ml，例如21-35、21或35mg/ml)、

·抗VEGF适体，诸如哌加他尼(例如哌加他尼钠)，

·单链(例如V_L-V_H)抗VEGF抗体，诸如布洛赛珠单抗(例如浓度为约200-400或200、210、400或420mg/ml)，

·抗VEGF DARPin，诸如Abicipar Pegol DARPin(例如浓度为约70-140、70或140mg/ml)，或者

·双特异性抗VEGF抗体，例如其也结合ANG2，诸如RG7716(法瑞希单抗)(例如浓度为约100-400、100、105、400或420mg/ml)。

为了使本文讨论的实施方案的重复性最小化，预期本发明的范围包括这样的实施方案，其中本文讨论的任何配制物包括本文讨论的任何浓度的抗VEGF抗体或抗体片段或本文讨论的其它VEGF结合分子(例如用抗VEGF DARPin取代)代替VEGF受体融合蛋白。例如，本发明包括含有35或80mg/ml雷尼单抗、缓冲液、热稳定剂、降粘剂和表面活性剂的配制物。

DARPin是设计的锚蛋白重复蛋白。DARPin通常含有三到四个紧密堆积的大约33个氨基酸残基的重复序列，每个重复序列含有一个β-转角和两个反平行的α-螺旋。这种刚性框架提供了蛋白质的稳定性，同时能够呈递可变区，通常每个重复包含6个氨基酸残基，用于靶识别。

“抗VEGF”抗体或抗体的抗原结合片段是指特异性结合VEGF的抗体或片段。

示例性VEGF受体融合蛋白包括阿柏西普(RegeneronPharmaceuticals,Inc.)或康柏西普(由Chengdu Kanghong Biotechnology Co.,Ltd.销售)。参见国际专利申请公开号WO2005/121176或WO2007/112675。术语“阿柏西普”和“康柏西普”包括其生物类似物。参照产品的生物相似版本(例如阿柏西普)通常是指包含相同氨基酸序列的产品，但包括根据美国生物制剂价格竞争与创新法案生物相似的产品。

药物配制物

本发明包括向患者眼睛施用的VEGF拮抗剂(例如阿柏西普)包含在药物配制物中的方法。药物配制物包括VEGF拮抗剂以及药学上可接受的载体。药物配制物中可以掺入其他药剂，以提供改善的转移、递送、耐受性等。术语“药学上可接受的”意指经联邦或州政府的管理机构批准，或列于美国药典或其他公认的用于动物(更具体地说用于人类)的药典中。术语“载体”是指与VEGF拮抗剂一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物。众多的适当配制物可以见于所有医药化学家已知的处方集中：Remington's PharmaceuticalSciences(第15版,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1975),例如,第87章由Blaug,Seymour。

用于本发明方法的药物配制物可以是“高浓度的”。本发明的高浓度药物配制物包括浓度大于40mg/ml、至少41mg/ml、至少80mg/ml、至少100mg/ml、至少125mg/ml、至少140mg/ml、至少150mg/ml、至少175mg/ml、至少200mg/ml、至少225mg/ml、至少250mg/ml或至少275mg/ml的VEGF拮抗剂，例如VEGF受体融合蛋白(例如阿柏西普)。“高浓度”可指包括浓度为从约140mg/ml至约160mg/ml、至少约140mg/ml但小于160mg/ml、从约41mg/ml至约275mg/ml、从约70mg/ml至约75mg/ml或从约80mg/ml至约250mg/ml的VEGF拮抗剂的配制物。在一些方面，配制物中VEGF拮抗剂的浓度为约以下任何浓度中任一者：41mg/ml；42mg/ml；43mg/ml；44mg/ml；45mg/ml；46mg/ml；47mg/ml；48mg/ml；49mg/ml；50mg/ml；51mg/ml；52mg/ml；53mg/ml；54mg/ml；55mg/ml；56mg/ml；57mg/ml；58mg/ml；59mg/ml；60mg/ml；61mg/ml；62mg/ml；63mg/ml；64mg/ml；65mg/ml；66mg/ml；67mg/ml；68mg/ml；69mg/ml；70mg/ml；71mg/ml；72mg/ml；73mg/ml；74mg/ml；75mg/ml；76mg/ml；77mg/ml；78mg/ml；79mg/ml；80mg/ml；81mg/ml；82mg/ml；83mg/ml；84mg/ml；85mg/ml；86mg/ml；87mg/ml；88mg/ml；89mg/ml；90mg/ml；91mg/ml；92mg/ml；93mg/ml；94mg/ml；95mg/ml；96mg/ml；97mg/ml；98mg/ml；99mg/ml；100mg/ml；101mg/ml；102mg/ml；103mg/ml；104mg/ml；105mg/ml；106mg/ml；107mg/ml；108mg/ml；109mg/ml；110mg/ml；111mg/ml；112mg/ml；113mg/ml；113.3mg/ml；114mg/ml；114.1mg/ml；114.2mg/ml；114.3mg/ml；114.4mg/ml；114.5mg/ml；114.6mg/ml；114.7mg/ml；114.8mg/ml；114.9mg/ml；115mg/ml；116mg/ml；117mg/ml；118mg/ml；119mg/ml；120mg/ml；121mg/ml；122mg/ml；123mg/ml；124mg/ml；125mg/ml；126mg/ml；127mg/ml；128mg/ml；129mg/ml；130mg/ml；131mg/ml；132mg/ml；133mg/ml；133.3mg/ml；133.4mg/ml；134mg/ml；135mg/ml；136mg/ml；137mg/ml；138mg/ml；139mg/ml；140mg/ml；141mg/ml；142mg/ml；143mg/ml；144mg/ml；145mg/ml；146mg/ml；147mg/ml；148mg/ml；149mg/ml；150mg/ml；151mg/ml；152mg/ml；153mg/ml；154mg/ml；155mg/ml；156mg/ml；157mg/ml；158mg/ml；159mg/ml；160mg/ml；161mg/ml；162mg/ml；163mg/ml；164mg/ml；165mg/ml；166mg/ml；167mg/ml；168mg/ml；169mg/ml；170mg/ml；171mg/ml；172mg/ml；173mg/ml；174mg/ml；175mg/ml；176mg/ml；177mg/ml；178mg/ml；179mg/ml；180mg/ml；181mg/ml；182mg/ml；183mg/ml；184mg/ml；185mg/ml；186mg/ml；187mg/ml；188mg/ml；189mg/ml；190mg/ml；191mg/ml；192mg/ml；193mg/ml；194mg/ml；195mg/ml；196mg/ml；197mg/ml；198mg/ml；199mg/ml；200mg/ml；201mg/ml；202mg/ml；203mg/ml；204mg/ml；205mg/ml；206mg/ml；207mg/ml；208mg/ml；209mg/ml；210mg/ml；211mg/ml；212mg/ml；213mg/ml；214mg/ml；215mg/ml；216mg/ml；217mg/ml；218mg/ml；219mg/ml；220mg/ml；221mg/ml；222mg/ml；223mg/ml；224mg/ml；225mg/ml；226mg/ml；227mg/ml；228mg/ml；229mg/ml；230mg/ml；231mg/ml；232mg/ml；233mg/ml；234mg/ml；235mg/ml；236mg/ml；237mg/ml；238mg/ml；239mg/ml；240mg/ml；241mg/ml；242mg/ml；243mg/ml；244mg/ml；245mg/ml；246mg/ml；247mg/ml；248mg/ml；249mg/ml；250mg/ml；251mg/ml；252mg/ml；253mg/ml；254mg/ml；255mg/ml；256mg/ml；257mg/ml；258mg/ml；259mg/ml；260mg/ml；261mg/ml；262mg/ml；263mg/ml；264mg/ml；265mg/ml；266mg/ml；267mg/ml；268mg/ml；269mg/ml；270mg/ml；271mg/ml；272mg/ml；273mg/ml；274mg/ml；或275mg/ml。本文考虑了其它VEGF拮抗剂浓度，只要该浓度根据本文的实施方案起作用。

在本发明的实施方案中，用于本发明方法的药物配制物的浓度为含有约4、6、8、10、12、14、16、18或20mg VEGF受体融合蛋白(例如阿柏西普)，或者此处所讨论的任何可接受剂量的此类蛋白的量为约100μl或更少、约75μl或更少或约70μl或更少，例如约50μl；51μl；52μl；53μl；54μl；55μl；56μl；57μl；58μl；59μl；60μl；61μl；62μl；63μl；64μl；65μl；66μl；67μl；68μl；69μl；70μl；71μl；72μl；73μl；74μl；75μl；76μl；77μl；78μl；79μl；80μl；81μl；82μl；83μl；84μl；85μl；86μl；87μl；88μl；89μl；90μl；91μl；92μl；93μl；94μl；95μl；96μl；97μl；98μl；99μl；或100μl。

本发明包括使用(如本文所讨论的)本文“示例性配制物”下所述的任何配制物的方法，但是其中VEGF受体融合蛋白(例如阿柏西普)的浓度被本节(“VEGF受体融合蛋白和其他VEGF抑制剂”)中所述的浓度替代。

可用于本发明方法的用于本文药物配制物的缓冲液是指通过使用酸-碱缀合物抵抗pH变化的溶液。缓冲液能够将pH保持在从约5.0至约6.8的范围内，更典型地，从约5.8至约6.5，最典型地，从约6.0至约6.5。在一些情况下，本发明的配制物的pH为约5.0、约5.1、约5.2、约5.3、约5.4、约5.5、约5.6、约5.7、约5.8、约5.9、约6.0、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7或约6.8。包含在本文配制物中的缓冲液实例包括基于组氨酸的缓冲液，例如组氨酸、组氨酸盐酸盐和组氨酸乙酸盐。包含在本文配制物中的缓冲液可替代地为磷酸盐基缓冲液(例如磷酸钠)、醋酸盐基缓冲液(例如醋酸钠或醋酸)或者可以为柠檬酸盐基缓冲液(例如柠檬酸钠或柠檬酸)。还认识到缓冲液可以是上述物质的混合物，只要缓冲液在上述pH范围内起到缓冲配制物的作用。在一些情况下，缓冲液为从约5mM至约25mM，或者更典型地，约5mM至约15mM。缓冲液可以是约5mM、约6mM、约7mM、约8mM、约9mM、约10mM、约11mM、约12mM、约13mM、约14mM、约15mM、约16mM、约17mM、约18mM、约19mM、约20mM、约21mM、约22mM、约23mM、约24mM或约25mM。

在本发明的实施方案中，使用组氨酸和组氨酸一盐酸盐制备基于组氨酸的缓冲液。

本文所用的表面活性剂是指保护较高浓度的VEGF拮抗剂免受各种表面和界面诱导应力的成分，例如VEGF受体融合蛋白(例如阿柏西普)。因此，表面活性剂可用于限制或最小化VEGF受体融合蛋白聚集，并促进蛋白质溶解。本文中合适的表面活性剂已经显示为非离子型，并且可以包括具有聚氧乙烯部分的表面活性剂。此类示例性表面活性剂包括：聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、泊洛沙姆188、聚乙二醇3350及其混合物。配制物中的表面活性剂可以约0.02％至约0.1％重量/体积(w/v)，并且更典型地，约0.02％至约0.04％(w/v)。在一些情况下，表面活性剂为约0.02％(w/v)、约0.03％(w/v)、约0.04％(w/v)、约0.05％(w/v)、约0.06％(w/v)、约0.07％(w/v)、约0.08％(w/v)、约0.09％(w/v)或约0.1％(w/v)。

可用于本文所述方法的药物配制物中的热稳定剂是指提供对VEGF拮抗剂(例如VEGF受体融合蛋白(例如阿柏西普))的热变性的热稳定性，以及防止VEGF受体融合蛋白效能或活性损失的成分。合适的热稳定剂包括糖，并且可以是蔗糖、海藻糖、山梨醇或甘露醇，或者可以是氨基酸，例如L-脯氨酸、L-精氨酸(例如L-精氨酸一盐酸盐)、或牛磺酸。此外，热稳定剂还可以包括取代的丙烯酰胺或丙磺酸，或者可以是像甘油这样的化合物。

在一些情况下，用于本文方法的药物配制物包括糖和牛磺酸、糖和氨基酸、糖和丙磺酸、糖和牛磺酸、甘油和牛磺酸、甘油和丙磺酸、氨基酸和牛磺酸、或氨基酸和丙磺酸。此外，配制物可以包括糖、牛磺酸和丙磺酸、甘油、牛磺酸和丙磺酸，以及L-脯氨酸、牛磺酸和丙磺酸。

本文的实施方案可具有单独存在的热稳定剂，每一者独立地以约2％(w/v)至约10％(w/v)或4％(w/v)至约10％(w/v)、或约4％(w/v)至约9％(w/v)、或约5％(w/v)至约8％(w/v)的浓度存在，或以上述的总浓度组合存在。配制物中热稳定剂的浓度可以为约2％(w/v)、约2.5％(w/v)、约3％(w/v)、约4％(w/v)、约5％(w/v)、约6％(w/v)、约7％(w/v)、约8％(w/v)、约9％(w/v)、约10％(w/v)或约20％(w/v)。

关于牛磺酸和丙磺酸，在本发明的实施方案中，这些热稳定剂可以以约25mM至约100mM，更典型地约50mM至约75mM(与其他热稳定剂相比)的量存在于配制物中。

降粘剂通常用于减少或防止蛋白质聚集。本文包括的降粘剂包括：氯化钠、氯化镁、D-或L-精氨酸(例如L-精氨酸一盐酸盐)、赖氨酸或其混合物。当存在于本文中时，降粘剂可以从约10mM至约100mM，更典型地从约30mM至约75mM，甚至更典型地从约40mM至约70mM的量存在。在一些情况下，降粘剂以约10mM、约15mM、约20mM、约25mM、约30mM、约35mM、约40mM、约45mM、约50mM、约55mM、约60mM、约65mM、约70mM、约75mM、约80mM、约85mM、约90mM、约95mM或约100mM的量存在。

用于本文所述方法的药物配制物也可以具有用于眼部施用，例如玻璃体内注射的药学上可接受的粘度。粘度通常是指通过剪切应力或拉伸应力而变形的流体的阻力的量度(通常通过本领域已知的技术，例如粘度计或流变仪来测量)。用于本文所述方法的配制品的典型粘度为从约5.0cP(厘泊)至约15cP、从约11cP至约14cP、从约12cP至约15cP或从约11cP至约12cP。因此，本文的配制物粘度可以是约5.0cP、约6.0、约7.1cP、约7.2cP、约7.3cP、约7.4cP、约7.5cP、约7.6cP、约10cP、约10.5cP、约11.0cP、约11.5cP、约12.0cP、约12.5cP、约13.0cP、约13.5cP、约14.0cP、约14.5cP或约15.0cP(例如当于20℃测量时)。

本文的各种实施方案不需要包含无机盐或其它降粘剂来保持这些非常有用的粘度。通常，高浓度蛋白质溶液需要降粘剂来避免蛋白质聚集和更高的粘度，这使得配制物难以玻璃体内注射，并降低了VEGF受体融合蛋白的效力。因此，本文的实施方案包括使用基本上没有或不添加氯化钠(NaCl)、氯化镁(MgCl₂)、D-或L-精氨酸盐酸盐、赖氨酸或其它降粘剂的配制物的方法。

渗透压摩尔浓度是用于本发明方法的可注射药物配制物的关键属性。希望产物符合生理渗透条件。此外，渗透压摩尔浓度提供了溶液中可溶性含量的确认。在本发明的实施方案中，用于本发明方法的配制品的摩尔渗透压浓度小于或等于约506mmol/Kg或从约250至约506mmol/Kg，例如约250、260、270、280、290、299、300、310、314、315、316、324、343、346、349、369、384、40³、426、430或506mmol/Kg。在本发明的实施方案中，渗透压低于约250mmol/Kg。

用于在本发明的方法中使用的示例性药物配制物包括以下：

配制物A：80mg/ml阿柏西普、10mM基于组氨酸的缓冲液、5％(w/v)蔗糖、0.03％(w/v)聚山梨醇酯20和40mM氯化钠，pH为5.8至6.2。

配制物B：80mg/ml阿柏西普、10mM磷酸盐基缓冲液、5％(w/v)蔗糖、0.03％(w/v)聚山梨醇酯20和40mM氯化钠，pH为5.8至6.2。

配制物C：80mg/ml阿柏西普、10mM柠檬酸盐基缓冲液、5％(w/v)蔗糖、0.03％(w/v)聚山梨醇酯20和40mM氯化钠，pH为5.8至6.2。

配制物D：80mg/ml阿柏西普、10mM基于组氨酸的缓冲液、5％(w/v)蔗糖、0.03％(w/v)聚山梨醇酯80和40mM氯化钠，pH为6.2。

配制物E：80mg/ml阿柏西普、10mM磷酸盐基缓冲液、5％(w/v)蔗糖、0.03％(w/v)聚山梨醇酯80和40mM氯化钠，pH为5.8至6.2。

配制物F：80mg/ml阿柏西普、10mM柠檬酸盐基缓冲液、5％(w/v)蔗糖、0.03％(w/v)聚山梨醇酯80和40mM氯化钠，pH为5.8至6.2。

配制物G：80mg/ml阿柏西普、10mM基于组氨酸的缓冲液、8％(w/v)蔗糖和0.03％(w/v)聚山梨醇酯20，pH为5.8至6.2，并且任选地特别地不包括降粘剂。

配制物H：80mg/ml阿柏西普、10mM磷酸盐基缓冲液、8％(w/v)蔗糖和0.03％(w/v)聚山梨醇酯20，pH为5.8至6.2，并且任选地特别地不包括降粘剂。

配制物I：80mg/ml阿柏西普、10mM柠檬酸盐基缓冲液、8％(w/v)蔗糖和0.03％(w/v)聚山梨醇酯20，pH为5.8至6.2，并且任选地特别地不包括降粘剂。

配制物J：80mg/ml阿柏西普、10mM基于组氨酸的缓冲液、8％(w/v)蔗糖和0.03％(w/v)聚山梨醇酯80，pH为5.8至6.2，并且任选地特别地不包括降粘剂。

配制物K：80mg/ml阿柏西普、10mM磷酸盐基缓冲液、8％(w/v)蔗糖和0.03％(w/v)聚山梨醇酯80，pH为5.8至6.2，并且任选地特别地不包括降粘剂。

配制物L：80mg/ml阿柏西普、10mM柠檬酸盐基缓冲液、8％(w/v)蔗糖和0.03％(w/v)聚山梨醇酯80，pH为5.8至6.2，并且任选地特别地不包括降粘剂。

配制物M：150mg/ml阿柏西普、10mM基于组氨酸的缓冲液、5％(w/v)蔗糖、0.03％(w/v)聚山梨醇酯20和40mM氯化钠，pH为5.8至6.2。

配制物N：150mg/ml阿柏西普、10mM磷酸盐基缓冲液、5％(w/v)蔗糖、0.03％(w/v)聚山梨醇酯20和40mM氯化钠，pH为5.8至6.2。

配制物O：150mg/ml阿柏西普、10mM柠檬酸盐基缓冲液、5％(w/v)蔗糖、0.03％(w/v)聚山梨醇酯20和40mM氯化钠，pH为5.8至6.2。

配制物P：150mg/ml阿柏西普、10mM基于组氨酸的缓冲液、5％(w/v)蔗糖、0.03％(w/v)聚山梨醇酯80和40mM氯化钠，pH为6.2。

配制物Q：150mg/ml阿柏西普、10mM磷酸盐基缓冲液、5％(w/v)蔗糖、0.03％(w/v)聚山梨醇酯80和40mM氯化钠，pH为5.8至6.2。

配制物R：150mg/ml阿柏西普、10mM柠檬酸盐基缓冲液、5％(w/v)蔗糖、0.03％(w/v)聚山梨醇酯80和40mM氯化钠，pH为5.8至6.2。

配制物S：150mg/ml阿柏西普、10mM基于组氨酸的缓冲液、8％(w/v)蔗糖和0.03％(w/v)聚山梨醇酯20，pH为5.8至6.2，并且任选地特别地不包括降粘剂。

配制物T：150mg/ml阿柏西普、10mM磷酸盐基缓冲液、8％(w/v)蔗糖和0.03％(w/v)聚山梨醇酯20，pH为5.8至6.2(例如6.2)，并且任选地特别地不包括降粘剂。

配制物U：150mg/ml阿柏西普、10mM柠檬酸盐基缓冲液、8％(w/v)蔗糖和0.03％(w/v)聚山梨醇酯20，pH为5.8至6.2，并且任选地特别地不包括降粘剂。

配制物V：150mg/ml阿柏西普、10mM基于组氨酸的缓冲液、8％(w/v)蔗糖和0.03％(w/v)聚山梨醇酯80，pH为5.8至6.2，并且任选地特别地不包括降粘剂。

配制物W：150mg/ml阿柏西普、10mM磷酸盐基缓冲液、8％(w/v)蔗糖和0.03％(w/v)聚山梨醇酯80，pH为5.8至6.2，并且任选地特别地不包括降粘剂。

配制物X：150mg/ml阿柏西普、10mM柠檬酸盐基缓冲液、8％(w/v)蔗糖和0.03％(w/v)聚山梨醇酯80，pH为5.8至6.2，并且任选地特别地不包括降粘剂。

配制物Y：80mg/ml康柏西普、10mM基于组氨酸的缓冲液、5％(w/v)蔗糖、0.03％(w/v)聚山梨醇酯20和40mM氯化钠，pH为5.8至6.2。

配制物Z：80mg/ml康柏西普、10mM磷酸盐基缓冲液、5％(w/v)蔗糖、0.03％(w/v)聚山梨醇酯20和40mM氯化钠，pH为5.8至6.2。

配制物AA：80mg/ml康柏西普、10mM柠檬酸盐基缓冲液、5％(w/v)蔗糖、0.03％(w/v)聚山梨醇酯20和40mM氯化钠，pH为5.8至6.2。

配制物BB：80mg/ml康柏西普、10mM基于组氨酸的缓冲液、5％(w/v)蔗糖、0.03％(w/v)聚山梨醇酯80和40mM氯化钠，pH为6.2。

配制物CC：80mg/ml康柏西普、10mM磷酸盐基缓冲液、5％(w/v)蔗糖、0.03％(w/v)聚山梨醇酯80和40mM氯化钠，pH为5.8至6.2。

配制物DD：80mg/ml康柏西普、10mM柠檬酸盐基缓冲液、5％(w/v)蔗糖、0.03％(w/v)聚山梨醇酯80和40mM氯化钠，pH为5.8至6.2。

配制物EE：80mg/ml康柏西普、10mM基于组氨酸的缓冲液、8％(w/v)蔗糖和0.03％(w/v)聚山梨醇酯20，pH为5.8至6.2，并且任选地特别地不包括降粘剂。

配制物FF：80mg/ml康柏西普、10mM磷酸盐基缓冲液、8％(w/v)蔗糖和0.03％(w/v)聚山梨醇酯20，pH为5.8至6.2，并且任选地特别地不包括降粘剂。

配制物GG：80mg/ml康柏西普、10mM柠檬酸盐基缓冲液、8％(w/v)蔗糖和0.03％(w/v)聚山梨醇酯20，pH为5.8至6.2，并且任选地特别地不包括降粘剂。

配制物HH：80mg/ml康柏西普、10mM基于组氨酸的缓冲液、8％(w/v)蔗糖和0.03％(w/v)聚山梨醇酯80，pH为5.8至6.2，并且任选地特别地不包括降粘剂。

配制物II：80mg/ml康柏西普、10mM磷酸盐基缓冲液、8％(w/v)蔗糖和0.03％(w/v)聚山梨醇酯80，pH为5.8至6.2，并且任选地特别地不包括降粘剂。

配制物JJ：80mg/ml康柏西普、10mM柠檬酸盐基缓冲液、8％(w/v)蔗糖和0.03％(w/v)聚山梨醇酯80，pH为5.8至6.2，并且任选地特别地不包括降粘剂。

配制物KK：150mg/ml康柏西普、10mM基于组氨酸的缓冲液、5％(w/v)蔗糖、0.03％(w/v)聚山梨醇酯20和40mM氯化钠，pH为5.8至6.2。

配制物LL：150mg/ml康柏西普、10mM磷酸盐基缓冲液、5％(w/v)蔗糖、0.03％(w/v)聚山梨醇酯20和40mM氯化钠，pH为5.8至6.2。

配制物MM：150mg/ml康柏西普、10mM柠檬酸盐基缓冲液、5％(w/v)蔗糖、0.03％(w/v)聚山梨醇酯20和40mM氯化钠，pH为5.8至6.2。

配制物NN：150mg/ml康柏西普、10mM基于组氨酸的缓冲液、5％(w/v)蔗糖、0.03％(w/v)聚山梨醇酯80和40mM氯化钠，pH为6.2。

配制物OO：150mg/ml康柏西普、10mM磷酸盐基缓冲液、5％(w/v)蔗糖、0.03％(w/v)聚山梨醇酯80和40mM氯化钠，pH为5.8至6.2。

配制物PP：150mg/ml康柏西普、10mM柠檬酸盐基缓冲液、5％(w/v)蔗糖、0.03％(w/v)聚山梨醇酯80和40mM氯化钠，pH为5.8至6.2。

配制物QQ：150mg/ml康柏西普、10mM基于组氨酸的缓冲液、8％(w/v)蔗糖和0.03％(w/v)聚山梨醇酯20，pH为5.8至6.2，并且任选地特别地不包括降粘剂。

配制物RR：150mg/ml康柏西普、10mM磷酸盐基缓冲液、8％(w/v)蔗糖和0.03％(w/v)聚山梨醇酯20，pH为5.8至6.2，并且任选地特别地不包括降粘剂。

配制物SS：150mg/ml康柏西普、10mM柠檬酸盐基缓冲液、8％(w/v)蔗糖和0.03％(w/v)聚山梨醇酯20，pH为5.8至6.2，并且任选地特别地不包括降粘剂。

配制物TT：150mg/ml康柏西普、10mM基于组氨酸的缓冲液、8％(w/v)蔗糖和0.03％(w/v)聚山梨醇酯80，pH为5.8至6.2，并且任选地特别地不包括降粘剂。

配制物UU：150mg/ml康柏西普、10mM磷酸盐基缓冲液、8％(w/v)蔗糖和0.03％(w/v)聚山梨醇酯80，pH为5.8至6.2，并且任选地特别地不包括降粘剂。

配制物VV：150mg/ml康柏西普、10mM柠檬酸盐基缓冲液、8％(w/v)蔗糖和0.03％(w/v)聚山梨醇酯80，pH为5.8至6.2，并且任选地特别地不包括降粘剂。

配制物WW：140mg/ml VEGF受体融合蛋白(例如阿柏西普)、10mM基于组氨酸的缓冲液、5％(w/v)蔗糖、0.03％(w/v)聚山梨醇酯20和50mM牛磺酸，pH为5.8。

配制物XX：140mg/ml VEGF受体融合蛋白(例如阿柏西普)、20mM基于组氨酸的缓冲液、4％(w/v)脯氨酸、0.03％(w/v)聚山梨醇酯20和50mM精氨酸盐酸盐，pH为5.8。

配制物YY：140mg/ml VEGF受体融合蛋白(例如阿柏西普)、20mM基于组氨酸的缓冲液、2.5％(w/v)蔗糖、2.0％(w/v)脯氨酸、0.03％(w/v)聚山梨醇酯20和50mM牛磺酸，pH为5.8。

配制物ZZ：140mg/ml VEGF受体融合蛋白(例如阿柏西普)、10mM基于组氨酸的缓冲液、2.5％(w/v)蔗糖、2.0％(w/v)脯氨酸、0.03％(w/v)聚山梨醇酯20和50mM精氨酸盐酸盐，pH为5.8。

配制物AAA：140mg/ml VEGF受体融合蛋白(例如阿柏西普)、20mM基于组氨酸的缓冲液、5％(w/v)蔗糖、0.03％(w/v)聚山梨醇酯20和50mM PSA，pH为5.8。

配制物BBB：140mg/ml VEGF受体融合蛋白(例如阿柏西普)、20mM基于组氨酸的缓冲液、2.5％(w/v)蔗糖、2.0％(w/v)脯氨酸、0.03％(w/v)聚山梨醇酯20和50mM PSA，pH为5.8。

配制物CCC：80、100、120或140mg/ml VEGF受体融合蛋白(例如阿柏西普)，20mM基于组氨酸的缓冲液，5％(w/v)蔗糖，0.03％(w/v)聚山梨醇酯20和50mM精氨酸盐酸盐，pH为5.8。

配制物DDD：140mg/ml VEGF受体融合蛋白(例如阿柏西普)、10mM基于组氨酸的缓冲液、4％(w/v)脯氨酸、0.03％(w/v)聚山梨醇酯20和50mM PSA，pH为5.8。

配制物EEE：140mg/ml VEGF受体融合蛋白(例如阿柏西普)、20mM基于组氨酸的缓冲液、5％(w/v)蔗糖和0.03％(w/v)聚山梨醇酯20，并且任选地无热稳定剂，pH为5.8。

配制物FFF：140mg/ml VEGF受体融合蛋白(例如阿柏西普)、10mM磷酸钠、5％(w/v)蔗糖和0.03％聚山梨醇酯20，pH为6.2。

配制物GGG：140mg/ml VEGF受体融合蛋白(例如阿柏西普)；20mM组氨酸，pH 5.8；5％蔗糖；0.03％聚山梨酯20；50mM硫酸钠

配制物HHH：140mg/ml VEGF受体融合蛋白配制物例如阿柏西普)；20mM组氨酸，pH5.8；5％蔗糖；0.03％聚山梨酯20；50mM硫氰酸钠

配制物III：140mg/ml VEGF受体融合蛋白(例如阿柏西普)；20mM组氨酸，pH 5.8；5％蔗糖、0.03％聚山梨酯20；40mM柠檬酸钠

配制物JJJ：140mg/ml VEGF受体融合蛋白(例如阿柏西普)；20mM组氨酸，pH 5.8；5％蔗糖、0.03％聚山梨酯20；50mM甘氨酸

配制物KKK：140mg/ml VEGF受体融合蛋白(例如阿柏西普)；20mM组氨酸，pH 5.8；5％蔗糖、0.03％聚山梨酯20；50mM氯化钠

配制物LLL：140mg/ml VEGF受体融合蛋白(例如阿柏西普)；20mM组氨酸，pH 5.8；5％蔗糖；0.03％聚山梨酯20；50mM赖氨酸

配制物MMM：140mg/ml VEGF受体融合蛋白配制物例如阿柏西普)；20mM组氨酸，pH5.8；5％蔗糖；0.03％聚山梨酯20；50mM天冬氨酸钠

配制物NNN：140mg/ml VEGF受体融合蛋白配制物例如阿柏西普)；20mM组氨酸，pH5.8；5％蔗糖；0.03％聚山梨酯20；50mM谷氨酸钠

配制物OOO：140mg/ml VEGF受体融合蛋白(例如阿柏西普)；20mM组氨酸，pH 5.8；5％蔗糖；0.03％聚山梨酯20；50mM柠檬酸钠；50mM精氨酸盐酸盐

配制物PPP：140mg/ml VEGF受体融合蛋白(例如阿柏西普)；20mM组氨酸，pH 5.8；5％蔗糖、0.03％聚山梨酯20；50mM甘氨酸；50mM精氨酸盐酸盐

配制物QQQ：140mg/ml VEGF受体融合蛋白配制物例如阿柏西普)；20mM组氨酸，pH5.8；5％蔗糖；0.03％聚山梨酯20；50mM天冬氨酸钠；50mM精氨酸盐酸盐

配制物RRR：140mg/ml VEGF受体融合蛋白(例如阿柏西普)；20mM组氨酸，pH 5.8；5％蔗糖；0.03％聚山梨酯20；50mM谷氨酸钠；50mM精氨酸盐酸盐

配制物SSS：140mg/ml VEGF受体融合蛋白(例如阿柏西普)；20mM组氨酸，pH 5.8；5％蔗糖、0.03％聚山梨酯20；10mM L-精氨酸盐酸盐

配制物TTT：140mg/ml VEGF受体融合蛋白(例如阿柏西普)；20mM组氨酸，pH 5.8；5％蔗糖、0.03％聚山梨酯20；100mM L-精氨酸盐酸盐

配制物UUU：30mg/ml VEGF受体融合蛋白(例如阿柏西普)；10％蔗糖、10mM磷酸盐、0.03％聚山梨醇酯20，pH为6.2

配制物VVV：30mg/ml VEGF受体融合蛋白(例如阿柏西普)；20％蔗糖、10mM磷酸盐、0.03％聚山梨醇酯20，pH为6.2

配制物WWW：60mg/ml VEGF受体融合蛋白(例如阿柏西普)；10％蔗糖、10mM磷酸盐、0.03％聚山梨醇酯20，pH为6.2

配制物XXX：60mg/ml VEGF受体融合蛋白(例如阿柏西普)；20％蔗糖、10mM磷酸盐、0.03％聚山梨醇酯20，pH为6.2

配制物YYY：120mg/ml VEGF受体融合蛋白(例如阿柏西普)；10％蔗糖、10mM磷酸盐、0.03％聚山梨醇酯20，pH为6.2

配制物ZZZ：120mg/ml VEGF受体融合蛋白(例如阿柏西普)；20％蔗糖、10mM磷酸盐、0.03％聚山梨醇酯20，pH为6.2

配制物AAAA：120mg/ml VEGF受体融合蛋白(例如阿柏西普)、10％蔗糖、10mM磷酸盐、0.03％聚山梨醇酯20、50mM NaCl，pH 6.2

配制物BBBB：120mg/ml VEGF受体融合蛋白(例如阿柏西普)、20％蔗糖、10mM磷酸盐、0.03％聚山梨醇酯20、50mM NaCl，pH 6.2

配制物CCCC：140mg/ml VEGF受体融合蛋白(例如阿柏西普)、10mM磷酸钠、5％蔗糖、40mM氯化钠、0.03％PS20，pH 6.2

配制物DDDD：80mg/ml VEGF受体融合蛋白(例如阿柏西普)、20mM基于组氨酸的缓冲液、5％(w/v)蔗糖、0.03％(w/v)聚山梨醇酯20和50mM L-精氨酸一盐酸盐，pH为5.8。

配制物EEEE：120.0mg/ml VEGF受体融合蛋白(例如阿柏西普)(例如±12mg/ml)、20mM基于组氨酸的缓冲液(例如±2mM)、5％(w/v)蔗糖(例如±0.5％)、0.03％(w/v)聚山梨醇酯20(例如0.02％-0.04％)和50mM L-精氨酸一盐酸盐(例如±5mM)，pH为5.8(例如5.6-6.0或5.5-6.1)。

配制物FFFF：113.3mg/ml VEGF受体融合蛋白(例如阿柏西普)(例如102-125mg/ml)、20mM基于组氨酸的缓冲液(例如±2mM)、5％(w/v)蔗糖(例如±0.5％)、0.03％(w/v)聚山梨醇酯20(例如0.02％-0.04％)和50mM L-精氨酸一盐酸盐(例如±5mM)，pH为5.8(例如5.6-6.0或5.5-6.1)。

配制物GGGG：114.3mg/ml VEGF受体融合蛋白(例如阿柏西普)(例如103-126mg/ml)、10mM基于组氨酸的缓冲液(例如±1mM)、5％(w/v)蔗糖(例如±0.5％)、0.03％(w/v)聚山梨醇酯20(例如0.02％-0.04％)和50mM L-精氨酸一盐酸盐(例如+5mM)，pH为5.8(例如5.6-6.0或5.5-6.1)。

配制物HHHH：100.0mg/ml VEGF受体融合蛋白(例如阿柏西普)(例如±10mg/ml)、20mM基于组氨酸的缓冲液(例如±2mM)、5％(w/v)蔗糖(例如±0.5％)、0.03％(w/v)聚山梨醇酯20(例如0.02％-0.04％)和50mM L-精氨酸一盐酸盐(例如±5mM)，pH为5.8(例如5.6-6.0或5.5-6.1)。

配制物IIII：133.3mg/ml VEGF受体融合蛋白(例如阿柏西普)(例如±13mg/ml)、20mM基于组氨酸的缓冲液(例如±2mM)、5％(w/v)蔗糖(例如±0.5％)、0.03％(w/v)聚山梨醇酯20(例如0.02％-0.04％)和50mM L-精氨酸一盐酸盐(例如±5mM)，pH为5.8(例如5.6-6.0或5.5-6.1)。

配制物JJJJ：150mg/ml阿柏西普(例如阿柏西普)(例如±15mg/ml)、10mM磷酸钠、8％(w/v)蔗糖(例如±0.8％)、0.03％(w/v)聚山梨醇酯20(例如0.02％-0.04％)和50mM L-精氨酸盐酸盐，pH 6.2(例如6.0-6.4或5.9-6.5)。

配制物KKKK：114.3mg/ml VEGF受体融合蛋白(例如阿柏西普)(例如±14mg/ml)、20mM基于组氨酸的缓冲液(例如±2mM)、5％(w/v)蔗糖(例如±0.5％)、0.03％(w/v)聚山梨醇酯20(例如0.02％-0.04％)和50mM L-精氨酸一盐酸盐(例如±5mM)，pH为5.8(例如5.6-6.0或5.5-6.1)。

在本发明的实施方案中，可以向受试者(例如玻璃体内)施用的配制物是水性药物配制物，其包含：

至少约100mg/ml的VEGF受体融合蛋白，其包含两种多肽，每种多肽包含VEGFR1的免疫球蛋白样(Ig)结构域2、VEGFR2的Ig结构域3和多聚化成分(例如阿柏西普)；

约L-精氨酸(例如，浓度为约10-100mM)；

蔗糖；

基于组氨酸的缓冲液；以及

表面活性剂；

其中配制物的pH值为约5.0至约6.8；其中VEGF受体融合蛋白在生产和纯化后立即具有少于约3.5％的高分子量物质和/或在约2℃-8℃储存约24个月后具有少于或等于约6％的高分子量物质。

参见国际专利申请公开号WO2019/217927和美国专利号11103552。

治疗和施用

本发明提供了用于治疗血管生成性眼病的方法，其通过顺序施用大于或等于(≥)约8mg(例如约每2至4或3至5周)的初始负荷剂量的VEGF拮抗剂(例如阿柏西普)，随后每12周施加≥约8mg的另外的剂量的VEGF拮抗剂(例如阿柏西普)。例如，在本发明的实施方案中，本发明的方法包括通过约每月(或约每28天、28+5天或约每4周)顺序施用一个或多个(例如3、4或5个)剂量(例如>约8mg)，随后约每12周施用一个或多个(例如≥约8mg)治疗或预防血管生成性眼病，诸如糖尿病性视网膜病、糖尿病性黄斑水肿或新生血管性AMD。例如，在本发明的实施方案中，约8mg为7.2mg、8.8mg或7.2-8.8mg或者8mg±约10％。

术语“初始剂量”、“第二剂量”和“第三剂量”是指VEGF拮抗剂(例如阿柏西普)施用的时间顺序。因此，“初始剂量”为在治疗方案的开始时施用的剂量(也称为“基线量”)；“第二剂量”为在初始剂量之后施用的剂量；并且“第三级剂量”为在第二剂量之后施用的剂量。初始剂量出现在第1天，用于计算或计数此后的天数(参见例如本文表1-1和1-2)。初始剂量、第二剂量和第三剂量都可以含有相同量的VEGF拮抗剂，但是通常在施用频率方面彼此不同。但是，在某些实施方案中，在初始剂量、第二剂量和/或第三剂量中所含的VEGF拮抗剂的量在治疗过程中彼此不同(例如在适当时向上或向下调整)。因此，本发明的给药方案可以表达如下：

单一初始剂量(例如≥约8mg)的VEGF拮抗剂(例如阿柏西普)，随后一个或多个(例如2个或3个或4个)第二剂量的VEGF拮抗剂，随后一个或多个第三剂量的VEGF拮抗剂；

其中每个第二剂量在紧接的前一剂量后2至4周施用；以及

其中每个第三剂量在紧接的前一剂量后约12周施用。在第三次剂量前施用的初始剂量和第二次剂量通常可称为“负荷”剂量。第三剂量可称为“维持”剂量。

本发明包括此类方法，其中除了VEGF拮抗剂(例如阿柏西普)的任何预定的初始剂量、第二剂量和/或第三剂量之外，还向受试者施用一个或多个另外的、非预定的根据需要(PRN)剂量。此类PRN剂量通常由治疗医生根据受试者的特殊需要自行决定施用。

在本发明的实施方案中，

-该方法包括向已经接受初始剂量的受试者施用第二剂量

-该方法包括向已经接受一个或多个第二剂量的受试者施用剩余的第二剂量；

-该方法包括向已经接受第二剂量的受试者施用一个或多个第三剂量

-该方法包括给已经接受一个或多个第三剂量的受试者施用一个或多个第三剂量；

任选地，其中受试者在方案的早期接受一种药物配制物的剂量，在方案的后期接受不同药物配制物的另外的剂量，例如包含不同缓冲液的不同药物配制物(例如，其中一个或多个第二剂量在一种药物配制物中，第三剂量在不同的药物配制物中)。

每“月”给药是指约每28天、约每4周或约每28±5天给药，并且可以涵盖最多每5周。每“4周”给药是指约每28天、约每月或约每28±5天给药，并且可以涵盖最多每5周。

每“2至4周”给药是指约每2周、3周或4周给药。每“8周”给药是指约每2个月、约每56天、56±5天给药。

每“12周”给药是指约每3个月、大约每季度、约每84、90天、84±5天或90±5天给药。

大于或等于约8mg或≥约8mg VEGF拮抗剂(例如阿柏西普)的剂量包括7.2mg；7.2-8.8mg；8.0mg；8.01mg；8.1mg；8.2mg；8.3mg；8.4mg；8.5mg；8.6mg；8.7mg；8.8mg；8.9mg；9mg；9.1mg；9.2mg；9.3mg；9.4mg；9.5mg；9.6mg；9.7mg；9.8mg；9.9mg,10.0mg,10.1mg；10.2mg；10.3mg；10.4mg；10.5mg；10.6mg；10.7mg；10.8mg；10.9mg；11mg；11.1mg；11.2mg；11.3mg；11.4mg；11.5mg；11.6mg；11.7mg；11.8mg；11.9mg；12mg；12.1mg；12.2mg；12.3mg；12.4mg；12.5mg；12.6mg；12.7mg；12.8mg；12.9mg；13mg；13.1mg；13.2mg；13.3mg；13.4mg；13.5mg；13.6mg；13.7mg；13.8mg；13.9mg；14mg；14.1mg；14.2mg；14.3mg；14.4mg；14.5mg；14.6mg；14.7mg；14.8mg；14.9mg；15mg；15.1mg；15.2mg；15.3mg；15.4mg；15.5mg；15.6mg；15.7mg；15.8mg；15.9mg；16mg；16.1mg；16.2mg；16.3mg；16.4mg；16.5mg；16.6mg；16.7mg；16.8mg；16.9mg；17mg；17.1mg；17.2mg；17.3mg；17.4mg；17.5mg；17.6mg；17.7mg；17.8mg；17.9mg；18mg；18.1mg；18.2mg；18.3mg；18.4mg；18.5mg；18.6mg；18.7mg；18.8mg；18.9mg；19mg；19.1mg；19.2mg；19.3mg；19.4mg；19.5mg；19.6mg；19.7mg；19.8mg；19.9mg；或20mg(±约10％、±约0.5、或±约0.51mg的任何前述配制物)。在本发明的实施方案中，以具有约以下体积的剂量施用剂量≥8mg的VEGF拮抗剂，约100μl或更少、约75μl或更少或约70μl或更少，例如约50μl；51μl；52μl；53μl；54μl；55μl；56μl；57μl；58μl；59μl；60μl；61μl；62μl；63μl；64μl；65μl；66μl；67μl；68μl；69μl；70μl；71μl；72μl；73μl；74μl；75μl；76μl；77μl；78μl；79μl；80μl；81μl；82μl；83μl；84μl；85μl；85-87μl；86μl；87μl；88μl；89μl；90μl；91μl；92μl；93μl；94μl；95μl；96μl；97μl；98μl；99μl；或100μl(±约4、4.45、4.5或5微升)。

在本发明的实施方案中，本文指定的任何给药频率可以表示为具体频率“±5天”(例如其中陈述了“4周”，本发明也包括诸如4周±5天的实施方案)。

“按顺序施用”意指在不同的时间点，例如在间隔预定时间间隔(例如小时、天、周或月)的不同日期，将每剂量VEGF拮抗剂(例如阿柏西普)施用于患者的眼睛。本发明包括此类方法，该方法包括向患者的眼睛顺序施用单一初始剂量的VEGF拮抗剂，随后施用一个或多个第二剂量的VEGF拮抗剂，随后施用一个或多个第三剂量的VEGF拮抗剂。

用于治疗或预防血管生成性眼病的VEGF拮抗剂(例如阿柏西普)的有效或治疗有效剂量是指足以减轻被治疗受试者的疾病或病症的一种或多种体征和/或症状的VEGF拮抗剂的量，无论是通过诱导这些体征和/或症状的消退或消除，还是通过抑制这些体征和/或症状的进展。在本发明的实施方案中，VEGF拮抗剂的有效或治疗有效剂量为≥每月约8mg，随后每12周一次。

“血管生成性眼病”是指由血管生长或增殖或血管渗漏引起或与之相关的任何眼病。使用本发明的方法可治疗或可预防的血管生成性眼病的非限制性实例包括：

·年龄相关性黄斑变性(新生血管性(nAMD))、

·黄斑水肿(ME)、

·视网膜静脉阻塞后的黄斑水肿(ME-RVO)、

·视网膜静脉阻塞(RVO)、

·视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、

·视网膜分支静脉阻塞(BRVO)、

·糖尿病性黄斑水肿(DME)、

·脉络膜新生血管(CNV)、

·虹膜新生血管、

·新生血管性青光眼、

·青光眼术后纤维化、

·增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)、

·视盘新生血管、

·角膜新生血管、

·视网膜新生血管、

·玻璃体新生血管、

·血管翳、

·翼状胬肉、

·血管性视网膜病、

·糖尿病性视网膜病(DR)(例如非增殖性糖尿病性视网膜病(例如其特征在于糖尿病性视网膜病严重程度量表(DRSS)水平为约47或53)或增殖性糖尿病性视网膜病；，例如，在未患DME的受试者中)，以及

·糖尿病性黄斑水肿(DME)患者的糖尿病性视网膜病变。

在本发明的实施方案中，接受如本文所述的血管生成性眼病治疗的受试者(例如三个每月剂量约8mg阿柏西普，随后每12周剂量约8mg阿柏西普)实现以下一者或多者：

·就视力(VA)或最佳矫正视力(BCVA)而言，实现：

ο视力或BCVA无损失，或者视力或BCVA增加；

ο视力或BCVA不减少，例如，到在初始剂量后约第4、8、9、12、16、20、24、28、32、36、40或44周，例如根据ETDRS(糖尿病性视网膜病变早期治疗研究)视力表或Snellen等效视力表视力增加(例如不减少5个或更多个、10个或更多或15个或更多ETDRS字母(例如增加5个(或更多个)、6个(或更多个)、7个(或更多个)、8个(或更多个)、9个(或更多个)、10个(或更多个)、11个(或更多个)、12个(或更多个)、13个(或更多个)、14个(或更多个)或15个(或更多个)字母)或Snellen等效视力表，

o视力或BCVA增加，例如，到在初始剂量后约第4、8、9、12、16、20、24、28、32、36、40或44周，例如根据ETDRS视力表或Snellen等效视力表视力增加(例如增加5个或更多个、10个或更多个或15个或更多个ETDRS字母(例如增加5个(或更多个)、6个(或更多个)、7个(或更多个)、8个(或更多个)、9个(或更多个)、10个(或更多个)、11个(或更多个)、12个(或更多个)、13个(或更多个)、14个(或更多个)或15个(或更多个)字母)；和/或

o到第8周，BCVA增加约6或7或8个字母(或更多)(例如根据ETDRS视力表或Snellen等效视力表)，并保持增加约6或7或8个字母，直到至少约第44周；

·就视网膜中央厚度(CRT)而言，实现：

o视网膜中央厚度降低；

o例如到在初始剂量后约第4、8、9、12、16、20、24、28、32、36、40或44周，视网膜中央厚度减少至少约123、125、131、142、147、149、150、151、156、157、158、159、161、162、166、167、168、172、173、175、177、178或183微米(或更多)，例如其中基线(治疗前)CRT为约488、492、497或516微米；

o在初始剂量后，从约第12周至约第20周的CRT降低约47微米(或更多)，例如其中基线CRT为约516微米；

o在初始剂量后，从约第24周至约第32周的CRT降低约17微米(或更多)，例如其中基线CRT为约516微米；

o在初始剂量后，从约第36周至约第44周的CRT降低约18微米(或更多)，例如其中基线CRT为约516微米；

o例如，从约第12周至约第16周，视网膜中央厚度降低至少约4或24.3微米(或更多)，其中治疗前的基线CRT为约516微米；

o到在初始剂量后(例如，到约第4、8、12、16或20周)，CRT降低约123、131、161微米(或更多)，并且保持下降直到至少约第44周；和/或

o到约第4或第8或第12周，CRT降低约159、160、161或162微米(或更多)，并且保持约159、160、161或162微米(或更多)的降低直至至少约第44周；

·就视网膜液而言，实现：

o干燥视网膜(例如没有IRF和SRF；或者没有IRF；或者没有SRF，例如在中央子域或黄斑中，例如在SD-OCT上)；

o到在初始剂量后约第4、8、9、12、16、20、24、28、32、36、40或44周中央子域无液体(例如，没有IRF和SRF；或者没有IRF；或没有SRF)(例如通过SD-OCT测量)；

o无视网膜下色素上皮(RPE)液；例如到在初始剂量后约第16周例如直到至少约第44周(例如通过SD-OCT测量)；

o到在初始剂量后例如第16周或第44周时，例如通过SD-OCT，在黄斑中没有SRF和IRF，和/或

o保持干燥视网膜，例如一旦达到(例如在初始剂量后第16周)；直到至少约第44周(例如通过SD-OCT测量)；

·实现：

o总病灶大小减少至少约3.3μm；和/或脉络膜新血管(CNV)大小减少至少约至3.2μm(自基线到约第4、8、9、12、16、20、24、28、32、36、40或44周)，例如，其中基线总病灶大小为约7.7μm和/或基线CNV大小为约7.5μm；

o在约周第4、8、9、12、16、20、24、28、32、36、40或44周或更晚时眼内压自基线无显著增加(例如，增加不超过约0.2或0.5mmHg)；和/或

o血压(例如收缩压(S)或舒张压(D))自基线到约周4、8、9、12、16、20、24、28、32、36、40或44周或更晚无显著增加(例如增加不超过约0.1(S)或0.9(S)、1.0(D)或1.4(D)mmHg)；例如，其中基线收缩压为约125mmHg或129mmHg和/或基线舒张压为约72mmHg或74mmHg；

和/或

·就功效或安全性而言：

o在患有DR或DME的受试者中的功效和/或安全性，类似于或高于玻璃体内给药的阿柏西普的功效和/或安全性，阿柏西普在前5次注射中约每4周给药2mg，随后大约每8周或每2个月给药约2mg，例如，其中功效被测量为视力或BCVA的增加和/或视网膜中央厚度的减少，实现干燥视网膜(例如没有IRF和/或SRF)，例如其中安全性以不良事件(在任何注射后30天内的任何时间发生的治疗突发性不良事件)的发生率来测量，不良事件诸如眼内炎症、临床显著的血压升高、临床显著的眼内压力升高、视力障碍、玻璃体悬浮物、玻璃体脱离、虹膜新生血管和/或玻璃体出血；和/或

o在患有nAMD的受试者中的功效和/或安全性，类似于或高于玻璃体内给药的阿柏西普的功效和/或安全性，阿柏西普在前3次注射中约每4周给药2mg，随后大约每8周或每2个月给药约2mg，例如，其中功效被测量为视力或BCVA的增加和/或视网膜中央厚度的减少，实现干燥视网膜(例如没有IRF和/或SRF)，例如其中安全性以不良事件(在任何注射后30天内的任何时间发生的治疗突发性不良事件)的发生率来测量，不良事件诸如眼内炎症、临床显著的血压升高、临床显著的眼内压力升高、视力障碍、玻璃体悬浮物、玻璃体脱离、虹膜新生血管和/或玻璃体出血；

例如，其中这种效果(例如BCVA、CRT和/或视网膜液的改善)在受试者接受治疗方案期间得以实现和/或维持。

视网膜的中央子域是黄斑周围1mm直径的区域。黄斑本身的直径为约6mm。

本发明还包括在患有血管生成性眼病的受试者中实现任何一种或多种前述的方法(例如VA或BCVA增加，或CRT减少)，血管生成性眼病例如nAMD、DR或DME，该方法包括向受试者的眼睛施用约8mg或更多的单次初始剂量的VEGF拮抗剂(例如阿柏西普)，随后施用一个或多个(例如3、4或5个)约8mg或更多的第二剂量VEGF拮抗剂，随后施用一个或多个约8mg或更多的第三剂量VEGF拮抗剂；其中每个第二剂量在紧接的前一剂量后约2至4周施用；并且其中每个第三剂量在紧接的前一剂量后约12周施用。

本发明包括一种在有需要的受试者中治疗血管生成性眼病(例如nAMD、DR、DME或ME-RVO)的方法，该方法包括向受试者的眼睛施用约8mg或更多的单次初始剂量的VEGF拮抗剂(例如阿柏西普)，随后施用一个或多个约8mg或更多的第二剂量的VEGF拮抗剂，随后施用一个或多个约8mg或更多的第三剂量的VEGF拮抗剂；其中每个第二剂量在紧接的前一剂量后约2至4周施用；并且其中每个第三剂量在紧接的前一剂量后约12周施用；

其中受试者的视网膜中央厚度自治疗开始时的基线开始发生变化，如图54或图55所示(或更大程度的减少)，例如直到出现这种变化的时间点；和/或

其中受试者在图54的插图框中所示的时间段内实现视网膜中央厚度的变化(或更大的减小)，

和/或

其中受试者的BCVA自治疗开始时的基线开始发生变化，如图56所示(或更大的增加)，例如到显示这种变化的时间点(BCVA的这种变化可以用增加的ETDRS字母表示或用Snellen等效视力表表示)；和/或

其中受试者未经历以下任何一种或多种：图58中所示的眼部TEAE、图59中所示的眼部严重TEAE、眼内炎症、图61中所示的任何眼内压事件、图63中所示的非眼部TEAE、图64中所示的非眼部严重TEAE、图65中所示的高血压TEAE和/或APTC事件。

最佳矫正视力(BCVA)

最佳矫正视力(BCVA)可以用本领域已知的各种方法测量。首先，在用视力表测试最佳矫正视力(BCVA)之前，确定受试者的最佳矫正视力(VA)所需的适当的镜片屈光水平。

用于测试右眼和左眼的两个独立的VA视力表(分别为例如，Sloan字母ETDRS视力表1和Sloan字母ETDRS视力表2)，第三个屈光视力表用于测试适当的屈光(，例如Sloan字母ETDRS视力表R)。Sloan视力表的特点是难度相同的高对比度Sloan字母，14行中每一行5个字母，字母大小从一行到另一行呈几何级数(因此，最小分辨角[LogMAR]的对数呈算术级数)。这些视力表有不同的字母顺序。

根据ETDRS方案确定屈光有三个基本组成部分-使用本领域技术人员已知的方法确定球径屈光度、确定柱轴和确定柱径屈光度。对于评估屈光，如果受试者佩戴隐形眼镜并配有眼镜，应告知他或她在检查当天不要佩戴隐形眼镜，或在进行屈光检查前30-60分钟摘下隐形眼镜。将试验框架放置在受试者的脸上并进行调整，使得放置在框架中的镜片平行于眼眶的前平面，并在瞳孔前面居中。(允许使用综合屈光检查仪进行主观验光。然而，为了测试视力，必须将来自最终综合屈光检查仪的镜片放置在框架中，并且必须重新检查最终的球面。)

BCVA可以首先用视力表在一只眼中测量，然后用另一张视力表在另一只眼中测量(例如，如本文所讨论的视力表1和2)，其中每张视力表保持隐藏，直到所讨论的眼睛准备好进行测试。从受试者的眼睛到视力表的距离通常为4米(13英尺1.5英寸、或157.5英寸)。应要求受试者慢速阅读(例如速度不超过每秒一个字母)。在4米处正确阅读19个或更少字母的眼睛可以在1米处进行测试。

测试视力(VA)或BCVA的两种常用工具包括Snellen和糖尿病性视网膜病变早期治疗研究(ETDRS)VA视力表(Early Treatment Diabetic Retinopathy Study researchgroup.Photocoagulation for diabetic macular edema.Early Treatment DiabeticRetinopathy Study report number 1,Arch Ophthalmol.1985Dec；103(12):1796-806；Chen等人,Comparison of visual acuity estimates using three different lettercharts under two ambient room illuminations.2012；60(2):101-104；Bailey&Lovie,New design principles for visual acuity letter charts,1976；53(11):740-745；Shamir等人,Comparison of Snellen and Early Treatment Diabetic RetinopathyStudy charts using a computer simulation,Int.J.Opthamology 9(1):119-123(2016)；Kaiser,Prospective Evaluation of Visual Acuity Assessment:A Comparisonof Snellen Versus ETDRS Charts in Clinical Practice(An AOS Thesis),Trans AmOphthalmol Soc 2009；107:311-324)。Bailey-Lovie视力表的一个版本(Bailey&Lovie,New design principles for visual acuity letter charts.Am J Optometry PhysiolOpt1976；53:740-745)是在1982年基于美国国家科学院视觉委员会、国家研究委员会和第39工作组的建议，由Rick Ferris博士修改的，用于糖尿病性视网膜病变早期治疗研究(ETDRS)。“ETDRS视力表”和用该视力表测试视力的方案通常用于临床试验。ETDRS视力表通常的测试距离比Snellen更短(13英尺(或4米)而不是20英尺)，但是不允许使用镜子来模拟正确的距离，每行具有相同数量的字母(每行五个字母)，并且在对数标度上字母和行的间距相等。Snellen视力表使用几何标度来测量视力，正常视力的距离被设置为20/20。在本发明的实施方案中，VA或BCVA可以用ETDRS或Snellen来表示。可以使用本领域已知的方法将ETDRS VA值转换成相应的Snellen等效视力表。在本发明的实施方案中，VA或BCVA用ETDRS图或用Snellen视力表测量。

精确剂量药物递送

本发明提供了本文所述的方法，其中VEGF拮抗剂(例如阿柏西普)以高精度(例如用药物递送装置(DDD)(例如0.5mL体积)递送，无论是预填充的还是能够从小瓶填充的，递送的体积在70和100微升之间，平均体积为约81或82或81-82微升(例如标准偏差为约4或5或4-5微升(例如约4.5或4.46微升)或更小。在本发明的实施方案中，DDD是注射器，例如具有30号，1/2英寸针头。

一种用于确保用诸如注射器的装置递送的剂量的精确度的方法是通过使用其中剂量体积由装置确定的注射器。如果剂量体积由装置决定，则装置设计为仅递送单个体积(例如87微升)或具有有限可接受误差量的单个体积(±4-5微升)。因此，如果正确使用，使用者不会递送错误的剂量(例如不能从装置递送超过预期的量)。

本发明包括实施方案，其中约8mg或更多的精确剂量是约9、9.3、9.33、9.7、9.8、9.9、9.7-9.9mg或更多±约0.5，或±约0.51mg的剂量被递送至受试者的眼睛。递送剂量的体积可以是例如约70、81、82、81.7、85、86、87、85-87微升±约4、4.45、4.5或5微升。可以用剂量递送装置(DDD)递送剂量，该装置是注射器。

VEGF拮抗剂(例如阿柏西普)的高精确剂量可通过包括以下步骤的方法以例如装置确定的体积(其中该装置是注射器)来递送：(a)通过将柱塞杆推进到注射器主体中达预定距离直到柱塞杆的推进受到止动件的阻止来灌注注射器(例如预填充注射器)，从注射器中移除空气，并且因此避免空气注射到眼睛中(b)围绕纵向轴线旋转柱塞杆；和(c)致动柱塞杆以分配预定(装置确定的)体积(例如约70、81、82、81.7、85、86、87、85-87微升，±约4、4.45、4.5或5微升)的配制物。

在本发明的实施方案中，药物递送装置(DDD)包括：

·针筒，其包括纵向轴线、近端区域和远端区域，近端区域包括开口，其中针筒被配置为在其中接收药物；

·柱塞杆，其至少部分地置于针筒内并从开口突出，其中柱塞杆包括具有多个齿的齿条；和

·具有多个齿的小齿轮，齿被构造成与齿条的多个齿啮合，

其中小齿轮相对于齿条的旋转使柱塞杆的至少一部分沿着针筒的纵向轴线移动；例如，其进一步包括固定在小齿轮上的轴，其中轴的旋转使小齿轮靠着齿条旋转，齿条可以包括固定在轴上的旋钮。在本发明的实施方案中，DDD进一步包括置于针筒远端区域的放大镜。在本发明的实施方案中，DDD进一步包括针筒内的止动件，其中止动件固定在柱塞杆的远端。在本发明的实施方案中，DDD进一步包括与小齿轮同轴设置的圆形棘轮，其中圆形棘轮的直径小于小齿轮的直径；置于小齿轮的内圆周上的弹簧加载棘爪，其中棘爪被构造成啮合棘轮；以及固定到棘轮上的轴，其中轴在一个方向上的旋转引起小齿轮的旋转，并且轴在第二方向上的旋转不引起小齿轮的旋转，例如其中棘轮置于小齿轮内部。在本发明的实施方案中，小齿轮包括具有第一高度的多个齿，以及具有大于第一高度的第二高度的止动齿，例如，其中止动齿的第二高度防止小齿轮与齿条的多个齿啮合，和/或其中止动齿的第二高度被配置为接触柱塞杆和齿条之一以停止小齿轮的旋转。在本发明的实施方案中，柱塞杆包括内柱和外腔，并且其中齿条置于内柱上，例如，其中小齿轮相对于齿条的旋转使柱塞杆的内柱独立于外腔移动，和/或进一步包括可移除地固定到小齿轮的轴，其中轴防止柱塞杆的外腔相对于针筒移动，并且其中轴的移除允许柱塞杆的外腔相对于针筒移动。在本发明的实施方案中，柱塞杆进一步包括主体和凸缘，凸缘部分地沿着主体的纵向长度延伸，并且宽度大于主体的宽度；其中针筒进一步包括柱塞锁，柱塞锁包括通孔，所述通孔构造成允许凸缘以特定方向穿过第二柱塞锁。

在本发明的实施方案中，药物递送装置(DDD)包括：

·针筒，其包括纵向轴线、近端区域、远端区域和内部，近端区域包括开口，内部包括螺纹区域；和

·柱塞杆，其至少部分地置于针筒内并从开口突出，柱塞杆包括螺纹区域，该螺纹区域被构造成啮合针筒内部的螺纹区域，

其中柱塞杆围绕药物递送装置的纵向轴线的旋转使柱塞杆沿着纵向轴线移动。在本发明的实施方案中，柱塞杆进一步包括在第一方向上从柱塞杆突出并且位于柱塞杆的螺纹区域附近的突出部，并且其中针筒内部的螺纹区域进一步包括槽，槽的尺寸和构造允许突出部穿过针筒内部的螺纹区域，例如，其中槽包括平行于药物递送装置纵向轴线的第一区段和垂直于药物递送装置纵向轴线的第二区段-

槽可包括平行于药物递送装置纵向轴线的第三区段，其中所述第二区段在第一区段和第三区段之间。在本发明的实施方案中，突出部是第一突出部，并且其中柱塞杆进一步包括在与第一方向相反的第二方向上从柱塞杆突出的第二突出部，并且其中针筒内部的螺纹区域进一步包括第二槽，第二槽的尺寸和构造允许第二突出部穿过针筒内部的螺纹区域。

在本发明的实施方案中，药物递送装置包括：

·针筒，其具有近端区域、远端区域、近端区域中的开口、内部和内部中的螺纹区域；

·套筒，其部分地置于针筒内，并从针筒近端区域中的开口突出，套筒包括与针筒内部的螺纹区域啮合的螺纹区域；

·至少部分置于套筒内的柱塞杆；和

·位于针筒内并位于套筒远端的止动件，止动件连接到柱塞杆的远端，

其中套筒围绕药物递送装置的纵向轴线在第一方向上的旋转使套筒朝向针筒的远端区域移动。在本发明的实施方案中，套筒在第一方向上的旋转将止动件向针筒的远端区域移动。在本发明的实施方案中；套筒包括内部通道，并且止动件的直径大于内部通道的直径；和/或套筒包括置于套筒外部的突出部，该突出部位于针筒内部的螺纹区域的近端，并且其中该突出部阻止套筒朝向针筒的远端区域的运动，例如，其中所述突出部构造成在药物递送装置已经灌注后阻止套筒朝向针筒的远端区域的移动或者其中所述突出部是第一突出部，并且其中套筒进一步包括置于套筒外部的第二突出部，所述第二突出部位于针筒内部的螺纹区域的远端，其中第二突出部阻止套筒朝向针筒的近端区域的移动。

在本发明的实施方案中，药物递送装置包括：

·包括近端区域和远端区域的针筒，近端区域包括开口；

·包括主体和凸缘的柱塞杆，凸缘部分地沿着主体的纵向长度延伸，并且具有比主体的宽度更大的宽度，柱塞杆至少部分地置于针筒内并且从开口突出；

·置于针筒上的第一柱塞锁，第一柱塞锁构造成阻止凸缘进入针筒；和

·置于针筒中的第二柱塞锁，第二柱塞锁包括通孔，所述通孔构造成允许所述凸缘以特定方向穿过第二柱塞锁。

例如，在本发明的实施方案中，第一柱塞锁是可移除的和/或易碎的。在本发明的实施方案中，第一柱塞锁和第二柱塞锁之间的距离等于止动件灌注药物递送装置必须行进的距离；和/或柱塞杆可围绕药物递送装置的纵向轴线旋转。

来自这种具有柱塞杆和针筒的DDD(例如包括如本文所述的阿柏西普的配制品)的物质可以如下处置：

·将柱塞杆推进到针筒内预定距离，直到柱塞杆的推进受到止动件的阻止；

·停用止动件；和

·致动柱塞杆(例如，其包括凸缘，其中止动件包括防止凸缘进入针筒的锁；或者包括凸缘，其中止动件包括防止凸缘进入针筒的锁)来递送物质。

推进柱塞杆可包括使小齿轮相对于置于柱塞杆上的齿条旋转的步骤，例如其中止动件包括可移除地固定到小齿轮的轴，并且其中停用止动件包括从小齿轮移除轴。停用止动件可以包括旋转柱塞杆的步骤。在本发明的实施方案中，停用止动件包括移除锁和/或破坏锁的步骤。

在本发明的实施方案中，药物递送装置包括：

·针筒，其包括纵向轴线、近端区域和远端区域，近端区域包括开口和置于针筒内部的齿条，齿条具有多个齿，其中针筒被配置为在其中接收药物；

·柱塞杆，其至少部分地置于针筒内并从开口突出，其中柱塞杆包括具有多个齿的齿条；具有多个齿的小齿轮被构造成与柱塞杆齿条的多个齿啮合；和

·通过杆连接到小齿轮的内部柱塞，其中小齿轮相对于柱塞杆齿条的旋转导致内部柱塞沿着针筒的纵向轴线移动；

例如，其中小齿轮的齿进一步被构造成与置于针桶上的齿条的多个齿啮合。在本发明的实施方案中，小齿轮是第一小齿轮，并且进一步包括：与第一小齿轮同轴设置的第二小齿轮，第二小齿轮的直径小于第一小齿轮的直径，并且多个齿被构造成与置于针筒上的齿条的多个齿啮合，其中第一小齿轮的旋转导致第二小齿轮相对于置于针筒上的齿条旋转，并且导致内柱塞沿着针筒的纵向轴线移动。

参见国际专利申请公开号WO2019/118588。

在本发明的实施方案中，药物递送装置(DDD)包括：

·主体；

·部分置于主体内的柱塞杆；

·从柱塞杆延伸的突起；和

·连接到主体近端部分的阻挡部件，其中阻挡部件是凸缘件，

其中，当突起相对于阻挡部件处于第一位置时，阻挡部件将柱塞杆的远端移动限制到第一止动点，并且当突起相对于阻挡部件处于第二位置时，阻挡部件将柱塞杆的远端移动限制到第二止动点。在本发明的实施方案中，DDD进一步包括：置于主体中的止动件，其中柱塞杆的远端移动向远端移动止动件；以及药物物质，其置于主体中止动件和所述主体的远端之间，其中柱塞杆向所述第一止动点的远端移动灌注了药物递送装置，并且柱塞杆向第二止动点的远端移动从所述装置的远端分配预定体积的药物物质。

在本发明的实施方案中，将突起从第一位置移动到第二位置包括相对于阻挡部件扭转柱塞杆。在本发明的实施方案中，DDD进一步包括：在阻挡部件的近侧中的空腔，空腔的尺寸和结构适于接收突起的部分，其中当突起相对于阻挡部件处于第二位置时，突起位于空腔的近端，使得柱塞杆的远侧移动将突起移动到空腔中；例如，其中所述空腔是第一空腔，并且进一步包括：在阻挡部件的近侧中的第二空腔，第二空腔的尺寸和构造适于接收突起的部分，其中第一和第二空腔位于药物递送装置的中心纵向轴线的相对侧。在本发明的实施方案中，柱塞杆穿过阻挡部件中的开口。在本发明的实施方案中，DDD进一步包括位于柱塞杆近端部分的致动部分，其中突起从致动部分延伸，例如其中致动部分包括大致为圆柱形，其直径大于柱塞杆其余部分的宽度，其中突起从大致为圆柱形的一侧延伸，并且其中致动部分进一步包括：位于致动部分近端的拇指垫；和在大致为圆柱形一侧的外表面上的环；例如，进一步包括在阻挡部件上的近端套环，其中致动部分部分地装配在近端套环内；例如，其中柱塞杆进一步包括一对从致动部分和阻挡部件向远端突出的延伸部(例如，其包括沿着阻挡部件的底壁形成的一个或多个凹痕；并且其中每个延伸部的一部分被构造成在柱塞杆相对于阻挡部件向远端移动时被一个或多个凹痕接收，以允许柱塞杆向远端移动到第二止动点；或者，其包括沿着阻挡部件的底壁形成的一个或多个凹痕；并且其中每个延伸部的一部分被构造成在柱塞杆相对于阻挡部件向远端移动时被一个或多个凹痕接收，以允许柱塞杆向远端移动到第二止动点；或者，其包括一对沿着阻挡部件的侧壁形成的内部凹槽；并且其中每个延伸部的一部分被构造成在柱塞杆相对于阻挡部件旋转时由一对内部凹槽中的至少一个接收，以将延伸部从压缩状态径向向外扩张到松弛状态)包括一对开口；并且其中每个延伸部的一部分被构造成由第一止动点中的一对开口中的一个接收。在本发明的实施方案中，突起是第一突起，并且进一步包括从活塞杆沿与第一突起相反的方向延伸的第二突起。在本发明的实施方案中，阻挡部件可滑动地连接到主体，并包括第三空腔和延伸到第三空腔中的一对肋状物，其中主体包括顶部凸缘，并且该对肋状物被构造成啮合接收在第三空腔中的顶部凸缘；其中一对内部肋状物造成将朝向远端的力施加到顶部凸缘上。在本发明的实施方案中，阻挡部件可滑动地连接到主体，并且包括一对可移动的突出部，该突出部被构造成啮合主体；并且一对可移动突出部在将主体接收在阻挡部件中时可横向偏转，并且被构造成将径向向内朝向的力施加到主体上。在本发明的实施方案中，阻挡部件进一步包括一对指状凸缘，并且每个指状凸缘包括具有预定图案的纹理表面，纹理表面增加了阻挡部件的抓持力。

在本发明的实施方案中，药物递送装置(DDD)包括：

·主体；

·柱塞杆，该柱塞杆具有接触主体内的止动件的远端，以及包括带有拇指垫的致动部分的近端；

·从致动部分延伸的多个突起；以及

·置于主体上的阻挡部件，阻挡部件包括具有多个槽的近端套环，

其中，当突起和槽相对于彼此处于第一构型时，阻挡部件将柱塞杆的远端移动限制到第一止动点，而当突起和槽处于第二构型时，阻挡部件将柱塞杆的远端移动限制到第二止动点，其中，在第二构型中，槽被构造成在柱塞杆向远端移动时接收突起。在本发明的实施方案中，通过致动部分相对于阻挡部件围绕纵向轴线的旋转，突起和槽可从第一配置移动到第二配置，并且其中当突起和槽处于第二配置时，突起和槽不可移动到第一配置；和/或

第一止动点和第二止动点之间的差等于止动件为了从主体的远端排出预定体积的药品而必须行进的距离，并且其中防止柱塞杆从第二止动点移动到第一止动点；和/或多个突起包括关于致动部分对称设置的两个突起；和/或阻挡部件进一步包括一对指状凸缘；和/或药物递送装置是预填充注射器；和/或药物递送装置是可改变的：(a)通过纵向移动柱塞杆(例如其中柱塞杆包括设置在致动部分远端的颈部，其中颈部与阻挡部件中的开口接合，以防止柱塞杆向近端移动，例如，其中颈部进一步与阻挡部件中的开口接合，以防止药物递送装置从递送状态移动到灌注状态)直到柱塞杆到达第一停止点，从而从使用前状态到灌注状态；(b)通过相对于阻塞元件旋转柱塞杆，直到突起和阻挡部件处于第二构型，从而从灌注状态到递送状态；以及(c)通过纵向移动柱塞杆直到柱塞到达第二止动点，从递送状态到使用状态，其中药物递送装置不可从使用状态改变到递送状态，从递送状态改变到灌注状态，或者从准备状态改变到使用前状态。在本发明的实施方案中，

当柱塞杆处于第二止动点时，止动件不接触主体的远端。

在本发明的实施方案中，药物递送装置包括：

·主体；

·柱塞杆，其包括：

·接触主体内部的止动件的远端部分；

·近端，其包括设置在主体外部的大致为圆柱形的致动部分；和

·以对称结构从致动部分的相对侧延伸的两个突起；和

·连接到主体的阻挡部件，阻挡部件包括：套环，其被构造成接收致动部分的远端部分；以及套环中具有面向近端的开口的两个空腔，其中每个空腔被构造成接收两个突起之一的远端部分；

其中柱塞杆可相对于阻挡部件围绕纵向轴线纵向移动和旋转，并且

其中，当药物递送装置处于使用前状态时，突起和空腔开口不纵向对齐，而当药物递送装置处于递送状态时，突起和空腔开口纵向对齐。在本发明的实施方案中，阻挡部件进一步包括手指凸缘，并且进一步包括在致动部分一侧上的肋状表面。在本发明的实施方案中，柱塞杆进一步包括：从致动部分向远端突出的两个延伸部；和阻挡部件的套环中的多个开口，其中每个延伸部的一部分被构造成在柱塞杆相对于阻挡部件向远侧移动时被多个开口中的一个接收。

在本发明的实施方案中，药物递送装置包括：

·主体；

·置于主体内的止动件；

·具有近端和远端的套筒，远端置于主体内，靠近止动件；和

·至少部分置于套筒内的柱塞杆；

其中，当止动件处于准备位置时，(a)仅套筒，(b)仅柱塞杆，或(c)套筒和柱塞杆两者一起中的任一者相对于主体的向远端推进将止动件推进到灌注位置，并且其中，当止动件处于灌注位置时，(a)仅套筒，(b)仅柱塞杆，或(c)套筒和柱塞杆两者一起中的任一者相对于主体的向远端推进将止动件推进到给药完成位置。例如，在本发明的实施方案中，DDD进一步包括设置在套筒的近端部分和主体的近端之间的可移除的阻挡部件(例如其中阻挡部件是可移除地固定在套筒的至少一部分周围的夹子)，阻挡部件阻碍套筒相对于主体向远侧推进，其中在移除阻挡部件之后套筒相对于主体向远侧推进将止动件推进到灌注位置。在本发明的实施方案中，DDD进一步包括将柱塞杆连接到套筒的可移除的锁定部件(例如销、突出部或杆)，其中套筒和柱塞杆一起相对于主体的远侧推进将止动件推进到灌注位置，其中在移除锁定部件后，仅柱塞杆相对于主体的远端推进将止动件推进到给药完成位置。在本发明的实施方案中，在给药完成位置，柱塞杆的近端邻接相对于套筒的远端，从而防止柱塞杆相对于主体进一步向远端推进。在本发明的实施方案中，DDD进一步包括设置在柱塞杆上的突起；以及设置在套筒内壁上远离柱塞杆突起的内部突起，其中只有柱塞杆相对于主体的远端推进将止动件推进到灌注位置，并导致柱塞杆的突起接触套筒的内部突起，并且其中在柱塞杆的突起已经接触套筒的内部突起后，柱塞杆和套筒相对于主体的远端推进将止动件推进到给药完成位置。在本发明的实施方案中，套筒包括手指凸缘。在本发明的实施方案中，DDD进一步包括置于主体近端的止动件，该止动件的尺寸适于一旦止动件处于完成位置就阻止套筒或柱塞杆向远端前进。

在本发明的实施方案中，药物递送装置包括：

·主体；

·柱塞杆，其具有置于主体内部的远端部分和置于主体近端外部的近端部分，近端部分的宽度大于远端部分的宽度；和

·阻塞件，其在相对于柱塞杆的阻塞位置防止柱塞杆从灌注位置向远端前进到给药完成位置，

其中阻塞件从阻塞位置的移动允许柱塞杆向远端推进到给药完成位置，例如，进一步包括固定到主体近端部分的套环，套环围绕柱塞杆的近端部分；以及从套环径向向内延伸的套环凸出物，其中柱塞杆的近端部分包括套环凸出物突出至其中的通道，该通道包括环路径和轴向给药完成路径，其中阻塞件包括套环凸出物，当设置在通道的环路径中时，套环凸出物防止柱塞杆向远端前进到给药完成位置，并且其中阻塞件从阻塞位置的移位包括围绕纵向轴线扭转柱塞杆以使套环凸出物与轴向给药完成路径对齐。例如，在本发明的实施方案中，通道进一步包括偏离轴向给药完成路径并通过环路径连接到轴向给药完成路径的轴向灌注路径，并且柱塞杆的远端移动使得套环凸出物在轴向灌注路径上行进，从而将柱塞杆推进到灌注位置。在本发明的实施方案中，DDD进一步包括手指凸缘。在本发明的实施方案中，柱塞杆的近端部分包括径向向外延伸的突起，并且药物递送装置进一步包括：置于柱塞杆的近端部分和主体之间的可旋转对齐部件，该对齐部件包括通道，该通道的尺寸和构造适于容纳柱塞杆突起，其中阻塞件包括通道的壁，当柱塞杆处于灌注位置时，该壁阻挡柱塞杆凸出物的远端轴向路径，并且其中阻塞件从阻塞位置的移动包括旋转对齐部件以从柱塞杆凸出物的远端轴向路径移除通道的壁，例如，进一步包括连接到主体的近端部分的指状凸缘，其中可旋转对齐部件设置在指状凸缘和柱塞杆的近端部分之间。在本发明的实施方案中，DDD进一步包括置于主体近端的凸缘件，其中阻塞件包括可移除的帽，当相对于柱塞杆处于阻塞位置时，该帽部分置于柱塞杆的近端部分和凸缘件之间。在本发明的实施方案中，移除帽允许柱塞杆的近端部分前进到给药完成位置，其中，在给药完成位置，柱塞杆的近端部分接触凸缘件。在本发明的实施方案中，当处于阻塞位置时，可移除的帽覆盖柱塞杆的近端部分。在本发明的实施方案中，DDD进一步包括设置在主体近端和柱塞杆近端部分之间的套环，该套环限定了开口，该开口的尺寸适于在柱塞杆向远侧推进超过灌注位置时容纳柱塞杆的近端部分；其中阻塞件包括从柱塞杆的近端部分径向向外突出的突出部，该突出部防止柱塞杆的近端部分装配到套环的开口中，并且其中套环开口的深度与柱塞杆向远端推进到给药完成位置所必须行进的距离一致，例如，其中阻塞件从阻塞位置的移位包括移除突出部或者将突出部压缩到柱塞杆的近端部分的侧面中；和/或其中突出部是第一突出部，并且其中阻塞件进一步包括第二突出部，该第二突出部在与第一突出部的突出方向相反的方向上从柱塞杆的近端部分径向向外突出；和/或其中阻塞件包括突出部，当处于阻塞位置时，该突出部置于主体和柱塞杆的近端部分之间，并且其中柱塞杆包括从突出部向近端设置的几何形状，其中当突出部处于阻塞位置时，该几何形状不能向远端前进越过突出部。例如，阻塞件的移位可以包括通过拉动突出部从药物递送装置移除突出部。在本发明的实施方案中，DDD进一步包括凸缘件，其中突出部的一部分置于凸缘件的空腔内。在本发明的实施方案中，阻塞件的移位包括通过折断突出部从药物递送装置移除突出部。在本发明的实施方案中，阻塞件包括在阻塞位置的凸缘件，凸缘件置于主体的近端，柱塞杆的近端部分和主体之间，并通过可移除的阻挡部件与主体的近端间隔开，并且其中阻塞件从阻塞位置的移动包括：移除阻挡部件；以及朝着主体的近端向远端移动凸缘件。在本发明的实施方案中，柱塞杆包括径向向外延伸的凸出物，其中阻塞件包括在阻塞位置具有端部的杆，该端部位于凸出物的远侧，并阻止凸出物的远侧运动，并且从而阻止柱塞杆的远侧运动，并且其中阻塞件从阻塞位置的移位包括致动杆以将杆的端部从其远离凸出的位置移除。在本发明的实施方案中，通过柱塞杆的近端部分和连接到主体的凸缘件的部分之间的接触，防止柱塞杆向远端推进超过给药完成位置。

在本发明的实施方案中，药物递送装置包括：

·主体；

·固定到主体上的套筒，套筒包括近端、远端和置于套筒环壁上的开口；

·穿过套筒的柱塞杆，柱塞杆包括置于主体内的远端部分和径向延伸的突起；

其中，柱塞杆可以从准备位置向远端推进到主体中的灌注位置，其中，在灌注位置，柱塞杆的突起设置在开口内，并且柱塞杆的进一步向远端推进受到突起和开口壁之间的接触的阻碍，并且其中，压力可以施加在突起上以克服柱塞杆进一步向远端推进的阻力。在本发明的实施方案中，套筒中的开口是第二开口，并且套筒进一步包括靠近第二开口设置在套筒环壁中的第一开口，以及远离第二开口设置在套筒环壁中的第三开口，其中，在准备位置，柱塞杆的突起设置在第一开口中，并且通过突起和第一开口的壁之间的接触阻止柱塞杆进一步向远端推进，并且其中，在柱塞杆进一步向远端推进经过灌注位置之后，柱塞杆的突起设置在第三开口中，并且防止柱塞杆进一步向远端推进。在本发明的实施方案中，径向延伸的突起是第一突起，并且其中柱塞杆进一步包括与第一突起相对的第二径向延伸的突起，并且其中当在柱塞杆上沿远端方向施加轴向压力时，朝向彼此挤压第一和第二突起克服了柱塞杆进一步向远端前进的阻力。在本发明的实施方案中，突起包括向远端逐渐变细的轮廓，以帮助柱塞杆向远端推进。

在本发明的实施方案中，药物递送装置包括：

·主体；

·柱塞杆，其包括置于主体内的远端部分和可旋转元件；和

·固定到主体上的套筒，套筒包括柱塞杆可以推进到其中的近端开口，

其中旋转可旋转元件导致柱塞杆向远端推进到灌注位置，并且其中一旦柱塞杆处于灌注位置，可旋转元件的进一步旋转被阻止。在本发明的实施方案中，DDD进一步包括置于主体近端的套环，套环的内部包括形成近侧螺旋路径的近侧螺纹部分，其中可旋转元件包括具有突起的柱塞杆的近侧部分，其中柱塞杆的近侧部分可以围绕纵向轴线旋转，以使突起沿着近侧螺旋路径向远侧行进，并且其中一旦突起到套环的近端螺纹部分的端部，柱塞杆就处于灌注位置，例如其中一旦柱塞杆处于待发位置，柱塞杆可被轴向压入主体中，以向远侧将柱塞杆推进到给药完成位置；和/或其中套环的内部进一步包括远侧螺纹部分，其中远侧螺纹部分的螺纹形成偏离近侧螺旋路径并与之相反的远侧螺旋路径，其中突起与远侧螺旋路径的对齐将柱塞杆置于灌注位置，并且其中柱塞杆的近侧部分的旋转导致突起沿着远侧螺旋路径向远端行进，导致柱塞杆向远端推进到给药完成位置。

可以使用具有柱塞杆和主体的这种DDD来分配物质，可以通过包括以下的方法来完成：

(a)将柱塞杆推进到主体内预定距离，直到柱塞杆的推进受到止动件的阻止；

(b)围绕纵向轴线旋转活塞杆；以及

(c)致动柱塞杆以分配预定体积的物质，

其中步骤(a)、(b)和(c)都不可逆。在本发明的实施方案中，DDD进一步包括具有套环的凸缘件，并且推进柱塞杆和致动柱塞杆包括将柱塞杆的致动部分压入凸缘件的套环中；例如，其中柱塞杆包括突起，并且其中凸缘件的套环相对于突起邻接以阻止柱塞杆推进。例如，在本发明的实施方案中，其中旋转柱塞杆包括相对于凸缘件扭转柱塞杆的致动部分，直到柱塞杆上的突起变得与凸缘件的套环中的空腔纵向对齐，这可进一步包括将突起推进到空腔中，直到突起邻接空腔的远侧，其中当突起邻接空腔的远侧时，预定体积的物质被分配。

参见国际专利申请公开号WO2020/247686。

实施例

实施例1：一项关于新生血管性年龄相关性黄斑变性患者重复剂量的高剂量阿柏西普的安全性、耐受性和功效的随机、单盲、活性对照2期研究(CANDELA试验)。

这项针对nAMD患者的2期、多中心、随机、单盲研究调查了HD(8mg剂量)与IAI(2mg剂量)的功效、安全性和耐受性。图1汇总了研究给药方案。该研究由筛选/基线期、治疗期和第44周的研究结束(EOS)访视组成。到第44周，每月对患者进行观察。一百零六名符合条件的患者以1:1的比例随机分为2组。一组接受IAI，另一组接受HD。研究药物每月玻璃体内注射(IVT)3次(基线、第4周和第8周)，随后在第20周和第32周注射另外的剂量。在第24、28、36和40周，对患者进行评估，如果符合以下标准(PRN标准)中的任何一项，则给予患者一个剂量(以其随机剂量水平)：

·由于疾病进展，第20周视力损失≥5个BCVA字母；或者

·被视为威胁视力的解剖发现，诸如恶化或持续的视网膜液、新的或恶化的PED(色素上皮脱离)、新的或持续的出血等。

以下是进行CANDELA人体临床试验方案的部分内容。

该研究进一步包括一项药代动力学(PK)子研究，采用密集血液取样(密集PK子研究)对来自选定地点的每组约15名患者进行全身药物浓度和PK评估。另外的患者(每个治疗组至多约50％更多)可能会参加密集PK子研究，以确保获得足够的数据。

给药时间表

IAI组和HD组的给药方案如下表1-1所示。

表1-1。CANDELA研究中IAI和HD组的给药方案。

密集PK子研究的另外的访视：

·第2、3、5、8、15和22天

·所有访视时的血压和药代动力学

·第8天和第15天的尿液分析(UA)

第16周：与主办方讨论后允许另外的治疗

还参见本文的表1-2。如本实施例中所述，IAI给药方案要求如表1-1中所定义的2mg剂量；HD给药方案要求8mg剂量，如表1-1所定义。

主要终点

共同主要终点是：

·安全性，将通过到第4周治疗突发性不良事件(TEAE)和严重不良事件(SAE)进行评估；以及

·第16周时中央子域中无视网膜液的患者比例。

次要终点：

本研究中没有次要终点。

探索性终点

探索性终点是：

·第44周时中央子域中无视网膜液的患者比例；

·第16周时中央子域中无视网膜液的患者比例；

·从基线到第16周和第44周视网膜中央厚度(CRT)的变化；

·在第16周和第44周无视网膜内液(IRF)的患者的比例；

·在第16周和第44周无视网膜下液(SRF)的患者比例；

·没有视网膜下色素上皮(RPE)液的患者比例(在第16周和第44周)；

·能够保持干燥视网膜(总液体、IRF和/或SRF)到第44周的患者比例；

·从第8周开始能够维持12周给药间隔到第44周的患者比例；

·从第8周开始到第44周的给药访视之间CRT的变化；

·最佳矫正视力(BCVA)自基线的变化，以及到第16周和第44周，提高和损失视力的患者比例；

·病灶大小和脉络膜新生血管(CNV)大小自基线到第20周和第44周的变化；

·自基线到第16周和第44周的其他安全性结果(例如TEAE、SAE、生命体征、临床实验室值；和眼内压[IOP])；和

·自基线到第44周评估游离和结合阿柏西普的全身PK。

功效变量

与主要功效终点相关的功效变量是对视网膜液的评估。与探索性终点相关的功效变量有：

·视网膜液水平(总液体、IRF和SRF)和视网膜厚度的评估(基于谱域光学相干断层成像(SD-OCT，或仅OCT))

·给药间隔；

·视力；

·病灶大小。

安全性变量

与主要安全性终点相关的安全性变量是出现TEAE和SAE的患者比例。

与探索性终点相关的安全性变量有：

·视力检查

·生命体征

·临床实验室值

·IOP

药代动力学变量

PK变量是使用稀疏取样和密集取样在每个时间点血浆中游离和结合的阿柏西普的浓度。

计划的患者人数

该研究将招募约100名患者，以1:1的比例随机分组。

研究人群

研究人群由未经治疗的nAMD患者组成。

入选标准

患者必须在筛选和/或随机访视时符合以下标准，才有资格入选本研究：

1.年龄≥50岁的男性或女性，患有继发于nAMD的活动性中心凹下CNV，包括影响研究眼睛中心凹的近中心凹病变，如通过独立阅片中心的评估。

2.研究眼的最佳矫正视力(BCVA)糖尿病性视网膜病变早期治疗研究(ETDRS)字母得分为78至24(Snellen等效视力表为20/32至20/320)。

3.愿意并能够遵守门诊访视和研究相关程序。

4.提供由研究患者或合法代表签署的知情同意书。

排除标准

在筛选或随机访视时符合以下任何标准的患者将被排除在研究之外：

1.除任一只眼睛nAMD以外的任何原因导致的CNV的证据。

2.研究眼视网膜下出血≥总病灶面积的50％。

3.糖尿病患者的任何一眼DME或糖尿病性视网膜病变(定义为超过1个微动脉瘤)的证据。

4.研究眼中先前使用过IVT抗VEGF药物(阿柏西普、雷尼单抗、贝伐珠单抗、布洛赛珠单抗、哌加他尼钠)。

5.任一只眼睛的先前IVT研究药物(例如抗ang-2/抗VEGF双特异性单克隆抗体、基因疗法)。

6.任何时间对研究眼的筛选或使用IVT类固醇植入物进行治疗120天内曾使用眼内或眼周皮质类固醇。

7.在任何时间对研究眼的奥克纤溶酶(ocriplasmin)治疗。

8.筛选访视的14天内研究眼的钇铝石榴石晶状体囊切开术。

9.研究眼的玻璃体视网膜手术史(包括巩膜扣带术)。

10.研究眼的眼内压≥25mm Hg。

11.任一只眼睛有感染性睑缘炎、角膜炎、巩膜炎或结膜炎的迹象。

12.在筛选访视的90天内，任一只眼出现任何眼内炎症/感染。

13.研究眼的任何2期或以上黄斑裂孔病史。

14.研究眼在筛选评估中可见的当前虹膜新生血管、玻璃体出血或牵扯性视网膜脱离。

15.仅1只功能性眼睛，即使该眼睛在其他方面符合研究条件(例如视力较差的眼的BCVA不足十个或更少)。

16.对侧眼预后较差的眼病。

17.研究眼睛无法获得眼底照片、荧光素血管造影术(FA)或OCT(例如原因是间质混浊、对荧光素染料过敏或缺乏静脉通路)。

18.任何施用先前全身VEGF。

19.研究者认为未控制的糖尿病。

20.BP失控(定义为收缩压>140mm Hg或舒张压>90mm Hg)。患者可使用多达3种已知具有抗高血压作用的药物进行治疗用于使动脉高血压达到足够的BP控制。此限制适用于可用于治疗高血压的药物，即使患者的主要适应症不是BP控制。任何已知影响BP的药物的近期变化都需要在筛选访视前90天稳定。

21.3次随机分组前BP测量(记录为筛选1、筛选2和随机访视)变化超过10％。

22.筛选访视180天内的脑血管意外/短暂性脑缺血发作或心肌梗死/急性冠状动脉综合征。

23.肾衰竭、透析或肾移植史。

24.已知对研究配制物中的任何化合物敏感。

25.临床现场研究小组的成员和/或其直系亲属，除非事先获得主办方的批准。

26.孕妇或哺乳期妇女

27.有生育潜力*且不愿在首次给药/首次治疗开始前、研究期间以及最后一次给药后至少90天实践高效避孕的妇女。高效避孕措施包括：

a.筛选前开始2个或更多月经周期开始组合(含雌激素和孕激素)激素的稳定使用避孕(口服、阴道内、经皮)或仅含孕激素的激素与抑制排卵相关的避孕(口服、注射、植入)。

b.宫内节育器(IUD)；宫内激素释放系统(IUS)

c.双侧输卵管结扎术

d.输精管配偶体

e.和或性禁欲

*绝经后妇女必须闭经至少12个月，才不被视为具备生育潜力。有子宫切除术或输卵管结扎术记录的妇女无需进行孕检和避孕。

仅在定义为与研究治疗相关的整个风险期间避免异性性交时，性禁欲才被认为是一种高效的方法。

周期性禁欲(日历法、症状体温法、排卵后法)、戒断(体外射精)、仅杀精剂和哺乳期闭经法(LAM)是不可接受的避孕方法。女用避孕套和男用避孕套不应一起使用。

28.在涉及使用任何药物(不包括维生素和矿物质)或装置的治疗筛选访视前30天内参与调查研究。

29.筛选访视前12周(84天)内的任何其他眼内手术(参见排除标准#9)。

30.研究眼的角膜移植或角膜营养不良史。

31.在研究人员看来，研究眼中的任何并发眼部疾病可能会增加患者的风险，超过IVT注射标准程序所预期的风险，或者以其他方式可能干扰注射程序或功效或安全性评估。

32.其他疾病史、代谢功能障碍、体检结果或临床实验室发现合理怀疑某一疾病或病症，所述疾病或病症禁止使用研究药物，或可能影响研究结果的解释或使患者处于治疗并发症的高风险中。

密集PK子研究的另外的排除标准

1.对侧眼中的先前IAI

2.服用2种以上抗高血压药物的患者

3.已知心律不齐的患者

4.研究者认为研究过程中血压不太可能稳定的患者(例如由于已知用药依从性差的患者)

研究和参考治疗

HD将以瓶装液体配制物的形式提供。阿柏西普的目标浓度为114.3mg/mL。剂量将以70微升的注射体积递送。IAI将以瓶装液体配制物的形式提供。阿柏西普的目标浓度为40mg/mL。该剂量将以50微升的注射体积递送。

另外的治疗

不鼓励偏离方案中规定的治疗方案。应努力确保遵守方案规定的给药间隔。然而，如果根据研究者的判断，患者由于疾病持续或恶化而无法遵守方案规定的给药间隔，并需要临时注射，则患者可在第16周接受另外的治疗。在允许进行另外的治疗之前，研究者必须尽合理努力咨询研究负责人或主办方指定人员。

如果确定将施用另外的治疗，患者将接受随机剂量的阿柏西普。接受另外的治疗的患者将在未来的访视中继续接受随机化治疗，并对治疗分配不知情。接受另外的治疗的患者的数据将从使用的另外的治疗时起进行审查。

剂量修改

不允许修改单个患者的剂量。

合并用药

从签订知情同意书的时间到最终研究访视时间期间施用的任何治疗将被视为合并用药。这包括研究前开始的和研究期间正在进行的药物。

如果在注射前对研究眼施用了预处理合并用药(例如抗生素或麻醉剂)，则还必须对对侧眼施用该药物。

禁用药物

除了方案中指定的HD或IAI研究治疗外，不允许患者在研究眼接受任何nAMD标准治疗或研究治疗。这包括局部施用药物(例如IVT、局部、巩膜旁或眶周途径)，以及全身施用药物，目的是治疗研究眼或对侧眼的nAMD。

如果对侧眼患有nAMD或任何其他经批准的适应症，将允许并通过IWRS(交互式网络响应系统)提供IAI(2mg)。不允许患者在对侧眼接受任何其他抗VEGF药物。在第12周之前，参加密集PK子研究的患者不能在对侧眼接受IAI(2mg)。

不允许对研究眼或对侧眼的nAMD进行非眼部(全身)标准或研究性治疗。研究期间不允许使用全身性抗血管生成剂和抗Ang2抑制剂。

允许的药物

允许使用被认为对患者健康有必要且不会干扰研究药物评估的任何其他药物。

表1-2.临床研究事件时间表

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BCVA＝最佳矫正视力，ECG＝心电图，EOS＝研究结束，ETDRS＝糖尿病性视网膜病变早期治疗研究，FA＝荧光素

血管造影术，FBR＝未来生物医学研究，FP＝眼底照相术，IOP＝眼内压，PK＝药代动力学，PRN＝根据需要(pro re nata、as needed)，SDOCT＝

谱域光学相干断层成像，UPCR＝尿蛋白:肌酐比率。

附注：

1.对于密集PK子研究中的患者，访视窗口为±0天。

2.对于密集PK子研究中的患者，访视窗口为±2天。

3.仅由参与密集PK子研究的患者签字，此外还签署了研究ICF。

4.可选的基因组和FBR子研究ICF(知情同意书)应在筛选访视时呈递给患者，并可在筛选后患者选择参与的任何后续访视时签署。基因组DNA样品应在第1天/基线(给药前)或任何研究访视时从签署子研究ICF的患者处收集。

5.有关研究药物注射指南，请参考用药手册。以下研究药物注射，观察患者约30分钟。

6.患者将根据本文的标准按需给药。

7.在参与任选的视力功能子研究的地点登记的患者可能会接受另外的视觉功能测试。详情请参见研究程序手册。

8.在所有研究访视中，将测量双侧眼内压。在施用研究药物当日，还应在施用研究药物后约30分钟后测量IOP，仅在研究眼中进行。将使用Goldman压平式眼压计或Tono-pen^TM测量眼内压并且在整个研究过程中必须对每位患者使用测量的相同的测量方法。

9.间接眼底镜检查应在所有访视时双侧眼中进行。在施用研究药物当日，也应在施用研究药物(仅研究眼)后即刻进行。

10.在筛选和第1天使用的相同SD-OCT/FA/FP成像系统必须在每位患者的所有后续访视中使用。在每次需要的访视时在给药前，将在双眼中拍摄图像。

11.根据研究程序手册中概述的程序，应在注射前测量生命体征(体温、血压、心率)。血压评估将使用Omron Model HEM907XL(或类似产品)自动化诊室血压测量(AOBP)测量。测量一式三份进行，设备显示的平均值测量将记录在EDC中。可以在研究程序手册中找到详细的说明。

12.对于密集PK子研究中的患者，所有访视的BP评估时间必须在第1天给药计划时间的2小时内。对于所有其他病人，应尽可能靠近该窗口。

13.对于参与密集PK子研究的患者，还将根据表1-2中的时间表收集HR和BP。

14.在这些访视中，仅测量BP和心率。不需要测量体温。

15.应在施用荧光素和施用研究药物之前为实验室评估收集的所有样品。

16.对于有生育潜力的妇女，资格要求筛选时血清妊娠试验阴性。在随后的访视施用治疗前需进行阴性尿妊娠试验。

17.对于参与密集PK子研究的患者，也将根据表1-2中的时间表收集尿液分析/UPCR。

18.仅针对密集PK子研究中患者在第4周收集尿液分析/UPCR。

19.将根据表1-2中的时间表抽取大约30名患者(每组15名)进行密集PK取样。在给药日，必须在研究药物施用前收集BP(血压)和PK样品。另外的患者(每个治疗组至多约50％更多)可能会参加密集PK子研究，以确保获得足够的数据。

20.所有未进入密集PK子研究的所有患者将根据表1-2中定义的时间表进行稀疏PK取样。在给药日，PK样品应在研究药物施用前收集。

21.探索性研究血清样品应在在基线时(第3次访视，第1天)和在第44周研究药物施用前的药物抽取。

表1-3。事件的密集PK研究时间表

附注：

1.所有BP评估的时间必须在第1天给药时间后±2小时内。这可以在临床研究现场进行，或者由现场人员或另一个远程医疗专业人员进行(例如患者的家或其他适当的位置)。无论在哪里进行血压测量，都必须遵循本文描述的程序。

2.血压评估将使用

Omron Model HEM 907XL(或类似产品)自动化诊室血压测量(AOBP)测量。测量一式三份进行，设备显示的平均值测量将记录在EDC中。可以在研究程序手册中找到详细的说明。

3.只有在给药后约30分钟至60分钟的IOP测量值在临床上显著高于注射前读数时，才会在给药后约4小时测量眼内压。

4.只有在给药后约30分钟至60分钟和约4小时的IOP测量值在临床上显著高于注射前读数时，才会在给药后约8小时测量眼内压。

5.所有评估日的PK抽取均在第1天给药时间的±2小时内进行。

6.这可以在临床研究现场进行，或者由现场人员或另一个远程医疗专业人员进行(例如患者的家或其他适当的位置)。

眼科手术

眼内压。如表1-2所示，每次访视时将使用Goldmann压平式眼压计或Tono pen^TM测量双眼的眼内压。在整个研究过程中，必须对每位单独的患者使用相同的IOP测量方法。在给药访视时，还将在给药后约30分钟测量IOP(研究眼)。

对于密集PK子研究中的患者，如果给药后约30分钟至60分钟的读数仍临床上显著高于给药前的读数，也将在给药后4小时测量IOP，如果给药后约4小时的读数仍临床上显著高于给药前的读数，则在给药后约8小时再次测量IOP。

裂隙灯检查。如本文所述，研究者将在每次研究访视前使用裂隙灯(见研究程序手册)对患者双侧的眼前部结构和眼附属器进行检查

间接眼底检查。如本文所述，研究者将在每次研究访视给药前(双侧)和给药后(研究眼)通过间接眼底检查检查患者的后极和周边视网膜。注射后必须立即进行给药后评估。

眼底照相/荧光素血管造影术。视网膜脉管系统的解剖状态将通过本文指定的FP和FA来评估。眼底照相和FA将被捕获并传输到独立的双眼阅片中心。对于FA，传输影片的眼将是研究眼。

眼底和血管造影术图像将被发送到独立的阅片中心，在那里图像将由对研究分配不知情的阅片人阅读。所有FP和FA将作为源文档的一部分在现场存档。摄影师必须通过阅片中心的认证，以确保图像采集的一致性和质量。图像采集和传输的详细方案可在研究程序手册中找到。影像技术人员应对治疗分配不知情。

谱域光学相干断层成像。每次访视时将使用SD-OCT评估视网膜特征。将捕获图像并传输给双眼。图像将被发送到独立的阅片中心，在那里图像将由对研究分配不知情的阅片人阅读。所有OCT将作为原始文档的一部分在研究中心进行电子存档。光学相干断层成像技术人员必须通过阅片中心的认证，以确保图像采集的一致性和质量。可接受的OCT机器和OCT图像采集/传输的详细协议可在研究程序手册中找到。影像技术人员应对治疗分配不知情。

最佳矫正视力。将使用ETDRS方案(糖尿病性视网膜病变早期治疗研究调查组，1985年)在每次研究访视时4米处评估研究眼和对侧眼的视觉功能，如表1-2中所述。视力检查人员必须经过认证，以确保BCVA测量的一致性，并且必须对治疗任务、治疗计划和研究眼不知情。最佳矫正视力应在任何其他眼科手术之前进行。在参与任选的视力功能子研究的地点登记的患者可能会接受另外的视觉功能测试。

定义

不良事件。AE是在施用研究药物的患者中发生的任何不良医学事件，其可能或不可能与研究药物有因果关系。因此，AE是与研究药物的使用在时间上相关的任何不利和意外的征象(包括实验室检查异常)、症状或疾病，无论是否与研究药物相关(ICH E2A指南。临床安全数据管理：快速报告的定义和标准，1994年10月)。

严重不良事件。SAE是指任何剂量的任何不良医疗事件：

·导致死亡–包括所有死亡，甚至包括那些与研究药物完全无关的死亡(例如交通事故中患者为乘客)。是危及生命的–在研究者看来，该事件发生时，患者处于立即死亡的风险。这不包括以更严重的形式发生，可能导致死亡的AE。

·需要住院或延长现有住院时间。住院定义为进入医院(任何持续时间)或超过24小时的急诊室访视。现有住院时间的延长定义为住院时间比该事件原先预期的住院时间长，或者由于研究者或主治医生确定的新AE的出现而延长

·导致持续或严重的残疾/无行为能力(严重破坏人的正常生命功能)。

·是先天性异常的/出生缺陷的

·是重要的医疗事件-重要的医疗事件可以不立即威胁生命或导致死亡或住院，但可以危及患者或可能需要干预以防止上述其他严重结局之一(例如，针对过敏性支气管痉挛的在急救室或家中的强化治疗；不会导致住院的血液流动力学异常或痉挛；或发展为药物依赖性或药物滥用)。

眼部重要医疗事件。眼部重要医疗事件可能包括以下：

·需要手术或药物干预以防止永久性失明的AE；

·实质性、无法解释的严重视力丧失或导致实质性视力丧失的AE

这些事件必须遵循报告SAE的标准。

严重性AE的严重程度将根据以下等级进行分级：

·轻度：不会以显著方式影响患者的正常功能水平。这可能是一个烦恼。通常不需要处方药来缓解症状，但可能会因患者的要求而开出。

·中度：对功能产生一些损害，但对健康无害。这是不舒服或尴尬的。可能需要对症状进行治疗。

·重度：对功能或能力产生重大损害，并对患者的健康构成明确的危害。可以对症状进行治疗和/或让患者住院。如果某个实验室值被视为AE，其严重程度应基于该值指示的生理损伤程度。

因果关系。研究者必须基于证据或事实、他/她的临床判断以及以下定义，提供因果关系评估，以确定是否存在药物导致不良事件的合理可能性。因果关系评估必须基于可用信息进行，并且可以随着新信息的出现而更新。

评估因果关系时，应考虑以下因素：

·时间关系：发病时间与施用药物时间；

·反应的性质：即时与长期；

·事件的临床和病理特征；

·关于该药物和同类药物的现有信息；

·合并用药；

·潜在疾病和并发疾病；

·对停止用药(停药)或减少剂量的应答；

·当适用时，对停止用药(再次引入药物)或增加剂量的应答；

·患者的医疗和社会历史。

与研究药物的因果关系。

·相关：AE遵循研究药物施用的合理时间顺序，并且无法通过反应的性质、患者的临床(例如研究中的疾病、并发疾病、合并用药)或其他外部因素进行合理解释；或者AE遵循研究药物施用的合理时间顺序，并且是对研究药物或其药物类别的已知反应，或者是通过已知药理学预测的。

·不相关：AE不遵循研究药物施用的合理顺序，或者可以通过反应的性质、患者的临床状态(例如研究中的疾病、并发疾病和合并用药)或其他外部因素进行合理解释。

与注射程序的因果关系。AE与注射程序的关系由研究者评估，是基于所有可用信息的临床决定。解决了以下问题：AE是否有可能是由注射程序引起的？

可能的答案是：

·不相关：该事件有可能由注射程序引起

·相关：该事件有可能由注射程序引起

与研究行为(方案规定的程序)的因果关系。

·相关：AE遵循方案规定程序中合理的时间顺序，并且无法通过反应的性质、患者的临床(例如研究中的疾病、并发疾病、合并用药)或其他外部因素进行合理解释。

·不相关：AE不遵循方案规定程序的合理顺序，或者可以通过反应的性质、患者的临床状态(例如研究中的疾病、并发疾病和合并用药)或其他外部因素进行合理解释。

药物浓度数据分析-主要研究

将通过描述性统计对每个治疗组的游离和结合的阿柏西普浓度随时间的变化进行汇总。不会进行正式的统计假设检验。

密集PK子研究

游离和结合阿柏西普首次给药后确定的PK参数可包括但不限于：

·C_max；

·C_max/剂量；

·t_max；

·t_last；

·C_last；

·AUC_inf；

·AUC_inf/剂量；

·t_1/2；

·C_谷；

在密集PK子研究中重复给药后，待确定的PK参数可能包括但不限于C_谷、达到稳态的时间和累积比。游离和结合阿柏西普的浓度随时间的变化并且选定的PK参数将通过治疗组的描述性统计进行汇总。该描述性统计评估将包括所选PK参数的几何平均值和几何平均值比率，视情况而定。不会进行正式的统计假设检验。

第16周的结果(n＝55)-达到第16周的患者当时报告的值。

本试验中“所有患者”在此时的基线人口统计数据、眼部特征和血压如图2-4所示。

在16周的研究持续时间后，接受8mg剂量阿柏西普(HD给药方案)的患者比接受2mg剂量阿柏西普(IAI给药方案)的患者保持了(平均)更大的视力改善和解剖学改善(相对于基线)。

在第16周，接受HD给药方案的患者(完成者)在最佳矫正视力(7.4)方面保持了比IAI患者(5.2)更大的平均值变化(图6)。

在第16周时，解剖结构也有显著改善。接受HD给药方案的患者的视网膜中央厚度(CRT)保持低于接受IAI给药方案的患者(完成者)的视网膜中央厚度-在第16周，HD患者的平均值变化为-142微米，而IAI患者的平均值变化为-133微米(图5)。

接受HD给药方案的患者的视网膜干度度量也明显更好。总的来说，更多接受HD方案的患者(完成者)在第16周时视网膜内液/视网膜下液完全消退。第16周视网膜干燥的HD患者比例为44％，而视网膜干燥的IAI患者比例仅为9％(图7)。干性视网膜被认为是没有视网膜内液(IRF)和视网膜下液(SRF)的视网膜。相反，接受IAI给药方案的患者在第16周时出现“非干燥”视网膜的比例高于HD患者(分别为86％和56％)(图8)。与IAI患者相比，在第16周时出现IRF(仅IRF或者IRF和SRF两者)或SRF(仅SRF或IRF和SRF两者)的HD患者较少(分别见图9-10)。当观察IAI和HD患者在基线、第4周、第8周、第12周和第16周的视网膜液状态(干燥、仅IRF、仅SRF或IRF和SRF两者)时，类似的趋势是明显的(分别见图11-12)。HD和IAI治疗组(“所有患者”)的治疗数量相当(图13)。

HD和IAI给药方案通常耐受良好。在每个治疗组中，眼部治疗突发性不良事件(TEAE)(图14-15)、眼内压(IOP)(图16)、非眼部TEAE(图17-18)、非眼部SAE(图19)、高血压AE(图20)、平均收缩压(图21)、平均舒张压(图22)、平均IOP(图23)、平均IOP变化(图24)相当。

结果-达到第16周的另外的患者(n＝106)-达到第16周的更大组患者当时报告的值

在第16周时，在光学相干断层成像的中央(1mm)子域中，HD阿柏西普8mg组的这些患者中没有视网膜液或视网膜下液的比例(50.9％，n＝27/53)高于接受IAI EYLEA 2mg治疗的患者(34.0％，n＝18/53)(p＝0.08)。在试验的最初16周内，研究眼治疗突发性不良事件(TEAE)发生率在阿柏西普8mg患者中为17.0％(53例中的9例)和在EYLEA 2mg患者中为22.6％(53例中的12例)。阿柏西普8mg组中更频繁发生的AE为结膜出血(5.7％阿柏西普8mg，3.8％EYLEA 2mg)和玻璃体脱离(3.8％阿柏西普8mg，1.9％EYLEA 2mg)。总共有两名患者出现了严重的眼部AE(SAE)，一名在阿柏西普8mg组(视网膜撕裂)，另一名在EYLEA 2mg组(视力下降)。到第16周，两组患者均未出现眼内炎症、闭塞性脉管炎、动脉血栓栓塞事件(根据抗血小板试验协作组定义判定)或死亡。

图26、27、28和29列出了本次分析中患者的处置和暴露、基线人口统计数据、基线特征、和基线血压和病史。

HD患者中视网膜干燥(SD-OCT(谱域光学相干断层成像)中央子域无IRF和SRF)的比例为51％，而IAI患者的比例为34％(图30)(最后一次观察结转(LOCF)值)。没有IRF(干燥或仅含SRF)的HD患者为70％(IAI患者：68％)，没有SRF(干燥或仅含IRF)的HD患者为70％(IAI患者：51％)(图31)(LOCF)。在第16周，与IAI患者(分别为-96.0微米、-143.5微米)(LOCF)相比，HD患者(分别为-161.0微米、-156.2微米)的视网膜中央厚度自基线下降的中值(图32)和平均值(图33)更大。从基线到第12周脉络膜新血管和总病灶大小的平均值变化如图34所示，显示HD组相对于IAI组有更大的减少。就最佳矫正视力(BCVA)而言，自基线到第16周，HD患者的平均值变化为8.4(ETDRS字母)，而IAI患者为6.5(图35)(LOCF)。HD患者损失字母的比例低于IAI患者；在第16周，HD患者提高字母的比例比IAI患者高(图36)。

第16周接受另外的治疗的HD患者比例(19％)低于IAI患者(27％)。此外，到第16周的眼部TEAE发生率在HD患者中为17％，在IAI患者中为22.6％(图38(A))。到第16周HD和IAI患者的眼部严重治疗突发性不良事件和眼内炎症TEAE的发生率相当(图38(B)、图38(C))。在第16周，HD和IAI患者的平均眼内压自基线的变化、眼内压事件的发生、APTC事件或死亡的发生、高血压不良事件相当(图39、图40、图41、图42)。所有HD和IAI患者或密集PK子研究中的患者在到第16周的平均血压变化(收缩压或舒张压)相当(图43(A-B)、图44(A-B))。

结果-达到第44周的患者(n＝100)-达到第44周的患者当时报告的值

该研究于第44周结束，共有100名患者。在相同的给药方案和稍少的救援和/或PRN剂量下，接受8mg阿柏西普(HD)的眼睛相对于接受2mg阿柏西普(IAI)的眼睛在中央子域中是干燥的比例更高。此外，中央子域厚度(CST)自基线的变化表明，相对于2mg IAI组，8mgHD组的解剖结果更好。8mg给药方案(HD)的视力自基线变化优于2mg给药方案(IAI)(+7.9个字母对+5.1个字母)。

未发现新的安全性信号，HD组的安全性与IAI组相当。HD组有一例轻度虹膜炎，经局部疗法后痊愈。两组间血压和眼内压自基线的变化相似。

在开始研究的106名患者中，有100名患者达到了第44周，其中IAI组有49名，HD组有51名(图45)。如图46所示，研究中患者的基线人口统计数据主要为白人，女性多于男性，平均年龄为约77岁。此外，患者研究眼的基线特征如图47所示。IAI和HD组到第44周接受了相同的平均注射次数(5.8次)(见图48)，HD患者中未接受额外治疗或PRN治疗的患者略多于IAI患者中的。

HD组的患者在眼部解剖学改善方面取得了数量上的优势。在第16至44周时，HD组的视网膜干燥(中央子域缺乏液体-无视网膜内液(IRF)和无视网膜下液(SRF))高于IAI组(图49、图51)。此外，在第16周和第44周时，与IAI组相比，HD组中在黄斑中没有液体的眼睛比例更大(通过SD-OCT在黄斑中没有IRF和SRF)(图50)。图52显示了第16周和第44周时每组中无IRF(干燥或仅SRF)的患者比例。在第16周和第44周，HD组中70％的患者显示无视网膜下液(SRF)(干燥或仅用IRF)，而IAI组中51％的患者显示无SRF(图53)。在为期44周的大部分试验中，HD组的视网膜中央厚度(CRT)自基线有较大的平均值和中值降低(图54、图55)。

HD组的患者也实现更大的视力提高。到第44周，HD组和IAI组的最佳矫正视力(BCVA)自基线的平均值变化分别为7.9和5.1(图56)。到第44周，HD组视力降低(损失≥5、≥10或≥15个字母)的患者比IAI组更少。此外，到第44周，HD组中更多的患者视力提高(≥10或≥15个字母)(图57)。

治疗组之间的眼部TEAE和眼部严重TEAE、眼内炎症TEAE、眼内压事件、非眼部TEAE和非眼部严重TEAE相当(图58、图59和图60、图61、图63、图64)。治疗组之间观察到的眼内压(IOP)也相当(图62)。此外，未观察到HD组施用8mg剂量对高血压TEAE的发生有影响(图65)。一名患者在试验期间死于胶质母细胞瘤(图66)。

实施例2：剂量准确度的表征

本实施例记录了为比较包括浓度为114.3mg/ml的阿柏西普(REGN3)在内的配制物的不同呈现而进行的可递送体积表征测试的程序和执行结果。

将比较以下设备：

·REGN3-PFS-0.5mL(参见国际外观设计注册号DM/212509和国际专利申请公开号WO2020/247686)

和

·1mL BD(Becton Dickinson)Luer Lok注射器。(一种塑料一次性注射器，目前作为市售EYLEA药瓶试剂盒的一部分使用)。

PFS＝预填充注射器

测试程序

对每个呈现分别进行测试。所有样品都填充了114.3mg/mL的阿柏西普配制的药物物质。

REGN3-PFS-0.5mL测试：

-样品量：n＝60

-用187微升填充PFS，并用手灌注(排出空气体积)

-目标是从PFS递送85-87微升的体积。

-通过称重确定递送的样品体积(如下所述)

-PFS配有BD Hypoint 30G1/2”针头

1mL BD Luer Lok注射器测试：

-样品量：n＝310

-配有BD PrecisionGlide 30G”针头的注射器

-样品从烧杯中抽取到注射器中，并手动灌注。

-目标是从注射器递送70微升的体积。

-通过称重确定递送的样品体积(如下所述)

递送体积测试的结果

通过收集注射器手动灌注后通过手动注射递送的剂量并在天平上称量收集的剂量来计算可递送的体积。然后将收集的质量除以FDS的密度(1.059g/ml)来计算递送的体积。

V＝(m_剂量/ρ)*1000,

其中V为递送体积(μL)，m_剂量为剂量质量(g)，ρ为溶液密度(g/mL)。为了保持药品的完整性，在5℃下对样品进行预处理用于测试。

REGN3-PFS-0.5mL：

-平均递送剂量体积：81.670微升

-标准偏差：4.458

-最小：64.684微升

-最大：89.481微升

1mL BD(Becton Dickinson)Luer Lok注射器：

-平均递送剂量体积：75.740微升

-标准偏差：8.665

-最小：44.287微升

-最大：97.828微升

REGN3-PFS-0.5mL的测试表明，60个样品中有59个样品能够以高精度施用，其中1个样品递送体积为64.684微升。参见图25(A)中REGN3-PFS-0.5mL的递送剂量直方图。

使用1mL BD(Becton Dickinson)Luer Lok注射器递送的三百零六(306)份样品用于数据分析。由于操作员在采集前的剂量制备中出现错误，样品21、74、117和125被从分析中移除。测试显示，306个样品中有252个是70微升-100微升。参见图25(B)中的递送剂量直方图。

两种装置的可递送体积数据显示了可变性和准确性的差异。1mL BD(BectonDickinson)Luer Lok注射器的平均递送体积为74.7微升，低于0.5mL PFS注射器的81.6微升。然而，与0.5mL PFS的24.8微升相比，它具有更大的体积分布，递送范围为53.5微升。1mLBD(Becton Dickinson)Luer Lok注射器的可变性增加可能是由于使用者在将剂量设置为70微升时的可变性以及注射器上印刷的刻度的可变性。图25(C)列出了每种装置的单个递送量。

两种装置都能够提供70微升-100微升范围内的剂量；然而，REGN3-PFS-0.5mL能够在有限的可递送体积范围内以更高的精度递送更一致的剂量。

序列表

<110> 瑞泽恩制药公司（Regeneron Pharmaceuticals, Inc.）

<120> 用于治疗血管生成性眼病的延长的高剂量VEGF拮抗剂方案

<130> 10861WO01

<150> 63/189,541

<151> 2021-05-17

<150> 63/235,398

<151> 2021-08-20

<150> 63/297,420

<151> 2022-01-07

<150> 63/306,315

<151> 2022-02-03

<160> 2

<170> PatentIn版本3.5

<210> 1

<211> 1377

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成

<400> 1

atggtcagct actgggacac cggggtcctg ctgtgcgcgc tgctcagctg tctgcttctc 60

acaggatcta gttccggaag tgataccggt agacctttcg tagagatgta cagtgaaatc 120

cccgaaatta tacacatgac tgaaggaagg gagctcgtca ttccctgccg ggttacgtca 180

cctaacatca ctgttacttt aaaaaagttt ccacttgaca ctttgatccc tgatggaaaa 240

cgcataatct gggacagtag aaagggcttc atcatatcaa atgcaacgta caaagaaata 300

gggcttctga cctgtgaagc aacagtcaat gggcatttgt ataagacaaa ctatctcaca 360

catcgacaaa ccaatacaat catagatgtg gttctgagtc cgtctcatgg aattgaacta 420

tctgttggag aaaagcttgt cttaaattgt acagcaagaa ctgaactaaa tgtggggatt 480

gacttcaact gggaataccc ttcttcgaag catcagcata agaaacttgt aaaccgagac 540

ctaaaaaccc agtctgggag tgagatgaag aaatttttga gcaccttaac tatagatggt 600

gtaacccgga gtgaccaagg attgtacacc tgtgcagcat ccagtgggct gatgaccaag 660

aagaacagca catttgtcag ggtccatgaa aaggacaaaa ctcacacatg cccaccgtgc 720

ccagcacctg aactcctggg gggaccgtca gtcttcctct tccccccaaa acccaaggac 780

accctcatga tctcccggac ccctgaggtc acatgcgtgg tggtggacgt gagccacgaa 840

gaccctgagg tcaagttcaa ctggtacgtg gacggcgtgg aggtgcataa tgccaagaca 900

aagccgcggg aggagcagta caacagcacg taccgtgtgg tcagcgtcct caccgtcctg 960

caccaggact ggctgaatgg caaggagtac aagtgcaagg tctccaacaa agccctccca 1020

gcccccatcg agaaaaccat ctccaaagcc aaagggcagc cccgagaacc acaggtgtac 1080

accctgcccc catcccggga tgagctgacc aagaaccagg tcagcctgac ctgcctggtc 1140

aaaggcttct atcccagcga catcgccgtg gagtgggaga gcaatgggca gccggagaac 1200

aactacaaga ccacgcctcc cgtgctggac tccgacggct ccttcttcct ctacagcaag 1260

ctcaccgtgg acaagagcag gtggcagcag gggaacgtct tctcatgctc cgtgatgcat 1320

gaggctctgc acaaccacta cacgcagaag agcctctccc tgtctccggg taaatga 1377

<210> 2

<211> 458

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成

<400> 2

Met Val Ser Tyr Trp Asp Thr Gly Val Leu Leu Cys Ala Leu Leu Ser

1 5 10 15

Cys Leu Leu Leu Thr Gly Ser Ser Ser Gly Ser Asp Thr Gly Arg Pro

20 25 30

Phe Val Glu Met Tyr Ser Glu Ile Pro Glu Ile Ile His Met Thr Glu

35 40 45

Gly Arg Glu Leu Val Ile Pro Cys Arg Val Thr Ser Pro Asn Ile Thr

50 55 60

Val Thr Leu Lys Lys Phe Pro Leu Asp Thr Leu Ile Pro Asp Gly Lys

65 70 75 80

Arg Ile Ile Trp Asp Ser Arg Lys Gly Phe Ile Ile Ser Asn Ala Thr

85 90 95

Tyr Lys Glu Ile Gly Leu Leu Thr Cys Glu Ala Thr Val Asn Gly His

100 105 110

Leu Tyr Lys Thr Asn Tyr Leu Thr His Arg Gln Thr Asn Thr Ile Ile

115 120 125

Asp Val Val Leu Ser Pro Ser His Gly Ile Glu Leu Ser Val Gly Glu

130 135 140

Lys Leu Val Leu Asn Cys Thr Ala Arg Thr Glu Leu Asn Val Gly Ile

145 150 155 160

Asp Phe Asn Trp Glu Tyr Pro Ser Ser Lys His Gln His Lys Lys Leu

165 170 175

Val Asn Arg Asp Leu Lys Thr Gln Ser Gly Ser Glu Met Lys Lys Phe

180 185 190

Leu Ser Thr Leu Thr Ile Asp Gly Val Thr Arg Ser Asp Gln Gly Leu

195 200 205

Tyr Thr Cys Ala Ala Ser Ser Gly Leu Met Thr Lys Lys Asn Ser Thr

210 215 220

Phe Val Arg Val His Glu Lys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

225 230 235 240

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

245 250 255

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

260 265 270

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

275 280 285

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

290 295 300

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

305 310 315 320

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

325 330 335

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

340 345 350

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu

355 360 365

Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

370 375 380

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

385 390 395 400

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

405 410 415

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

420 425 430

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

435 440 445

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

450 455

Claims (28)

1.一种在有需要的受试者中治疗或预防血管生成性眼病的方法，所述方法包括向所述受试者的眼睛施用约8mg或更多的单次初始剂量的VEGF拮抗剂，随后施用一个或多个约8mg或更多的第二剂量的VEGF拮抗剂，随后施用一个或多个约8mg或更多的第三剂量的VEGF拮抗剂；其中每个第二剂量在紧接的前一剂量后约2至4周施用；并且其中每个第三剂量在紧接的前一剂量后约4、8或12周施用。

2.如权利要求1所述的方法，其中在接受所述治疗时：

(i)就视力或最佳矫正视力(BCVA)而言，所述受试者实现：

ο视力或BCVA无损失；

ο视力或BCVA提高；

ο保持视力或BCVA

ο到在所述初始剂量后约第4、8、9、12、16、20、24、28、32、36、40或44周视力或BCVA无损失，其中视力或BCVA根据ETDRS或Snellen等效视力表确定；

ο到在所述初始剂量后约第4、8、9、12、16、20、24、28、32、36、40或44周视力或BCVA没有约5个或更多个、约10个或更多个、或约15个或更多个字母的损失，其中视力或BCVA根据ETDRS或Snellen等效视力表确定；

ο到在所述初始剂量后约第4、8、9、12、16、20、24、28、32、36、40或44周视力或BCVA提高约5个或更多个、约6个或更多个、约7个或更多个、约8个或更多个、约9个或更多个、约10个或更多个或约15个或更多个字母，其中视力或BCVA根据ETDRS或Snellen等效视力表确定；和/或

ο在第8周左右视力或BCVA提高约6或7或8个字母，并且保持增加约6或7或8个字母直到至少约第44周，其中视力或BCVA根据ETDRS或Snellen等效视力表确定；

(ii)就视网膜中央厚度(CRT)而言，所述受试者实现：

ο视网膜中央厚度降低；

ο视网膜中央厚度无增加；

ο保持视网膜中央厚度；

ο到在所述初始剂量后约第4、8、9、12、16、20、24、28、32、36、40或44周视网膜中央厚度降低至少约123、125、131、142、147、149、150、151、156、157、158、159、161、162、166、167、168、172、173、175、177、178或183微米；

ο在所述初始剂量后约第12周至约第20周视网膜中央厚度降低约47微米；

ο在所述初始剂量后约第24周至约第32周视网膜中央厚度降低约17微米；

ο在所述初始剂量后约第36周至约第44周视网膜中央厚度降低约18微米；和/或

ο到在所述初始剂量后约第4周视网膜中央厚度降低约149、约150、约160或约149至160微米，并且到在所述初始剂量后约第44周时达到所述降低(±1、2、3、4、5、10、12、13、14或15微米)；

ο从约第4周到第44周，降低范围为约131-178微米或约123-175微米；

ο到约第12周视网膜中央厚度减少约160或161或162微米，并且到约第44周保持所述减少(±1、2、3、4或5微米)；

ο到约第16周视网膜中央厚度减少约156微米，并且到约第44周保持所述减少(±1、2、3、4或5微米)

(iii)就视网膜液而言，所述受试者实现：

ο没有视网膜内液和视网膜下液的干燥视网膜；或没有视网膜内液；或没有视网膜下液；在中央子域或黄斑中，通过谱域光学相干断层成像所测量；

ο没有视网膜内液和视网膜下液的干燥视网膜；或没有视网膜内液；或没有视网膜下液；在中央子域中，到在所述初始剂量后约第4、8、9、12、16、20、24、28、32、36、40或44周通过谱域光学相干断层成像所测量；

ο到在所述初始剂量后第16周或第44周通过SD-OCT测量黄斑中没有SRF和IRF；

ο直到通过谱域光学相干断层成像测量所述初始剂量后至少约第44周没有视网膜下色素上皮(RPE)液；和/或

ο保持一旦达到的干燥视网膜，直到所述初始剂量后至少约第44周，如通过谱域光学相干断层成像所测量；和/或

和/或

(iv)所述受试者实现：

ο到在所述初始剂量后约第4、8、9、12、16、20、24、28、32、36、40或44周之前总脉络膜新血管(CNV)病灶大小减少至少约3.2或3.3微米；

ο到在所述初始剂量后约第4、8、9、12、16、20、24、28、32、36、40或44周或更晚时眼内压自基线无显著增加；和/或

ο到在所述初始剂量后约第4、8、9、12、16、20、24、28、32、36、40或44周或更晚时收缩压(S)和/或舒张压(D)自基线无显著增加。

3.如权利要求2所述的方法，其中干燥视网膜缺乏视网膜内液和/或视网膜下液。

4.如权利要求2或3所述的方法，其中在所述初始剂量时或之前，所述受试者具有一种或多种以下特征：

·最佳矫正视力为约57、58或57-58个ETDRS字母；

·通过SD-OCT测量的视网膜中央厚度为约488、516、502或488-516微米；

·眼内压为约14、15或14-15mmHg；

·新生血管性年龄相关性黄斑变性病灶大小为约7、8或7-8mm²；

·脉络膜新生血管病灶大小为约7、8或7-8mm²；

·通过荧光素血管造影术测量具有隐匿性脉络膜新生血管；

·通过荧光素血管造影术测量具有最小典型脉络膜新生血管；和/或

·通过荧光素血管造影术测量具有主要典型脉络膜新生血管。

5.一种用于在患有血管生成性眼病的受试者的眼中改善最佳矫正视力、降低视网膜中央厚度和/或实现干燥视网膜的方法，所述方法包括向所述受试者的眼睛施用约8mg或更多的单次初始剂量的VEGF拮抗剂，随后施用一个或多个约8mg或更多的第二剂量的VEGF拮抗剂，随后施用一个或多个约8mg或更多的第三剂量的VEGF拮抗剂；其中每个第二剂量在紧接的前一剂量后约2至4周施用；并且其中每个第三剂量在紧接的前一剂量后约4、8或12周施用。

6.一种用于促进患有血管生成性眼病的受试者眼睛中视网膜干燥的方法，所述方法包括向所述受试者的眼睛施用约8mg或更多的单次初始剂量的VEGF拮抗剂，随后施用一个或多个约8mg或更多的第二剂量的VEGF拮抗剂，随后施用一个或多个约8mg或更多的第三剂量的VEGF拮抗剂；其中每个第二剂量在紧接的前一剂量后约2至4周施用；并且其中每个第三剂量在紧接的前一剂量后约4、8或12周施用。

7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中4、8或12周是12周。

8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中约2至4周是2、3、4或5周。

9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中2至4周是4周。

10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中：

·所述单次初始剂量之后仅有2个第二剂量，

·每个第二剂量在所述紧接的前一剂量后约4周施用，

·所述第一个第三剂量在所述紧接的前一剂量后约8周施用，

·所述第一个第三剂量在所述紧接的前一剂量后约12周施用，

·每个第三剂量在所述紧接的前一剂量后约12周施用。

11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其进一步包括施用一个或多个另外的根据需要的剂量。

12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述血管生成性眼病是：

·新生血管性年龄相关性黄斑变性、

·黄斑水肿(ME)、

·视网膜静脉阻塞后的黄斑水肿(ME-RVO)、

·视网膜静脉阻塞(RVO)、

·视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、

·视网膜分支静脉阻塞(BRVO)、

·糖尿病性黄斑水肿(DME)、

·脉络膜新生血管(CNV)、

·虹膜新生血管、

·新生血管性青光眼、

·青光眼术后纤维化、

·增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)、

·视盘新生血管、

·角膜新生血管、

·视网膜新生血管、

·玻璃体新生血管、

·血管翳、

·翼状胬肉、

·血管性视网膜病、

·糖尿病性视网膜病变(DR)、

·非增殖性糖尿病性视网膜病变、

·糖尿病性视网膜病变，其特征在于糖尿病性视网膜病变严重程度量表(DRSS)水平为约47或53、

·增殖性糖尿病性视网膜病变、

·未患DME的受试者的增殖性糖尿病性视网膜病变、和/或

·糖尿病性黄斑水肿(DME)患者的糖尿病性视网膜病变。

13.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中

-所述方法包括向已经接受所述初始剂量的受试者施用所述第二剂量，

-所述方法包括向已经接受一个或多个第二剂量的受试者施用剩余的第二剂量，

-所述方法包括向已经接受第二剂量的受试者施用一个或多个第三剂量，或者

-所述方法包括向已经接受一个或多个第三剂量的受试者施用一个或多个第三剂量。

14.如权利要求6所述的方法，其中干燥视网膜的特征在于在所述受试者接受三个每月剂量的VEGF拮抗剂后，所述受试者的眼中没有视网膜内液(IRF)和视网膜下液(SRF)。

15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述VEGF拮抗剂是VEGF受体融合蛋白。

16.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述VEGF拮抗剂是：

(i)VEGF受体融合蛋白，其包含两种多肽，所述两种多肽包含(1)包含SEQ ID NO:2的氨基酸27至129的VEGFR1组分；(2)包含SEQ ID NO:2的氨基酸130至231的VEGFR2组分；以及(3)包含SEQ ID NO:2的氨基酸232至457的多聚化组分；

(ii)VEGF受体融合蛋白，其包含两种多肽，所述两种多肽包含VEGFR1的免疫球蛋白样(Ig)结构域2、VEGFR2的Ig结构域3和多聚化组分；

(iii)VEGF受体融合蛋白，其包含两种多肽，所述两种多肽包含VEGFR1的免疫球蛋白样(Ig)结构域2、VEGFR2的Ig结构域3、VEGFR2的Ig结构域4和多聚化组分；

(iv)VEGF受体融合蛋白，其包含由SEQ ID NO:1的核酸序列编码的两个VEGFR1R2-FcΔC1(a)多肽；或者

(v)选自由以下组成的组：阿柏西普、康柏西普、抗VEGF抗体或其抗原结合片段或其生物聚合物缀合物、贝伐珠单抗、雷尼单抗、哌加他尼、布洛赛珠单抗、法瑞希单抗、abiciparpegol、抗VEGF DARPin和双特异性抗VEGF/ANG2抗体。

17.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述VEGF拮抗剂是阿柏西普或康柏西普。

18.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中VEGF拮抗剂处于药物配制物中，所述药物配制物包含：

至少约100mg/ml的VEGF受体融合蛋白，

L-精氨酸以及

基于组氨酸的缓冲液。

19.如权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述VEGF拮抗剂处于选自由A至KKKK组成的组的药物配制物中。

20.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述VEGF拮抗剂在预填充注射器中。

21.如权利要求20所述的方法，其中所述预填充注射器是玻璃或塑料的，和/或无菌的。

22.如权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述约8mg或更多是约7.2mg、8mg、8.01mg、8.8mg、7.2-8.8mg、9.3mg、9.33mg、9.7mg、9.8mg、9.9mg或9.7-9.9mg或更多的剂量。

23.如权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述剂量是+约10％、+约0.5、或±约0.51mg。

24.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述VEGF拮抗剂以约70、81、82、81.7、85、86、87、85-87微升的体积递送。

25.如权利要求1至24中任一项所述的方法，其中VEGF拮抗剂以+约4、4.45、4.5或5微升的体积递送。

26.如权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述VEGF拮抗剂通过用剂量递送装置玻璃体内给药递送，所述剂量递送装置为注射器。

27.如权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述VEGF拮抗剂通过玻璃体内注射施用，注射量由装置确定。

28.如权利要求1至27中任一项所述的方法，其中所述VEGF拮抗剂通过用预填充注射器玻璃体内注射包含所述VEGF拮抗剂的配制物来施用，其中所述方法包括以下步骤：

(a)通过将柱塞杆推进到所述主体中达预定距离直到所述柱塞杆的推进受到止动件的阻止来灌注所述注射器；

(b)围绕纵向轴线旋转所述柱塞杆；以及

(c)致动所述柱塞杆以分配预定体积的所述配制物。