JP2024519629A - 血管新生性眼疾患の治療のための長期の高用量ｖｅｇｆアンタゴニストレジメン - Google Patents
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Abstract
本発明は、高用量のアフリベルセプト（例えば、８ｍｇ）及び投与間の延長された間隔（例えば、１２週間）を特徴とし、２ｍｇなどの低用量での治療と比較して改善された視覚的及び解剖学的転帰を伴う治療レジメンに関する。
Description
（関連出願）
本出願は、２０２１年５月１７日に出願された米国仮特許出願第６３／１８９，５４１号、２０２１年８月２０日に出願された米国仮特許出願第６３／２３５，３９８号、２０２２年１月７日に出願された米国仮特許出願第６３／２９７，４２０号、及び２０２２年２月３日に出願された米国仮特許出願第６３／３０６，３１５号の利益を主張し、これらの各々は、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２１年５月１７日に出願された米国仮特許出願第６３／１８９，５４１号、２０２１年８月２０日に出願された米国仮特許出願第６３／２３５，３９８号、２０２２年１月７日に出願された米国仮特許出願第６３／２９７，４２０号、及び２０２２年２月３日に出願された米国仮特許出願第６３／３０６，３１５号の利益を主張し、これらの各々は、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
（配列表の参照）
本出願の配列表は、ファイル名「１０８６１ＷＯ０１－Ｓｅｑｕｅｎｃｅ」、作成日２０２２年５月１６日、及びサイズ６，００６バイトのＡＳＣＩＩ形式の配列表として電子的に提出される。提出されるこの配列表は明細書の一部であり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願の配列表は、ファイル名「１０８６１ＷＯ０１－Ｓｅｑｕｅｎｃｅ」、作成日２０２２年５月１６日、及びサイズ６，００６バイトのＡＳＣＩＩ形式の配列表として電子的に提出される。提出されるこの配列表は明細書の一部であり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
（発明の分野）
本発明の分野は、ＶＥＧＦアンタゴニストを投与することによって、血管新生性眼障害を治療又は予防する方法に関する。
本発明の分野は、ＶＥＧＦアンタゴニストを投与することによって、血管新生性眼障害を治療又は予防する方法に関する。
血管新生（滲出型）ＡＭＤ（Neovascular AMD、ｎＡＭＤ）は、世界的に、高齢の人々における主な健康問題である。ｎＡＭＤでの視力喪失は、黄斑における血管の異常増殖及び漏出に起因する。ｎＡＭＤに罹患した高齢患者では、視力喪失は、関節炎及び骨粗鬆症などの他の年齢関連合併症による機能障害の視覚による補償を大幅に低減させるため、より大きな影響を及ぼす。
硝子体内（Intravitreally、ＩＶＴ）投与されるＥＹＬＥＡ（登録商標）などの抗血管内皮増殖因子（vascular endothelial growth factor、ＶＥＧＦ）療法は、網膜での新生血管成長及び漏出を阻害し、それらは現在、ｎＡＭＤを有する患者のための標準治療である。それらは、視覚機能を維持するだけでなく、臨床的に意味のある視覚の向上も提供する。ｎＡＭＤの治療は、網膜浮腫及び脈絡膜血管新生（choroidal neovascularization、ＣＮＶ）の再発を抑制するために、ほとんどの患者において長期かつ生涯にわたる。現在承認されているＩＶＴ抗ＶＥＧＦ療法は有効かつ良好な忍容性であるが、特に治療の初期及び維持中に４～８週間毎にＩＶＴ注射を行う必要があることが、医師、患者、及び介護者にとって大きな負担となる。手順は簡単であり、実行するのが比較的容易であるが、重要な研究において見られるものと同様の患者の結果を達成するために適切な注射頻度を確実にする能力の問題によって、個人の実践及び医療システム全体に対する課題が増す。更に、高頻度の投与は、例えば、交通手段を見つけること、及び欠勤をすることにより、患者への負担の増加につながる。この負担の二次的影響は、指示された治療レジメンの不順守の可能性がより低いことである。
現在承認されているＶＥＧＦアンタゴニスト療法の有効性及び安全性は、ｎＡＭＤの治療については確立されているが、現在利用可能な標準治療に対して少なくとも同様の又は更に改善された視覚的転帰を提供しながら、治療負担を軽減する可能性がある療法の開発に対する満たされていない医学的必要性が依然として存在する。
ＥＹＬＥＡ（２ｍｇ用量、４０ｍｇ／ｍＬの濃度で投与、硝子体内アフリベルセプト注射［intravitreal aflibercept injection、ＩＡＩ］とも称される）は、現在、ｎＡＭＤの治療についてアメリカ合衆国（United States、ＵＳ）で承認されており、網膜静脈閉塞症（retinal vein occlusion、ＲＶＯ）後の黄斑浮腫、糖尿病黄斑浮腫（diabetic macular edema、ＤＭＥ）、及び糖尿病網膜症（diabetic retinopathy、ＤＲ）の治療についても承認されている。
本発明は、血管新生性眼障害（例えば、血管新生性加齢性黄斑浮腫（ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｍａｃｕｌａｒ ｅｄｅｍａ、ｎＡＭＤ）、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、糖尿病網膜症（ＤＲ）、網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）に続発する黄斑浮腫（ｍａｃｕｌａｒ ｅｄｅｍａ、ＭＥ）（ｍａｃｕｌａｒ ｅｄｅｍａ ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｔｏ ｒｅｔｉｎａｌ ｖｅｉｎ ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ、ＭＥ－ＲＶＯ）の治療又は予防を、それを必要とする対象において行うための方法であって、対象の眼に（例えば、硝子体内注射によって）、約７０μｌで、例えば、約８ｍｇ以上のＶＥＧＦアンタゴニスト（アフリベルセプトなど）の初回単回用量を投与し、続いてＶＥＧＦアンタゴニストの１回以上の二次用量、続いてＶＥＧＦアンタゴニストの１回以上の三次用量を投与することを含み、各二次用量が、直前の用量の約２～４又は３～５週間後に投与され、各三次用量は、直前の用量の約４、８、又は１２週間後に投与される、方法を提供する。
本発明の一実施形態では、例えば、そのようなレジメンを受けている間、（ｉ）視力又は最良矯正視力（best corrected visual acuity、ＢＣＶＡ）に関して、対象は、視力又はＢＣＶＡの喪失がないこと、視力又はＢＣＶＡの向上があること、初期用量後、約４、８、９、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０、又は４４週目まで、視力又はＢＣＶＡの喪失がないこと（ここで、視力又はＢＣＶＡは、Early Treatment Diabetic Retinopathy Study、ＥＴＤＲＳ又はスネレン相当値に従う）、初期用量後、約４、８、９、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０、又は４４週目まで、約５文字以上、約１０文字以上、又は約１５文字以上の視力又はＢＣＶＡの喪失がないこと（ここで、視力又はＢＣＶＡは、ＥＴＤＲＳ又はスネレン相当値に従う）、初期用量後、約４、８、９、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０、又は４４週目まで、約５文字以上、約１０文字以上、又は約１５文字以上の視力又はＢＣＶＡの向上があること（ここで、視力又はＢＣＶＡは、ＥＴＤＲＳ又はスネレン相当値に従う）、並びに／あるいは約８週目まで、約６文字又は７文字又は８文字の視力又はＢＣＶＡの向上があること、及び少なくとも約４４週目まで、約６文字又は７文字又は８文字の向上を維持すること（ここで、視力又はＢＣＶＡは、ＥＴＤＲＳ又はスネレン相当値に従う）、を達成し、（ｉｉ）中心網膜厚（central retinal thickness、ＣＲＴ）に関して、対象は、中心網膜厚の減少があること、初期用量後、約４、８、９、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０、４４週目まで、少なくとも約１２３、１２５、１３１、１４２、１４７、１４９、１５０、１５１、１５６、１５７、１５８、１５９、１６１、１６２、１６６、１６７、１６８、１７２、１７３、１７５、１７７、１７８、又は１８３マイクロメートル（μｍ）の中心網膜厚の減少があること、初期用量後、約１２週目から約２０週目まで、約４７マイクロメートルの中心網膜厚の減少があること、初期用量後、約２４週目から約３２週目まで、約１７マイクロメートルの中心網膜厚の減少があること、初期用量後、約３６週目から約４４週目まで、約１８マイクロメートルの中心網膜厚の減少があること、初期用量後、約４、８、１２、１６又は２０週目まで、約１２３、１３１、１６１マイクロメートルの中心網膜厚の減少があること、及び初期用量後、少なくとも約４４週目まで、その減少を維持すること、並びに／あるいは約４又は８又は１２週目まで、約１５９、１６０、１６１、又は１６２マイクロメートルのＣＲＴの減少があること、及び少なくとも約４４週目まで、約１５９、１６０、１６１又は１６２マイクロメートルの減少を維持すること、を達成し、（ｉｉｉ）網膜液に関して、対象は、スペクトラルドメイン光干渉断層撮影によって測定した際に、中心サブフィールド又は黄斑において、網膜内液も網膜下液も有しないか、又は網膜内液を有しないか、又は網膜下液を有しない、乾燥した網膜、初期用量後、約４、８、９、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０、又は４４週目まで、スペクトラルドメイン光干渉断層撮影によって測定した際に、網膜内液も網膜下液も有しないか、又は網膜内液を有しないか、又は網膜下液を有しない、乾燥した網膜、初期用量後、１６週目又は４４週目まで、ｓｐｅｃｔｒａｌ ｄｏｍａｉｎ ｏｐｔｉｃａｌ ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ、ＳＤ－ＯＣＴによって測定した際に、黄斑においてｓｕｂｒｅｔｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ、ＳＲＦ及びｉｎｔｒａｒｅｔｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ、ＩＲＦがないこと、初期用量後、少なくとも約４４週目まで、スペクトラルドメイン光干渉断層撮影によって測定した際に、網膜下色素上皮（ＲＰＥ）液がないこと、並びに／あるいは、初期用量後、少なくとも約４４週目まで、スペクトラルドメイン光干渉断層撮影によって測定した際に、一度達成された乾燥した網膜を維持すること、を達成し、並びに／あるいは（ｉｖ）対象は、初期用量後、約４、８、９、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０、又は４４週目まで、少なくとも約３．２又は３．３μｍの総脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）病変サイズの低下があること、初期用量後、約４、８、９、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０、又は４４週目以降まで、ベースラインから眼圧の有意な増加がないこと、並びに／あるいは、初期用量後、約４、８、９、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０又は４４週目以降まで、ベースラインからの収縮期（systolic、Ｓ）血圧及び／又は拡張期（diastolic、Ｄ）血圧の有意な増加がないこと、を達成する。本発明の範囲はまた、上記の投与レジメンを施すことにより、そのような達成を必要とする血管新生性眼障害に罹患している対象において、そのような達成のうちのいずれかを達成するための方法を包含する。例えば、本発明の一実施形態では、血管新生性眼障害（例えば、新生血管性加齢性黄斑浮腫、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、又は網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）後の黄斑浮腫）を治療又は予防するための方法は、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、アフリベルセプト）の単回初期用量、続いてＶＥＧＦアンタゴニストの１回以上の二次用量、続いてＶＥＧＦアンタゴニストの１回以上の三次用量を投与することを含み、各二次用量が、直前の用量の約４週間後に投与され、各三次用量が、直前の用量の約４、８、又は１２週間後に投与される。本発明の一実施形態では、そのような投与レジメンを受ける対象と比較して、２ｍｇのみのＶＥＧＦアンタゴニストが投与されることを除き、８ｍｇのＶＥＧＦアンタゴニストを受ける対象は、４、８、１２、１６週、又はそれ以上後に、中心網膜厚のより大きな減少があること、４、８、１２、１６週、又はそれ以上後に、最良矯正視力のより大きな改善があること、及び／あるいは４、８、１２、１６週間、又は以上後に、乾燥した網膜を有する（例えば、網膜内液及び／又は網膜下液がない）より大きな可能性があることを示す。本発明の一実施形態では、２～４週間は、２、３、又は４週間である。本発明は更に、最良矯正視力を改善し、中心網膜厚を減少させ、及び／又は乾燥した網膜の達成を、それを必要とする対象（例えば、新生血管性加齢性黄斑浮腫、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫又は網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）後の黄斑浮腫に罹患している）の眼において行うための方法であって、対象の眼に、約８ｍｇ以上のＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、アフリベルセプト）の単回初期用量、続いてＶＥＧＦアンタゴニストの１回以上の二次用量、続いてＶＥＧＦアンタゴニストの１回以上の三次用量を投与することを含み、各二次用量が、直前の用量の約２～４週間後に投与され、各三次用量が、直前の用量の約４、８、又は１２週間後に投与される、方法を提供する。また、血管新生性眼障害（例えば、新生血管性加齢性黄斑浮腫、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、又は網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）後の黄斑浮腫）に罹患している対象の眼において、網膜の乾燥を促進する方法であって、対象の眼に、約８ｍｇ以上のＶＥＧＦアンタゴニストの単回初期用量、続いて約８ｍｇ以上のＶＥＧＦアンタゴニストの１回以上の二次用量、続いて約８ｍｇ以上のＶＥＧＦアンタゴニストの１回以上の三次用量を投与することを含み、各二次用量が、直前の用量の約２～４週間後に投与され、各三次用量が、直前の用量の約４、８、又は１２週間後に投与され、例えば、網膜の乾燥は、例えば対象がＶＥＧＦアンタゴニストの月１回で３回の用量を受けた後に、対象の眼において網膜内液（ＩＲＦ）がないこと及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）がないことを特徴とする、方法が本発明により提供される。本発明の実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、
（ｉ）例えば、（１）配列番号２のアミノ酸２７～１２９を含むＶＥＧＦＲ１成分、（２）配列番号２のアミノ酸１３０～２３１を含むＶＥＧＦＲ２成分、及び（３）配列番号２のアミノ酸２３２～４５７を含む多量体化成分を含む２つのポリペプチドを含むＶＥＧＦ受容体融合タンパク質であるか、
（ｉｉ）ＶＥＧＦＲ１の免疫グロブリン様（ｌｇ）ドメイン２、ＶＥＧＦＲ２のｌｇドメイン３、及び多量体化成分を含む２つのポリペプチドを含むＶＥＧＦ受容体融合タンパク質であるか、
（ｉｉｉ）ＶＥＧＦＲ１の免疫グロブリン様（ｌｇ）ドメイン２、ＶＥＧＦＲ２のｌｇドメイン３、ＶＥＧＦＲ２のｌｇドメイン４、及び多量体化成分を含む２つのポリペプチドを含むＶＥＧＦ受容体融合タンパク質であるか、
（ｉｖ）配列番号１の核酸配列によってコードされる２つのＶＥＧＦＲ１Ｒ２－ＦｃΔＣ１（ａ）ポリペプチドを含むＶＥＧＦ受容体融合タンパク質であるか、あるいは
（ｖ）アフリベルセプト、コンベルセプト、ベバシズマブ、ラニビズマブ、ペガプタニブ、ブロルシズマブ、抗ＶＥＧＦ ＤＡＲＰｉｎ、アビシパルペゴル、ファリシマブ、抗ＶＥＧＦ抗体、又はそれらの抗原結合断片若しくはそれらの生体高分子コンジュゲート（例えば、ＫＳＩ－３０１）、ベバシズマブ、ラニビズマブ、及び二重特異性抗ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体からなる群から選択される。
（ｉ）例えば、（１）配列番号２のアミノ酸２７～１２９を含むＶＥＧＦＲ１成分、（２）配列番号２のアミノ酸１３０～２３１を含むＶＥＧＦＲ２成分、及び（３）配列番号２のアミノ酸２３２～４５７を含む多量体化成分を含む２つのポリペプチドを含むＶＥＧＦ受容体融合タンパク質であるか、
（ｉｉ）ＶＥＧＦＲ１の免疫グロブリン様（ｌｇ）ドメイン２、ＶＥＧＦＲ２のｌｇドメイン３、及び多量体化成分を含む２つのポリペプチドを含むＶＥＧＦ受容体融合タンパク質であるか、
（ｉｉｉ）ＶＥＧＦＲ１の免疫グロブリン様（ｌｇ）ドメイン２、ＶＥＧＦＲ２のｌｇドメイン３、ＶＥＧＦＲ２のｌｇドメイン４、及び多量体化成分を含む２つのポリペプチドを含むＶＥＧＦ受容体融合タンパク質であるか、
（ｉｖ）配列番号１の核酸配列によってコードされる２つのＶＥＧＦＲ１Ｒ２－ＦｃΔＣ１（ａ）ポリペプチドを含むＶＥＧＦ受容体融合タンパク質であるか、あるいは
（ｖ）アフリベルセプト、コンベルセプト、ベバシズマブ、ラニビズマブ、ペガプタニブ、ブロルシズマブ、抗ＶＥＧＦ ＤＡＲＰｉｎ、アビシパルペゴル、ファリシマブ、抗ＶＥＧＦ抗体、又はそれらの抗原結合断片若しくはそれらの生体高分子コンジュゲート（例えば、ＫＳＩ－３０１）、ベバシズマブ、ラニビズマブ、及び二重特異性抗ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体からなる群から選択される。
本発明の一実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、例えば、本明細書で指定されるＡ－ＫＫＫＫからなる群から選択される医薬製剤中において対象の眼に投与される。本発明の一実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、シリンジ、例えば、予め充填されたシリンジ（例えば、ガラス製、プラスチック製であるか、及び／又は滅菌済みである）から眼に投与される。本発明の一実施形態では、シリンジは、国際意匠登録第ＤＭ／２１２５０９号に示される装飾デザインによって特徴付けられ、これは参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の一実施形態では、約８ｍｇ以上の投与量は、約９、９．３、９．３３、９．７、９．８、９．９、９．７～９．９ｍｇ以上の用量であり、そのような投与量は、所与の範囲内、例えば、±約０．５又は±約０．５１ｍｇで変動し得る。用量が送達される体積は、例えば、約７０、８１、８２、８１．７、８５、８６、８７、８５～８７マイクロリットルであり得、体積は、所与の範囲内、例えば±約４、４．４５、４．５、又は５マイクロリットルで変動し得る。用量は、シリンジである用量送達デバイス（dose delivery device、ＤＤＤ）を用いて送達され得る。
ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、アフリベルセプト）の非常に正確な用量は、例えば、デバイスによって決定される体積で送達され得る。本発明の一実施形態では、用量は、（ａ）シリンジのプランジャロッドを引き出してシリンジに製剤を充填する工程と、（ｂ）プランジャロッドの前進が止め具によって抵抗を受けるまで、プランジャロッドをシリンジ本体中に所定の距離だけ前進させることによって、シリンジをプライミングし、それによってシリンジから空気を取り除き、したがって眼に空気が注射されることを回避する工程と、（ｃ）長手方向の周りにプランジャロッドを回転させる工程と、（ｄ）プランジャロッドを作動させて、所定の体積（デバイスによって決定される）（例えば、約７０、８１、８２、８１．７、８５、８６、８７、８５～８７マイクロリットル、±約４、４．４５、４．５、又は５マイクロリットル）の製剤を分注することと、を含む、方法によって、シリンジで送達される。
投与製剤中のＶＥＧＦアンタゴニスト治療タンパク質のモル分率を増加させることは、ｎＡＭＤを含む脈絡網膜血管疾患を有する患者に更なる利益をもたらす、可能性のある方法である。ＩＶＴ投与されるより高用量のアフリベルセプトは、薬物の治療効果を延長し、より良好な乾燥などの薬力学を改善する可能性を有する。治療の開始後早期から１２週毎への治療間隔の結果として得られた延長は、最初の治療の年における注射の数を減少させる。より少ない注射による注射に関連する治療負担及び安全性事象の可能性のある減少は、患者のケア及びヘルスケアサービスに大きく寄与し得る。本発明は、部分的に、毎月の充填用量後に四半期毎の維持用量を必要とするレジメンにおいて、８ｍｇ用量のアフリベルセプトで血管新生性眼障害を治療するための安全性かつ有効な方法を提供する。第一に、Ｅｙｌｅａについて承認された用量（２ｍｇ）の４倍である８ｍｇ用量を受けた患者は、ＣＡＮＤＥＬＡ臨床試験（本明細書で論じている）において、任意のより多くの高血圧治療下発生有害事象の発症が２ｍｇを受けた患者よりも観察されなかった（図６５）。ＶＥＧＦ阻害剤への全身曝露は、全身血圧（blood pressure、ＢＰ）の増加のリスクに関連することが既知である。更に、ＶＥＧＦ阻害剤の硝子体内注射は、血圧効果と関連付けられている。例えば、Ｈａｎｎａ ｅｔ ａｌ．，（２０１９）「Ｔｈｒｅｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｒａｖｉｔｒｅａｌ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎｕｒｉａ ａｎｄ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ」，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｋｉｄｎｅｙ Ｊｏｕｒｎａｌ，２０１９，ｖｏｌ．１２，ｎｏ．１，９２－１００、及びＲａｉｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，（２００９）「Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｉｎｔｒａｖｉｔｒｅａｌ ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ（Ａｖａｓｔｉｎ）ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｎ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ」，Ｅｙｅ ２３，１７１４－１７１８を参照されたい。更に、ＣＡＮＤＥＬＡ臨床試験において、８ｍｇ用量（ＨＤ）を受けた対象は、２ｍｇ用量（ＩＡＩ）を受けた対象と比較して、数値的に優れた眼の解剖学的改善並びに数値的に優れた視力の改善を達成した。アフリベルセプト２ｍｇ（ＩＡＩ）に対してより高い割合で、アフリベルセプト８ｍｇ（ＨＤ）で治療された眼は乾燥していた（ＯＣＴで、網膜内液又は網膜下液を有していなかった）。治療群は同一の投与レジメンに従い、８ｍｇ群はわずかに少ないＰＲＮ用量を受けた。ベースラインからの中心網膜厚（ＣＲＴ）の変化は、アフリベルセプト２ｍｇに対してアフリベルセプト８ｍｇでより良好な解剖学的転帰を示唆し、ベースラインからのＢＣＶＡの変化は、アフリベルセプト８ｍｇで良好であった（＋７．９対＋５．１文字）。
観察されたＨＤ患者についての解剖学的及び視覚的改善はまた、（月１回で３回の充填用量後に）８週間毎に２ｍｇ用量（２ｑ８）を受けたＶＩＥＷ１及びＶＩＥＷ２試験（ＶＩＥＷ１／２）における対象の改善と同等であった。例えば、Ｈｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔｒａｖｉｔｒｅａｌ Ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ（ＶＥＧＦ Ｔｒａｐ－Ｅｙｅ）ｉｎ Ｗｅｔ Ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ Ｍａｃｕｌａｒ Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ２０１２；１１９：２５３７－２５４８を参照されたい。ＶＩＥＷ１／２ ２ｑ８対象は、初期用量後の４４週目に、８．１文字のＢＣＶＡの平均的改善を達成した（Ｈｅｉｅｒｅｔ ａｌ．（２０１２）、図３）；一方、本明細書のＣＡＮＤＥＬＡ ＨＤ対象は、４４週目に、７．９文字の平均的改善を達成することが観察された（図５６）。更に、ＣＡＮＤＥＬＡ ＨＤ対象によって達成されることが観察された中心網膜厚（ＣＲＴ）の改善は、ＶＩＥＷ１／２ ２ｑ８対象において観察された改善と同等であった。ＶＩＥＷ１の２ｑ８対象は、４４週目に、ＣＲＴについて約１２５マイクロメートルの平均的減少を達成し、ＶＩＥＷ２の２ｑ８対象は、ＣＲＴについて約１５０マイクロメートルの平均的減少を達成した（Ｈｅｉｅｒｅｔ ａｌ．（２０１２）、図４）。ＣＡＮＤＥＬＡ ＨＤ対象は、４４週目に、１５９マイクロメートルの平均的減少及び１６２マイクロメートルの減少中央値を達成することが観察された（図５４及び図５５；並びにＨｅｉｅｒｅｔ ａｌ．（２０１２）、図４）。２ｑ８ ＶＩＥＷ１／２対象及びＣＡＮＤＥＬＡ ＨＤ対象は同じ臨床試験において並行して評価されず、ＶＩＥＷ試験ではより参加者が多かったが、これらのデータは、対象に８ｍｇ用量のアフリベルセプトを１２週毎の頻度で投与することができ、更に、２ｍｇを８週毎に投与した（月１回で３回の充填用量後の）患者の解剖学的及び視覚的転帰と同等である解剖学的及び視覚的転帰を達成することを示唆している。ＶＩＥＷ１／２対象は、最初の１年以内にスケジュールされた用量のみを受けたが、ＣＡＮＤＥＬＡ対象の一部は、１６週後に必要に応じて追加の用量を受けた（図１）。５３名のＣＡＮＤＥＬＡ ＨＤ対象のうち２８名は、追加の用量を受けなかった（図４８）。更に、ＣＲＴを評価するために、時間－ドメイン光干渉断層撮影をＶＩＥＷ１／２で行ったが、ＣＡＮＤＥＬＡでは、より感度の高いスペクトラルドメイン光干渉断層撮影（ＳＤ－ＯＣＴ）を使用した。
「単離された」ＶＥＧＦアンタゴニスト及びＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、及びベクターは、生成される細胞又は細胞培養由来の他の生物学的分子を少なくとも部分的に含まない。そのような生物学的分子には、核酸、タンパク質、他のＶＥＧＦアンタゴニスト、及びＶＥＧＦ受容体融合タンパク質、脂質、炭水化物、又は細胞破片及び増殖培地などの他の物質が含まれる。単離されたＶＥＧＦアンタゴニスト又はＶＥＧＦ受容体融合タンパク質は更に、宿主細胞又はその増殖培地由来の生物学的分子などの発現系成分を少なくとも部分的に含まないことがある。概して、「単離された」という用語は、そのような生物学的分子が完全に存在しないこと（例えば、微量又はわずかな量の不純物が残っていてもよい）、又は水、緩衝液、若しくは塩が存在しないこと、又はＶＥＧＦアンタゴニスト若しくはＶＥＧＦ受容体融合タンパク質を含む医薬品製剤の成分を指すことを意図していない。
「対象」又は「患者」は、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ウサギ、サル、又は非ヒト霊長類である。対象又は患者は、ｎＡＭＤ、ＤＲ、又はＤＭＥなどの血管新生性眼障害に「罹患している」と言う場合がある。そのような対象は、片眼又は両眼に障害を有する。本発明の一実施形態では、対象又は患者は、（治療開始時又は治療開始前に）以下の特徴のうちの１つ以上を有する：
１．５０歳以上
２．例えば、目の中心窩に影響を与える傍中心窩病変を含む、ｎＡＭＤに続発する中心窩下ＣＮＶ。
３．眼における７８～２４（２０／３２～２０／３２０のスネレンに相当）の最良矯正視力（ＢＣＶＡ）早期治療糖尿病網膜症試験（Early Treatment Diabetic Retinopathy Study、ＥＴＤＲＳ）文字スコア、又は約５８±１０、５８±１４若しくは５８±１２ ＥＴＤＲＳ文字（若しくはスネレン相当値）。
４．手作業によって、又は光干渉断層撮影（ＯＣＴ）マッピングソフトウェアによって決定した際に、正常より大きい、例えば、約１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、又は１８０マイクロメートルより大きい、例えば、眼の中心網膜厚、例えば約３００、４００、５００、若しくは６００マイクロメートル以上、又は約４８８．１±２０４．９、５１６．２±１７５．６４、若しくは５０２．１±１９０．６マイクロメートルの中心網膜厚。
５．約１４．８±３．４又は１４．９±３．４ｍｍＨｇの眼圧。
６．約７．９±６．２１、７．７±６．８４、又は７．８±６．５０ｍｍ２のｎＡＭＤ病変サイズ。
７．約７．９±６．２０、７．５±６．８６又は７．７±６．５１ｍｍ２の脈絡膜血管新生病変サイズ。
８．蛍光眼底造影法（ＦＡ）により、潜在性脈絡膜血管新生、最小限に古典的な（minimally classic）脈絡膜血管新生、又は主に古典的な（predominantly classic）脈絡膜血管新生を有する。
１．５０歳以上
２．例えば、目の中心窩に影響を与える傍中心窩病変を含む、ｎＡＭＤに続発する中心窩下ＣＮＶ。
３．眼における７８～２４（２０／３２～２０／３２０のスネレンに相当）の最良矯正視力（ＢＣＶＡ）早期治療糖尿病網膜症試験（Early Treatment Diabetic Retinopathy Study、ＥＴＤＲＳ）文字スコア、又は約５８±１０、５８±１４若しくは５８±１２ ＥＴＤＲＳ文字（若しくはスネレン相当値）。
４．手作業によって、又は光干渉断層撮影（ＯＣＴ）マッピングソフトウェアによって決定した際に、正常より大きい、例えば、約１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、又は１８０マイクロメートルより大きい、例えば、眼の中心網膜厚、例えば約３００、４００、５００、若しくは６００マイクロメートル以上、又は約４８８．１±２０４．９、５１６．２±１７５．６４、若しくは５０２．１±１９０．６マイクロメートルの中心網膜厚。
５．約１４．８±３．４又は１４．９±３．４ｍｍＨｇの眼圧。
６．約７．９±６．２１、７．７±６．８４、又は７．８±６．５０ｍｍ２のｎＡＭＤ病変サイズ。
７．約７．９±６．２０、７．５±６．８６又は７．７±６．５１ｍｍ２の脈絡膜血管新生病変サイズ。
８．蛍光眼底造影法（ＦＡ）により、潜在性脈絡膜血管新生、最小限に古典的な（minimally classic）脈絡膜血管新生、又は主に古典的な（predominantly classic）脈絡膜血管新生を有する。
並びに／又は以下の特徴のうちの１つを有する：
１．いずれかの眼におけるｎＡＭＤ以外の任意の原因によるＣＮＶ（脈絡膜血管新生）。
２．総病変面積の５０％以上である眼の網膜下出血。
３．眼における２５ｍｍＨｇ以上の眼圧。
４．眼における感染性眼瞼炎、角膜炎、強膜炎、又は結膜炎の証拠。
５．眼における任意の眼内炎症及び／又は眼感染症。
６．眼におけるステージ２以上の黄斑円孔の任意の病歴。
７．眼において見られる虹彩血管新生、硝子体出血、又は牽引性網膜剥離。
８．制御不良な血圧（ＢＰ）（収縮期＞１４０ｍｍＨｇ又は拡張期＞９０ｍｍＨｇとして定義される）。
９．３回の無作為化前ＢＰ測定において１０％超の変動。
１０．脳血管障害／一過性脳虚血発作又は心筋梗塞／急性冠症候群の病歴。
１１．腎不全、透析、又は腎移植の病歴。
１２．アフリベルセプトに対する既知の感受性。
１３．１２週間（８４日）以内の任意の他の眼内手術。
１．いずれかの眼におけるｎＡＭＤ以外の任意の原因によるＣＮＶ（脈絡膜血管新生）。
２．総病変面積の５０％以上である眼の網膜下出血。
３．眼における２５ｍｍＨｇ以上の眼圧。
４．眼における感染性眼瞼炎、角膜炎、強膜炎、又は結膜炎の証拠。
５．眼における任意の眼内炎症及び／又は眼感染症。
６．眼におけるステージ２以上の黄斑円孔の任意の病歴。
７．眼において見られる虹彩血管新生、硝子体出血、又は牽引性網膜剥離。
８．制御不良な血圧（ＢＰ）（収縮期＞１４０ｍｍＨｇ又は拡張期＞９０ｍｍＨｇとして定義される）。
９．３回の無作為化前ＢＰ測定において１０％超の変動。
１０．脳血管障害／一過性脳虚血発作又は心筋梗塞／急性冠症候群の病歴。
１１．腎不全、透析、又は腎移植の病歴。
１２．アフリベルセプトに対する既知の感受性。
１３．１２週間（８４日）以内の任意の他の眼内手術。
ＶＥＧＦアンタゴニスト
本発明は、ＶＥＧＦアンタゴニストを使用して血管新生眼疾患を治療又は予防するための方法を含む。ＶＥＧＦアンタゴニストは、ＶＥＧＦと天然ＶＥＧＦ受容体との間の相互作用を干渉する分子、例えば、ＶＥＧＦ又はＶＥＧＦ受容体と結合し、ＶＥＧＦとＶＥＧＦ受容体との間の相互作用を防止又は妨害する分子を含む。特定の例示的なＶＥＧＦアンタゴニストには、抗ＶＥＧＦ抗体、抗ＶＥＧＦレセプター抗体、及びＶＥＧＦレセプター融合タンパク質が含まれる。
本発明は、ＶＥＧＦアンタゴニストを使用して血管新生眼疾患を治療又は予防するための方法を含む。ＶＥＧＦアンタゴニストは、ＶＥＧＦと天然ＶＥＧＦ受容体との間の相互作用を干渉する分子、例えば、ＶＥＧＦ又はＶＥＧＦ受容体と結合し、ＶＥＧＦとＶＥＧＦ受容体との間の相互作用を防止又は妨害する分子を含む。特定の例示的なＶＥＧＦアンタゴニストには、抗ＶＥＧＦ抗体、抗ＶＥＧＦレセプター抗体、及びＶＥＧＦレセプター融合タンパク質が含まれる。
本明細書の目的のために、「ＶＥＧＦ受容体融合タンパク質」は、ＶＥＧＦと天然ＶＥＧＦ受容体との間の相互作用を妨害する、別のポリペプチドに融合された１つ以上のＶＥＧＦ受容体又はそのドメインを含む分子を指し、例えば、このような融合ポリペプチドのうちの２つが結合し、それによってホモ二量体又は他の多量体を形成する。このようなＶＥＧＦ受容体融合タンパク質は、「ＶＥＧＦトラップ」又は「ＶＥＧＦトラップ」と呼ばれる場合もある。この定義に含まれる本開示の文脈内のＶＥＧＦ受容体融合タンパク質には、ＶＥＧＦＲ１（Ｆｌｔ１としても知られる）及び／又はＶＥＧＦＲ２（Ｆｌｋ１又はＫＤＲとしても知られる）などのＶＥＧＦ受容体の２つ以上の免疫グロブリン（Ｉｇ）様ドメインを含むキメラポリペプチドが含まれ、多量体化ドメイン（例えば、Ｆｃドメイン）も含まれ得る。
例示的なＶＥＧＦ受容体融合タンパク質は、配列番号１の核酸配列又はそのヌクレオチド７９～１３７４若しくは７９～１３７１によってコードされるＶＥＧＦ１Ｒ２－ＦｃΔＣ１（ａ）と称される分子である。
ＶＥＧＦ１Ｒ２－ＦｃΔＣ１（ａ）は、３つの成分：
（１）配列番号２のアミノ酸２７～１２９を含むＶＥＧＦＲ１成分、
（２）配列番号２のアミノ酸１３０～２３１を含むＶＥＧＦＲ２成分、及び
（３）配列番号２のアミノ酸２３２～４５７を含む多量体化成分（「ＦｃΔＣ１（ａ）」）（配列番号２のＣ末端アミノ酸、すなわちＫ４５８は、ＶＥＧＦ受容体融合タンパク質に含まれることも含まれないこともある（あらゆる目的のために本明細書に組み込まれる米国特許第７，３９６，６６４号又は同第７，３５４，５７９号を参照されたい））を含む。配列番号２のアミノ酸１～２６がシグナル配列であることに留意されたい。
（１）配列番号２のアミノ酸２７～１２９を含むＶＥＧＦＲ１成分、
（２）配列番号２のアミノ酸１３０～２３１を含むＶＥＧＦＲ２成分、及び
（３）配列番号２のアミノ酸２３２～４５７を含む多量体化成分（「ＦｃΔＣ１（ａ）」）（配列番号２のＣ末端アミノ酸、すなわちＫ４５８は、ＶＥＧＦ受容体融合タンパク質に含まれることも含まれないこともある（あらゆる目的のために本明細書に組み込まれる米国特許第７，３９６，６６４号又は同第７，３５４，５７９号を参照されたい））を含む。配列番号２のアミノ酸１～２６がシグナル配列であることに留意されたい。
ＶＥＧＦ受容体融合タンパク質の多量体化成分（multimerizing component、ＭＣ）がＩｇＧ（例えば、ＩｇＧ１）Ｆｃドメインに由来する場合、ＭＣは、配列番号２のアミノ酸２３２～４５７以上のアミノ酸を有する。したがって、ＭＣのＩｇＧは、２２６アミノ酸より短くなるように切断することができない。
本発明の実施形態では、ＶＥＧＦ受容体融合タンパク質は、配列番号２のアミノ酸２７～４５８又は２７～４５７を含む。
ａｔｇｇｔｃａｇｃｔａｃｔｇｇｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｃｃｔｇｃｔｇｔｇｃｇｃｇｃｔｇｃｔｃａｇｃｔｇｔｃｔｇｃｔｔｃｔｃａｃａｇｇａｔｃｔａｇｔｔｃｃｇｇａａｇｔｇａｔａｃｃｇｇｔａｇａｃｃｔｔｔｃｇｔａｇａｇａｔｇｔａｃａｇｔｇａａａｔｃｃｃｃｇａａａｔｔａｔａｃａｃａｔｇａｃｔｇａａｇｇａａｇｇｇａｇｃｔｃｇｔｃａｔｔｃｃｃｔｇｃｃｇｇｇｔｔａｃｇｔｃａｃｃｔａａｃａｔｃａｃｔｇｔｔａｃｔｔｔａａａａａａｇｔｔｔｃｃａｃｔｔｇａｃａｃｔｔｔｇａｔｃｃｃｔｇａｔｇｇａａａａｃｇｃａｔａａｔｃｔｇｇｇａｃａｇｔａｇａａａｇｇｇｃｔｔｃａｔｃａｔａｔｃａａａｔｇｃａａｃｇｔａｃａａａｇａａａｔａｇｇｇｃｔｔｃｔｇａｃｃｔｇｔｇａａｇｃａａｃａｇｔｃａａｔｇｇｇｃａｔｔｔｇｔａｔａａｇａｃａａａｃｔａｔｃｔｃａｃａｃａｔｃｇａｃａａａｃｃａａｔａｃａａｔｃａｔａｇａｔｇｔｇｇｔｔｃｔｇａｇｔｃｃｇｔｃｔｃａｔｇｇａａｔｔｇａａｃｔａｔｃｔｇｔｔｇｇａｇａａａａｇｃｔｔｇｔｃｔｔａａａｔｔｇｔａｃａｇｃａａｇａａｃｔｇａａｃｔａａａｔｇｔｇｇｇｇａｔｔｇａｃｔｔｃａａｃｔｇｇｇａａｔａｃｃｃｔｔｃｔｔｃｇａａｇｃａｔｃａｇｃａｔａａｇａａａｃｔｔｇｔａａａｃｃｇａｇａｃｃｔａａａａａｃｃｃａｇｔｃｔｇｇｇａｇｔｇａｇａｔｇａａｇａａａｔｔｔｔｔｇａｇｃａｃｃｔｔａａｃｔａｔａｇａｔｇｇｔｇｔａａｃｃｃｇｇａｇｔｇａｃｃａａｇｇａｔｔｇｔａｃａｃｃｔｇｔｇｃａｇｃａｔｃｃａｇｔｇｇｇｃｔｇａｔｇａｃｃａａｇａａｇａａｃａｇｃａｃａｔｔｔｇｔｃａｇｇｇｔｃｃａｔｇａａａａｇｇａｃａａａａｃｔｃａｃａｃａｔｇｃｃｃａｃｃｇｔｇｃｃｃａｇｃａｃｃｔｇａａｃｔｃｃｔｇｇｇｇｇｇａｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃａａｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｔｇａｇｃｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃａａｇａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｃａｇｃａａｇｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔａａａｔｇａ
（配列番号１）
ＭＶＳＹＷＤＴＧＶＬＬＣＡＬＬＳＣＬＬＬＴＧＳＳＳＧＳＤＴＧＲＰＦＶＥＭＹＳＥＩＰＥＩＩＨＭＴＥＧＲＥＬＶＩＰＣＲＶＴＳ
ＰＮＩＴＶＴＬＫＫＦＰＬＤＴＬＩＰＤＧＫＲＩＩＷＤＳＲＫＧＦＩＩＳＮＡＴＹＫＥＩＧＬＬＴＣＥＡＴＶＮＧＨＬＹＫＴＮＹＬＴ
ＨＲＱＴＮＴＩＩＤＶＶＬＳＰＳＨＧＩＥＬＳＶＧＥＫＬＶＬＮＣＴＡＲＴＥＬＮＶＧＩＤＦＮＷＥＹＰＳＳＫＨＱＨＫＫＬＶＮＲＤ
ＬＫＴＱＳＧＳＥＭＫＫＦＬＳＴＬＴＩＤＧＶＴＲＳＤＱＧＬＹＴＣＡＡＳＳＧＬＭＴＫＫＮＳＴＦＶＲＶＨＥＫＤＫＴＨＴＣＰＰＣ
ＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴ
ＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹ
ＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫ
ＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
（配列番号１）
ＭＶＳＹＷＤＴＧＶＬＬＣＡＬＬＳＣＬＬＬＴＧＳＳＳＧＳＤＴＧＲＰＦＶＥＭＹＳＥＩＰＥＩＩＨＭＴＥＧＲＥＬＶＩＰＣＲＶＴＳ
ＰＮＩＴＶＴＬＫＫＦＰＬＤＴＬＩＰＤＧＫＲＩＩＷＤＳＲＫＧＦＩＩＳＮＡＴＹＫＥＩＧＬＬＴＣＥＡＴＶＮＧＨＬＹＫＴＮＹＬＴ
ＨＲＱＴＮＴＩＩＤＶＶＬＳＰＳＨＧＩＥＬＳＶＧＥＫＬＶＬＮＣＴＡＲＴＥＬＮＶＧＩＤＦＮＷＥＹＰＳＳＫＨＱＨＫＫＬＶＮＲＤ
ＬＫＴＱＳＧＳＥＭＫＫＦＬＳＴＬＴＩＤＧＶＴＲＳＤＱＧＬＹＴＣＡＡＳＳＧＬＭＴＫＫＮＳＴＦＶＲＶＨＥＫＤＫＴＨＴＣＰＰＣ
ＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴ
ＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹ
ＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫ
ＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
（配列番号２；下線を付したシグナル配列－成熟し、プロセシングされたアフリベルセプトにおいて欠失し、必要に応じて、Ｃ末端リジンを欠く）
本発明の一実施形態では、アフリベルセプトは、アスパラギン６２、９４、１４９、２２２、及び３０８のうちのいずれか１つ以上においてＮ－グリコシル化されている。
本発明の実施形態では、ＶＥＧＦ受容体融合タンパク質は、
（１）第１のＶＥＧＦ受容体（例えば、ＶＥＧＦＲ１）の免疫グロブリン様（Ｉｇ）ドメイン２、及び
（２）第２のＶＥＧＦ受容体（例えば、ＶＥＧＦＲ２）のＩｇドメイン３を含み、
（３）かつ、必要に応じて、第２のＶＥＧＦ受容体（例えば、ＶＥＧＦＲ２）のＩｇドメイン４、及び
（４）多量体化成分（例えば、ヒンジ、ＣＨ２、及びＣＨ３ドメインを含むＩｇＧのＦｃドメイン）を更に含む。
（１）第１のＶＥＧＦ受容体（例えば、ＶＥＧＦＲ１）の免疫グロブリン様（Ｉｇ）ドメイン２、及び
（２）第２のＶＥＧＦ受容体（例えば、ＶＥＧＦＲ２）のＩｇドメイン３を含み、
（３）かつ、必要に応じて、第２のＶＥＧＦ受容体（例えば、ＶＥＧＦＲ２）のＩｇドメイン４、及び
（４）多量体化成分（例えば、ヒンジ、ＣＨ２、及びＣＨ３ドメインを含むＩｇＧのＦｃドメイン）を更に含む。
例えば、本発明の実施形態では、ＶＥＧＦ受容体融合タンパク質は、上記ドメインの以下の配置を有する：
・［ＶＥＧＦＲ１ Ｉｇドメイン２］－［ＶＥＧＦＲ２ Ｉｇドメイン３］－［ＭＣ］（例えば、そのホモ二量体）又は
・ ［ＶＥＧＦＲ１ Ｉｇドメイン２］－［ＶＥＧＦＲ２ Ｉｇドメイン３］－［ＶＥＧＦＲ２ Ｉｇドメイン４］－［ＭＣ］（例えば、そのホモ二量体）。
・［ＶＥＧＦＲ１ Ｉｇドメイン２］－［ＶＥＧＦＲ２ Ｉｇドメイン３］－［ＭＣ］（例えば、そのホモ二量体）又は
・ ［ＶＥＧＦＲ１ Ｉｇドメイン２］－［ＶＥＧＦＲ２ Ｉｇドメイン３］－［ＶＥＧＦＲ２ Ｉｇドメイン４］－［ＭＣ］（例えば、そのホモ二量体）。
本開示はまた、論じられるように、その範囲内に、ＶＥＧＦ受容体融合タンパク質の代わりに、ＶＥＧＦ結合分子若しくは抗ＶＥＧＦ抗体又はその抗原結合断片若しくはその生体高分子コンジュゲート（例えば、ＫＳＩ－３０１）、例えば、
・ベバシズマブ（例えば、約８０～９０又は８８ｍｇ／ｍｌの濃度）、
・ラニビズマブ（例えば、約２０～４０ｍｇ／ｍｌの濃度、例えば、２１～３５、２１、又は３５ｍｇ／ｍｌ）、
・ペガプタニブ（例えば、ペガプタニブナトリウム）などの抗ＶＥＧＦアプタマー、
・ブロルシズマブなどの一本鎖（例えば、ＶＬ－ＶＨ）抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、約２００～４００又は２００、２１０、４００、若しくは４２０ｍｇ／ｍｌの濃度）、
・アビシパルペゴルＤＡＲＰｉｎなどの抗ＶＥＧＦ ＤＡＲＰｉｎ（例えば、約７０～１４０、７０、又は１４０ｍｇ／ｍｌの濃度で）、又は
・二重特異性抗ＶＥＧＦ抗体、例えば、ＲＧ７７１６（ファリシマブ）などのＡＮＧ２にも結合するもの（例えば、約１００～４００、１００、１０５、４００、又は４２０ｍｇ／ｍｌの濃度）、を含む高濃度製剤、及びその使用を含むことに留意されたい。
・ベバシズマブ（例えば、約８０～９０又は８８ｍｇ／ｍｌの濃度）、
・ラニビズマブ（例えば、約２０～４０ｍｇ／ｍｌの濃度、例えば、２１～３５、２１、又は３５ｍｇ／ｍｌ）、
・ペガプタニブ（例えば、ペガプタニブナトリウム）などの抗ＶＥＧＦアプタマー、
・ブロルシズマブなどの一本鎖（例えば、ＶＬ－ＶＨ）抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、約２００～４００又は２００、２１０、４００、若しくは４２０ｍｇ／ｍｌの濃度）、
・アビシパルペゴルＤＡＲＰｉｎなどの抗ＶＥＧＦ ＤＡＲＰｉｎ（例えば、約７０～１４０、７０、又は１４０ｍｇ／ｍｌの濃度で）、又は
・二重特異性抗ＶＥＧＦ抗体、例えば、ＲＧ７７１６（ファリシマブ）などのＡＮＧ２にも結合するもの（例えば、約１００～４００、１００、１０５、４００、又は４２０ｍｇ／ｍｌの濃度）、を含む高濃度製剤、及びその使用を含むことに留意されたい。
本明細書で論じられる実施形態の反復性を最小限にするために、本明細書で論じられる製剤のいずれかが、ＶＥＧＦ受容体融合タンパク質の代わりに、抗ＶＥＧＦ抗体若しくは抗体断片又は本明細書で論じられる濃度のいずれかでの本明細書で論じられる（例えば、抗ＶＥＧＦ ＤＡＲＰｉｎで置換された）他のＶＥＧＦ結合分子を含む実施形態を、本発明の範囲が含むことが企図される。例えば、本発明は、３５又は８０ｍｇ／ｍｌのラニビズマブ、緩衝液、熱安定剤、粘度低下剤及び界面活性剤を有する製剤を含む。
ＤＡＲＰｉｎは設計されたアンキリンリピートタンパク質である。ＤＡＲＰｉｎには、概して、約３３個のアミノ酸残基の密に詰まったリピート３～４つが含まれ、各リピートにはβターン及び２つの逆平行αヘリックスが含まれる。この堅固なフレームワークは、タンパク質の安定性を提供すると同時に、ターゲット認識のために、通常はリピート毎に６つのアミノ酸残基を含む可変領域の提示を可能にする。
「抗ＶＥＧＦ」抗体又は抗体の抗原結合断片は、ＶＥＧＦに特異的に結合する抗体又は断片を指す。
例示的なＶＥＧＦ受容体融合タンパク質には、アフリベルセプト（ＥＹＬＥＡ（登録商標）、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）又はコンベルセプト（Ｃｈｅｎｇｄｕ Ｋａｎｇｈｏｎｇ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．によって商業的に販売されている）が含まれる。国際公開第２００５／１２１１７６号又は同第２００７／１１２６７５号を参照されたい。「アフリベルセプト」及び「コンベルセプト」という用語は、それらのバイオシミラーバージョンを含む。参照生成物（例えば、アフリベルセプト）のバイオシミラーバージョンは、概して、同一のアミノ酸配列を含む生成物を指すが、米国生物製剤価格競争及び革新法の下でバイオシミラーである生成物を含む。
医薬製剤
本発明は、患者の眼に投与されるＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、アフリベルセプト）が医薬製剤内に含まれる方法を含む。医薬製剤は、薬学的に許容される担体と共にＶＥＧＦアンタゴニストを含む。他の薬剤は、改善された移動、送達、耐性などを提供するために、医薬製剤に組み込まれ得る。「薬学的に許容される」という用語は、動物、より具体的にはヒトにおける使用について、連邦政府若しくは州政府の規制当局によって承認されているか、又は米国薬局方若しくは他の一般的に認められている薬局方に列挙されていることを意味する。「担体」という用語は、ＶＥＧＦアンタゴニストと共に投与される希釈剤、補助剤、賦形剤、又はビヒクルを指す。多くの適切な製剤は、全ての薬化学者に既知の処方集：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ（１５ｔｈ ｅｄ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９７５）、例えば、Ｂｌａｕｇ、Ｓｅｙｍｏｕｒによる第 ８７章に見出すことできる。
本発明は、患者の眼に投与されるＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、アフリベルセプト）が医薬製剤内に含まれる方法を含む。医薬製剤は、薬学的に許容される担体と共にＶＥＧＦアンタゴニストを含む。他の薬剤は、改善された移動、送達、耐性などを提供するために、医薬製剤に組み込まれ得る。「薬学的に許容される」という用語は、動物、より具体的にはヒトにおける使用について、連邦政府若しくは州政府の規制当局によって承認されているか、又は米国薬局方若しくは他の一般的に認められている薬局方に列挙されていることを意味する。「担体」という用語は、ＶＥＧＦアンタゴニストと共に投与される希釈剤、補助剤、賦形剤、又はビヒクルを指す。多くの適切な製剤は、全ての薬化学者に既知の処方集：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ（１５ｔｈ ｅｄ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９７５）、例えば、Ｂｌａｕｇ、Ｓｅｙｍｏｕｒによる第 ８７章に見出すことできる。
本発明の方法における使用のための医薬製剤は、「高濃度」であり得る。本発明の高濃度医薬製剤は、４０ｍｇ／ｍｌ超、少なくとも４１ｍｇ／ｍｌ、少なくとも８０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１００ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１２５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１４０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１５０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１７５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも２００ｍｇ／ｍｌ、少なくとも２２５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも２５０ｍｇ／ｍｌ、又は少なくとも２７５ｍｇ／ｍｌの濃度のＶＥＧＦアンタゴニスト、例えば、ＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）を含む。「高濃度」は、約１４０ｍｇ／ｍｌ～約１６０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも約１４０ｍｇ／ｍｌであるが１６０ｍｇ／ｍｌ未満、約４１ｍｇ／ｍｌ～約２７５ｍｇ／ｍｌ、約７０ｍｇ／ｍｌ～約７５ｍｇ／ｍｌ、又は約８０ｍｇ／ｍｌ～約２５０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦアンタゴニストの濃度を含む製剤を指し得る。いくつかの態様では、製剤中のＶＥＧＦアンタゴニスト濃度は、およそ以下の濃度のいずれかである：４１ｍｇ／ｍｌ、４２ｍｇ／ｍｌ、４３ｍｇ／ｍｌ、４４ｍｇ／ｍｌ、４５ｍｇ／ｍｌ、４６ｍｇ／ｍｌ、４７ｍｇ／ｍｌ、４８ｍｇ／ｍｌ、４９ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ、５１ｍｇ／ｍｌ、５２ｍｇ／ｍｌ、５３ｍｇ／ｍｌ、５４ｍｇ／ｍｌ、５５ｍｇ／ｍｌ、５６ｍｇ／ｍｌ、５７ｍｇ／ｍｌ、５８ｍｇ／ｍｌ、５９ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ、６１ｍｇ／ｍｌ、６２ｍｇ／ｍｌ、６３ｍｇ／ｍｌ、６４ｍｇ／ｍｌ、６５ｍｇ／ｍｌ、６６ｍｇ／ｍｌ、６７ｍｇ／ｍｌ、６８ｍｇ／ｍｌ、６９ｍｇ／ｍｌ、７０ｍｇ／ｍｌ、７１ｍｇ／ｍｌ、７２ｍｇ／ｍｌ、７３ｍｇ／ｍｌ、７４ｍｇ／ｍｌ、７５ｍｇ／ｍｌ、７６ｍｇ／ｍｌ、７７ｍｇ／ｍｌ、７８ｍｇ／ｍｌ、７９ｍｇ／ｍｌ、８０ｍｇ／ｍｌ、８１ｍｇ／ｍｌ、８２ｍｇ／ｍｌ、８３ｍｇ／ｍｌ、８４ｍｇ／ｍｌ、８５ｍｇ／ｍｌ、８６ｍｇ／ｍｌ、８７ｍｇ／ｍｌ、８８ｍｇ／ｍｌ、８９ｍｇ／ｍｌ、９０ｍｇ／ｍｌ、９１ｍｇ／ｍｌ、９２ｍｇ／ｍｌ、９３ｍｇ／ｍｌ、９４ｍｇ／ｍｌ、９５ｍｇ／ｍｌ、９６ｍｇ／ｍｌ、９７ｍｇ／ｍｌ、９８ｍｇ／ｍｌ、９９ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ、１０１ｍｇ／ｍｌ、１０２ｍｇ／ｍｌ、１０３ｍｇ／ｍｌ、１０４ｍｇ／ｍｌ、１０５ｍｇ／ｍｌ、１０６ｍｇ／ｍｌ、１０７ｍｇ／ｍｌ、１０８ｍｇ／ｍｌ、１０９ｍｇ／ｍｌ、１１０ｍｇ／ｍｌ、１１１ｍｇ／ｍｌ、１１２ｍｇ／ｍｌ、１１３ｍｇ／ｍｌ、１１３．３ｍｇ／ｍｌ、１１４ｍｇ／ｍｌ、１１４．１ｍｇ／ｍｌ、１１４．２ｍｇ／ｍｌ、１１４．３ｍｇ／ｍｌ、１１４．４ｍｇ／ｍｌ、１１４．５ｍｇ／ｍｌ、１１４．６ｍｇ／ｍｌ、１１４．７ｍｇ／ｍｌ、１１４．８ｍｇ／ｍｌ、１１４．９ｍｇ／ｍｌ、１１５ｍｇ／ｍｌ、１１６ｍｇ／ｍｌ、１１７ｍｇ／ｍｌ、１１８ｍｇ／ｍｌ、１１９ｍｇ／ｍｌ、１２０ｍｇ／ｍｌ、１２１ｍｇ／ｍｌ、１２２ｍｇ／ｍｌ、１２３ｍｇ／ｍｌ、１２４ｍｇ／ｍｌ、１２５ｍｇ／ｍｌ、１２６ｍｇ／ｍｌ、１２７ｍｇ／ｍｌ、１２８ｍｇ／ｍｌ、１２９ｍｇ／ｍｌ、１３０ｍｇ／ｍｌ、１３１ｍｇ／ｍｌ、１３２ｍｇ／ｍｌ、１３３ｍｇ／ｍｌ、１３３．３ｍｇ／ｍｌ、１３３．４ｍｇ／ｍｌ、１３４ｍｇ／ｍｌ、１３５ｍｇ／ｍｌ、１３６ｍｇ／ｍｌ、１３７ｍｇ／ｍｌ、１３８ｍｇ／ｍｌ、１３９ｍｇ／ｍｌ、１４０ｍｇ／ｍｌ、１４１ｍｇ／ｍｌ、１４２ｍｇ／ｍｌ、１４３ｍｇ／ｍｌ、１４４ｍｇ／ｍｌ、１４５ｍｇ／ｍｌ、１４６ｍｇ／ｍｌ、１４７ｍｇ／ｍｌ、１４８ｍｇ／ｍｌ、１４９ｍｇ／ｍｌ、１５０ｍｇ／ｍｌ、１５１ｍｇ／ｍｌ、１５２ｍｇ／ｍｌ、１５３ｍｇ／ｍｌ、１５４ｍｇ／ｍｌ、１５５ｍｇ／ｍｌ、１５６ｍｇ／ｍｌ、１５７ｍｇ／ｍｌ、１５８ｍｇ／ｍｌ、１５９ｍｇ／ｍｌ、１６０ｍｇ／ｍｌ、１６１ｍｇ／ｍｌ、１６２ｍｇ／ｍｌ、１６３ｍｇ／ｍｌ、１６４ｍｇ／ｍｌ、１６５ｍｇ／ｍｌ、１６６ｍｇ／ｍｌ、１６７ｍｇ／ｍｌ、１６８ｍｇ／ｍｌ、１６９ｍｇ／ｍｌ、１７０ｍｇ／ｍｌ、１７１ｍｇ／ｍｌ、１７２ｍｇ／ｍｌ、１７３ｍｇ／ｍｌ、１７４ｍｇ／ｍｌ、１７５ｍｇ／ｍｌ、１７６ｍｇ／ｍｌ、１７７ｍｇ／ｍｌ、１７８ｍｇ／ｍｌ、１７９ｍｇ／ｍｌ、１８０ｍｇ／ｍｌ、１８１ｍｇ／ｍｌ、１８２ｍｇ／ｍｌ、１８３ｍｇ／ｍｌ、１８４ｍｇ／ｍｌ、１８５ｍｇ／ｍｌ、１８６ｍｇ／ｍｌ、１８７ｍｇ／ｍｌ、１８８ｍｇ／ｍｌ、１８９ｍｇ／ｍｌ、１９０ｍｇ／ｍｌ、１９１ｍｇ／ｍｌ、１９２ｍｇ／ｍｌ、１９３ｍｇ／ｍｌ、１９４ｍｇ／ｍｌ、１９５ｍｇ／ｍｌ、１９６ｍｇ／ｍｌ、１９７ｍｇ／ｍｌ、１９８ｍｇ／ｍｌ、１９９ｍｇ／ｍｌ、２００ｍｇ／ｍｌ、２０１ｍｇ／ｍｌ、２０２ｍｇ／ｍｌ、２０３ｍｇ／ｍｌ、２０４ｍｇ／ｍｌ、２０５ｍｇ／ｍｌ、２０６ｍｇ／ｍｌ、２０７ｍｇ／ｍｌ、２０８ｍｇ／ｍｌ、２０９ｍｇ／ｍｌ、２１０ｍｇ／ｍｌ、２１１ｍｇ／ｍｌ、２１２ｍｇ／ｍｌ、２１３ｍｇ／ｍｌ、２１４ｍｇ／ｍｌ、２１５ｍｇ／ｍｌ、２１６ｍｇ／ｍｌ、２１７ｍｇ／ｍｌ、２１８ｍｇ／ｍｌ、２１９ｍｇ／ｍｌ、２２０ｍｇ／ｍｌ、２２１ｍｇ／ｍｌ、２２２ｍｇ／ｍｌ、２２３ｍｇ／ｍｌ、２２４ｍｇ／ｍｌ、２２５ｍｇ／ｍｌ、２２６ｍｇ／ｍｌ、２２７ｍｇ／ｍｌ、２２８ｍｇ／ｍｌ、２２９ｍｇ／ｍｌ、２３０ｍｇ／ｍｌ、２３１ｍｇ／ｍｌ、２３２ｍｇ／ｍｌ、２３３ｍｇ／ｍｌ、２３４ｍｇ／ｍｌ、２３５ｍｇ／ｍｌ、２３６ｍｇ／ｍｌ、２３７ｍｇ／ｍｌ、２３８ｍｇ／ｍｌ、２３９ｍｇ／ｍｌ、２４０ｍｇ／ｍｌ、２４１ｍｇ／ｍｌ、２４２ｍｇ／ｍｌ、２４３ｍｇ／ｍｌ、２４４ｍｇ／ｍｌ、２４５ｍｇ／ｍｌ、２４６ｍｇ／ｍｌ、２４７ｍｇ／ｍｌ、２４８ｍｇ／ｍｌ、２４９ｍｇ／ｍｌ、２５０ｍｇ／ｍｌ、２５１ｍｇ／ｍｌ、２５２ｍｇ／ｍｌ、２５３ｍｇ／ｍｌ、２５４ｍｇ／ｍｌ、２５５ｍｇ／ｍｌ、２５６ｍｇ／ｍｌ、２５７ｍｇ／ｍｌ、２５８ｍｇ／ｍｌ、２５９ｍｇ／ｍｌ、２６０ｍｇ／ｍｌ、２６１ｍｇ／ｍｌ、２６２ｍｇ／ｍｌ、２６３ｍｇ／ｍｌ、２６４ｍｇ／ｍｌ、２６５ｍｇ／ｍｌ、２６６ｍｇ／ｍｌ、２６７ｍｇ／ｍｌ、２６８ｍｇ／ｍｌ、２６９ｍｇ／ｍｌ、２７０ｍｇ／ｍｌ、２７１ｍｇ／ｍｌ、２７２ｍｇ／ｍｌ、２７３ｍｇ／ｍｌ、２７４ｍｇ／ｍｌ、又は２７５ｍｇ／ｍｌ。濃度が本明細書の実施形態に従って機能する限り、他のＶＥＧＦアンタゴニスト濃度が本明細書で企図される。
本発明の一実施形態では、本発明の方法において使用するための医薬製剤は、約４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、若しくは２０ｍｇのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）を含むような濃度であるか、又は本明細書において論じられるそれらの許容される用量のうちのいずれか、約１００μｌ以下、約７５μｌ以下若しくは約７０μｌ以下、例えば、約５０μｌ、５１μｌ、５２μｌ、５３μｌ、５４μｌ、５５μｌ、５６μｌ、５７μｌ、５８μｌ、５９μｌ、６０μｌ、６１μｌ、６２μｌ、６３μｌ、６４μｌ、６５μｌ、６６μｌ、６７μｌ、６８μｌ、６９μｌ、７０μｌ、７１μｌ、７２μｌ、７３μｌ、７４μｌ、７５μｌ、７６μｌ、７７μｌ、７８μｌ、７９μｌ、８０μｌ、８１μｌ、８２μｌ、８３μｌ、８４μｌ、８５μｌ、８６μｌ、８７μｌ、８８μｌ、８９μｌ、９０μｌ、９１μｌ、９２μｌ、９３μｌ、９４μｌ、９５μｌ、９６μｌ、９７μｌ、９８μｌ、９９μｌ、若しくは１００μｌのそのようなタンパク質の量である。
本発明は、本明細書の「例示的製剤」に示される製剤のうちのいずれかを使用する（本明細書で論じられる）方法を含むが、ＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）の濃度は、このセクション（「ＶＥＧＦ受容体融合タンパク質及び他のＶＥＧＦ阻害剤」）に示される濃度で置き換えられる。
本発明の方法において使用され得る本明細書の医薬製剤中で使用するための緩衝液は、酸－塩基コンジュゲートの使用によるｐＨ変化に抵抗する溶液を指す。緩衝液は、約５．０～約６．８、より典型的には約５．８～約６．５、最も典型的には約６．０～約６．５の範囲でｐＨを維持することができる。場合によっては、本発明の製剤のｐＨは、約５．０、約５．１、約５．２、約５．３、約５．４、約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、約６．０、約６．１、約６．２、約６．３、約６．４、約６．５、約６．６、約６．７、又は約６．８である。本明細書における製剤に含めるための例示的な緩衝液には、ヒスチジン系緩衝液、例えば、ヒスチジン、ヒスチジン塩酸塩、及びヒスチジン酢酸塩が含まれる。本明細書の製剤に含めるための緩衝液は、代替的には、リン酸系緩衝液、例えばリン酸ナトリウム、酢酸塩系緩衝液、例えば酢酸ナトリウム又は酢酸であり得、又はクエン酸系、例えば、クエン酸ナトリウム又はクエン酸であり得る。緩衝液が上記のｐＨ範囲で製剤を緩衝化するように機能する限り、緩衝液は上記の混合物であり得ることも認識される。場合によっては、緩衝液は約５ｍＭ～約２５ｍＭ、又はより典型的には約５ｍＭ～約１５ｍＭである。緩衝液は、約５ｍＭ、約６ｍＭ、約７ｍＭ、約８ｍＭ、約９ｍＭ、約１０ｍＭ、約１１ｍＭ、約１２ｍＭ、約１３ｍＭ、約１４ｍＭ、約１５ｍＭ、約１６ｍＭ、約１７ｍＭ、約１８ｍＭ、約１９ｍＭ、約２０ｍＭ、約２１ｍＭ、約２２ｍＭ、約２３ｍＭ、約２４ｍＭ、又は約２５ｍＭであり得る。
本発明の一実施形態では、ヒスチジン系緩衝液は、ヒスチジン及びヒスチジン一塩酸塩を使用して調製される。
本明細書で使用する界面活性剤は、高濃度のＶＥＧＦアンタゴニスト、例えば、ＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）を、様々な表面及び界面によって誘発されるストレスから保護する成分を指す。そのため、界面活性剤は、ＶＥＧＦ受容体融合タンパク質の凝集を制限又は最小化し、タンパク質の溶解性を促進するように使用され得る。本明細書の適切な界面活性剤は、非イオン性であることが示されていて、ポリオキシエチレン部分を有する界面活性剤を含み得る。このカテゴリーにおける例示的な界面活性剤には、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ポロキサマー１８８、ポリエチレングリコール３３５０、及びそれらの混合物が含まれる。製剤中の界面活性剤は、容量あたり約０．０２％～約０．１％の重量（ｗ／ｖ）、より典型的には、約０．０２％～約０．０４％（weight per volume、ｗ／ｖ）で存在し得る。場合によっては、界面活性剤は、約０．０２％（ｗ／ｖ）、約０．０３％（ｗ／ｖ）、約０．０４％（ｗ／ｖ）、約０．０５％（ｗ／ｖ）、約０．０６％（ｗ／ｖ）、約０．０７％（ｗ／ｖ）、約０．０８％（ｗ／ｖ）、約０．０９％（ｗ／ｖ）、又は約０．１％（ｗ／ｖ）である。
本明細書に記載の方法において使用され得る医薬製剤で使用するための熱安定剤は、ＶＥＧＦアンタゴニスト、例えば、ＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）の熱変性に対する熱安定性及びＶＥＧＦ受容体融合タンパク質の効力又は活性に対する保護を提供する成分を指す。好適な熱安定剤には糖が含まれ、スクロース、トレハロース、ソルビトール又はマンニトールであり得るか、又はアミノ酸、例えば、Ｌ－プロリン、Ｌ－アルギニン（例えば、Ｌ－アルギニン一塩酸塩）、又はタウリンであり得る。更に、熱安定剤はまた、置換アクリルアミド又はプロパンスルホン酸を含み得るか、又はグリセロールのような化合物であり得る。
場合によっては、本明細書の方法で使用するための医薬製剤は、糖及びタウリン、糖及びアミノ酸、糖及びプロパンスルホン酸、糖及びタウリン、グリセロール及びタウリン、グリセロール及びプロパンスルホン酸、アミノ酸及びタウリン、又はアミノ酸及びプロパンスルホン酸の両方を含む。更に、製剤には、糖、タウリン及びプロパンスルホン酸、グリセロール、タウリン及びプロパンスルホン酸、並びにＬ－プロリン、タウリン及びプロパンスルホン酸を含み得る。
本明細書の実施形態は、単独で存在する熱安定剤を有し得、それぞれが独立して、約２％（ｗ／ｖ）～約１０％（ｗ／ｖ）、若しくは４％（ｗ／ｖ）～約１０％（ｗ／ｖ）、若しくは約４％（ｗ／ｖ）～約９％（ｗ／ｖ）、若しくは約５％（ｗ／ｖ）～約８％（ｗ／ｖ）の濃度で存在するか、又は合計濃度でそれらの濃度で存在する。製剤中の熱安定剤は、約２％（ｗ／ｖ）、約２．５％（ｗ／ｖ）、約３％（ｗ／ｖ）、約４％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）、約６％（ｗ／ｖ）、約７％（ｗ／ｖ）、約８％（ｗ／ｖ）、約９％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）、又は約２０％（ｗ／ｖ）の濃度であり得る。
タウリン及びプロパンスルホン酸に関して、本発明の一実施形態では、これらの熱安定剤は、製剤中に約２５ｍＭ～約１００ｍＭ、より典型的には約５０ｍＭ～約７５ｍＭで存在し得る（他の熱安定剤と比較して）。
粘度低下剤は、典型的には、タンパク質の凝集を低減又は防止するために使用される。本明細書に含めるための粘度低下剤には、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、Ｄ－又はＬ－アルギニン（例えば、Ｌ－アルギニン一塩酸塩）、リジン、又はそれらの混合物が含まれる。本明細書に存在する場合、粘度低下剤は、約１０ｍＭ～約１００ｍＭ、より典型的には約３０ｍＭ～約７５ｍＭ、更により典型的には約４０ｍＭ～約７０ｍＭで存在し得る。場合によっては、粘度低下剤は、約１０ｍＭ、約１５ｍＭ、約２０ｍＭ、約２５ｍＭ、約３０ｍＭ、約３５ｍＭ、約４０ｍＭ、約４５ｍＭ、約５０ｍＭ、約５５ｍＭ、約６０ｍＭ、約６５ｍＭ、約７０ｍＭ、約７５ｍＭ、約８０ｍＭ、約８５ｍＭ、約９０ｍＭ、約９５ｍＭ、又は約１００ｍＭで存在する。
本明細書に示される方法において使用するための医薬製剤はまた、眼投与、例えば硝子体内注射のための薬学的に許容される粘度を有することができる。粘度は、概して、剪断応力又は引張応力のいずれかによって変形されている流体の抵抗の尺度（典型的には、例えば、当該技術分野で知られている技術、粘度計又はレオメーターによって測定される）を指す。本明細書に記載される方法において使用するための製剤の典型的な粘度は、約５．０ｃＰ（センチポアズ）～約１５ｃＰ、約１１ｃＰ～約１４ｃＰ、約１２ｃＰ～約１５ｃＰ、又は約１１ｃＰ～約１２ｃＰである。したがって、本明細書の製剤の粘度は、約５．０ｃＰ、約６．０、約７．１ｃＰ、約７．２ｃＰ、約７．３ｃＰ、約７．４ｃＰ、約７．５ｃＰ、約７．６ｃＰ、約１０ｃＰ、約１０．５ｃＰ、約１１．０ｃＰ、約１１．５ｃＰ、約１２．０、約１２．５ｃＰ、約１３．０ｃＰ、約１３．５ｃＰ、約１４．０ｃＰ、約１４．５ｃＰ、又は約１５．０ｃＰ（例えば、２０℃で測定した場合）であり得る。
本明細書の様々な実施形態は、これらの非常に有用な粘度を維持するために、無機塩又は他の粘度低下剤を含めることを必要としない。典型的には、高濃度のタンパク質溶液は、タンパク質の凝集及び高粘度を回避するために粘度低下剤を必要とし、硝子体内注射を困難にし、ＶＥＧＦ受容体融合タンパク質の効力を低下させる。したがって、本明細書の実施形態には、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）、Ｄ－若しくはＬ－アルギニン塩酸塩、リシン、又は他の粘度低下剤を実質的に有しない又は添加していない製剤が含まれる。
浸透圧は、本発明の方法において使用するための注射可能な医薬製剤にとって重要な属性である。生成物が生理学的浸透条件に一致することが望ましい。更に、浸透圧は溶液中の可溶性含有量の確認を提供する。本発明の実施形態では、本発明の方法において使用するための製剤の浸透圧は、約５０６ｍｍｏｌ／Ｋｇ以下又は約２５０～約５０６ｍｍｏｌ／Ｋｇ、例えば、約２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、２９９、３００、３１０、３１４、３１５、３１６、３２４、３４３、３４６、３４９、３６９、３８４、４０３、４２６、４３０、又は５０６ｍｍｏｌ／Ｋｇである。本発明の一実施形態では、浸透圧は約２５０ｍｍｏｌ／Ｋｇよりも低い。
本発明の方法において使用するための例示的な医薬製剤には、以下が含まれる：
製剤Ａ：ｐＨ５．８～６．２を有する、８０ｍｇ／ｍｌのアフリベルセプト、１０ｍＭのヒスチジン系緩衝液、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、及び４０ｍＭの塩化ナトリウム。
製剤Ｂ：ｐＨ５．８～６．２を有する、８０ｍｇ／ｍｌのアフリベルセプト、１０ｍＭのリン酸塩系緩衝液、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、及び４０ｍＭの塩化ナトリウム。
製剤Ｃ：ｐＨ５．８～６．２を有する、８０ｍｇ／ｍｌのアフリベルセプト、１０ｍＭのクエン酸系緩衝液、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、及び４０ｍＭの塩化ナトリウム。
製剤Ｄ：ｐＨ６．２を有する、８０ｍｇ／ｍｌのアフリベルセプト、１０ｍＭのヒスチジン系緩衝液、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、及び４０ｍＭの塩化ナトリウム。
製剤Ｅ：ｐＨ５．８～６．２を有する、８０ｍｇ／ｍｌのアフリベルセプト、１０ｍＭのリン酸塩系緩衝液、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、及び４０ｍＭの塩化ナトリウム。
製剤Ｆ：ｐＨ５．８～６．２を有する、８０ｍｇ／ｍｌのアフリベルセプト、１０ｍＭのクエン酸系緩衝液、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、及び４０ｍＭの塩化ナトリウム。
製剤Ｇ：ｐＨ５．８～６．２を有する、８０ｍｇ／ｍｌのアフリベルセプト、１０ｍＭのヒスチジン系緩衝液、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、及び０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０であり、必要に応じて、特に粘度低下剤を含まない。
製剤Ｈ：ｐＨ５．８～６．２を有する、８０ｍｇ／ｍｌのアフリベルセプト、１０ｍＭのリン酸塩系緩衝液、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、及び０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０であり、必要に応じて、特に粘度低下剤を含まない。
製剤Ｉ：ｐＨ５．８～６．２を有する、８０ｍｇ／ｍｌのアフリベルセプト、１０ｍＭのクエン酸系緩衝液、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、及び０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０であり、必要に応じて、特に粘度低下剤を含まない。
製剤Ｊ：ｐＨ５．８～６．２を有する、８０ｍｇ／ｍｌのアフリベルセプト、１０ｍＭのヒスチジン系緩衝液、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、及び０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０であり、必要に応じて、特に粘度低下剤を含まない。
製剤Ｋ：ｐＨ５．８～６．２を有する、８０ｍｇ／ｍｌのアフリベルセプト、１０ｍＭのリン酸塩系緩衝液、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、及び０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０であり、必要に応じて、特に粘度低下剤を含まない。
製剤Ｌ：ｐＨ５．８～６．２を有する、８０ｍｇ／ｍｌのアフリベルセプト、１０ｍＭのクエン酸系緩衝液、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、及び０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０であり、必要に応じて、特に粘度低下剤を含まない。
製剤Ｍ：ｐＨ５．８～６．２を有する、１５０ｍｇ／ｍｌのアフリベルセプト、１０ｍＭのヒスチジン系緩衝液、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、及び４０ｍＭの塩化ナトリウム。
製剤Ｎ：ｐＨ５．８～６．２を有する、１５０ｍｇ／ｍｌのアフリベルセプト、１０ｍＭのリン酸塩系緩衝液、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、及び４０ｍＭの塩化ナトリウム。
製剤Ｏ：ｐＨ５．８～６．２を有する、１５０ｍｇ／ｍｌのアフリベルセプト、１０ｍＭのクエン酸系緩衝液、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、及び４０ｍＭの塩化ナトリウム。
製剤Ｐ：ｐＨ６．２を有する、１５０ｍｇ／ｍｌのアフリベルセプト、１０ｍＭのヒスチジン系緩衝液、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、及び４０ｍＭの塩化ナトリウム。
製剤Ｑ：ｐＨ５．８～６．２を有する、１５０ｍｇ／ｍｌのアフリベルセプト、１０ｍＭのリン酸塩系緩衝液、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、及び４０ｍＭの塩化ナトリウム。
製剤Ｒ：ｐＨ５．８～６．２を有する、１５０ｍｇ／ｍｌのアフリベルセプト、１０ｍＭのクエン酸系緩衝液、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、及び４０ｍＭの塩化ナトリウム。
製剤Ｓ：ｐＨ５．８～６．２を有する、１５０ｍｇ／ｍｌのアフリベルセプト、１０ｍＭのヒスチジン系緩衝液、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、及び０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０であり、必要に応じて、特に粘度低下剤を含まない。
製剤Ｔ：ｐＨ５．８～６．２（例えば、６．２）を有する、１５０ｍｇ／ｍｌのアフリベルセプト、１０ｍＭのリン酸塩系緩衝液、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、及び０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０であり、必要に応じて、特に粘度低下剤を含まない。
製剤Ｕ：ｐＨ５．８～６．２を有する、１５０ｍｇ／ｍｌのアフリベルセプト、１０ｍＭのクエン酸系緩衝液、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、及び０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０であり、必要に応じて、特に粘度低下剤を含まない。
製剤Ｖ：ｐＨ５．８～６．２を有する、１５０ｍｇ／ｍｌのアフリベルセプト、１０ｍＭのヒスチジン系緩衝液、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、及び０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０であり、必要に応じて、特に粘度低下剤を含まない。
製剤Ｗ：ｐＨ５．８～６．２を有する、１５０ｍｇ／ｍｌのアフリベルセプト、１０ｍＭのリン酸塩系緩衝液、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、及び０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０であり、必要に応じて、特に粘度低下剤を含まない。
製剤Ｘ：ｐＨ５．８～６．２を有する、１５０ｍｇ／ｍｌのアフリベルセプト、１０ｍＭのクエン酸系緩衝液、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０であり、必要に応じて、特に粘度低下剤を含まない。
製剤Ｙ：ｐＨ５．８～６．２を有する、８０ｍｇ／ｍｌのコンベルセプト、１０ｍＭのヒスチジン系緩衝液、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、及び４０ｍＭの塩化ナトリウム。
製剤Ｚ：ｐＨ５．８～６．２を有する、８０ｍｇ／ｍｌのコンベルセプト、１０ｍＭのリン酸塩系緩衝液、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、及び４０ｍＭの塩化ナトリウム。
製剤ＡＡ：ｐＨ５．８～６．２を有する、８０ｍｇ／ｍｌのコンベルセプト、１０ｍＭのクエン酸系緩衝液、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、及び４０ｍＭの塩化ナトリウム。
製剤ＢＢ：ｐＨ６．２を有する、８０ｍｇ／ｍｌのコンベルセプト、１０ｍＭのヒスチジン系緩衝液、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、及び４０ｍＭの塩化ナトリウム。
製剤ＣＣ：ｐＨ５．８～６．２を有する、８０ｍｇ／ｍｌのコンベルセプト、１０ｍＭのリン酸塩系緩衝液、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、及び４０ｍＭの塩化ナトリウム。
製剤ＤＤ：ｐＨ５．８～６．２を有する、８０ｍｇ／ｍｌのコンベルセプト、１０ｍＭのクエン酸系緩衝液、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、及び４０ｍＭの塩化ナトリウム。
製剤ＥＥ：ｐＨ５．８～６．２を有する、８０ｍｇ／ｍｌのコンベルセプト、１０ｍＭのヒスチジン系緩衝液、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、及び０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０であり、必要に応じて、特に粘度低下剤を含まない。
製剤ＦＦ：ｐＨ５．８～６．２を有する、８０ｍｇ／ｍｌのコンベルセプト、１０ｍＭのリン酸塩系緩衝液、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、及び０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０であり、必要に応じて、特に粘度低下剤を含まない。
製剤ＧＧ：ｐＨ５．８～６．２を有する、８０ｍｇ／ｍｌのコンベルセプト、１０ｍＭのクエン酸系緩衝液、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、及び０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０であり、必要に応じて、特に粘度低下剤を含まない。
製剤ＨＨ：ｐＨ５．８～６．２を有する、８０ｍｇ／ｍｌのコンベルセプト、１０ｍＭのヒスチジン系緩衝液、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、及び０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０であり、必要に応じて、特に粘度低下剤を含まない。
製剤ＩＩ：ｐＨ５．８～６．２を有する、８０ｍｇ／ｍｌのコンベルセプト、１０ｍＭのリン酸塩系緩衝液、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、及び０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０であり、必要に応じて、特に粘度低下剤を含まない。
製剤ＪＪ：ｐＨ５．８～６．２を有する、８０ｍｇ／ｍｌのコンベルセプト、１０ｍＭのクエン酸系緩衝液、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、及び０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０であり、必要に応じて、特に粘度低下剤を含まない。
製剤ＫＫ：ｐＨ５．８～６．２を有する、１５０ｍｇ／ｍｌのコンベルセプト、１０ｍＭのヒスチジン系緩衝液、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、及び４０ｍＭの塩化ナトリウム。
製剤ＬＬ：ｐＨ５．８～６．２を有する、１５０ｍｇ／ｍｌのコンベルセプト、１０ｍＭのリン酸塩系緩衝液、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、及び４０ｍＭの塩化ナトリウム。
製剤ＭＭ：ｐＨ５．８～６．２を有する、１５０ｍｇ／ｍｌのコンベルセプト、１０ｍＭのクエン酸系緩衝液、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、及び４０ｍＭの塩化ナトリウム。
製剤ＮＮ：ｐＨ６．２を有する、１５０ｍｇ／ｍｌのコンベルセプト、１０ｍＭのヒスチジン系緩衝液、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、及び４０ｍＭの塩化ナトリウム。
製剤ＯＯ：ｐＨ５．８～６．２を有する、１５０ｍｇ／ｍｌのコンベルセプト、１０ｍＭのリン酸塩系緩衝液、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、及び４０ｍＭの塩化ナトリウム。
製剤ＰＰ：ｐＨ５．８～６．２を有する、１５０ｍｇ／ｍｌのコンベルセプト、１０ｍＭのクエン酸系緩衝液、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、及び４０ｍＭの塩化ナトリウム。
製剤ＱＱ：ｐＨ５．８～６．２を有する、１５０ｍｇ／ｍｌのコンベルセプト、１０ｍＭのヒスチジン系緩衝液、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、及び０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０であり、必要に応じて、特に粘度低下剤を含まない。
製剤ＲＲ：ｐＨ５．８～６．２を有する、１５０ｍｇ／ｍｌのコンベルセプト、１０ｍＭのリン酸塩系緩衝液、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、及び０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０であり、必要に応じて、特に粘度低下剤を含まない。
製剤ＳＳ：ｐＨ５．８～６．２を有する、１５０ｍｇ／ｍｌのコンベルセプト、１０ｍＭのクエン酸系緩衝液、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、及び０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０であり、必要に応じて、特に粘度低下剤を含まない。
製剤ＴＴ：ｐＨ５．８～６．２を有する、１５０ｍｇ／ｍｌのコンベルセプト、１０ｍＭのヒスチジン系緩衝液、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、及び０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０であり、必要に応じて、特に粘度低下剤を含まない。
製剤ＵＵ：ｐＨ５．８～６．２を有する、１５０ｍｇ／ｍｌのコンベルセプト、１０ｍＭのリン酸塩系緩衝液、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、及び０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０であり、必要に応じて、特に粘度低下剤を含まない。
製剤ＶＶ：ｐＨ５．８～６．２を有する、１５０ｍｇ／ｍｌのコンベルセプト、１０ｍＭのクエン酸系緩衝液、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、及び０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０であり、必要に応じて、特に粘度低下剤を含まない。
製剤ＷＷ：ｐＨ５．８を有する、１４０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、１０ｍＭのヒスチジン系緩衝液、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、及び５０ｍＭのタウリン。
製剤ＸＸ：ｐＨ５．８を有する、１４０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、２０ｍＭのヒスチジン系緩衝液、４％（ｗ／ｖ）のプロリン、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、及び５０ｍＭのアルギニン塩酸塩。
製剤ＹＹ：ｐＨ５．８を有する、１４０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、２０ｍＭのヒスチジン系緩衝液、２．５％（ｗ／ｖ）のスクロース、２．０％（ｗ／ｖ）のプロリン、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、及び５０ｍＭのタウリン。
製剤ＺＺ：ｐＨ５．８を有する、１４０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、１０ｍＭのヒスチジン系緩衝液、２．５％（ｗ／ｖ）のスクロース、２．０％（ｗ／ｖ）のプロリン、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、及び５０ｍＭのアルギニン塩酸塩。
製剤ＡＡＡ：ｐＨ５．８を有する、１４０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、２０ｍＭのヒスチジン系緩衝液、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、及び５０ｍＭのＰＳＡ。
製剤ＢＢＢ：ｐＨ５．８を有する、１４０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、２０ｍＭのヒスチジン系緩衝液、２．５％（ｗ／ｖ）のスクロース、２．０％（ｗ／ｖ）のプロリン、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、及び５０ｍＭのＰＳＡ。
製剤ＣＣＣ：ｐＨ５．８を有する、８０、１００、１２０、又は１４０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、２０ｍＭのヒスチジン系緩衝液、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、及び５０ｍＭのアルギニン塩酸塩。
製剤ＤＤＤ：ｐＨ５．８を有する、１４０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、１０ｍＭのヒスチジン系緩衝液、４％（ｗ／ｖ）のプロリン、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、及び５０ｍＭのＰＳＡ。
製剤ＥＥＥ：ｐＨ５．８を有する、１４０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、２０ｍＭのヒスチジン系緩衝液、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０であり、必要に応じて、熱安定剤なし。
製剤ＦＦＦ：ｐＨ６．２を有する、１４０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、１０ｍＭのリン酸ナトリウム、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、及び０．０３％のポリソルベート２０。
製剤ＧＧＧ：１４０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、２０ｍＭのヒスチジン（ｐＨ５．８）、５％のスクロース、０．０３％のポリソルベート２０、５０ｍＭの硫酸ナトリウム
製剤ＨＨＨ：１４０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、２０ｍＭのヒスチジン（ｐＨ５．８）、５％のスクロース、０．０３％のポリソルベート２０、５０ｍＭのチオシアン酸ナトリウム
製剤ＩＩＩ：１４０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、２０ｍＭのヒスチジン（ｐＨ５．８）、５％のスクロース、０．０３％のポリソルベート２０、４０ｍＭのクエン酸ナトリウム
製剤ＪＪＪ：１４０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、２０ｍＭのヒスチジン（ｐＨ５．８）、５％のスクロース、０．０３％のポリソルベート２０、５０ｍＭのグリシン
製剤ＫＫＫ：１４０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、２０ｍＭのヒスチジン（ｐＨ５．８）、５％のスクロース、０．０３％のポリソルベート２０、５０ｍＭの塩化ナトリウム、
製剤ＬＬＬ：１４０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、２０ｍＭのヒスチジン（ｐＨ５．８）、５％のスクロース、０．０３％のポリソルベート２０、５０ｍＭのリジン
製剤ＭＭＭ：１４０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、２０ｍＭのヒスチジン（ｐＨ５．８）、５％のスクロース、０．０３％のポリソルベート２０、５０ｍＭのアスパラギン酸ナトリウム
製剤ＮＮＮ：１４０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、２０ｍＭのヒスチジン（ｐＨ５．８）、５％のスクロース、０．０３％のポリソルベート２０、５０ｍＭのグルタミン酸ナトリウム
製剤ＯＯＯ：１４０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、２０ｍＭのヒスチジン（ｐＨ５．８）、５％のスクロース、０．０３％のポリソルベート２０、５０ｍＭのクエン酸ナトリウム、５０ｍＭのアルギニン塩酸塩
製剤ＰＰＰ：１４０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、２０ｍＭのヒスチジン（ｐＨ５．８）、５％のスクロース、０．０３％のポリソルベート２０、５０ｍＭのグリシン、５０ｍＭのアルギニン塩酸塩
製剤ＱＱＱ：１４０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、２０ｍＭのヒスチジン（ｐＨ５．８）、５％のスクロース、０．０３％のポリソルベート２０、５０ｍＭのアスパラギン酸ナトリウム、５０ｍＭのアルギニン塩酸塩
製剤ＲＲＲ：１４０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、２０ｍＭのヒスチジン（ｐＨ５．８）、５％のスクロース、０．０３％のポリソルベート２０、５０ｍＭのグルタミン酸ナトリウム、５０ｍＭのアルギニン塩酸塩、 製剤ＳＳＳ：１４０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、２０ｍＭのヒスチジン（ｐＨ５．８）、５％のスクロース、０．０３％のポリソルベート２０、１０ｍＭのＬ－アルギニン塩酸塩
製剤ＴＴＴ：１４０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、２０ｍＭのヒスチジン（ｐＨ５．８）、５％のスクロース、０．０３％のポリソルベート２０、１００ｍＭのＬ－アルギニン塩酸塩
製剤ＵＵＵ：ｐＨ６．２の、３０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、１０％のスクロース、１０ｍＭのリン酸塩、０．０３％のポリソルベート２０
製剤ＶＶＶ：ｐＨ６．２の、３０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、２０％のスクロース、１０ｍＭのリン酸塩、０．０３％のポリソルベート２０
製剤ＷＷＷ：ｐＨ６．２の、６０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、１０％のスクロース、１０ｍＭのリン酸塩、０．０３％のポリソルベート２０
製剤ＸＸＸ：ｐＨ６．２の、６０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、２０％のスクロース、１０ｍＭのリン酸塩、０．０３％のポリソルベート２０
製剤ＹＹＹ：ｐＨ６．２の、１２０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、１０％のスクロース、１０ｍＭのリン酸塩、０．０３％のポリソルベート２０
製剤ＺＺＺ：ｐＨ６．２の、１２０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、２０％のスクロース、１０ｍＭのリン酸塩、０．０３％のポリソルベート２０
製剤ＡＡＡＡ：ｐＨ６．２の、１２０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、１０％のスクロース、１０ｍＭのリン酸塩、０．０３％のポリソルベート２０、５０ｍＭのＮａＣｌ
製剤ＢＢＢＢ：ｐＨ６．２の、１２０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、２０％のスクロース、１０ｍＭのリン酸塩、０．０３％のポリソルベート２０、５０ｍＭのＮａＣｌ
製剤ＣＣＣＣ：ｐＨ６．２の、１４０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、１０ｍＭのリン酸ナトリウム、５％のスクロース、４０ｍＭの塩化ナトリウム、０．０３％のＰＳ２０
製剤ＤＤＤＤ：ｐＨ５．８を有する、８０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、２０ｍＭのヒスチジン系緩衝液、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、及び５０ｍＭのＬ－アルギニン一塩酸塩。
製剤ＥＥＥＥ：ｐＨ５．８（例えば、５．６～６．０又は５．５～６．１）を有する、１２０．０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）（例えば、＋１２ｍｇ／ｍｌ）、２０ｍＭのヒスチジン系緩衝液（例えば、＋２ｍＭ）、５％（ｗ／ｖ）のスクロース（例えば、＋０．５％）、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０（例えば、０．０２～０．０４％）、及び５０ｍＭのＬ－アルギニン一塩酸塩（例えば、＋５ｍＭ）。
製剤ＦＦＦＦ：ｐＨ５．８（例えば、５．６～６．０又は５．５～６．１）を有する、１１３．３ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）（例えば、１０２～１２５ｍｇ／ｍｌ）、２０ｍＭのヒスチジン系緩衝液（例えば、＋２ｍＭ）、５％（ｗ／ｖ）のスクロース（例えば、＋０．５％）、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０（例えば、０．０２～０．０４％）、及び５０ｍＭのＬ－アルギニン一塩酸塩（例えば、＋５ｍＭ）。
製剤ＧＧＧＧ：ｐＨ５．８（例えば、５．６～６．０又は５．５～６．１）を有する、１１４．３ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）（例えば、１０３～１２６ｍｇ／ｍｌ）、１０ｍＭのヒスチジン系緩衝液（例えば、＋１ｍＭ）、５％（ｗ／ｖ）のスクロース（例えば、＋０．５％）、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０（例えば、０．０２～０．０４％）、及び５０ｍＭのＬ－アルギニン（例えば、Ｌ－アルギニン一塩酸塩）（例えば、＋５ｍＭ）。
製剤ＨＨＨＨ：ｐＨ５．８（例えば、５．６～６．０又は５．５～６．１）を有する、１００．０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）（例えば、＋１０ｍｇ／ｍｌ）、２０ｍＭのヒスチジン系緩衝液（例えば、＋２ｍＭ）、５％（ｗ／ｖ）のスクロース（例えば、＋０．５％）、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０（例えば、０．０２～０．０４％）、及び５０ｍＭのＬ－アルギニン一塩酸塩（例えば、＋５ｍＭ）。
製剤ＩＩＩＩ：ｐＨ５．８（例えば、５．６～６．０又は５．５～６．１）を有する、１３３．３ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）（例えば、＋１３ｍｇ／ｍｌ）、２０ｍＭのヒスチジン系緩衝液（例えば、＋２ｍＭ）、５％（ｗ／ｖ）のスクロース（例えば、＋０．５％）、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０（例えば、０．０２～０．０４％）、及び５０ｍＭのＬ－アルギニン一塩酸塩（例えば、＋５ｍＭ）。
製剤ＪＪＪＪ：ｐＨ６．２（例えば、６．０～６．４又は５．９～６．５）を有する、１５０ｍｇ／ｍｌのアフリベルセプト（例えば、アフリベルセプト）（例えば、＋１５ｍｇ／ｍｌ）、１０ｍＭのリン酸ナトリウム、８％（ｗ／ｖ）のスクロース（例えば、＋０．８％）、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０（例えば、０．０２～０．０４％）、及び５０ｍＭのＬ－アルギニン塩酸塩。
製剤ＫＫＫＫ：ｐＨ５．８（例えば、５．６～６．０又は５．５～６．１）を有する、１１４．３ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）（例えば、＋１４ｍｇ／ｍｌ）、２０ｍＭのヒスチジン系緩衝液（例えば、＋２ｍＭ）、５％（ｗ／ｖ）のスクロース（例えば、＋０．５％）、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０（例えば、０．０２～０．０４％）、及び５０ｍＭのＬ－アルギニン一塩酸塩（例えば、＋５ｍＭ）。
製剤Ａ：ｐＨ５．８～６．２を有する、８０ｍｇ／ｍｌのアフリベルセプト、１０ｍＭのヒスチジン系緩衝液、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、及び４０ｍＭの塩化ナトリウム。
製剤Ｂ：ｐＨ５．８～６．２を有する、８０ｍｇ／ｍｌのアフリベルセプト、１０ｍＭのリン酸塩系緩衝液、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、及び４０ｍＭの塩化ナトリウム。
製剤Ｃ：ｐＨ５．８～６．２を有する、８０ｍｇ／ｍｌのアフリベルセプト、１０ｍＭのクエン酸系緩衝液、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、及び４０ｍＭの塩化ナトリウム。
製剤Ｄ：ｐＨ６．２を有する、８０ｍｇ／ｍｌのアフリベルセプト、１０ｍＭのヒスチジン系緩衝液、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、及び４０ｍＭの塩化ナトリウム。
製剤Ｅ：ｐＨ５．８～６．２を有する、８０ｍｇ／ｍｌのアフリベルセプト、１０ｍＭのリン酸塩系緩衝液、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、及び４０ｍＭの塩化ナトリウム。
製剤Ｆ：ｐＨ５．８～６．２を有する、８０ｍｇ／ｍｌのアフリベルセプト、１０ｍＭのクエン酸系緩衝液、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、及び４０ｍＭの塩化ナトリウム。
製剤Ｇ：ｐＨ５．８～６．２を有する、８０ｍｇ／ｍｌのアフリベルセプト、１０ｍＭのヒスチジン系緩衝液、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、及び０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０であり、必要に応じて、特に粘度低下剤を含まない。
製剤Ｈ：ｐＨ５．８～６．２を有する、８０ｍｇ／ｍｌのアフリベルセプト、１０ｍＭのリン酸塩系緩衝液、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、及び０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０であり、必要に応じて、特に粘度低下剤を含まない。
製剤Ｉ：ｐＨ５．８～６．２を有する、８０ｍｇ／ｍｌのアフリベルセプト、１０ｍＭのクエン酸系緩衝液、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、及び０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０であり、必要に応じて、特に粘度低下剤を含まない。
製剤Ｊ：ｐＨ５．８～６．２を有する、８０ｍｇ／ｍｌのアフリベルセプト、１０ｍＭのヒスチジン系緩衝液、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、及び０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０であり、必要に応じて、特に粘度低下剤を含まない。
製剤Ｋ：ｐＨ５．８～６．２を有する、８０ｍｇ／ｍｌのアフリベルセプト、１０ｍＭのリン酸塩系緩衝液、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、及び０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０であり、必要に応じて、特に粘度低下剤を含まない。
製剤Ｌ：ｐＨ５．８～６．２を有する、８０ｍｇ／ｍｌのアフリベルセプト、１０ｍＭのクエン酸系緩衝液、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、及び０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０であり、必要に応じて、特に粘度低下剤を含まない。
製剤Ｍ：ｐＨ５．８～６．２を有する、１５０ｍｇ／ｍｌのアフリベルセプト、１０ｍＭのヒスチジン系緩衝液、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、及び４０ｍＭの塩化ナトリウム。
製剤Ｎ：ｐＨ５．８～６．２を有する、１５０ｍｇ／ｍｌのアフリベルセプト、１０ｍＭのリン酸塩系緩衝液、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、及び４０ｍＭの塩化ナトリウム。
製剤Ｏ：ｐＨ５．８～６．２を有する、１５０ｍｇ／ｍｌのアフリベルセプト、１０ｍＭのクエン酸系緩衝液、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、及び４０ｍＭの塩化ナトリウム。
製剤Ｐ：ｐＨ６．２を有する、１５０ｍｇ／ｍｌのアフリベルセプト、１０ｍＭのヒスチジン系緩衝液、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、及び４０ｍＭの塩化ナトリウム。
製剤Ｑ：ｐＨ５．８～６．２を有する、１５０ｍｇ／ｍｌのアフリベルセプト、１０ｍＭのリン酸塩系緩衝液、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、及び４０ｍＭの塩化ナトリウム。
製剤Ｒ：ｐＨ５．８～６．２を有する、１５０ｍｇ／ｍｌのアフリベルセプト、１０ｍＭのクエン酸系緩衝液、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、及び４０ｍＭの塩化ナトリウム。
製剤Ｓ：ｐＨ５．８～６．２を有する、１５０ｍｇ／ｍｌのアフリベルセプト、１０ｍＭのヒスチジン系緩衝液、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、及び０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０であり、必要に応じて、特に粘度低下剤を含まない。
製剤Ｔ：ｐＨ５．８～６．２（例えば、６．２）を有する、１５０ｍｇ／ｍｌのアフリベルセプト、１０ｍＭのリン酸塩系緩衝液、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、及び０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０であり、必要に応じて、特に粘度低下剤を含まない。
製剤Ｕ：ｐＨ５．８～６．２を有する、１５０ｍｇ／ｍｌのアフリベルセプト、１０ｍＭのクエン酸系緩衝液、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、及び０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０であり、必要に応じて、特に粘度低下剤を含まない。
製剤Ｖ：ｐＨ５．８～６．２を有する、１５０ｍｇ／ｍｌのアフリベルセプト、１０ｍＭのヒスチジン系緩衝液、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、及び０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０であり、必要に応じて、特に粘度低下剤を含まない。
製剤Ｗ：ｐＨ５．８～６．２を有する、１５０ｍｇ／ｍｌのアフリベルセプト、１０ｍＭのリン酸塩系緩衝液、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、及び０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０であり、必要に応じて、特に粘度低下剤を含まない。
製剤Ｘ：ｐＨ５．８～６．２を有する、１５０ｍｇ／ｍｌのアフリベルセプト、１０ｍＭのクエン酸系緩衝液、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０であり、必要に応じて、特に粘度低下剤を含まない。
製剤Ｙ：ｐＨ５．８～６．２を有する、８０ｍｇ／ｍｌのコンベルセプト、１０ｍＭのヒスチジン系緩衝液、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、及び４０ｍＭの塩化ナトリウム。
製剤Ｚ：ｐＨ５．８～６．２を有する、８０ｍｇ／ｍｌのコンベルセプト、１０ｍＭのリン酸塩系緩衝液、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、及び４０ｍＭの塩化ナトリウム。
製剤ＡＡ：ｐＨ５．８～６．２を有する、８０ｍｇ／ｍｌのコンベルセプト、１０ｍＭのクエン酸系緩衝液、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、及び４０ｍＭの塩化ナトリウム。
製剤ＢＢ：ｐＨ６．２を有する、８０ｍｇ／ｍｌのコンベルセプト、１０ｍＭのヒスチジン系緩衝液、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、及び４０ｍＭの塩化ナトリウム。
製剤ＣＣ：ｐＨ５．８～６．２を有する、８０ｍｇ／ｍｌのコンベルセプト、１０ｍＭのリン酸塩系緩衝液、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、及び４０ｍＭの塩化ナトリウム。
製剤ＤＤ：ｐＨ５．８～６．２を有する、８０ｍｇ／ｍｌのコンベルセプト、１０ｍＭのクエン酸系緩衝液、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、及び４０ｍＭの塩化ナトリウム。
製剤ＥＥ：ｐＨ５．８～６．２を有する、８０ｍｇ／ｍｌのコンベルセプト、１０ｍＭのヒスチジン系緩衝液、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、及び０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０であり、必要に応じて、特に粘度低下剤を含まない。
製剤ＦＦ：ｐＨ５．８～６．２を有する、８０ｍｇ／ｍｌのコンベルセプト、１０ｍＭのリン酸塩系緩衝液、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、及び０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０であり、必要に応じて、特に粘度低下剤を含まない。
製剤ＧＧ：ｐＨ５．８～６．２を有する、８０ｍｇ／ｍｌのコンベルセプト、１０ｍＭのクエン酸系緩衝液、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、及び０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０であり、必要に応じて、特に粘度低下剤を含まない。
製剤ＨＨ：ｐＨ５．８～６．２を有する、８０ｍｇ／ｍｌのコンベルセプト、１０ｍＭのヒスチジン系緩衝液、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、及び０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０であり、必要に応じて、特に粘度低下剤を含まない。
製剤ＩＩ：ｐＨ５．８～６．２を有する、８０ｍｇ／ｍｌのコンベルセプト、１０ｍＭのリン酸塩系緩衝液、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、及び０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０であり、必要に応じて、特に粘度低下剤を含まない。
製剤ＪＪ：ｐＨ５．８～６．２を有する、８０ｍｇ／ｍｌのコンベルセプト、１０ｍＭのクエン酸系緩衝液、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、及び０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０であり、必要に応じて、特に粘度低下剤を含まない。
製剤ＫＫ：ｐＨ５．８～６．２を有する、１５０ｍｇ／ｍｌのコンベルセプト、１０ｍＭのヒスチジン系緩衝液、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、及び４０ｍＭの塩化ナトリウム。
製剤ＬＬ：ｐＨ５．８～６．２を有する、１５０ｍｇ／ｍｌのコンベルセプト、１０ｍＭのリン酸塩系緩衝液、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、及び４０ｍＭの塩化ナトリウム。
製剤ＭＭ：ｐＨ５．８～６．２を有する、１５０ｍｇ／ｍｌのコンベルセプト、１０ｍＭのクエン酸系緩衝液、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、及び４０ｍＭの塩化ナトリウム。
製剤ＮＮ：ｐＨ６．２を有する、１５０ｍｇ／ｍｌのコンベルセプト、１０ｍＭのヒスチジン系緩衝液、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、及び４０ｍＭの塩化ナトリウム。
製剤ＯＯ：ｐＨ５．８～６．２を有する、１５０ｍｇ／ｍｌのコンベルセプト、１０ｍＭのリン酸塩系緩衝液、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、及び４０ｍＭの塩化ナトリウム。
製剤ＰＰ：ｐＨ５．８～６．２を有する、１５０ｍｇ／ｍｌのコンベルセプト、１０ｍＭのクエン酸系緩衝液、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、及び４０ｍＭの塩化ナトリウム。
製剤ＱＱ：ｐＨ５．８～６．２を有する、１５０ｍｇ／ｍｌのコンベルセプト、１０ｍＭのヒスチジン系緩衝液、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、及び０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０であり、必要に応じて、特に粘度低下剤を含まない。
製剤ＲＲ：ｐＨ５．８～６．２を有する、１５０ｍｇ／ｍｌのコンベルセプト、１０ｍＭのリン酸塩系緩衝液、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、及び０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０であり、必要に応じて、特に粘度低下剤を含まない。
製剤ＳＳ：ｐＨ５．８～６．２を有する、１５０ｍｇ／ｍｌのコンベルセプト、１０ｍＭのクエン酸系緩衝液、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、及び０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０であり、必要に応じて、特に粘度低下剤を含まない。
製剤ＴＴ：ｐＨ５．８～６．２を有する、１５０ｍｇ／ｍｌのコンベルセプト、１０ｍＭのヒスチジン系緩衝液、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、及び０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０であり、必要に応じて、特に粘度低下剤を含まない。
製剤ＵＵ：ｐＨ５．８～６．２を有する、１５０ｍｇ／ｍｌのコンベルセプト、１０ｍＭのリン酸塩系緩衝液、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、及び０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０であり、必要に応じて、特に粘度低下剤を含まない。
製剤ＶＶ：ｐＨ５．８～６．２を有する、１５０ｍｇ／ｍｌのコンベルセプト、１０ｍＭのクエン酸系緩衝液、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、及び０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０であり、必要に応じて、特に粘度低下剤を含まない。
製剤ＷＷ：ｐＨ５．８を有する、１４０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、１０ｍＭのヒスチジン系緩衝液、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、及び５０ｍＭのタウリン。
製剤ＸＸ：ｐＨ５．８を有する、１４０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、２０ｍＭのヒスチジン系緩衝液、４％（ｗ／ｖ）のプロリン、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、及び５０ｍＭのアルギニン塩酸塩。
製剤ＹＹ：ｐＨ５．８を有する、１４０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、２０ｍＭのヒスチジン系緩衝液、２．５％（ｗ／ｖ）のスクロース、２．０％（ｗ／ｖ）のプロリン、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、及び５０ｍＭのタウリン。
製剤ＺＺ：ｐＨ５．８を有する、１４０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、１０ｍＭのヒスチジン系緩衝液、２．５％（ｗ／ｖ）のスクロース、２．０％（ｗ／ｖ）のプロリン、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、及び５０ｍＭのアルギニン塩酸塩。
製剤ＡＡＡ：ｐＨ５．８を有する、１４０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、２０ｍＭのヒスチジン系緩衝液、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、及び５０ｍＭのＰＳＡ。
製剤ＢＢＢ：ｐＨ５．８を有する、１４０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、２０ｍＭのヒスチジン系緩衝液、２．５％（ｗ／ｖ）のスクロース、２．０％（ｗ／ｖ）のプロリン、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、及び５０ｍＭのＰＳＡ。
製剤ＣＣＣ：ｐＨ５．８を有する、８０、１００、１２０、又は１４０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、２０ｍＭのヒスチジン系緩衝液、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、及び５０ｍＭのアルギニン塩酸塩。
製剤ＤＤＤ：ｐＨ５．８を有する、１４０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、１０ｍＭのヒスチジン系緩衝液、４％（ｗ／ｖ）のプロリン、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、及び５０ｍＭのＰＳＡ。
製剤ＥＥＥ：ｐＨ５．８を有する、１４０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、２０ｍＭのヒスチジン系緩衝液、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０であり、必要に応じて、熱安定剤なし。
製剤ＦＦＦ：ｐＨ６．２を有する、１４０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、１０ｍＭのリン酸ナトリウム、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、及び０．０３％のポリソルベート２０。
製剤ＧＧＧ：１４０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、２０ｍＭのヒスチジン（ｐＨ５．８）、５％のスクロース、０．０３％のポリソルベート２０、５０ｍＭの硫酸ナトリウム
製剤ＨＨＨ：１４０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、２０ｍＭのヒスチジン（ｐＨ５．８）、５％のスクロース、０．０３％のポリソルベート２０、５０ｍＭのチオシアン酸ナトリウム
製剤ＩＩＩ：１４０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、２０ｍＭのヒスチジン（ｐＨ５．８）、５％のスクロース、０．０３％のポリソルベート２０、４０ｍＭのクエン酸ナトリウム
製剤ＪＪＪ：１４０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、２０ｍＭのヒスチジン（ｐＨ５．８）、５％のスクロース、０．０３％のポリソルベート２０、５０ｍＭのグリシン
製剤ＫＫＫ：１４０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、２０ｍＭのヒスチジン（ｐＨ５．８）、５％のスクロース、０．０３％のポリソルベート２０、５０ｍＭの塩化ナトリウム、
製剤ＬＬＬ：１４０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、２０ｍＭのヒスチジン（ｐＨ５．８）、５％のスクロース、０．０３％のポリソルベート２０、５０ｍＭのリジン
製剤ＭＭＭ：１４０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、２０ｍＭのヒスチジン（ｐＨ５．８）、５％のスクロース、０．０３％のポリソルベート２０、５０ｍＭのアスパラギン酸ナトリウム
製剤ＮＮＮ：１４０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、２０ｍＭのヒスチジン（ｐＨ５．８）、５％のスクロース、０．０３％のポリソルベート２０、５０ｍＭのグルタミン酸ナトリウム
製剤ＯＯＯ：１４０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、２０ｍＭのヒスチジン（ｐＨ５．８）、５％のスクロース、０．０３％のポリソルベート２０、５０ｍＭのクエン酸ナトリウム、５０ｍＭのアルギニン塩酸塩
製剤ＰＰＰ：１４０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、２０ｍＭのヒスチジン（ｐＨ５．８）、５％のスクロース、０．０３％のポリソルベート２０、５０ｍＭのグリシン、５０ｍＭのアルギニン塩酸塩
製剤ＱＱＱ：１４０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、２０ｍＭのヒスチジン（ｐＨ５．８）、５％のスクロース、０．０３％のポリソルベート２０、５０ｍＭのアスパラギン酸ナトリウム、５０ｍＭのアルギニン塩酸塩
製剤ＲＲＲ：１４０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、２０ｍＭのヒスチジン（ｐＨ５．８）、５％のスクロース、０．０３％のポリソルベート２０、５０ｍＭのグルタミン酸ナトリウム、５０ｍＭのアルギニン塩酸塩、 製剤ＳＳＳ：１４０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、２０ｍＭのヒスチジン（ｐＨ５．８）、５％のスクロース、０．０３％のポリソルベート２０、１０ｍＭのＬ－アルギニン塩酸塩
製剤ＴＴＴ：１４０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、２０ｍＭのヒスチジン（ｐＨ５．８）、５％のスクロース、０．０３％のポリソルベート２０、１００ｍＭのＬ－アルギニン塩酸塩
製剤ＵＵＵ：ｐＨ６．２の、３０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、１０％のスクロース、１０ｍＭのリン酸塩、０．０３％のポリソルベート２０
製剤ＶＶＶ：ｐＨ６．２の、３０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、２０％のスクロース、１０ｍＭのリン酸塩、０．０３％のポリソルベート２０
製剤ＷＷＷ：ｐＨ６．２の、６０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、１０％のスクロース、１０ｍＭのリン酸塩、０．０３％のポリソルベート２０
製剤ＸＸＸ：ｐＨ６．２の、６０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、２０％のスクロース、１０ｍＭのリン酸塩、０．０３％のポリソルベート２０
製剤ＹＹＹ：ｐＨ６．２の、１２０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、１０％のスクロース、１０ｍＭのリン酸塩、０．０３％のポリソルベート２０
製剤ＺＺＺ：ｐＨ６．２の、１２０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、２０％のスクロース、１０ｍＭのリン酸塩、０．０３％のポリソルベート２０
製剤ＡＡＡＡ：ｐＨ６．２の、１２０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、１０％のスクロース、１０ｍＭのリン酸塩、０．０３％のポリソルベート２０、５０ｍＭのＮａＣｌ
製剤ＢＢＢＢ：ｐＨ６．２の、１２０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、２０％のスクロース、１０ｍＭのリン酸塩、０．０３％のポリソルベート２０、５０ｍＭのＮａＣｌ
製剤ＣＣＣＣ：ｐＨ６．２の、１４０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、１０ｍＭのリン酸ナトリウム、５％のスクロース、４０ｍＭの塩化ナトリウム、０．０３％のＰＳ２０
製剤ＤＤＤＤ：ｐＨ５．８を有する、８０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）、２０ｍＭのヒスチジン系緩衝液、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、及び５０ｍＭのＬ－アルギニン一塩酸塩。
製剤ＥＥＥＥ：ｐＨ５．８（例えば、５．６～６．０又は５．５～６．１）を有する、１２０．０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）（例えば、＋１２ｍｇ／ｍｌ）、２０ｍＭのヒスチジン系緩衝液（例えば、＋２ｍＭ）、５％（ｗ／ｖ）のスクロース（例えば、＋０．５％）、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０（例えば、０．０２～０．０４％）、及び５０ｍＭのＬ－アルギニン一塩酸塩（例えば、＋５ｍＭ）。
製剤ＦＦＦＦ：ｐＨ５．８（例えば、５．６～６．０又は５．５～６．１）を有する、１１３．３ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）（例えば、１０２～１２５ｍｇ／ｍｌ）、２０ｍＭのヒスチジン系緩衝液（例えば、＋２ｍＭ）、５％（ｗ／ｖ）のスクロース（例えば、＋０．５％）、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０（例えば、０．０２～０．０４％）、及び５０ｍＭのＬ－アルギニン一塩酸塩（例えば、＋５ｍＭ）。
製剤ＧＧＧＧ：ｐＨ５．８（例えば、５．６～６．０又は５．５～６．１）を有する、１１４．３ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）（例えば、１０３～１２６ｍｇ／ｍｌ）、１０ｍＭのヒスチジン系緩衝液（例えば、＋１ｍＭ）、５％（ｗ／ｖ）のスクロース（例えば、＋０．５％）、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０（例えば、０．０２～０．０４％）、及び５０ｍＭのＬ－アルギニン（例えば、Ｌ－アルギニン一塩酸塩）（例えば、＋５ｍＭ）。
製剤ＨＨＨＨ：ｐＨ５．８（例えば、５．６～６．０又は５．５～６．１）を有する、１００．０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）（例えば、＋１０ｍｇ／ｍｌ）、２０ｍＭのヒスチジン系緩衝液（例えば、＋２ｍＭ）、５％（ｗ／ｖ）のスクロース（例えば、＋０．５％）、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０（例えば、０．０２～０．０４％）、及び５０ｍＭのＬ－アルギニン一塩酸塩（例えば、＋５ｍＭ）。
製剤ＩＩＩＩ：ｐＨ５．８（例えば、５．６～６．０又は５．５～６．１）を有する、１３３．３ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）（例えば、＋１３ｍｇ／ｍｌ）、２０ｍＭのヒスチジン系緩衝液（例えば、＋２ｍＭ）、５％（ｗ／ｖ）のスクロース（例えば、＋０．５％）、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０（例えば、０．０２～０．０４％）、及び５０ｍＭのＬ－アルギニン一塩酸塩（例えば、＋５ｍＭ）。
製剤ＪＪＪＪ：ｐＨ６．２（例えば、６．０～６．４又は５．９～６．５）を有する、１５０ｍｇ／ｍｌのアフリベルセプト（例えば、アフリベルセプト）（例えば、＋１５ｍｇ／ｍｌ）、１０ｍＭのリン酸ナトリウム、８％（ｗ／ｖ）のスクロース（例えば、＋０．８％）、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０（例えば、０．０２～０．０４％）、及び５０ｍＭのＬ－アルギニン塩酸塩。
製剤ＫＫＫＫ：ｐＨ５．８（例えば、５．６～６．０又は５．５～６．１）を有する、１１４．３ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト）（例えば、＋１４ｍｇ／ｍｌ）、２０ｍＭのヒスチジン系緩衝液（例えば、＋２ｍＭ）、５％（ｗ／ｖ）のスクロース（例えば、＋０．５％）、０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０（例えば、０．０２～０．０４％）、及び５０ｍＭのＬ－アルギニン一塩酸塩（例えば、＋５ｍＭ）。
本発明の一実施形態では、対象に、例えば硝子体内投与することができる製剤は、
ＶＥＧＦＲ１の免疫グロブリン様（Ｉｇ）ドメイン２、ＶＥＧＦＲ２のＩｇドメイン３、及び多量体化成分（例えば、アフリベルセプト）をそれぞれが含む２つのポリペプチドを含む少なくとも約１００ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質、
約Ｌ－アルギニン（例えば、約１０～１００ｍＭの濃度）、
スクロース、
ヒスチジン系緩衝液、並びに
界面活性剤
を含む水性医薬製剤であって、当該製剤は、約５．０～約６．８のｐＨを有し、ＶＥＧＦ受容体融合タンパク質が、製造及び精製直後に約３．５％未満の高分子量種並びに／又は約２～８℃で約２４ヶ月間保存した後に約６％以下の高分子量種を有する、水性医薬製剤である。
ＶＥＧＦＲ１の免疫グロブリン様（Ｉｇ）ドメイン２、ＶＥＧＦＲ２のＩｇドメイン３、及び多量体化成分（例えば、アフリベルセプト）をそれぞれが含む２つのポリペプチドを含む少なくとも約１００ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質、
約Ｌ－アルギニン（例えば、約１０～１００ｍＭの濃度）、
スクロース、
ヒスチジン系緩衝液、並びに
界面活性剤
を含む水性医薬製剤であって、当該製剤は、約５．０～約６．８のｐＨを有し、ＶＥＧＦ受容体融合タンパク質が、製造及び精製直後に約３．５％未満の高分子量種並びに／又は約２～８℃で約２４ヶ月間保存した後に約６％以下の高分子量種を有する、水性医薬製剤である。
国際公開第２０１９／２１７９２７号及び米国特許第１１１０３５５２号を参照されたい。
治療及び投与
本発明は、（例えば、約２～４又は３～５週間毎に）約８ｍｇ以上（≧）の初期充填用量のＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、アフリベルセプト）、続いて１２週間毎に約８ｍｇ以上のＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、アフリベルセプト）の追加の用量を連続的に投与することによって、血管新生性眼障害を治療するための方法を提供する。例えば、本発明の一実施形態では、本発明の方法は、約毎月（又は約２８日毎、２８±５日毎、若しくは約４週間毎）に１回以上（例えば、３、４、又は５回）の用量（例えば、約８ｍｇ以上）を連続的に投与し、続いて約１２週間毎に１回以上の用量（例えば、約８ｍｇ以上）を投与することによって、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、又は血管新生ＡＭＤなどの血管新生性眼障害を治療又は予防することを含む。例えば、本発明の一実施形態では、約８ｍｇは、７．２ｍｇ、８．８ｍｇ、若しくは７．２～８．８ｍｇ、又は８ｍｇ±約１０％である。
本発明は、（例えば、約２～４又は３～５週間毎に）約８ｍｇ以上（≧）の初期充填用量のＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、アフリベルセプト）、続いて１２週間毎に約８ｍｇ以上のＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、アフリベルセプト）の追加の用量を連続的に投与することによって、血管新生性眼障害を治療するための方法を提供する。例えば、本発明の一実施形態では、本発明の方法は、約毎月（又は約２８日毎、２８±５日毎、若しくは約４週間毎）に１回以上（例えば、３、４、又は５回）の用量（例えば、約８ｍｇ以上）を連続的に投与し、続いて約１２週間毎に１回以上の用量（例えば、約８ｍｇ以上）を投与することによって、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、又は血管新生ＡＭＤなどの血管新生性眼障害を治療又は予防することを含む。例えば、本発明の一実施形態では、約８ｍｇは、７．２ｍｇ、８．８ｍｇ、若しくは７．２～８．８ｍｇ、又は８ｍｇ±約１０％である。
「初期用量」、「二次用量」、及び「三次用量」という用語は、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、アフリベルセプト）の投与の時系列を指す。したがって、「初期用量」は、治療レジメンの開始時に投与される用量（「ベースライン用量」とも呼ばれる）である。「二次用量」は、初期投与後に投与される用量であり、「三次用量」は、二次用量後に投与される用量である。初期用量は、その後の日数を計数又は番号付けする目的で１日目に行われる（例えば、本明細書の表１－１及び１－２を参照されたい）。初期用量、二次用量、及び三次用量は全て、同じ量のＶＥＧＦアンタゴニストを含み得るが、一般的には、投与頻度について互いに異なる。しかしながら、特定の実施形態では、初期用量、二次用量、及び／又は三次用量に含まれるＶＥＧＦアンタゴニストの量は、治療過程中では互いに異なる（例えば、適宜上下に調整される）。したがって、本発明の投与レジメンは、
単回初期用量（例えば、約８ｍｇ以上）のＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、アフリベルセプト）、続いて
１回以上（例えば、２回又は３回又は４回）の二次用量のＶＥＧＦアンタゴニスト、続いて
１回以上の三次用量のＶＥＧＦアンタゴニストとして表し得、
各二次用量は、直前の用量の２～４週間後に投与され、
各三次用量与は、直前の用量の約１２週間後に投与される。三次用量の前に投与される初期用量及び二次用量は、概して、「充填」用量と称され得る。三次用量は、「維持」用量と称され得る。
単回初期用量（例えば、約８ｍｇ以上）のＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、アフリベルセプト）、続いて
１回以上（例えば、２回又は３回又は４回）の二次用量のＶＥＧＦアンタゴニスト、続いて
１回以上の三次用量のＶＥＧＦアンタゴニストとして表し得、
各二次用量は、直前の用量の２～４週間後に投与され、
各三次用量与は、直前の用量の約１２週間後に投与される。三次用量の前に投与される初期用量及び二次用量は、概して、「充填」用量と称され得る。三次用量は、「維持」用量と称され得る。
本発明は、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、アフリベルセプト）のスケジュールされた初期用量、二次用量、及び／又は三次用量のうちのいずれかに加えて、１つ以上の追加のスケジュールされていない必要に応じた（pro re nata、ＰＲＮ）用量が対象に投与される方法を含む。そのようなＰＲＮ用量は、典型的には、対象の特定の必要性に応じて、治療する医師の裁量で投与される。
本発明の一実施形態では、
－方法は、初期用量を受けた対象に二次用量を投与することを含み、
－方法は、１回以上の二次用量を既に受けた対象に残りの二次用量を投与することを含み、
－方法は、二次用量を既に受けた対象に１回以上の三次用量を投与することを含み、
－方法は、１回以上の三次用量を既に受けた対象に１回以上の三次用量を投与することを含み、
必要に応じて、対象は、レジメンの初期に、１つの医薬製剤中における用量を受け、レジメンの後期で、例えば異なる緩衝剤を含む異なる医薬製剤中における追加の用量を受ける（例えば、１回以上の二次用量が１つの医薬製剤中にあり、三次用量が異なる医薬製剤中にある）。
－方法は、初期用量を受けた対象に二次用量を投与することを含み、
－方法は、１回以上の二次用量を既に受けた対象に残りの二次用量を投与することを含み、
－方法は、二次用量を既に受けた対象に１回以上の三次用量を投与することを含み、
－方法は、１回以上の三次用量を既に受けた対象に１回以上の三次用量を投与することを含み、
必要に応じて、対象は、レジメンの初期に、１つの医薬製剤中における用量を受け、レジメンの後期で、例えば異なる緩衝剤を含む異なる医薬製剤中における追加の用量を受ける（例えば、１回以上の二次用量が１つの医薬製剤中にあり、三次用量が異なる医薬製剤中にある）。
毎「月」の投与は、約２８日毎、約４週間毎、又は約２８±５日毎の投与を指し、最大５週間毎を包含し得る。「４週間」毎の投与は、約２８日毎、約毎月、又は約２８±５日毎の投与を指し、最大５週間毎を包含し得る。
「２～４週間」毎の投与は、約２週間毎、３週間毎、又は４週間毎の投与を指す。「８週間」毎の投与は、約２ヶ月毎、約５６日毎、５６±５日毎の投与を指す。
「１２週間」毎の投与は、約３ヶ月毎、約四半期毎、約８４日毎、９０日毎、８４±５日毎、又は９０±５日毎の投与を指す。
ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、アフリベルセプト）の約８ｍｇ以上又は≧約８ｍｇの用量には、７．２ｍｇ、７．２～８．８ｍｇ、８．０ｍｇ、８．０１ｍｇ、８．１ｍｇ、８．２ｍｇ、８．３ｍｇ、８．４ｍｇ、８．５ｍｇ、８．６ｍｇ、８．７ｍｇ、８．８ｍｇ、８．９ｍｇ、９ｍｇ、９．１ｍｇ、９．２ｍｇ、９．３ｍｇ、９．４ｍｇ、９．５ｍｇ、９．６ｍｇ、９．７ｍｇ、９．８ｍｇ、９．９ｍｇ、１０．０ｍｇ、１０．１ｍｇ、１０．２ｍｇ、１０．３ｍｇ、１０．４ｍｇ、１０．５ｍｇ、１０．６ｍｇ、１０．７ｍｇ、１０．８ｍｇ、１０．９ｍｇ、１１ｍｇ、１１．１ｍｇ、１１．２ｍｇ、１１．３ｍｇ、１１．４ｍｇ、１１．５ｍｇ、１１．６ｍｇ、１１．７ｍｇ、１１．８ｍｇ、１１．９ｍｇ、１２ｍｇ、１２．１ｍｇ、１２．２ｍｇ、１２．３ｍｇ、１２．４ｍｇ、１２．５ｍｇ、１２．６ｍｇ、１２．７ｍｇ、１２．８ｍｇ、１２．９ｍｇ、１３ｍｇ、１３．１ｍｇ、１３．２ｍｇ、１３．３ｍｇ、１３．４ｍｇ、１３．５ｍｇ、１３．６ｍｇ、１３．７ｍｇ、１３．８ｍｇ、１３．９ｍｇ、１４ｍｇ、１４．１ｍｇ、１４．２ｍｇ、１４．３ｍｇ、１４．４ｍｇ、１４．５ｍｇ、１４．６ｍｇ、１４．７ｍｇ、１４．８ｍｇ、１４．９ｍｇ、１５ｍｇ、１５．１ｍｇ、１５．２ｍｇ、１５．３ｍｇ、１５．４ｍｇ、１５．５ｍｇ、１５．６ｍｇ、１５．７ｍｇ、１５．８ｍｇ、１５．９ｍｇ、１６ｍｇ、１６．１ｍｇ、１６．２ｍｇ、１６．３ｍｇ、１６．４ｍｇ、１６．５ｍｇ、１６．６ｍｇ、１６．７ｍｇ、１６．８ｍｇ、１６．９ｍｇ、１７ｍｇ、１７．１ｍｇ、１７．２ｍｇ、１７．３ｍｇ、１７．４ｍｇ、１７．５ｍｇ、１７．６ｍｇ、１７．７ｍｇ、１７．８ｍｇ、１７．９ｍｇ、１８ｍｇ、１８．１ｍｇ、１８．２ｍｇ、１８．３ｍｇ、１８．４ｍｇ、１８．５ｍｇ、１８．６ｍｇ、１８．７ｍｇ、１８．８ｍｇ、１８．９ｍｇ、１９ｍｇ、１９．１ｍｇ、１９．２ｍｇ、１９．３ｍｇ、１９．４ｍｇ、１９．５ｍｇ、１９．６ｍｇ、１９．７ｍｇ、１９．８ｍｇ、１９．９ｍｇ、又は２０ｍｇ（上記のうちのいずれかの±約１０％、±約０．５、又は±約０．５１ｍｇ）が含まれる。本発明の一実施形態では、８ｍｇ以上の用量のＶＥＧＦアンタゴニストが、約１００μｌ以下、約７５μｌ以下、又は約７０μｌ以下、例えば、約５０μｌ、５１μｌ、５２μｌ、５３μｌ、５４μｌ、５５μｌ、５６μｌ、５７μｌ、５８μｌ、５９μｌ、６０μｌ、６１μｌ、６２μｌ、６３μｌ、６４μｌ、６５μｌ、６６μｌ、６７μｌ、６８μｌ、６９μｌ、７０μｌ、７１μｌ、７２μｌ、７３μｌ、７４μｌ、７５μｌ、７６μｌ、７７μｌ、７８μｌ、７９μｌ、８０μｌ、８１μｌ、８２μｌ、８３μｌ、８４μｌ、８５μｌ、８５～８７μｌ、８６μｌ、８７μｌ、８８μｌ、８９μｌ、９０μｌ、９１μｌ、９２μｌ、９３μｌ、９４μｌ、９５μｌ、９６μｌ、９７μｌ、９８μｌ、９９μｌ、又は１００μｌ（±約４、４．４５、４．５、又は５マイクロリットル）の体積を有する用量で投与される。
本明細書で特定される任意の投与頻度は、本発明の一実施形態では、特定の頻度「±５日」として表され得る（例えば、「４週間」が記載されている場合、本発明は、４週間±５日などの実施形態も含む）。
本発明で使用する場合、「連続的に投与すること」は、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、アフリベルセプト）の各用量が、異なる時点、例えば、所定の間隔（例えば、数時間、数日、数週間、又は数ヶ月）だけ離れた異なる日に、対象の眼に投与されることを意味する。本発明は、患者の眼に、ＶＥＧＦアンタゴニストの単回初期用量、続いてＶＥＧＦアンタゴニストの１回以上の二次用量、続いてＶＥＧＦアンタゴニストの１回以上の三次用量を連続的に投与することを含む方法を含む。
血管新生性眼障害を治療又は予防するためのＶＥＧＦアンタゴニスト、例えば、アフリベルセプトの有効用量又は治療有効用量は、そのような兆候及び／若しくは症状の退行若しくは排除を誘導することによるか、又はそのような兆候及び／若しくは症状の進行を阻害することによるかにかかわらず、治療される対象において疾患又は状態の１つ以上の徴候及び／又は症状を軽減するのに十分なＶＥＧＦアンタゴニストの量を指す。本発明の一実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストの有効用量又は治療有効用量は、毎月、続いて１２週間に１回、約８ｍｇ以上である。
「血管新生性眼障害」とは、血管の成長若しくは増殖又は血管の漏出によって引き起こされるか又はそれに関連する、任意の眼の疾患を意味する。本発明の方法を使用して治療可能又は予防可能な血管形成性眼障害の非限定的な例には、
・加齢黄斑変性症（新生血管（ｎＡＭＤ））、
・黄斑浮腫（ＭＥ）、
・網膜静脈閉塞症後の黄斑浮腫（ＭＥ－ＲＶＯ）、
・網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）、
・網膜中心静脈閉塞症（central retinal vein occlusion、ＣＲＶＯ）、
・網膜静脈分枝閉塞症（branch retinal vein occlusion、ＢＲＶＯ）、
・糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、
・脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、
・虹彩血管新生、
・血管新生緑内障、
・緑内障の術後線維症、
・増殖性硝子体網膜症（proliferative vitreoretinopathy、ＰＶＲ）、
・視神経乳頭血管新生、
・角膜血管新生、
・網膜血管新生、
・硝子体血管新生、
・パンヌス、
・翼状片、
・血管性網膜症、
・糖尿病網膜症（ＤＲ）（例えば、ＤＭＥに罹患していない対象における、例えば、非増殖性糖尿病網膜症（例えば、約４７又は５３の糖尿病網膜症重症度スケール（Diabetic Retinopathy Severity Scale、ＤＲＳＳ）レベルを特徴とする）、又は増殖性糖尿病網膜症）、及び
・糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）患者における糖尿病網膜症が含まれる。
・加齢黄斑変性症（新生血管（ｎＡＭＤ））、
・黄斑浮腫（ＭＥ）、
・網膜静脈閉塞症後の黄斑浮腫（ＭＥ－ＲＶＯ）、
・網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）、
・網膜中心静脈閉塞症（central retinal vein occlusion、ＣＲＶＯ）、
・網膜静脈分枝閉塞症（branch retinal vein occlusion、ＢＲＶＯ）、
・糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、
・脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、
・虹彩血管新生、
・血管新生緑内障、
・緑内障の術後線維症、
・増殖性硝子体網膜症（proliferative vitreoretinopathy、ＰＶＲ）、
・視神経乳頭血管新生、
・角膜血管新生、
・網膜血管新生、
・硝子体血管新生、
・パンヌス、
・翼状片、
・血管性網膜症、
・糖尿病網膜症（ＤＲ）（例えば、ＤＭＥに罹患していない対象における、例えば、非増殖性糖尿病網膜症（例えば、約４７又は５３の糖尿病網膜症重症度スケール（Diabetic Retinopathy Severity Scale、ＤＲＳＳ）レベルを特徴とする）、又は増殖性糖尿病網膜症）、及び
・糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）患者における糖尿病網膜症が含まれる。
本発明の一実施形態では、本明細書に示される血管新生性眼障害の治療（例えば、約８ｍｇのアフリベルセプトの月１回で３回の用量、続いて１２週間毎の約８ｍｇのアフリベルセプトの用量）を受けている対象は、以下のうちの１つ以上を達成する：
・視力（visual acuity、ＶＡ）又は最良矯正視力（ＢＣＶＡ）に関して、
ｏ視力若しくはＢＣＶＡの喪失がないか、又は視力若しくはＢＣＶＡの向上があること、
ｏＥＴＤＲＳ（早期治療糖尿病網膜症試験）チャート又はスネレン相当値に従って、例えば、初期用量後、約４、８、９、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０、又は４４週目まで、視力又はＢＣＶＡの喪失がないこと（例えば、５、１０、又は１５以上のＥＴＤＲＳ文字（例えば、５（以上）、６（以上）、７（以上）、８（以上）、９（以上）、１０（以上）、１１（以上）、１２（以上）、１３（以上）、１４（以上）、若しくは１５（以上）の文字）又はスネレン相当値の喪失がないこと）、
ｏ例えばＥＴＤＲＳチャート又はスネレン相当値に従って、例えば、初期用量後、約４、８、９、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０、又は４４週目まで、視力又はＢＣＶＡの向上があること（例えば、５以上、１０以上、又は１５以上のＥＴＤＲＳ文字の向上があること（例えば、５（以上）、６（以上）、７（以上）、８（以上）、９（以上）、１０（以上）、１１（以上）、１２（以上）、１３（以上）、１４（以上）、又は１５（以上）の文字の向上があること））、並びに／又は
ｏ８週目まで、約６若しくは７若しくは８文字（又はそれ以上）のＢＣＶＡの向上があること（例えば、ＥＴＤＲＳチャート又はスネレン相当値に従う）、及び少なくとも約４４週目まで、約６又は７又は８文字の増加を維持すること、
・中心網膜厚（ＣＲＴ）に関して、
ｏ中心網膜厚の減少があること、
ｏ例えば、初期用量後、約４、８、９、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０、又は４４週目まで、少なくとも約１２３、１２５、１３１、１４２、１４７、１４９、１５０、１５１、１５６、１５７、１５８、１５９、１６１、１６２、１６６、１６７、１６８、１７２、１７３、１７５、１７７、１７８、若しくは１８３マイクロメートル（又はそれ以上）の減少があること（例えば、ここで、ベースライン（治療前）ＣＲＴは、約４８８、４９２、４９７、又は５１６マイクロメートルである）、
ｏ初期用量後、約１２週目から約２０週目まで、約４７マイクロメートル（又はそれ以上）のＣＲＴの減少があること（例えば、ここで、ベースラインＣＲＴは、約５１６マイクロメートルである）、
ｏ初期用量後、約２４週目から約３２週目まで、約１７マイクロメートル（又はそれ以上）のＣＲＴの減少があること（例えば、ここで、ベースラインＣＲＴは、約５１６マイクロメートルである）、
ｏ初期用量後、約３６週目から約４４週目まで、約１８マイクロメートル（又はそれ以上）のＣＲＴの減少があること（例えば、ここで、ベースラインＣＲＴは、約５１６マイクロメートルである）、
ｏ約１２週目から約１６週目まで、少なくとも約４又は２４．３マイクロメートル（又はそれ以上）の中心網膜厚の減少があること（例えば、ここで、治療前のベースラインＣＲＴは、約５１６マイクロメートルである）、
ｏ初期用量後、（例えば、約４、８、１２、１６、又は２０週目まで）約１２３、１３１ １６１マイクロメートル（又はそれ以上）のＣＲＴの減少があること、及び少なくとも約４４週目まで、その減少を維持すること、並びに／あるいは
ｏ約４又は８又は１２週目まで、約１５９、１６０、１６１、若しくは１６２マイクロメートル（又はそれ以上）のＣＲＴの減少があること、及び少なくとも約４４週目まで、約１５９、１６０、１６１、若しくは１６２マイクロメートル（又はそれ以上）の減少を維持すること、を達成すること、
・網膜液に関して、
ｏ乾燥した網膜（例えば、ＳＤ－ＯＣＴで、例えば、中心サブフィールド又は黄斑において、例えば、ＩＲＦもＳＲＦも有しないこと、又はＩＲＦを有しないこと、又はＳＲＦを有しないこと）、
ｏ初期用量後、約４、８、９、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０、又は４４週目まで、（例えば、ＳＤ－ＯＣＴによって測定した際に）中央サブフィールドに液を有しない（例えば、ＩＲＦもＳＲＦも有しないこと、又はＩＲＦを有しないこと、又はＳＲＦを有しないこと）
ｏ初期用量後、例えば、約１６週目まで、例えば、少なくとも約４４週目まで、（例えば、ＳＤ－ＯＣＴによって測定した際に）網膜下色素上皮（ＲＰＥ）液を有しないこと、
ｏ初期用量後、例えば、１６週目若しくは４４週目まで、例えば、ＳＤ－ＯＣＴにより、黄斑においてＳＲＦ及びＩＲＦを有しないこと、及び／あるいは
ｏ少なくとも約４４週目まで、（例えば、ＳＤ－ＯＣＴによって測定した際に）例えば、一度（例えば、初期用量後、１６週目に）達成された乾燥した網膜を維持すること、を達成すること、
・
ｏ約４、８、９、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０、又は４４週目まで、ベースラインからの少なくとも約３．３μｍの総病変サイズの低下及び／又は少なくとも約３．２μｍの脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）サイズの低下があること（例えば、ここで、ベースライン総病変サイズは約７．７μｍであり、及び／又はベースラインＣＮＶサイズは、約７．５μｍである）、
ｏ約４、８、９、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０、又は４４週目以降まで、ベースラインからの眼圧の有意な増加がないこと（例えば、約０．２又は０．５ｍｍＨｇ以下の増加があること）、並びに／又は
ｏ約４、８、９、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０、若しくは４４週目又はそれ以降まで、ベースラインからの血圧（例えば、収縮期（Ｓ）若しくは拡張期（Ｄ））の有意な増加ないこと（例えば、約０．１（Ｓ）若しくは０．９（Ｓ）、１．０（Ｄ）、若しくは１．４（Ｄ）ｍｍＨｇ以下の増加があること）（例えば、ここで、ベースライン収縮期血圧は、約１２５ｍｍＨｇ若しくは１２９ｍｍＨｇであり、及び／又はベースライン拡張期血圧は、約７２ｍｍＨｇ若しくは７４ｍｍＨｇである）、を達成すること、
並びに／又は
・効力又は安全性に関して、
ｏ最初の５回の注射で約４週間毎に２ｍｇ、続いて約８週間毎に１回又は２ヶ月毎に１回２ｍｇを硝子体内投与されるアフリベルセプトの効力及び／若しくは安全性と同様であるか、又はそれより大きい、ＤＲ又はＤＭＥに罹患している対象における効力及び／又は安全性であって、例えば、効力は、視力若しくはＢＣＶＡの増加及び／又は中心網膜厚の低減、乾燥した網膜（例えば、ＩＲＦ及び／若しくはＳＲＦがないこと）の達成として測定され、例えば、安全性は、眼内炎症、臨床的に有意な血圧増加、臨床的に有意な眼圧増加、視力障害、硝子体飛蚊症、硝子体剥離、虹彩新生血管形成、及び／又は硝子体出血などの有害事象（任意の注射の３０日以内の任意の時点で発生する治療下発生有害事象）の発生率として測定される、効力及び／又は安全性、並びに／あるいは
ｏ最初の３回の注射で約４週間毎に２ｍｇ、続いて８週間毎に約１回又は２ヶ月毎に１回２ｍｇを硝子体内投与されるアフリベルセプトの効力及び／若しくは安全性と同様であるか、又はそれより大きい、ｎＡＭＤに罹患している対象における効力及び／又は安全性であって、例えば、効力は、視力若しくはＢＣＶＡの増加及び／又は中心網膜厚の低減、乾燥した網膜（例えば、ＩＲＦ及び／若しくはＳＲＦがないこと）の達成として測定され、例えば、安全性は、眼内炎症、臨床的に有意な血圧増加、臨床的に有意な眼圧増加、視力障害、硝子体飛蚊症、硝子体剥離、虹彩新生血管形成、及び／又は硝子体出血などの有害事象（任意の注射の３０日以内の任意の時点で発生する治療下発生有害事象）の発生率として測定される、効力及び／又は安全性、を達成すること
（ここで、例えば、そのような効果（例えば、ＢＣＶＡ、ＣＲＴ、及び／又は網膜液の改善）は、対象が治療レジメンを受けている限り、達成及び／又は維持される）。
・視力（visual acuity、ＶＡ）又は最良矯正視力（ＢＣＶＡ）に関して、
ｏ視力若しくはＢＣＶＡの喪失がないか、又は視力若しくはＢＣＶＡの向上があること、
ｏＥＴＤＲＳ（早期治療糖尿病網膜症試験）チャート又はスネレン相当値に従って、例えば、初期用量後、約４、８、９、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０、又は４４週目まで、視力又はＢＣＶＡの喪失がないこと（例えば、５、１０、又は１５以上のＥＴＤＲＳ文字（例えば、５（以上）、６（以上）、７（以上）、８（以上）、９（以上）、１０（以上）、１１（以上）、１２（以上）、１３（以上）、１４（以上）、若しくは１５（以上）の文字）又はスネレン相当値の喪失がないこと）、
ｏ例えばＥＴＤＲＳチャート又はスネレン相当値に従って、例えば、初期用量後、約４、８、９、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０、又は４４週目まで、視力又はＢＣＶＡの向上があること（例えば、５以上、１０以上、又は１５以上のＥＴＤＲＳ文字の向上があること（例えば、５（以上）、６（以上）、７（以上）、８（以上）、９（以上）、１０（以上）、１１（以上）、１２（以上）、１３（以上）、１４（以上）、又は１５（以上）の文字の向上があること））、並びに／又は
ｏ８週目まで、約６若しくは７若しくは８文字（又はそれ以上）のＢＣＶＡの向上があること（例えば、ＥＴＤＲＳチャート又はスネレン相当値に従う）、及び少なくとも約４４週目まで、約６又は７又は８文字の増加を維持すること、
・中心網膜厚（ＣＲＴ）に関して、
ｏ中心網膜厚の減少があること、
ｏ例えば、初期用量後、約４、８、９、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０、又は４４週目まで、少なくとも約１２３、１２５、１３１、１４２、１４７、１４９、１５０、１５１、１５６、１５７、１５８、１５９、１６１、１６２、１６６、１６７、１６８、１７２、１７３、１７５、１７７、１７８、若しくは１８３マイクロメートル（又はそれ以上）の減少があること（例えば、ここで、ベースライン（治療前）ＣＲＴは、約４８８、４９２、４９７、又は５１６マイクロメートルである）、
ｏ初期用量後、約１２週目から約２０週目まで、約４７マイクロメートル（又はそれ以上）のＣＲＴの減少があること（例えば、ここで、ベースラインＣＲＴは、約５１６マイクロメートルである）、
ｏ初期用量後、約２４週目から約３２週目まで、約１７マイクロメートル（又はそれ以上）のＣＲＴの減少があること（例えば、ここで、ベースラインＣＲＴは、約５１６マイクロメートルである）、
ｏ初期用量後、約３６週目から約４４週目まで、約１８マイクロメートル（又はそれ以上）のＣＲＴの減少があること（例えば、ここで、ベースラインＣＲＴは、約５１６マイクロメートルである）、
ｏ約１２週目から約１６週目まで、少なくとも約４又は２４．３マイクロメートル（又はそれ以上）の中心網膜厚の減少があること（例えば、ここで、治療前のベースラインＣＲＴは、約５１６マイクロメートルである）、
ｏ初期用量後、（例えば、約４、８、１２、１６、又は２０週目まで）約１２３、１３１ １６１マイクロメートル（又はそれ以上）のＣＲＴの減少があること、及び少なくとも約４４週目まで、その減少を維持すること、並びに／あるいは
ｏ約４又は８又は１２週目まで、約１５９、１６０、１６１、若しくは１６２マイクロメートル（又はそれ以上）のＣＲＴの減少があること、及び少なくとも約４４週目まで、約１５９、１６０、１６１、若しくは１６２マイクロメートル（又はそれ以上）の減少を維持すること、を達成すること、
・網膜液に関して、
ｏ乾燥した網膜（例えば、ＳＤ－ＯＣＴで、例えば、中心サブフィールド又は黄斑において、例えば、ＩＲＦもＳＲＦも有しないこと、又はＩＲＦを有しないこと、又はＳＲＦを有しないこと）、
ｏ初期用量後、約４、８、９、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０、又は４４週目まで、（例えば、ＳＤ－ＯＣＴによって測定した際に）中央サブフィールドに液を有しない（例えば、ＩＲＦもＳＲＦも有しないこと、又はＩＲＦを有しないこと、又はＳＲＦを有しないこと）
ｏ初期用量後、例えば、約１６週目まで、例えば、少なくとも約４４週目まで、（例えば、ＳＤ－ＯＣＴによって測定した際に）網膜下色素上皮（ＲＰＥ）液を有しないこと、
ｏ初期用量後、例えば、１６週目若しくは４４週目まで、例えば、ＳＤ－ＯＣＴにより、黄斑においてＳＲＦ及びＩＲＦを有しないこと、及び／あるいは
ｏ少なくとも約４４週目まで、（例えば、ＳＤ－ＯＣＴによって測定した際に）例えば、一度（例えば、初期用量後、１６週目に）達成された乾燥した網膜を維持すること、を達成すること、
・
ｏ約４、８、９、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０、又は４４週目まで、ベースラインからの少なくとも約３．３μｍの総病変サイズの低下及び／又は少なくとも約３．２μｍの脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）サイズの低下があること（例えば、ここで、ベースライン総病変サイズは約７．７μｍであり、及び／又はベースラインＣＮＶサイズは、約７．５μｍである）、
ｏ約４、８、９、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０、又は４４週目以降まで、ベースラインからの眼圧の有意な増加がないこと（例えば、約０．２又は０．５ｍｍＨｇ以下の増加があること）、並びに／又は
ｏ約４、８、９、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０、若しくは４４週目又はそれ以降まで、ベースラインからの血圧（例えば、収縮期（Ｓ）若しくは拡張期（Ｄ））の有意な増加ないこと（例えば、約０．１（Ｓ）若しくは０．９（Ｓ）、１．０（Ｄ）、若しくは１．４（Ｄ）ｍｍＨｇ以下の増加があること）（例えば、ここで、ベースライン収縮期血圧は、約１２５ｍｍＨｇ若しくは１２９ｍｍＨｇであり、及び／又はベースライン拡張期血圧は、約７２ｍｍＨｇ若しくは７４ｍｍＨｇである）、を達成すること、
並びに／又は
・効力又は安全性に関して、
ｏ最初の５回の注射で約４週間毎に２ｍｇ、続いて約８週間毎に１回又は２ヶ月毎に１回２ｍｇを硝子体内投与されるアフリベルセプトの効力及び／若しくは安全性と同様であるか、又はそれより大きい、ＤＲ又はＤＭＥに罹患している対象における効力及び／又は安全性であって、例えば、効力は、視力若しくはＢＣＶＡの増加及び／又は中心網膜厚の低減、乾燥した網膜（例えば、ＩＲＦ及び／若しくはＳＲＦがないこと）の達成として測定され、例えば、安全性は、眼内炎症、臨床的に有意な血圧増加、臨床的に有意な眼圧増加、視力障害、硝子体飛蚊症、硝子体剥離、虹彩新生血管形成、及び／又は硝子体出血などの有害事象（任意の注射の３０日以内の任意の時点で発生する治療下発生有害事象）の発生率として測定される、効力及び／又は安全性、並びに／あるいは
ｏ最初の３回の注射で約４週間毎に２ｍｇ、続いて８週間毎に約１回又は２ヶ月毎に１回２ｍｇを硝子体内投与されるアフリベルセプトの効力及び／若しくは安全性と同様であるか、又はそれより大きい、ｎＡＭＤに罹患している対象における効力及び／又は安全性であって、例えば、効力は、視力若しくはＢＣＶＡの増加及び／又は中心網膜厚の低減、乾燥した網膜（例えば、ＩＲＦ及び／若しくはＳＲＦがないこと）の達成として測定され、例えば、安全性は、眼内炎症、臨床的に有意な血圧増加、臨床的に有意な眼圧増加、視力障害、硝子体飛蚊症、硝子体剥離、虹彩新生血管形成、及び／又は硝子体出血などの有害事象（任意の注射の３０日以内の任意の時点で発生する治療下発生有害事象）の発生率として測定される、効力及び／又は安全性、を達成すること
（ここで、例えば、そのような効果（例えば、ＢＣＶＡ、ＣＲＴ、及び／又は網膜液の改善）は、対象が治療レジメンを受けている限り、達成及び／又は維持される）。
網膜の中心サブフィールドは、黄斑周囲の直径１ｍｍの領域である。黄斑自体は、約６ｍｍの直径である。
本発明はまた、血管新生性眼障害、例えばｎＡＭＤ、ＤＲ、又はＤＭＥに罹患している対象におい上記のうちのいずれか１つ以上（例えば、ＶＡ若しくはＢＣＶＡの増加、又はＣＲＴの減少）を達成するための方法であって、対象の眼に、約８ｍｇ以上のＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、アフリベルセプト）の単回初期用量、続いて約８ｍｇ以上のＶＥＧＦアンタゴニストの１回以上（例えば、３、４、又は５回）の二次用量、続いて約８ｍｇ以上のＶＥＧＦアンタゴニストの１回以上の三次用量を投与することを含み、各二次用量が、直前の用量の約２～４週間後に投与され、各三次用量が、直前の用量の約１２週間後に投与される、方法を含む。
本発明は、血管新生眼疾患例えば、ｎＡＭＤ、ＤＲ、ＤＭＥ、又はＭＥ－ＲＶＯの治療を、それを必要とする対象において行うための方法であって、対象の眼に、約８ｍｇ以上のＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、アフリベルセプト）の単回初期用量、続いて約８ｍｇ以上のＶＥＧＦアンタゴニストの１回以上の二次用量、続いて約８ｍｇ以上のＶＥＧＦアンタゴニストの１回以上の三次用量を投与することを含み、各二次用量が、直前の用量の約２～４週間後に投与され、各三次用量が、直前の用量の約１２週間後に投与され、
対象が、図５４若しくは図５５に示される、治療の開始時のベースラインからの中心網膜厚の変化（若しくはより大きな減少）を、例えば、そのような変化について示される時点まで、達成し、及び／又は
対象が、図５４の差し込みの囲いに示される期間の間に、中心網膜厚の変化（若しくはより大きな低減）を達成し、
及び／又は
対象が、図５６に示される、治療の開始時のベースラインからのＢＣＶＡの変化（若しくはより大きな増加）を、例えば、そのような変化について示される時点まで、達成し（ＢＣＶＡのそのような変化は、向上したＥＴＤＲＳ文字に関するものであるか、若しくはスネレン相当値であり得る）、並びに／あるいは
対象が、図５８に示される眼のＴＥＡＥ、図５９に示される眼の重篤なＴＥＡＥ、眼内炎症、図６１に示される眼圧事象のいずれか、図６３に示される眼以外でのＴＥＡＥ、図６４に示される眼以外での重篤なＴＥＡＥ、図６５に示される高血圧ＴＥＡＥ、及び／又はＡＰＴＣ事象うちのいずれか１つ以上を経験しない、方法を含む。
対象が、図５４若しくは図５５に示される、治療の開始時のベースラインからの中心網膜厚の変化（若しくはより大きな減少）を、例えば、そのような変化について示される時点まで、達成し、及び／又は
対象が、図５４の差し込みの囲いに示される期間の間に、中心網膜厚の変化（若しくはより大きな低減）を達成し、
及び／又は
対象が、図５６に示される、治療の開始時のベースラインからのＢＣＶＡの変化（若しくはより大きな増加）を、例えば、そのような変化について示される時点まで、達成し（ＢＣＶＡのそのような変化は、向上したＥＴＤＲＳ文字に関するものであるか、若しくはスネレン相当値であり得る）、並びに／あるいは
対象が、図５８に示される眼のＴＥＡＥ、図５９に示される眼の重篤なＴＥＡＥ、眼内炎症、図６１に示される眼圧事象のいずれか、図６３に示される眼以外でのＴＥＡＥ、図６４に示される眼以外での重篤なＴＥＡＥ、図６５に示される高血圧ＴＥＡＥ、及び／又はＡＰＴＣ事象うちのいずれか１つ以上を経験しない、方法を含む。
最良矯正視力（ＢＣＶＡ）
最良矯正視力（ＢＣＶＡ）は、当該技術分野で既知の様々な方法で測定することができる。第一に、対象の視力（ＶＡ）を最良に矯正するのに必要なレンズ屈折の正確なレベルの決定は、視力チャートを用いて最良矯正視力（ＢＣＶＡ）を検査する前に決定される。
最良矯正視力（ＢＣＶＡ）は、当該技術分野で既知の様々な方法で測定することができる。第一に、対象の視力（ＶＡ）を最良に矯正するのに必要なレンズ屈折の正確なレベルの決定は、視力チャートを用いて最良矯正視力（ＢＣＶＡ）を検査する前に決定される。
２つの別個のＶＡチャート（例えば、それぞれ、Ｓｌｏａｎ文字ＥＴＤＲＳチャート１及びＳｌｏａｎ文字ＥＴＤＲＳチャート２）が、右眼及び左眼を検査するために使用され、第３の屈折チャートが、適切な屈折を検査するために使用される（例えば、Ｓｌｏａｎ文字ＥＴＤＲＳチャートＲ）。Ｓｌｏａｎチャートの特徴は、同じ難易度の高コントラストＳｌｏａｎ文字、１４行の各々に５文字、及び行毎の文字サイズの幾何数列（したがって、最小分離閾の視角の対数値［ｌｏｇａｒｉｔｈｍ ｏｆ ｍｉｎｉｍｕｍ ａｎｇｌｅ ｏｆ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ、ＬｏｇＭＡＲ］の等差数列）である。チャートは、異なる文字配列を有する。
ＥＴＤＲＳプロトコルに従う屈折の決定には、３つの基本的な構成要素があり、これらは、当業者によって既知である方法を使用して、球面度数を決定すること、円柱軸を決定すること、及び円柱度数を決定することである。屈折を評価するために、対象がコンタクトレンズを装着し、眼鏡を有する場合、当該対象に、検査日にコンタクトレンズを装着しないように、又は屈折が行われる３０～６０分前にコンタクトレンズを取り外すように伝えるべきである。トライアルフレームを、フレームに配置されたレンズセルが眼窩の前平面に平行であり、かつ、瞳孔の前に中心がくるように、対象の顔に配置し調整する。（自覚屈折のためにフォロプターを使用することが許容される。しかしながら、視力を検査するためには、最終的なフォロプター屈折からのレンズをフレームに配置する必要があり、最終的な球面を再検査する必要がある。
ＢＣＶＡは、最初に一方の眼において視力チャートを用いて、次いで、他方の眼において別の視力チャートを用いて測定することができ（例えば、本明細書で論じるチャート１及び２）、各チャートは、問題の眼は検査準備ができるまで視界から隠されたままである。対象の眼から視力チャートまでの距離は、典型的には４メートル（１３フィート１．５インチ、すなわち１５７．５インチ）である。対象は、ゆっくりと（例えば、毎秒約１文字より速くない速度で）読むように求められるべきである。４メートルで１９以下の文字を正確に読む目は、１メートルで検査することができる。
視力（ＶＡ）又はＢＣＶＡを検査するために一般的に使用される２つのツールには、スネレン及び早期治療糖尿病網膜症試験（ＥＴＤＲＳ）ＶＡチャートが含まれる（早期治療糖尿病網膜症研究グループ．Ｐｈｏｔｏｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｍａｃｕｌａｒ ｅｄｅｍａ．Ｅａｒｌｙ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ Ｓｔｕｄｙ ｒｅｐｏｒｔ ｎｕｍｂｅｒ １，Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１９８５ Ｄｅｃ；１０３（１２）：１７９６－８０６、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｖｉｓｕａｌ ａｃｕｉｔｙ ｅｓｔｉｍａｔｅｓ ｕｓｉｎｇ ｔｈｒｅｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｌｅｔｔｅｒ ｃｈａｒｔｓ ｕｎｄｅｒ ｔｗｏ ａｍｂｉｅｎｔ ｒｏｏｍ ｉｌｌｕｍｉｎａｔｉｏｎｓ．２０１２；６０（２）：１０１－１０４、Ｂａｉｌｅｙ ＆ Ｌｏｖｉｅ，Ｎｅｗ ｄｅｓｉｇｎ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｆｏｒ ｖｉｓｕａｌ ａｃｕｉｔｙ ｌｅｔｔｅｒ ｃｈａｒｔｓ，１９７６；５３（１１）：７４０－７４５、Ｓｈａｍｉｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ Ｓｎｅｌｌｅｎ ａｎｄ Ｅａｒｌｙ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ Ｓｔｕｄｙ ｃｈａｒｔｓ ｕｓｉｎｇ ａ ｃｏｍｐｕｔｅｒ ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｐｔｈａｍｏｌｏｇｙ ９（１）：１１９－１２３（２０１６）；Ｋａｉｓｅｒ，Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｖｉｓｕａｌ Ａｃｕｉｔｙ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ：Ａ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ Ｓｎｅｌｌｅｎ Ｖｅｒｓｕｓ ＥＴＤＲＳ Ｃｈａｒｔｓ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ（Ａｎ ＡＯＳ Ｔｈｅｓｉｓ），Ｔｒａｎｓ Ａｍ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｓｏｃ ２００９；１０７：３１１－３２４）。Ｂａｉｌｅｙ－Ｌｏｖｉｅチャートのバージョン（Ｂａｉｌｅｙ ＆ Ｌｏｖｉｅ，Ｎｅｗ ｄｅｓｉｇｎ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｆｏｒ ｖｉｓｕａｌ ａｃｕｉｔｙ ｌｅｔｔｅｒ ｃｈａｒｔｓ．Ａｍ Ｊ Ｏｐｔｏｍｅｔｒｙ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｏｐｔ １９７６；５３：７４０－７４５）は、Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｖｉｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｕｎｃｉｌ、及びＷｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ３９の推奨に基づいて、Ｒｉｃｋ Ｆｅｒｒｉｓ博士により、早期治療糖尿病網膜症試験（ＥＴＤＲＳ）における使用のために１９８２年に修正された。「ＥＴＤＲＳチャート」及びチャートを用いて視力を検査するためのプロトコルは、臨床試験において一般的に使用されている。ＥＴＤＲＳチャートは、典型的には、スネレンよりも短い距離（２０フィートではなく１３フィート（又は４メートル））から検査されるが、鏡を使用して正確な距離をシミュレートすることは許容されず、各行に同じ量の文字（各５文字）を有し、対数スケール上で等しい間隔の文字及び行の両方を有する。スネレンチャートは、視力を測定するために幾何学的なスケールを使用し、遠距離での正視は２０／２０に設定されている。本発明の一実施形態では、ＶＡ又はＢＣＶＡは、ＥＴＤＲＳ又はスネレンに関して表すことができる。ＥＴＤＲＳ ＶＡ値は、当該技術分野で既知の方法を使用して、対応するスネレン相当値に変換することができる。本発明の一実施形態では、ＶＡ又はＢＣＶＡは、ＥＴＤＲＳチャート又はスネレンチャートを用いて測定される。
正確な用量の薬物送達
本発明は、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、アフリベルセプト）が、例えば、予め充填されているか又はバイアルから充填可能であるかにかかわらず、例えば、約４又は５又は４～５マイクロリットル（約４．５又は４．４６マイクロリットル）以下の標準偏差で、７０～１００マイクロリットルの体積（平均体積は約８１又は８２又は８１～８２マイクロリットルである）を送達する、薬物送達デバイス（drug delivery device、ＤＤＤ）（例えば、０．５ｍＬの体積を有する）を用いて、高精度で送達される、本明細書に示される方法を提供する。本発明の一実施形態では、ＤＤＤは、例えば、３０ゲージ、１／２インチ針を有するシリンジである。
本発明は、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、アフリベルセプト）が、例えば、予め充填されているか又はバイアルから充填可能であるかにかかわらず、例えば、約４又は５又は４～５マイクロリットル（約４．５又は４．４６マイクロリットル）以下の標準偏差で、７０～１００マイクロリットルの体積（平均体積は約８１又は８２又は８１～８２マイクロリットルである）を送達する、薬物送達デバイス（drug delivery device、ＤＤＤ）（例えば、０．５ｍＬの体積を有する）を用いて、高精度で送達される、本明細書に示される方法を提供する。本発明の一実施形態では、ＤＤＤは、例えば、３０ゲージ、１／２インチ針を有するシリンジである。
シリンジなどのデバイスで送達される用量の精度を保証するための１つの手段は、用量体積がデバイスによって決定されるシリンジを使用することによるものである。用量体積がデバイスによって決定される場合、デバイスは、単一体積（例えば、８７マイクロリットル）又は限られた量（±４～５マイクロリットル）の許容可能な誤差を有する単一体積を送達するようにのみ設計される。したがって、正確に使用される場合、使用者は、誤った用量を送達することができない（例えば、デバイスから意図された体積より多くを送達することができない）。
本発明は、約８ｍｇ以上の正確な投与量が、約９、９．３、９．３３、９．７、９．８、９．９、９．７～９．９ｍｇ以上±約０．５又は±約０．５１ｍｇの用量であり、対象の眼に送達される、実施形態を含む。用量が送達される体積は、例えば、約７０、８１、８２、８１．７、８５、８６、８７、８５～８７マイクロリットル±約４、４．４５、４．５、又は５マイクロリットルであり得る。用量は、シリンジである用量送達デバイス（ＤＤＤ）を用いて送達され得る。
高度に正確な用量のＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、アフリベルセプト）は、例えば、デバイス（デバイスはシリンジである）によって決定される体積で、（ａ）シリンジ（例えば、予め充填されているシリンジ）をプライミングし、それによってシリンジから空気を除去し、したがって、プランジャロッドの前進が停止部によって抵抗を受けるまで、シリンジ本体中に所定の距離だけプランジャロッドを前進させることによって、空気が眼に注射することを回避する工程と、ｂ）長手方向軸の周りでプランジャロッドを回転させる工程と、ｃ）プランジャロッドを作動させて、所定の（デバイスによって決定される）体積（例えば、約７０、８１、８２、８１．７、８５、８６、８７、８５～８７マイクロリットル、±約４、４．４５、４．５、又は５マイクロリットル）の製剤を分注する工程と、を含む方法によって送達され得る。
本発明の一実施形態では、薬物送達デバイス（ＤＤＤ）は、
・長手方向軸、近位端領域、及び遠位端領域を含むバレル（barrel）であって、近位端領域が、開口部を含み、バレルが、その中に薬物を受容するように構成されている、バレルと、
・バレルの内部に少なくとも部分的に配置され、かつ、開口部から突出している、プランジャロッド（plunger rod）であって、複数の歯を有するラック（rack）を含む、プランジャロッドと、
・ラックの複数の歯と係合するように構成された複数の歯を有する、ピニオン（pinion）と、を備え
ラックに対するピニオンの回転が、バレルの長手方向軸に沿ってプランジャロッドの少なくとも一部を移動させ、例えば、ピニオンに固定されたシャフトを更に備え、シャフトの回転は、シャフトに固定されたノブを含んでもよいラックに対してピニオンを回転させる。本発明の一実施形態では、ＤＤＤは、バレルの遠位端領域に配置された拡大鏡を更に含む。本発明の一実施形態では、ＤＤＤは、バレルの内部にストッパを更に含み、ストッパは、プランジャロッドの遠位端に取り付けられる。本発明の一実施形態では、ＤＤＤは、ピニオンと同軸に配置された円形ラチェットであって、ピニオンの直径よりも小さい直径を有する、円形ラチェットと、ピニオンの内周に配置されたバネ留めされたつめ（spring-loaded pawl）であって、ラチェットと係合するように構成されている、バネ留めされたつめと、ラチェットに固定されたシャフトと、を更に含み、一方向へのシャフトの回転がピニオンの回転を引き起こし、第２の方向へのシャフトの回転がピニオンの回転を引き起こさず、例えば、ラチェットがピニオンの内部に配置される。本発明の一実施形態では、ピニオンは、第１の高さを有する複数の歯と、第１の高さよりも高い第２の高さを有するストッパ歯と、を含み、例えば、ストッパ歯の第２の高さは、ピニオンがラックの複数の歯に係合することを防止し、及び／又はストッパ歯の第２の高さが、プランジャロッド及びラックのうちの一方に接触してピニオンの回転を停止させるように構成される。本発明の一実施形態では、プランジャロッドは、内側カラム（inner column）及び外側ルーメンを含み、ラックは、内側カラム上に配置され、例えば、ラックに対するピニオンの回転は、外側ルーメンとは無関係にプランジャロッドの内側カラムを移動させ、及び／又はピニオンに取り外し可能に取り付けられたシャフトを更に含み、シャフトは、バレルに対するプランジャロッドの外側ルーメンの移動を防止し、シャフトの取り外しは、バレルに対するプランジャロッドの外側ルーメンの移動を可能にする。本発明の一実施形態では、プランジャロッドは、本体及びフランジを更に含み、フランジは、本体の長手方向長さに部分的に沿って延在し、本体の幅よりも大きい幅を有し、バレルは、プランジャロックを更に備え、プランジャロックは、フランジが特定の向きで第２のプランジャロックを通過することを可能にするように構成された貫通孔を含む。
・長手方向軸、近位端領域、及び遠位端領域を含むバレル（barrel）であって、近位端領域が、開口部を含み、バレルが、その中に薬物を受容するように構成されている、バレルと、
・バレルの内部に少なくとも部分的に配置され、かつ、開口部から突出している、プランジャロッド（plunger rod）であって、複数の歯を有するラック（rack）を含む、プランジャロッドと、
・ラックの複数の歯と係合するように構成された複数の歯を有する、ピニオン（pinion）と、を備え
ラックに対するピニオンの回転が、バレルの長手方向軸に沿ってプランジャロッドの少なくとも一部を移動させ、例えば、ピニオンに固定されたシャフトを更に備え、シャフトの回転は、シャフトに固定されたノブを含んでもよいラックに対してピニオンを回転させる。本発明の一実施形態では、ＤＤＤは、バレルの遠位端領域に配置された拡大鏡を更に含む。本発明の一実施形態では、ＤＤＤは、バレルの内部にストッパを更に含み、ストッパは、プランジャロッドの遠位端に取り付けられる。本発明の一実施形態では、ＤＤＤは、ピニオンと同軸に配置された円形ラチェットであって、ピニオンの直径よりも小さい直径を有する、円形ラチェットと、ピニオンの内周に配置されたバネ留めされたつめ（spring-loaded pawl）であって、ラチェットと係合するように構成されている、バネ留めされたつめと、ラチェットに固定されたシャフトと、を更に含み、一方向へのシャフトの回転がピニオンの回転を引き起こし、第２の方向へのシャフトの回転がピニオンの回転を引き起こさず、例えば、ラチェットがピニオンの内部に配置される。本発明の一実施形態では、ピニオンは、第１の高さを有する複数の歯と、第１の高さよりも高い第２の高さを有するストッパ歯と、を含み、例えば、ストッパ歯の第２の高さは、ピニオンがラックの複数の歯に係合することを防止し、及び／又はストッパ歯の第２の高さが、プランジャロッド及びラックのうちの一方に接触してピニオンの回転を停止させるように構成される。本発明の一実施形態では、プランジャロッドは、内側カラム（inner column）及び外側ルーメンを含み、ラックは、内側カラム上に配置され、例えば、ラックに対するピニオンの回転は、外側ルーメンとは無関係にプランジャロッドの内側カラムを移動させ、及び／又はピニオンに取り外し可能に取り付けられたシャフトを更に含み、シャフトは、バレルに対するプランジャロッドの外側ルーメンの移動を防止し、シャフトの取り外しは、バレルに対するプランジャロッドの外側ルーメンの移動を可能にする。本発明の一実施形態では、プランジャロッドは、本体及びフランジを更に含み、フランジは、本体の長手方向長さに部分的に沿って延在し、本体の幅よりも大きい幅を有し、バレルは、プランジャロックを更に備え、プランジャロックは、フランジが特定の向きで第２のプランジャロックを通過することを可能にするように構成された貫通孔を含む。
本発明の一実施形態では、薬物送達デバイス（ＤＤＤ）は、
・長手方向軸、近位端領域、遠位端領域、及び内部を含むバレルであって、近位端領域が、開口部を含み、内部が、ねじ山付き（threaded）領域を含む、バレルと、
・バレルの内部に少なくとも部分的に配置され、かつ、開口部から突出している、プランジャロッドであって、バレル内部のねじ山付き領域に係合するように構成されたねじ山付き領域を含む、プランジャロッドと、を備え、
薬物送達デバイスの長手方向軸の周りのプランジャロッドの回転が、長手方向軸に沿ってプランジャロッドを移動させる。本発明の一実施形態では、プランジャロッドは、プランジャロッドから第１の方向に突出し、かつ、プランジャロッドのねじ山付き領域から近位に位置する、タブを更に含み、バレルの内部のねじ山付き領域は、タブがバレルの内部のねじ山付き領域を通過することを可能にするようにサイズ設定及び構成されたスロットを更に含み、例えば、スロットは、薬物送達デバイスの長手方向軸に平行な第１のセグメントと、薬物送達デバイスの長手方向軸に垂直な第２のセグメントと、を含み、
スロットは、薬物送達デバイスの長手方向軸に平行な第３のセグメントを含んでもよく、第２のセグメントは、第１のセグメントと第３のセグメントとの間にある。本発明の一実施形態では、タブは、第１のタブであり、プランジャロッドは、第１の方向とは反対の第２の方向にプランジャロッドから突出している第２のタブを更に含み、バレルの内部のねじ山付き領域は、第２のタブがバレルの内部のねじ山付き領域を通過することを可能にするようにサイズ設定及び構成された第２のスロットを更に含む。
・長手方向軸、近位端領域、遠位端領域、及び内部を含むバレルであって、近位端領域が、開口部を含み、内部が、ねじ山付き（threaded）領域を含む、バレルと、
・バレルの内部に少なくとも部分的に配置され、かつ、開口部から突出している、プランジャロッドであって、バレル内部のねじ山付き領域に係合するように構成されたねじ山付き領域を含む、プランジャロッドと、を備え、
薬物送達デバイスの長手方向軸の周りのプランジャロッドの回転が、長手方向軸に沿ってプランジャロッドを移動させる。本発明の一実施形態では、プランジャロッドは、プランジャロッドから第１の方向に突出し、かつ、プランジャロッドのねじ山付き領域から近位に位置する、タブを更に含み、バレルの内部のねじ山付き領域は、タブがバレルの内部のねじ山付き領域を通過することを可能にするようにサイズ設定及び構成されたスロットを更に含み、例えば、スロットは、薬物送達デバイスの長手方向軸に平行な第１のセグメントと、薬物送達デバイスの長手方向軸に垂直な第２のセグメントと、を含み、
スロットは、薬物送達デバイスの長手方向軸に平行な第３のセグメントを含んでもよく、第２のセグメントは、第１のセグメントと第３のセグメントとの間にある。本発明の一実施形態では、タブは、第１のタブであり、プランジャロッドは、第１の方向とは反対の第２の方向にプランジャロッドから突出している第２のタブを更に含み、バレルの内部のねじ山付き領域は、第２のタブがバレルの内部のねじ山付き領域を通過することを可能にするようにサイズ設定及び構成された第２のスロットを更に含む。
本発明の一実施形態では、薬物送達デバイスは、
・近位端領域、遠位端領域、近位端領域における開口部、内部、及び内部におけるねじ山付き領域を有するバレルと、
・バレルの内部に部分的に配置され、かつ、バレルの近位端領域の開口から突出している、スリーブであって、バレル内部のねじ山付き領域と係合するねじ山付き領域を含む、スリーブと、
・スリーブの内側に少なくとも部分的に配置されたプランジャロッドと、
・バレルの内部にあり、かつ、スリーブから遠位に位置する、ストッパであって、プランジャロッドの遠位端に接続された、ストッパと、を含み、
薬物送達デバイスの長手方向軸の周りの第１の方向へのスリーブの回転が、バレルの遠位端領域に向かってスリーブを移動させる。本発明の一実施形態では、第１の方向へのスリーブの回転は、ストッパをバレルの遠位端領域に向かって移動させる。本発明の実施形態では、スリーブは、内部通路を含み、ストッパは、内部通路の直径よりも大きい直径を有し、及び／又はスリーブは、スリーブの外部に配置されたタブを含み、タブは、バレル内部のねじ山付き領域から近位に位置し、タブは、バレルの遠位端領域に向かうスリーブの移動を停止させ、例えば、タブは、薬物送達デバイスがプライミングされた後にバレルの遠位端領域に向かうスリーブの移動を停止させるように構成されるか、又はタブは、第１のタブであり、スリーブは、スリーブの外部に配置された第２のタブを更に含み、第２のタブは、バレル内部のねじ山付き領域から遠位に位置し、第２のタブは、バレルの近位端領域に向かうスリーブの移動を停止させる。
・近位端領域、遠位端領域、近位端領域における開口部、内部、及び内部におけるねじ山付き領域を有するバレルと、
・バレルの内部に部分的に配置され、かつ、バレルの近位端領域の開口から突出している、スリーブであって、バレル内部のねじ山付き領域と係合するねじ山付き領域を含む、スリーブと、
・スリーブの内側に少なくとも部分的に配置されたプランジャロッドと、
・バレルの内部にあり、かつ、スリーブから遠位に位置する、ストッパであって、プランジャロッドの遠位端に接続された、ストッパと、を含み、
薬物送達デバイスの長手方向軸の周りの第１の方向へのスリーブの回転が、バレルの遠位端領域に向かってスリーブを移動させる。本発明の一実施形態では、第１の方向へのスリーブの回転は、ストッパをバレルの遠位端領域に向かって移動させる。本発明の実施形態では、スリーブは、内部通路を含み、ストッパは、内部通路の直径よりも大きい直径を有し、及び／又はスリーブは、スリーブの外部に配置されたタブを含み、タブは、バレル内部のねじ山付き領域から近位に位置し、タブは、バレルの遠位端領域に向かうスリーブの移動を停止させ、例えば、タブは、薬物送達デバイスがプライミングされた後にバレルの遠位端領域に向かうスリーブの移動を停止させるように構成されるか、又はタブは、第１のタブであり、スリーブは、スリーブの外部に配置された第２のタブを更に含み、第２のタブは、バレル内部のねじ山付き領域から遠位に位置し、第２のタブは、バレルの近位端領域に向かうスリーブの移動を停止させる。
本発明の一実施形態では、薬物送達デバイスは、
・近位端領域及び遠位端領域を含むバレルであって、近位端領域が開口部を含む、バレルと、
・本体及びフランジを含むプランジャロッドであって、フランジが、本体の長手方向長さに沿って部分的に延在し、かつ、本体の横よりも大きい横幅を有し、プランジャロッドが、少なくとも部分的にバレルの内部に配置され、かつ、開口部から突出している、プランジャロッドと、
・バレル上に配置された第１のプランジャロックのであって、第１のプランジャロックが、フランジがバレルに入るのを阻止するように構成されている、第１のプランジャロック、
・バレル中に配置された第２のプランジャロックであって、フランジが、第２のプランジャロックを特定の向きで通過することを可能にするように構成された貫通孔を含む、第２のプランジャロックと、を備える。
・近位端領域及び遠位端領域を含むバレルであって、近位端領域が開口部を含む、バレルと、
・本体及びフランジを含むプランジャロッドであって、フランジが、本体の長手方向長さに沿って部分的に延在し、かつ、本体の横よりも大きい横幅を有し、プランジャロッドが、少なくとも部分的にバレルの内部に配置され、かつ、開口部から突出している、プランジャロッドと、
・バレル上に配置された第１のプランジャロックのであって、第１のプランジャロックが、フランジがバレルに入るのを阻止するように構成されている、第１のプランジャロック、
・バレル中に配置された第２のプランジャロックであって、フランジが、第２のプランジャロックを特定の向きで通過することを可能にするように構成された貫通孔を含む、第２のプランジャロックと、を備える。
例えば、本発明の一実施形態では、第１のプランジャロックは、取り外し可能であり、及び／又は壊すことが可能である。本発明の一実施形態では、第１のプランジャロックと第２のプランジャロックとの間の距離は、ストッパが薬物送達デバイスをプライミングするために移動しなければならない距離に等しく、及び／又はプランジャロッドは、薬物送達デバイスの長手方向軸の周りで回転可能である。
プランジャロッド及びバレルを有するそのようなＤＤＤからの物質（例えば、本明細書に記載されるアフリベルセフトを含む製剤）は、以下のように分注され得る：
・プランジャロッドの前進が止め具によって抵抗を受けるまで、プランジャロッドをバレルへと所定の距離だけ前進させ、
・止め具を作動停止させ、
・プランジャロッド（例えば、フランジを含み、止め具が、フランジがバレルに入るのを防止するロックを含むか、又はフランジを含み、止め具が、フランジがバレルに入るのを防止するロックを備える）を作動させて、物質を送達する。
・プランジャロッドの前進が止め具によって抵抗を受けるまで、プランジャロッドをバレルへと所定の距離だけ前進させ、
・止め具を作動停止させ、
・プランジャロッド（例えば、フランジを含み、止め具が、フランジがバレルに入るのを防止するロックを含むか、又はフランジを含み、止め具が、フランジがバレルに入るのを防止するロックを備える）を作動させて、物質を送達する。
プランジャロッドを前進させることは、プランジャロッド上に配置されたラックに対してピニオンを回転させる工程を含んでもよく、例えば、止め具は、ピニオンに取り外し可能に取り付けられたシャフトを備え、止め具を作動停止させることは、ピニオンからシャフトを取り外すことを含む。止め具を作動停止させることは、プランジャロッドを回転させる工程を含んでもよい。本発明の一実施形態では、作動停止させる工程は、ロックを取り外す工程及び／又はロックを破壊する工程を含む。
本発明の一実施形態では、薬物送達デバイスは、
・長手方向軸線、近位端領域、及び遠位端領域を含むバレルであって、近位端領域が、開口部及びバレルの内部に配置されたラックを含み、ラックが、複数の歯を有し、バレルが、その中に薬物を受容するように構成されている、バレルと、
・バレルの内部に少なくとも部分的に配置され、かつ、開口部から突出するプランジャロッドであって、複数の歯を有するラックを含む、プランジャロッドと、プランジャロッドラックの複数の歯と係合するように構成された複数の歯を有するピニオンと、
・ロッドによってピニオンに連結された内側プランジャであって、プランジャロッドのラックに対するピニオンの回転が、バレルの縦軸に沿った内側プランジャの移動をもたらす、内側プランジャと、を含み、
例えば、ピニオンの歯は、バレル上に配置されたラックの複数の歯と係合するように更に構成される。本発明の一実施形態では、ピニオンは、第１のピニオンであり、第１のピニオンと同軸に配置された第２のピニオンを更に含み、第２のピニオンが、第１のピニオンの直径よりも小さい直径と、バレル上に配置されたラックの複数の歯と係合するように構成された複数の歯とを有し、第１のピニオンの回転が、バレル上に配置されたラックに対する第２のピニオンの回転と、バレルの長手方向軸に沿った内側プランジャの移動と、をもたらす。
・長手方向軸線、近位端領域、及び遠位端領域を含むバレルであって、近位端領域が、開口部及びバレルの内部に配置されたラックを含み、ラックが、複数の歯を有し、バレルが、その中に薬物を受容するように構成されている、バレルと、
・バレルの内部に少なくとも部分的に配置され、かつ、開口部から突出するプランジャロッドであって、複数の歯を有するラックを含む、プランジャロッドと、プランジャロッドラックの複数の歯と係合するように構成された複数の歯を有するピニオンと、
・ロッドによってピニオンに連結された内側プランジャであって、プランジャロッドのラックに対するピニオンの回転が、バレルの縦軸に沿った内側プランジャの移動をもたらす、内側プランジャと、を含み、
例えば、ピニオンの歯は、バレル上に配置されたラックの複数の歯と係合するように更に構成される。本発明の一実施形態では、ピニオンは、第１のピニオンであり、第１のピニオンと同軸に配置された第２のピニオンを更に含み、第２のピニオンが、第１のピニオンの直径よりも小さい直径と、バレル上に配置されたラックの複数の歯と係合するように構成された複数の歯とを有し、第１のピニオンの回転が、バレル上に配置されたラックに対する第２のピニオンの回転と、バレルの長手方向軸に沿った内側プランジャの移動と、をもたらす。
国際公開第２０１９／１１８５８８号を参照されたい。
本発明の一実施形態では、薬物送達デバイス（ＤＤＤ）は、
・本体と、
・本体の内部に部分的に配置されたプランジャロッドと、
・プランジャロッドから延在する突出部と、
・本体の近位端部に連結されたブロッキング構成要素であって、フランジ片である、ブロッキング構成要素と、を含み、
突出部がブロッキング構成要素に対して第１の位置にあるとき、ブロッキング構成要素は、プランジャロッドの遠位移動を第１の停止点に制限し、突出部がブロッキング構成要素に対して第２の位置にある場合、ブロッキング構成要素は、プランジャロッドの遠位移動を第２の停止点に制限する。本発明の一実施形態では、ＤＤＤは、本体に配置されたストッパであって、プランジャロッドの遠位移動がストッパを遠位に移動させる、ストッパと、本体においてストッパと本体の遠位端との間に配置された薬物物質と、を更に含み、第１の停止点へのプランジャロッドの遠位移動が、薬物送達デバイスをプライミングし、第２の停止点へのプランジャロッドの遠位移動が、デバイスの遠位端から所定の体積の薬物物質を分注する。
・本体と、
・本体の内部に部分的に配置されたプランジャロッドと、
・プランジャロッドから延在する突出部と、
・本体の近位端部に連結されたブロッキング構成要素であって、フランジ片である、ブロッキング構成要素と、を含み、
突出部がブロッキング構成要素に対して第１の位置にあるとき、ブロッキング構成要素は、プランジャロッドの遠位移動を第１の停止点に制限し、突出部がブロッキング構成要素に対して第２の位置にある場合、ブロッキング構成要素は、プランジャロッドの遠位移動を第２の停止点に制限する。本発明の一実施形態では、ＤＤＤは、本体に配置されたストッパであって、プランジャロッドの遠位移動がストッパを遠位に移動させる、ストッパと、本体においてストッパと本体の遠位端との間に配置された薬物物質と、を更に含み、第１の停止点へのプランジャロッドの遠位移動が、薬物送達デバイスをプライミングし、第２の停止点へのプランジャロッドの遠位移動が、デバイスの遠位端から所定の体積の薬物物質を分注する。
本発明の一実施形態では、突出部を第１の位置から第２の位置に移動させることは、ブロッキング構成要素に対してプランジャロッドをねじることを含む。本発明の一実施形態では、ＤＤＤは、ブロッキング構成要素の近位側にキャビティを更に含み、キャビティが、突出部の一部を受容するようにサイズ設定及び構成され、突出部がブロッキング構成要素に対して第２の位置にあるとき、突出部は、プランジャロッドの遠位移動が突出部をキャビティ内に移動させるように、キャビティから近位に位置し、例えば、キャビティは、第１のキャビティであり、ＤＤＤは、ブロッキング構成要素の近位側に第２のキャビティを更に含み、第２のキャビティは、突出部の一部を受容するようにサイズ設定及び構成され、第１及び第２のキャビティは、薬物送達デバイスの中心長手方向軸の両側に位置する。本発明の一実施形態では、プランジャロッドは、ブロッキング構成要素における開口部を通過する。本発明の一実施形態では、ＤＤＤは、プランジャロッドの近位端部分にある作動部分であって、突出部が、作動部分から延在し、例えば、作動部分が、プランジャロッドの残り部分の幅よりも大きい直径を有する略円筒形状を含み、突出部が、略円筒形状の側面から延在し、作動部分が、作動部分の近位端上の親指パッドと、略円筒形状の側面の外面上のリングと、を更に備える、作動部分を更に含み、例えば、ブロッキング構成要素上にある近位カラーであって、作動部分が、近位カラーの内側に部分的に嵌合する、近位カラーを更に含み（例えば、ここで、プランジャロッドは、作動部分及びブロッキング構成要素から遠位に突出している一対の延長部を更に含む（例えば、ブロッキング構成要素は、ブロッキング構成要素の底壁に沿って形成された１つ以上の窪みであって、各延長部の一部が、プランジャロッドの第２の停止点までの遠位移動を可能にするように、プランジャロッドがブロッキング構成要素に対して遠位に移動した際に、この１つ以上の窪みによって受容されるように構成される、１つ以上の窪みを含むか、あるいは、ブロッキング構成要素の底壁に沿って形成された１つ以上の窪みであって、各延長部の一部が、プランジャロッドの第２の停止点までの遠位移動を可能にするように、プランジャロッドがブロッキング構成要素に対して遠位に移動した際に、この１つ以上の窪みによって受容されるように構成される、１つ以上の窪みを含むか、あるいは、ブロッキング構成要素の側壁に沿って形成された一対の内部溝であって、各延長部の一部分が、延長部を圧縮状態から弛緩状態に半径方向外向きに拡張するために、ブロッキング構成要素に対してプランジャロッドが回転した際に、一対の内部溝のうちの少なくとも１つによって受容されるように構成される、一対の内部溝を含む））、一対の開口部であって、各延長部の一部分が、第１の停止点において一対の開口部のうちの１つによって受容されるように構成される、一対の開口部を含む。本発明の一実施形態では、突出部は、第１の突出部であり、第１の突出部と反対の方向にプランジャロッドから延在する第２の突出部を更に含む。本発明の一実施形態では、ブロッキング構成要素は、本体に摺動可能に結合され、第３のキャビティ及び第３のキャビティに延在する一対のリブを含み、本体は、上部フランジを含み、一対のリブは、第３のキャビティにおいて受容される上部フランジに係合するように構成されている。一対の内部リブは、遠位方向の力を上部フランジに加えるように構成されている。本発明の一実施形態では、ブロッキング構成要素は、本体に摺動可能に結合され、本体に係合するように構成された一対の移動可能な可動タブを含み、一対の可動タブは、ブロッキング構成要素において本体を受容する際に横方向に偏向可能であり（laterally deflectable）、半径方向内向きの力を本体に加えるように構成されている。本発明の一実施形態では、ブロッキング構成要素は、一対のフィンガーフランジを更に含み、フィンガーフランジの各々は、ブロッキング構成要素の把持力を増大させる所定のパターンを有するテクスチャ表面を含む。
本発明の一実施形態では、薬物送達デバイス（ＤＤＤ）は、
・本体と、
・本体の内部のストッパに接触する遠位端及び親指パッドを備える作動部分を含む近位端を有する、プランジャロッドと、
・作動部分から延在する複数の突出部と、
・本体上に配置されたブロッキング構成要素であって、複数のスロットを有する近位カラーを含む、ブロッキング構成要素と、を含み、
突出部及びスロットが互いに対して第１の構成にあるとき、ブロッキング構成要素は、プランジャロッドの遠位移動を第１の停止点に制限し、突出部及びスロットが第２の構成にあるとき、ブロッキング構成要素は、プランジャロッドの遠位移動を第２の停止点に制限し、第２の構成において、スロットは、プランジャロッドが遠位移動する際に突出部を受容するように構成される。本発明の一実施形態では、突出部及びスロットは、ブロッキング構成要素に関して長手方向軸の周りの作動部分の回転によって、第１の構成から第２の構成に移動可能であり、突出部及びスロットが第２の構成にあるとき、突出部及びスロットは、第１の構成に移動可能でなく、並びに／又は
第１の停止点と第２の停止点との間の差は、本体の遠位端から所定の量の製剤を排出するためにストッパが移動しなければならない距離に等しく、プランジャロッドは、第２の停止点から第１の停止点へ移動することを防止し、及び／又は複数の突出部は、作動部分の周りに対称に配置された２つの突出部を含み、及び／又はブロッキング構成要素は、一対のフィンガーフランジを更に備え、及び／又は薬物送達デバイスは、予め充填されているシリンジであり、並びに／又は、薬物送達デバイスは、（ａ）プランジャロッドが第１の停止点に到達するまで、プランジャロッドを長手方向に動かすことにより、使用前の状態からプライミング状態へと変更可能であり（例えば、プランジャロッドは、作動部分から遠位に配置されたネックを含み、ネックは、プランジャロッドの近位移動を防止するためにブロッキング構成要素の開口部と相互接続され（interface）、例えば、ネックは、ブロック構成要素における開口部と更に相互接続され、薬物送達デバイスが送達状態からプライミング状態に移動するのを防止する）、（ｂ）突出部及びブロッキング構成要素が第２の構成になるまで、ブロッキング構成要素に対してプランジャロッドを回転させることにより、プライミング状態から送達状態へと変更可能であり、（ｃ）プランジャが第２の停止点に到達するまで、プランジャロッドを長手方向に移動させることにより、送達状態から使用状態へと変更可能であり、薬物送達デバイスは、使用状態から送達状態へ、送達状態からプライミン状態へ、又はプライミング状態から使用前状態へと変更可能ではない。本発明の実施形態では、
プランジャロッドが第２の停止点にあるとき、ストッパは本体の遠位端と接触しない。
・本体と、
・本体の内部のストッパに接触する遠位端及び親指パッドを備える作動部分を含む近位端を有する、プランジャロッドと、
・作動部分から延在する複数の突出部と、
・本体上に配置されたブロッキング構成要素であって、複数のスロットを有する近位カラーを含む、ブロッキング構成要素と、を含み、
突出部及びスロットが互いに対して第１の構成にあるとき、ブロッキング構成要素は、プランジャロッドの遠位移動を第１の停止点に制限し、突出部及びスロットが第２の構成にあるとき、ブロッキング構成要素は、プランジャロッドの遠位移動を第２の停止点に制限し、第２の構成において、スロットは、プランジャロッドが遠位移動する際に突出部を受容するように構成される。本発明の一実施形態では、突出部及びスロットは、ブロッキング構成要素に関して長手方向軸の周りの作動部分の回転によって、第１の構成から第２の構成に移動可能であり、突出部及びスロットが第２の構成にあるとき、突出部及びスロットは、第１の構成に移動可能でなく、並びに／又は
第１の停止点と第２の停止点との間の差は、本体の遠位端から所定の量の製剤を排出するためにストッパが移動しなければならない距離に等しく、プランジャロッドは、第２の停止点から第１の停止点へ移動することを防止し、及び／又は複数の突出部は、作動部分の周りに対称に配置された２つの突出部を含み、及び／又はブロッキング構成要素は、一対のフィンガーフランジを更に備え、及び／又は薬物送達デバイスは、予め充填されているシリンジであり、並びに／又は、薬物送達デバイスは、（ａ）プランジャロッドが第１の停止点に到達するまで、プランジャロッドを長手方向に動かすことにより、使用前の状態からプライミング状態へと変更可能であり（例えば、プランジャロッドは、作動部分から遠位に配置されたネックを含み、ネックは、プランジャロッドの近位移動を防止するためにブロッキング構成要素の開口部と相互接続され（interface）、例えば、ネックは、ブロック構成要素における開口部と更に相互接続され、薬物送達デバイスが送達状態からプライミング状態に移動するのを防止する）、（ｂ）突出部及びブロッキング構成要素が第２の構成になるまで、ブロッキング構成要素に対してプランジャロッドを回転させることにより、プライミング状態から送達状態へと変更可能であり、（ｃ）プランジャが第２の停止点に到達するまで、プランジャロッドを長手方向に移動させることにより、送達状態から使用状態へと変更可能であり、薬物送達デバイスは、使用状態から送達状態へ、送達状態からプライミン状態へ、又はプライミング状態から使用前状態へと変更可能ではない。本発明の実施形態では、
プランジャロッドが第２の停止点にあるとき、ストッパは本体の遠位端と接触しない。
本発明の一実施形態では、薬物送達デバイスは、
・本体と、
・本体内部のストッパに接触する先端部を含む、プランジャロッドと、
・本体の外側に配置された略円筒形の作動部分を含む基端と、
・対称構成で作動部分の両側から延在する２つの突出部と、
・本体に結合されたブロッキング構成要素であって、作動部分の遠位部分を受容するように構成されたカラー、及び近位に面する開口部を有するカラーにおける２つのキャビティであって、各キャビティが２つの突出部のうちの１つの遠位部分を受容するように構成されている、２つのキャビティを含む、ブロッキング構成要素と、を含み、
プランジャロッドは、ブロッキング構成要素に対して長手方向軸に移動可能であり、かつ、長手方向軸の周りで回転可能であり、
薬物送達デバイスが使用前状態にあるとき、突出部及びキャビティ開口部は長手方向に位置合わせされず、薬物送達デバイスが送達状態にあるとき、突出部及びキャビティ開口部は長手方向に位置合わせされる。本発明の一実施形態では、ブロッキング構成要素は、フィンガーフランジを更に含み、作動部分の側部にリブ付き（ribbed）表面を更に含む。本発明の一実施形態では、プランジャロッドは、作動部分から遠位に突出する２つの延長部と、ブロッキング構成要素のカラーにおける複数の開口部と、を更に含み、各延長部の部分は、ブロッキング構成要素に対してプランジャロッドを遠位移動した際に、複数の開口部のうちの１つによって受容されるように構成されている。
・本体と、
・本体内部のストッパに接触する先端部を含む、プランジャロッドと、
・本体の外側に配置された略円筒形の作動部分を含む基端と、
・対称構成で作動部分の両側から延在する２つの突出部と、
・本体に結合されたブロッキング構成要素であって、作動部分の遠位部分を受容するように構成されたカラー、及び近位に面する開口部を有するカラーにおける２つのキャビティであって、各キャビティが２つの突出部のうちの１つの遠位部分を受容するように構成されている、２つのキャビティを含む、ブロッキング構成要素と、を含み、
プランジャロッドは、ブロッキング構成要素に対して長手方向軸に移動可能であり、かつ、長手方向軸の周りで回転可能であり、
薬物送達デバイスが使用前状態にあるとき、突出部及びキャビティ開口部は長手方向に位置合わせされず、薬物送達デバイスが送達状態にあるとき、突出部及びキャビティ開口部は長手方向に位置合わせされる。本発明の一実施形態では、ブロッキング構成要素は、フィンガーフランジを更に含み、作動部分の側部にリブ付き（ribbed）表面を更に含む。本発明の一実施形態では、プランジャロッドは、作動部分から遠位に突出する２つの延長部と、ブロッキング構成要素のカラーにおける複数の開口部と、を更に含み、各延長部の部分は、ブロッキング構成要素に対してプランジャロッドを遠位移動した際に、複数の開口部のうちの１つによって受容されるように構成されている。
本発明の一実施形態では、薬物送達デバイスは
・本体と、
・本体内部に配置されるストッパと、
・近位端部及び遠位端部を有するスリーブであって、遠位端部が、ストッパから近位に本体内部に配置されている、スリーブと、
・スリーブ内部に少なくとも部分的に配置されたプランジャロッドと、
ストッパが準備位置にあるとき、（ａ）スリーブのみ、（ｂ）プランジャロッドのみ、又は（ｃ）スリーブ及びプランジャロッドの両方のうちの１つの、本体に対する遠位前進は、ストッパをプライミング位置に前進させ、ストッパがプライミング位置にあるとき、（ａ）スリーブのみ、（ｂ）プランジャロッドのみ、又は（ｃ）スリーブ及びプランジャロッドの両方のうちの別の、本体に対する遠位前進は、ストッパを投与完了位置に前進させる。例えば、本発明の一実施形態では、ＤＤＤは、スリーブの近位部分と本体の近位端との間に配置された取り外し可能なブロッキング構成要素（例えば、ブロッキング構成要素は、スリーブの少なくとも一部分の周りに取り外し可能に固定されたクリップである）を更に含み、ブロッキング構成要素は、本体に対するスリーブの遠位前進を妨げ、ブロッキング構成要素の取り外し後の本体に対するスリーブの遠位前進は、ストッパをプライミング位置に前進させる。本発明の一実施形態では、ＤＤＤは、プランジャロッドをスリーブに連結する取り外し可能な係止要素（例えば、ピン、タブ、又はバー）を更に含み、スリーブ及びプランジャロッドの両方を一緒に本体に対して遠位に前進させることにより、ストッパがプライミング位置に前進し、係止要素を取り外した後にプランジャロッドのみを本体に対して遠位に前進させることにより、ストッパを投与完了位置へと前進させる。本発明の一実施形態では、投与完了位置において、プランジャロッドの近位端がスリーブの遠位端に当接し、プランジャロッドが、本体に対して遠位に更に前進することが防止される。本発明の一実施形態では、ＤＤＤは、プランジャロッド上に配置された突出部と、プランジャロッドの突出部に対して遠位にスリーブの内壁上に配置された内側突出部と、を更に含み、本体に対するプランジャロッドのみの遠位前進は、ストッパをプライミング位置に前進させ、プランジャロッドの突出部をスリーブの内側突出部に接触させ、本体に対するプランジャロッド及びスリーブの両方の遠位前進は、プランジャロッドの突出部がスリーブの内側突出部に接触した後に、ストッパを投与完了位置に前進させる。本発明の一実施形態では、スリーブは、フィンガーフランジを含む。本発明の一実施形態では、ＤＤＤは、本体の近位端に配置された止め具を更に含み、止め具は、止め具が完了位置にあるときにスリーブ又はプランジャロッドの遠位方向への前進を阻止するようにサイズ決定される。
・本体と、
・本体内部に配置されるストッパと、
・近位端部及び遠位端部を有するスリーブであって、遠位端部が、ストッパから近位に本体内部に配置されている、スリーブと、
・スリーブ内部に少なくとも部分的に配置されたプランジャロッドと、
ストッパが準備位置にあるとき、（ａ）スリーブのみ、（ｂ）プランジャロッドのみ、又は（ｃ）スリーブ及びプランジャロッドの両方のうちの１つの、本体に対する遠位前進は、ストッパをプライミング位置に前進させ、ストッパがプライミング位置にあるとき、（ａ）スリーブのみ、（ｂ）プランジャロッドのみ、又は（ｃ）スリーブ及びプランジャロッドの両方のうちの別の、本体に対する遠位前進は、ストッパを投与完了位置に前進させる。例えば、本発明の一実施形態では、ＤＤＤは、スリーブの近位部分と本体の近位端との間に配置された取り外し可能なブロッキング構成要素（例えば、ブロッキング構成要素は、スリーブの少なくとも一部分の周りに取り外し可能に固定されたクリップである）を更に含み、ブロッキング構成要素は、本体に対するスリーブの遠位前進を妨げ、ブロッキング構成要素の取り外し後の本体に対するスリーブの遠位前進は、ストッパをプライミング位置に前進させる。本発明の一実施形態では、ＤＤＤは、プランジャロッドをスリーブに連結する取り外し可能な係止要素（例えば、ピン、タブ、又はバー）を更に含み、スリーブ及びプランジャロッドの両方を一緒に本体に対して遠位に前進させることにより、ストッパがプライミング位置に前進し、係止要素を取り外した後にプランジャロッドのみを本体に対して遠位に前進させることにより、ストッパを投与完了位置へと前進させる。本発明の一実施形態では、投与完了位置において、プランジャロッドの近位端がスリーブの遠位端に当接し、プランジャロッドが、本体に対して遠位に更に前進することが防止される。本発明の一実施形態では、ＤＤＤは、プランジャロッド上に配置された突出部と、プランジャロッドの突出部に対して遠位にスリーブの内壁上に配置された内側突出部と、を更に含み、本体に対するプランジャロッドのみの遠位前進は、ストッパをプライミング位置に前進させ、プランジャロッドの突出部をスリーブの内側突出部に接触させ、本体に対するプランジャロッド及びスリーブの両方の遠位前進は、プランジャロッドの突出部がスリーブの内側突出部に接触した後に、ストッパを投与完了位置に前進させる。本発明の一実施形態では、スリーブは、フィンガーフランジを含む。本発明の一実施形態では、ＤＤＤは、本体の近位端に配置された止め具を更に含み、止め具は、止め具が完了位置にあるときにスリーブ又はプランジャロッドの遠位方向への前進を阻止するようにサイズ決定される。
本発明の一実施形態では、薬物送達デバイスは
・本体と、
・本体の内側に配置された遠位端部及び本体の近位端部の外側に配置された近位端部を有する、プランジャロッドであって、近位端部が遠位端部よりも広い幅広を有する、プランジャロッドと、
・プランジャロッドに対する妨害位置において、プライミング位置から投与完了位置へのプランジャロッドの遠位前進を防止する、妨害部であって、
妨害位置からの妨害部の変位（displacement）は、プランジャロッドの投与完了位置への遠位前進を可能にする、妨害部と、を含み、例えば、本体の近位端部分に固定されたカラーであって、プランジャロッドの近位部分を取り囲むカラーと、カラーから半径方向内向きに延在するカラー突出部と、を更に含み、プランジャロッドの近位部分は、カラー突出部が突出するチャネルを含み、チャネルは、円周方向（circumferential）経路及び軸方向（axial）投与完了経路を含み、妨害部は、チャネルの周方向経路に配置されたときにプランジャロッドの投与完了位置への遠位前進を防止するカラー突出部を含み、妨害位置からの妨害部の変位は、プランジャロッドを長手方向軸の周りにねじり、カラー突出部を軸方向投与完了経路と位置合わせすることを含む。例えば、本発明の一実施形態では、チャネルは、軸方向投与完了経路からオフセットされ（offset）、かつ、円周方向経路によって軸方向投与完了経路に接続された、軸方向プライミング経路を更に含み、カラー突出部が軸方向プライミング経路上を移動するようなプランジャロッドの遠位移動は、プランジャロッドをプライミング位置に前進させる。本発明の一実施形態では、ＤＤＤは、フィンガーフランジを更に含む。本発明の一実施形態では、プランジャロッドの近位部分は、半径方向外向きに延在する突出部を含み、薬物送達デバイスは、プランジャロッドの近位部分と本体との間に配置された回転可能な位置合わせ構成要素を更に含み、位置合わせ構成要素は、チャネルを含み、チャネルは、プランジャロッド突出部を収容するようにサイズ設定及び構成され、妨害部は、プランジャロッドが準備位置にあるときにプランジャロッド突出部の遠位軸方向経路を遮断するチャネルの壁を含み、妨害部からの妨害部の変位は、位置合わせ構成要素を回転させて、チャネルの壁をプランジャロッド突出部の遠位軸方向経路から取り除くことを含み、例えば、本体の近位端部分に結合されたフィンガーフランジを更に含み、回転可能な位置合わせ構成要素は、フィンガーフランジとプランジャロッドの近位部分との間に配置される。本発明の一実施形態では、ＤＤＤは、本体の近位端に配置されたフランジ部品を更に含み、妨害部は、プランジャロッドに対して妨害位置にあるとき、プランジャロッドの近位部分とフランジ部品との間に部分的に配置される取り外し可能なキャップを含む。本発明の一実施形態では、キャップの取り外しは、プランジャロッドの近位部分が投与完了位置まで前進することを可能にし、投与完了位置では、プランジャロッドの近位部分がフランジ部品に接触する。本発明の一実施形態では、取り外し可能なキャップは、妨害位置にあるとき、プランジャロッドの近位部分を覆う。本発明の一実施形態では、ＤＤＤは、本体の近位端とプランジャロッドの近位部分との間に配置されたカラーを更に含み、カラーは、プランジャロッドがプリミング位置を越えて遠位に前進した際にプランジャロッドの近位部分を収容するようにサイズ決定された開口部を画定し、妨害部は、プランジャロッドの近位部分から半径方向外向きに突出するタブを備え、タブは、プランジャロッドの近位部分がカラーの開口部に嵌合する（fit）ことを防止し、カラー開口部の深さは、プランジャロッドが投与完了位置まで遠位に前進するために移動しなければならない距離と一致し、例えば、妨害位置からの妨害部の変位は、タブを取り除くか又はタブをプランジャロッドの近位部分の内部に圧縮するかのいずれかを含み、及び／又はタブは、第１のタブであり、妨害部は、第１のタブの突出方向と反対の方向にプランジャロッドの近位部分から半径方向外側に突出する第２のタブを更に含み、並びに／あるいは、妨害部は、妨害位置にあるとき、本体とプランジャロッドの近位部分との間に配置されるタブを含み、プランジャロッドは、タブから近位に配置された形状（geometry）を含み、形状は、タブが妨害位置にあるとき、タブを越えて遠位に前進することができない。例えば、妨害部の変位は、タブを引っ張ることによって薬物送達デバイスからタブを取り除くことを含み得る。本発明の一実施形態では、ＤＤＤは、フランジ部品を更に含み、タブの一部は、フランジ部品のキャビティ内部に配置される。本発明の一実施形態では、妨害部の変位は、タブを破断することによって薬物送達デバイスからタブを取り外すことを含む。本発明の一実施形態では、妨害部は、妨害位置において、プランジャロッドの近位部分と本体との間で本体の近位端から近位に配置され、かつ、取り外し可能なブロッキング構成要素によって本体の近位端から離れている、フランジ部品を含み、妨害位置からの妨害部の変位は、ブロッキング構成要素を取り外すことと、フランジ部品を本体の近位端に向かって遠位にシフトさせることと、を含む。本発明の一実施形態では、プランジャロッドは、半径方向外向きに延在する突出部を含み、妨害部は、妨害位置において、突出部から遠位に位置する端部を有するレバーを含み、かつ、突出部の遠位移動を阻止し、したがって、プランジャロッドの遠位移動を阻止し、妨害位置からの妨害部の変位は、レバーを作動させて、突出部から遠位の位置からレバーの端部を取り外すことを含む。本発明の一実施形態では、投与完了位置を越えるプランジャロッドの遠位方向の前進は、プランジャロッドの近位部分と本体に連結されたフランジ部品の一部分との間の接触によって防止される。
・本体と、
・本体の内側に配置された遠位端部及び本体の近位端部の外側に配置された近位端部を有する、プランジャロッドであって、近位端部が遠位端部よりも広い幅広を有する、プランジャロッドと、
・プランジャロッドに対する妨害位置において、プライミング位置から投与完了位置へのプランジャロッドの遠位前進を防止する、妨害部であって、
妨害位置からの妨害部の変位（displacement）は、プランジャロッドの投与完了位置への遠位前進を可能にする、妨害部と、を含み、例えば、本体の近位端部分に固定されたカラーであって、プランジャロッドの近位部分を取り囲むカラーと、カラーから半径方向内向きに延在するカラー突出部と、を更に含み、プランジャロッドの近位部分は、カラー突出部が突出するチャネルを含み、チャネルは、円周方向（circumferential）経路及び軸方向（axial）投与完了経路を含み、妨害部は、チャネルの周方向経路に配置されたときにプランジャロッドの投与完了位置への遠位前進を防止するカラー突出部を含み、妨害位置からの妨害部の変位は、プランジャロッドを長手方向軸の周りにねじり、カラー突出部を軸方向投与完了経路と位置合わせすることを含む。例えば、本発明の一実施形態では、チャネルは、軸方向投与完了経路からオフセットされ（offset）、かつ、円周方向経路によって軸方向投与完了経路に接続された、軸方向プライミング経路を更に含み、カラー突出部が軸方向プライミング経路上を移動するようなプランジャロッドの遠位移動は、プランジャロッドをプライミング位置に前進させる。本発明の一実施形態では、ＤＤＤは、フィンガーフランジを更に含む。本発明の一実施形態では、プランジャロッドの近位部分は、半径方向外向きに延在する突出部を含み、薬物送達デバイスは、プランジャロッドの近位部分と本体との間に配置された回転可能な位置合わせ構成要素を更に含み、位置合わせ構成要素は、チャネルを含み、チャネルは、プランジャロッド突出部を収容するようにサイズ設定及び構成され、妨害部は、プランジャロッドが準備位置にあるときにプランジャロッド突出部の遠位軸方向経路を遮断するチャネルの壁を含み、妨害部からの妨害部の変位は、位置合わせ構成要素を回転させて、チャネルの壁をプランジャロッド突出部の遠位軸方向経路から取り除くことを含み、例えば、本体の近位端部分に結合されたフィンガーフランジを更に含み、回転可能な位置合わせ構成要素は、フィンガーフランジとプランジャロッドの近位部分との間に配置される。本発明の一実施形態では、ＤＤＤは、本体の近位端に配置されたフランジ部品を更に含み、妨害部は、プランジャロッドに対して妨害位置にあるとき、プランジャロッドの近位部分とフランジ部品との間に部分的に配置される取り外し可能なキャップを含む。本発明の一実施形態では、キャップの取り外しは、プランジャロッドの近位部分が投与完了位置まで前進することを可能にし、投与完了位置では、プランジャロッドの近位部分がフランジ部品に接触する。本発明の一実施形態では、取り外し可能なキャップは、妨害位置にあるとき、プランジャロッドの近位部分を覆う。本発明の一実施形態では、ＤＤＤは、本体の近位端とプランジャロッドの近位部分との間に配置されたカラーを更に含み、カラーは、プランジャロッドがプリミング位置を越えて遠位に前進した際にプランジャロッドの近位部分を収容するようにサイズ決定された開口部を画定し、妨害部は、プランジャロッドの近位部分から半径方向外向きに突出するタブを備え、タブは、プランジャロッドの近位部分がカラーの開口部に嵌合する（fit）ことを防止し、カラー開口部の深さは、プランジャロッドが投与完了位置まで遠位に前進するために移動しなければならない距離と一致し、例えば、妨害位置からの妨害部の変位は、タブを取り除くか又はタブをプランジャロッドの近位部分の内部に圧縮するかのいずれかを含み、及び／又はタブは、第１のタブであり、妨害部は、第１のタブの突出方向と反対の方向にプランジャロッドの近位部分から半径方向外側に突出する第２のタブを更に含み、並びに／あるいは、妨害部は、妨害位置にあるとき、本体とプランジャロッドの近位部分との間に配置されるタブを含み、プランジャロッドは、タブから近位に配置された形状（geometry）を含み、形状は、タブが妨害位置にあるとき、タブを越えて遠位に前進することができない。例えば、妨害部の変位は、タブを引っ張ることによって薬物送達デバイスからタブを取り除くことを含み得る。本発明の一実施形態では、ＤＤＤは、フランジ部品を更に含み、タブの一部は、フランジ部品のキャビティ内部に配置される。本発明の一実施形態では、妨害部の変位は、タブを破断することによって薬物送達デバイスからタブを取り外すことを含む。本発明の一実施形態では、妨害部は、妨害位置において、プランジャロッドの近位部分と本体との間で本体の近位端から近位に配置され、かつ、取り外し可能なブロッキング構成要素によって本体の近位端から離れている、フランジ部品を含み、妨害位置からの妨害部の変位は、ブロッキング構成要素を取り外すことと、フランジ部品を本体の近位端に向かって遠位にシフトさせることと、を含む。本発明の一実施形態では、プランジャロッドは、半径方向外向きに延在する突出部を含み、妨害部は、妨害位置において、突出部から遠位に位置する端部を有するレバーを含み、かつ、突出部の遠位移動を阻止し、したがって、プランジャロッドの遠位移動を阻止し、妨害位置からの妨害部の変位は、レバーを作動させて、突出部から遠位の位置からレバーの端部を取り外すことを含む。本発明の一実施形態では、投与完了位置を越えるプランジャロッドの遠位方向の前進は、プランジャロッドの近位部分と本体に連結されたフランジ部品の一部分との間の接触によって防止される。
本発明の一実施形態では、薬物送達デバイスは
・本体と、
・本体に取り付けられたスリーブであって、近位端、遠位端、及びスリーブの周壁に配置された開口部を含む、スリーブと、
・スリーブを通過するプランジャロッドであって、本体内部に配置された遠位端部分及び半径方向に延在する突出部を含む、プランジャロッドと、を含み、
プランジャロッドは、準備位置からプライミング位置まで本体中に遠位に前進させてもよく、プライミング位置において、プランジャロッドの突出部は、開口部内部に配置され、プランジャロッドの更なる遠位への前進は、突出部と開口部の壁との間の接触によって抵抗を受け、プランジャロッドの更なる遠位への前進に対する抵抗に打ち勝つために、圧力を突出部に加えてもよい。本発明の一実施形態では、スリーブにおける開口部は、第２の開口部であり、スリーブは、第２の開口部から近位にスリーブの周壁に配置された第１の開口部と、第２の開口部から遠位にスリーブの周壁に配置された第３の開口部とを更に含み、準備位置において、プランジャロッドの突出部は、第１の開口部内に配置され、プランジャロッドの更なる遠位前進は、突起と第１の開口部の壁との間の接触によって抵抗を受け、プランジャロッドが準備位置を越えて更に遠位に前進した後、プランジャロッドの突出部は第３の開口部に配置され、プランジャロッドの更なる遠位前進が防止される。本発明の一実施形態では、半径方向に延在する突出部は、第１の突出部であり、プランジャロッドは、第１の突出部に対向する第２の半径方向に延在する突出部を更に含み、プランジャロッドに遠位方向に軸方向圧力を加えながら、第１及び第２の突出部を互いに向かって圧搾する（squeezing）ことは、プランジャロッドの更なる遠位前進に対する抵抗に打ち勝つ。本発明の一実施形態では、突出部は、プランジャロッドの遠位方向への前進を助けるために、遠位方向に漸減するプロファイルを含む。
・本体と、
・本体に取り付けられたスリーブであって、近位端、遠位端、及びスリーブの周壁に配置された開口部を含む、スリーブと、
・スリーブを通過するプランジャロッドであって、本体内部に配置された遠位端部分及び半径方向に延在する突出部を含む、プランジャロッドと、を含み、
プランジャロッドは、準備位置からプライミング位置まで本体中に遠位に前進させてもよく、プライミング位置において、プランジャロッドの突出部は、開口部内部に配置され、プランジャロッドの更なる遠位への前進は、突出部と開口部の壁との間の接触によって抵抗を受け、プランジャロッドの更なる遠位への前進に対する抵抗に打ち勝つために、圧力を突出部に加えてもよい。本発明の一実施形態では、スリーブにおける開口部は、第２の開口部であり、スリーブは、第２の開口部から近位にスリーブの周壁に配置された第１の開口部と、第２の開口部から遠位にスリーブの周壁に配置された第３の開口部とを更に含み、準備位置において、プランジャロッドの突出部は、第１の開口部内に配置され、プランジャロッドの更なる遠位前進は、突起と第１の開口部の壁との間の接触によって抵抗を受け、プランジャロッドが準備位置を越えて更に遠位に前進した後、プランジャロッドの突出部は第３の開口部に配置され、プランジャロッドの更なる遠位前進が防止される。本発明の一実施形態では、半径方向に延在する突出部は、第１の突出部であり、プランジャロッドは、第１の突出部に対向する第２の半径方向に延在する突出部を更に含み、プランジャロッドに遠位方向に軸方向圧力を加えながら、第１及び第２の突出部を互いに向かって圧搾する（squeezing）ことは、プランジャロッドの更なる遠位前進に対する抵抗に打ち勝つ。本発明の一実施形態では、突出部は、プランジャロッドの遠位方向への前進を助けるために、遠位方向に漸減するプロファイルを含む。
本発明の一実施形態では、薬物送達デバイスは、
・本体と、
・本体内部に配置された遠位端部分及び回転可能な要素を含む、プランジャロッドと、
・本体に取り付けられたスリーブであって、プランジャロッドを前進させてもよい近位開口部を含む、スリーブと、を含み、
回転可能な要素を回転させることが、プライミング位置への、プランジャロッドの遠位前進を引き起こし、プランジャロッドがプライミング位置にあるとき、回転可能な要素の更なる回転は抵抗を受ける。本発明の一実施形態では、ＤＤＤは、本体の近位端に配置されたカラーを更に含み、カラーの内部は、近位螺旋経路を形成する近位ねじ山付き部分を含み、回転可能な要素は、突起を含むプランジャロッドの近位部分を備え、プランジャロッドの近位部分は、長手方向軸の周りで回転させて、突出部を近位螺旋経路に沿って遠位に移動させてもよく、突出部がカラーの近位ねじ山付き部分の端部に到達したとき、プランジャロッドはプライミング位置にあり、例えば、プランジャロッドがプライミング位置にあるとき、プランジャロッドを本体中に軸方向に押し込んで、プランジャロッドを投与完了位置まで遠位に前進させてもよく、及び／又は、カラーの内部は、遠位ねじ山付き部分を更に含み、遠位ねじ山付き部分のねじ山（thread）は、近位螺旋経路からオフセットされ、かつ、反対側にある、遠位螺旋経路を形成し、突出部と遠位の螺旋状経路との位置合わせにより、プランジャロッドがプライミング位置に配置され、突出部を遠位螺旋経路に沿って遠位に移動させるようにプランジャロッドの近位部分を回転させることにより、プランジャロッドが投与完了位置へと遠位に前進する。
・本体と、
・本体内部に配置された遠位端部分及び回転可能な要素を含む、プランジャロッドと、
・本体に取り付けられたスリーブであって、プランジャロッドを前進させてもよい近位開口部を含む、スリーブと、を含み、
回転可能な要素を回転させることが、プライミング位置への、プランジャロッドの遠位前進を引き起こし、プランジャロッドがプライミング位置にあるとき、回転可能な要素の更なる回転は抵抗を受ける。本発明の一実施形態では、ＤＤＤは、本体の近位端に配置されたカラーを更に含み、カラーの内部は、近位螺旋経路を形成する近位ねじ山付き部分を含み、回転可能な要素は、突起を含むプランジャロッドの近位部分を備え、プランジャロッドの近位部分は、長手方向軸の周りで回転させて、突出部を近位螺旋経路に沿って遠位に移動させてもよく、突出部がカラーの近位ねじ山付き部分の端部に到達したとき、プランジャロッドはプライミング位置にあり、例えば、プランジャロッドがプライミング位置にあるとき、プランジャロッドを本体中に軸方向に押し込んで、プランジャロッドを投与完了位置まで遠位に前進させてもよく、及び／又は、カラーの内部は、遠位ねじ山付き部分を更に含み、遠位ねじ山付き部分のねじ山（thread）は、近位螺旋経路からオフセットされ、かつ、反対側にある、遠位螺旋経路を形成し、突出部と遠位の螺旋状経路との位置合わせにより、プランジャロッドがプライミング位置に配置され、突出部を遠位螺旋経路に沿って遠位に移動させるようにプランジャロッドの近位部分を回転させることにより、プランジャロッドが投与完了位置へと遠位に前進する。
物質は、プランジャロッド及び本体を有するそのようなＤＤＤを使用して分注されてもよく、
（ａ）プランジャロッドの前進が止め具によって抵抗を受けるまで、プランジャロッドを本体中に所定の距離だけ前進させる工程と、
（ｂ）長手方向軸の周りでプランジャロッドを回転させる工程と、
（ｃ）プランジャロッドを作動させて、所定体積の物質を分注する工程と、
を含む方法によって行ってもよく、工程（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）のいずれも可逆的ではない。本発明の一実施形態では、ＤＤＤは、カラーを有するフランジ部品を更に含み、プランジャロッドを前進させること及びプランジャロッドを作動させることは、プランジャロッドの作動部分をフランジ部品のカラー内に押し込む工程を含み、例えば、プランジャロッドは、突出部を備え、フランジ部品のカラーは、プランジャロッドの前進に抵抗するための突出部に当接する。例えば、本発明の一実施形態では、プランジャロッドを回転させることは、プランジャロッド上の突出部がフランジ部品のカラーにおけるキャビティと長手方向に位置合わせするまで、フランジ部品に対してプランジャロッドの作動部分をねじることを含み、これは、突出部がキャビティの遠位側に当接するまで突出部をキャビティ中に前進させることを更に含んでもよく、突出部がキャビティの遠位側に当接したときに所定量の物質が分注される。
（ａ）プランジャロッドの前進が止め具によって抵抗を受けるまで、プランジャロッドを本体中に所定の距離だけ前進させる工程と、
（ｂ）長手方向軸の周りでプランジャロッドを回転させる工程と、
（ｃ）プランジャロッドを作動させて、所定体積の物質を分注する工程と、
を含む方法によって行ってもよく、工程（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）のいずれも可逆的ではない。本発明の一実施形態では、ＤＤＤは、カラーを有するフランジ部品を更に含み、プランジャロッドを前進させること及びプランジャロッドを作動させることは、プランジャロッドの作動部分をフランジ部品のカラー内に押し込む工程を含み、例えば、プランジャロッドは、突出部を備え、フランジ部品のカラーは、プランジャロッドの前進に抵抗するための突出部に当接する。例えば、本発明の一実施形態では、プランジャロッドを回転させることは、プランジャロッド上の突出部がフランジ部品のカラーにおけるキャビティと長手方向に位置合わせするまで、フランジ部品に対してプランジャロッドの作動部分をねじることを含み、これは、突出部がキャビティの遠位側に当接するまで突出部をキャビティ中に前進させることを更に含んでもよく、突出部がキャビティの遠位側に当接したときに所定量の物質が分注される。
国際公開第２０２０／２４７６８６号を参照されたい。
実施例１：血管新生加齢黄斑変性症患者における高用量アフリベルセプトの反復用量の安全性、忍容性、及び有効性の無作為化、単盲検、能動制御第２相試験（ＣＡＮＤＥＬＡ試験）。
ｎＡＭＤを有する患者におけるこの第２相多施設無作為化単盲検試験では、ＨＤ（８ｍｇ用量）対ＩＡＩ（２ｍｇ用量）の有効性、安全性、及び忍容性を調べた。試験投与レジメンを図１に要約する。試験は、スクリーニング／ベースライン期間、治療期間、及び４４週目の試験終了（ＥＯＳ）来院からなった。患者は、４４週目まで毎月診察された。１０６人の適格患者を１：１の比で２つの群に無作為化した。一方のグループはＩＡＩを受け、他方はＨＤを受けた。治験製品を、３回（ベースライン、４週目、及び８週目）の初期注射のために毎月硝子体内（ＩＶＴ）投与し、続いて２０週目及び３２週目に追加の用量を投与した。２４、２８、３６、及び４０週目に、患者を評価し、以下の基準（ＰＲＮ基準）のいずれかが満たされる場合、（無作為化用量レベルで）用量を与えた。
・疾患の進行による２０週目のＢＣＶＡから≧５文字の喪失；若しくは
・悪化又は持続する網膜液、新たな又は悪化するＰＥＤ色素上皮剥離）、新たな又は持続する出血などの、視力を脅かすと考えられる解剖所見。
・疾患の進行による２０週目のＢＣＶＡから≧５文字の喪失；若しくは
・悪化又は持続する網膜液、新たな又は悪化するＰＥＤ色素上皮剥離）、新たな又は持続する出血などの、視力を脅かすと考えられる解剖所見。
以下は、ＣＡＮＤＥＬＡヒト臨床試験が行われたプロトコルの部分である。
試験はまた、薬物動態（ＰＫ）サブスタディを含み、全身薬物濃度のための高密度血液サンプリング（高密度ＰＫサブスタディ）及び選択された部位からの各群からの約１５人の患者についてのＰＫ評価を伴う。適切なデータが捉えることを確実にするために、追加の患者（各治療群において最大約５０％多い）を高密度ＰＫサブスタディに登録し得る。
投与スケジュール
ＩＡＩ及びＨＤ群の投与スケジュールを以下の表１－１に示す。
ＩＡＩ及びＨＤ群の投与スケジュールを以下の表１－１に示す。
高密度ＰＫサブスタディのための追加の来院：
・２、３、５、８、１５、及び２２日目
・全ての来院時に血圧及び薬物動態測定
・８日目及び１５日目に尿検査（Urinalysis、ＵＡ）
・２、３、５、８、１５、及び２２日目
・全ての来院時に血圧及び薬物動態測定
・８日目及び１５日目に尿検査（Urinalysis、ＵＡ）
１６週目：スポンサーとの議論の後に追加の治療が許可された。
本明細書の表１－２も参照されたい。本実施例で論じられるように、ＩＡＩ投与レジメンは、表１－１において定義したように与えられる２ｍｇ用量を必要とし、ＨＤ投与レジメンは、表１－１において定義したように与えられる８ｍｇ用量を必要とする。
一次エンドポイント
共主要エンドポイントは以下の通りである。
・４週目までの治療下発生有害事象（ＴＥＡＥ）及び重篤な有害事象（serious adverse event、ＳＡＥ）の評価によって評価される安全性、並びに
・１６週目に中央サブフィールドに網膜液がない患者の割合。
共主要エンドポイントは以下の通りである。
・４週目までの治療下発生有害事象（ＴＥＡＥ）及び重篤な有害事象（serious adverse event、ＳＡＥ）の評価によって評価される安全性、並びに
・１６週目に中央サブフィールドに網膜液がない患者の割合。
二次エンドポイント
本試験には二次エンドポイントはない。
本試験には二次エンドポイントはない。
探索的エンドポイント
探索的エンドポイントは以下を含む：
・４４週目に中央サブフィールドに網膜液がない患者の割合、
・１６週目に中央サブフィールドに網膜液がない患者の割合、
・１６週目及び４４週目までのベースラインから中心網膜厚（ＣＲＴ）の変化；
・１６週目及び４４週目における網膜内液（ＩＲＦ）がない患者の割合、
・１６週目及び４４週目における網膜下液（ＳＲＦ）がない患者の割合、
・１６週目及び４４週目における網膜下色素上皮（ＲＰＥ）液がない患者の割合、
・４４週目まで乾燥した網膜を維持することができる患者の割合（総体液、ＩＲＦ、及び／又はＳＲＦ）、
・８週目から４４週目まで１２週間の投与間隔を維持することができる患者の割合、
・８週目から４４週目までの投与来院間のＣＲＴの変化、
・１６週目及び４４週目までのベースラインからの最良矯正視力（ＢＣＶＡ）の変化、並びに視力を向上させた患者及び喪失した患者の割合、
・２０週目から４４週目までのベースラインからの病変サイズ及び脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）サイズの変化、
・１６週目及び４４週目までのベースラインからの他の安全性転帰（例えば、ＴＥＡＥ、ＳＡＥ、バイタルサイン、臨床検査値、及び眼圧［ＩＯＰ］）、並びに
・４４週目までベースラインから評価した遊離及び結合アフリベルセプトの全身ＰＫ。
探索的エンドポイントは以下を含む：
・４４週目に中央サブフィールドに網膜液がない患者の割合、
・１６週目に中央サブフィールドに網膜液がない患者の割合、
・１６週目及び４４週目までのベースラインから中心網膜厚（ＣＲＴ）の変化；
・１６週目及び４４週目における網膜内液（ＩＲＦ）がない患者の割合、
・１６週目及び４４週目における網膜下液（ＳＲＦ）がない患者の割合、
・１６週目及び４４週目における網膜下色素上皮（ＲＰＥ）液がない患者の割合、
・４４週目まで乾燥した網膜を維持することができる患者の割合（総体液、ＩＲＦ、及び／又はＳＲＦ）、
・８週目から４４週目まで１２週間の投与間隔を維持することができる患者の割合、
・８週目から４４週目までの投与来院間のＣＲＴの変化、
・１６週目及び４４週目までのベースラインからの最良矯正視力（ＢＣＶＡ）の変化、並びに視力を向上させた患者及び喪失した患者の割合、
・２０週目から４４週目までのベースラインからの病変サイズ及び脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）サイズの変化、
・１６週目及び４４週目までのベースラインからの他の安全性転帰（例えば、ＴＥＡＥ、ＳＡＥ、バイタルサイン、臨床検査値、及び眼圧［ＩＯＰ］）、並びに
・４４週目までベースラインから評価した遊離及び結合アフリベルセプトの全身ＰＫ。
有効性変数
主要有効性エンドポイントに関連する有効性変数は、網膜液の評価である。探索的エンドポイントに関連する有効性変数は以下の通りである：
・網膜液レベル（総体液、ＩＲＦ、及びＳＲＦ）及びスペクトラルドメイン光干渉断層撮影（ＳＤ－ＯＣＴ、又は単にＯＣＴ）での網膜厚の評価、
・投与間隔、
・視力、
・病変サイズ。
主要有効性エンドポイントに関連する有効性変数は、網膜液の評価である。探索的エンドポイントに関連する有効性変数は以下の通りである：
・網膜液レベル（総体液、ＩＲＦ、及びＳＲＦ）及びスペクトラルドメイン光干渉断層撮影（ＳＤ－ＯＣＴ、又は単にＯＣＴ）での網膜厚の評価、
・投与間隔、
・視力、
・病変サイズ。
安全性変数
主要安全性エンドポイントに関連する安全性変数は、ＴＥＡＥ及びＳＡＥを有する患者の割合である。
探索的エンドポイントに関連する安全性変数は、以下の通りである。
・眼検査、
・バイタルサイン、
・臨床検査値、
・ＩＯＰ。
主要安全性エンドポイントに関連する安全性変数は、ＴＥＡＥ及びＳＡＥを有する患者の割合である。
探索的エンドポイントに関連する安全性変数は、以下の通りである。
・眼検査、
・バイタルサイン、
・臨床検査値、
・ＩＯＰ。
薬物動態変数
ＰＫ変数は、低密度サンプリング及び高密度サンプリングの両方を使用した各時点における血漿中の遊離及び結合アフリベルセプトの濃度である。
ＰＫ変数は、低密度サンプリング及び高密度サンプリングの両方を使用した各時点における血漿中の遊離及び結合アフリベルセプトの濃度である。
計画された患者の数
本研究は、約１００人の患者を１：１の比率で無作為化して登録する。
本研究は、約１００人の患者を１：１の比率で無作為化して登録する。
試験集団：
試験集団は、ｎＡＭＤを有する治療未経験患者からなる。
試験集団は、ｎＡＭＤを有する治療未経験患者からなる。
組み入れ基準
患者は、試験への組み入れに適格であるためには、スクリーニング及び／又は無作為化来院の両方において以下の基準を満たさなければならない。
１．独立した読み取りセンターによって評価される、研究対象の眼における中心窩に影響を及ぼす傍中心窩病変を含む、ｎＡＭＤに続発する活動性中心窩下ＣＮＶを有する５０歳以上の男性又は女性。
２．研究対象の眼における最良矯正視力（ＢＣＶＡ）糖尿病網膜症の早期治療研究
（ＥＴＤＲＳ）文字スコア７８～２４（２０／３２～２０／３２０のスネレン相当値）。
３．来診及び治験関連手順を順守する意思があり、順守することができる。
４．治験患者又は法定代理人によって署名されたインフォームドコンセントを提供する。
患者は、試験への組み入れに適格であるためには、スクリーニング及び／又は無作為化来院の両方において以下の基準を満たさなければならない。
１．独立した読み取りセンターによって評価される、研究対象の眼における中心窩に影響を及ぼす傍中心窩病変を含む、ｎＡＭＤに続発する活動性中心窩下ＣＮＶを有する５０歳以上の男性又は女性。
２．研究対象の眼における最良矯正視力（ＢＣＶＡ）糖尿病網膜症の早期治療研究
（ＥＴＤＲＳ）文字スコア７８～２４（２０／３２～２０／３２０のスネレン相当値）。
３．来診及び治験関連手順を順守する意思があり、順守することができる。
４．治験患者又は法定代理人によって署名されたインフォームドコンセントを提供する。
除外基準
スクリーニング又は無作為化来院のいずれかにおいて以下の基準のうちのいずれかを満たす患者は、研究から除外される。
１．いずれかの眼におけるｎＡＭＤ以外の任意の原因によるＣＮＶの証拠。
２．総病変面積の≧５０％である、試験対象眼における網膜下出血。
３．糖尿病患者のいずれかの眼におけるＤＭＥ又は糖尿病網膜症（２つ以上の微小動脈瘤として定義される）の証拠。
４．研究対象の眼における、ＩＶＴ抗ＶＥＧＦ剤（アフリベルセプト、ラニビズマブ、ベバシズマブブロルシズマブ、ペガプタニブナトリウム）の以前の使用。
５．いずれかの眼における以前のＩＶＴ試験薬（例えば、抗ａｎｇ－２／抗ＶＥＧＦ二重特異性モノクローナル抗体、遺伝子治療）。
６．スクリーニングの１２０日以内の眼内若しくは眼周囲コルチコステロイドの以前の使用、又は任意の時点での試験対象眼におけるＩＶＴステロイド埋め込みによる治療。
７．任意の時点での試験対象眼におけるオクリプラスミンによる治療。
８．スクリーニングの１４日以内の試験対象眼におけるイットリウム－アルミニウム－ガーネット嚢切開。
来院。
９．研究対象の眼における硝子体網膜手術（強膜バックリングを含む）の病歴。
１０．研究対象の眼における眼圧≧２５ｍｍＨｇ。
１１．いずれかの眼における感染性眼瞼炎、角膜炎、強膜炎、又は結膜炎の証拠。
１２．スクリーニング来院の９０日以内のいずれかの眼における任意の眼内炎症／感染症。
１３．試験対象眼におけるステージ２以上の黄斑円孔の任意の病歴。
１４．試験対象眼におけるスクリーニング評価で見られる、現在の虹彩血管新生、硝子体出血、又は牽引性網膜剥離。
１５．機能的な眼が、その眼が他の点では試験に適格であったとしても、１つしかない（例えば、視力が悪化した眼において指数弁又はそれ未満のＢＣＶＡ）。
１６．他眼において予後不良を有する眼の症状。
１７．試験対象眼の眼底写真、蛍光眼底造影法（ＦＡ）、又はＯＣＴを得ることができないこと（例えば、媒体混濁、フルオレセイン色素に対するアレルギー、又は静脈アクセスがないことによる）。
１８．任意の以前の全身性抗ＶＥＧＦ投与。
１９．治験責任医師の意見による、制御不良の真性糖尿病。
２０．制御不良なＢＰ（収縮期＞１４０ｍｍＨｇ又は拡張期＞９０ｍｍＨｇとして定義される）。
患者は、適切なＢＰ制御を達成するために動脈高血圧に対する抗高血圧効果を有することが既知である最大３種の薬剤で治療してもよい。
患者におけるそれらの一次適応症がＢＰ対照のためでなかった場合であっても、この制限は、高血圧を治療するために使用し得る薬物に当てはまる。
ＢＰに影響を及ぼすことが既知である薬剤の任意の最近の変更は、スクリーニング来院前の９０日間、安定である必要がある。
２１．スクリーニング１、スクリーニング２、及び無作為化来院時に記録された３つの無作為化前ＢＰ測定値の１０％を超える変動。
２２．スクリーニング来院の１８０日以内の脳血管障害／一過性脳虚血発作又は心筋梗塞／急性冠症候群の病歴。
２３．腎不全、透析、又は腎移植の病歴。
２４．試験製剤の化合物のいずれかに対する既知の感受性。
２５．以前の承認がスポンサーによって許可されていない限り、臨床現場試験チームのメンバー及び／又はその近親者。
２６．妊娠中又は授乳中の女性
２７．第１の治療の初期用量／開始前、試験中、及び最後の用量後の少なくとも９０日間、非常に効果的な避妊を行うことを望まない妊娠の可能性のある女性＊。
非常に効果的な避妊手段には以下が含まれる：
ａ．組み合わせ（エストロゲン及びプロゲストゲン含有）ホルモン避妊（経口、膣内、経皮）
又は排卵の阻害に関連するプロゲストゲンのみのホルモン避妊（経口、注射、埋め込み）の安定な使用によって、
スクリーニング前に２回以上の月経周期が始まったこと。
ｂ．子宮内避妊具（intrauterine device、ＩＵＤ）、子宮内ホルモン放出システム（intrauterine hormone-releasing system、ＩＵＳ）
ｃ．両側卵管結紮
ｄ．精管切除パートナー
ｅ．及び又は性的禁欲†、‡
＊閉経後の女性は、出産の可能性を考慮しないためには、少なくとも１２ヶ月間にわたって無月経でなければならない。子宮摘出術又は卵管結紮術が記録されている女性には、妊娠検査及び避妊は必要ない。
†性的禁欲は、試験治療に関連するリスクの全期間中に異性間性交を控えると定義される場合のみ、非常に効果的な方法とみなされる。
‡定期的な禁欲（カレンダー法、徴候体温法、排卵後法）、中止（中断性交）、
殺精子剤のみ、及び授乳性無月経法（lactational amenorrhea method、ＬＡＭ）は、避妊の許容可能な方法ではない。女性用コンドーム及び男性用コンドームは一緒に使用されるべきではない。
２８．任意の薬物（ビタミン及びミネラルを除く）又はデバイスによる治療に関与したスクリーニング来院前３０日以内の治験への参加。
２９．スクリーニング来院前の１２週間（８４日）以内の任意の他の眼内手術
（除外基準＃９を参照されたい）。
３０．試験対象眼における角膜移植又は角膜ジストロフィーの病歴。
３１．治験責任医師の意見で、試験対象眼における任意の同時発生的な眼の状態が、
患者に対するリスクを、ＩＶＴ注射の標準的な手順から予想されるもの、あるいは別様に注射手順又は有効性若しくは安全性の評価を妨げ得るものを上回って増加させ得る場合。
３２．他の疾患の病歴、代謝機能不全、身体検査所見、あるいは
薬の使用に禁忌を示すか、又は試験結果の解釈に影響を及ぼす可能性があるか、若しくは患者を治療合併症の高いリスクにさらす可能性がある、疾患若しくは状態の妥当な疑いを与える臨床的実験室所見。
スクリーニング又は無作為化来院のいずれかにおいて以下の基準のうちのいずれかを満たす患者は、研究から除外される。
１．いずれかの眼におけるｎＡＭＤ以外の任意の原因によるＣＮＶの証拠。
２．総病変面積の≧５０％である、試験対象眼における網膜下出血。
３．糖尿病患者のいずれかの眼におけるＤＭＥ又は糖尿病網膜症（２つ以上の微小動脈瘤として定義される）の証拠。
４．研究対象の眼における、ＩＶＴ抗ＶＥＧＦ剤（アフリベルセプト、ラニビズマブ、ベバシズマブブロルシズマブ、ペガプタニブナトリウム）の以前の使用。
５．いずれかの眼における以前のＩＶＴ試験薬（例えば、抗ａｎｇ－２／抗ＶＥＧＦ二重特異性モノクローナル抗体、遺伝子治療）。
６．スクリーニングの１２０日以内の眼内若しくは眼周囲コルチコステロイドの以前の使用、又は任意の時点での試験対象眼におけるＩＶＴステロイド埋め込みによる治療。
７．任意の時点での試験対象眼におけるオクリプラスミンによる治療。
８．スクリーニングの１４日以内の試験対象眼におけるイットリウム－アルミニウム－ガーネット嚢切開。
来院。
９．研究対象の眼における硝子体網膜手術（強膜バックリングを含む）の病歴。
１０．研究対象の眼における眼圧≧２５ｍｍＨｇ。
１１．いずれかの眼における感染性眼瞼炎、角膜炎、強膜炎、又は結膜炎の証拠。
１２．スクリーニング来院の９０日以内のいずれかの眼における任意の眼内炎症／感染症。
１３．試験対象眼におけるステージ２以上の黄斑円孔の任意の病歴。
１４．試験対象眼におけるスクリーニング評価で見られる、現在の虹彩血管新生、硝子体出血、又は牽引性網膜剥離。
１５．機能的な眼が、その眼が他の点では試験に適格であったとしても、１つしかない（例えば、視力が悪化した眼において指数弁又はそれ未満のＢＣＶＡ）。
１６．他眼において予後不良を有する眼の症状。
１７．試験対象眼の眼底写真、蛍光眼底造影法（ＦＡ）、又はＯＣＴを得ることができないこと（例えば、媒体混濁、フルオレセイン色素に対するアレルギー、又は静脈アクセスがないことによる）。
１８．任意の以前の全身性抗ＶＥＧＦ投与。
１９．治験責任医師の意見による、制御不良の真性糖尿病。
２０．制御不良なＢＰ（収縮期＞１４０ｍｍＨｇ又は拡張期＞９０ｍｍＨｇとして定義される）。
患者は、適切なＢＰ制御を達成するために動脈高血圧に対する抗高血圧効果を有することが既知である最大３種の薬剤で治療してもよい。
患者におけるそれらの一次適応症がＢＰ対照のためでなかった場合であっても、この制限は、高血圧を治療するために使用し得る薬物に当てはまる。
ＢＰに影響を及ぼすことが既知である薬剤の任意の最近の変更は、スクリーニング来院前の９０日間、安定である必要がある。
２１．スクリーニング１、スクリーニング２、及び無作為化来院時に記録された３つの無作為化前ＢＰ測定値の１０％を超える変動。
２２．スクリーニング来院の１８０日以内の脳血管障害／一過性脳虚血発作又は心筋梗塞／急性冠症候群の病歴。
２３．腎不全、透析、又は腎移植の病歴。
２４．試験製剤の化合物のいずれかに対する既知の感受性。
２５．以前の承認がスポンサーによって許可されていない限り、臨床現場試験チームのメンバー及び／又はその近親者。
２６．妊娠中又は授乳中の女性
２７．第１の治療の初期用量／開始前、試験中、及び最後の用量後の少なくとも９０日間、非常に効果的な避妊を行うことを望まない妊娠の可能性のある女性＊。
非常に効果的な避妊手段には以下が含まれる：
ａ．組み合わせ（エストロゲン及びプロゲストゲン含有）ホルモン避妊（経口、膣内、経皮）
又は排卵の阻害に関連するプロゲストゲンのみのホルモン避妊（経口、注射、埋め込み）の安定な使用によって、
スクリーニング前に２回以上の月経周期が始まったこと。
ｂ．子宮内避妊具（intrauterine device、ＩＵＤ）、子宮内ホルモン放出システム（intrauterine hormone-releasing system、ＩＵＳ）
ｃ．両側卵管結紮
ｄ．精管切除パートナー
ｅ．及び又は性的禁欲†、‡
＊閉経後の女性は、出産の可能性を考慮しないためには、少なくとも１２ヶ月間にわたって無月経でなければならない。子宮摘出術又は卵管結紮術が記録されている女性には、妊娠検査及び避妊は必要ない。
†性的禁欲は、試験治療に関連するリスクの全期間中に異性間性交を控えると定義される場合のみ、非常に効果的な方法とみなされる。
‡定期的な禁欲（カレンダー法、徴候体温法、排卵後法）、中止（中断性交）、
殺精子剤のみ、及び授乳性無月経法（lactational amenorrhea method、ＬＡＭ）は、避妊の許容可能な方法ではない。女性用コンドーム及び男性用コンドームは一緒に使用されるべきではない。
２８．任意の薬物（ビタミン及びミネラルを除く）又はデバイスによる治療に関与したスクリーニング来院前３０日以内の治験への参加。
２９．スクリーニング来院前の１２週間（８４日）以内の任意の他の眼内手術
（除外基準＃９を参照されたい）。
３０．試験対象眼における角膜移植又は角膜ジストロフィーの病歴。
３１．治験責任医師の意見で、試験対象眼における任意の同時発生的な眼の状態が、
患者に対するリスクを、ＩＶＴ注射の標準的な手順から予想されるもの、あるいは別様に注射手順又は有効性若しくは安全性の評価を妨げ得るものを上回って増加させ得る場合。
３２．他の疾患の病歴、代謝機能不全、身体検査所見、あるいは
薬の使用に禁忌を示すか、又は試験結果の解釈に影響を及ぼす可能性があるか、若しくは患者を治療合併症の高いリスクにさらす可能性がある、疾患若しくは状態の妥当な疑いを与える臨床的実験室所見。
高密度ＰＫサブスタディの追加の除外基準
１．他眼における以前のＩＡＩ
２．２種以上の抗高血圧薬を受けている患者
３．既知の心不整脈を有する患者
４．治験責任医師の意見で、試験経過中に安定したＢＰを有している可能性が低い患者（例えば、薬物の服薬不順守が分かっていることを理由とする）
１．他眼における以前のＩＡＩ
２．２種以上の抗高血圧薬を受けている患者
３．既知の心不整脈を有する患者
４．治験責任医師の意見で、試験経過中に安定したＢＰを有している可能性が低い患者（例えば、薬物の服薬不順守が分かっていることを理由とする）
治験治療及び参照治療
ＨＤは、バイアル中に液体製剤として提供される。アフリベルセプトの標的濃度は、１１４．３ｍｇ／ｍＬである。用量は、７０マイクロリットルの注射体積で送達される。ＩＡＩは、バイアル中に液体製剤として提供される。アフリベルセプトの目標濃度は、４０ｍｇ／ｍＬである。用量は、５０マイクロリットルの注射体積で送達される。
ＨＤは、バイアル中に液体製剤として提供される。アフリベルセプトの標的濃度は、１１４．３ｍｇ／ｍＬである。用量は、７０マイクロリットルの注射体積で送達される。ＩＡＩは、バイアル中に液体製剤として提供される。アフリベルセプトの目標濃度は、４０ｍｇ／ｍＬである。用量は、５０マイクロリットルの注射体積で送達される。
追加の治療
プロトコルで定義された治療スケジュールからの逸脱は、阻止される。プロトコルで指定される投与間隔を確実に遵守するように努力しなければならない。しかしながら、治験責任医師の判断で、患者が、疾患の持続又は悪化のためにプロトコルで指定される投与間隔を遵守することができず、中間の注射を必要とする場合、患者は、１６週目に追加の治療を受けてもよい。治験責任医師は、追加の治療が許可される前に、治験責任者又はスポンサーの被指名人と相談するために合理的な努力をしなければならない。
プロトコルで定義された治療スケジュールからの逸脱は、阻止される。プロトコルで指定される投与間隔を確実に遵守するように努力しなければならない。しかしながら、治験責任医師の判断で、患者が、疾患の持続又は悪化のためにプロトコルで指定される投与間隔を遵守することができず、中間の注射を必要とする場合、患者は、１６週目に追加の治療を受けてもよい。治験責任医師は、追加の治療が許可される前に、治験責任者又はスポンサーの被指名人と相談するために合理的な努力をしなければならない。
追加の治療が投与されると決定された場合、患者は、無作為化された用量のアフリベルセプトを受ける。追加の治療を受ける患者は、将来の来院時に無作為化治療を受け続け、治療割り当てに対して盲検のままである。追加の治療を受けている患者のデータは、追加の治療が投与された時点から打ち切られる。
用量修正
個々の患者のための用量変更は許されない。
個々の患者のための用量変更は許されない。
併用薬
インフォームドコンセントの時点から最終試験来院までに投与される任意の治療は、併用薬とみなされる。これには、試験前に開始された投与及び試験中に進行している投与が含まれる。
インフォームドコンセントの時点から最終試験来院までに投与される任意の治療は、併用薬とみなされる。これには、試験前に開始された投与及び試験中に進行している投与が含まれる。
治療前併用薬（例えば、抗生物質又は麻酔）が注射前に試験対象眼に投与される場合、それは、同様に他眼治療のために投与されなければならない。
禁止薬
患者は、プロトコルに明記されているように、ＨＤ又はＩＡＩによる割り当てられた試験治療以外の試験対象眼におけるｎＡＭＤのためのいかなる標準治療又は治験治療も受けることが許されない。これには、研究対象の眼又は他の眼におけるｎＡＭＤを治療する目的で、局所的に投与される薬剤（例えば、ＩＶＴ、局所、強膜近傍、又は眼窩周囲経路）、並びに全身的に投与される薬剤を含む。
患者は、プロトコルに明記されているように、ＨＤ又はＩＡＩによる割り当てられた試験治療以外の試験対象眼におけるｎＡＭＤのためのいかなる標準治療又は治験治療も受けることが許されない。これには、研究対象の眼又は他の眼におけるｎＡＭＤを治療する目的で、局所的に投与される薬剤（例えば、ＩＶＴ、局所、強膜近傍、又は眼窩周囲経路）、並びに全身的に投与される薬剤を含む。
他眼がｎＡＭＤ又は任意の他の承認された適応症を有する場合、ＩＡＩ（２ｍｇ）が許可され、ＩＷＲＳ（Interactive web response system）を介して供給される。患者は、他の眼に任意の他の抗ＶＥＧＦ剤を受けることは許されない。高密度ＰＫサブスタディに登録された患者は、１２週目前に他方の眼にＩＡＩ（２ｍｇ）を受けることができない。
試験のｎＡＭＤ又は他眼のための眼以外での（全身）標準又は治験治療は許可されない。全身性抗血管新生剤及び抗Ａｎｇ２阻害剤は、試験中は許可されない。
許可された薬剤
患者の福祉のために必要であると考えられ、試験薬の評価を妨害することが予想されない任意の他の投与が許容される。
患者の福祉のために必要であると考えられ、試験薬の評価を妨害することが予想されない任意の他の投与が許容される。
ＢＣＶＡ＝最良矯正視力、ＥＣＧ＝心電図、ＥＯＳ＝試験の終了、ＥＴＤＲＳ＝早期治療糖尿病網膜症試験、ＦＡ＝フルオレセイン血管造影法、ＦＢＲ＝将来の生物医学研究、ＦＰ＝眼底撮影、ＩＯＰ＝眼圧、ＰＫ＝薬物動態、ＰＲＮ＝ｐｒｏ ｒｅ ｎａｔａ（必要に応じて）、ＳＤＯＣＴ＝スペクトラルドメイン光干渉断層撮影、ＵＰＣＲ＝尿蛋白：クレアチニン比。
脚注：
１．高密度ＰＫサブスタディにおける患者については、訪問ウィンドウは±０日である。
２．高密度ＰＫサブスタディにおける患者については、訪問ウィンドウは±２日である。
３．試験ＩＣＦ（informed consent form）に加えて高密度ＰＫサブスタディに参加した患者のみが署名する。
４．任意選択によるゲノム及びＦＢＲサブ研究ＩＣＦ（インフォームドコンセント形式）は、スクリーニング来院時に患者に提示しなければならず、任意のその後の来院時に署名してもよく、その時に、患者はスクリーニング後に参加することを選択する。ゲノムＤＮＡ試料を、１日目／ベースライン（投与前）又は任意の試験来院時に、サブスタディＩＣＦに署名した患者から収集しなければならない。
５．試験薬注射ガイドラインについては薬局マニュアルを参照されたい。試験薬の注射後、
患者を約３０分間観察する。
６．患者に、本明細書の基準に従って必要に応じて投与される。
７．任意選択による視覚機能サブ研究に参加する施設に登録された患者は、
更なる視覚機能検査を受けてもよい。詳細については試験手順マニュアルを参照されたい。
８．眼圧は、全ての試験来院時に両側で測定される。
試験薬が投与される日に、ＩＯＰもまた、試験対象眼のみにおいて、試験薬の投与の約３０分後に測定しなければならない。
眼圧は、
ゴールドマン圧平眼圧計又はＴｏｎｏ－ｐｅｎ（商標）を使用して測定され、
同じ測定方法が、試験を通して各患者において使用されなければならない。
９．間接検眼鏡検査は、全ての来院時に両側で行われなければならない。
試験薬を投与する日に、それはまた、試験薬物（試験対象眼のみ）の投与直後に行われなければならない。
１０．スクリーニング及び１日目に使用したのと同じＳＤ－ＯＣＴ／ＦＡ／ＦＰ画像化システムを、各患者のその後の全ての来院時に使用しなければならない。画像は、各々の必要な訪問時に、投与前に両眼で撮影される。
１１．バイタルサイン（体温、ＢＰ、心拍数）は、試験手順マニュアルに概説された手順に従って、注射前に測定しなければならない。
血圧の評価は、Ｏｍｒｏｎ Ｍｏｄｅｌ ＨＥＭ ９０７ ＸＬ（又は同等物）による自動オフィス血圧（automated office blood pressure、ＡＯＢＰ）を使用して測定される。
測定は３つ組で行われ、デバイスによって表示される平均測定はＥＤＣに記録される。詳細な説明書は、
研究手順マニュアルに見出すことができる。
１２．全ての来院時におけるＢＰ評価のタイミングは、高密度ＰＫサブスタディにおける患者については１日目の計画された投与時間の２時間以内でなければならない。他の全ての患者について、このウィンドウは、可能な限り厳密に守られなければならない。
１３．高密度ＰＫサブスタディに参加する患者については、表１－２のスケジュールに従って、ＨＲ及びＢＰも収集する。
１４．ＢＰ及び心拍数のみがこれらの来院時に測定される。温度測定は必要ない。
１５．実験室評価のために収集される全ての試料は、フルオレセインの投与前及び試験薬の投与前に取得しなければならない。
１６．妊娠の可能性がある女性については、スクリーニング時に血清妊娠検査が陰性であることが適格性に必要とされる。その後の来院時において治療を実施する前に、尿妊娠検査が陰性であることが必要である。
１７．高密度ＰＫサブスタディに参加した患者については、表１－２のスケジュールに従って、尿検査／ＵＰＣＲを収集する。
１８．高密度ＰＫサブスタディにおける患者についてのみ、尿検査／ＵＰＣＲの４週目に収集する。
１９．高密度ＰＫサンプリングは、表１－２のスケジュールに従って採取された約３０人の患者（各群１５人）において行われる。投与日に、ＢＰ（血圧）及びＰＫサンプルを試験薬投与前に収集しなければならない。適切なデータが捉えることを確実にするために、追加の患者（各治療群において最大約５０％多い）を高密度ＰＫサブスタディに登録し得る。
２０．低密度ＰＫサンプリングは、表１－２に定義されたスケジュールに従って、高密度ＰＫ下位試験に登録されていない全ての患者において行われる。
投与日に、ＰＫサンプルを試験薬投与前に収集しなければならない。
２１．ベースライン（来院３、１日目）及び４４週目に、探索的研究血清試料を試験薬の投与前に採取しなければならない。
１．高密度ＰＫサブスタディにおける患者については、訪問ウィンドウは±０日である。
２．高密度ＰＫサブスタディにおける患者については、訪問ウィンドウは±２日である。
３．試験ＩＣＦ（informed consent form）に加えて高密度ＰＫサブスタディに参加した患者のみが署名する。
４．任意選択によるゲノム及びＦＢＲサブ研究ＩＣＦ（インフォームドコンセント形式）は、スクリーニング来院時に患者に提示しなければならず、任意のその後の来院時に署名してもよく、その時に、患者はスクリーニング後に参加することを選択する。ゲノムＤＮＡ試料を、１日目／ベースライン（投与前）又は任意の試験来院時に、サブスタディＩＣＦに署名した患者から収集しなければならない。
５．試験薬注射ガイドラインについては薬局マニュアルを参照されたい。試験薬の注射後、
患者を約３０分間観察する。
６．患者に、本明細書の基準に従って必要に応じて投与される。
７．任意選択による視覚機能サブ研究に参加する施設に登録された患者は、
更なる視覚機能検査を受けてもよい。詳細については試験手順マニュアルを参照されたい。
８．眼圧は、全ての試験来院時に両側で測定される。
試験薬が投与される日に、ＩＯＰもまた、試験対象眼のみにおいて、試験薬の投与の約３０分後に測定しなければならない。
眼圧は、
ゴールドマン圧平眼圧計又はＴｏｎｏ－ｐｅｎ（商標）を使用して測定され、
同じ測定方法が、試験を通して各患者において使用されなければならない。
９．間接検眼鏡検査は、全ての来院時に両側で行われなければならない。
試験薬を投与する日に、それはまた、試験薬物（試験対象眼のみ）の投与直後に行われなければならない。
１０．スクリーニング及び１日目に使用したのと同じＳＤ－ＯＣＴ／ＦＡ／ＦＰ画像化システムを、各患者のその後の全ての来院時に使用しなければならない。画像は、各々の必要な訪問時に、投与前に両眼で撮影される。
１１．バイタルサイン（体温、ＢＰ、心拍数）は、試験手順マニュアルに概説された手順に従って、注射前に測定しなければならない。
血圧の評価は、Ｏｍｒｏｎ Ｍｏｄｅｌ ＨＥＭ ９０７ ＸＬ（又は同等物）による自動オフィス血圧（automated office blood pressure、ＡＯＢＰ）を使用して測定される。
測定は３つ組で行われ、デバイスによって表示される平均測定はＥＤＣに記録される。詳細な説明書は、
研究手順マニュアルに見出すことができる。
１２．全ての来院時におけるＢＰ評価のタイミングは、高密度ＰＫサブスタディにおける患者については１日目の計画された投与時間の２時間以内でなければならない。他の全ての患者について、このウィンドウは、可能な限り厳密に守られなければならない。
１３．高密度ＰＫサブスタディに参加する患者については、表１－２のスケジュールに従って、ＨＲ及びＢＰも収集する。
１４．ＢＰ及び心拍数のみがこれらの来院時に測定される。温度測定は必要ない。
１５．実験室評価のために収集される全ての試料は、フルオレセインの投与前及び試験薬の投与前に取得しなければならない。
１６．妊娠の可能性がある女性については、スクリーニング時に血清妊娠検査が陰性であることが適格性に必要とされる。その後の来院時において治療を実施する前に、尿妊娠検査が陰性であることが必要である。
１７．高密度ＰＫサブスタディに参加した患者については、表１－２のスケジュールに従って、尿検査／ＵＰＣＲを収集する。
１８．高密度ＰＫサブスタディにおける患者についてのみ、尿検査／ＵＰＣＲの４週目に収集する。
１９．高密度ＰＫサンプリングは、表１－２のスケジュールに従って採取された約３０人の患者（各群１５人）において行われる。投与日に、ＢＰ（血圧）及びＰＫサンプルを試験薬投与前に収集しなければならない。適切なデータが捉えることを確実にするために、追加の患者（各治療群において最大約５０％多い）を高密度ＰＫサブスタディに登録し得る。
２０．低密度ＰＫサンプリングは、表１－２に定義されたスケジュールに従って、高密度ＰＫ下位試験に登録されていない全ての患者において行われる。
投与日に、ＰＫサンプルを試験薬投与前に収集しなければならない。
２１．ベースライン（来院３、１日目）及び４４週目に、探索的研究血清試料を試験薬の投与前に採取しなければならない。
脚注：
１．全てのＢＰ評価のタイミングは、１日目の投与時の±２時間以内でなければならない。これは、臨床研究現場で、又は現場職員若しくは遠隔地例えば、患者の自宅若しくは他の適切な場所の別の医療専門家によって行われてもよい。ＢＰ測定が行われる場所にかかわらず、本明細書に記載される手順に従わなければならない。
２．血圧評価は、Ｏｍｒｏｎ Ｍｏｄｅｌ ＨＥＭ ９０７ ＸＬ（又は同等品）を用いた自動オフィス血圧（ＡＯＢＰ）を使用して行う。
測定は３つ組で行われ、装置によって表示された平均測定値がＥＤＣに記録される。
詳細な説明書は、試験手順マニュアルに見出すことができる。
３．投与後約３０分～６０分のＩＯＰ測定が注射前読み取り値よりも臨床的に有意に高いままである場合にのみ、眼圧は、投与後約４時間に測定される。
４．投与後約３０分～６０分及び約４時間のＩＯＰ測定が注射前読み取り値よりも臨床的に有意に高いままである場合にのみ、眼圧は、投与後約８時間に測定される。
５．全ての評価日についてのＰＫドローは、１日目の投与時間の±２時間以内に行われる。
６．これは、臨床研究現場で、又は現場職員若しくは遠隔地例えば、患者の自宅若しくは他の適切な場所の別の医療専門家によって行われてもよい。
１．全てのＢＰ評価のタイミングは、１日目の投与時の±２時間以内でなければならない。これは、臨床研究現場で、又は現場職員若しくは遠隔地例えば、患者の自宅若しくは他の適切な場所の別の医療専門家によって行われてもよい。ＢＰ測定が行われる場所にかかわらず、本明細書に記載される手順に従わなければならない。
２．血圧評価は、Ｏｍｒｏｎ Ｍｏｄｅｌ ＨＥＭ ９０７ ＸＬ（又は同等品）を用いた自動オフィス血圧（ＡＯＢＰ）を使用して行う。
測定は３つ組で行われ、装置によって表示された平均測定値がＥＤＣに記録される。
詳細な説明書は、試験手順マニュアルに見出すことができる。
３．投与後約３０分～６０分のＩＯＰ測定が注射前読み取り値よりも臨床的に有意に高いままである場合にのみ、眼圧は、投与後約４時間に測定される。
４．投与後約３０分～６０分及び約４時間のＩＯＰ測定が注射前読み取り値よりも臨床的に有意に高いままである場合にのみ、眼圧は、投与後約８時間に測定される。
５．全ての評価日についてのＰＫドローは、１日目の投与時間の±２時間以内に行われる。
６．これは、臨床研究現場で、又は現場職員若しくは遠隔地例えば、患者の自宅若しくは他の適切な場所の別の医療専門家によって行われてもよい。
眼の治療
眼圧。眼圧は、表１～２で特定されているゴールドマン圧平眼圧計又はＴｏｎｏ ｐｅｎ（商標）を使用して、全ての来院時に両眼において測定される。同じＩＯＰ測定方法が、各個々の患者について、試験を通して使用されなければならない。投与来院時に、ＩＯＰも、投与の約３０分後に測定される（試験対象眼）。
眼圧。眼圧は、表１～２で特定されているゴールドマン圧平眼圧計又はＴｏｎｏ ｐｅｎ（商標）を使用して、全ての来院時に両眼において測定される。同じＩＯＰ測定方法が、各個々の患者について、試験を通して使用されなければならない。投与来院時に、ＩＯＰも、投与の約３０分後に測定される（試験対象眼）。
高密度ＰＫサブスタディの患者については、投与後約３０分～６０分の読み取り値が投与前読み取り値よりも臨床的に有意に高いままである場合、ＩＯＰも投与後４時間に測定し、投与後約４時間の読み取り値が投与前読み取り値よりも臨床的に有意に高いままである場合、再度投与後約８時間に測定する。
細隙灯検査。患者の前眼部構造及び眼付属器は、本明細書で特定されるように、治験責任医師によって細隙灯（試験手順マニュアルを参照されたい）を使用して各試験来院時に投与前に両側で検査される。
間接検眼鏡検査。患者の後極及び周辺網膜は、本明細書で特定されるように、治験責任医師によって、投与前（両側）及び投与後（試験対象眼）の各試験来院時に、倒像検眼鏡検査によって検査される。投与後の評価は注射直後に行わなければならない。
眼底撮影／蛍光眼底造影。網膜血管系の解剖学的状態は、本明細書で特定されるＦＰ及びＦＡによって評価される。眼底撮影及びＦＡが捕捉され、両眼について独立した読み取りセンターに送信される。ＦＡの場合、試験対象眼は通過眼（transit eye）である。
眼底画像及び血管造影画像は独立した読み取りセンターに送られ、そこで画像は盲検である読み取り者によって読み取られる。全てのＦＰ及びＦＡは、ソース文書の一部として、現場で公文書化される（archived）。撮影者は、画像取得における一貫性及び品質を保証するために、読み取りセンターによって認証されなければならない。画像取得及び送信のための詳細なプロトコルは、試験手順マニュアルに見出すことができる。画像化技術者は、治療割り当てに対して盲検のまままでなければならない。
スペクトラルドメイン光干渉断層撮影。網膜の特徴は、ＳＤ－ＯＣＴを使用して来院毎に評価される。両眼について画像が捕捉され、送信される。画像は独立した読み取りセンターに送られ、そこで盲検である読み取り者によって読み取られる。全てのＯＣＴは、ソース文書の一部として、試験施設において電子的に公文書化される。光干渉断層撮影技術者は、画像取得における一貫性及び品質を保証するために、読み取りセンターによって認証されなければならない。許容可能なＯＣＴ機器及びＯＣＴ画像取得／送信の詳細なプロトコルは、研究手順マニュアルに見出すことができる。画像化技術者は、治療割り当てに対して盲検のまままでなければならない。
最良矯正視力。表１～２に指定されるように、各試験来院時に４メートルでＥＴＤＲＳプロトコル（Ｅａｒｌｙ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ Ｓｔｕｄｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｒｏｕｐ，１９８５）を使用して、試験対象眼及び他眼の視覚機能を評価する。視力検査者は、ＢＣＶＡの一貫した測定を確実にするために認証されなければならず、治療の割り当て、治療スケジュール、及び試験対象眼に対して盲検のままでなければならない。最良矯正視力は、任意の他の眼の手順が行われる前に行われるべきである。任意選択の視覚機能サブスタディに参加する施設で登録された患者は、追加の視覚機能検査を受けてもよい。
定義
有害事象。ＡＥは、試験薬を投与された患者における任意の不都合な医学的出来事であり、試験薬と因果関係を有することも有しないこともある。したがって、ＡＥは、試験薬に関連するとみなされるか否かにかかわらず、試験薬の使用に一時的に関連する任意の好ましくない、意図されない徴候（異常な検査所見を含む）、症状、又は疾患である（ＩＣＨ Ｅ２Ａ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓａｆｅｔｙ Ｄａｔａ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ：Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ ｆｏｒ Ｅｘｐｅｄｉｔｅｄ Ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ，Ｏｃｔ １９９４）。
有害事象。ＡＥは、試験薬を投与された患者における任意の不都合な医学的出来事であり、試験薬と因果関係を有することも有しないこともある。したがって、ＡＥは、試験薬に関連するとみなされるか否かにかかわらず、試験薬の使用に一時的に関連する任意の好ましくない、意図されない徴候（異常な検査所見を含む）、症状、又は疾患である（ＩＣＨ Ｅ２Ａ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓａｆｅｔｙ Ｄａｔａ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ：Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ ｆｏｒ Ｅｘｐｅｄｉｔｅｄ Ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ，Ｏｃｔ １９９４）。
重篤な有害事象。ＳＡＥは、任意の用量において以下の通りの任意の不都合な医学的出来事である：
・死亡をもたらす－試験物と完全に無関係であると思われるものであっても、全ての死亡を含む（例えば、患者が乗客である自動車事故）。生命を脅かす－治験責任医師の見解では、患者は、事象の時点で直ちに死亡する危険性がある。これは、より重篤な形態で起こった、死を引き起こしたかもしれないＡＥを含まない。
・入院患者の入院又は既存の入院の延長を必要とする。入院患者の入院（hospitalization）は、入院（hospital admission）（任意の期間）又は２４時間より長い救急処置室来院として定義される。既存の入院の延長は、その事象について最初に予想されたものよりも長い入院、又は治験責任医師若しくは治療する医師によって決定される新たなＡＥの発生に起因して延長される入院として定義される。
・永続的又は重大な障害／不能（正常な生活機能を行う能力の実質的な破壊）をもたらす。
・先天性異常／出生異常である。
・重要な医学的事象である－重要な医学的事象は、直ちに生命を脅かすものではないか、又は死若しくは入院をもたらすが、患者を危険にさらす場合があるか、又は上に列挙した他の重篤な転帰のうちの１つを予防するために介入を必要とする場合がある（例えば、アレルギー性気管支痙攣のための緊急治療室又は自宅での集中治療；－入院とならない血液悪液質又は痙攣；又は薬物依存若しくは薬物乱用の発生）。
・死亡をもたらす－試験物と完全に無関係であると思われるものであっても、全ての死亡を含む（例えば、患者が乗客である自動車事故）。生命を脅かす－治験責任医師の見解では、患者は、事象の時点で直ちに死亡する危険性がある。これは、より重篤な形態で起こった、死を引き起こしたかもしれないＡＥを含まない。
・入院患者の入院又は既存の入院の延長を必要とする。入院患者の入院（hospitalization）は、入院（hospital admission）（任意の期間）又は２４時間より長い救急処置室来院として定義される。既存の入院の延長は、その事象について最初に予想されたものよりも長い入院、又は治験責任医師若しくは治療する医師によって決定される新たなＡＥの発生に起因して延長される入院として定義される。
・永続的又は重大な障害／不能（正常な生活機能を行う能力の実質的な破壊）をもたらす。
・先天性異常／出生異常である。
・重要な医学的事象である－重要な医学的事象は、直ちに生命を脅かすものではないか、又は死若しくは入院をもたらすが、患者を危険にさらす場合があるか、又は上に列挙した他の重篤な転帰のうちの１つを予防するために介入を必要とする場合がある（例えば、アレルギー性気管支痙攣のための緊急治療室又は自宅での集中治療；－入院とならない血液悪液質又は痙攣；又は薬物依存若しくは薬物乱用の発生）。
眼の重要な医学的事象。眼の重要な医学的事象は、以下のものを含み得る：
・視力の永久的な喪失を防ぐために外科的又は医学的介入のいずれかを必要とするＡＥ；
・実質的かつ原因不明の視力喪失、又は実質的な視力喪失を引き起こすＡＥ。
ＳＡＥを報告するための基準は、これらの事象に従わなければならない。
・視力の永久的な喪失を防ぐために外科的又は医学的介入のいずれかを必要とするＡＥ；
・実質的かつ原因不明の視力喪失、又は実質的な視力喪失を引き起こすＡＥ。
ＳＡＥを報告するための基準は、これらの事象に従わなければならない。
重症度。ＡＥの重症度は、以下の尺度に従って等級付けされる：
・軽度：患者の正常な機能レベルを有意に妨げない。それは不快感であってもよい。処方薬は、通常、症状の軽減のために必要とされないが、患者のパーソナリティのために与えてもよい。
・中等度：機能のいくらかの障害を生じるが、健康には有害ではない。それは不快であるか、又は厄介である。症状の治療が必要な場合がある。
・重度：機能の有意な障害又は無能力化を生じ、患者の健康に対して明確に危険である。症状の治療を行ってもよく、及び／又は患者が入院してもよい。検査値がＡＥとみなされる場合、その重症度は、値が示す生理学的障害の程度に基づくべきである。
・軽度：患者の正常な機能レベルを有意に妨げない。それは不快感であってもよい。処方薬は、通常、症状の軽減のために必要とされないが、患者のパーソナリティのために与えてもよい。
・中等度：機能のいくらかの障害を生じるが、健康には有害ではない。それは不快であるか、又は厄介である。症状の治療が必要な場合がある。
・重度：機能の有意な障害又は無能力化を生じ、患者の健康に対して明確に危険である。症状の治療を行ってもよく、及び／又は患者が入院してもよい。検査値がＡＥとみなされる場合、その重症度は、値が示す生理学的障害の程度に基づくべきである。
因果関係。治験責任者は、証拠又は事実、臨床的判断、及び以下の定義に基づいて、薬物が有害事象を引き起こした合理的な可能性があるか否かとして、因果関係の評価を提供しなければならない。因果関係の評価は、利用可能な情報に基づいて行われなければならず、新しい情報が利用可能になった場合には更新することができる。
因果関係を評価する場合、以下の要因を考慮しなればならない：
・時間的関係：発症までの時間対薬物が投与された時間；
・反応の性質：即時対長期；
・事象の臨床的及び病理学的特徴；
・薬物及び同じクラスの薬物についての既存の情報；
・併用薬；
・基礎疾患及び併発疾患。
・デチャレンジ（薬物中断）又は用量低減に対する応答；
・該当する場合、再チャレンジ（薬物の再導入）又は用量増加に対する応答；
・患者の病歴及び社会歴。
・時間的関係：発症までの時間対薬物が投与された時間；
・反応の性質：即時対長期；
・事象の臨床的及び病理学的特徴；
・薬物及び同じクラスの薬物についての既存の情報；
・併用薬；
・基礎疾患及び併発疾患。
・デチャレンジ（薬物中断）又は用量低減に対する応答；
・該当する場合、再チャレンジ（薬物の再導入）又は用量増加に対する応答；
・患者の病歴及び社会歴。
試験薬との因果関係。
・関連する：ＡＥは、試験薬投与からの合理的な時間的順序に従って起こり、反応の性質、患者の臨床（例えば、試験中の疾患、併発疾患、併用薬）、又は他の外的要因によって合理的に説明することができない；あるいは、ＡＥは、試験薬投与からの妥当な時間的順序に従って起こり、研究中の薬物若しくはその薬物クラスに対する既知の反応であるか、又は既知の薬理学によって予測される。
・関連しない：ＡＥは、試験薬投与からの妥当な順序に従って起こらないか、又は反応の性質、患者の臨床状態（例えば、試験中の疾患、併発疾患、及び併用薬）、若しくは他の外的要因によって合理的に説明することができる。
・関連する：ＡＥは、試験薬投与からの合理的な時間的順序に従って起こり、反応の性質、患者の臨床（例えば、試験中の疾患、併発疾患、併用薬）、又は他の外的要因によって合理的に説明することができない；あるいは、ＡＥは、試験薬投与からの妥当な時間的順序に従って起こり、研究中の薬物若しくはその薬物クラスに対する既知の反応であるか、又は既知の薬理学によって予測される。
・関連しない：ＡＥは、試験薬投与からの妥当な順序に従って起こらないか、又は反応の性質、患者の臨床状態（例えば、試験中の疾患、併発疾患、及び併用薬）、若しくは他の外的要因によって合理的に説明することができる。
注射手順との因果関係。ＡＥと注射手順との関係は、治験責任医師によって評価され、全ての利用可能な情報に基づく臨床的決定である。以下の問題に対処する：ＡＥが注射手順によって引き起こされたものであり得る妥当な可能性があるか？
可能な回答は、以下の通りである。
・関連しない：事象が注射の手順によって引き起こされたものであり得る妥当な可能性がある。
・関連する：事象が注射手順によって引き起こされたものであり得る妥当な可能性がある。
試験の実施に対する因果関係（プロトコルで指定された手順）。
・関連する：ＡＥは、プロトコルで指定された手順からの妥当な時間順序に従って起こり、反応の性質、患者の臨床（例えば、試験中の疾患、併発疾患、併用薬）、又は他の外的要因によって合理的に説明することができない。
・関連しない：ＡＥは、プロトコルで指定された手順からの妥当な順序に従って起こらないか、又は反応の性質、患者の臨床状態（例えば、試験中の疾患、併発疾患、併用薬）、若しくは他の外的要因によって合理的に説明することができる。
可能な回答は、以下の通りである。
・関連しない：事象が注射の手順によって引き起こされたものであり得る妥当な可能性がある。
・関連する：事象が注射手順によって引き起こされたものであり得る妥当な可能性がある。
試験の実施に対する因果関係（プロトコルで指定された手順）。
・関連する：ＡＥは、プロトコルで指定された手順からの妥当な時間順序に従って起こり、反応の性質、患者の臨床（例えば、試験中の疾患、併発疾患、併用薬）、又は他の外的要因によって合理的に説明することができない。
・関連しない：ＡＥは、プロトコルで指定された手順からの妥当な順序に従って起こらないか、又は反応の性質、患者の臨床状態（例えば、試験中の疾患、併発疾患、併用薬）、若しくは他の外的要因によって合理的に説明することができる。
薬物濃度データの分析－主要研究
経時的な遊離及び結合アフリベルセプトの濃度は、各治療群について記述統計学によって要約される。正式な統計的仮説検定は行われない。
経時的な遊離及び結合アフリベルセプトの濃度は、各治療群について記述統計学によって要約される。正式な統計的仮説検定は行われない。
高密度ＰＫサブスタディ
遊離及び結合アフリベルセプトについて第１の用量後に決定されるＰＫパラメータは、以下を含み得るが、これらに限定されない：
・Ｃｍａｘ；
・Ｃｍａｘ／用量；
・ｔｍａｘ；
・ｔｌａｓｔ；
・Ｃｌａｓｔ；
・ＡＵＣｉｎｆ；
・ＡＵＣｉｎｆ／用量；
・ｔ１／２；
・Ｃｔｒｏｕｇｈ；
遊離及び結合アフリベルセプトについて第１の用量後に決定されるＰＫパラメータは、以下を含み得るが、これらに限定されない：
・Ｃｍａｘ；
・Ｃｍａｘ／用量；
・ｔｍａｘ；
・ｔｌａｓｔ；
・Ｃｌａｓｔ；
・ＡＵＣｉｎｆ；
・ＡＵＣｉｎｆ／用量；
・ｔ１／２；
・Ｃｔｒｏｕｇｈ；
高密度ＰＫサブスタディにおける反復投与後、決定されるべきＰＫパラメータには、Ｃｔｒｏｕｇｈ、定常状態に達する時間、及び蓄積比を含み得るが、これらに限定されない。経時的な遊離及び結合アフリベルセプトの濃度並びに選択されたＰＫパラメータは、治療群による記述統計によって要約される。この記述的な統計的評価は、適切であるとみなされる場合、選択されたＰＫパラメータについての幾何平均及び幾何平均の比を含む。正式な統計的仮説検定は行われない。
１６週目における結果（ｎ＝５５）－１６週目に達した患者についてその時点で報告された値。
本試験におけるこの時点での「全患者」のベースライン人口統計、眼特性、及び血圧を図２～図４に示す。
１６週間の試験期間の後、８ｍｇ用量のアフリベルセプト（ＨＤ投与レジメン）を受けた患者は、２ｍｇ用量（ＩＡＩ投与レジメン）を受けた患者よりも（ベースラインに対して）（平均して）大きな視力改善及び解剖学的改善を維持した。
ＨＤ投与レジメンを受けた患者（完了者）は、１６週目において、ＩＡＩ患者（５．２）よりも、最良矯正視力のより大きな平均変化（７．４）を維持した（図６）。
解剖学的改善も１６週目において顕著であった。ＨＤ投与レジメンを受けた患者の中心網膜厚（ＣＲＴ）は、ＩＡＩ投与レジメンを受けた患者（完了者）のものよりも低いままであった－１６週目において、ＨＤ患者では－１４２マイクロメートルの平均変化であったのに対して、ＩＡＩ患者では－１３３マイクロメートルの平均変化であった（図５）。
網膜の乾燥の測定値も、ＨＤ投与レジメンを受けている患者において著しく良好であった。全体として、ＨＤレジメンを受けたより多くの患者（完了者）が、１６週目において網膜内液／網膜下液の完全な消散を有した。１６週目において乾燥した網膜を有するＨＤ患者の割合は４４％であったが、乾燥した網膜を有するＩＡＩ患者の割合はわずか９％であった（図７）。乾燥した網膜は、網膜内液（ＩＲＦ）及び網膜下液（ＳＲＦ）を有しないことを示す網膜とみなした。逆に、ＩＡＩ投与レジメンを受けた患者の大部分は、１６週目において、ＨＤ患者よりも、「乾燥していない」網膜を有していた（それぞれ８６％対５６％）（図８）。より少ないＨＤ患者が、１６週目において、ＩＡＩ患者よりも、ＩＲＦ（ＩＲＦのみ又はＩＲＦ及びＳＲＦの両方）又はＳＲＦ（ＳＲＦのみ又はＩＲＦ及びＳＲＦの両方）を示した（それぞれ図９～図１０）。同様の傾向は、ベースライン、４週目、８週目、１２週目及び１６週目におけるＩＡＩ及びＨＤ患者の網膜液状態（乾燥、ＩＲＦのみ、ＳＲＦのみ、又はＩＲＦ及びＳＲＦの両方）が観察された場合に明らかであった（それぞれ図１１～図１２）。ＨＤ及びＩＡＩ治療群（「全患者」）における治療の数は同等であった（図１３）。
ＨＤ及びＩＡＩ投与レジメンは、一般的に耐容性が良好であった。眼の治療下発生有害事象（ＴＥＡＥ）（図１４～図１５）、眼圧（ＩＯＰ）（図１６）、眼以外でのＴＥＡＥ（図１７～図１８）、眼以外でのＳＡＥ（図１９）、高血圧ＡＥ（図２０）、平均収縮期血圧（図２１）、平均拡張期血圧（図２２）、平均ＩＯＰ（図２３）、ＩＯＰの平均変化（図２４）は、各治療群において同等であった。
結果－１６週目に到達した追加の患者（ｎ＝１０６）－１６週目に到達した患者のより大きなセットについてその時点で報告された値。
１６週目において、ＩＡＩ ＥＹＬＥＡ ２ｍｇで治療された患者（３４．０％、ｎ＝１８／５３）と比較して、より高い割合のＨＤアフリベルセプト８ｍｇ群のこれらの患者が、光干渉断層撮影で、中心（１ｍｍ）サブフィールドに網膜液又は網膜下液を有していなかった（５０．９％、ｎ＝２７／５３）（ｐ＝０．０８）。試験の最初の１６週間の間に、試験対象眼における治療下発生有害事象（ＴＥＡＥ）は、アフリベルセプト８ｍｇ患者の１７．０％（５３人のうち９人）及びＥＹＬＥＡ ２ｍｇ患者の２２．６％（５３人のうち１２人）で発生した。アフリベルセプト８ｍｇ群においてより頻繁に生じたＡＥは、結膜出血（５．７％アフリベルセプト８ｍｇ、３．８％ＥＹＬＥＡ ２ｍｇ）及び硝子体剥離（３．８％アフリベルセプト８ｍｇ、１．９％ＥＹＬＥＡ ２ｍｇ）であった。眼の重篤なＡＥ（ＳＡＥ）は、全体で２人の患者で起こり、１人はアフリベルセプト８ｍｇ群（網膜裂傷）であり、１人はＥＹＬＥＡ ２ｍｇ群（視力低下）であった。いずれの患者グループにおいても、眼内炎症、閉塞性血管炎、動脈血栓塞栓事象（Ａｎｔｉ－Ｐｌａｔｅｌｅｔ Ｔｒｉａｌｉｓｔｓ’ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎの定義に従って判定された）、又は死亡は、１６週目まで同定されなかった。
この分析における患者の分布及び曝露、ベースライン人口統計、ベースライン特性、並びにベースライン血圧及び病歴を図２６、図２７、図２８、及び図２９に示す。
乾燥した網膜（ＳＤ－ＯＣＴ（スペクトラルドメイン光干渉断層撮影）で、中心サブフィールドにＩＲＦ及びＳＲＦがないこと）を達成したＨＤ患者の割合は５１％であったが、ＩＡＩ患者の割合は３４％であった（図３０）（最後に観測された値で補完すること（ＬＯＣＦ）値）。ＩＲＦを有しない（乾燥又はＳＲＦのみを有する）ＨＤ患者は７０％であり（ＩＡＩ患者：６８％）、ＳＲＦを有しない（乾燥又はＩＲＦのみを有する）ＨＤ患者は７０％であった（ＩＡＩ患者：５１％）（図３１）（ＬＯＣＦ）。１６週目において、ＩＡＩ患者（それぞれ－９６．０マイクロメートル、－１４３．５マイクロメートル）（ＬＯＣＦ）と比較して、ＨＤ患者（それぞれ－１６１．０マイクロメートル、－１５６．２マイクロメートル）において、ベースラインからの中心網膜厚の中央値（図３２）及び平均値（図３３）の減少がより大きかった。ベースラインから１２週目までの脈絡膜血管新生及び総病変サイズの平均変化を図３４に示し、ＩＡＩ群と比較してＨＤ群においてより大きな低減が示されている。最良矯正視力（ＢＣＶＡ）に関して、ＨＤ患者は、ベースラインから１６週目まで、８．４（ＥＴＤＲＳ文字）の平均変化を達成したが、ＩＡＩ患者は、６．５を達成した（図３５）（ＬＯＣＦ）。１６週目において、ＩＡＩ患者よりも少ない割合のＨＤ患者が文字を喪失し、ＩＡＩ患者よりも多い割合のＨＤ患者が文字の向上があった（図３６）。
１６週目において追加の治療を受けたＨＤ患者の割合（１９％）は、ＩＡＩ患者の割合（２７％）より少なかった。また、１６週目までの眼のＴＥＡＥの発生は、ＨＤ患者では１７％であり、ＩＡＩ患者では２２．６％であった（図３８（Ａ））。ＨＤ及びＩＡＩ患者における眼の重篤な治療下発生有害事象及び眼内炎症ＴＥＡＥの発生は、１６週目まで同等であった（図３８（Ｂ）、図３８（Ｃ））。ＨＤ及びＩＡＩ患者間のベースラインからの平均眼圧変化、眼圧事象の発生、ＡＰＴＣ事象又は死亡の発生、高血圧有害事象は、１６週目において同等であった（図３９、図４０、図４１、図４２）。高密度ＰＫサブスタディにおける全てのＨＤ及びＩＡＩ患者間の１６週目までの血圧（収縮期又は拡張期）の平均変化は同等であった（図４３（Ａ～Ｂ）、図４４（Ａ～Ｂ））。
結果－４４週目に到達した患者（ｎ＝１００）－４４週目に達した患者についてその時点で報告された値。
試験を４４週目に終了し、１００人の患者で行った。同一の投与レジメン並びにわずかに少ないレスキュー及び／又はＰＲＮ用量を用いて、２ｍｇのアフリベルセプト（ＩＡＩ）を受けた眼と比較してより高い割合の８ｍｇのアフリベルセプト（ＨＤ）を受けた眼が、中心サブフィールドにおいて乾燥していた。更に、ベースラインからの中心サブフィールド厚（central subfield thickness、ＣＳＴ）の変化は、２ｍｇＩＡＩ群と比較して８ｍｇ ＨＤ群においてより良好な解剖学的転帰を示唆した。ベースラインからの視力の変化は、８ｍｇ投与レジメン（ＨＤ）が２ｍｇレジメン（ＩＡＩ）よりも良好であった（＋７．９文字対＋５．１文字）。
新たな安全性シグナルは見られず、ＨＤ群の安全性プロファイルはＩＡＩの安全性プロファイルと同等であった。ＨＤ群において軽度の虹彩炎が１例あり、これは局所療法で解消された。ベースラインからの血圧及び眼圧の変化は、群間で同様であった。
試験を開始した１０６人の患者のうち、１００人が４４週目の時点に達し、ＩＡＩ群では４９人、ＨＤ群では５１人であった（図４５）。本試験における患者のベースライン人口統計は、図４６に示されるように、大多数が白人であり、男性よりも女性が多く、平均年齢は約７７歳であった。更に、患者における試験対象眼のベースラインの特徴を図４７に示す。ＩＡＩ及びＨＤ群は、４４週目まで同じ平均回数（５．８回）の注射を受け（図４８を参照されたい）、追加又はＰＲＮ治療を受けていないＨＤ患者は、ＩＡＩ患者よりもわずかに多かった。
ＨＤ群の患者は、数値的に優れた眼の解剖学的改善を達成した。１６～４４週目における網膜の乾燥（中心サブフィールドに液がないこと－網膜内液（ＩＲＦ）及び網膜下液（ＳＲＦ）がないこと）は、ＩＡＩ群のものと比較してＨＤ群においてより高かった（図４９、図５１）。更に、１６週目及び４４週目において、黄斑に液を有しない（ＳＤ－ＯＣＴによる黄斑にＩＲＦ及びＳＲＦがなお）眼の割合がＩＡＩ群よりもＨＤ群において大きかった（図５０）。１６週目及び４４週目においてＩＲＦを有しない（乾燥又はＳＲＦのみの）各群における患者の割合を図５２に示す。１６週目及び４４週目において、ＨＤ群の患者の７０％が網膜下液（ＳＲＦ）を示さなかったが（乾燥又はＩＲＦのみ）、ＩＡＩ群の患者の５１％はＳＲＦを示さなかった（図５３）。４４週間の試験の大部分を通して、ＨＤ群は、ベースラインからの中心網膜厚（ＣＲＴ）のより大きな平均値及び中央値の低減を達成した（図５４、図５５）。
ＨＤ群の患者はまた、より大きな視力の向上を達成した。４４週目まで、ベースラインからの最良矯正視力（ＢＣＶＡ）の平均変化は、ＨＤ群において７．９であり、ＩＡＩ群において５．１であった（図５６）。４４週目まで、視力を喪失した（≧５、≧１０、又は≧１５文字を喪失した）患者はＩＡＩ群よりもＨＤ群において少なかった。更に、４４週目まで、ＨＤ群においてより多くの患者で視力の向上があった（≧１０又は≧１５文字の向上）（図５７）。
眼のＴＥＡＥ及び重篤な眼のＴＥＡＥ、眼内炎症ＴＥＡＥ、眼圧事象、眼以外でのＴＥＡＥ、並びに眼以外での重篤なＴＥＡＥは、治療群間で同等であった（図５８、図５９及び図６０、図６１、図６３、図６４）。治療群間で観察された眼圧（ＩＯＰ）も同等であった（図６２）。更に、ＨＤ群における８ｍｇ用量の投与は、高血圧ＴＥＡＥの発生に対して効果を有することが観察されなかった（図６５）。１人の患者が、膠芽腫のために試験中に死亡した（図６６）。
実施例２：線量精度の特徴付け
本実施例は、１１４．３ｍｇ／ｍｌの濃度のアフリベルセプト（ＲＥＧＮ３）を含む製剤の異なる提供を比較するために行われた、送達可能な体積の特徴付け試験の手順及び実施結果を記録する。
本実施例は、１１４．３ｍｇ／ｍｌの濃度のアフリベルセプト（ＲＥＧＮ３）を含む製剤の異なる提供を比較するために行われた、送達可能な体積の特徴付け試験の手順及び実施結果を記録する。
以下の装置を比較する：
・ＲＥＧＮ３－ＰＦＳ－０．５ｍＬ（国際意匠登録。ＤＭ／２１２５０９及び国際公開第２０２０／２４７６８６号を参照されたい）、
及び
・１ｍＬ ＢＤ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）Ｌｕｅｒ Ｌｏｋシリンジ（市販のＥＹＬＥＡバイアルキットの提供の一部として現在使用されているプラスチック製の使い捨てシリンジ）。
ＰＦＳ＝予め充填されているシリンジ
・ＲＥＧＮ３－ＰＦＳ－０．５ｍＬ（国際意匠登録。ＤＭ／２１２５０９及び国際公開第２０２０／２４７６８６号を参照されたい）、
及び
・１ｍＬ ＢＤ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）Ｌｕｅｒ Ｌｏｋシリンジ（市販のＥＹＬＥＡバイアルキットの提供の一部として現在使用されているプラスチック製の使い捨てシリンジ）。
ＰＦＳ＝予め充填されているシリンジ
試験手順
試験は、各提示について別々に行った。全ての試料に、１１４．３ｍｇ／ｍＬのアフリベルセプト製剤化薬物物質を充填した。
試験は、各提示について別々に行った。全ての試料に、１１４．３ｍｇ／ｍＬのアフリベルセプト製剤化薬物物質を充填した。
ＲＥＧＮ３－ＰＦＳ－０．５ｍＬ試験：
－サンプルサイズ：ｎ＝６０
－ＰＦＳに１８７マイクロリットルを充填し、手でプライミングする（空気量を排出する）
－８５～８７マイクロリットルの体積が、ＰＦＳから送達されるように標的化された。
－送達された試料体積を秤量によって決定した（以下で論じる）。
－ＰＦＳにＢＤ Ｈｙｐｏｉｎｔ ３０Ｇ １／２”針を取り付けた。
－サンプルサイズ：ｎ＝６０
－ＰＦＳに１８７マイクロリットルを充填し、手でプライミングする（空気量を排出する）
－８５～８７マイクロリットルの体積が、ＰＦＳから送達されるように標的化された。
－送達された試料体積を秤量によって決定した（以下で論じる）。
－ＰＦＳにＢＤ Ｈｙｐｏｉｎｔ ３０Ｇ １／２”針を取り付けた。
１ｍＬ ＢＤ Ｌｕｅｒ Ｌｏｋシリンジ試験：
－サンプルサイズ：ｎ＝３１０
－ＢＤ ＰｒｅｃｉｓｉｏｎＧｌｉｄｅ ３０Ｇ １／２”針を備えたシリンジ
－試料をビーカーからシリンジ試料中に吸い上げ、手作業でプライミングした。
－７０マイクロリットルの体積がシリンジから送達されることを目標とした。
－送達された試料体積を秤量によって決定した（以下で論じる）。
－サンプルサイズ：ｎ＝３１０
－ＢＤ ＰｒｅｃｉｓｉｏｎＧｌｉｄｅ ３０Ｇ １／２”針を備えたシリンジ
－試料をビーカーからシリンジ試料中に吸い上げ、手作業でプライミングした。
－７０マイクロリットルの体積がシリンジから送達されることを目標とした。
－送達された試料体積を秤量によって決定した（以下で論じる）。
送達可能体積試験の結果
シリンジを手作業でプライミングした後に手作業による注射によって送達された用量を収集し、収集した用量を天秤で秤量することにより、送達可能な体積を計算した。次いで、収集した質量をＦＤＳの密度（１．０５９ｇ／ｍｌ）で割って、送達された体積を計算した。
シリンジを手作業でプライミングした後に手作業による注射によって送達された用量を収集し、収集した用量を天秤で秤量することにより、送達可能な体積を計算した。次いで、収集した質量をＦＤＳの密度（１．０５９ｇ／ｍｌ）で割って、送達された体積を計算した。
Ｖ＝（ｍ線量／ρ）＊１０００
式中、Ｖは送達体積であり（μＬ）、ｍ用量は用量質量（ｇ）であり、ρは溶液の密度（ｇ／ｍＬ）である。薬物製品の完全性を維持するために、５℃で試料のプレコンディショニングを試験のために行った。
式中、Ｖは送達体積であり（μＬ）、ｍ用量は用量質量（ｇ）であり、ρは溶液の密度（ｇ／ｍＬ）である。薬物製品の完全性を維持するために、５℃で試料のプレコンディショニングを試験のために行った。
ＲＥＧＮ３－ＰＦＳ－０．５ｍＬ：
－平均送達用量体積：８１．６７０マイクロリットル
－標準偏差：４．４５８
－最小：６４．６８４マイクロリットル
－最大：８９．４８１マイクロリットル
－平均送達用量体積：８１．６７０マイクロリットル
－標準偏差：４．４５８
－最小：６４．６８４マイクロリットル
－最大：８９．４８１マイクロリットル
１ｍＬ ＢＤ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）Ｌｕｅｒ Ｌｏｋシリンジ：
－平均送達用量体積：７５．７４０マイクロリットル
－標準偏差：８．６６５
－最小：４４．２８７マイクロリットル
－最大：９７．８２８マイクロリットル
－平均送達用量体積：７５．７４０マイクロリットル
－標準偏差：８．６６５
－最小：４４．２８７マイクロリットル
－最大：９７．８２８マイクロリットル
ＲＥＧＮ３－ＰＦＳ－０．５ｍＬの試験は、６０個の試料のうち５９個が、高精度で体積を投与することができたことを示し、１個の試料送達体積は６４．６８４マイクロリットルであった。図２５（Ａ）のＲＥＧＮ３－ＰＦＳ－０．５ｍＬの送達用量のヒストグラムを参照されたい。
１ｍＬのＢＤ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）Ｌｕｅｒ Ｌｏｋシリンジで送達した３０６個のサンプルをデータ分析に利用した。収集前の用量調製についての操作者の誤りのために、サンプル２１、７４、１１７、及び１２５を分析から除去した。試験は、３０６個のサンプルのうち２５２個が７０マイクロリットル～１００マイクロリットルであることを示した。図２５（Ｂ）の送達用量のヒストグラムを参照されたい。
両方のデバイスの送達可能体積データは、変動及び精度の差異を示した。１ｍＬ ＢＤ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）Ｌｕｅｒ Ｌｏｋシリンジは、８１．６マイクロリットルを有する０．５ｍＬのＰＦＳよりも低い７４．７マイクロリットルの平均送達体積を有する。しかしながら、それは、０．５ｍＬのＰＦＳについての２４．８マイクロリットルと比較して、５３．５マイクロリットルの範囲で送達される体積のより大きな広がりを有する。１ｍＬ ＢＤ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）Ｌｕｅｒ Ｌｏｋシリンジにおいて示された変動の増加は、用量を７０マイクロリットルに設定する際の使用者によるばらつき並びにシリンジ上の目盛り印刷のばらつきに起因し得る。各デバイスについての個々の送達体積を図２５（Ｃ）に示す。
両方のデバイスは、７０マイクロリットル～１００マイクロリットルの範囲内の用量を提供することができた。しかしながら、ＲＥＧＮ３－ＰＦＳ－０．５ｍＬは、限定された送達可能な体積範囲内のより一貫した用量を高い精度で送達することができた。
Claims (28)
- 血管新生性眼障害の治療又は予防を、それを必要とする対象において行うための方法であって、前記対象の眼に、約８ｍｇ以上のＶＥＧＦアンタゴニストの単回初期用量、続いて約８ｍｇ以上の前記ＶＥＧＦアンタゴニストの１回以上の二次用量、続いて約８ｍｇ以上の前記ＶＥＧＦアンタゴニストの１回以上の三次用量を投与することを含み、各二次用量が、直前の用量の約２～４週間後に投与され、各三次用量が、直前の用量の約４、８、又は１２週間後に投与される、方法。
- 前記治療を受けている間に、
（ｉ）視力又は最良矯正視力（ＢＣＶＡ）に関して、前記対象が、
ｏ視力又はＢＣＶＡの喪失がないこと、
ｏ視力又はＢＣＶＡの向上があること、
ｏ視力又はＢＣＶＡの維持、
ｏ前記初期用量後、約４、８、９、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０、又は４４週目まで、視力又はＢＣＶＡの喪失がないこと（ここで、視力又はＢＣＶＡは、ＥＴＤＲＳ又はスネレン相当値に従う）、
ｏ前記初期用量後、約４、８、９、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０、又は４４週目まで、約５文字以上、約１０文字以上、又は約１５文字以上の視力又はＢＣＶＡの喪失がないこと（ここで、視力又はＢＣＶＡは、ＥＴＤＲＳ又はスネレン相当値に従う）、
ｏ前記初期用量後、約４、８、９、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０、又は４４週目まで、約５文字以上、約６文字以上、約７文字以上、約８文字以上、約９文字以上、約１０文字以上、又は約１５文字以上の視力又はＢＣＶＡの向上があること（ここで、視力又はＢＣＶＡは、ＥＴＤＲＳ又はスネレン相当値に従う）、並びに／あるいは
ｏ約８週目まで、約６文字又は７文字又は８文字の視力又はＢＣＶＡの向上があること、及び少なくとも約４４週目まで、約６文字又は７文字又は８文字の向上を維持すること（ここで、視力又はＢＣＶＡは、ＥＴＤＲＳ又はスネレン相当値に従う）、を達成し、
（ｉｉ）中心網膜厚（ＣＲＴ）に関して、前記対象が、
ｏ中心網膜厚の減少があること、
ｏ中心網膜厚の増加がないこと、
ｏ中心網膜厚の維持、
ｏ前記初期用量後、４、８、９、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０、又は４４週後まで、少なくとも約１２３、１２５、１３１、１４２、１４７、１４９、１５０、１５１、１５６、１５７、１５８、１５９、１６１、１６２、１６６、１６７、１６８、１７２、１７３、１７５、１７７、１７８、又は１８３マイクロメートルの中心網膜厚の減少があること、
ｏ前記初期用量後、約１２週目から約２０週目まで、約４７マイクロメートルの中心網膜厚の減少があること、
ｏ前記初期用量後、約２４週目から約３２週目まで、約１７マイクロメートルの中心網膜厚の減少があること、
ｏ前記初期用量後、約３６週目から約４４週目まで、約１８マイクロメートルの中心網膜厚の減少があること、並びに／あるいは
ｏ前記初期用量後、約４週目まで、約１４９、約１５０、約１６０、又は約１４９～１６０マイクロメートルの中心網膜厚の減少があること、及び前記初期用量後、約４４週目まで、前記減少（±１、２、３、４、５、１０、１２、１３、１４又は１５マイクロメートル）を達成すること、
ｏ約４週目から４４週目まで、約１３１～１７８又は約１２３～１７５マイクロメートルの範囲の減少があること、
ｏ約１２週目まで、約１６０又は１６１又は１６２マイクロメートルの中心網膜厚の低減があること、及び約４４週目まで、前記低減（±１、２、３、４、又は５マイクロメートル）を維持すること、
ｏ約１６週目まで、約１５６マイクロメートルの中心網膜厚の低減があること、及び約４４週目まで、前記低減（±１、２、３、４、又は５マイクロメートル）を維持すること、を達成し、
（ｉｉｉ）網膜液に関して、前記対象が、
ｏスペクトラルドメイン光干渉断層撮影によって測定した際に、中心サブフィールド又は黄斑において、網膜内液も網膜下液も有しないか、又は網膜内液を有しないか、又は網膜下液を有しない、乾燥した網膜、
ｏ前記初期用量後、約４、８、９、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０、又は４４週目まで、スペクトラルドメイン光干渉断層撮影によって測定した際に、前記中心サブフィールドにおいて、網膜内液も網膜下液も有しないか、又は網膜内液を有しないか、又は網膜下液を有しない、乾燥した網膜、
ｏ初期用量後１６週目又は４４週目まで、ＳＤ－ＯＣＴによって測定した際に、黄斑においてＳＲＦ及びＩＲＦがないこと、
ｏスペクトラルドメイン光干渉断層撮影によって測定した際に、前記初期用量後、少なくとも約４４週目まで、網膜下色素上皮（ＲＰＥ）液がないこと、並びに／あるいは
ｏスペクトラルドメイン光干渉断層撮影によって測定した際に、前記初期用量後、少なくとも約４４週目まで、一度達成された乾燥した網膜を維持すること、を達成し、かつ／あるいは
かつ／あるいは
（ｉｖ）前記対象が、
ｏ前記初期用量後、約４、８、９、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０、又は４４週目まで、総脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）病変サイズが少なくとも約３．２又は３．３マイクロメートル低減すること、
ｏ前記初期用量後、約４、８、９、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０、又は４４週目以降まで、ベースラインからの眼圧の有意な増加がないこと、並びに／あるいは
ｏ前記初期用量後、約４、８、９、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０、又は４４週目以降まで、ベースラインからの収縮期（Ｓ）血圧及び／又は拡張期（Ｄ）血圧の有意な増加がないこと、を達成する、請求項１に記載の方法。 - 前記乾燥した網膜には、網膜内液及び／又は網膜下液がない、請求項２に記載の方法。
- 前記初期用量時に又は前記初期用量前に、前記対象が、以下の特徴：
・約５７、５８、若しくは５７～５８ＥＴＤＲＳ文字の最良矯正視力、
・ＳＤ－ＯＣＴによって測定した際に、約４８８、５１６、５０２、若しくは４８８～５１６マイクロメートルの中心網膜厚、
・約１４、１５、若しくは１４～１５ｍｍＨｇの眼圧、
・約７、８、若しくは７～８ｍｍ２の血管新生加齢黄斑変性症病変サイズ、
・約７、８、若しくは７～８ｍｍ２の脈絡膜血管新生病変サイズ、
・蛍光眼底造影法によって測定した際に、潜在性脈絡膜血管新生を有すること、
・蛍光眼底造影法によって測定した際に、最小限の古典的脈絡膜血管新生を有すること、及び／又は
・蛍光眼底造影法によって測定した際に、主に古典的脈絡膜血管新生を有すること、のうちの少なくとも１つを有する、請求項２又は３に記載の方法。 - 最良矯正視力を改善し、中心網膜厚を減少させ、かつ／又は乾燥した網膜を達成することを、血管新生性眼障害に罹患している、それらを必要とする対象の眼において行うための方法であって、前記対象の前記眼に、約８ｍｇ以上のＶＥＧＦアンタゴニストの単回初期用量、続いて約８ｍｇ以上の前記ＶＥＧＦアンタゴニストの１回以上の二次用量、続いて約８ｍｇ以上の前記ＶＥＧＦアンタゴニストの１回以上の三次用量を投与することを含み、各二次用量が、直前の用量の約２～４週間後に投与され、各三次用量が、直前の用量の約４、８、又は１２週間後に投与される、方法。
- 血管新生性眼障害を有する対象の眼において網膜の乾燥を促進するための方法であって、前記対象の前記眼に、約８ｍｇ以上のＶＥＧＦアンタゴニストの単回初期用量、続いて約８ｍｇ以上の前記ＶＥＧＦアンタゴニストの１回以上の二次用量、続いて約８ｍｇ以上の前記ＶＥＧＦアンタゴニストの１回以上の三次用量を投与することを含み、各二次用量は、直前の用量の約２～４週間後に投与され、各三次用量は、直前の用量の約４、８、又は１２週間後に投与される、方法。
- ４、８、又は１２週間が、１２週間である、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
- 約２～４週間が、２、３、４、又は５週間である、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
- ２～４週間が、４週間である、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
- ・前記単回初期用量後に２回のみの二次用量が続き、
・各二次用量が、直前の用量の約４週間後に投与され、
・第１の三次用量が、直前の用量の約８週間後に投与され、
・第１の三次用量が、直前の用量の約１２週間後に投与され、
・各三次用量が、直前の用量の約１２週間後に投与される、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。 - １つ以上の追加の必要に応じた用量を投与することを更に含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
- 前記血管新生性眼障害が、
・血管新生加齢黄斑変性症、
・黄斑浮腫（ＭＥ）、
・網膜静脈閉塞症後の黄斑浮腫（ＭＥ－ＲＶＯ）、
・網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）、
・網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、
・網膜静脈分枝閉塞症（ＢＲＶＯ）、
・糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、
・脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、
・虹彩血管新生、
・血管新生緑内障、
・緑内障の術後線維症、
・増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、
・視神経乳頭血管新生、
・角膜血管新生、
・網膜血管新生、
・硝子体血管新生、
・パンヌス、
・翼状片、
・血管性網膜症、
・糖尿病網膜症（ＤＲ）、
・非増殖性糖尿病網膜症、
・約４７若しくは５３の糖尿病網膜症重症度スケール（ＤＲＳＳ）レベルを特徴とする糖尿病網膜症、
・増殖性糖尿病網膜症、
・ＤＭＥに罹患していない対象における増殖性糖尿病網膜症、及び／又は
・糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）を有する患者における糖尿病網膜症である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。 - －前記方法が、前記初期用量を受けた対象に前記二次用量を投与することを含むか、
－前記方法が、１回以上の二次用量を既に受けた対象に残りの前記二次用量を投与することを含むか、
－前記方法が、前記二次用量を既に受けた対象に１回以上の三次用量を投与することを含むか、又は
－前記方法が、１回以上の三次用量を既に受けた対象に１回以上の三次用量を投与することを含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。 - 網膜の乾燥が、前記対象が前記ＶＥＧＦアンタゴニストを月１回で３回の用量を受けた後に、前記対象の前記眼において網膜内液（ＩＲＦ）も網膜下液（ＳＲＦ）もないことを特徴とする、請求項６に記載の方法。
- 前記ＶＥＧＦアンタゴニストが、ＶＥＧＦ受容体融合タンパク質である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ＶＥＧＦアンタゴニストが、
（ｉ）（１）配列番号２のアミノ酸２７～１２９を含むＶＥＧＦＲ１成分、（２）配列番号２のアミノ酸１３０～２３１を含むＶＥＧＦＲ２成分、及び（３）配列番号２のアミノ酸２３２～４５７を含む多量体化成分を含む２つのポリペプチドを含むＶＥＧＦ受容体融合タンパク質であるか、
（ｉｉ）ＶＥＧＦＲ１の免疫グロブリン様（ｌｇ）ドメイン２、ＶＥＧＦＲ２のｌｇドメイン３、及び多量体化成分を含む２つのポリペプチドを含むＶＥＧＦ受容体融合タンパク質であるか、
（ｉｉｉ）ＶＥＧＦＲ１の免疫グロブリン様（ｌｇ）ドメイン２、ＶＥＧＦＲ２のｌｇドメイン３、ＶＥＧＦＲ２のｌｇドメイン４、及び多量体化成分を含む２つのポリペプチドを含むＶＥＧＦ受容体融合タンパク質であるか、
（ｉｖ）配列番号１の核酸配列によってコードされる２つのＶＥＧＦＲ１Ｒ２－ＦｃΔＣ１（ａ）ポリペプチドを含むＶＥＧＦ受容体融合タンパク質であるか、あるいは
（ｖ）アフリベルセプト、コンベルセプト、抗ＶＥＧＦ抗体又はその抗原結合断片若しくはその生体高分子コンジュゲート、ベバシズマブ、ラニビズマブ、ペガプタニブ、ブロルシズマブ、ファリシマブ、アビシパルペゴル、抗ＶＥＧＦ ＤＡＲＰｉｎ、及び二重特異性抗ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体からなる群から選択される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。 - 前記ＶＥＧＦアンタゴニストが、アフリベルセプト又はコンベルセプトである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
- ＶＥＧＦアンタゴニストが、
少なくとも約１００ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ受容体融合タンパク質、
Ｌ－アルギニン、及び
ヒスチジン系緩衝液を含む医薬製剤中にある、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。 - 前記ＶＥＧＦアンタゴニストが、Ａ－ＫＫＫＫからなる群から選択される医薬製剤中にある、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ＶＥＧＦアンタゴニストが、予め充填されたシリンジ中にある、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
- 前記予め充填されたシリンジが、ガラス若しくはプラスチックであり、かつ／又は無菌である、請求項２０に記載の方法。
- 前記約８ｍｇ以上が、約７．２ｍｇ、８ｍｇ、８．０１ｍｇ、８．８ｍｇ、７．２～８．８ｍｇ、９．３ｍｇ、９．３３ｍｇ、９．７ｍｇ、９．８ｍｇ、９．９ｍｇ、又は９．７～９．９ｍｇ以上の用量である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
- 前記用量が、±約１０％、±約０．５、又は±約０．５１ｍｇである、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ＶＥＧＦアンタゴニストが、約７０、８１、８２、８１．７、８５、８６、８７、８５～８７マイクロリットルの体積で送達される、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
- ＶＥＧＦアンタゴニストが、±約４、４．４５、４．５、又は５マイクロリットルである体積で送達される、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ＶＥＧＦアンタゴニストが、シリンジである用量送達デバイスを用いて硝子体内投与によって送達される、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ＶＥＧＦアンタゴニストが、デバイスによって決定される体積の硝子体内注射によって投与される、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ＶＥＧＦアンタゴニストが、予め充填されたシリンジを用いて前記ＶＥＧＦアンタゴニストを含む製剤の硝子体内注射によって投与され、前記方法が、
（ａ）前記プランジャロッドの前進が停止部によって抵抗を受けるまで、前記プランジャロッドを本体内に所定の距離だけ前進させることによって、前記シリンジをプライミングする工程と、
（ｂ）長手方向軸の周りで前記プランジャロッドを回転させる工程と、
（ｃ）前記プランジャロッドを作動させて、所定の体積の前記製剤を分注する工程と、を含む、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
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