TW202400214A - 用於血管新生眼睛病症之治療之延長高劑量ｖｅｇｆ拮抗劑方案 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於用於治療血管新生眼睛病症，諸如nAMD之方案，其特徵在於高劑量的阿柏西普及劑量之間的延長間隔。
Description
本發明之領域係關於藉由投予VEGF拮抗劑來治療或預防血管新生眼睛病症之方法。
新生血管性(濕性)AMD (nAMD)係全球老齡群體中之主要健康問題。nAMD之視力損失係由黃斑部中血管之異常生長及滲漏造成的。在受nAMD影響之老年個體中，視力損失通常具有甚至更大的影響，因為其顯著降低其他年齡相關之合併症(諸如關節炎及骨質疏鬆)對功能障礙之視力補償。
玻璃體內(IVT)投予抗血管內皮生長因子(VEGF)療法(如EYLEA®)抑制視網膜中之新生血管性血管生長及滲漏，且其當前係nAMD個體之護理標準。其不僅維持視覺功能，而且提供臨床上有意義的視覺增加。在大多數個體中，nAMD之治療係慢性的且終生的，以抑制視網膜水腫及脈絡膜新生血管(CNV)復發。儘管當前審批通過之IVT抗VEGF療法係有效的且良好耐受的，但需要每4至8週進行IVT注射，尤其在初始階段及在維持治療期間，其對醫師、個體及照護者而言均為重大負擔。雖然程序係簡單的且相對易於執行的，但確保適當注射頻率以便達成類似於在關鍵研究中所見之個體結果的能力問題在總體上成為個人操作及醫療保健系統越來越大的挑戰。此外，高頻率給藥導致個體例如尋找轉運及遺漏工作之負擔增加。此負擔之次要影響係不遵從指定治療方案之可能性較低。
雖然已經確立當前審批通過之VEGF拮抗劑療法用於治療nAMD的療效及安全性，但仍未滿足對研發減輕治療負擔的同時提供至少與當前可用護理標準相似或甚至改善之視覺結果的療法的醫療需求。
增加給藥調配物中之VEGF拮抗劑治療性蛋白質的莫耳濃度係可能為患有脈絡膜視網膜血管疾病(包含nAMD)之患者帶來其他益處的方式。IVT投與較高劑量之阿柏西普有可能延長藥物之治療效果。在開始治療後早期，將治療間隔延長至每隔12週或16週將減少第一治療年中的注射次數。在較少注射下，注射相關之治療負擔及安全性事件可能減少為患者/個體護理及醫療保健服務做出重大貢獻。EYLEA(2 mg劑量，以40 mg/mL之濃度投予，亦稱作玻璃體內阿柏西普注射[IAI])當前在美國(US)審批通過用於治療nAMD，且亦審批通過用於治療視網膜靜脈阻塞後黃斑部水腫(RVO)、糖尿病黃斑部水腫(DME)、及糖尿病視網膜病變(DR)。
本發明提供了用於治療或預防新生血管性年齡相關之黃斑部退化的方法，其包含投予一或多個劑量(例如，≥8 mg)之阿柏西普，使得在玻璃體內注射阿柏西普之後游離阿柏西普自眼部隔室中之清除係約0.367至0.458 mL/天(例如，0.41 mL/天)，且在阿柏西普玻璃體內注射後，個體之眼部隔室中游離阿柏西普之量達至定量下限(LLOQ)的時間係約15週；且在阿柏西普玻璃體內注射後，個體之血漿(例如，約0.0156 mg/L)中游離阿柏西普達至定量下限(LLOQ)的時間係約3.5週；例如，其中阿柏西普係於水性醫藥調配物中來投予，其中阿柏西普緊接在製造及純化之後具有小於約3.5%的高分子量物種，及/或在約2至8℃下儲存約24個月之後具有小於或等於約6%的高分子量物種。在本發明之一實施例中，水性醫藥調配物包含有包含以下之水性醫藥調配物：至少約100 mg/ml之包含兩個多肽之VEGF受體融合蛋白，該兩個多肽各自包含VEGFR1之免疫球蛋白樣(Ig)域2、VEGFR2之Ig域3、及多聚化組分；約10至100 mM L-精胺酸；蔗糖；基於組胺酸之緩衝液；及界面活性劑；其中調配物之pH為約5.0至約6.8；其中VEGF受體融合蛋白緊接在製造及純化之後具有小於約3.5%的高分子量物種，及/或在約2至8℃下儲存約24個月之後具有小於或等於約6%的高分子量物種。在本發明之一實施例中，該方法包含投予單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4(較佳地，4)週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20(較佳地，12、16、或20)週投予。
本發明提供了一種用於相對於玻璃體內注射≤ 4 mg阿柏西普後，阿柏西普自眼部隔室中之清除率，減慢玻璃體內注射後游離阿柏西普自眼部隔室中清除的方法，其包含向有需要之個體的眼睛玻璃體內注射單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週投予。在本發明之一實施例中，游離阿柏西普自眼部隔室之清除比在玻璃體內注射≤ 4 mg阿柏西普後自眼部隔室之清除慢約34%，例如其中在玻璃體內注射≥ 8 mg阿柏西普後，游離阿柏西普自眼部隔室之清除係約0.367至0.458 mL/天或0.41 mL/天。
本發明亦提供了一種方法，其用於相對於玻璃體內注射約2 mg阿柏西普後個體之眼部隔室中游離阿柏西普之量達至定量下限(LLOQ)之時間，在玻璃體內注射阿柏西普後，增加個體之眼部隔室中游離阿柏西普之量達至LLOQ之時間，例如增加大於1.3週，例如增加約6週至大於10週，例如至約15週，該方法包含向有需要之個體之眼睛玻璃體內注射單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週投予。
本發明亦提供了一種方法，其用於相對於玻璃體內注射約2 mg阿柏西普後個體之血漿中游離阿柏西普達至定量下限(LLOQ)(例如，約0.0156 mg/L)之時間，在玻璃體內注射阿柏西普後，增加個體之血漿中游離阿柏西普達至LLOQ之時間，例如增加大於1.5週，例如增加約2週至約3.5週，該方法包含向有需要之個體之眼睛玻璃體內注射單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週投予。在本發明之一實施例中，≥8 mg阿柏西普係於包括阿柏西普之水性醫藥調配物中來投予，該水性醫藥調配物包括基於組胺酸之緩衝液、精胺酸(例如，L-精胺酸，例如L-精胺酸HCl)、糖或多元醇(諸如蔗糖)、及具有約5.8之pH中之一或多者。在本發明之一實施例中，阿柏西普緊接在製造及純化之後具有小於約3.5%的高分子量物種，及/或在約2至8℃下儲存約24個月之後具有小於或等於約6%的高分子量；例如，其中≥8 mg阿柏西普係在包含下列之水性醫藥調配物包含下列之水性醫藥調配物中：至少約100 mg/ml之包含兩個多肽之VEGF受體融合蛋白，該兩個多肽各自包含VEGFR1之免疫球蛋白樣(Ig)域2、VEGFR2之Ig域3、及多聚化組分；約10至100 mM L-精胺酸；蔗糖；基於組胺酸之緩衝液；及界面活性劑；其中調配物之pH為約5.0至約6.8；其中VEGF受體融合蛋白緊接在製造及純化之後具有小於約3.5%的高分子量物種，及/或在約2至8℃下儲存約24個月之後具有小於或等於約6%的高分子量物種。
本發明提供了一種用於治療或預防有需要之個體中之新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)的方法，其用於改善患有nAMD的有需要之個體中之最佳矯正視力；或用於促進患有nAMD的有需要之個體中之視網膜乾燥；該方法包含每12、13、14、15、16、17、18、19、或20、或12至20、或12至16、或16至20週一次向個體之眼睛投予一或多個劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白。
本發明提供了一種用於治療或預防有需要之個體中之新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)的方法，其包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白(較佳地，阿柏西普)、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4(較佳地，4)週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週投予。
本發明提供了一種用於治療或預防有需要之個體中之新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)的方法，其包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白(較佳地，阿柏西普)、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4(較佳地，4)週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週投予。
本發明提供了一種用於治療或預防有需要之個體中之新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)的方法，其包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白(較佳地，阿柏西普)、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4(較佳地，4)週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約16週投予。
本發明提供了一種用於治療或預防有需要之個體中之新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)的方法，其包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白(較佳地，阿柏西普)、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約20週投予。
本發明提供了一種用於治療或預防有需要之個體中之新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)的方法，其包含藉由每4週(大約每28天+/-7天，每月)玻璃體內注射投予來投予8 mg VEGF受體融合蛋白(較佳地，阿柏西普)(0.07 mL或70微升)達前三個劑量，接著經由每8至16週(2至4個月，+/-7天)一次玻璃體內注射投予8 mg阿柏西普(0.07 mL)。
本發明提供了一種用於治療或預防有需要之個體中之新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)的方法，其包含藉由每4週(大約每28天+/-7天，每月)玻璃體內注射投予來投予8 mg VEGF受體融合蛋白(較佳地，阿柏西普)(0.07 mL或70微升)達前三個劑量，接著經由每12週(2至4個月，+/-7天)一次玻璃體內注射投予8 mg VEGF受體融合蛋白(0.07 mL)。
本發明提供了一種用於治療或預防有需要之個體中之新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)的方法，其包含藉由每4週(大約每28天+/-7天，每月)玻璃體內注射投予來投予8 mg VEGF受體融合蛋白(較佳地，阿柏西普)(0.07 mL或70微升)達前三個劑量，接著經由每16週(2至4個月，+/-7天)一次玻璃體內注射投予8 mg VEGF受體融合蛋白(0.07 mL)。
本發明提供了一種用於治療或預防有需要之個體中之新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)的方法，其包含藉由每4週(大約每28天+/-7天，每月)玻璃體內注射投予來投予8 mg VEGF受體融合蛋白(較佳地，阿柏西普)(0.07 mL或70微升)達前三個劑量，接著經由每20週(+/-7天)一次玻璃體內注射投予8 mg VEGF受體融合蛋白(0.07 mL)。
本發明提供了一種用於治療或預防有需要之個體中之新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)的方法，其中：(1)該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在1個月後，向該個體投予初始8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第1個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；及此後1個月，投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12、或16、或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；(2)該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在1個月後，向該個體投予第一個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12、或16、或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；(3)該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在1個月後，向該個體投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及接著此後每12、或16、或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；(4)該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在1個月後，向該個體投予第1個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白，及根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案，每12、或16、或20週投予所有後續8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；(5)該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在又1個月後，向該個體投予初始8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第1個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；及此後1個月，投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12、或16、或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；(6)該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在又1個月後，向該個體投予第一個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12、或16、或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；(7)該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在又1個月後，向該個體投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及接著此後每12、或16、或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；(8)該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在又1個月後，向該個體投予第1個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白，及根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案，每12、或16、或20週投予所有後續8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；(9)該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在又1個月後，向該個體投予初始8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第1個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；及此後1個月，投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12、或16、或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；(10)該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在又1個月後，向該個體投予第一個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12、或16、或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；(11)該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在又1個月後，向該個體投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及接著此後每12、或16、或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；(12)該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在2個月後，向該個體投予第1個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白，及根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案，每12、或16、或20週投予所有後續8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；(13)該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及8週後，第1個2 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：最後一劑VEGF受體融合蛋白後至多2個月，向該個體投予初始8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第1個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；及此後1個月，投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12、或16、或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；(14)該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及8週後，1個或多個2 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：最後一劑VEGF受體融合蛋白後至多2個月，向該個體投予第一個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12、或16、或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；(15)該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及8週後，1個或多個2 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：最後一劑VEGF受體融合蛋白後至多2個月，向該個體投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及接著此後每12、或16、或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；(16)該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及8週後，1個或多個2 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：最後一劑VEGF受體融合蛋白後至多2個月，向該個體投予第1個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白，及根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案，每12、或16、或20週投予所有後續8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；其中，(i)該HDq12給藥方案包含：單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週投予；(ii)該HDq16給藥方案包含：單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約16週投予；且(iii)該HDq20給藥方案包含：單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約20週投予-較佳地，其中VEGF受體融合蛋白係阿柏西普且2至4週較佳係4週。
本發明亦提供了一種用於治療或預防有需要之個體中之新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)的方法，其中：(a)該個體已接受初始8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白；接著該方法包含：在1個月後，向該個體投予第一個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12、或16、或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；(b)該個體已接受初始8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白及1個月後，第1個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在又1個月後，向該個體投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12、或16、或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；(c)該個體已接受初始8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及另一個月後，第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；接著該方法包含：在12、或16、或20週後，向該個體投予第1個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白，及根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案，每12、或16、或20週投予所有後續8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；或(d)該個體已接受初始8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及另一個月後，第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著此後每12、或16、或20週，該個體已接受一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；接著該方法包含：在最後一個維持劑量之VEGF受體融合蛋白之12、或16、或20週後，向該個體投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白，及根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案，每12、或16、或20週投予所有後續8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；其中，(i)該HDq12給藥方案包含：單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週投予；(ii)該HDq16給藥方案包含：單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約16週投予；且(iii)該HDq20給藥方案包含：單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約20週投予-較佳地，其中VEGF受體融合蛋白係阿柏西普且2至4週較佳係4週。
本發明亦提供了一種用於治療或預防有需要之個體中之新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)的方法，該個體已接受用於治療或預防nAMD之給藥方案，該方案要求單一初始劑量之約2 mg的VEGF受體融合蛋白(較佳地，阿柏西普)、接著一或多個第二劑量之約2 mg的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約2 mg的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約8週投予；且其中該個體處於2 mg VEGF受體融合蛋白給藥方案之任何階段，該方法包含向個體之眼睛投予8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，在該投予後約8、或10、或12週評估該個體，且若根據治療醫師之診斷每12週或每16週給藥係適當的，則繼續每12週或16週以8 mg VEGF受體融合蛋白給藥該個體；或在該投予後約8、或10、或12週評估該個體，且若根據治療醫師之診斷每12週給藥係適當的，則投予另一8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，在約12週內再次評估該個體，且若根據治療醫師之診斷每16週給藥係適當的，則繼續每16週以8 mg VEGF受體融合蛋白給藥該個體。
在本發明之一實施例中，個體已接受用於治療或預防新生血管性年齡相關之黃斑部退化之給藥方案：單一初始劑量之約2 mg的VEGF受體融合蛋白(較佳地，阿柏西普)、接著2個第二劑量之約2 mg的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約2 mg的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約8週投予。
本發明提供了一種用於治療或預防有需要之個體中之新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)的方法，其包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白(較佳地，阿柏西普)、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4(較佳地，4)週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12或16週投予；進一步包含在前一劑量之後約12或16接受一或多個該等第三劑量之後，將第三劑量間隔在前一劑量之後自12週延長至16週；自12週延長至20週；或自16週延長至20週；例如，其中該第三劑量間隔在起始治療後約48或60週進行調整。在本發明之一實施例中，在延長之前，個體展現出(a) BCVA損失＜5個字母；及/或(b) CRT ＜300或320 µm。在本發明之一實施例中，該方法進一步包含評估個體中之BVCA及/或CRT，且若個體展現出(a) BCVA損失＜5個字母；及/或(b) CRT ＜300或320 µm，則延長該第三劑量間隔。
本發明提供了一種用於治療或預防有需要之個體中之nAMD的方法，其包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白(較佳地，阿柏西普)、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4(較佳地，4)週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12、或16、或20週投予；進一步包含在前一劑量之後約12、或16、或20週接受一或多個該等第三劑量之後，將第三劑量間隔自12週縮短至8週；自16週縮短至12週；自16週縮短至8週、自20週縮短至8週、自20週縮短至12週、或自20週縮短至16週。在本發明之一實施例中，在縮短之前，個體展現出(a)相對於基線BCVA損失＞ 10個字母；及/或(b)相對於基線CRT增加＞ 50 µm。在本發明之一實施例中，該方法進一步包含評估個體中之BVCA及/或CRT，且若個體展現出(a)相對於基線BCVA損失＞ 10個字母；及/或(b)相對於基線CRT增加＞ 50 µm，則縮短該第三劑量間隔。
在本發明之一實施例中，(a)相對於起始治療後約12週觀測到之BCVA，BCVA (ETDRS)損失大於5個字母；(b)相對於起始治療後約12週觀測到之CRT，觀測到CRT增加大於25微米；及/或(c)存在新發視窩新生血管或視窩出血；例如，在起始治療後第16週或第20週，則將第三劑量之間的間隔自12週或16週縮短至8週；或若(a)相對於起始治療後約12週觀測到之BCVA，BCVA (ETDRS)損失大於5個字母；(b)相對於起始治療後約12週觀測到之CRT，觀測到CRT增加大於25微米；及/或(c)存在新發視窩新生血管或視窩出血；例如，在起始治療後第24週，則將第三劑量之間的間隔自16週縮短至12週；
本發明提供了一種用於治療或預防有需要之個體中之新生血管性年齡相關之黃斑部退化的方法，其包含向個體之眼睛以每4週一次之間隔投予3個劑量之於調配物中之約8 mg VEGF受體融合蛋白(較佳地，阿柏西普)，該調配物包含約114.3 mg/ml VEGF受體融合蛋白；及在該3個劑量之後，以延長至12、16、或20週之間隔投予一或多個劑量之VEGF受體融合蛋白。
本發明提供了一種用於治療或預防有需要之個體中之nAMD的方法，其包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白(較佳地，阿柏西普)、接著2個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白，其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4(較佳地，4)週投予；且在該等劑量之後，(a)判定個體是否滿足至少一個用於減小或擴展(延長)VEGF受體融合蛋白之各劑量之間的2週、3週、4週、或2至4週中之一或多個間隔的標準；及(b)若進行該判定，以劑量之間的該等減小或擴展的間隔投予後續劑量的VEGF受體融合蛋白，其中用於降低該間隔之標準包括：1.BCVA損失＞5個字母；2.視網膜中央厚度(CRT)增加＞25微米；3.新視窩出血；及/或4.新視窩新生血管，其中用於擴展該間隔之標準包括：1.BCVA損失＜5個字母，2.在中央子域中無液體；3.無新發視窩出血；及/或4.無視窩新生血管。在本發明之一實施例中，用於擴展該間隔之標準包括：1.自第12週BCVA損失＜5個字母；2.在OCT上中央子域中無液體，及3.無新發視窩出血或視窩新生血管；及/或用於減小該間隔之標準包括以下兩者：1.自第12週BCVA損失＞5個字母，及2.自第12週視網膜中央厚度(CRT)增加＞25微米、或新視窩出血、或新視窩新生血管。在本發明之一實施例中，若滿足該標準，則該間隔擴展至12、16、或20週。
本發明提供了一種用於治療或預防有需要之個體中之新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)的方法，該個體已用一或多個2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白(較佳地，阿柏西普)預先治療，該方法包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4(較佳地，4)週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20(例如，12、16、或20)週投予。
本發明提供了一種用於治療或預防有需要之個體中之血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的方法，其包含向個體之眼睛投予(1)單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白(較佳地，阿柏西普)、接著一或多個(例如，2、3、或4個)第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4(較佳地，4)週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約8週投予；或(2)約每4週一或多個劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白。
在本發明之一實施例中，將具有眼部或眼周感染；活動性眼內發炎；及/或過敏性；中之任一或多者的個體自治療或預防排除。缺乏此類標準之個體不需要排除。在本發明之一實施例中，本文中之方法進一步包含評估個體之步驟：眼部或眼周感染；活動性眼內發炎；及/或過敏性；且若在個體中發現任一或多者，則將個體自治療或預防排除。
在本發明之一實施例中，監測個體之不良事件，諸如結膜出血、白內障、玻璃體剝離、玻璃體漂浮物、角膜上皮缺損、及/或眼內壓升高。若鑑別此類AE，則可治療所鑑別的AE及/或可停止此類治療或預防。
在本發明之一實施例中，方法包括在投予VEGF受體融合蛋白(較佳地，阿柏西普)之前製備。例如，其中該方法包含在各投予之前提供或具有可用的包裝在一起的一個具有保護性塑膠蓋及塞子的單一劑量玻璃小瓶，其含有約70微升的包含8 mg VEGF受體融合蛋白之水性調配物；過濾針頭，例如一個包括尖端及斜面的18規格× 1½吋、5微米的過濾針頭；發明針頭，例如一個30規格× ½吋注射針頭；及注射器，例如一個具有標記70微升體積之刻度線的1 mL魯爾鎖注射器；則(1)目視檢查小瓶中之水性調配物，且若可見微粒、混濁、或變色，則使用另一瓶含有VEGF受體融合蛋白之水性調配物；(2)自小瓶移除保護性塑膠蓋；及(3)用酒精擦拭清潔小瓶之頂部；然後使用無菌技術：(4)自其等包裝移除18規格× 1½吋、5微米的過濾針頭及1 mL注射器；(5)藉由將其扭轉至魯爾鎖注射器尖端來將過濾針頭附接至注射器；(6)將過濾針頭推入瓶塞中心，直至針頭完全插入小瓶中，且尖端接觸小瓶之底部或底部邊緣；(7)將所有VEGF受體融合蛋白小瓶內容物抽出至注射器中，保持小瓶直立，略微傾斜，同時確保過濾針頭之斜面浸入液體中；(8)繼續傾斜小瓶，在抽出期間，保持過濾針頭之斜面浸入調配物中；(9)當清空小瓶時將柱塞桿充分拉回，以便完全清空過濾針頭；(10)自注射器移除過濾針頭，且丟掉過濾針頭；(11)自其包裝移除30規格× ½吋注射針頭，且藉由將注射針頭牢固地扭轉至魯爾鎖注射器尖端來將注射針頭附接至注射器；(12)握住注射器，針頭朝上，且檢查注射器是否有氣泡，若有氣泡，則用手指輕輕敲擊注射器，直至氣泡升至頂部；及(13)緩慢按下柱塞，使得柱塞尖端與注射器上之標記70微升的刻度線對齊。在本發明之一實施例中，注射VEGF受體融合蛋白係在受控的無菌條件下進行，該等受控的無菌條件包含外科手消毒及使用無菌手套、無菌腹布、及無菌開瞼器(或等效物)，並且在注射之前投予麻醉及局部廣譜殺菌劑。
在本發明之一實施例中，個體已接受用於治療或預防nAMD之給藥方案，該方案要求：單一初始劑量之約2 mg的VEGF受體融合蛋白(較佳地，阿柏西普)、接著2個第二劑量之約2 mg的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約2 mg的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約8週投予；其中該個體處於2 mg VEGF受體融合蛋白給藥方案之任何階段(初始劑量、第二劑量、或第三劑量)。
在本發明之一實施例中，一或多個第二劑量係2個第二劑量；2至4週係約4週；12至20週係約12週；12至20週係約16週；12至20週係約20週；12至20週係約12至16週；8至16週係約12週；8至16週係約16週；8至16週係約12至16週；2至4週係約4週，且一或多個第二劑量係2個第二劑量；12至20週係約12週，且一或多個第二劑量係2個第二劑量；12至20週係約16週，且一或多個第二劑量係2個第二劑量；12至20週係約20週，且一或多個第二劑量係2個第二劑量；12至20週係約12至16週，且一或多個第二劑量係2個第二劑量；2至4週係約4週，且一或多個第二劑量係2個第二劑量，並且VEGF受體融合蛋白係阿柏西普；12至20週係約12週，且一或多個第二劑量係2個第二劑量，並且VEGF受體融合蛋白係阿柏西普；12至20週係約16週，且一或多個第二劑量係2個第二劑量，並且VEGF受體融合蛋白係阿柏西普；12至20週係約20週，且一或多個第二劑量係2個第二劑量，並且VEGF受體融合蛋白係阿柏西普；及/或12至20週係約12至16週，且一或多個第二劑量係2個第二劑量，並且VEGF受體融合蛋白係阿柏西普。
在本發明之一實施例中，VEGF受體融合蛋白：(i)包含兩個多肽，該兩個多肽包含(1)包含SEQ ID NO: 2之胺基酸27至129的VEGFR1組分；(2)包含SEQ ID NO: 2之胺基酸130至231的VEGFR2組分；及(3)包含SEQ ID NO: 2之胺基酸232至457的多聚化組分；(ii)包含兩個多肽，該兩個多肽包含VEGFR1之免疫球蛋白樣(Ig)域2、VEGFR2之Ig域3、及多聚化組分；(iii)包含兩個多肽，該兩個多肽包含VEGFR1之免疫球蛋白樣(Ig)域2、VEGFR2之Ig域3、VEGFR2之Ig域4、及多聚化組分；(iv)包含兩個VEGFR1R2-Fc∆C1(a)多肽，該等多肽由SEQ ID NO: 1之核酸序列編碼；或(v)係選自由下列所組成之群組：阿柏西普及康柏西普。在本發明之一實施例中，VEGF受體融合蛋白包含SEQ ID NO: 2中所闡述之胺基酸序列的胺基酸27至457或由其組成。
在本發明之一實施例中，8 mg之VEGF受體融合蛋白(較佳地，阿柏西普)係在選自由A至KKKK所組成之群組的水性醫藥調配物中。
在本發明之一實施例中，8 mg之VEGF受體融合蛋白(較佳地，阿柏西普)係於水性醫藥調配物中來投予，該水性醫藥調配物包含約114.3 mg/ml VEGF受體融合蛋白。
在本發明之一實施例中，VEGF受體融合蛋白(較佳地，阿柏西普)係自注射器或預填充注射器(例如，係玻璃或塑膠及/或無菌的)來玻璃體內投予。在本發明之一實施例中，VEGF受體融合蛋白係用30規格× ½吋無菌注射針頭來玻璃體內注射。
在本發明之一實施例中，個體先前已接受一或多個劑量之2 mg VEGF受體融合蛋白，較佳地，阿柏西普，例如Eylea。
在本發明之一實施例中，本文中所闡述之方法進一步包括所投予的一或多個後續劑量。
在本發明之一實施例中，2 mg VEGF受體融合蛋白(較佳地，阿柏西普)係在包含40 mg/ml VEGF受體融合蛋白之水性醫藥調配物中，該水性醫藥調配物包含40 mg/ml VEGF受體融合蛋白、10 mM磷酸鈉、40 mM NaCl、0.03%聚山梨醇酯20、及5%蔗糖，其中pH為6.2。
在本發明之一實施例中，8 mg之VEGF受體融合蛋白係在水性醫藥調配物中，該水性醫藥調配物中包含≥100 mg/ml VEGF受體融合蛋白(較佳地，阿柏西普)、基於組胺酸之緩衝液、及精胺酸(例如L-精胺酸)。在本發明之一實施例中，8 mg之VEGF受體融合蛋白係在水性醫藥調配物中，該水性醫藥調配物包括糖或多元醇，例如蔗糖。在本發明之一實施例中，8 mg之VEGF受體融合蛋白係在水性醫藥調配物中，該水性醫藥調配物之pH為約5.8。在本發明之一實施例中，8 mg之VEGF受體融合蛋白係在水性醫藥調配物中，該水性醫藥調配物包含約103至126 mg/ml VEGF受體融合蛋白、基於組胺酸之緩衝液、及精胺酸，例如包括約114.3 mg/ml VEGF受體融合蛋白、基於組胺酸之緩衝液、及精胺酸。
在本發明之一實施例中，8 mg之VEGF受體融合蛋白係以約100 µl或更少、約75 µl或更少；約70 µl或更少；或約50 µl；51 µl；52 µl；53 µl；54 µl；55 µl；56 µl；57 µl；58 µl；59 µl；60 µl；61 µl；62 µl；63 µl；64 µl；65 µl；66 µl；67 µl；68 µl；69 µl；70 µl；71 µl；72 µl；73 µl；74 µl；75 µl；76 µl；77 µl；78 µl；79 µl；80 µl；81 µl；82 µl；83 µl；84 µl；85 µl；86 µl；87 µl；88 µl；89 µl；90 µl；91 µl；92 µl；93 µl；94 µl；95 µl；96 µl；97 µl；98 µl；99 µl；或100 µl；例如，約70 ± 4或5微升投予。
在本發明之一實施例中，本文中之方法包括向個體之兩隻眼睛例如玻璃體內投予VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)之步驟。
在本發明之一實施例中，個體達成及/或維持以下中之一或多者：最佳矯正視力(BCVA)增加≥5、≥10、≥15、或≥20個字母；最佳矯正視力(BCVA)未減少；消除視網膜液；消除視網膜內液(IRF)及/或視網膜下液；總病變脈絡膜新生血管(CNV)面積減小；視網膜內液之損失或減少；視網膜下液之損失或減少；中央子域視網膜厚度(CST)減小；視覺相關生活品質提升；缺乏治療引發不良事件(AE)及/或嚴重AE (SAE)；至少69之ETDRS字母得分(大約20/40 Snellen等效)；在治療過程期間，如藉由早期糖尿病性視網膜病變治療研究(ETDRS)視力表所測量的BCVA增加≥5、≥10、≥15、或≥20個字母，或無損失；在12週之時段內平均BCVA增加；無視網膜內液(IRF)及無視網膜下液；脈絡膜新生血管(CNV)大小減小；總病變CNV面積相對於基線減小；IRF及/或SRF之損失；中央子域視網膜厚度(CST)減小；如藉由美國國家眼科機構視覺功能調查表-25 (NEI-VFQ-25)所測量的視覺相關生活品質增加；缺乏治療引發不良事件(AE)及/或嚴重AE (SAE)；罹患nAMD之個體中之療效及/或安全性類似於前3個月以大約每4週2 mg，接著大約每8週一次或每2個月一次2 mg經玻璃體內給藥之阿柏西普的療效及/或安全性，其中療效測量為BCVA增加及/或視網膜中央厚度減小，且其中安全性測量為不良事件之發生率，諸如血壓升高、眼內壓升高、視覺受損、玻璃體漂浮物、玻璃體剝離、虹膜新生血管、及/或玻璃體出血；在接受治療期間無可偵測之抗藥物抗體；自治療開始(基線)之第4週、第8週、第12週、第16週、第20週、第24週、第28週、第32週、第36週、第40週、第44週、第48週、第52週、第56週、或第60週之最佳矯正視力(BVCA)之改進；如藉由早期糖尿病性視網膜病變治療研究(ETDRS)視力表或Snellen等效所測量的BCVA增加≥2個字母、≥3個字母、≥4個字母、≥5個字母、≥6個字母、或≥7個字母；當接受HDq12方案時，在起始治療後4週BCVA改進約2或3個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約3個字母(ETDRS或Snellen等效)；當接受HDq12方案時，在起始治療後8週BCVA改進約5個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約4或5個字母(ETDRS或Snellen等效)；當接受HDq12方案時，在起始治療後12週BCVA改進約5或6個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約5或6個字母(ETDRS或Snellen等效)；當接受HDq12方案時，在起始治療後16週BCVA改進約6個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；當接受HDq12方案時，在起始治療後20週BCVA改進約6個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6個字母(ETDRS或Snellen等效)；當接受HDq12方案時，在起始治療後24週BCVA改進約5或6個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約5或6個字母(ETDRS或Snellen等效)；當接受HDq12方案時，在起始治療後28週BCVA改進約7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6個字母(ETDRS或Snellen等效)；當接受HDq12方案時，在起始治療後32週BCVA改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約7個字母(ETDRS或Snellen等效)；當接受HDq12方案時，在起始治療後36週BCVA改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6個字母(ETDRS或Snellen等效)；當接受HDq12方案時，在起始治療後40週BCVA改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約5或6個字母(ETDRS或Snellen等效)；當接受HDq12方案時，在起始治療後44週BCVA改進約7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約5或6個字母(ETDRS或Snellen等效)；當接受HDq12方案時，在起始治療後48週BCVA改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6個字母(ETDRS或Snellen等效)；當接受HDq12方案時，在起始治療後52週BCVA改進約7或8個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；當接受HDq12方案時，在起始治療後56週BCVA改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；當接受HDq12方案時，在起始治療後60週BCVA改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；當接受HDq12方案時，在起始治療後約48至約60週BCVA改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；當接受HDq12方案；或接受HDq16方案時，在起始治療後60週BCVA改進約5、10、或15個字母(ETDRS或Snellen等效)；在起始治療後約第8、9、10、11、或12週BCVA改進，此後該改進在治療方案期間保持(在約±1或±2個ETDRS字母內或Snellen等效)；當接受HDq12方案時，在起始治療後4週BCVA為約63個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約63個字母(ETDRS或Snellen等效)；當接受HDq12方案時，在起始治療後8週BCVA為約65個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約65個字母(ETDRS或Snellen等效)；當接受HDq12方案時，在起始治療後12週BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)；當接受HDq12方案時，在起始治療後16週BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)；當接受HDq12方案時，在起始治療後20週BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)；當接受HDq12方案時，在起始治療後24週BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)；當接受HDq12方案時，在起始治療後28週BCVA為約67個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)；當接受HDq12方案時，在起始治療後32週BCVA為約67個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約67個字母(ETDRS或Snellen等效)；當接受HDq12方案時，在起始治療後36週BCVA為約67個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)；當接受HDq12方案時，在起始治療後40週BCVA為約67個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)；當接受HDq12方案時，在起始治療後44週BCVA為約68個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)；當接受HDq12方案時，在起始治療後48週BCVA為約67個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)；當接受HDq12方案時，在起始治療後52週BCVA為約67或68個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約66或67個字母(ETDRS或Snellen等效)；當接受HDq12方案時，在起始治療後56週BCVA為約66或67個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約66或67個字母(ETDRS或Snellen等效)；當接受HDq12方案時，在起始治療後60週BCVA為約66或67個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約66或67個字母(ETDRS或Snellen等效)；當接受HDq12方案時，在起始治療後約第48週與約第60週之間BCVA為約66至約72個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約66至約70個字母(ETDRS或Snellen等效)；在中央子域中，不具有液體(總液體、視網膜內液[IRF]、及/或視網膜下液[SRF])之視網膜；無視網膜下色素上皮液；螢光素血管攝影術(FA)未見液體滲漏；視網膜中央厚度(CRT)減小至少約100、125、130、135、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、或150微米；當接受HDq12方案時，在起始治療後4週視網膜中央厚度之變化為約-120、或-121、或-122、或-122.4、或-120.2微米(±約10、11、或12微米)；或當接受HDq16方案時，變化為約-126、或-127、或-126.6、或-126.3微米(±約10、11、或12微米)；當接受HDq12方案時，在起始治療後8週視網膜中央厚度之變化為約-132、-133、-134、-135、或-136、或-136.2、或-132.8微米(±約10、11、或12微米)；或當接受HDq16方案時，變化為約-139、或-140、或-139.5、或-139.6微米(±約10、11、或12微米)；當接受HDq12方案時，在起始治療後12週視網膜中央厚度之變化為約-136、-137、-138、-139、-140、或-141、或-140.9、或-136.6微米(±約10、11、或12微米)；或當接受HDq16方案時，變化為約-144、或-143、或-143.5微米(±約10、11、或12微米)；當接受HDq12方案時，在起始治療後16週視網膜中央厚度之變化為約-120、或-121、或-122、或-123、或-124、或-123.4、或-120.1微米(±約10、11、或12微米)；或當接受HDq16方案時，變化為約-132、或-133、或-132.1、或-133.1微米(±約10、11、或12微米)；當接受HDq12方案時，在起始治療後20週視網膜中央厚度之變化為約-110、或-111、或-112、或-113、或-114、或-113.6、或-110.9微米(±約10、11、或12微米)；或當接受HDq16方案時，變化為約-115、或-116、或-117、或-118、或-115.8、或-117.7微米(±約10、11、或12微米)；當接受HDq12方案時，在起始治療後24週視網膜中央厚度之變化為約-134、-135、-136、或-137、或-138、或-137.6、或-134.9微米(±約10、11、或12微米)；或當接受HDq16方案時，變化為約-105、或-106、或-107、或-108、或-105.3、或-107.8微米(±約10、11、或12微米)；當接受HDq12方案時，在起始治療後28週視網膜中央厚度之變化為約-130、-131、或-132、或-133、或-134、或-133.7、或-130.7微米(±約10、11、或12微米)；或當接受HDq16方案時，變化為約-144、或-145、或-146、或-147、或-148、或-144.7、或-147.2微米(±約10、11、或12微米)；當接受HDq12方案時，在起始治療後32週視網膜中央厚度之變化為約-118、或-19、或-120、或-121、或-120.4、或-118.1微米(±約10、11、或12微米)；或當接受HDq16方案時，變化為約-141、或-142、或-143、或-144、或-141.5、或-144微米(±約10、11、或12微米)；當接受HDq12方案時，在起始治療後36週視網膜中央厚度之變化為約-142、或-143、或-144、或-144.2、或-142.2微米(±約10、11、或12微米)；或當接受HDq16方案時，變化為約-126、或-127、-128、或-129、或-130、或-131、或-126.4、或-130.5微米(±約10、11、或12微米)；當接受HDq12方案時，在起始治療後40週視網膜中央厚度之變化為約-131、-132、-133、或-134、或-133.8、或-131.2微米(±約10、11、或12微米)；或當接受HDq16方案時，變化為約-127、-128、或-127.5微米(±約10、11、或12微米)；當接受HDq12方案時，在起始治療後44週視網膜中央厚度之變化為約-120、或-121、或-122、或-123、或-124、或-125、或-124.7、或-120.3微米(±約10、11、或12微米)；或當接受HDq16方案時，變化為約-143、-144、或-145、或-144.8微米(±約10、11、或12微米)；當接受HDq12方案時，在起始治療後48週視網膜中央厚度之變化為約-142、或-143、或-144、或-144.4、或-142.3微米(±約10、11、或12微米)；或當接受HDq16方案時，變化為約-143、或-144、或-145、或-146、或-147、或-148、或-143.8、或-147.1微米(±約10、11、或12微米)；當接受HDq12方案時，在起始治療後52週視網膜中央厚度之變化為約-143.2微米(±約10、11、或12微米)；或當接受HDq16方案時，變化為約-139.6微米(±約10、11、或12微米)；當接受HDq12方案時，在起始治療後56週視網膜中央厚度之變化為約-136.3微米(±約10、11、或12微米)；或當接受HDq16方案時，變化為約-137.5微米(±約10、11、或12微米)；當接受HDq12方案時，在起始治療後60週視網膜中央厚度之變化為約-151.8微米(±約10、11、或12微米)；或當接受HDq16方案時，變化為約-148.8微米(±約10、11、或12微米)；當接受HDq12方案時，在起始治療後第4週視網膜中央厚度為約248.2微米；或當接受HDq16方案時，視網膜中央厚度為約244.1微米；當接受HDq12方案時，在起始治療後第8週視網膜中央厚度為約234.4微米；或當接受HDq16方案時，視網膜中央厚度為約231.2微米；當接受HDq12方案時，在起始治療後第12週視網膜中央厚度為約229.7微米；或當接受HDq16方案時，視網膜中央厚度為約226.7微米；當接受HDq12方案時，在起始治療後第16週視網膜中央厚度為約247.2微米；或當接受HDq16方案時，視網膜中央厚度為約238.6微米；當接受HDq12方案時，在起始治療後第20週視網膜中央厚度為約257微米；或當接受HDq16方案時，視網膜中央厚度為約254.9微米；當接受HDq12方案時，在起始治療後第24週視網膜中央厚度為約233微米；或當接受HDq16方案時，視網膜中央厚度為約265.4微米；當接受HDq12方案時，在起始治療後第28週視網膜中央厚度為約236.9微米；或當接受HDq16方案時，視網膜中央厚度為約226微米；當接受HDq12方案時，在起始治療後第32週視網膜中央厚度為約250.2微米；或當接受HDq16方案時，視網膜中央厚度為約229.2微米；當接受HDq12方案時，在起始治療後第36週視網膜中央厚度為約226.4微米；或當接受HDq16方案時，視網膜中央厚度為約244.3微米；當接受HDq12方案時，在起始治療後第40週視網膜中央厚度為約236.8微米；或當接受HDq16方案時，視網膜中央厚度為約243.7微米；當接受HDq12方案時，在起始治療後第44週視網膜中央厚度為約245.9微米；或當接受HDq16方案時，視網膜中央厚度為約227.7微米；當接受HDq12方案時，在起始治療後第48週視網膜中央厚度為約226.2微米；或當接受HDq16方案時，視網膜中央厚度為約226.9微米；當接受HDq12方案時，在起始治療後第52週視網膜中央厚度為約227.4微米；或當接受HDq16方案時，視網膜中央厚度為約231.1微米；當接受HDq12方案時，在起始治療後第56週視網膜中央厚度為約234.3微米；或當接受HDq16方案時，視網膜中央厚度為約233.2微米；當接受HDq12方案時，在起始治療後第60週視網膜中央厚度為約218.8微米；或當接受HDq16方案時，視網膜中央厚度為約221.9微米；在起始治療後約第4、5、6、7、或8週之CRT，或在起始治療後第4、5、6、7、或8週之CRT之減小，此後該CRT或該CRT之減小在治療方案期間保持(在約±10、±11、或±12微米內)；在起始HDq12或HDq16治療後約4小時，血漿中游離阿柏西普濃度為約0.0409 (±0.0605)或0 mg/L(或＜0.0156 mg/L)；在起始HDq12或HDq16治療後約8小時，血漿中游離阿柏西普濃度為約0.05 (±3.78)、0.0973 (±0.102)、或0.0672 mg/L；在起始HDq12或HDq16治療後約第2天，血漿中游離阿柏西普濃度為約0.11 (±2.21)、0.146 (±0.110)、或0.0903 mg/L；在起始HDq12或HDq16治療後約第3天，血漿中游離阿柏西普濃度為約0.11 (±2.06)、0.137 (±0.0947)、或0.112 mg/L；在起始HDq12或HDq16治療後約第5天，血漿中游離阿柏西普濃度為約0.08 (±1.86)、0.0933 (±0.0481)、或0.0854 mg/L；在起始HDq12或HDq16治療後約第8天，血漿中游離阿柏西普濃度為約0.07 (±1.75)、0.0794 (±0.0413)、或0.0682 mg/L；在起始HDq12或HDq16治療後約第15天，血漿中游離阿柏西普濃度為約0.04 (±1.76)、0.0435 (±0.0199)、或0.0385 mg/L；在起始HDq12或HDq16治療後約第22天，血漿中游離阿柏西普濃度為約0.02 (±1.76)、0.0213 (±0.0148)、或0.0232 mg/L；在起始HDq12或HDq16治療後約第29天，血漿中游離阿柏西普濃度為約0.00766 (±0.00958)或0 mg/L(或＜0.0156 mg/L)；在起始HDq12或HDq16治療後給藥後約4小時，血漿中經調整的結合阿柏西普濃度為約0.00 mg/L；在起始HDq12或HDq16治療後給藥後約8小時，血漿中經調整的結合阿柏西普濃度為約0.00 mg/L；在起始HDq12或HDq16治療後約第2天，血漿中經調整的結合阿柏西普濃度為約0.06 (±3.50)或0.124 (±0.186) mg/L；在起始HDq12或HDq16治療後約第3天，血漿中經調整的結合阿柏西普濃度為約0.13 (±2.07)或0.173 (±0.155) mg/L；在起始HDq12或HDq16治療後約第5天，血漿中經調整的結合阿柏西普濃度為約0.18 (±1.88)或0.223 (±0.157) mg/L；在起始HDq12或HDq16治療後約第8天，血漿中經調整的結合阿柏西普濃度為約0.31 (±1.56)或0.334 (±0.135) mg/L；在起始HDq12或HDq16治療後約第15天，血漿中經調整的結合阿柏西普濃度為約0.37 (±1.50)或0.393 (±0.130) mg/L；在起始HDq12或HDq16治療後約第22天，血漿中經調整的結合阿柏西普濃度為約0.25 (±3.00)或0.335 (±0.155) mg/L；在起始HDq12或HDq16治療後約第29天，血漿中經調整的結合阿柏西普濃度為約0.32 (±1.39)或0.331 (±0.0953) mg/L；與阿柏西普相比的非劣性BVCA，對於前5次注射以大約每4週2 mg，接著大約每8週一次或每2個月一次2 mg玻璃體內給藥阿柏西普；罹患DME之個體中之眼部及非眼部安全性或死亡率類似於阿柏西普之眼部及非眼部安全性或死亡率，對於前3、或4、或5次注射以大約每4週2 mg，接著大約每8週一次或每2個月一次2 mg玻璃體內給藥阿柏西普；自治療開始之4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、或48週之最佳矯正視力之改進；如藉由早期糖尿病性視網膜病變治療研究(ETDRS)視力表或Snellen等效所測量的，自治療開始之4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、或60週之最佳矯正視力增加≥ 2個字母、≥ 3個字母、≥ 4個字母、≥ 5個字母、≥ 6個字母、或≥ 7個字母；自治療開始之4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、或60週之中央子域中不具有液體(總液體、視網膜內液[IRF]、及/或視網膜下液[SRF])之視網膜；及/或自治療開始之4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、或60週視網膜中央厚度(CRT)減小至少100、125、130、135、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、或150微米。在本發明之一實施例中，乾燥視網膜不含視網膜內液及/或視網膜下液；或乾燥視網膜之特徵在於個體之眼睛中無視網膜內液(IRF)及無視網膜下液(SRF)。在本發明之一實施例中，乾燥視網膜之特徵在於個體已接受三次月劑量之VEGF受體融合蛋白之後，個體之眼睛中無視網膜內液(IRF)及無視網膜下液(SRF)。
在本發明之一實施例中，在第一年向個體投予1個初始劑量、2個第二劑量、及3個第三劑量；在第一年向個體投予1個初始劑量、2個第二劑量、及2個第三劑量；或在第一年向個體投予1個初始劑量、2個第二劑量、及3個第三劑量，接著在第二年投予2至4個第三劑量。
在本發明之一實施例中，劑量之間的間隔係基於視覺及/或解剖學結果，例如根據圖3及/或如4中所闡述之標準進行調整(增加/維持/減少)
在本發明之一實施例中，12至20週係12、13、14、15、16、17、18、19、或20週；且2至4週係2、3、4、或5週。
較佳地，本文中之VEGF受體融合蛋白係阿柏西普。
本發明提供了一種套組，其包含有包含VEGF受體融合蛋白(較佳地，阿柏西普)之容器；及VEGF受體融合蛋白之使用說明，其中該容器係小瓶或預填充注射器，其中該容器包含≥ 100 mg/mL VEGF受體融合蛋白，其中該容器包含≥ 114.3 mg/mL VEGF受體融合蛋白，其中該說明包含用於向DME/AMD患者投予VEGF受體融合蛋白之說明，其中該說明包含以每月(每4週)1次注射起始VEGF受體融合蛋白8 mg治療達3個連續劑量之說明，其中該說明包含在初始3個連續劑量之後，注射間隔可延長至每16週或每20週之說明，且其中該說明包含治療間隔可基於視覺及/或解剖學結果之醫師診斷進行調整之說明。
本發明提供了用於治療或預防有需要之個體中之新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)的阿柏西普，其包含以一定間隔及量投予一或多個劑量之阿柏西普，藉此在玻璃體內注射阿柏西普之後，游離阿柏西普自眼部隔室中之清除係約0.37至0.46 mL/天，在阿柏西普玻璃體內注射後，個體之眼部隔室中游離阿柏西普之量達至定量下限(LLOQ)的時間係約15週；且在阿柏西普玻璃體內注射後，個體之血漿中游離阿柏西普達至定量下限(LLOQ)的時間係約3.5週。
本發明提供了用於相對於玻璃體內注射＜ 4 mg阿柏西普後，阿柏西普自眼部隔室中之清除率，減慢玻璃體內注射後游離阿柏西普自眼部隔室中清除的方法中的阿柏西普，其中該方法包含向有需要之個體的眼睛玻璃體內注射單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週投予。
本發明亦提供了用於相對於玻璃體內注射約2 mg阿柏西普後個體之眼部隔室中游離阿柏西普之量達至定量下限(LLOQ)之時間，在玻璃體內注射阿柏西普後，增加個體之眼部隔室中游離阿柏西普之量達至LLOQ之時間的方法中的阿柏西普，其中該方法包含向有需要之個體之眼睛玻璃體內注射單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；及其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週投予。
本發明提供了用於相對於玻璃體內注射約2 mg阿柏西普後個體之血漿中游離阿柏西普達至定量下限(LLOQ)之時間，在玻璃體內注射阿柏西普後，增加個體之血漿中游離阿柏西普達至LLOQ之時間的方法中的阿柏西普，
其中該方法包含玻璃體內注射有需要之個體之眼睛，
單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普，接著
一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普，接著
一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；
其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週投予。
本發明提供了一種用於以下方法中之VEGF受體融合蛋白：
- 用於治療或預防有需要之個體中之新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)，
- 用於改善患有nAMD的有需要之個體中之最佳矯正視力；或
- 用於促進患有nAMD的有需要之個體中之視網膜乾燥；
其中該方法包含每12、13、14、15、16、17、18、19、或20、或12至20、或12至16、或16至20週一次向個體之眼睛投予一或多個劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白。
本發明提供了用於治療或預防有需要之個體中之新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)的阿柏西普，其中該治療或預防包含以每月(每4週)1次注射8 mg阿柏西普達三個連續劑量，接著每8至16週或8至20週一次的一或多次注射來起始治療，其中各該劑量之阿柏西普的濃度係114.3 mg/mL，或其中各該劑量之施用劑量係70 µL。在本發明之一實施例中，≥8 mg阿柏西普之兩次後續投予之間的治療間隔係基於視覺及/或解剖學解剖學結果進行調整(增加/維持/減少)，該等結果諸如但不限於BCVA之字母增進或字母損失；CRT之增加或減小；存在或不存在視網膜下液；或存在或不存在出血。在本發明之一實施例中，在該個體已鑑別為滿足用於減小治療間隔之以下標準中之至少一者的情況下，與先前治療間隔相比，該治療間隔減小2至4週、2週、3週、或4週：BCVA損失＞5個字母；視網膜中央厚度(CRT)增加＞25微米；新視窩出血；或新視窩新生血管。在本發明之一實施例中，在該個體已鑑別為滿足用於擴展治療間隔之以下標準中之至少一者的情況下，與先前治療間隔相比，該治療間隔擴展了2至4週、2週、3週、或4週：BCVA損失＜5個字母，在中央子域中無液體；無新發視窩出血；或無視窩新生血管。
本發明提供了一種用於治療或預防有需要之個體中之新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)的VEGF受體融合蛋白，其中該方法包含藉由每4週(大約每28天+/-7天，每月)玻璃體內注射投予來投予8 mg VEGF受體融合蛋白(0.07 mL或70微升)達前三個劑量，接著經由每8至16週(2至4個月，+/-7天)或每8至20週(2至5個月，+/-7天)一次玻璃體內注射投予8 mg VEGF受體融合蛋白(0.07 mL)。
本發明提供了一種用於治療或預防有需要之個體中之新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)的VEGF受體融合蛋白，其中該方法包含藉由每4週(大約每28天+/-7天，每月)玻璃體內注射投予來投予8 mg VEGF受體融合蛋白(0.07 mL或70微升)達前三個劑量，接著經由每12週(2至4個月，+/-7天)一次玻璃體內注射投予8 mg VEGF受體融合蛋白(0.07 mL)。
本發明提供了一種用於治療或預防有需要之個體中之新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)的VEGF受體融合蛋白，其中該方法包含藉由每4週(大約每28天+/-7天，每月)玻璃體內注射投予來投予8 mg VEGF受體融合蛋白(0.07 mL或70微升)達前三個劑量，接著經由每16週(2至4個月，+/-7天)一次玻璃體內注射投予8 mg VEGF受體融合蛋白(0.07 mL)。
本發明提供了一種用於治療或預防有需要之個體中之新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)的VEGF受體融合蛋白，其中該方法包含藉由每4週(大約每28天+/-7天，每月)玻璃體內注射投予來投予8 mg VEGF受體融合蛋白(0.07 mL或70微升)達前三個劑量，接著經由每20週(2至4個月，+/-7天)一次玻璃體內注射投予8 mg VEGF受體融合蛋白(0.07 mL)。
本發明提供了一種用於治療或預防有需要之個體中之新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)的VEGF受體融合蛋白，其中：
(1) 該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在1個月後，向該個體投予初始≥8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第1個≥8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；及此後1個月，投予第2個≥8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12、或16、或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個≥8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；
(2) 該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在1個月後，向該個體投予第一個≥8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第2個≥8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12、或16、或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個≥8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；
(3) 該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在1個月後，向該個體投予第2個≥8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及接著此後每12、或16、或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個≥8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；
(4) 該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在1個月後，向該個體投予第1個≥8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白，及根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案，每12、或16、或20週投予所有後續≥8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；
(5) 該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在又1個月後，向該個體投予初始≥8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第1個≥8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；及此後1個月，投予第2個≥8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12、或16、或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個≥8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；
(6) 該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在又1個月後，向該個體投予第一個≥8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第2個≥8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12、或16、或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個≥8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；
(7) 該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在又1個月後，向該個體投予第2個≥8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及接著此後每12、或16、或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個≥8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；
(8) 該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在又1個月後，向該個體投予第1個≥8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白，及根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案，每12、或16、或20週投予所有後續≥8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；
(9) 該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在又1個月後，向該個體投予初始≥8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第1個≥8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；及此後1個月，投予第2個≥8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12、或16、或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個≥8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；
(10) 該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在又1個月後，向該個體投予第一個≥8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第2個≥8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12、或16、或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個≥8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；
(11) 該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在又1個月後，向該個體投予第2個≥8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及接著此後每12、或16、或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個≥8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；
(12) 該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在2個月後，向該個體投予第1個≥8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白，及根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案，每12、或16、或20週投予所有後續≥8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；
(13) 該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及8週後，第1個2 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：最後一劑VEGF受體融合蛋白後至多2個月，向該個體投予初始≥8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第1個≥8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；及此後1個月，投予第2個≥8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12、或16、或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個≥8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；
(14) 該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及8週後，1個或多個2 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：最後一劑VEGF受體融合蛋白後至多2個月，向該個體投予第一個≥8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第2個≥8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12、或16、或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個≥8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；
(15) 該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及8週後，1個或多個2 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：最後一劑VEGF受體融合蛋白後至多2個月，向該個體投予第2個≥8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及接著此後每12、或16、或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個≥8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；
(16) 該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及8週後，1個或多個2 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：最後一劑VEGF受體融合蛋白後至多2個月，向該個體投予第1個≥8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白，及根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案，每12、或16、或20週投予所有後續≥8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；
其中，
(i) 該HDq12給藥方案包含：
單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白，接著
一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白，接著
一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；
其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；及
其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週投予；
(ii) 該HDq16給藥方案包含：
單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白，接著
一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白，接著
一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；
其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；及
其中各第三劑量係在前一劑量之後約16週投予；
及
(iii) 該HDq20給藥方案包含：
單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白，接著
一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白，接著
一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；
其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；及
其中各第三劑量係在前一劑量之後約20週投予。
本發明提供了用於治療或預防有需要之個體中之新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)的阿柏西普，該治療或預防包含向個體之眼睛投予單一初始劑量≥8 mg阿柏西普，接著一或多個第三劑量之約≥8 mg的阿柏西普；其中各第三劑量係在前一劑量之後約8、12、16、或20週投予；在本發明之一實施例中，個體並非未接受治療之個體，或個體用VEGF拮抗劑預先治療或較佳地，個體用8 mg阿柏西普或用2 mg阿柏西普預先治療。
本發明提供了用於治療或預防個體中之新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)的阿柏西普，該個體用2 mg阿柏西普預先治療，該治療或預防包含向個體之眼睛投予單一初始劑量≥8 mg阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約≥8 mg的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約≥8 mg的阿柏西普，其中各第二劑量係在前一劑量之後約4週投予且其中各第三劑量係在前一劑量之後約8、10、12、14、16、18、或20週投予。在本發明之一實施例中，向個體之眼睛投予一或多個劑量之8 mg阿柏西普係根據HDq12、HDq16、HDq20、或治療及擴展給藥方案。
本發明提供了一種用於治療或預防有需要之個體中之新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)的VEGF受體融合蛋白，該個體已接受用於治療或預防該病症之給藥方案，其中：
(a) 該個體已接受初始≥8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在1個月後，向該個體投予第一個≥8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第2個≥8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12、或16、或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個≥8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；
或
(b) 該個體已接受初始≥8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白及1個月後，第1個≥8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在又1個月後，向該個體投予第2個≥8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12、或16、或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個≥8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；
或
(c) 該個體已接受初始≥8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個≥8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及另一個月後，第2個≥8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在12、或16、或20週後，向該個體投予第1個≥8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白，及根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案，每12、或16、或20週投予所有後續≥8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；
或
(d) 該個體已接受初始≥8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個≥8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及另一個月後，第2個≥8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著此後每12、或16、或20週，該個體已接受一或多個≥8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；且接著該方法包含：在最後一個維持劑量之VEGF受體融合蛋白之12、或16、或20週後，向該個體投予一或多個≥8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白，及根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案，每12、或16、或20週投予所有後續≥8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；
其中，
(i) 該HDq12給藥方案包含：
單一初始劑量之約≥8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白，接著
一或多個第二劑量之約≥8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白，接著
一或多個第三劑量之約≥8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；
其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；及
其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週投予；
(ii) 該HDq16給藥方案包含：
單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白，接著
一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白，接著
一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；
其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；及
其中各第三劑量係在前一劑量之後約16週投予；
及
(iii) 該HDq20給藥方案包含：
單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白，接著
一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白，接著
一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；
其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；及
其中各第三劑量係在前一劑量之後約20週投予。
本發明提供了一種用於治療或預防有需要之個體中之新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)的VEGF受體融合蛋白，該個體已接受用於治療或預防nAMD之給藥方案，該方案要求單一初始劑量之約2 mg的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約2 mg的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約2 mg的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約8週投予；且其中該個體處於2 mg VEGF受體融合蛋白給藥方案之任何階段，該治療或預防包含向個體之眼睛投予≥8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，在該投予後約8、或10、或12週評估該個體，且若根據治療醫師之診斷每12週或每16週給藥係適當的，則繼續每12週或16週以≥8 mg VEGF受體融合蛋白給藥該個體；或在該投予後約8、或10、或12週評估該個體，且若根據治療醫師之診斷每12週給藥係適當的，則投予另一≥8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，在約12週內再次評估該個體，且若根據治療醫師之診斷每16週給藥係適當的，則繼續每16週以8 mg VEGF受體融合蛋白給藥該個體。
本發明提供了一種用於治療及預防有需要之個體中之新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)的VEGF受體融合蛋白，其中該治療或預防包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的AVEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量(較佳地，2個劑量)之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12或16週投予；
進一步包含在前一劑量之後約12或16接受一或多個該等第三劑量之後，將第三劑量間隔在前一劑量之後
• 自12週延長至16週；
• 自12週延長至20週；或
• 自16週延長至20週。
本發明提供了一種用於治療及預防有需要之個體中之新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)的VEGF受體融合蛋白，該治療及預防包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的AVEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12、或16、或20週投予；
進一步包含在前一劑量之後約12、或16、或20週接受一或多個該等第三劑量之後，將第三劑量間隔
• 自12週縮短至8週；
• 自16週縮短至12週；
• 自16週縮短至8週，
• 自20週縮短至8週，
• 自20週縮短至12週，或
• 自20週縮短至16週。
本發明提供了一種用於治療及預防有需要之個體中之新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)的VEGF受體融合蛋白，該治療及預防包含向個體之眼睛以每4週一次之間隔投予3個劑量之於調配物中之約≥8 mg VEGF受體融合蛋白，該調配物包含約114.3 mg/ml VEGF受體融合蛋白；其中在該3個劑量之後，以延長至12、16、或20週之間隔投予一或多個劑量之VEGF受體融合蛋白。
本發明提供了一種用於治療及預防有需要之個體中之新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)的VEGF受體融合蛋白，該治療及預防包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的AVEGF受體融合蛋白、接著2個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白，
其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且在該等劑量之後，
a) 判定該個體是否滿足至少一個用於減小或延長該VEGF受體融合蛋白之各劑量之間之一或多個間隔達2週、3週、4週、或2至4週的標準；及
b) 若進行該判定，以劑量之間的該等減小或延長的間隔投予後續劑量的VEGF受體融合蛋白，
其中延長間隔之標準包括：
1. BCVA損失＞5個字母；
2. 視網膜中央厚度(CRT)增加＞25微米；
3. 新視窩出血；及/或
4. 新視窩新生血管
且其中用於減小間隔之標準包括：
1. BCVA損失＜5個字母，
2. 在中央子域中無液體；
3. 無新發視窩出血；及/或
4. 無視窩新生血管。
本發明提供了一種用於治療及預防有需要之個體中之新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)的VEGF受體融合蛋白，該個體已用一或多個2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白預先治療，該方法包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；
其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週投予。
本發明提供了一種用於治療及預防有需要之個體中之血管新生眼睛病症的VEGF受體融合蛋白，該治療及預防包含向個體之眼睛投予
(1) 單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約8週投予；或
(2) 約每4週一或多個劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白。
一種用於治療及預防血管新生眼睛病症之VEGF受體融合蛋白，其中該治療或預防包含在各投予之前提供包裝在一起的
• 一個具有保護性塑膠蓋及塞子的單一劑量玻璃小瓶，其含有約70微升的包含8 mg VEGF受體融合蛋白之水性調配物；
• 一個包括尖端及斜面的18規格× 1½吋、5微米的過濾針頭；
；然後
(1) 目視檢查小瓶中之水性調配物，且若可見微粒、混濁、或變色，則使用另一瓶含有VEGF受體融合蛋白之水性調配物；
(2) 自小瓶移除保護性塑膠蓋；及
(3) 用酒精擦拭清潔該小瓶之頂部；然後
使用無菌技術：
(4) 自其等包裝移除18規格× 1½吋、5微米的過濾針頭及1 mL注射器；
(5) 藉由將其扭轉至魯爾鎖注射器尖端來將過濾針頭附接至注射器；
(6) 將過濾針頭推入瓶塞中心，直至針頭完全插入小瓶中，且尖端接觸小瓶之底部或底部邊緣；
(7) 將所有VEGF受體融合蛋白小瓶內容物抽出至注射器中，保持小瓶直立，略微傾斜，同時確保過濾針頭之斜面浸入液體中；
(8) 繼續傾斜小瓶，在抽出期間，保持過濾針頭之斜面浸入調配物中；
(9) 當清空小瓶時將柱塞桿充分拉回，以便完全清空過濾針頭；
(10) 自注射器移除過濾針頭，且丟掉過濾針頭；
(11) 自其包裝移除30規格× ½吋注射針頭，且藉由將注射針頭牢固地扭轉至魯爾鎖注射器尖端來將注射針頭附接至注射器；
(12) 握住注射器，針頭朝上，且檢查注射器是否有氣泡，若有氣泡，則用手指輕輕敲擊注射器，直至氣泡升至頂部；及
(13) 緩慢按下柱塞，使得柱塞尖端與該注射器上之標記70微升的刻度線對齊。
本發明提供了一種用於治療及預防有需要之個體中之新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)的VEGF受體融合蛋白，其中≥8 mg之VEGF受體融合蛋白係在水性醫藥調配物中，該水性醫藥調配物包含約103至126 mg/ml VEGF受體融合蛋白、基於組胺酸之緩衝液、及精胺酸。
本發明提供了一種用於治療及預防有需要之個體中之新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)的VEGF受體融合蛋白，其中≥8 mg之VEGF受體融合蛋白係在水性醫藥調配物中，該水性醫藥調配物包含約114.3 mg/ml VEGF受體融合蛋白、基於組胺酸之緩衝液、及精胺酸。
本發明提供了用於治療及預防有需要之個體中之新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)的阿柏西普，其中≥8 mg阿柏西普係在水性醫藥調配物中，其中阿柏西普緊接在製造及純化之後具有小於約3.5%的高分子量物種，及/或在約2至8℃下儲存約24個月之後具有小於或等於約6%的高分子量物種。
本發明提供了一種用於治療及預防有需要之個體中之新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)的VEGF受體融合蛋白，其中≥8 mg VEGF受體融合蛋白係在水性醫藥調配物中，該水性醫藥調配物包含：
至少約100 mg/ml之VEGF受體融合蛋白；
約10至100 mM L-精胺酸；
蔗糖；
基於組胺酸之緩衝液；及
界面活性劑；
其中調配物之pH為約5.0至約6.8；其中VEGF受體融合蛋白緊接在製造及純化之後具有小於約3.5%的高分子量物種，及/或在約2至8℃下儲存約24個月之後具有小於或等於約6%的高分子量物種。
本發明提供了一種用於治療及預防有需要之個體中之新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)的VEGF受體融合蛋白，其中≥8 mg之VEGF受體融合蛋白係在水性醫藥調配物中，該水性醫藥調配物包含
• ＞100 mg/ml VEGF受體融合蛋白、基於組胺酸之緩衝液、及L-精胺酸；
• 140 mg/ml阿柏西普；20 mM基於組胺酸之緩衝液；5%蔗糖；0.03%聚山梨醇酯20；10 mM L-精胺酸；pH 5.8；
• 150 + 15 mg/ml阿柏西普、10 mM基於磷酸鹽之緩衝液、8 + 0.8% (w/v)蔗糖、0.02至0.04% (w/v)聚山梨醇酯20、及50 mM L-精胺酸，pH 5.9至6.5；
• 103至126 mg/ml阿柏西普、10 + 1 mM基於組胺酸之緩衝液、5 + 0.5% (w/v)蔗糖、0.02至0.04% (w/v)聚山梨醇酯20、及50 + 5 mM L-精胺酸，pH 5.5至6.1；
• 140 mg/ml阿柏西普、10 mM基於組胺酸之緩衝液、2.5% (w/v)蔗糖、2.0% (w/v)脯胺酸、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20、及50 mM L-精胺酸，pH 5.8；
• 114.3 mg/ml阿柏西普、10 mM基於組胺酸之緩衝液、5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20、及50 mM L-精胺酸，pH 5.8；
• ＞100 mg/ml阿柏西普、基於組胺酸之緩衝液、及L-精胺酸；
• 在約pH 5.8下＞100 mg/ml阿柏西普，其中在5℃下培養2個月後調配物形成＜3% HMW聚集體；
• 約114.3 mg/mL阿柏西普；10 mM至50 mM基於組胺酸之緩衝液、糖、非離子型界面活性劑、L-精胺酸，pH 5.8；
• 約114.3 mg/mL阿柏西普；10 mM基於His/His-HCl之緩衝液、5%蔗糖、0.03%聚山梨醇酯-20、50 mM L-精胺酸，pH 5.8；或
• 約114.3 mg/mL阿柏西普；精胺酸單鹽酸鹽；組胺酸；組胺酸鹽酸鹽，單水合物；聚山梨醇酯20；蔗糖及注射用水。
• 最佳矯正視力(BCVA)減少；
• 最佳矯正視力(BCVA)增加≥5、≥10、≥15、或≥20個字母；
• 最佳矯正視力(BCVA)未減少；
• 消除視網膜液；
• 根據螢光素血管攝影術無視網膜液滲漏
• 脈絡膜新生血管大小減小；
• 中央子域中無視網膜內液(IRF)及/或視網膜下液；
• 總病變脈絡膜新生血管(CNV)面積減小；
• 視網膜內液之損失或減少；
• 視網膜下液之損失或減少；
• 中央子域視網膜厚度(CST)減小；
• 視覺相關生活品質提升(例如，如藉由NEI-VFQ-25總得分測量的)；
• 缺乏治療引發不良事件(AE)及/或嚴重AE (SAE)；
• 至少69之ETDRS字母得分(大約20/40 Snellen等效)；
• 在治療過程期間，如藉由早期糖尿病性視網膜病變治療研究(ETDRS)視力表所測量的BCVA增加＞5、＞10、＞15、或＞20個字母，或無損失；
• 在12週之時段內平均BCVA增加；
• 無視網膜內液(IRF)及無視網膜下液；
• 脈絡膜新生血管(CNV)大小減小；
• 總病變CNV面積相對於基線減小；
• IRF及/或SRF之損失；
• 中央子域視網膜厚度(CST)減小；
• 如藉由美國國家眼科機構視覺功能調查表-25 (NEI-VFQ-25)所測量的視覺相關生活品質增加；
• 缺乏治療引發不良事件(AE)及/或嚴重AE (SAE)；
• 罹患nAMD之個體中之療效及/或安全性類似於前3個月以大約每4週2 mg，接著大約每8週一次或每2個月一次2 mg經玻璃體內給藥之阿柏西普的療效及/或安全性，其中療效測量為BCVA增加及/或視網膜中央厚度減小，且其中安全性測量為不良事件之發生率，諸如血壓升高、眼內壓升高、視覺受損、玻璃體漂浮物、玻璃體剝離、虹膜新生血管、及/或玻璃體出血；
• 在接受治療期間無可偵測之抗藥物抗體；
• 自治療開始(基線)之第4週、第8週、第12週、第16週、第20週、第24週、第28週、第32週、第36週、第40週、第44週、第48週、第52週、第56週、或第60週之最佳矯正視力(BVCA)之改進；
• 如藉由早期糖尿病性視網膜病變治療研究(ETDRS)視力表或Snellen等效所測量的BCVA增加≥2個字母、≥3個字母、≥4個字母、≥5個字母、≥6個字母、或＞7個字母；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後4週BCVA改進約2或3個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約3個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後8週BCVA改進約5個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約4或5個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後12週BCVA改進約5或6個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約5或6個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後16週BCVA改進約6個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後20週BCVA改進約6個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後24週BCVA改進約5或6個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約5或6個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後28週BCVA改進約7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後32週BCVA改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約7個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後36週BCVA改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後40週BCVA改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約5或6個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後44週BCVA改進約7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約5或6個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後48週BCVA改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後52週BCVA改進約7或8個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後56週BCVA改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後60週BCVA改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後約48至約60週BCVA改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案；或接受HDq16方案時，在起始治療後60週BCVA改進約5、10、或15個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 在起始治療後約第8、9、10、11、或12週BCVA改進，此後該改進在治療方案期間保持(在約+1或+2個ETDRS字母內或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後4週BCVA為約63個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約63個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後8週BCVA為約65個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約65個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後12週BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後16週BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後20週BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後24週BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後28週BCVA為約67個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後32週BCVA為約67個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約67個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後36週BCVA為約67個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後40週BCVA為約67個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後44週BCVA為約68個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後48週BCVA為約67個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後52週BCVA為約67或68個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約66或67個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後56週BCVA為約66或67個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約66或67個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後60週BCVA為約66或67個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約66或67個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後約第48週與約第60週之間BCVA為約66至約72個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約66至約70個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 在中央子域中，不具有液體(總液體、視網膜內液[IRF]、及/或視網膜下液[SRF])之視網膜；
• 無視網膜下色素上皮液；
• 螢光素血管攝影術(FA)未見液體滲漏；
• 視網膜中央厚度(CRT)減小至少約100、125、130、135、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、或150微米；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後4週視網膜中央厚度之變化為約-120、或-121、或-122、或-122.4、或-120.2微米(±約10、11、或12微米)；或當接受HDq16方案時，變化為約-126、或-127、或-126.6、或-126.3微米(±約10、11、或12微米)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後8週視網膜中央厚度之變化為約-132、-133、-134、-135、或-136、或-136.2、或-132.8微米(±約10、11、或12微米)；或當接受HDq16方案時，變化為約-139、或-140、或-139.5、或-139.6微米(±約10、11、或12微米)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後12週視網膜中央厚度之變化為約-136、-137、-138、-139、-140、或-141、或-140.9、或-136.6微米(±約10、11、或12微米)；或當接受該HDq16方案時，變化為約-144、或-143、或-143.5微米(±約10、11、或12微米)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後16週視網膜中央厚度之變化為約-120、或-121、或-122、或-123、或-124、或-123.4、或-120.1微米(±約10、11、或12微米)；或當接受HDq16方案時，變化為約-132、或-133、或-132.1、或-133.1微米(±約10、11、或12微米)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後20週視網膜中央厚度之變化為約-110、或-111、或-112、或-113、或-114、或-113.6、或-110.9微米(±約10、11、或12微米)；或當接受HDq16方案時，變化為約-115、或-116、或-117、或-118、或-115.8、或-117.7微米(±約10、11、或12微米)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後24週視網膜中央厚度之變化為約-134、-135、-136、或-137、或-138、或-137.6、或-134.9微米(±約10、11、或12微米)；或當接受HDq16方案時，變化為約-105、或-106、或-107、或-108、或-105.3、或-107.8微米(±約10、11、或12微米)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後28週視網膜中央厚度之變化為約-130、-131、或-132、或-133、或-134、或-133.7、或-130.7微米(±約10、11、或12微米)；或當接受HDq16方案時，變化為約-144、或-145、或-146、或-147、或-148、或-144.7、或-147.2微米(±約10、11、或12微米)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後32週視網膜中央厚度之變化為約-118、或-19、或-120、或-121、或-120.4、或-118.1微米(±約10、11、或12微米)；或當接受HDq16方案時，變化為約-141、或-142、或-143、或-144、或-141.5、或-144微米(±約10、11、或12微米)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後36週視網膜中央厚度之變化為約-142、或-143、或-144、或-144.2、或-142.2微米(±約10、11、或12微米)；或當接受HDq16方案時，變化為約-126、或-127、-128、或-129、或-130、或-131、或-126.4、或-130.5微米(±約10、11、或12微米)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後40週視網膜中央厚度之變化為約-131、-132、-133、或-134、或-133.8、或-131.2微米(±約10、11、或12微米)；或當接受HDq16方案時，變化為約-127、-128、或-127.5微米(±約10、11、或12微米)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後44週視網膜中央厚度之變化為約-120、或-121、或-122、或-123、或-124、或-125、或-124.7、或-120.3微米(±約10、11、或12微米)；或當接受HDq16方案時，變化為約-143、-144、或-145、或-144.8微米(±約10、11、或12微米)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後48週視網膜中央厚度之變化為約-142、或-143、或-144、或-144.4、或-142.3微米(±約10、11、或12微米)；或當接受HDq16方案時，變化為約-143、或-144、或-145、或-146、或-147、或-148、或-143.8、或-147.1微米(±約10、11、或12微米)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後52週視網膜中央厚度之變化為約-143.2微米(±約10、11、或12微米)；或當接受HDq16方案時，變化為約-139.6微米(±約10、11、或12微米)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後56週視網膜中央厚度之變化為約-136.3微米(±約10、11、或12微米)；或當接受HDq16方案時，變化為約-137.5微米(±約10、11、或12微米)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後60週視網膜中央厚度之變化為約-151.8微米(±約10、11、或12微米)；或當接受HDq16方案時，變化為約-148.8微米(±約10、11、或12微米)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後第4週視網膜中央厚度為約248.2微米；或當接受HDq16方案時，視網膜中央厚度為約244.1微米；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後第8週視網膜中央厚度為約234.4微米；或當接受HDq16方案時，視網膜中央厚度為約231.2微米；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後第12週視網膜中央厚度為約229.7微米；或當接受HDq16方案時，視網膜中央厚度為約226.7微米；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後第16週視網膜中央厚度為約247.2微米；或當接受HDq16方案時，視網膜中央厚度為約238.6微米；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後第20週視網膜中央厚度為約257微米；或當接受HDq16方案時，視網膜中央厚度為約254.9微米；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後第24週視網膜中央厚度為約233微米；或當接受HDq16方案時，視網膜中央厚度為約265.4微米；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後第28週視網膜中央厚度為約236.9微米；或當接受HDq16方案時，視網膜中央厚度為約226微米；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後第32週視網膜中央厚度為約250.2微米；或當接受HDq16方案時，視網膜中央厚度為約229.2微米；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後第36週視網膜中央厚度為約226.4微米；或當接受HDq16方案時，視網膜中央厚度為約244.3微米；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後第40週視網膜中央厚度為約236.8微米；或當接受HDq16方案時，視網膜中央厚度為約243.7微米；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後第44週視網膜中央厚度為約245.9微米；或當接受HDq16方案時，視網膜中央厚度為約227.7微米；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後第48週視網膜中央厚度為約226.2微米；或當接受HDq16方案時，視網膜中央厚度為約226.9微米；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後第52週視網膜中央厚度為約227.4微米；或當接受HDq16方案時，視網膜中央厚度為約231.1微米；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後第56週視網膜中央厚度為約234.3微米；或當接受HDq16方案時，視網膜中央厚度為約233.2微米；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後第60週視網膜中央厚度為約218.8微米；或當接受HDq16方案時，視網膜中央厚度為約221.9微米；
• 在起始治療後約第4、5、6、7、或8週之CRT，或在起始治療後第4、5、6、7、或8週之CRT之減小，此後該CRT或該CRT之減小在治療方案期間保持(在約±10、±11、或±12微米內)；
• 在起始HDq12或HDq16治療後約4小時，血漿中游離阿柏西普濃度為約0.0409 (±0.0605)或0 mg/L(或＜0.0156 mg/L)；
• 在起始HDq12或HDq16治療後約8小時，血漿中游離阿柏西普濃度為約0.05 (±3.78)、0.0973 (±0.102)、或0.0672 mg/L；
• 在起始HDq12或HDq16治療後約第2天，血漿中游離阿柏西普濃度為約0.11 (±2.21)、0.146 (±0.110)、或0.0903 mg/L；
• 在起始HDq12或HDq16治療後約第3天，血漿中游離阿柏西普濃度為約0.11 (±2.06)、0.137 (±0.0947)、或0.112 mg/L；
• 在起始HDq12或HDq16治療後約第5天，血漿中游離阿柏西普濃度為約0.08 (±1.86)、0.0933 (±0.0481)、或0.0854 mg/L；
• 在起始HDq12或HDq16治療後約第8天，血漿中游離阿柏西普濃度為約0.07 (±1.75)、0.0794 (±0.0413)、或0.0682 mg/L；
• 在起始HDq12或HDq16治療後約第15天，血漿中游離阿柏西普濃度為約0.04 (±1.76)、0.0435 (±0.0199)、或0.0385 mg/L；
• 在起始HDq12或HDq16治療後約第22天，血漿中游離阿柏西普濃度為約0.02 (±1.76)、0.0213 (±0.0148)、或0.0232 mg/L；
• 在起始HDq12或HDq16治療後約第29天，血漿中游離阿柏西普濃度為約0.00766 (±0.00958)或0 mg/L(或＜0.0156 mg/L)；
• 在起始HDq12或HDq16治療後給藥後約4小時，血漿中經調整的結合阿柏西普濃度為約0.00 mg/L；
•在起始HDq12或HDq16治療後給藥後約8小時，血漿中經調整的結合阿柏西普濃度為約0.00 mg/L；
• 在起始HDq12或HDq16治療後約第2天，血漿中經調整的結合阿柏西普濃度為約0.06 (±3.50)或0.124 (±0.186) mg/L；
• 在起始HDq12或HDq16治療後約第3天，血漿中經調整的結合阿柏西普濃度為約0.13 (±2.07)或0.173 (±0.155) mg/L；
• 在起始HDq12或HDq16治療後約第5天，血漿中經調整的結合阿柏西普濃度為約0.18 (±1.88)或0.223 (±0.157) mg/L；
• 在起始HDq12或HDq16治療後約第8天，血漿中經調整的結合阿柏西普濃度為約0.31 (±1.56)或0.334 (±0.135) mg/L；
• 在起始HDq12或HDq16治療後約第15天，血漿中經調整的結合阿柏西普濃度為約0.37 (±1.50)或0.393 (±0.130) mg/L；
• 在起始HDq12或HDq16治療後約第22天，血漿中經調整的結合阿柏西普濃度為約0.25 (±3.00)或0.335 (±0.155) mg/L；
• 在起始HDq12或HDq16治療後約第29天，血漿中經調整的結合阿柏西普濃度為約0.32 (±1.39)或0.331 (±0.0953) mg/L；
• 與阿柏西普相比的非劣性BVCA，對於前5次注射以大約每4週2 mg，接著大約每8週一次或每2個月一次2 mg玻璃體內給藥阿柏西普；
• 罹患DME之個體中之眼部及非眼部安全性或死亡率類似於阿柏西普之眼部及非眼部安全性或死亡率，對於前3、或4、或5次注射以大約每4週2 mg，接著大約每8週一次或每2個月一次2 mg玻璃體內給藥阿柏西普；
• 自治療開始之4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、或48週之最佳矯正視力之改進；
• 如藉由早期糖尿病性視網膜病變治療研究(ETDRS)視力表或Snellen等效所測量的，自治療開始之4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、或60週之最佳矯正視力增加≥ 2個字母、≥ 3個字母、≥ 4個字母、≥ 5個字母、≥ 6個字母、或＞ 7個字母；
• 自治療開始之4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、或60週之中央子域中不具有液體(總液體、視網膜內液[IRF]、及/或視網膜下液[SRF])之視網膜；及/或
• 自治療開始之4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、或60週視網膜中央厚度(CRT)減小至少100、125、130、135、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、或150微米。
本發明提供了一種用於治療及預防有需要之個體中之新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)的VEGF受體融合蛋白，其中
• 在第一年向該個體投予1個初始劑量、2個第二劑量、及3個第三劑量之該≥ 8 mg VEGF受體融合蛋白；
• 其中在第一年向該個體投予1個初始劑量、2個第二劑量、及2個第三劑量之該≥ 8 mg VEGF受體融合蛋白；或
• 其中在第一年向該個體投予1個初始劑量、2個第二劑量、及3個第三劑量之該≥ 8 mg VEGF受體融合蛋白，接著在第二年投予2至4個第三劑量；
本發明提供了一種用於治療及預防有需要之個體中之新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)的VEGF受體融合蛋白，其中≥8 mg VEGF受體融合蛋白之劑量之間的間隔係基於視覺及/或解剖學結果進行調整(增加/維持/減少)。
本發明提供了一種用於治療及預防有需要之個體中之新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)的VEGF受體融合蛋白，其中≥8 mg VEGF受體融合蛋白之劑量係根據按需(PRN)、有上限PRN (capped PRN)、或治療及擴展(T&E)給藥方案投予。
本發明亦提供了一種套組，其包含i)包含VEGF受體融合蛋白，較佳地阿柏西普之容器，及ii)VEGF融合蛋白之使用說明。在本發明之一實施例中，容器係小瓶或預填充注射器。小瓶係I型玻璃小瓶，其含有用於玻璃體內注射之標稱填充體積之約0.26 mL溶液。在本發明之一實施例中，容器包含濃度為大於或等於100 mg/mL之VEGF受體融合蛋白，或容器包含濃度為約114.3 mg/mL之阿柏西普。在本發明之一實施例中，使用說明包含VEGF融合蛋白及阿柏西普用於治療DME及/或AMD之使用說明。在本發明之一實施例中，使用說明包含以下資訊：i)容器包含≥8 mg (114.3 mg/mL)阿柏西普溶液，以用於玻璃體內注射；ii)各單一劑量小瓶提供可用量，以向成年患者遞送70微升含有8 mg阿柏西普之單一劑量；iii)推薦劑量≥8 mg阿柏西普(等同於70微升注射用溶液)；iv) ≥8 mg阿柏西普治療係以每月(每4週)1次注射達3個連續劑量來起始；v)然後注射間隔可擴展至每16週或20週；vi)治療間隔可基於醫師對視覺及/或解剖學結果之診斷進行調整；及/或vii) ≥8 mg阿柏西普/ 0.07 mL以無菌水溶液形式提供，該無菌水溶液含有精胺酸單鹽酸鹽；組胺酸；組胺酸鹽酸鹽，單水合物；聚山梨醇酯20；蔗糖及注射用水。
本申請案係關於2022年3月15日提出申請之美國臨時專利申請案第63/319,869號；於2022年9月7日提出申請之美國臨時專利申請案第63/404,512號；於2022年9月8日提出申請之美國臨時專利申請案第63/404,893號；於2022年9月29日提出申請之美國臨時專利申請案第63/411,594號；於2022年9月30日提出申請之美國臨時專利申請案第63/412,165號；於2022年11月1日提出申請之美國臨時專利申請案第63/421,298號；於2022年12月22日提出申請之美國臨時專利申請案第63/434,920號；於2023年2月9日提出申請之美國臨時專利申請案第63/444,480號；及於2023年2月22日提出申請之美國臨時專利申請案第63/447,582號；以及於2023年2月22日提出申請之加拿大專利申請案第3,190,733號；其中各者之全文以引用方式併入本文中。
本申請案併入ST.26 XML格式之電腦可讀序列表，其標題為11193WO01_Sequence，創建於2023年3月13日，且含有5,464個位元組。
本發明部分地提供了一種安全有效的高劑量阿柏西普IVT注射，其將維持給藥間隔擴展至8週以上，具有至少相似的功能及潛在改善的解剖學結果。該方案在個體中展現出出乎意料的高耐受性位準，超過了僅基於投予更多阿柏西普的預期。
EYLEA已變成nAMD之標準護理。Eylea開處方用於nAMD，劑量為2 mg，每月一次達3個劑量，接著每8週維持給藥。本發明之給藥方案已表明，在12週及16週給藥間隔時，可維持顯著高百分比之個體。在試驗中測試此等給藥方案，幾乎90%具有糖尿病黃斑部水腫之個體能夠維持16週給藥方案。此等耐受性資料結合與EYLEA一致的安全概況支援高劑量阿柏西普作為血管新生眼睛病症，諸如nAMD之潛在新標準護理。本文中所呈現之資料表明，阿柏西普8 mg 12週及16週給藥方案已達成高巴，在患有nAMD之個體中48週內視網膜液之視力及解剖測量結果之改進。此等結果均在擴展給藥間隔後快速起始的個體中獲得，絕大多數個體並不需要方案修改。總之，關鍵資料支持8 mg阿柏西普提供更長的作用持續時間，同時維持類似於EYLEA之安全性。
在起始HD阿柏西普臨床開發程式之前，使用1個隔室眼部模型對人類玻璃體中游離阿柏西普濃度-時間曲線之藥物動力學模擬預測，相對於2 mg IVT劑量，8 mg IVT劑量之阿柏西普可將給藥間隔擴展大約20天(兩個半衰期)。阿柏西普HDq12及HDq16方案展現出長於預測之HD臨床研究之療效持續時間。隨後的群體PK分析整合了來自CANDELA PHOTON及PULSAR 3期研究之資料，表明與作為Eylea藥物產品投予之2 mg IVT阿柏西普相比，HD阿柏西普藥物產品之游離阿柏西普之眼部清除慢34%，且與2 mg相比，HD阿柏西普較慢的眼部清除預期會導致眼內游離阿柏西普的持續時間更長，且療效持續時間延長大約6週。與2 mg Eylea藥物產品相比，HD阿柏西普藥物產品之眼部清除降低幅度大於預期，且歸因於「HD阿柏西普藥物產品效應」，即在群體PK模型中具有高度統計顯著性之效應，無法僅藉由將劑量自2 mg至8 mg來解釋。
2 mg IVT阿柏西普後血漿中游離阿柏西普濃度達至定量下限(LLOQ)之群體PK預測中位數時間估計係1.5週，而8 mg HD阿柏西普係3.5週。HD阿柏西普方案全身暴露於游離阿柏西普之持續時間更長，此代表了游離阿柏西普自眼睛之移動，此不僅歸因於更高的投予劑量及非線性的全靶標介導之消除，且亦歸因於游離阿柏西普之眼部清除慢34%。與2 mg阿柏西普藥物產品相比，HD阿柏西普藥物產品較慢的眼部清除被預測為提供6週更長的療效持續時間，因為在8週給藥間隔結束時，在2q8方案之眼部隔室中達至游離阿柏西普量之群體PK估計時間發生在HD阿柏西普藥物產品之6週之後。暴露反應分析估計，歸因於HD藥物產品效應，8 mg阿柏西普之眼部清除較慢，導致給藥方案修改(DRM)比HD藥物產品與2 mg阿柏西普具有相同眼部清除時預期的低20.6%。
描述了蛋白質純化之一般方法，包括免疫沉澱、層析、電泳、離心、及結晶(Coligan
et al.(2000) Current Protocols in Protein Science, Vol. 1, John Wiley and Sons, Inc., New York)。描述了化學分析、化學修飾、轉譯後修飾、融合蛋白之產生、蛋白質之醣基化(參見例如Coligan
et al.(2000) Current Protocols in Protein Science, Vol. 2, John Wiley and Sons, Inc., New York; Ausubel,
et al.(2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 3, John Wiley and Sons, Inc., NY, N.Y., pp. 16.0.5-16.22.17; Sigma-Aldrich, Co. (2001) Products for Life Science Research, St. Louis, Mo.; pp. 45-89; Amersham Pharmacia Biotech (2001) BioDirectory, Piscataway, N.J., pp. 384-391)。描述了多株抗體及單株抗體之產生、純化、及片段化(Coligan
et al.(2001) Current Protcols in Immunology, Vol. 1, John Wiley and Sons, Inc., New York; Harlow and Lane (1999) Using Antibodies, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.; Harlow and Lane,
supra)。可獲得用於表徵配體/受體相互作用之標準技術(參見例如Coligan
et al.(2001) Current Protocols in Immunology, Vol. 4, John Wiley, Inc., New York)。
可獲得用於流式細胞分析技術之方法，包括螢光活化細胞分選(FACS)(參見例如Owens
et al.(1994) Flow Cytometry Principles for Clinical Laboratory Practice, John Wiley and Sons, Hoboken, N.J.; Givan (2001) Flow Cytometry, 2
nded.; Wiley-Liss, Hoboken, N.J.; Shapiro (2003) Practical Flow Cytometry, John Wiley and Sons, Hoboken, N.J.)。可獲得適合於修飾核酸之螢光試劑，包括核酸引子及探針、多肽、及抗體，可用作例如診斷試劑(Molecular Probes (2003) Catalogue, Molecular Probes, Inc., Eugene, Oreg.; Sigma-Aldrich (2003) Catalogue, St. Louis, Mo.)。
描述了免疫系統之組織學的標準方法(參見例如Muller-Harmelink (ed.) (1986) Human Thymus: Histopathology and Pathology, Springer Verlag, New York, N.Y.; Hiatt
et al.(2000) Color Atlas of Histology, Lippincott, Williams, and Wilkins, Phila, Pa.; Louis
et al.(2002) Basic Histology: Text and Atlas, McGraw-Hill, New York, N.Y.)。
「經分離之」VEGF拮抗劑及VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)、多肽、多核苷酸、及載體至少部分地不含其他來自產生其之細胞或細胞培養物的生物分子。此類生物分子包含核酸、蛋白質、其他VEGF拮抗劑及VEGF受體融合蛋白質、脂質、碳水化合物或其他材料，諸如細胞碎片及生長培養基。經分離之VEGF拮抗劑或VEGF受體融合蛋白可進一步至少部分地不含表現系統組件，諸如來自宿主細胞或其生長培養基之生物分子。一般而言，術語「經分離」並非意指完全不存在此類生物分子(例如，可能保留極少或無意義量之雜質)或不存在水、緩衝液或鹽類，或包含VEGF拮抗劑或VEGF受體融合蛋白之醫藥調配物的組分。
「經分離之」VEGF拮抗劑及VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)、多肽、多核苷酸、及載體至少部分地不含其他來自產生其之細胞或細胞培養物的生物分子。此類生物分子包含核酸、蛋白質、其他VEGF拮抗劑及VEGF受體融合蛋白質、脂質、碳水化合物或其他材料，諸如細胞碎片及生長培養基。經分離之VEGF拮抗劑或VEGF受體融合蛋白可進一步至少部分地不含表現系統組件，諸如來自宿主細胞或其生長培養基之生物分子。一般而言，術語「經分離」並非意指完全不存在此類生物分子(例如，可能保留極少或無意義量之雜質)或不存在水、緩衝液或鹽類，或包含VEGF拮抗劑或VEGF受體融合蛋白之醫藥調配物的組分。
本文中所提及之劑量，例如8 mg，涵蓋包括指定量之±10%，例如8 mg (±0.8 mg)之實施例。例如調配物賦形劑之本文中所提及之濃度或量亦涵蓋包括指定量± 10%之實施例。
個體及患者在本文中可互換使用。個體或患者係哺乳動物，例如人類、小鼠、兔、猴、或非人類靈長類動物，較佳地，人類。個體或患者可稱為「罹患」血管新生眼睛病症，諸如nAMD。該個體或患者在一隻或兩隻眼睛中具有該病症。在本發明之一實施例中，個體或患者(較佳地，人類)具有以下特徵中之一或多者(現在或過去)：
1. ≥50歲，例如61、62、63、74、或75；
2. 具有繼發於nAMD的活動性中央窩下(subfoveal) CNV，例如其中總面積＞總病變面積之50%，例如，包括影響眼睛中央窩之近中央窩病變；
3. 最佳矯正視力(BCVA)早期糖尿病性視網膜病變治療研究
(ETDRS)字母得分為約78至24、73至78、＜73、58、59、60、61、或62(20/40、20/63、20/50、20/32、或20/320之Snellen等效)，例如由於DME或nAMD；
4. 視網膜中央厚度≥300微米或≥320微米，或約367、368、369、370、450、451、452、453、454、或455微米；或及/或CRT ≥ 300微米(或在Spectralis上≥320微米)的眼睛中樞受累的DME；
5. 總病變面積為約6或7 mm
2，例如，其中病變類型係隱匿性、主要典型的、或最小典型的；
6. DRSS得分更佳或等於43級、47級、或更差；
7. 1型或2型糖尿病；及/或
8. 在眼睛之OCT中央子域中存在視網膜內液及/或視網膜下液；
9. 約27、或28、或更大之身體質量指數；及/或
10. 高血壓；及/或
11. 以下中之任一或多者的病史：白內障、乾性年齡相關之黃斑部退化、玻璃體剝離、乾眼症、核性白內障、青光眼、散光、老花眼、脈絡膜新生血管、開角型青光眼、遠視、黃斑部退化、近視、後囊膜混濁、視網膜前膜、視網膜變性、瞼皮鬆弛症、高血壓性視網膜病變、視網膜隱結、剝落症候群、玻璃體漂浮物、皮質性白內障、眼瞼下垂、視網膜撕裂、玻璃體病症、翼狀胬肉、玻璃體變性、視覺疲勞、白內障手術、眼內透鏡植入物、晶狀體囊切除術、瞼造形術、角膜磨鑲術、雷射療法、贅瘤(良性、惡性、及非指定(包括囊腫及息肉))、或眼痣，
及/或，
具有或缺乏以下特徵中之任一或多者：
1. 眼睛中之視網膜下出血，≥50%之總病變面積；
2. 眼睛中之眼內壓≥25 mmHg；
3. 眼睛有感染性瞼炎、角膜炎、鞏膜炎、或結膜炎之跡象；
4. 眼睛中有任何眼內發炎及/或眼部感染；
5. 眼睛中有2期及以上黃斑部裂孔的任何病史；
6. 在篩選評估時，閱讀眼中可見流行的虹膜新生血管、玻璃體出血或牽引性視網膜；
7. 不受控制的BP(定義為收縮壓＞140 mm Hg或舒張壓＞90 mm Hg)；
8. 在3個BP測量中，變化大於10%；
9. 腦血管意外/暫時性腦缺血或心肌梗塞/
急性冠狀動脈症候群之病史；
10. 腎衰竭、透析、或腎移植病史；
11. 已知對阿柏西普敏感；
12. 妊娠期或哺乳期婦女；
13. 有生育能力之婦女，其不願意採取高度有效的
避孕措施；
14. 12週(84天)內之任何眼內手術；及/或
15. 眼睛有角膜移植或角膜營養不良之病史。
因此，本發明包括一種用於治療或預防有需要之個體中之新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)的方法，
1. 該個體≥50歲；
2. 該個體患有繼發於nAMD的活動性中央窩下CNV；
3. 該個體之最佳矯正視力(BCVA)早期糖尿病性視網膜病變治療研究
(ETDRS)字母得分為約78至24；
4. 視網膜中央厚度≥300微米或≥320微米；
5. 該個體具有約6或7 mm
2之病變面積；
6. 該個體之DRSS得分更佳或等於43級、47級、或更差；及/或
7. 該個體患有1型或2型糖尿病；
及/或
1. 該個體之眼睛中不具有視網膜下出血，≥50%之總病變面積；
2. 該個體之眼睛中不具有≥25 mmHg之眼內壓；
3. 該個體之眼睛中不存在感染性瞼炎、角膜炎、鞏膜炎、或結膜炎之跡象；
4. 該個體之眼睛中不具有任何眼內發炎及/或眼部感染；
5. 該個體之眼睛中不具有2期及以上黃斑部裂孔的任何病史；
6. 該個體之眼睛中不具有可見流行的虹膜新生血管、玻璃體出血、或牽引性視網膜；
7. 該個體不具有不受控制的BP；
8. 該個體在3個BP測量中不具有大於10%之變化；
9. 該個體不具有腦血管意外/暫時性腦缺血或心肌梗塞/急性冠狀動脈症候群之病史；
10. 該個體不具有腎衰竭、透析、及/或腎移植之病史；
11. 該個體對阿柏西普不具有已知的敏感性；
12. 該個體並非妊娠期或哺乳期婦女；
13. 該個體並非有生育能力之婦女，其不願意採取高度有效的
避孕措施；
14. 該個體在12週(84天)內不具有任何眼內手術；及/或
15. 不具有眼睛中之角膜移植或角膜營養不良之病史；
包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白(較佳地，阿柏西普)、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週投予。
VEGF 拮抗劑
本發明包括使用VEGF拮抗劑治療或預防血管新生眼睛病症之方法。VEGF拮抗劑包含干擾VEGF與天然VEGF受體之間的相互作用的分子，例如結合於VEGF或VEGF受體且防止或以其他方式阻止VEGF與VEGF受體之間的相互作用的分子。特異性例示性VEGF拮抗劑包含抗VEGF抗體、抗VEGF受體抗體及VEGF受體融合蛋白。儘管VEGF受體融合蛋白(諸如阿柏西普)較佳用於與本文中所闡述之方法結合使用，但本發明之範疇包括此類方法，其中本文所描述之VEGF拮抗劑(例如，scFv、DARPin、抗VEGF抗體)中之任一者代替此等融合蛋白。
出於本文中之目的，「VEGF受體融合蛋白(VEGF receptor fusion protein)」係指與另一多肽融合的包含一或多種VEGF受體或其域的分子，其干擾VEGF與天然VEGF受體之間的相互作用，例如其中此類融合多肽中之兩者經締合，藉此形成均二聚物或其他多聚物。此VEGF受體融合蛋白可稱為「VEGF-Trap」或「VEGF Trap」本發明之上下文內屬於此定義的VEGF受體融合蛋白包含嵌合多肽，其包括VEGF受體，諸如VEGFR1(亦稱為Flt1)及/或VEGFR2(亦稱為Flk1或KDR)之兩個或更多個免疫球蛋白(Ig)樣域，且亦可含有多聚化域(例如，Fc域)。
例示性VEGF受體融合蛋白係稱為VEGF1R2-FcΔC1(a)之分子，其由SEQ ID NO: 1之核酸序列或其核苷酸79至1374或79至1371編碼。
VEGF1R2-FcΔC1(a)包含三種組分：
(1) 包括SEQ ID NO: 2之胺基酸27至129的VEGFR1組分；
(2) 包含SEQ ID NO: 2之胺基酸130至231的VEGFR2組分；及
(3) 包含SEQ ID NO: 2之胺基酸232至457的多聚合組分(「FcΔC1(a)」)(SEQ ID NO: 2之C端胺基酸，亦即K458可包括或可不包括於VEGF受體融合蛋白中，參見美國專利第7,396,664號或第7,354,579號，出於所有目的併入本文中)。應注意，SEQ ID NO: 2之胺基酸1至26為訊息序列。
若VEGF受體融合蛋白之多聚化組分(MC)衍生自IgG(例如，IgG1)Fc域，則MC具有不少於SEQ ID NO: 2之胺基酸232至457的胺基酸。因此，MC之IgG不可截短至比226個胺基酸短。
在本發明之一實施例中，VEGF受體融合蛋白包含SEQ ID NO: 2(例如，呈均二聚物形式)之胺基酸27至458或27至457。
atggtcagctactgggacaccggggtcctgctgtgcgcgctgctcagctgtctgcttctcacaggatctagttccggaagtgataccggtagacctttcgtagagatgtacagtgaaatccccgaaattatacacatgactgaaggaagggagctcgtcattccctgccgggttacgtcacctaacatcactgttactttaaaaaagtttccacttgacactttgatccctgatggaaaacgcataatctgggacagtagaaagggcttcatcatatcaaatgcaacgtacaaagaaatagggcttctgacctgtgaagcaacagtcaatgggcatttgtataagacaaactatctcacacatcgacaaaccaatacaatcatagatgtggttctgagtccgtctcatggaattgaactatctgttggagaaaagcttgtcttaaattgtacagcaagaactgaactaaatgtggggattgacttcaactgggaatacccttcttcgaagcatcagcataagaaacttgtaaaccgagacctaaaaacccagtctgggagtgagatgaagaaatttttgagcaccttaactatagatggtgtaacccggagtgaccaaggattgtacacctgtgcagcatccagtgggctgatgaccaagaagaacagcacatttgtcagggtccatgaaaaggacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggatgagctgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaatga
(SEQ ID NO: 1)
MVSYWDTGVLLCALLSCLLLTGSSSGSDTGRPFVEMYSEIPEIIHMTEGRELVIPCRVTS
PNITVTLKKFPLDTLIPDGKRIIWDSRKGFIISNATYKEIGLLTCEATVNGHLYKTNYLT
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TLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSK
LTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(SEQ ID NO: 2)
在本發明之一實施例中，VEGF受體融合蛋白包含
(1) 第一VEGF受體(例如，VEGFR1)之免疫球蛋白樣(Ig)域2，及
(2) 第二VEGF受體(例如，VEGFR2)之Ig域3，
(3) 及視情況，進一步包含第二VEGF受體(例如，VEGFR2)之Ig域4及
(4) 多聚化組分(例如，包括鉸鏈、CH2、及CH3域之IgG的Fc域)。
例如，在本發明之一實施例中，VEGF受體融合蛋白具有該等域之以下排列：
• [VEGFR1 Ig域2]-[VEGFR2 Ig域3]-[MC](例如，其均二聚物)或
• [VEGFR1 Ig域2]-[VEGFR2 Ig域3]-[VEGFR2 Ig域4]-[MC](例如，其均二聚物)。
應注意，本發明亦包括在其範疇內的高濃度調配物，其包括(並非VEGF受體融合蛋白)VEGF結合分子、或抗VEGF抗體、或其抗原結合片段、或其生物聚合物結合物(例如，KSI-301)，例如
• 貝伐單抗(bevacizumab)(例如，呈約80至90或88 mg/ml之濃度)，
• 蘭比珠單抗(ranibizumab)(例如，呈約20至40 mg/ml，例如21至35、21、或35 mg/ml之濃度)，
• 抗VEGF適體，諸如派加替尼(pegaptanib)(例如，派加替尼鈉)，
• 單鏈(例如，V
L-V
H)抗VEGF抗體，諸如布羅珠單抗(brolucizumab)(例如，呈約200至400、或200、210、400、或420 mg/ml之濃度)，
• 抗VEGF DARPin，諸如聚乙二醇化阿比西巴DARPin(例如，呈約70至140、70、或140 mg/ml之濃度)，或
• 雙特異性抗VEGF抗體，例如其亦結合至ANG2，諸如RG7716(氟西匹單抗(faricimab))(例如，呈約100至400、100、105、400、或420 mg/ml之濃度)。
為使本文中所論述之實施例之重複性降至最低，考慮本發明之範疇包括以下實施例，其中本文中所論述之調配物中之任一者包括代替VEGF受體融合蛋白的呈本文中所論述之任一濃度的抗VEGF抗體或抗體片段或如本文中所論述之其他VEGF結合分子(例如，經抗VEGF DARPin取代)。舉例而言，本發明包含具有35或80 mg/ml蘭比珠單抗、緩衝液、熱穩定劑、降黏劑及界面活性劑之調配物。
DARPin為經設計之錨蛋白重複序列蛋白。DARPin通常含有三至四個具有約33個胺基酸殘基之密封重複序列，其中各重複序列含有β-轉角及兩個反平行的α-螺旋。此剛性構架提供蛋白質穩定性，同時能夠呈現可變區，通常包括每個重複序列之六個胺基酸殘基以用於目標識別。
「抗VEGF」抗體或抗體之抗原結合片段係指特異性結合至VEGF之抗體或片段。
說明性VEGF受體融合蛋白包括阿柏西普(EYLEA
®, Regeneron Pharmaceuticals, Inc.)或康柏西普(由Chengdu Kanghong Biotechnology Co., Ltd.市售)。參見國際專利申請公開案第WO2005/121176號或第WO2007/112675號。術語「阿柏西普」及「康柏西普」包含其生物類似物版本。參考產品(例如，阿柏西普)之生物類似物版本通常係指包含一致胺基酸序列之產品，但包括在美國生物製劑價格競爭及創新法案(U.S. Biologics Price Competition and Innovation Act)下之生物類似物產品。
本發明亦包括以下實施例，其包括除VEGF拮抗劑外亦投予一或多種其他治療劑，例如向接受注射之眼睛投予(一或多個劑量的)第二VEGF拮抗劑、抗生素、麻醉劑(例如，局部麻醉劑)、非類固醇消炎藥(NSAID)、類固醇(例如，皮質類固醇、地塞米松)、丙酮特安皮質醇(TA)、胺甲喋呤、雷帕黴素、抗腫瘤壞死因子α藥物(例如，英夫利昔單抗(infliximab))、達利珠單抗(daclizumab)、及/或補體組分(例如，C3或C5)抑制劑。
醫藥調配物
本發明包括其中醫藥調配物內含有向個體眼睛投予之VEGF拮抗劑的方法。醫藥調配物包含VEGF拮抗劑以及醫藥學上可接受之載劑。其他藥劑可併入至醫藥調配物中以提供改良之轉移、遞送、耐受性及類似者。術語「醫藥學上可接受」意謂經聯邦管制機構或州政府審批通過，或在美國藥典(U.S. Pharmacopeia)或其他一般公認之藥典中列出以用於動物且更特定言之用於人類。術語「載劑」係指與VEGF拮抗劑一起投與的稀釋劑、佐劑、賦形劑或媒劑。眾多適當之調配物可見於所有醫藥化學家已知之處方集：Remington's Pharmaceutical Sciences (15
thed, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1975)，例如Blaug, Seymour的其中第87章。
用於本發明之方法中的醫藥調配物可係「高濃度」。本發明之高濃度醫藥調配物包括濃度為至少41 mg/ml、至少80 mg/ml、至少100 mg/ml、至少125 mg/ml、至少140 mg/ml、至少150 mg/ml、至少175 mg/ml、至少200 mg/ml、至少225 mg/ml、至少250 mg/ml、或至少275 mg/ml的VEGF拮抗劑，例如VEGF受體融合蛋白。「高濃度」可指包含濃度為約140 mg/ml至約160 mg/ml、至少約140 mg/ml但少於160 mg/ml、約41 mg/ml至約275 mg/ml、約70 mg/ml至約75 mg/ml或約80 mg/ml至約250 mg/ml之VEGF拮抗劑的調配物。在一些態樣中，調配物中之VEGF拮抗劑濃度係約以下濃度中之任一者：41 mg/ml；42 mg/ml；43 mg/ml；44 mg/ml；45 mg/ml；46 mg/ml；47 mg/ml；48 mg/ml；49 mg/ml；50 mg/ml；51 mg/ml；52 mg/ml；53 mg/ml；54 mg/ml；55 mg/ml；56 mg/ml；57 mg/ml；58 mg/ml；59 mg/ml；60 mg/ml；61 mg/ml；62 mg/ml；63 mg/ml；64 mg/ml；65 mg/ml；66 mg/ml；67 mg/ml；68 mg/ml；69 mg/ml；70 mg/ml；71 mg/ml；72 mg/ml；73 mg/ml；74 mg/ml；75 mg/ml；76 mg/ml；77 mg/ml；78 mg/ml；79 mg/ml；80 mg/ml；81 mg/ml；82 mg/ml；83 mg/ml；84 mg/ml；85 mg/ml；86 mg/ml；87 mg/ml；88 mg/ml；89 mg/ml；90 mg/ml；91 mg/ml；92 mg/ml；93 mg/ml；94 mg/ml；95 mg/ml；96 mg/ml；97 mg/ml；98 mg/ml；99 mg/ml；100 mg/ml；101 mg/ml；102 mg/ml；103 mg/ml；104 mg/ml；105 mg/ml；106 mg/ml；107 mg/ml；108 mg/ml；109 mg/ml；110 mg/ml；111 mg/ml；112 mg/ml；113 mg/ml；113.3 mg/ml；114 mg/ml；114.1 mg/ml；114.2 mg/ml；114.3 mg/ml；114.4 mg/ml；114.5 mg/ml；114.6 mg/ml、114.7 mg/ml、114.8 mg/ml；114.9 mg/ml；115 mg/ml；116 mg/ml；117 mg/ml；118 mg/ml；119 mg/ml；120 mg/ml；121 mg/ml；122 mg/ml；123 mg/ml；124 mg/ml；125 mg/ml；126 mg/ml；127 mg/ml；128 mg/ml；129 mg/ml；130 mg/ml；131 mg/ml；132 mg/ml；133 mg/ml；133.3 mg/ml；133.4 mg/ml、134 mg/ml；135 mg/ml；136 mg/ml；137 mg/ml；138 mg/ml；139 mg/ml；140 mg/ml；141 mg/ml；142 mg/ml；143 mg/ml；144 mg/ml；145 mg/ml；146 mg/ml；147 mg/ml；148 mg/ml；149 mg/ml；150 mg/ml；151 mg/ml；152 mg/ml；153 mg/ml；154 mg/ml；155 mg/ml；156 mg/ml；157 mg/ml；158 mg/ml；159 mg/ml；160 mg/ml；161 mg/ml；162 mg/ml；163 mg/ml；164 mg/ml；165 mg/ml；166 mg/ml；167 mg/ml；168 mg/ml；169 mg/ml；170 mg/ml；171 mg/ml；172 mg/ml；173 mg/ml；174 mg/ml；175 mg/ml；176 mg/ml；177 mg/ml；178 mg/ml；179 mg/ml；180 mg/ml；181 mg/ml；182 mg/ml；183 mg/ml；184 mg/ml；185 mg/ml；186 mg/ml；187 mg/ml；188 mg/ml；189 mg/ml；190 mg/ml；191 mg/ml；192 mg/ml；193 mg/ml；194 mg/ml；195 mg/ml；196 mg/ml；197 mg/ml；198 mg/ml；199 mg/ml；200 mg/ml；201 mg/ml；202 mg/ml；203 mg/ml；204 mg/ml；205 mg/ml；206 mg/ml；207 mg/ml；208 mg/ml；209 mg/ml；210 mg/ml；211 mg/ml；212 mg/ml；213 mg/ml；214 mg/ml；215 mg/ml；216 mg/ml；217 mg/ml；218 mg/ml；219 mg/ml；220 mg/ml；221 mg/ml；222 mg/ml；223 mg/ml；224 mg/ml；225 mg/ml；226 mg/ml；227 mg/ml；228 mg/ml；229 mg/ml；230 mg/ml；231 mg/ml；232 mg/ml；233 mg/ml；234 mg/ml；235 mg/ml；236 mg/ml；237 mg/ml；238 mg/ml；239 mg/ml；240 mg/ml；241 mg/ml；242 mg/ml；243 mg/ml；244 mg/ml；245 mg/ml；246 mg/ml；247 mg/ml；248 mg/ml；249 mg/ml；250 mg/ml；251 mg/ml；252 mg/ml；253 mg/ml；254 mg/ml；255 mg/ml；256 mg/ml；257 mg/ml；258 mg/ml；259 mg/ml；260 mg/ml；261 mg/ml；262 mg/ml；263 mg/ml；264 mg/ml；265 mg/ml；266 mg/ml；267 mg/ml；268 mg/ml；269 mg/ml；270 mg/ml；271 mg/ml；272 mg/ml；273 mg/ml；274 mg/ml；或275 mg/ml。本文涵蓋其他VEGF拮抗劑濃度，只要濃度根據本文中之實施例起作用即可。
在本發明之一實施例中，用於本發明之方法中之醫藥調配物之濃度為含有約4、6、8、10、12、14、16、18、或20 mg VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)，或本文中所論述之可接受劑量中之任一者的此類蛋白質之量，約100 µl或更少、約75 µl或更少、或約70 µl或更少，例如約50 µl；51 µl；52 µl；53 µl；54 µl；55 µl；56 µl；57 µl；58 µl；59 µl；60 µl；61 µl；62 µl；63 µl；64 µl；65 µl；66 µl；67 µl；68 µl；69 µl；70 µl；71 µl；72 µl；73 µl；74 µl；75 µl；76 µl；77 µl；78 µl；79 µl；80 µl；81 µl；82 µl；83 µl；84 µl；85 µl；86 µl；87 µl；88 µl；89 µl；90 µl；91 µl；92 µl；93 µl；94 µl；95 µl；96 µl；97 µl；98 µl；99 µl；或100 µl。
本發明包括使用(如本文種所論述)本文在「說明性調配物」下闡述之調配物中之任一者的方法，但其中VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)之濃度經闡述於此部分(「VEGF受體融合蛋白及其他VEGF抑制劑」)中之濃度取代。
可用於本發明之方法中的本文中之醫藥調配物中使用的緩衝液係指藉由使用酸-鹼結合物阻止pH變化的溶液。緩衝液能夠將pH維持在約5.0至約6.8，且更通常約5.8至約6.5，且最典型地約6.0至約6.5的範圍內。在一些情況下，本發明之調配物之pH為約5.0、約5.1、約5.2、約5.3、約5.4、約5.5、約5.6、約5.7、約5.8、約5.9、約6.0、約6.1、約6.2、約6.3、約6.4、約6.5、約6.6、約6.7或約6.8。包括於本文中之調配物中的實例緩衝液包括基於組胺酸之緩衝液，例如組胺酸與組胺酸鹽酸鹽、或組胺酸乙酸鹽。包括於本文中之調配物中的緩衝液可替代地係基於磷酸鹽之緩衝液(例如包含磷酸鈉)、基於乙酸鹽之緩衝液(例如包含乙酸鈉或乙酸)、或可係基於檸檬酸鹽的(例如包含檸檬酸鈉或檸檬酸)。亦認識到，緩衝液可為上述緩衝液之混合物，只要緩衝液用以將調配物緩衝在上述pH範圍內即可。在一些情況下，緩衝液為約5 mM至約25 mM，或更多典型地約5 mM至約15 mM。緩衝液可為約5 mM、約6 mM、約7 mM、約8 mM、約9 mM、約10 mM、約11 mM、約12 mM、約13 mM、約14 mM、約15 mM、約16 mM、約17 mM、約18 mM、約19 mM、約20 mM、約21 mM、約22 mM、約23 mM、約24 mM或約25 mM。
在本發明之一實施例中，使用組胺酸及組胺酸單鹽酸鹽製備基於組胺酸之緩衝液。
用於本文中之界面活性劑係指保護較高濃度之VEGF拮抗劑，例如VEGF受體融合蛋白免受各種表面及界面誘導之應力的成分。因此，界面活性劑可用於限制或最小化VEGF受體融合蛋白聚集且促進蛋白質溶解。本文中之適合界面活性劑已展示為非離子型，且可包含具有聚氧乙烯部分之界面活性劑。此類別中之說明性界面活性劑包括：聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、泊洛沙姆188、聚乙二醇3350、及其混合物。調配物中之界面活性劑可以約0.02%至約0.1%重量/體積(w/v)，且更典型地約0.02%至約0.04%(w/v)存在。在一些情況下，界面活性劑為約0.02%(w/v)、約0.03%(w/v)、約0.04%(w/v)、約0.05%(w/v)、約0.06%(w/v)、約0.07%(w/v)、約0.08%(w/v)、約0.09%(w/v)或約0.1%(w/v)。
可用於本文中所闡述之方法中的醫藥調配物中使用的熱穩定劑係指提供防止VEGF拮抗劑(例如VEGF受體融合蛋白)之熱變性的熱穩定性，以及防止VEGF受體融合蛋白效價或活性損失的成分。適合之熱穩定劑包含糖，且可為蔗糖、海藻糖(trehalose)、山梨醇或甘露醇，或可為胺基酸，例如L-脯胺酸、L-精胺酸(例如，L-精胺酸單鹽酸鹽)或牛磺酸(taurine)。另外，熱穩定劑亦可包含經取代之丙烯醯胺或丙烷磺酸，或可為類似於甘油之化合物。
在一些情況下，用於本文中之方法中的醫藥調配物包括以下兩者：糖及牛磺酸、糖及胺基酸、糖及丙烷磺酸、糖及牛磺酸、甘油及牛磺酸、甘油及丙烷磺酸、胺基酸及牛磺酸、或胺基酸及丙烷磺酸。另外，調配物可包含糖、牛磺酸及丙烷磺酸，甘油、牛磺酸及丙烷磺酸，以及L-脯胺酸、牛磺酸及丙烷磺酸。
本文中之實施例可具有單獨存在的熱穩定劑，各自獨立地以以下濃度存在或以以下總濃度組合存在：約2% (w/v)至約10% (w/v)、或4% (w/v)至約10% (w/v)、或約4% (w/v)至約9% (w/v)、或約5% (w/v)至約8% (w/v)。調配物中中之熱穩定劑可呈以下濃度：約2%(w/v)、約2.5%(w/v)、約3%(w/v)、約4%(w/v)、約5%(w/v)、約6%(w/v)、約7%(w/v)、約8%(w/v)、約9%(w/v)、約10%(w/v)或約20%(w/v)。
關於牛磺酸及丙烷磺酸，在本發明之一實施例中，此等熱穩定劑可以約25 mM至約100 mM，且更典型地約50 mM至約75 mM(與其他熱穩定劑相比)存在於調配物中。
降黏劑通常用以減少或防止蛋白質聚集。包括於本文中之降黏劑包括：氯化鈉、氯化鎂、D-精胺酸或L-精胺酸(例如，L-精胺酸單鹽酸鹽)、離胺酸、或其混合物。若存在於本文中，降黏劑可以約10 mM至約100 mM，且更典型地約30 mM至約75 mM，且甚至更典型地約40 mM至約70 mM存在。在一些情況下，降黏劑以約10 mM、約15 mM、約20 mM、約25 mM、約30 mM、約35 mM、約40 mM、約45 mM、約50 mM、約55 mM、約60 mM、約65 mM、約70 mM、約75 mM、約80 mM、約85 mM、約90 mM、約95 mM、或約100 mM存在。
用於如本文中所闡述之方法中的醫藥調配物亦可具有醫藥上可接受之黏度以用於眼部投予，例如玻璃體內注射。黏度通常係指藉由剪應力或拉伸應力變形之液體之阻力的量表(通常藉由例如本領域中已知之技術、黏度計或流變儀量測)。用於本文所闡述之方法中的調配物之典型黏度經約5.0 cP(厘泊)至約15 cP、約11 cP至約14 cP、約12 cP至約15 cP或約11 cP至約12 cP。因此，本文中之調配物黏度可為約5.0 cP、約6.0、約7.1 cP、約7.2 cP、約7.3 cP、約7.4 cP、約7.5 cP、約7.6 cP、約10 cP、約10.5 cP、約11.0 cP、約11.5 cP、約12.0 cP、約12.5 cP、約13.0 cP、約13.5 cP、、約14.0 cP、約14.5 cP或約15.0 cP(例如，當在20℃下量測時)。
本文中之各種實施例不需要包括無機鹽或其他降黏劑以維持此等高度適用的黏度。通常，高濃度蛋白質溶液需要降黏劑以避免蛋白質聚集及較高黏度，使得調配物難以進行玻璃體內注射且降低VEGF受體融合蛋白之效價。因此，本文中之實施例包括使用實質上不具有或未添加氯化鈉(NaCl)、氯化鎂(MgCl
2)、D-或L-精胺酸(例如D-或L-精胺酸鹽酸鹽)、離胺酸、或其他降黏劑之調配物的方法。
滲透壓係用於本發明之方法中的可注射醫藥調配物之關鍵屬性。期望產物與生理滲透條件匹配。此外，滲透壓提供對溶液中之可溶性內含物的確認。在本發明之一實施例中，用於本發明之方法中的調配物之滲透壓小於或等於約506 mmol/Kg或約250至約506 mmol/Kg，例如約250、260、270、280、290、299、300、310、314、315、316、324、343、346、349、369、384、403、426、430或506 mmol/Kg。在本發明之一實施例中，滲透壓低於約250 mmol/Kg。
用於本發明之方法中的說明性醫藥調配物包括以下：
調配物A：80 mg/ml阿柏西普、10 mM基於組胺酸之緩衝液、5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20、及40 mM氯化鈉，pH為5.8至6.2。
調配物B：80 mg/ml阿柏西普、10 mM基於磷酸鹽之緩衝液、5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20、及40 mM氯化鈉，pH為5.8至6.2。
調配物C：80 mg/ml阿柏西普、10 mM基於檸檬酸鹽之緩衝液、5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20、及40 mM氯化鈉，pH為5.8至6.2。
調配物D：80 mg/ml阿柏西普、10 mM基於組胺酸之緩衝液、5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨醇酯80、及40 mM氯化鈉，pH為6.2。
調配物E：80 mg/ml阿柏西普、10 mM基於磷酸鹽之緩衝液、5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨醇酯80、及40 mM氯化鈉，pH為5.8至6.2。
調配物F：80 mg/ml阿柏西普、10 mM基於檸檬酸鹽之緩衝液、5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨醇酯80、及40 mM氯化鈉，pH為5.8至6.2。
調配物G：80 mg/ml阿柏西普、10 mM基於組胺酸之緩衝液、8% (w/v)蔗糖、及0.03% (w/v)聚山梨醇酯20，pH為5.8至6.2，且可選地，特定排除降黏劑。
調配物H：80 mg/ml阿柏西普、10 mM基於磷酸鹽之緩衝液、8% (w/v)蔗糖、及0.03% (w/v)聚山梨醇酯20，pH為5.8至6.2，且可選地，特定排除降黏劑。
調配物I：80 mg/ml阿柏西普、10 mM基於檸檬酸鹽之緩衝液、8% (w/v)蔗糖、及0.03% (w/v)聚山梨醇酯20，pH為5.8至6.2，且可選地，特定排除降黏劑。
調配物J：80 mg/ml阿柏西普，10 mM基於組胺酸之緩衝液、8% (w/v)蔗糖、及0.03% (w/v)聚山梨醇酯80，pH為5.8至6.2，且可選地，特定排除降黏劑。
調配物K：80 mg/ml阿柏西普、10 mM基於磷酸鹽之緩衝液、8% (w/v)蔗糖、及0.03% (w/v)聚山梨醇酯80，pH為5.8至6.2，且可選地，特定排除降黏劑。
調配物L：80 mg/ml阿柏西普、10 mM基於檸檬酸鹽之緩衝液、8% (w/v)蔗糖、及0.03% (w/v)聚山梨醇酯80，pH為5.8至6.2，且可選地，特定排除降黏劑。
調配物M：150 mg/ml阿柏西普、10 mM基於組胺酸之緩衝液、5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20、及40 mM氯化鈉，pH為5.8至6.2。
調配物N：150 mg/ml阿柏西普、10 mM基於磷酸鹽之緩衝液、5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20、及40 mM氯化鈉，pH為5.8至6.2。
調配物O：150 mg/ml阿柏西普、10 mM基於檸檬酸鹽之緩衝液、5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20、及40 mM氯化鈉，pH為5.8至6.2。
調配物P：150 mg/ml阿柏西普、10 mM基於組胺酸之緩衝液、5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨醇酯80、及40 mM氯化鈉，pH為6.2。
調配物Q：150 mg/ml阿柏西普、10 mM基於磷酸鹽之緩衝液、5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨醇酯80、及40 mM氯化鈉，pH為5.8至6.2。
調配物R：150 mg/ml阿柏西普、10 mM基於檸檬酸鹽之緩衝液、5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨醇酯80、及40 mM氯化鈉，pH為5.8至6.2。
調配物S：150 mg/ml阿柏西普、10 mM基於組胺酸之緩衝液、8% (w/v)蔗糖、及0.03% (w/v)聚山梨醇酯20，pH為5.8至6.2，且可選地，特定排除降黏劑。
調配物T：150 mg/ml阿柏西普、10 mM基於磷酸鹽之緩衝液、8% (w/v)蔗糖、及0.03% (w/v)聚山梨醇酯20，pH為5.8至6.2(例如，6.2)，且可選地，特定排除降黏劑。
調配物U：150 mg/ml阿柏西普、10 mM基於檸檬酸鹽之緩衝液、8% (w/v)蔗糖、及0.03% (w/v)聚山梨醇酯20，pH為5.8至6.2，且可選地，特定排除降黏劑。
調配物V：150 mg/ml阿柏西普，10 mM基於組胺酸之緩衝液、8% (w/v)蔗糖、及0.03% (w/v)聚山梨醇酯80，pH為5.8至6.2，且可選地，特定排除降黏劑。
調配物W：150 mg/ml阿柏西普、10 mM基於磷酸鹽之緩衝液、8% (w/v)蔗糖、及0.03% (w/v)聚山梨醇酯80，pH為5.8至6.2，且可選地，特定排除降黏劑。
調配物X：150 mg/ml阿柏西普、10 mM基於檸檬酸鹽之緩衝液、8% (w/v)蔗糖、及0.03% (w/v)聚山梨醇酯80，pH為5.8至6.2，且可選地，特定排除降黏劑。
調配物Y：80 mg/ml康柏西普、10 mM基於組胺酸之緩衝液、5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20、及40 mM氯化鈉，pH為5.8至6.2。
調配物Z：80 mg/ml康柏西普、10 mM基於磷酸鹽之緩衝液，5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20、及40 mM氯化鈉，pH為5.8至6.2。
調配物AA：80 mg/ml康柏西普、10 mM基於檸檬酸鹽之緩衝液、5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20、及40 mM氯化鈉，pH為5.8至6.2。
調配物BB：80 mg/ml康柏西普、10 mM基於組胺酸之緩衝液、5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨醇酯80、及40 mM氯化鈉，pH為6.2。
調配物CC：80 mg/ml康柏西普、10 mM基於磷酸鹽之緩衝液、5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨醇酯80、及40 mM氯化鈉，pH為5.8至6.2。
調配物DD：80 mg/ml康柏西普、10 mM基於磷酸鹽之緩衝液、5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨醇酯80、及40 mM氯化鈉，pH為5.8至6.2。
調配物EE：80 mg/ml康柏西普、10 mM基於組胺酸之緩衝液、8% (w/v)蔗糖、及0.03% (w/v)聚山梨醇酯20，pH為5.8至6.2，且可選地，特定排除降黏劑。
調配物FF：80 mg/ml康柏西普、10 mM基於磷酸鹽之緩衝液、8% (w/v)蔗糖、及0.03% (w/v)聚山梨醇酯20，pH為5.8至6.2，且可選地，特定排除降黏劑。
調配物GG：80 mg/ml康柏西普、10 mM基於檸檬酸鹽之緩衝液、8% (w/v)蔗糖、及0.03% (w/v)聚山梨醇酯20，pH為5.8至6.2，且可選地，特定排除降黏劑。
調配物HH：80 mg/ml康柏西普、10 mM基於組胺酸之緩衝液、8% (w/v)蔗糖、及0.03% (w/v)聚山梨醇酯80，pH為5.8至6.2，且可選地，特定排除降黏劑。
調配物II：80 mg/ml康柏西普、10 mM基於磷酸鹽之緩衝液、8% (w/v)蔗糖、及0.03% (w/v)聚山梨醇酯80，pH為5.8至6.2，且可選地，特定排除降黏劑。
調配物JJ：80 mg/ml康柏西普、10 mM基於檸檬酸鹽之緩衝液、8% (w/v)蔗糖、及0.03% (w/v)聚山梨醇酯80，pH為5.8至6.2，且可選地，特定排除降黏劑。
調配物KK：150 mg/ml康柏西普、10 mM基於組胺酸之緩衝液、5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20、及40 mM氯化鈉，pH為5.8至6.2。
調配物LL：150 mg/ml康柏西普、10 mM基於磷酸鹽之緩衝液、5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20、及40 mM氯化鈉，pH為5.8至6.2。
調配物MM：150 mg/ml康柏西普、10 mM基於檸檬酸鹽之緩衝液、5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20、及40 mM氯化鈉，pH為5.8至6.2。
調配物NN：150 mg/ml康柏西普、10 mM基於組胺酸之緩衝液、5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨醇酯80、及40 mM氯化鈉，pH為6.2。
調配物OO：150 mg/ml康柏西普、10 mM基於磷酸鹽之緩衝液、5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨醇酯80、及40 mM氯化鈉，pH為5.8至6.2。
調配物PP：150 mg/ml康柏西普、10 mM基於磷酸鹽之緩衝液、5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨醇酯80、及40 mM氯化鈉，pH為5.8至6.2。
調配物QQ：150 mg/ml康柏西普、10 mM基於組胺酸之緩衝液、8% (w/v)蔗糖、及0.03% (w/v)聚山梨醇酯20，pH為5.8至6.2，且可選地，特定排除降黏劑。
調配物RR：150 mg/ml康柏西普、10 mM基於磷酸鹽之緩衝液、8% (w/v)蔗糖、及0.03% (w/v)聚山梨醇酯20，pH為5.8至6.2，且可選地，特定排除降黏劑。
調配物SS：150 mg/ml康柏西普、10 mM基於檸檬酸鹽之緩衝液、8% (w/v)蔗糖、及0.03% (w/v)聚山梨醇酯20，pH為5.8至6.2，且可選地，特定排除降黏劑。
調配物TT：150 mg/ml康柏西普、10 mM基於組胺酸之緩衝液、8% (w/v)蔗糖、及0.03% (w/v)聚山梨醇酯80，pH為5.8至6.2，且可選地，特定排除降黏劑。
調配物UU：150 mg/ml康柏西普、10 mM基於磷酸鹽之緩衝液、8% (w/v)蔗糖、及0.03% (w/v)聚山梨醇酯80，pH為5.8至6.2，且可選地，特定排除降黏劑。
調配物VV：150 mg/ml康柏西普、10 mM基於檸檬酸鹽之緩衝液、8% (w/v)蔗糖、及0.03% (w/v)聚山梨醇酯80，pH為5.8至6.2，且可選地，特定排除降黏劑。
調配物WW：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)、10 mM基於組胺酸之緩衝液、5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20、及50 mM牛磺酸，pH為5.8。
調配物XX：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)、20 mM基於組胺酸之緩衝液、4% (w/v)脯胺酸、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20、及50 mM精胺酸(例如，精胺酸鹽酸鹽)，pH為5.8。
調配物YY：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)、20 mM基於組胺酸之緩衝液、2.5% (w/v)蔗糖、2.0% (w/v)脯胺酸、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20、及50 mM牛磺酸，pH為5.8。
調配物ZZ：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)、10 mM基於組胺酸之緩衝液、2.5% (w/v)蔗糖、2.0% (w/v)脯胺酸、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20、及50 mM精胺酸(例如，精胺酸鹽酸鹽)，pH為5.8。
調配物AAA：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)、20 mM基於組胺酸之緩衝液、5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20、及50 mM PSA，pH為5.8。
調配物BBB：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)、20 mM基於組胺酸之緩衝液、2.5% (w/v)蔗糖、2.0% (w/v)脯胺酸、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20、及50 mM PSA，pH為5.8。
調配物CCC：80、100、120、或140 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)、20 mM基於組胺酸之緩衝液、5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20、及50 mM精胺酸(例如，精胺酸鹽酸鹽)，pH為5.8。
調配物DDD：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)、10 mM基於組胺酸之緩衝液、4% (w/v)脯胺酸、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20、及50 mM PSA，pH為5.8。
調配物EEE：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)、20 mM基於組胺酸之緩衝液、5% (w/v)蔗糖、及0.03% (w/v)聚山梨醇酯20，且可選地，不具有熱穩定劑，pH為5.8。
調配物FFF：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)、10 mM磷酸鈉、5%(w/v)蔗糖及0.03%聚山梨醇酯20，pH為6.2。
調配物GGG：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)；20 mM組胺酸，pH 5.8；5%蔗糖；0.03%聚山梨醇酯20；50 mM硫酸鈉
調配物HHH：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)；20 mM組胺酸，pH 5.8；5%蔗糖；0.03%聚山梨醇酯20；50 mM硫氰酸鈉
調配物III：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)；20 mM組胺酸，pH 5.8；5%蔗糖、0.03%聚山梨醇酯20；40 mM檸檬酸鈉
調配物JJJ：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)；20 mM組胺酸，pH 5.8；5%蔗糖、0.03%聚山梨醇酯20；50 mM甘胺酸
調配物KKK：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)；20 mM組胺酸，pH 5.8；5%蔗糖、0.03%聚山梨醇酯20；50 mM氯化鈉
調配物LLL：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)；20 mM組胺酸，pH 5.8；5%蔗糖；0.03%聚山梨醇酯20；50 mM離胺酸
調配物MMM：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)；20 mM組胺酸，pH 5.8；5%蔗糖；0.03%聚山梨醇酯20；50 mM天冬胺酸鈉
調配物NNN：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)；20 mM組胺酸，pH 5.8；5%蔗糖；0.03%聚山梨醇酯20；50 mM麩胺酸鈉
調配物OOO：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)；20 mM組胺酸，pH 5.8；5%蔗糖；0.03%聚山梨醇酯20；50 mM檸檬酸鈉；50 mM精胺酸(例如精胺酸鹽酸鹽)
調配物PPP：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)；20 mM組胺酸，pH 5.8；5%蔗糖；0.03%聚山梨醇酯20；50 mM甘胺酸；50 mM精胺酸(例如精胺酸鹽酸鹽)
調配物QQQ：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)；20 mM組胺酸，pH 5.8；5%蔗糖；0.03%聚山梨醇酯20；50 mM天冬胺酸鈉；50 mM精胺酸(例如精胺酸鹽酸鹽)
調配物RRR：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)；20 mM組胺酸，pH 5.8；5%蔗糖；0.03%聚山梨醇酯20；50 mM麩胺酸鈉；50 mM精胺酸(例如精胺酸鹽酸鹽)
調配物SSS：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)；20 mM His，pH 5.8；5%蔗糖；0.03%聚山梨醇酯20；10 mM L-精胺酸(L-精胺酸鹽酸鹽)
調配物TTT：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)；20 mM His，pH 5.8；5%蔗糖；0.03%聚山梨醇酯20；100 L-精胺酸(L-精胺酸鹽酸鹽)
調配物UUU：30 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)、10%蔗糖、10 mM磷酸鹽、0.03%聚山梨醇酯20、pH 6.2
調配物VVV：30 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)、20%蔗糖、10 mM磷酸鹽、0.03%聚山梨醇酯20、pH 6.2
調配物WWW：60 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)、10%蔗糖、10 mM磷酸鹽、0.03%聚山梨醇酯20、pH 6.2
調配物XXX：60 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)、20%蔗糖、10 mM磷酸鹽、0.03%聚山梨醇酯20、pH 6.2
調配物YYY：120 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)、10%蔗糖、10 mM磷酸鹽、0.03%聚山梨醇酯20、pH 6.2
調配物ZZZ：120 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)、20%蔗糖、10 mM磷酸鹽、0.03%聚山梨醇酯20、pH 6.2
調配物AAAA：120 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)、10%蔗糖、10 mM磷酸鹽、0.03%聚山梨醇酯20、50 mM NaCl、pH 6.2
調配物BBBB：120 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)、20%蔗糖、10 mM磷酸鹽、0.03%聚山梨醇酯20、50 mM NaCl、pH 6.2
調配物CCCC：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)10 mM磷酸鈉、5%蔗糖、40 mM氯化鈉、0.03% PS20、pH 6.2
調配物DDDD：80 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)、20 mM基於組胺酸之緩衝液、5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20、及50 mM L-精胺酸(L-精胺酸單鹽酸鹽)，pH為5.8。
調配物EEEE：120.0 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)(例如，± 12 mg/ml)、20 mM基於組胺酸之緩衝液(例如，± 2 mM)、5% (w/v)蔗糖(例如，± 0.5%)、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20(例如，0.02至0.04%)、及50 mM L-精胺酸(L-精胺酸單鹽酸鹽)(例如，± 5 mM)，pH為5.8(例如，5.6至6.0或5.5至6.1)。
調配物FFFF：113.3 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)(例如，102至125 mg/ml)、20 mM基於組胺酸之緩衝液(例如，± 2 mM)、5% (w/v)蔗糖(例如，± 0.5%)、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20(例如，0.02至0.04%)、及50 mM L-精胺酸(L-精胺酸單鹽酸鹽)(例如，± 5 mM)，pH為5.8(例如，5.6至6.0或5.5至6.1)。
調配物GGGG：114.3 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)(例如，103至126 mg/ml)、10 mM基於組胺酸之緩衝液(例如，包括組胺酸及組胺酸-HCl)(例如，± 1 mM)、5% (w/v)蔗糖(例如，± 0.5%)、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20(例如，0.02至0.04%)、及50 mM L-精胺酸(例如，L-精胺酸單鹽酸鹽)(例如，± 5 mM)，pH為5.8(例如，5.6至6.0或5.5至6.1)。
調配物HHHH：100.0 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)(例如，± 10 mg/ml)、20 mM基於組胺酸之緩衝液(例如，± 2 mM)、5% (w/v)蔗糖(例如，± 0.5%)、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20(例如，0.02至0.04%)、及50 mM L-精胺酸(L-精胺酸單鹽酸鹽)(例如，± 5 mM)，pH為5.8(例如，5.6至6.0或5.5至6.1)。
調配物IIII：133.3 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)(例如，± 13 mg/ml)、20 mM基於組胺酸之緩衝液(例如，± 2 mM)、5% (w/v)蔗糖(例如，± 0.5%)、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20(例如，0.02至0.04%)、及50 mM L-精胺酸(L-精胺酸單鹽酸鹽)(例如，± 5 mM)，pH為5.8(例如，5.6至6.0或5.5至6.1)。
調配物JJJJ：150 mg/ml阿柏西普(例如，阿柏西普)(例如，± 15 mg/ml)、10 mM磷酸鈉、8% (w/v)蔗糖(例如，± 0.8%)、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20(例如，0.02至0.04%)、及50 mM L-精胺酸(L-精胺酸鹽酸鹽)，pH 6.2(例如，6.0至6.4或5.9至6.5)。
調配物KKKK：114.3 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)(例如，± 14 mg/ml)、20 mM基於組胺酸之緩衝液(例如，± 2 mM)、5% (w/v)蔗糖(例如，± 0.5%)、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20(例如，0.02至0.04%)、及50 mM L-精胺酸(L-精胺酸單鹽酸鹽)(例如，± 5 mM)，pH為5.8(例如，5.6至6.0或5.5至6.1)；
參見國際專利申請公開案第WO2019/217927號。
在本發明之一實施例中，≥8 mg VEGF受體融合蛋白(較佳地，阿柏西普)在投予時係在水性醫藥調配物中，該水性醫藥調配物包含：包含兩個多肽之VEGF受體融合蛋白，該兩個多肽各自包含VEGFR1之免疫球蛋白樣(Ig)域2、VEGFR2之Ig域3、及多聚化組分(例如，其包含SEQ ID NO: 2之胺基酸27至457)，濃度為至少約100 mg/ml；約5%蔗糖；L-精胺酸(例如L-精胺酸單鹽酸鹽)；基於組胺酸之緩衝液(例如，含有組胺酸HCl)；及約0.03%界面活性劑；其中調配物之pH為約5.0至約6.8(例如，5.8至6.5，例如5.8)。較佳地，調配物適合於玻璃體內投予。可包括之其他組分係硫酸鈉、硫氰酸鈉、甘胺酸、NaCl、天冬胺酸鈉、及/或麩胺酸鈉。在本發明之一實施例中，VEGF受體融合蛋白之濃度為：約100 mg/ml；約111.5 mg/ml；約112.0 mg/ml；約113.3 mg/ml；約114.3 mg/ml；約115.6 mg/ml；約116.3 mg/ml；約120 mg/ml；約133 mg/ml；約140 mg/ml；約150 mg/ml；約200 mg/ml；或約250 mg/ml。調配物之特徵可在於(i)滲透壓為約299至約506 mmol/Kg；及/或(ii)在20℃下黏度為約6至15 cP。界面活性劑可係非離子型界面活性劑，諸如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、泊洛沙姆188、聚乙二醇3350、或其混合物。基於組胺酸之緩衝液之濃度可係約10 mM至20 mM。在本發明之一實施例中，VEGF受體融合蛋白緊接在製造及純化之後具有小於約3.5%的高分子量物種，及/或在約2至8℃下儲存約24個月之後具有小於或等於約6%的高分子量物種。
在本發明之一實施例中，≥8 mg VEGF受體融合蛋白在投予時係在水性醫藥調配物中，該水性醫藥調配物包含：至少約100 mg/ml之包含兩個多肽之VEGF受體融合蛋白，該兩個多肽各自包含VEGFR1之免疫球蛋白樣(Ig)域2、VEGFR2之Ig域3、及多聚化組分；約10至100 mM L-精胺酸；蔗糖；基於組胺酸之緩衝液；及界面活性劑；其中調配物之pH為約5.0至約6.8；其中VEGF受體融合蛋白緊接在製造及純化之後具有小於約3.5%的高分子量物種，及/或在約2至8℃下儲存約24個月之後具有小於或等於約6%的高分子量物種。
在本發明之一實施例中，水性調配物包括：
• ≥約100 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)、基於組胺酸之緩衝液、及L-精胺酸；
• 約140 mg/ml阿柏西普；20 mM基於組胺酸之緩衝液；5%蔗糖；0.03%聚山梨醇酯20；10 mM L-精胺酸；pH 5.8；
• 約150 ± 15 mg/ml阿柏西普、10 mM基於磷酸鹽之緩衝液、8 ± 0.8% (w/v)蔗糖、0.02至0.04% (w/v)聚山梨醇酯20、及50 mM L-精胺酸，pH 5.9至6.5；
• 約103至126 mg/ml阿柏西普、10 ± 1 mM基於組胺酸之緩衝液、5 ± 0.5% (w/v)蔗糖、0.02至0.04% (w/v)聚山梨醇酯20、及50 ± 5 mM L-精胺酸，pH 5.5至6.1；
• 約140 mg/ml阿柏西普、10 mM基於組胺酸之緩衝液、2.5% (w/v)蔗糖、2.0% (w/v)脯胺酸、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20、及50 mM L-精胺酸，pH 5.8；
• 約114.3 mg/ml阿柏西普、10 mM基於組胺酸之緩衝液、5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20、及50 mM L-精胺酸，pH 5.8；
• ≥約100 mg/ml阿柏西普、基於組胺酸之緩衝液、及L-精胺酸；
• 在約pH 5.8下≥約100 mg/ml阿柏西普，其中在5℃下培養2個月後該調配物形成＜3% HMW聚集體；
• 約114.3 mg/mL阿柏西普；10 mM至50 mM基於組胺酸之緩衝液、糖、非離子型界面活性劑、L-精胺酸，pH 5.8；
或
• 約114.3 mg/mL阿柏西普；10 mM基於His/His-HCl之緩衝液、5%蔗糖、0.03%聚山梨醇酯-20、50 mM L-精胺酸，pH 5.8。
在本發明之一實施例中，≥8 mg VEGF受體融合蛋白在投予時係在水性醫藥調配物中，該水性醫藥調配物包含
阿柏西普，濃度為至少約100 mg/ml(例如，約111.5 mg/ml；112.0 mg/ml；113.3 mg/ml；約114.3 mg/ml；約115.6 mg/ml；或約116.3 mg/ml)；
熱穩定劑，其係糖、胺基酸、蔗糖、甘露醇、山梨醇、海藻糖、L-脯胺酸、甘胺酸、甘油、牛磺酸、或丙烷磺酸(例如，約2% (w/v)至約10% (w/v)，例如5% (w/v))；
緩衝液，其係基於組胺酸之緩衝液、基於磷酸鹽之緩衝液、基於乙酸鹽之緩衝液(例如濃度為約5至25 mM，例如10 mM或20 mM)；或基於檸檬酸鹽之緩衝液；
非離子型界面活性劑，諸如基於聚氧乙烯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、泊洛沙姆188、或聚乙二醇3350(例如濃度為約0.02%至約0.1% (w/v)，例如0.03% (w/v))；及
降黏劑，其係NaCl、MgCl
2、D-精胺酸、L-精胺酸、或離胺酸(例如，濃度為約10至100 mM，例如50 mM)，
其中調配物之pH為約5.0至約6.8(例如，5.0至6.0或5.8)。
在本發明之一實施例中，阿柏西普係以一定濃度存在於水性醫藥調配物中，該濃度為約100 mg/ml；101 mg/ml；102 mg/ml；103 mg/ml；104 mg/ml；105 mg/ml；106 mg/ml；107 mg/ml；108 mg/ml；109 mg/ml；110 mg/ml；111 mg/ml；112 mg/ml；113 mg/ml；113.3 mg/ml；114 mg/ml；114.1 mg/ml；114.2 mg/ml；114.3 mg/ml；114.4 mg/ml；114.5 mg/ml；114.6 mg/ml、114.7 mg/ml、114.8 mg/ml；114.9 mg/ml；115 mg/ml；116 mg/ml；117 mg/ml；118 mg/ml；119 mg/ml；120 mg/ml；121 mg/ml；122 mg/ml；123 mg/ml；124 mg/ml；125 mg/ml；126 mg/ml；127 mg/ml；128 mg/ml；129 mg/ml；130 mg/ml；131 mg/ml；132 mg/ml；133 mg/ml；133.3 mg/ml；133.4 mg/ml、134 mg/ml；135 mg/ml；136 mg/ml；137 mg/ml；138 mg/ml；139 mg/ml；140 mg/ml；141 mg/ml；142 mg/ml；143 mg/ml；144 mg/ml；145 mg/ml；146 mg/ml；147 mg/ml；148 mg/ml；149 mg/ml；150 mg/ml；151 mg/ml；152 mg/ml；153 mg/ml；154 mg/ml；155 mg/ml；156 mg/ml；157 mg/ml；158 mg/ml；159 mg/ml；160 mg/ml；161 mg/ml；162 mg/ml；163 mg/ml；164 mg/ml；165 mg/ml；166 mg/ml；167 mg/ml；168 mg/ml；169 mg/ml；170 mg/ml；171 mg/ml；172 mg/ml；173 mg/ml；174 mg/ml；175 mg/ml；176 mg/ml；177 mg/ml；178 mg/ml；179 mg/ml；180 mg/ml；181 mg/ml；182 mg/ml；183 mg/ml；184 mg/ml；185 mg/ml；186 mg/ml；187 mg/ml；188 mg/ml；189 mg/ml；190 mg/ml；191 mg/ml；192 mg/ml；193 mg/ml；194 mg/ml；195 mg/ml；196 mg/ml；197 mg/ml；198 mg/ml；199 mg/ml；200 mg/ml；201 mg/ml；202 mg/ml；203 mg/ml；204 mg/ml；205 mg/ml；206 mg/ml；207 mg/ml；208 mg/ml；209 mg/ml；210 mg/ml；211 mg/ml；212 mg/ml；213 mg/ml；214 mg/ml；215 mg/ml；216 mg/ml；217 mg/ml；218 mg/ml；219 mg/ml；220 mg/ml；221 mg/ml；222 mg/ml；223 mg/ml；224 mg/ml；225 mg/ml；226 mg/ml；227 mg/ml；228 mg/ml；229 mg/ml；230 mg/ml；231 mg/ml；232 mg/ml；233 mg/ml；234 mg/ml；235 mg/ml；236 mg/ml；237 mg/ml；238 mg/ml；239 mg/ml；240 mg/ml；241 mg/ml；242 mg/ml；243 mg/ml；244 mg/ml；245 mg/ml；246 mg/ml；247 mg/ml；248 mg/ml；249 mg/ml；250 mg/ml；251 mg/ml；252 mg/ml；253 mg/ml；254 mg/ml；255 mg/ml；256 mg/ml；257 mg/ml；258 mg/ml；259 mg/ml；260 mg/ml；261 mg/ml；262 mg/ml；263 mg/ml；264 mg/ml；265 mg/ml；266 mg/ml；267 mg/ml；268 mg/ml；269 mg/ml；270 mg/ml；271 mg/ml；272 mg/ml；273 mg/ml；274 mg/ml；或275 mg/ml。
在本發明之一實施例中，水性醫藥調配物包括阿柏西普，濃度為至少約100 mg/ml；蔗糖、甘露醇、山梨醇、海藻糖；基於組胺酸之緩衝液；聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80；及L-精胺酸，pH為約5.0至約6.8；其中阿柏西普緊接在製造及純化之後具有小於約3.5%的高分子量物種，及/或在約2至8C下儲存約24個月之後具有小於或等於約6%的高分子量物種。
在本發明之一實施例中，蔗糖、甘露醇、山梨醇、或海藻糖之濃度為約2至10% (w/v)；L-精胺酸之濃度為約10至100 mM；聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80之濃度為約0.02至0.1% (w/v)；且基於組胺酸之緩衝液之濃度為約5至25 mM；pH為約5.0至約6.8。
治療及投予
本發明提供了用於治療血管新生眼睛病症(例如，新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD))之方法，該方法藉由依序投予初始負荷劑量(例如，2 mg或更多、4 mg或更多、或較佳地，8 mg或更多的VEGF拮抗劑或抑制劑，例如VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)(例如，約每2至4週或3至5週)，接著每12至20週，較佳地12至16週、12週、16週、或20週投予額外劑量。例如，本發明提供了用於治療或預防血管新生眼睛病症(諸如新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD))之方法，該方法藉由約每2至4週或3至5週，例如每月(或約每28天、28 ± 5天、或約每4週)依序投予一或多個(例如，3、或4、或5)劑量之約8 mg或更多的VEGF拮抗劑(例如VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)，接著每12週(或約每3個月、或約每季度、或約每84天)、或每16週(或約每4個月、或約每1/3年、或約每112天)、或每20週投予一或多個劑量之約8 mg或更多的VEGF拮抗劑(例如VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)。包括12週第三給藥間隔之給藥方案在本文中可稱為12週給藥方案、或8q12、或HDq12；包括16週第三給藥間隔之給藥方案在本文中可稱為16週給藥方案、或8q16、或HDq16；且包括20週第三給藥間隔之給藥方案在本文中可稱為20週給藥方案、或8q20、或HDq20。包括12至20週之第三給藥間隔的給藥方案在本文中可稱為12至20週給藥方案、或8q12-20、或HDq12-20。
另外，本發明包括用於治療血管新生眼睛病症(例如新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD))之方法，該方法藉由每4週、每8週、12至20週、12至16週、12週、或16週；以及對於前3、4、或5個劑量每4週，接著約每8週給藥來投予一或多次≥8 mg VEGF受體融合蛋白，較佳地阿柏西普。
在本發明之一實施例中，在≥8 mg月負荷劑量且無干預劑量後，個體開始每12、或16、或20週接受≥8 mg維持劑量。該個體在負荷劑量期之後快速/立即進入維持劑量期。在本發明之一實施例中，個體在無任何中介劑量之情況下繼續接受≥8 mg 12至20、12、或16、或20週劑量。
在本發明之一實施例中，個體不接受給藥方案修改(DRM)或不會終止治療達至少1、2、3、4、或5年。
術語「初始劑量(initial dose)」、「第二劑量(secondary dose)」及「第三劑量(tertiary dose)」係指投予VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)之時間順序。因此，「初始劑量」為在治療方案開始時投與之劑量(亦稱為「基線劑量(baseline dose)」)；「第二劑量」為在初始劑量之後投與之劑量；且「第三劑量」為在第二劑量之後投與之劑量。初始、第二、及第三劑量可均含有相同量之VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)，但就投予頻率而言一般將彼此不同。然而，在某些實施例中，初始、第二、及/或第三劑量中所含有之VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)的量在治療過程期間將彼此不同(例如，按需要上調或下調)。
因此，本發明之給藥方案可如下表示：
用於治療有需要之個體中之血管新生眼睛病症(例如nAMD)的方法包括向有需要之個體投予(例如玻璃體內)：
單一初始劑量之約≥8 mg(約100 µl或更少、約75 µl或更少、或約70 µl或更少，例如約50 µl；51 µl；52 µl；53 µl；54 µl；55 µl；56 µl；57 µl；58 µl；59 µl；60 µl；61 µl；62 µl；63 µl；64 µl；65 µl；66 µl；67 µl；68 µl；69 µl；70 µl；71 µl；72 µl；73 µl；74 µl；75 µl；76 µl；77 µl；78 µl；79 µl；80 µl；81 µl；82 µl；83 µl；84 µl；85 µl；86 µl；87 µl；88 µl；89 µl；90 µl；91 µl；92 µl；93 µl；94 µl；95 µl；96 µl；97 µl；98 µl；99 µl；或100 µl)的VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)，接著
一或多個(例如，2、或3、或4個，較佳地2個)第二劑量之VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)，接著
一或多個第三劑量之VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)；
其中各第二劑量係在前一劑量之後2至4週(較佳地，4週)投予；及
其中各第三劑量係在前一劑量之後至少12、或16、或20週(較佳地，12至20、12至16、12、或16週)投予。
本發明包括除經排程的初始、第二、及/或第三劑量之VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)中之任一者之外，向個體投予一或多個額外非排程劑量的方法。通常由治療醫師根據個體之特定需求決定投予此類劑量。本發明亦提供了用於治療血管新生眼睛病症之方法，該方法藉由基於PRN向有需要之個體投予約≥8 mg(例如，約100 µl或更少、約75 µl或更少、或約70 µl或更少，例如約50 µl；51 µl；52 µl；53 µl；54 µl；55 µl；56 µl；57 µl；58 µl；59 µl；60 µl；61 µl；62 µl；63 µl；64 µl；65 µl；66 µl；67 µl；68 µl；69 µl；70 µl；71 µl；72 µl；73 µl；74 µl；75 µl；76 µl；77 µl；78 µl；79 µl；80 µl；81 µl；82 µl；83 µl；84 µl；85 µl；86 µl；87 µl；88 µl；89 µl；90 µl；91 µl；92 µl；93 µl；94 µl；95 µl；96 µl；97 µl；98 µl；99 µl；或100 µl)的VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)。
按需(PRN)治療方案要求醫生訪視之間的間隔保持固定(例如，每2、3、4、8、12、16、或20週一次)，且基於每次訪視時之解剖學發現決定是否注射VEGF受體融合蛋白。有上限PRN劑量方案係其中個體必須以某種最小頻率，例如至少每2、或3、或4個月進行治療的PRN。
治療及擴展(T&E)方案要求基於患者之臨床病程調整訪視醫生之時間間隔-例如，若個體未表現出活動性疾病之病徵(例如，黃斑部保持乾燥，無任何滲漏)，則可擴展下一或多個間隔；若存在液體積聚，則縮短下一間隔。在T&E之後的各訪視時，將進行VEGF受體融合蛋白之注射；當前臨床狀態僅對下一注射間隔之持續時間的產生影響。
本發明包括以下實施例：其中在HDq12-20、HDq12、HDq16、或HDq20治療方案其間的任何時間點處，患者可切換至PRN、有上限PRN、或T&E方案。PRN、有上限PRN、及/或T&E可無限期地繼續或可在任何時間點停止，然後在其任何階段重新起始HDq12、HDq16、或HDq20方案。任何HDq12-20、HDq12、HDq16、或HDq20方案之前或之後均可進行一段時間的PRN、有上限PRN、及/或T&E。
本發明包括包含投予所需劑量之HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20方案的方法，其中在前一劑量之後12至20、或12、或16、或20週投予第三劑量中之各者，其中擴展兩個第三劑量之間的治療間隔(例如，自12週擴展至13、14、15、16、或20週，或自16週擴展至17、18、19、或20週)，直至疾病活動或視覺受損之病徵惡化或復發，然後在所用的最後一個第三間隔或所用的倒數第二個第三間隔時繼續給藥。在本發明之一實施例中，個體接受初始、第二，及然後12或16週第三間隔，然後在約1年之後，將第三間隔擴展至約20週。
本發明包括包含投予所需劑量之HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20方案的方法，其中減小任兩個第三劑量之間的治療間隔(例如自20週減小至8、12、或16週，自16週減小至15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、或2週，或自12週減小至11、10、9、8、7、6、5、4、3、或2週)，例如直至疾病活動或視覺受損之病徵改善(例如，BCVA穩定或改進及/或CRT穩定或減小)，因此可選地，可擴展劑量之間的間隔，例如，返回至更大的間隔長度。
例如，在本發明之一實施例中，劑量之間的間隔(例如，在12至20、12週、或16週、或20週給藥階段期間)可縮短(例如，縮短至8週)，若：
• BCVA(ETDRS或Snellen等效)損失大於5個字母(例如，相對於起始治療後約12週觀測到之BCVA)，例如由於持續或惡化的AMD；及/或
• 觀測到CRT增加大於25微米(例如，相對於起始治療後約12週觀測到之CRT)，及/或若觀測到新發視窩新生血管或視窩出血。
在本發明之一實施例中，若在第16週或第20週時接受HDq12方案的個體滿足縮短劑量之間的間隔的標準，則將劑量之間的間隔縮短至8週。
在本發明之一實施例中，若在第16週或第20週時接受HDq16方案的個體滿足縮短劑量之間的間隔的標準，則將劑量之間的間隔縮短至8週；且若在第24週時接受HDq16方案的個體滿足縮短劑量之間的間隔的標準，則將劑量之間的間隔縮短至12週。
在本發明之一實施例中，間隔不會縮短至短於8週之任何時間。
例如，在本發明之一實施例中，劑量之間的間隔(例如，在12至20、12週、或16週、或20週給藥階段期間)可延長(例如，增量為4週，例如自12週延長至16週，或自16週延長至20週)，若：
• (例如自第12週)BCVA損失＜5個字母，
• 例如在OCT上中央子域中無液體，及/或
• 無新發視窩出血或視窩新生血管
(例如，若滿足所有三個標準)
參見圖3或圖4。
本發明亦提供了用於血管新生眼睛病症(例如，nAMD)之方法，該方法藉由投予
約≥8 mg劑量(例如，約100 µl或更少、約75 µl或更少、或約70 µl或更少，例如約50 µl；51 µl；52 µl；53 µl；54 µl；55 µl；56 µl；57 µl；58 µl；59 µl；60 µl；61 µl；62 µl；63 µl；64 µl；65 µl；66 µl；67 µl；68 µl；69 µl；70 µl；71 µl；72 µl；73 µl；74 µl；75 µl；76 µl；77 µl；78 µl；79 µl；80 µl；81 µl；82 µl；83 µl；84 µl；85 µl；86 µl；87 µl；88 µl；89 µl；90 µl；91 µl；92 µl；93 µl；94 µl；95 µl；96 µl；97 µl；98 µl；99 µl；或100 µl),每4、5、6、7、8、12、16、或20週一次；
或
單一初始劑量(例如，約≥8 mg，例如約100 µl或更少、約75 µl或更少、或約70 µl或更少，例如約50 µl；51 µl；52 µl；53 µl；54 µl；55 µl；56 µl；57 µl；58 µl；59 µl；60 µl；61 µl；62 µl；63 µl；64 µl；65 µl；66 µl；67 µl；68 µl；69 µl；70 µl；71 µl；72 µl；73 µl；74 µl；75 µl；76 µl；77 µl；78 µl；79 µl；80 µl；81 µl；82 µl；83 µl；84 µl；85 µl；86 µl；87 µl；88 µl；89 µl；90 µl；91 µl；92 µl；93 µl；94 µl；95 µl；96 µl；97 µl；98 µl；99 µl；或100 µl)的VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)，接著
一或多個(例如，2、或3、或4個，較佳地2或4個)第二劑量之VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)，接著
一或多個第三劑量之VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)；
其中各第二劑量係在前一劑量之後2至4(較佳地，4)週投予；及
其中各第三劑量係在前一劑量之後約4、5、6、7、或8(例如8)週投予；
或
約≥8 mg(例如，約100 µl或更少、約75 µl或更少、或約70 µl或更少，例如約50 µl；51 µl；52 µl；53 µl；54 µl；55 µl；56 µl；57 µl；58 µl；59 µl；60 µl；61 µl；62 µl；63 µl；64 µl；65 µl；66 µl；67 µl；68 µl；69 µl；70 µl；71 µl；72 µl；73 µl；74 µl；75 µl；76 µl；77 µl；78 µl；79 µl；80 µl；81 µl；82 µl；83 µl；84 µl；85 µl；86 µl；87 µl；88 µl；89 µl；90 µl；91 µl；92 µl；93 µl；94 µl；95 µl；96 µl；97 µl；98 µl；99 µl；或100 µl)的VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)，每約4週一次(q4w)；
或
小於約8個劑量(例如，約5個劑量或6個劑量)之約≥8 mg(例如，約100 µl或更少、約75 µl或更少、或約70 µl或更少，例如約50 µl；51 µl；52 µl；53 µl；54 µl；55 µl；56 µl；57 µl；58 µl；59 µl；60 µl；61 µl；62 µl；63 µl；64 µl；65 µl；66 µl；67 µl；68 µl；69 µl；70 µl；71 µl；72 µl；73 µl；74 µl；75 µl；76 µl；77 µl；78 µl；79 µl；80 µl；81 µl；82 µl；83 µl；84 µl；85 µl；86 µl；87 µl；88 µl；89 µl；90 µl；91 µl；92 µl；93 µl；94 µl；95 µl；96 µl；97 µl；98 µl；99 µl；或100 µl)的VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)，在約48週之時程內。
每「月」或「月」後給藥係指在約28天、約4週、或約28天(± 5天)之後給藥，且可涵蓋至多5週(± 5天)。
每「4週」或「4週」後給藥係指約28天(± 5天)、約一個月、或約28天(± 5天)之後給藥，且可涵蓋至多每5週(± 5天)。
每「2至4週」或「2至4週」後給藥係指約2週(± 5天)、3週(± 5天)、或4週(± 5天)之後給藥。
每「8週」或「8週」後給藥係指約2個月(± 5天)或約56天(± 5天)之後給藥。
每「12週」或「12週」後給藥係指約3個月、約84天(± 5天)、約90天(± 5天)、或約84天(± 5天)之後給藥。
每「16週」或「16週」後給藥係指約4個月或約112天(± 5天)之後給藥。
每「12至20週」或「12至20週」後給藥係指約12、13、14、15、16、17、18、19、或20週(± 5天)，較佳地，約12至16週(± 5天)、約12週(± 5天)、約16週(± 5天)、或約20週(± 5天)之後給藥。
每「12至20週」給藥係指約12、13、14、15、16、17、18、19、或20週(± 5天)，較佳地，約12至16週(± 5天)、約12週(± 5天)、約16週(± 5天)、或約20週(± 5天)之後給藥。
≥8 mg之劑量涵蓋約8 mg之劑量或超過8 mg之劑量，例如約9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20 mg。
在本發明之一實施例中，本文中指定之任何給藥頻率可表示為特定頻率「± 5天」(例如，在指定「4週」之情況下，本發明亦包括諸如4週± 5天之實施例)。術語±5天包括±1、±2、±3、±4、及/或±5天。
「依序投予(sequentially administering)」意指各劑量之VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)係在不同時間點，例如由預定間隔(例如，數小時、數天、數週、或數月)分開之不同天投予至個體之眼睛。本發明包括包含向個體之眼睛依序投予單一初始劑量之VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)、接著一或多個第二劑量之VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)、接著一或多個第三劑量之VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)的方法。
用於治療或預防血管新生眼睛病症的VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)之有效或治療有效劑量係指足以緩解經治療之個體之疾病或病狀的一或多種病徵及/或症狀(無論是誘導此等病徵及/或症狀之消退或消除抑或是抑制此等病徵及/或症狀之進展)的VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)之量。在本發明之一實施例中，VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)之有效或治療有效劑量係每月約≥8 mg達3劑，接著每12至20週一次。在本發明之一實施例中，病徵及/或症狀之緩解係例如藉由1年時達成≥5、10、或15個字母的BCVA增進(相對於基線)(例如，nAMD個體改進≥5個字母，及/或DME患者/個體改進8至14個字母)；達成BCVA≥69個字母；達成視窩中央無液體；視網膜中央厚度(CRT)減小約150微米或更大(例如，在nAMD個體/患者中，低於300微米；及/或在DR或RVO患者/個體中，減小至少約200微米)或達成正常CRT(例如，約300微米或更少)；及/或達成螢光素血管攝影術無滲漏。
在本發明之一實施例中，與接受2q8方案之個體相比，接受HDq12-20、HDq16、或HDq16之個體每月或每季度(例如，自起始治療至第60週)接受更少的注射。例如，其中接受HDq12之個體在60週內接受約7次注射，及/或接受HDq16方案之個體在60週內接受約6次注射。
「血管新生眼睛病症(angiogenic eye disorder)」意指由血管生長或增殖或血管滲漏引起或與其相關的任何眼部疾病。可使用本發明之方法治療或預防的血管新生眼睛病症之非限制性實例包含：
• 年齡相關之黃斑部退化(新生血管性(nAMD))，
• 黃斑部水腫(ME)，
• 視網膜靜脈阻塞後黃斑部水腫(ME-RVO)，
• 視網膜靜脈阻塞(RVO)，
• 視網膜中央靜脈阻塞(CRVO)，
• 視網膜分支靜脈阻塞(BRVO)，
• 糖尿病黃斑部水腫(DME)，
• 脈絡膜新生血管(CNV)，
• 虹膜新生血管，
• 新生血管性青光眼，
• 青光眼術後纖維化，
• 增生性玻璃體視網膜病變(PVR)，
• 視神經盤新生血管，
• 角膜新生血管，
• 視網膜新生血管，
• 玻璃體新生血管，
• 血管翳，
• 多發息肉性脈絡膜血管病變(polypoidal choroidal vasculopathy, PCV)，可選地，其中個體亦患有nAMD，
• 翼狀胬肉，
• 血管視網膜病變，
• 糖尿病視網膜病變(DR)(例如，非增生性糖尿病視網膜病變(例如，特徵在於約47或53之糖尿病視網膜病變嚴重程度量表(DRSS)等級)或增生性糖尿病視網膜病變；例如未罹患DME之個體中)，及
• 患有糖尿病黃斑部水腫(DME)之個體的糖尿病視網膜病變。
本發明提供了用於治療有需要之個體中之血管新生眼睛病症(例如，nAMD)的方法，該方法藉由依序投予初始負荷劑量(例如，2 mg或更多、4 mg或更多、或較佳地，約8 mg或更多的VEGF拮抗劑或抑制劑，例如VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)(例如，約每2至4週或3至5週，較佳地，每4週；較佳地，三個初始負荷劑量)，接著每12至20週，較佳地，12至16週、12週、16週、或20週投予額外劑量，其中例如在起始治療後第4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、或96週個體達成及/或維持：
• 在治療過程期間，例如如藉由早期糖尿病性視網膜病變治療研究(ETDRS)視力表所測量(例如，第4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、或96週)的，BCVA增加例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10個字母，或≥5、≥10、≥15、或≥20個字母，或無損失；
• 不接受劑量方案修改，例如其中一旦自HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20治療方案開始，劑量(例如，第三劑量)之間的間隔即減小，例如達至少48、60、或96週；
• 接受100%的所有預定劑量，例如達至少48、60、或96週；
• 12週時段內平均BCVA增加，例如直至第36週或第48週；
• 無視網膜內液(IRF)、及/或無視網膜下液、及/或視網膜下上皮液(例如直至第4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、或96週)，例如其中個體患有nAMD及PCV；
• 中央子域中不具有液體(總液體、視網膜內液[IRF]、及/或視網膜下液[SRF]、及/或視網膜下上皮液)之視網膜(例如，自治療開始之約第4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、或96週)；例如其中個體患有nAMD及PCV；
• 無視網膜下色素上皮液(例如，自治療開始之約第4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、或96週)；
• 螢光素血管攝影術(FA)未見液體滲漏(例如，自治療開始之約第4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、或96週)；
• 脈絡膜新生血管(CNV)大小減小例如約2.9、3、3.5、3.65、或4 mm
2(例如，自治療開始之第4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、或96週)，例如其中基線大小係約6或6.5 mm
2；
• 總病變CNV面積相對於基線減小(例如，自治療開始之第4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、或96週)；
• 例如中央子域中IRF及/或SRF之損失(例如，自治療開始之第4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、或96週)；
• 中央子域視網膜厚度(CST)減小(例如，自治療開始之第4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、或96週)例如約125、150、175、或200微米；
• 如藉由美國國家眼科機構視覺功能調查表-25 (NEI-VFQ-25)所測量的視覺相關生活品質增加例如約3或4分(例如，自治療開始之第4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、或96週)，例如其中基線得分係約76或77；
• 缺乏治療引發不良事件(AE)及/或嚴重AE (SAE)，例如任何注射後30天內任何時間發生的治療引發不良事件，諸如血壓升高、眼內壓升高、視覺受損、玻璃體漂浮物、玻璃體剝離、虹膜新生血管、及/或玻璃體出血(例如，自治療開始之第4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、或96週)；
• 至少69之ETDRS字母得分(大約20/40 Snellen等效)(例如，自治療開始之第4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、或96週)；及/或
• 罹患nAMD之個體中之療效及/或安全性類似於前3個月以大約每4週2 mg，接著大約每8週一次或每2個月一次2 mg經玻璃體內給藥之阿柏西普的療效及/或安全性，例如其中療效測量為BCVA增加及/或視網膜中央厚度減小，例如其中安全性測量為不良事件(任何注射後30天內任何時間發生的治療引發不良事件)之發生率，諸如血壓升高、眼內壓升高、視覺受損、玻璃體漂浮物、玻璃體剝離、虹膜新生血管、及/或玻璃體出血。
本發明提供了用於治療有需要之個體中之血管新生眼睛病症(例如，nAMD)的方法，該方法藉由依序投予初始負荷劑量(例如，2 mg或更多、4 mg或更多、或較佳地，約8 mg或更多的VEGF拮抗劑或抑制劑，例如VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)(例如，約每2至4週或3至5週，較佳地，每4週；較佳地，三個初始負荷劑量)，接著每12至20週，較佳地，12至16週、12週、16週、或20週投予額外劑量，其中例如在起始治療後第4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、或96週個體達成及/或維持：
• 在接受治療期間無可偵測之抗藥物抗體(例如，抗阿柏西普)；
• 自治療開始之第4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、或96週之最佳矯正視力(BVCA)之改進；
• 例如如藉由早期糖尿病性視網膜病變治療研究(ETDRS)視力表或Snellen等效所測量(例如，自治療開始之第4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、或96週)的，BCVA增加≥2個字母、≥3個字母、≥4個字母、≥5個字母、≥6個字母、或≥7個字母；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後4週BCVA改進約2或3個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約3個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後8週BCVA改進約5個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約4或5個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後12週BCVA改進約5或6個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約5或6個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後16週BCVA改進約6個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後20週BCVA改進約6個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後24週BCVA改進約5或6個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約5或6個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後28週BCVA改進約7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後32週BCVA改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約7個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後36週BCVA改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後40週BCVA改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約5或6個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後44週BCVA改進約7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約5或6個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後48週BCVA改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後52週BCVA改進約7或8個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後56週BCVA改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後60週BCVA改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後約36至約48週BCVA改進約6或7個字母，或至多46個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6或7個字母，或至多40個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後約48至約60週BCVA改進約6或7個字母，或至多46個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6或7個字母，或至多40個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案；或接受HDq16方案時，在起始治療後48或60週BCVA改進至少約5、10、或15個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案；或接受HDq16方案時，在起始治療後48、或60、或96週BCVA不會損失5、10、或15個字母(ETDRS字母或Snellen等效)；
• 在起始治療後約第8、9、10、11、或12週BCVA改進，此後該改進在治療方案期間，例如直至至少第48週保持(例如，在約±1或±2個ETDRS字母內或Snellen等效)。
• 當接受HDq12或HDq16方案時，約第48或60週時BCVA為至少69個字母(ETDRS字母或Snellen等效)。
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後4週BCVA為約63個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約63個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後8週BCVA為約65個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約65個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後12週BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後16週BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後20週BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後24週BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後28週BCVA為約67個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後32週BCVA為約67個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約67個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後36週BCVA為約67個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後40週BCVA為約67個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後44週BCVA為約68個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後48週BCVA為約67個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後第36週與第48週之間BCVA為約66、67、68、69、70、71、或72個字母，或至多91個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq16方案時，在起始治療後第36週與第48週之間BCVA為約66、67、68、69、或70個字母，或至多94個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後第48週與第60週之間BCVA為約66、67、68、69、70、71、或72個字母，或至多91個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq16方案時，在起始治療後第48週與第60週之間BCVA為約66、67、68、69、或70個字母，或至多94個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 約第48週時BCVA之改進為約7、8、9、10、或11個字母(ETDRS或Snellen等效)，例如其中基線BCVA≤54個字母；
• 約第48週時BCVA之改進為約5、6、或7個字母(ETDRS或Snellen等效)，例如其中基線BCVA係約55至73個字母；
• 約第48週時BCVA之改進為約1、2、或3個字母(ETDRS或Snellen等效)，例如其中基線BCVA係約≥74個字母；
• 約第48週時BCVA之改進為約4、5、或6個字母(ETDRS或Snellen等效)，例如其中基線BCVA係約63個字母且基線CRT＜400微米；
• 約第48週時BCVA之改進為約5、6、7、8、或9個字母(ETDRS或Snellen等效)，例如其中基線BCVA係約52或53個字母且基線CRT≥400微米；
• 約第48週時BCVA之改進為約2、3、4、5、或6個字母(ETDRS或Snellen等效)，例如其中基線BCVA係約56、57、或58個字母且個體患有最小典型的CNV；
• 約第48週時BCVA之改進為約5個字母(ETDRS或Snellen等效)，例如其中基線BCVA係約62、63、或64個字母且個體僅患有隱匿性CNV；
• 約第48週時BCVA之改進為約6、7、8、9、或10個字母(ETDRS或Snellen等效)，例如其中基線BCVA係約53或54個字母且個體患有主要典型CNV；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後52週BCVA為約67或68個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約66或67個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後56週BCVA為約66或67個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約66或67個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後60週BCVA為約66或67個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約66或67個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後約第48週與約第60週之間BCVA為約66至約72個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約66至約70個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，BCVA為約59個字母(ETDRS)(例如，其中基線BCVA係約57個字母)；及/或當接受HDq16方案時，BCVA為約64個字母(ETDRS)(例如，其中基線BCVA係約60個字母)；起始治療後約第4週；在患有多發息肉性脈絡膜血管病變(PCV)及新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)之個體中；
• 當接受HDq12方案時，BCVA為約63個字母(ETDRS)(例如，其中基線BCVA係約57個字母)；及/或當接受HDq16方案時，BCVA為約65個字母(ETDRS)(例如，其中基線BCVA係約60個字母)；起始治療後約第8週；在患有多發息肉性脈絡膜血管病變(PCV)及新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)之個體中；
• 當接受HDq12方案時，BCVA為約63個字母(ETDRS)(例如，其中基線BCVA係約57個字母)；及/或當接受HDq16方案時，BCVA為約66個字母(ETDRS)(例如，其中基線BCVA係約60個字母)；起始治療後約第12週；在患有多發息肉性脈絡膜血管病變(PCV)及新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)之個體中；
• 當接受HDq12方案時，BCVA為約64個字母(ETDRS)(例如，其中基線BCVA係約57個字母)；及/或當接受HDq16方案時，BCVA為約67個字母(ETDRS)(例如，其中基線BCVA係約60個字母)；起始治療後約第16週；在患有多發息肉性脈絡膜血管病變(PCV)及新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)之個體中；
• 當接受HDq12方案時，BCVA為約64個字母(ETDRS)(例如，其中基線BCVA係約57個字母)；及/或當接受HDq16方案時，BCVA為約68個字母(ETDRS)(例如，其中基線BCVA係約60個字母)；起始治療後約第20週；在患有多發息肉性脈絡膜血管病變(PCV)及新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)之個體中；
• 當接受HDq12方案時，BCVA為約64個字母(ETDRS)(例如，其中基線BCVA係約57個字母)；及/或當接受HDq16方案時，BCVA為約67個字母(ETDRS)(例如，其中基線BCVA係約60個字母)；起始治療後約第24週；在患有多發息肉性脈絡膜血管病變(PCV)及新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)之個體中；
• 當接受HDq12方案時，BCVA為約65個字母(ETDRS)(例如，其中基線BCVA係約57個字母)；及/或當接受HDq16方案時，BCVA為約68個字母(ETDRS)(例如，其中基線BCVA係約60個字母)；起始治療後約第28週；在患有多發息肉性脈絡膜血管病變(PCV)及新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)之個體中；
• 當接受HDq12方案時，BCVA為約64個字母(ETDRS)(例如，其中基線BCVA係約57個字母)；及/或當接受HDq16方案時，BCVA為約71個字母(ETDRS)(例如，其中基線BCVA係約60個字母)；起始治療後約第32週；在患有多發息肉性脈絡膜血管病變(PCV)及新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)之個體中；
• 當接受HDq12方案時，BCVA為約64個字母(ETDRS)(例如，其中基線BCVA係約57個字母)；及/或當接受HDq16方案時，BCVA為約71l個字母(ETDRS)(例如，其中基線BCVA係約60個字母)；起始治療後約第36週；在患有多發息肉性脈絡膜血管病變(PCV)及新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)之個體中；
• 當接受HDq12方案時，BCVA為約65個字母(ETDRS)(例如，其中基線BCVA係約57個字母)；及/或當接受HDq16方案時，BCVA為約69個字母(ETDRS)(例如，其中基線BCVA係約60個字母)；起始治療後約第40週；在患有多發息肉性脈絡膜血管病變(PCV)及新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)之個體中；
• 當接受HDq12方案時，BCVA為約65個字母(ETDRS)(例如，其中基線BCVA係約57個字母)；及/或當接受HDq16方案時，BCVA為約68個字母(ETDRS)(例如，其中基線BCVA係約60個字母)；起始治療後約第44週；在患有多發息肉性脈絡膜血管病變(PCV)及新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)之個體中；
• 當接受HDq12方案時，BCVA增加約3.0個字母(ETDRS)；及/或在患有PCV及nAMD之個體中，當接受HDq16方案時，起始治療後約第4週增加約3.0個字母；
• 當接受HDq12方案時，BCVA增加約6.0個字母(ETDRS)；及/或在患有PCV及nAMD之個體中，當接受HDq16方案時，起始治療後約第8週增加約5.0個字母；
• 當接受HDq12方案時，BCVA增加約7.0個字母(ETDRS)；及/或在患有PCV及nAMD之個體中，當接受HDq16方案時，起始治療後約第12週增加約6.0個字母；
• 當接受HDq12方案時，BCVA增加約7.0個字母(ETDRS)；及/或在患有PCV及nAMD之個體中，當接受HDq16方案時，起始治療後約第16週增加約7.0個字母；
• 當接受HDq12方案時，BCVA增加約7.0個字母(ETDRS)；及/或在患有PCV及nAMD之個體中，當接受HDq16方案時，起始治療後約第20週增加約7.0個字母；
• 當接受HDq12方案時，BCVA增加約7.0個字母(ETDRS)；及/或在患有PCV及nAMD之個體中，當接受HDq16方案時，起始治療後約第24週增加約5.0個字母；
• 當接受HDq12方案時，BCVA增加約9.0個字母(ETDRS)；及/或在患有PCV及nAMD之個體中，當接受HDq16方案時，起始治療後約第28週增加約7.0個字母；
• 當接受HDq12方案時，BCVA增加約8.0個字母(ETDRS)；及/或在患有PCV及nAMD之個體中，當接受HDq16方案時，起始治療後約第32週增加約10.0個字母；
• 當接受HDq12方案時，BCVA增加約8.0個字母(ETDRS)；及/或在患有PCV及nAMD之個體中，當接受HDq16方案時，起始治療後約第36週增加約10.0個字母；
• 當接受HDq12方案時，BCVA增加約9.0個字母(ETDRS)；及/或在患有PCV及nAMD之個體中，當接受HDq16方案時，起始治療後約第40週增加約8.0個字母；
• 當接受HDq12方案時，BCVA增加約9.0個字母(ETDRS)；及/或在患有PCV及nAMD之個體中，當接受HDq16方案時，起始治療後約第44週增加約8.0個字母；
• 當接受HDq12方案時，BCVA增加約9.0個字母(ETDRS)；及/或在患有PCV及nAMD之個體中，當接受HDq16方案時，起始治療後約第48週增加約9.0個字母；
• 當接受HDq12方案時，BCVA為約65個字母(ETDRS)(例如，其中基線BCVA係約57個字母)；及/或當接受HDq16方案時，BCVA為約69個字母(ETDRS)(例如，其中基線BCVA係約60個字母)；起始治療後約第48週；在患有多發息肉性脈絡膜血管病變(PCV)及新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)之個體中；
• 起始治療後約第12週，當接受HDq12方案時，總病變大小減小約0.45 (±2.3)、或0.5 (±2.3)、或0.23 mm
2，或至多11 mm
2，或當接受HDq16方案時，減小約0.40 (±2.6)或0.13 mm
2，或至多17 mm
2；例如，其中基線總病變面積係約5、或6、或7 mm
2；
• 起始治療後約第48週，當接受HDq12方案時，總病變大小減小約0.36、或0.4、或0.46、或0.26(±2.9或±0.19)mm
2，或當接受HDq16方案時，減小約0.2、0.2856、0.3、或0.04(±3.2或±0.2)mm
2，或至多16 mm
2；例如，其中基線總病變面積係約5、或6、或7 mm
2；
• 起始治療後約第60週，當接受HDq12方案時，總病變大小減小約0.52、或0.6、或0.32 (±2.8) mm
2，或至多14 mm
2，或當接受HDq16方案時，減小約0.35、或0.4、或0.14 (±3.2) mm
2，或至多17 mm
2；例如，其中基線總病變面積係約5、或6、或7 mm
2；
• 視網膜中央厚度(CRT)減小例如至少約100、125、130、135、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、或150微米(例如，自治療開始之第4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、或48週)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後4週視網膜中央厚度之變化為約-120、或-121、或-122、或-122.4、或-120.2微米；或當接受HDq16方案時，變化為約-126、或-127、或-126.6、或-126.3微米；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後8週視網膜中央厚度之變化為約-132、-133、-134、-135、或-136、或-136.2、或-132.8微米；或當接受HDq16方案時，變化為約-139、或-140、或-139.5、或-139.6微米；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後12週視網膜中央厚度之變化為約-136、-137、-138、-139、-140、或-141、或-140.9、或-136.6微米；或當接受HDq16方案時，變化為約-144、或-143、或-143.5微米；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後16週視網膜中央厚度之變化為約-120、或-121、或-122、或-123、或-124、或-123.4、或-120.1微米；或當接受HDq16方案時，變化為約-132、或-133、或-132.1、或-133.1微米；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後20週視網膜中央厚度之變化為約-110、或-111、或-112、或-113、或-114、或-113.6、或-110.9微米；或當接受HDq16方案時，變化為約-115、或-116、或-117、或-118、或-115.8、或-117.7微米；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後24週視網膜中央厚度之變化為約-134、-135、-136、或-137、或-138、或-137.6、或-134.9微米；或當接受HDq16方案時，變化為約-105、或-106、或-107、或-108、或-105.3、或-107.8微米；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後28週視網膜中央厚度之變化為約-130、-131、或-132、或-133、或-134、或-133.7、或-130.7微米；或當接受HDq16方案時，變化為約-144、或-145、或-146、或-147、或-148、或-144.7、或-147.2微米；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後32週視網膜中央厚度之變化為約-118、或-19、或-120、或-121、或-120.4、或-118.1微米；或當接受HDq16方案時，變化為約-141、或-142、或-143、或-144、或-141.5、或-144微米；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後36週視網膜中央厚度之變化為約-142、或-143、或-144、或-144.2、或-142.2微米；或當接受HDq16方案時，變化為約-126、或-127、-128、或-129、或-130、或-131、或-126.4、或-130.5微米；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後40週視網膜中央厚度之變化為約-131、-132、-133、或-134、或-133.8、或-131.2微米；或當接受HDq16方案時，變化為約-127、-128、或-127.5微米；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後44週視網膜中央厚度之變化為約-120、或-121、或-122、或-123、或-124、或-125、或-124.7、或-120.3微米；或當接受HDq16方案時，變化為約-143、-144、或-145、或-144.8微米；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後48週視網膜中央厚度之變化為約-141、-141.9、-142、-142.3、-143、-144、-144.4、-145、-146、-147、-147.37、或-148微米，例如其中基線CRT係約370微米；或當接受HDq16方案時，變化為約-143、-144、-145、-146、-146.76、-147、-147.1、-148、-143.8、或-147.1微米，例如其中基線CRT係約370微米；
• 當接受HDq16方案時，在起始治療後60週視網膜中央厚度之變化為約-153微米；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後第4週視網膜中央厚度為約248.2微米；或當接受HDq16方案時，視網膜中央厚度為約244.1微米(例如，其中初始CRT係約370微米)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後第8週視網膜中央厚度為約234.4微米；或當接受HDq16方案時，視網膜中央厚度為約231.2微米(例如，其中初始CRT係約370微米)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後第12週視網膜中央厚度為約229.7微米；或當接受HDq16方案時，視網膜中央厚度為約226.7微米(例如，其中初始CRT係約370微米)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後第16週視網膜中央厚度為約247.2微米；或當接受HDq16方案時，視網膜中央厚度為約238.6微米(例如，其中初始CRT係約370微米)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後第20週視網膜中央厚度為約257微米；或當接受HDq16方案時，視網膜中央厚度為約254.9微米(例如，其中初始CRT係約370微米)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後第24週視網膜中央厚度為約233微米；或當接受HDq16方案時，視網膜中央厚度為約265.4微米(例如，其中初始CRT係約370微米)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後第28週視網膜中央厚度為約236.9微米；或當接受HDq16方案時，視網膜中央厚度為約226微米(例如，其中初始CRT係約370微米)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後第32週視網膜中央厚度為約250.2微米；或當接受HDq16方案時，視網膜中央厚度為約229.2微米(例如，其中初始CRT係約370微米)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後第36週視網膜中央厚度為約226.4微米；或當接受HDq16方案時，視網膜中央厚度為約244.3微米(例如，其中初始CRT係約370微米)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後第40週視網膜中央厚度為約236.8微米；或當接受HDq16方案時，視網膜中央厚度為約243.7微米(例如，其中初始CRT係約370微米)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後第44週視網膜中央厚度為約245.9微米；或當接受HDq16方案時，視網膜中央厚度為約227.7微米(例如，其中初始CRT係約370微米)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後第48週視網膜中央厚度為約226微米；或當接受HDq16方案時，視網膜中央厚度為約226.9微米(例如，其中初始CRT係約370微米)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後第52週視網膜中央厚度為約227.4微米；或當接受HDq16方案時，視網膜中央厚度為約231.1微米(例如，其中初始CRT係約370微米)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後第56週視網膜中央厚度為約234.3微米；或當接受HDq16方案時，視網膜中央厚度為約233.2微米(例如，其中初始CRT係約370微米)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後第60週視網膜中央厚度為約218.8微米；或當接受HDq16方案時，視網膜中央厚度為約221.9微米(例如，其中初始CRT係約370微米)；
• 當接受HDq12方案時，在第0週(起始治療)與第4週之間視網膜中央厚度之變化為約-112、或-113、或-112.4微米；
• 當接受HDq12方案時，在第4週與第8週之間視網膜中央厚度之變化為約-13、或-14、或-13.8微米；
• 當接受HDq12方案時，在第8週與第12週之間視網膜中央厚度之變化為約-4、或-5、或-4.7微米；
• 當接受HDq12方案時，在第20週與第24週之間視網膜中央厚度之變化為約-24或-25微米；
• 當接受HDq12方案時，在第32週與第36週之間視網膜中央厚度之變化為約-23、或-24、或-23.8微米；
• 當接受HDq12方案時，在第44週與第48週之間視網膜中央厚度之變化為約-19、或-20、或-19.7微米；
• 當接受HDq16方案時，在第0週與第4週之間視網膜中央厚度之變化為約-126、-127、或-126.6微米；
• 當接受HDq16方案時，在第4週與第8週之間視網膜中央厚度之變化為約-12、-13、或-12.9微米；
• 當接受HDq16方案時，在第8週與第12週之間視網膜中央厚度之變化為約-4、或-5、或-4.5微米；
• 當接受HDq16方案時，在第24週與第28週之間視網膜中央厚度之變化為約-39、-40、或-39.4微米；
• 當接受HDq16方案時，在第36週與第40週之間視網膜中央厚度之變化為約0、或-1、或-0.6微米；
• 當接受HDq16方案時，在第40週與第44週之間視網膜中央厚度之變化為約-15或-16微米；
• 當接受HDq16方案時，在第44週與第48週之間視網膜中央厚度之變化為約0、或-1、或-0.8微米；
• 當接受HDq16方案時，在第56週與第60週之間視網膜中央厚度之變化為約-11、-12、或-11.3微米；
• 在起始治療後約第4、5、6、7、或8週之CRT，或在起始治療後第4、5、6、7、或8週之CRT之減小，此後該CRT或該CRT之減小在治療方案期間(例如，至至少第48週)保持(例如，在約±10、±11、或±12微米內)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後約第4週視網膜中央厚度(CRT)之變化為約-130.2微米；及/或當接受HDq16方案時，在患有PCV及nAMD之個體中CRT之變化為約-111.6微米；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後約第8週視網膜中央厚度(CRT)之變化為約-152.5微米；及/或當接受HDq16方案時，在患有PCV及nAMD之個體中CRT之變化為約-134.5微米；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後約第12週視網膜中央厚度(CRT)之變化為約-160.9微米；及/或當接受HDq16方案時，在患有PCV及nAMD之個體中CRT之變化為約-147.7微米；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後約第16週視網膜中央厚度(CRT)之變化為約-150微米；及/或當接受HDq16方案時，在患有PCV及nAMD之個體中CRT之變化為約-141.1微米；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後約第20週視網膜中央厚度(CRT)之變化為約-135.9微米；及/或當接受HDq16方案時，在患有PCV及nAMD之個體中CRT之變化為約-128微米；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後約第24週視網膜中央厚度(CRT)之變化為約-162.7微米；及/或當接受HDq16方案時，在患有PCV及nAMD之個體中CRT之變化為約-115.7微米；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後約第28週視網膜中央厚度(CRT)之變化為約-163.4微米；及/或當接受HDq16方案時，在患有PCV及nAMD之個體中CRT之變化為約-147.9微米；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後約第32週視網膜中央厚度(CRT)之變化為約-148.2微米；及/或當接受HDq16方案時，在患有PCV及nAMD之個體中CRT之變化為約-142.3微米；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後約第36週視網膜中央厚度(CRT)之變化為約-167.4微米；及/或當接受HDq16方案時，在患有PCV及nAMD之個體中CRT之變化為約-132.6微米；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後約第40週視網膜中央厚度(CRT)之變化為約-159.2微米；及/或當接受HDq16方案時，在患有PCV及nAMD之個體中CRT之變化為約-121.1微米；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後約第44週視網膜中央厚度(CRT)之變化為約-146.7微米；及/或當接受HDq16方案時，在患有PCV及nAMD之個體中CRT之變化為約-143.9微米；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後約第48週視網膜中央厚度(CRT)之變化為約-170.6微米；及/或當接受HDq16方案時，在患有PCV及nAMD之個體中CRT之變化為約-146.1微米；
• 在起始治療後約第4週，在患有PCV及nAMD之個體中，當接受HDq12方案時，視網膜中央厚度(CRT)為約260.2微米(例如，其中基線CRT係約390.4微米)；及/或當接受HDq16方案時，CRT為約263.6微米(例如，當基線CRT係約375.2微米)；
• 在起始治療後約第8週，在患有PCV及nAMD之個體中，當接受HDq12方案時，視網膜中央厚度(CRT)為約237.9微米(例如，其中基線CRT係約390.4微米)；及/或當接受HDq16方案時，CRT為約240.7微米(例如，當基線CRT係約375.2微米)；
• 在起始治療後約第12週，在患有PCV及nAMD之個體中，當接受HDq12方案時，視網膜中央厚度(CRT)為約229.5微米(例如，其中基線CRT係約390.4微米)；及/或當接受HDq16方案時，CRT為約227.5微米(例如，當基線CRT係約375.2微米)；
• 在起始治療後約第16週，在患有PCV及nAMD之個體中，當接受HDq12方案時，視網膜中央厚度(CRT)為約240.4微米(例如，其中基線CRT係約390.4微米)；及/或當接受HDq16方案時，CRT為約234.1微米(例如，當基線CRT係約375.2微米)；
• 在起始治療後約第20週，在患有PCV及nAMD之個體中，當接受HDq12方案時，視網膜中央厚度(CRT)為約254.5微米(例如，其中基線CRT係約390.4微米)；及/或當接受HDq16方案時，CRT為約247.2微米(例如，當基線CRT係約375.2微米)；
• 在起始治療後約第24週，在患有PCV及nAMD之個體中，當接受HDq12方案時，視網膜中央厚度(CRT)為約227.7微米(例如，其中基線CRT係約390.4微米)；及/或當接受HDq16方案時，CRT為約259.5微米(例如，當基線CRT係約375.2微米)；
• 在起始治療後約第28週，在患有PCV及nAMD之個體中，當接受HDq12方案時，視網膜中央厚度(CRT)為約227微米(例如，其中基線CRT係約390.4微米)；及/或當接受HDq16方案時，CRT為約227.3微米(例如，當基線CRT係約375.2微米)；
• 在起始治療後約第32週，在患有PCV及nAMD之個體中，當接受HDq12方案時，視網膜中央厚度(CRT)為約242.2微米(例如，其中基線CRT係約390.4微米)；及/或當接受HDq16方案時，CRT為約232.9微米(例如，當基線CRT係約375.2微米)；
• 在起始治療後約第36週，在患有PCV及nAMD之個體中，當接受HDq12方案時，視網膜中央厚度(CRT)為約223微米(例如，其中基線CRT係約390.4微米)；及/或當接受HDq16方案時，CRT為約242.6微米(例如，當基線CRT係約375.2微米)；
• 在起始治療後約第40週，在患有PCV及nAMD之個體中，當接受HDq12方案時，視網膜中央厚度(CRT)為約231.2微米(例如，其中基線CRT係約390.4微米)；及/或當接受HDq16方案時，CRT為約254.1微米(例如，當基線CRT係約375.2微米)；
• 在起始治療後約第44週，在患有PCV及nAMD之個體中，當接受HDq12方案時，視網膜中央厚度(CRT)為約243.7微米(例如，其中基線CRT係約390.4微米)；及/或當接受HDq16方案時，CRT為約231.3微米(例如，當基線CRT係約375.2微米)；
• 在起始治療後約第48週，在患有PCV及nAMD之個體中，當接受HDq12方案時，視網膜中央厚度(CRT)為約219.8微米(例如，其中基線CRT係約390.4微米)；及/或當接受HDq16方案時，CRT為約229.1微米(例如，當基線CRT係約375.2微米)；
• 當接受HDq12方案時，第12週時脈絡膜新生血管大小減小約0.6、1.5、1、或2 mm
2(±3.7 mm
2)，或至多約11或12 mm
2(例如，當起始治療時基線大小係約4、5、或6 mm
2)；
• 當接受HDq12方案時，第48週時脈絡膜新生血管大小減小約2、3、4、3.5、或2.5 mm
2(±5 mm
2)，或至多約15或16 mm
2(例如，當起始治療時基線大小係約4、5、或6 mm
2)；
• 當接受HDq12方案時，第60週時脈絡膜新生血管大小減小約2、3、4、3.8、2.8 mm
2(±5 mm
2)，或至多13 mm
2(例如，當起始治療時基線大小係約4、5、或6 mm
2)；
• 當接受HDq16方案時，第12週時脈絡膜新生血管大小減小約1、2、0.5、或1.5 mm
2(±4.2 mm
2)，或至多17 mm
2(例如，當起始治療時基線大小係約4、4.5、5、6、6.5、或7 mm
2)；
• 當接受HDq16方案時，第48週時脈絡膜新生血管大小(mm
2)減小約1、2、1.4、或3 mm
2(±5 mm
2)，或至多16 mm
2(例如，當起始治療時基線大小係約4、4.5、5、6、6.5、或7 mm
2)；
• 當接受HDq16方案時，第60週時脈絡膜新生血管大小減小約2、3、4、或3.7 mm
2(±5.7 mm
2)，或至多17 mm
2(例如，當起始治療時基線大小係約4、4.5、5、6、6.5、或7 mm
2)；
• 在基線處血漿中游離阿柏西普濃度為約0 mg/L(或＜0.0156 mg/L)；
• 在起始HDq12或HDq16治療後約4小時，血漿中游離阿柏西普濃度為約0.04 (±0.06)或0 mg/L(或＜0.0156 mg/L)；
• 在起始HDq12或HDq16治療後約8小時，血漿中游離阿柏西普濃度為約0.05 (±3.8)、0.1 (±0.102)、或0.067 mg/L；
• 在起始HDq12或HDq16治療後約第2天，血漿中游離阿柏西普濃度為約0.11 (±2.21)、0.146 (±0.110)、或0.0903 mg/L；
• 在起始HDq12或HDq16治療後約第3天，血漿中游離阿柏西普濃度為約0.11 (±2.06)、0.137 (±0.0947)、或0.112 mg/L；
• 在起始HDq12或HDq16治療後約第5天，血漿中游離阿柏西普濃度為約0.08 (±1.86)、0.09 (±0.048)、或0.085 mg/L；
• 在起始HDq12或HDq16治療後約第8天，血漿中游離阿柏西普濃度為約0.07 (±1.75)、0.0794 (±0.041)、或0.068 mg/L；
• 在起始HDq12或HDq16治療後約第15天，血漿中游離阿柏西普濃度為約0.04 (±1.76)、0.044 (±0.0199)、或0.039 mg/L；
• 在起始HDq12或HDq16治療後約第22天，血漿中游離阿柏西普濃度為約0.02 (±1.76)、0.021 (±0.0148)、或0.023 mg/L；
• 在起始HDq12或HDq16治療後約第29天，血漿中游離阿柏西普濃度為約0.0077 (±0.0096)或0 mg/L(或＜0.0156 mg/L)；
• 在起始HDq12治療後約48週，血漿中游離阿柏西普濃度為約0.014 mg/L (±0.018)；
• 在起始HDq16治療後約48週，血漿中游離阿柏西普濃度為約0.00056 mg/L (±0.0038)；
• 在起始HDq12治療後約28週，血漿中游離阿柏西普濃度為約0.00088 mg/L (±0.0053)；
• 在起始HDq16治療後約28週，血漿中游離阿柏西普濃度為約0.015 mg/L (±0.016)；
• 在起始HDq12治療後約12週，血漿中游離阿柏西普濃度為約0.02 mg/L (±2)或約0.028 mg/L (±0.023)；
• 在起始HDq16治療後約12週，血漿中游離阿柏西普濃度為約0.02 mg/L (±2)或約0.029 mg/L (±0.023)；
• 在起始HDq12治療後約4週，血漿中游離阿柏西普濃度為約0.017 mg/L (±0.016)；
• 在起始HDq16治療後約4週，血漿中游離阿柏西普濃度為約0.017 mg/L (±0.016)；
• 在起始HDq12或HDq16治療後給藥後約4小時，血漿中經調整的結合阿柏西普濃度為約0.00 mg/L；
• 在起始HDq12或HDq16治療後給藥後約8小時，血漿中經調整的結合阿柏西普濃度為約0.00 mg/L；
• 在起始HDq12或HDq16治療後約第2天，血漿中經調整的結合阿柏西普濃度為約0.06 (±3.50)或0.12 (±0.19) mg/L；
• 在起始HDq12或HDq16治療後約第3天，血漿中經調整的結合阿柏西普濃度為約0.13 (±2.07)或0.17 (±0.155) mg/L；
• 在起始HDq12或HDq16治療後約第5天，血漿中經調整的結合阿柏西普濃度為約0.18 (±1.9)或0.22 (±0.157) mg/L；
• 在起始HDq12或HDq16治療後約第8天，血漿中經調整的結合阿柏西普濃度為約0.31 (±1.56)或0.33 (±0.135) mg/L；
• 在起始HDq12或HDq16治療後約第15天，血漿中經調整的結合阿柏西普濃度為約0.37 (±1.50)或0.39 (±0.130) mg/L；
• 在起始HDq12或HDq16治療後約第22天，血漿中經調整的結合阿柏西普濃度為約0.25 (±3.00)或0.34 (±0.155) mg/L；
• 在起始HDq12或HDq16治療後約第29天，血漿中經調整的結合阿柏西普濃度為約0.32 (±1.39)或0.33 (±0.0953) mg/L；
• 在起始HDq12治療後約48週，血漿中經調整的結合阿柏西普濃度為約0.3或0.38 mg/l(± 2.4或0.18)；
• 在起始HDq16治療後約48週，血漿中經調整的結合阿柏西普濃度為約0.17或0.2 mg/l(± 2或0.11)；
• 在起始HDq12治療後約28週，血漿中經調整的結合阿柏西普濃度為約0.2或0.22 mg/l(± 1.8或0.12)；
• 在起始HDq16治療後約28週，血漿中經調整的結合阿柏西普濃度為約0.32或0.37 mg/l(± 2或0.15)；
• 在起始HDq12治療後約12週，血漿中經調整的結合阿柏西普濃度為約0.6 mg/l(± 1.5或0.22)；
• 在起始HDq16治療後約12週，血漿中經調整的結合阿柏西普濃度為約0.6 mg/l(± 1.6或0.22)；
• 在起始HDq12治療後約4週，血漿中經調整的結合阿柏西普濃度為約0.34或0.38 mg/l(± 1.7或0.13)；
• 在起始HDq16治療後約4週，血漿中經調整的結合阿柏西普濃度為約0.33或0.36 mg/l(± 1.7或0.14)；
• 與阿柏西普相比的非劣性BVCA，對於前5次注射以大約每4週2 mg，接著大約每8週一次或每2個月一次2 mg玻璃體內給藥阿柏西普；
• 罹患DME之個體中之眼部(例如，眼內壓)及非眼部安全性(例如，高血壓事件或APTC事件)或死亡率類似於阿柏西普之眼部及非眼部安全性或死亡率，對於前3、或4、或5次注射以大約每4週2 mg，接著大約每8週一次或每2個月一次2 mg玻璃體內給藥阿柏西普；
• 罹患nAMD之個體中之療效及/或安全性類似於以大約每4週2 mg，接著大約每8週一次或每2個月一次2 mg經玻璃體內給藥達前3次注射之阿柏西普的療效及/或安全性，例如其中療效測量為BCVA增加及/或視網膜中央厚度減小，例如其中安全性測量為不良事件(任何注射後30天內任何時間發生的治療引發不良事件)之發生率，諸如血壓升高、眼內壓升高、視覺受損、玻璃體漂浮物、玻璃體剝離、虹膜新生血管、及/或玻璃體出血；
• 起始治療後約1、1.5、2、或3天血漿中峰值游離阿柏西普濃度；
• 血漿中最大游離阿柏西普濃度為約0.1、0.12、0.13、0.14、或0.2 mg/l；
• 游離阿柏西普之血漿半衰期為約10、11、12、或13天；
• 起始治療後約14天血漿中峰值經調整的結合阿柏西普濃度；
• 血漿中最大游離阿柏西普濃度為約0.4 mg/l；及/或
• 游離阿柏西普之血漿半衰期為約281天。
因此，本發明提供以下：
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後約第4週視網膜中央厚度(CRT)之變化為約-130.2微米；及/或當接受HDq16方案時，CRT之變化為約-111.6微米；當接受HDq12方案時，在起始治療後約第8週視網膜中央厚度(CRT)之變化為約-152.5微米；及/或當接受HDq16方案時，CRT之變化為約-134.5微米；當接受HDq12方案時，在起始治療後約第12週視網膜中央厚度(CRT)之變化為約-160.9微米；及/或當接受HDq16方案時，CRT之變化為約-147.7微米；當接受HDq12方案時，在起始治療後約第16週視網膜中央厚度(CRT)之變化為約-150微米；及/或當接受HDq16方案時，CRT之變化為約-141.1微米；當接受HDq12方案時，在起始治療後約第20週視網膜中央厚度(CRT)之變化為約-135.9微米；及/或當接受HDq16方案時，CRT之變化為約-128微米；當接受HDq12方案時，在起始治療後約第24週視網膜中央厚度(CRT)之變化為約-162.7微米；及/或當接受HDq16方案時，CRT之變化為約-115.7微米；當接受HDq12方案時，在起始治療後約第28週視網膜中央厚度(CRT)之變化為約-163.4微米；及/或當接受HDq16方案時，CRT之變化為約-147.9微米；當接受HDq12方案時，在起始治療後約第32週視網膜中央厚度(CRT)之變化為約-148.2微米；及/或當接受HDq16方案時，CRT之變化為約-142.3微米；當接受HDq12方案時，在起始治療後約第36週視網膜中央厚度(CRT)之變化為約-167.4微米；及/或當接受HDq16方案時，CRT之變化為約-132.6微米；當接受HDq12方案時，在起始治療後約第40週視網膜中央厚度(CRT)之變化為約-159.2微米；及/或當接受HDq16方案時，CRT之變化為約-121.1微米；當接受HDq12方案時，在起始治療後約第44週視網膜中央厚度(CRT)之變化為約-146.7微米；及/或當接受HDq16方案時，CRT之變化為約-143.9微米；當接受HDq12方案時，在起始治療後約第48週視網膜中央厚度(CRT)之變化為約-170.6微米；及/或當接受HDq16方案時，CRT之變化為約-146.1微米；在起始治療後約第4週，當接受HDq12方案時，視網膜中央厚度(CRT)為約260.2微米(例如，其中基線CRT係約390.4微米)；及/或當接受HDq16方案時，CRT為約263.6微米(例如，當基線CRT係約375.2微米)；在起始治療後約第8週，當接受HDq12方案時，視網膜中央厚度(CRT)為約237.9微米(例如，其中基線CRT係約390.4微米)；及/或當接受HDq16方案時，CRT為約240.7微米(例如，當基線CRT係約375.2微米)；在起始治療後約第12週，當接受HDq12方案時，視網膜中央厚度(CRT)為約229.5微米(例如，其中基線CRT係約390.4微米)；及/或當接受HDq16方案時，CRT為約227.5微米(例如，當基線CRT係約375.2微米)；在起始治療後約第16週，當接受HDq12方案時，視網膜中央厚度(CRT)為約240.4微米(例如，其中基線CRT係約390.4微米)；及/或當接受HDq16方案時，CRT為約234.1微米(例如，當基線CRT係約375.2微米)；在起始治療後約第20週，當接受HDq12方案時，視網膜中央厚度(CRT)為約254.5微米(例如，其中基線CRT係約390.4微米)；及/或當接受HDq16方案時，CRT為約247.2微米(例如，當基線CRT係約375.2微米)；在起始治療後約第24週，當接受HDq12方案時，視網膜中央厚度(CRT)為約227.7微米(例如，其中基線CRT係約390.4微米)；及/或當接受HDq16方案時，CRT為約259.5微米(例如，當基線CRT係約375.2微米)；在起始治療後約第28週，當接受HDq12方案時，視網膜中央厚度(CRT)為約227微米(例如，其中基線CRT係約390.4微米)；及/或當接受HDq16方案時，CRT為約227.3微米(例如，當基線CRT係約375.2微米)；在起始治療後約第32週，當接受HDq12方案時，視網膜中央厚度(CRT)為約242.2微米(例如，其中基線CRT係約390.4微米)；及/或當接受HDq16方案時，CRT為約232.9微米(例如，當基線CRT係約375.2微米)；在起始治療後約第36週，當接受HDq12方案時，視網膜中央厚度(CRT)為約223微米(例如，其中基線CRT係約390.4微米)；及/或當接受HDq16方案時，CRT為約242.6微米(例如，當基線CRT係約375.2微米)；在起始治療後約第40週，當接受HDq12方案時，視網膜中央厚度(CRT)為約231.2微米(例如，其中基線CRT係約390.4微米)；及/或當接受HDq16方案時，CRT為約254.1微米(例如，當基線CRT係約375.2微米)；在起始治療後約第44週，當接受HDq12方案時，視網膜中央厚度(CRT)為約243.7微米(例如，其中基線CRT係約390.4微米)；及/或當接受HDq16方案時，CRT為約231.3微米(例如，當基線CRT係約375.2微米)；及/或在起始治療後約第48週，在患有PCV及nAMD的有需要之個體中，當接受HDq12方案時，視網膜中央厚度(CRT)為約219.8微米(例如，其中基線CRT係約390.4微米)；及/或當接受HDq16方案時，CRT為約229.1微米(例如，當基線CRT係約375.2微米)，接著於具有PCV和nAMD該需求個體起始治療；包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，BCVA增加約3.0個字母(ETDRS)；及/或當接受HDq16方案時，起始治療後約第4週增加約3.0個字母；當接受HDq12方案時，BCVA增加約6.0個字母(ETDRS)；及/或當接受HDq16方案時，起始治療後約第8週增加約5.0個字母；當接受HDq12方案時，BCVA增加約7.0個字母(ETDRS)；及/或當接受HDq16方案時，起始治療後約第12週增加約6.0個字母；當接受HDq12方案時，BCVA增加約7.0個字母(ETDRS)；及/或當接受HDq16方案時，起始治療後約第16週增加約7.0個字母；當接受HDq12方案時，BCVA增加約7.0個字母(ETDRS)；及/或當接受HDq16方案時，起始治療後約第20週增加約7.0個字母；當接受HDq12方案時，BCVA增加約7.0個字母(ETDRS)；及/或當接受HDq16方案時，起始治療後約第24週增加約5.0個字母；當接受HDq12方案時，BCVA增加約9.0個字母(ETDRS)；及/或當接受HDq16方案時，起始治療後約第28週增加約7.0個字母；當接受HDq12方案時，BCVA增加約8.0個字母(ETDRS)；及/或當接受HDq16方案時，起始治療後約第32週增加約10.0個字母；當接受HDq12方案時，BCVA增加約8.0個字母(ETDRS)；及/或當接受HDq16方案時，起始治療後約第36週增加約10.0個字母；當接受HDq12方案時，BCVA增加約9.0個字母(ETDRS)；及/或當接受HDq16方案時，起始治療後約第40週增加約8.0個字母；當接受HDq12方案時，BCVA增加約9.0個字母(ETDRS)；及/或當接受HDq16方案時，起始治療後約第44週增加約8.0個字母；當接受HDq12方案時，BCVA增加約9.0或10個字母(ETDRS)；及/或當接受HDq16方案時，起始治療後約第48週增加約9.0個字母；在患有PCV及nAMD的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)投予；
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，BCVA為約59個字母(ETDRS)(例如，其中基線BCVA係約57個字母)；及/或當接受HDq16方案時，BCVA為約64個字母(ETDRS)(例如，其中基線BCVA係約60個字母)；起始治療後約第4週；當接受HDq12方案時，BCVA為約63個字母(ETDRS)(例如，其中基線BCVA係約57個字母)；及/或當接受HDq16方案時，BCVA為約65個字母(ETDRS)(例如，其中基線BCVA係約60個字母)；起始治療後約第8週；當接受HDq12方案時，BCVA為約63個字母(ETDRS)(例如，其中基線BCVA係約57個字母)；及/或當接受HDq16方案時，BCVA為約66個字母(ETDRS)(例如，其中基線BCVA係約60個字母)；起始治療後約第12週；當接受HDq12方案時，BCVA為約64個字母(ETDRS)(例如，其中基線BCVA係約57個字母)；及/或當接受HDq16方案時，BCVA為約67個字母(ETDRS)(例如，其中基線BCVA係約60個字母)；起始治療後約第16週；當接受HDq12方案時，BCVA為約64個字母(ETDRS)(例如，其中基線BCVA係約57個字母)；及/或當接受HDq16方案時，BCVA為約68個字母(ETDRS)(例如，其中基線BCVA係約60個字母)；起始治療後約第20週；當接受HDq12方案時，BCVA為約64個字母(ETDRS)(例如，其中基線BCVA係約57個字母)；及/或當接受HDq16方案時，BCVA為約67個字母(ETDRS)(例如，其中基線BCVA係約60個字母)；起始治療後約第24週；當接受HDq12方案時，BCVA為約65個字母(ETDRS)(例如，其中基線BCVA係約57個字母)；及/或當接受HDq16方案時，BCVA為約68個字母(ETDRS)(例如，其中基線BCVA係約60個字母)；起始治療後約第28週；當接受HDq12方案時，BCVA為約64個字母(ETDRS)(例如，其中基線BCVA係約57個字母)；及/或當接受HDq16方案時，BCVA為約71個字母(ETDRS)(例如，其中基線BCVA係約60個字母)；起始治療後約第32週；當接受HDq12方案時，BCVA為約64個字母(ETDRS)(例如，其中基線BCVA係約57個字母)；及/或當接受HDq16方案時，BCVA為約71l個字母(ETDRS)(例如，其中基線BCVA係約60個字母)；起始治療後約第36週；當接受HDq12方案時，BCVA為約65個字母(ETDRS)(例如，其中基線BCVA係約57個字母)；及/或當接受HDq16方案時，BCVA為約69個字母(ETDRS)(例如，其中基線BCVA係約60個字母)；起始治療後約第40週；當接受HDq12方案時，BCVA為約65個字母(ETDRS)(例如，其中基線BCVA係約57個字母)；及/或當接受HDq16方案時，BCVA為約68個字母(ETDRS)(例如，其中基線BCVA係約60個字母)；起始治療後約第44週；及/或當接受HDq12方案時，BCVA為約65個字母(ETDRS)(例如，其中基線BCVA係約57個字母)；及/或當接受HDq16方案時，BCVA為約69個字母(ETDRS)(例如，其中基線BCVA係約60個字母)；起始治療後約第48週；在患有多發息肉性脈絡膜血管病變(PCV)及nAMD的有需要之個體中；包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予；
• 一種方法，其用於達成起始治療後約第12週，當接受HDq12方案時，總病變大小減小約0.4475 (±2.3)或0.5 (±2.3) mm
2，或當接受HDq16方案時，減小約0.3923 (±2.6)或0.4 (±2.6) mm
2；起始治療後約第48週，當接受HDq12方案時，總病變大小減小約0.3628 (±2.9)或0.4 (±2.9) mm
2，或當接受HDq16方案時，減小約0.2856 (±3.2)或0.3 (±3.2) mm
2；及/或起始治療後約第60週，當接受HDq12方案時，總病變大小減小約0.5199 (±2.8)或0.6 (±2.8) mm
2，或當接受HDq16方案時，減小約0.3530 (±3.2)或0.4 (±3.2) mm
2，在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予；
• 一種方法，其用於達成在起始治療後第4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、或60週如藉由早期糖尿病性視網膜病變治療研究(ETDRS)視力表測量的，BCVA增加≥5、≥10、≥15、或≥20個字母，在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成起始治療後第4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、或60週無視網膜內液(IRF)及無視網膜下液；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成起始治療後第4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、或60週脈絡膜新生血管(CNV)大小減小；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成起始治療後第4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、或60週總病變CNV面積減小；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成起始治療後第4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、或60週IRF及/或SRF之損失；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成起始治療後第4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、或60週中央子域視網膜厚度(CST)減小；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成如藉由美國國家眼科機構視覺功能調查表-25 (NEI-VFQ-25)所測量的在起始治療後第4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、或60週視覺相關生活品質增加；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成起始治療後第4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、或60週BCVA的至少69(大約20/40 Snellen等效)的ETDRS字母得分；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成自治療開始之第4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、或60週最佳矯正視力(BVCA)之改進；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成自治療開始之第4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、或60週，如藉由早期糖尿病性視網膜病變治療研究(ETDRS)視力表或Snellen等效所測量的，BCVA增加≥2個字母、≥3個字母、≥4個字母、≥5個字母、≥6個字母、或≥7個字母；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後4週BCVA改進約2或3個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約3個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後8週BCVA改進約5個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約4或5個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後12週BCVA改進約5或6個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約5或6個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後16週BCVA改進約6個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後20週BCVA改進約6個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後24週BCVA改進約5或6個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約5或6個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後28週BCVA改進約7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後32週BCVA改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約7個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後36週BCVA改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後40週BCVA改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約5或6個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後44週BCVA改進約7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約5或6個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後48週BCVA改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後52週BCVA改進約7或8個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後56週BCVA改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後60週BCVA改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後約48至約60週BCVA改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案；或接受HDq16方案時，在起始治療後60週BCVA改進約5、10、或15個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成在起始治療後約第8、9、10、11、或12週BCVA之改進，此後該改進在治療方案至至少第48週或60週期間保持在約±1或±2個ETDRS字母(或Snellen等效)內，在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後4週BCVA為約63個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約63個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後8週BCVA為約65個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約65個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後12週BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後16週BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後20週BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後24週BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後28週BCVA為約67個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後32週BCVA為約67個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約67個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後36週BCVA為約67個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後40週BCVA為約67個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後44週BCVA為約68個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後48週BCVA為約67個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後52週BCVA為約67或68個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約66或67個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後56週BCVA為約66或67個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約66或67個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後60週BCVA為約66或67個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約66或67個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後約第48週與約第60週之間BCVA為約66至約72個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約66至約70個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成自治療開始之約4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、或60週之中央子域中不具有液體(總液體、視網膜內液[IRF]、及/或視網膜下液[SRF])之視網膜；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成自治療開始之約4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、或60週無視網膜下色素上皮液；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成自治療開始之約4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、或60週螢光素血管攝影術(FA)無液體滲漏；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成自治療開始之第4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、或60週視網膜中央厚度(CRT)減小至少約100、125、130、135、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、或150微米；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後4週視網膜中央厚度之變化為約-120、或-121、或-122、或-122.4、或-120.2微米；或當接受HDq16方案時，變化為約-126、或-127、或-126.6、或-126.3微米；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後8週視網膜中央厚度之變化為約-132、-133、-134、-135、或-136、或-136.2、或-132.8微米；或當接受HDq16方案時，變化為約-139、或-140、或-139.5、或-139.6微米；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後12週視網膜中央厚度之變化為約-136、-137、-138、-139、-140、或-141、或-140.9、或-136.6微米；或當接受HDq16方案時，變化為約-144、或-143、或-143.5微米，在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後16週視網膜中央厚度之變化為約-120、或-121、或-122、或-123、或-124、或-123.4、或-120.1微米；或當接受HDq16方案時，變化為約-132、或-133、或-132.1、或-133.1微米；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後20週視網膜中央厚度之變化為約-110、或-111、或-112、或-113、或-114、或-113.6、或-110.9微米；或當接受HDq16方案時，變化為約-115、或-116、或-117、或-118、或-115.8、或-117.7微米；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後24週視網膜中央厚度之變化為約-134、-135、-136、或-137、或-138、或-137.6、或-134.9微米；或當接受HDq16方案時，變化為約-105、或-106、或-107、或-108、或-105.3、或-107.8微米；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後28週視網膜中央厚度之變化為約-130、-131、或-132、或-133、或-134、或-133.7、或-130.7微米；或當接受HDq16方案時，變化為約-144、或-145、或-146、或-147、或-148、或-144.7、或-147.2微米；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後32週視網膜中央厚度之變化為約-118、或-19、或-120、或-121、或-120.4、或-118.1微米；或當接受HDq16方案時，變化為約-141、或-142、或-143、或-144、或-141.5、或-144微米；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後36週視網膜中央厚度之變化為約-142、或-143、或-144、或-144.2、或-142.2微米；或當接受HDq16方案時，變化為約-126、或-127、-128、或-129、或-130、或-131、或-126.4、或-130.5微米；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後40週視網膜中央厚度之變化為約-131、-132、-133、或-134、或-133.8、或-131.2微米；或當接受HDq16方案時，變化為約-127、-128、或-127.5微米；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後44週視網膜中央厚度之變化為約-120、或-121、或-122、或-123、或-124、或-125、或-124.7、或-120.3微米；或當接受HDq16方案時，變化為約-143、-144、或-145、或-144.8微米；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後48週視網膜中央厚度之變化為約-142、或-143、或-144、或-144.4、或-142.3微米；或當接受HDq16方案時，變化為約-143、或-144、或-145、或-146、或-147、或-148、或-143.8、或-147.1微米；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後第4週視網膜中央厚度為約248.2微米；或當接受HDq16方案時，視網膜中央厚度為約244.1微米；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後第8週視網膜中央厚度為約234.4微米；或當接受HDq16方案時，視網膜中央厚度為約231.2微米；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後第12週視網膜中央厚度為約229.7微米；或當接受HDq16方案時，視網膜中央厚度為約226.7微米；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後第16週視網膜中央厚度為約247.2微米；或當接受HDq16方案時，視網膜中央厚度為約238.6微米；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後第20週視網膜中央厚度為約257微米；或當接受HDq16方案時，視網膜中央厚度為約254.9微米；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後第24週視網膜中央厚度為約233微米；或當接受HDq16方案時，視網膜中央厚度為約265.4微米；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後第28週視網膜中央厚度為約236.9微米；或當接受HDq16方案時，視網膜中央厚度為約226微米；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後第32週視網膜中央厚度為約250.2微米；或當接受HDq16方案時，視網膜中央厚度為約229.2微米；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後第36週視網膜中央厚度為約226.4微米；或當接受HDq16方案時，視網膜中央厚度為約244.3微米；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後第40週視網膜中央厚度為約236.8微米；或當接受HDq16方案時，視網膜中央厚度為約243.7微米；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後第44週視網膜中央厚度為約245.9微米；或當接受HDq16方案時，視網膜中央厚度為約227.7微米；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後第48週視網膜中央厚度為約226微米；或當接受HDq16方案時，視網膜中央厚度為約226.9微米；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後第52週視網膜中央厚度為約227.4微米；或當接受HDq16方案時，視網膜中央厚度為約231.1微米；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後第56週視網膜中央厚度為約234.3微米；或當接受HDq16方案時，視網膜中央厚度為約233.2微米；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後第60週視網膜中央厚度為約218.8微米；或當接受HDq16方案時，視網膜中央厚度為約221.9微米；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成在起始治療後約第4、5、6、7、或8週之視網膜中央厚度，或在起始治療後第4、5、6、7、或8週之CRT之減小，此後該視網膜中央厚度或該CRT之減小在治療方案至至少第48週期間保持(在約±10、±11、或±12微米內)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成在起始HDq12或HDq16治療後約4小時，血漿中游離阿柏西普濃度為約0.0409 (±0.0605)，低於定量限值(BLQ)或0 mg/L(或＜0.0156 mg/L)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成在起始HDq12或HDq16治療後約8小時，血漿中游離阿柏西普濃度為約0.05 (±3.78)、0.0973 (±0.102)、或0.0672 mg/L；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成在起始HDq12或HDq16治療後約第2天，血漿中游離阿柏西普濃度為約0.11 (±2.21)、0.146 (±0.110)、或0.0903 mg/L；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成在起始HDq12或HDq16治療後約第3天，血漿中游離阿柏西普濃度為約0.11 (±2.06)、0.137 (±0.0947)、或0.112 mg/L；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成在起始HDq12或HDq16治療後約第5天，血漿中游離阿柏西普濃度為約0.08 (±1.86)、0.0933 (±0.0481)、或0.0854 mg/L；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成在起始HDq12或HDq16治療後約第8天，血漿中游離阿柏西普濃度為約0.07 (±1.75)、0.0794 (±0.0413)、或0.0682 mg/L；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成在起始HDq12或HDq16治療後約第15天，血漿中游離阿柏西普濃度為約0.04 (±1.76)、0.0435 (±0.0199)、或0.0385 mg/L；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成在起始HDq12或HDq16治療後約第22天，血漿中游離阿柏西普濃度為約0.02 (±1.76)、0.0213 (±0.0148)、或0.0232 mg/L；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成在起始HDq12或HDq16治療後約第29天，血漿中游離阿柏西普濃度為約0.00766 (±0.00958)、或BLQ、或0 mg/L(或＜0.0156 mg/L)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成在起始HDq12或HDq16治療後給藥後約4小時，血漿中經調整的結合阿柏西普濃度為約0.00 mg/L；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成在起始HDq12或HDq16治療後給藥後約8小時，血漿中經調整的結合阿柏西普濃度為約0.00 mg/L；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成在起始HDq12或HDq16治療後約第2天，血漿中經調整的結合阿柏西普濃度為約0.06 (±3.50)或0.124 (±0.186) mg/L；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成在起始HDq12或HDq16治療後約第3天，血漿中經調整的結合阿柏西普濃度為約0.13 (±2.07)或0.173 (±0.155) mg/L；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成在起始HDq12或HDq16治療後約第5天，血漿中經調整的結合阿柏西普濃度為約0.18 (±1.88)或0.223 (±0.157) mg/L；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成在起始HDq12或HDq16治療後約第8天，血漿中經調整的結合阿柏西普濃度為約0.31 (±1.56)或0.334 (±0.135) mg/L；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成在起始HDq12或HDq16治療後約第15天，血漿中經調整的結合阿柏西普濃度為約0.37 (±1.50)或0.393 (±0.130) mg/L；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成在起始HDq12或HDq16治療後約第22天，血漿中經調整的結合阿柏西普濃度為約0.25 (±3.00)或0.335 (±0.155) mg/L；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成在起始HDq12或HDq16治療後約第29天，血漿中經調整的結合阿柏西普濃度為約0.32 (±1.39)或0.331 (±0.0953) mg/L；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成與阿柏西普相比的非劣性BVCA，對於前5次注射以大約每4週2 mg，接著大約每8週一次或每2個月一次2 mg玻璃體內給藥阿柏西普；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成起始治療後約1、1.5、2、或3天血漿中峰值游離阿柏西普濃度；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20方案)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成血漿中最大游離阿柏西普濃度為約0.1、0.12、0.13、0.14、或0.2 mg/l；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成起始治療後約14天血漿中峰值經調整的結合阿柏西普濃度；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
及
• 一種方法，其用於達成血漿中最大游離阿柏西普濃度為約0.4 mg/l；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成
當接受HDq12方案時，在第0週(起始治療)與第4週之間視網膜中央厚度之變化為約-112、或-113、或-112.4微米；
當接受HDq12方案時，在第4週與第8週之間視網膜中央厚度之變化為約-13、或-14、或-13.8微米；
當接受HDq12方案時，在第8週與第12週之間視網膜中央厚度之變化為約-4、或-5、或-4.7微米；
當接受HDq12方案時，在第20週與第24週之間視網膜中央厚度之變化為約-24或-25微米；
當接受HDq12方案時，在第32週與第36週之間視網膜中央厚度之變化為約-23、或-24、或-23.8微米；
當接受HDq12方案時，在第44週與第48週之間視網膜中央厚度之變化為約-19、或-20、或-19.7微米；
當接受HDq16方案時，在第0週與第4週之間視網膜中央厚度之變化為約-126、-127、或-126.6微米；
當接受HDq16方案時，在第4週與第8週之間視網膜中央厚度之變化為約-12、-13、或-12.9微米；
當接受HDq16方案時，在第8週與第12週之間視網膜中央厚度之變化為約-4、或-5、或-4.5微米；
當接受HDq16方案時，在第24週與第28週之間視網膜中央厚度之變化為約-39、-40、或-39.4微米；
當接受HDq16方案時，在第36週與第40週之間視網膜中央厚度之變化為約0、或-1、或-0.6微米；
當接受HDq16方案時，在第40週與第44週之間視網膜中央厚度之變化為約-15或-16微米；
當接受HDq16方案時，在第44週與第48週之間視網膜中央厚度之變化為約0、或-1、或-0.8微米；
當接受HDq16方案時，在第56週與第60週之間視網膜中央厚度之變化為約-11、-12、或-11.3微米；
在患有血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
在本發明之一實施例中，CRT及/或視網膜液係如頻譜域光學同調斷層掃描(SD-OCT)所測量。在本發明之一實施例中，只要個體接受治療方案，則維持此等達成中之任一者。
結合阿柏西普(經調整的結合阿柏西普)之分子量調整濃度係藉由將觀測到的濃度乘以0.717來計算，以解釋本文中所論述之濃度-時間曲線中血漿中複合物中的目標VEGF量。
在本發明之一實施例中，接受血管新生眼睛病症(例如，nAMD)之治療的個體與接受根據處方劑量方案(2q8)之Eylea的個體相比未經歷或不太可能經歷：
• 眼部嚴重TEAE(例如，起始治療後直至第48週)，例如囊下性白內障、視網膜剝離、潰瘍性角膜炎、玻璃體出血或眼內壓升高、閉角型青光眼、白內障、脈絡膜剝離、視網膜剝離、視網膜出血、皮膚裂傷、及/或玻璃體出血；
• TEAE眼內發炎(例如，起始治療後直至第48週)，例如脈絡膜視網膜炎、虹膜睫狀體炎、虹膜炎、眼色素層炎、玻璃體細胞、及/或玻璃體炎；
• 非眼部嚴重TEAE(例如，起始治療後直至第48週)，例如急性左心室衰竭、急性心肌梗塞、心跳停止、冠狀動脈疾病、心肌梗塞、Covid-19肺炎、壞疽、肺炎、低鈉血症、腦血管意外、急性腎損傷、急性呼吸衰竭、心絞痛、胸痛、蜂窩組織炎、肺炎、急性腎盂腎炎、尿路感染、上肢骨折、低鈉血症、骨關節炎、膀胱贅瘤、及/或腦血管意外；
• 治療引發APTC事件(例如，起始治療後直至第48週)，例如非致命性心肌梗塞、非致命性中風、及/或血管性死亡；
• 治療引發高血壓事件(例如，起始治療後直至第48週)，例如血壓(舒張壓及/或心縮壓)升高、高血壓、舒張期高血壓、收縮期高血壓、高血壓危象(hypertensive crisis)、高血壓急症(hypertensive emergency)、急迫性高血壓(hypertensive urgency)、底線性高血壓、及/或白大衣性高血壓；
• 潛在臨床顯著值(例如，起始治療後直至第48週)，例如收縮壓≥160 mmHg，及自基線增加≥20 mmHg；及/或舒張壓≥110 mmHg，及自基線增加≥10 mmHg；及/或
• 死亡(例如，起始治療後直至第48週)，例如由於心跳停止、心跳呼吸停止、左心室衰竭、心肌梗塞、死亡、猝死、covid-19、肺炎、糖尿病代謝失代償、子宮內膜癌、急性腎損傷、腹部絞窄性疝、吸入性肺炎、顱骨骨折、轉移性贅瘤、及/或非小細胞肺癌
本發明進一步包括用於達成罹患nAMD之個體中之藥物動力學效應的方法，其包含向個體之眼睛投予
至少一個劑量(例如，第一劑量)之約≥8 mg VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)。藥物動力學效應可係下文所闡述之一或多者：
• 相對於2 mg劑量之VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)之眼部清除，游離VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)之眼部清除減少例如約34%；
• 例如在第一劑量之約1、2、或3天內，血漿中0.2至0.3(例如，0.310或0.245)mg/l游離VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)；
• 例如在第一劑量之約14、15、或16天內，血漿中約0.38或0.5 mg/l經調整的結合VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)；
• 在第一劑量之約3或4週達至血漿中之游離VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)的LLOQ(約15.6 ng/ml)；
• 在第一劑量之約15週達至眼部隔室中之游離VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)的LLOQ(約15.6 ng/ml)；
• 達至游離VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)的LLOQ(約15.6 ng/ml)，比達成2 mg劑量之拮抗劑耗時長約6週；
• VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)自眼部隔室中之清除係約0.41 ml/天；
例如，其中向個體投予：
單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週(較佳地，4週)投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(較佳地，12、16、或20週)投予
在本發明之一實施例中，用於治療或預防有需要之個體中之nAMD的方法包含藉由每4週(大約每28天+/-7天，每月)玻璃體內注射投予來投予≥8 mg阿柏西普(0.07 mL或70微升)達前三個劑量，接著經由每8至16週(2至4個月，+/-7天)一次玻璃體內注射投予≥8 mg阿柏西普(0.07 mL)。
某些個體可例如基於某些排除標準之存在而排除在投予之外。例如，在本發明之一實施例中，標準係以下中之一或多者：眼部感染、眼周感染；活動性眼內發炎；及/或例如對阿柏西普或其調配物之任何組分的過敏性。本文中所呈現之方法可包括根據此類排除標準評估個體及若在個體中發現排除標準中之任一或多者，而將個體排除在投予之外的步驟；且若未發現排除標準，則進行投予。
在本發明之一實施例中，監測接受VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)之個體的不良事件(AE)，諸如結膜出血、白內障、玻璃體剝離、玻璃體漂浮物、角膜上皮缺損、及/或眼內壓升高。若發現AE，則可治療該個體之AE且可中斷或繼續治療。
本發明之方法可包括準備步驟，其包括使用包裝在一起的(包括形成本發明之部件的此類物品的套組)
• 一個具有保護性塑膠蓋及塞子的單一劑量玻璃小瓶，其含有約70微升的包含≥8 mg阿柏西普之水性調配物；
• 一個包括尖端及斜面的18規格× 1½吋、5微米的過濾針頭；
• 一個30規格× ½吋注射針頭；及
• 一個具有標記70微升體積之刻度線的1 mL 魯爾鎖注射器。
步驟可包括例如：(1)目視檢查小瓶中之水性調配物，且若可見微粒、混濁、或變色，則使用另一瓶含有阿柏西普之水性調配物；(2)自小瓶移除保護性塑膠蓋；及(3)用酒精擦拭清潔小瓶之頂部；接著，使用具有以下步驟之無菌技術：(4)自其等包裝移除18規格× 1½吋、5微米的過濾針頭及1 mL注射器；(5)藉由將其扭轉至魯爾鎖注射器尖端來將過濾針頭附接至注射器；(6)將過濾針頭推入瓶塞中心，直至針頭完全插入小瓶中，且尖端接觸小瓶之底部或底部邊緣；(7)將所有阿柏西普小瓶內容物抽出至注射器中，保持小瓶直立，略微傾斜，同時確保過濾針頭之斜面浸入液體中；(8)繼續傾斜小瓶，在抽出期間，保持過濾針頭之斜面浸入調配物中；(9)當清空小瓶時將柱塞桿充分拉回，以便完全清空過濾針頭；(10)自注射器移除過濾針頭，且丟掉過濾針頭；(11)自其包裝移除30規格× ½吋注射針頭，且藉由將注射針頭牢固地扭轉至魯爾鎖注射器尖端來將注射針頭附接至注射器；(12)握住注射器，針頭朝上，且檢查注射器是否有氣泡，若有氣泡，則用手指輕輕敲擊注射器，直至氣泡升至頂部；及(13)緩慢按下柱塞，使得柱塞尖端與注射器上之標記70微升的刻度線對齊。
較佳地，如在本發明之方法中進行的阿柏西普注射係在受控的無菌條件下進行，該等受控的無菌條件包含外科手消毒及使用無菌手套、無菌腹布、及無菌開瞼器(或等效物)，並且在注射之前投予麻醉及局部廣譜殺菌劑。
切換
本發明包括以下實施例：其中個體具有接受一或多個劑量之阿柏西普或任何其他VEGF拮抗劑(例如，2 mg阿柏西普，諸如Eylea(例如，2q8方案)，或一或多個劑量之約8 mg阿柏西普)之歷史，然後自方案中之任何步驟開始切換至本發明之給藥方案，例如HDq12、HDq16、HDq20、HDq12-20、或HDq16-20。
例如，個體可能已起始投予由第一製程製造之阿柏西普(第一阿柏西普)，然後切換至由不同製程製造之阿柏西普(例如，第二阿柏西普；例如生物相似性阿柏西普)；例如，其中各製程係由不同製造商進行。
個體最初可根據包含投予3次初始月劑量，接著每8週投予一或多個維持劑量(例如，Eylea)的2q8給藥方案接受阿柏西普，然後切換至HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20。HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案中所投予之阿柏西普可能已由不用製程，例如由不同製造商製造。
另外，個體可接受阿柏西普之HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案，然後切換至由不同製程，例如由不同製造商製造之阿柏西普，同時保持接受HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案。
本發明涵蓋但不限於用於治療血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)之方法，其中個體自用於HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20方案中之第一阿柏西普(由一個製程製造)切換至用於HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20方案中之第二阿柏西普(由另一製程製造)。本發明包括以下實施例：其中個體在接受初始劑量、一或多個第二劑量、或一或多個第三/維持劑量之第一阿柏西普HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20方案後在任何給藥階段(初始、第二、或第三/維持)時起始第二阿柏西普HDq12或HDq16方案治療。因此，本發明包括以下實施例：其中個體自第一HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20方案之任何階段切換至第二HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20方案之任何階段。較佳地，個體將在對應於第一HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20方案停止給藥之給藥階段的給藥階段開始接受第二阿柏西普HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20方案，例如若以第一阿柏西普療法的特定第二劑量到期，則個體將及時接受第二阿柏西普的相同的第二劑量，且例如此後視需要繼續接受根據HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20方案的第二阿柏西普。
本發明涵蓋但不限於用於治療血管新生眼睛病症之方法，其中個體自用於2q8中之第一阿柏西普切換至用於HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20方案中之第二阿柏西普。本發明包括以下實施例：其中個體在接受初始劑量、一或多個第二劑量、或一或多個第三/維持劑量之第一阿柏西普2q8方案後在任何給藥階段(初始、第二、或第三/維持)時起始第二阿柏西普HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20方案治療。因此，本發明包括以下實施例：其中例如個體在接受第一阿柏西普的2q8方案中之初始及單個第二劑量之後直接切換至第二阿柏西普的HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20方案之維持階段。
在本發明之一實施例中，已接受根據處方劑量方案之初始、一或多個第二劑量、及/或一或多個第三劑量之2 mg阿柏西普(例如，Eylea)療法(例如，2q8)之個體可接受≥8 mg劑量之阿柏西普、在約8、或10、或12週內接受治療醫師的評估，且若根據治療醫師之診斷每12週、或每16週、或每20週給藥係適當的(例如，不存在BCVA過度損失及/或CRT增加)，則繼續每12至20週、或12週、或16週、或20週以≥8 mg阿柏西普給藥該個體。
本發明包括用於治療或預防有需要之個體中之血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的方法，其藉由向該個體投予≥8 mg阿柏西普，其中：
• 個體已接受初始≥8 mg劑量之阿柏西普；接著該方法包含：在1個月後，向個體投予第一個≥8 mg第二劑量之阿柏西普，及此後1個月，投予第2個≥8 mg第二劑量之阿柏西普；以及接著，此後每12至20、或12、或16、或20週，根據HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個≥8 mg維持劑量之阿柏西普；
或
• 個體已接受初始≥8 mg劑量之阿柏西普及1個月後，第1個≥8 mg第二劑量之阿柏西普，接著該方法包含：在又1個月後，向個體投予第2個≥8 mg第二劑量之阿柏西普；以及接著，此後每12至20、或12、或16、或20週，根據HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個≥8 mg維持劑量之阿柏西普；
或
• 個體已接受初始≥8 mg劑量之阿柏西普、及1個月後，第1個≥8 mg第二劑量之阿柏西普、及另一個月後，第2個≥8 mg第二劑量之阿柏西普；接著該方法包含：在12至20、或12、或16、或20週後，向個體投予第1個≥8 mg維持劑量之阿柏西普，及根據HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案，每12至20、或12、或16、或20週投予所有後續≥8 mg維持劑量之阿柏西普；
或
• 個體已接受初始≥8 mg劑量之阿柏西普、及1個月後，第1個≥8 mg第二劑量之阿柏西普、及另一個月後，第2個≥8 mg第二劑量之阿柏西普，接著此後每12至20、或12、或16、或20週，個體已接受一或多個≥8 mg維持劑量之阿柏西普；接著該方法包含：在最後一個維持劑量之阿柏西普之12至20、或12、或16、或20週後，向個體投予一或多個≥8 mg維持劑量之阿柏西普，及根據HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案，每12至20、或12、或16、或20週投予所有後續≥8 mg維持劑量之阿柏西普；
個體可自參考2 mg阿柏西普給藥方案切換至HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案之特定步驟。例如，個體可僅接受初始2 mg之參考劑量，然後跳過HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20之初始及第二劑量，開始接受HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20維持劑量。本發明包括用於治療或預防有需要之個體中之血管新生眼睛病症(較佳地，nAMD)的方法，其藉由向該個體投予約≥8 mg阿柏西普，其中：
(1) 個體已接受初始2 mg劑量之阿柏西普，接著該方法包含：在1個月後，向個體投予初始≥8 mg劑量之阿柏西普，及此後1個月，投予第1個≥8 mg第二劑量之阿柏西普；及此後1個月，投予第2個≥8 mg第二劑量之阿柏西普；以及接著，此後每12至20、或12、或16、或20週，根據HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個≥8 mg維持劑量之阿柏西普；
(2) 個體已接受初始2 mg劑量之阿柏西普，接著該方法包含：在1個月後，向個體投予第一個≥8 mg第二劑量之阿柏西普，及此後1個月，投予第2個≥8 mg第二劑量之阿柏西普；以及接著，此後每12至20、或12、或16、或20週，根據HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個≥8 mg維持劑量之阿柏西普；
(3) 個體已接受初始2 mg劑量之阿柏西普，接著該方法包含：在1個月後，向個體投予第2個≥8 mg第二劑量之阿柏西普，及接著此後每12至20、或12、或16、或20週，根據HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個≥8 mg維持劑量之阿柏西普；
(4) 個體已接受初始2 mg劑量之阿柏西普，接著該方法包含：在1個月後，向個體投予第1個≥8 mg維持劑量之阿柏西普，及根據HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案，每12至20週、或12、或16、或20週投予所有後續≥8 mg維持劑量之阿柏西普；
(5) 個體已接受初始2 mg劑量之阿柏西普及1個月後，第1個2 mg第二劑量之阿柏西普，接著該方法包含：在又1個月後，向個體投予初始≥8 mg劑量之阿柏西普，及此後1個月，投予第1個≥8 mg第二劑量之阿柏西普；及此後1個月，投予第2個≥8 mg第二劑量之阿柏西普；以及接著，此後每12至20、或12、或16、或20週，根據HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個≥8 mg維持劑量之阿柏西普；
(6) 個體已接受初始2 mg劑量之阿柏西普及1個月後，第1個2 mg第二劑量之阿柏西普，接著該方法包含：在又1個月後，向個體投予第一個≥8 mg第二劑量之阿柏西普，及此後1個月，投予第2個≥8 mg第二劑量之阿柏西普；以及接著，此後每12至20、或12、或16、或20週，根據HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個≥8 mg維持劑量之阿柏西普；
(7) 個體已接受初始2 mg劑量之阿柏西普及1個月後，第1個2 mg第二劑量之阿柏西普，接著該方法包含：在又1個月後，向個體投予第2個≥8 mg第二劑量之阿柏西普，及接著此後每12至20、或12、或16、或20週，根據HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個≥8 mg維持劑量之阿柏西普；
(8) 個體已接受初始2 mg劑量之阿柏西普及1個月後，第1個2 mg第二劑量之阿柏西普，接著該方法包含：在又1個月後，向個體投予第1個≥8 mg維持劑量之阿柏西普，及根據HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案，每12至20週、或12、或16、或20週投予所有後續≥8 mg維持劑量之阿柏西普；
(9) 個體已接受初始2 mg劑量之阿柏西普、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之阿柏西普、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之阿柏西普，接著該方法包含：在又1個月後，向個體投予初始≥8 mg劑量之阿柏西普，及此後1個月，投予第1個≥8 mg第二劑量之阿柏西普；及此後1個月，投予第2個≥8 mg第二劑量之阿柏西普；以及接著，此後每12至20、或12、或16、或20週，根據HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個≥8 mg維持劑量之阿柏西普；
(10) 個體已接受初始2 mg劑量之阿柏西普、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之阿柏西普、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之阿柏西普，接著該方法包含：在又1個月後，向個體投予第一個≥8 mg第二劑量之阿柏西普，及此後1個月，投予第2個≥8 mg第二劑量之阿柏西普；以及接著，此後每12至20、或12、或16、或20週，根據HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個≥8 mg維持劑量之阿柏西普；
(11) 個體已接受初始2 mg劑量之阿柏西普、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之阿柏西普、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之阿柏西普，接著該方法包含：在又1個月後，向個體投予第2個≥8 mg第二劑量之阿柏西普，及接著此後每12至20、或12、或16、或20週，根據HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個≥8 mg維持劑量之阿柏西普；
(12) 個體已接受初始2 mg劑量之阿柏西普、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之阿柏西普、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之阿柏西普，接著該方法包含：在2個月後，向個體投予第1個≥8 mg維持劑量之阿柏西普，及根據HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案，每12至20週、或12、或16、或20週投予所有後續≥8 mg維持劑量之阿柏西普；
(13) 個體已接受初始2 mg劑量之阿柏西普、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之阿柏西普、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之阿柏西普、及8週後，第1個2 mg維持劑量之阿柏西普，接著該方法包含：最後一劑阿柏西普後至多2個月，向個體投予初始≥8 mg劑量之阿柏西普，及此後1個月，投予第1個≥8 mg第二劑量之阿柏西普；及此後1個月，投予第2個≥8 mg第二劑量之阿柏西普；以及接著，此後每12至20、或12、或16、或20週，根據HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個≥8 mg維持劑量之阿柏西普；
(14) 個體已接受初始2 mg劑量之阿柏西普、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之阿柏西普、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之阿柏西普、及8週後，1個或多個2 mg維持劑量之阿柏西普，接著該方法包含：最後一劑阿柏西普後至多2個月，向個體投予第一個≥8 mg第二劑量之阿柏西普，及此後1個月，投予第2個≥8 mg第二劑量之阿柏西普；以及接著，此後每12至20、或12、或16、或20週，根據HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個≥8 mg維持劑量之阿柏西普；
(15) 個體已接受初始2 mg劑量之阿柏西普、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之阿柏西普、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之阿柏西普、及8週後，1個或多個2 mg維持劑量之阿柏西普，接著該方法包含：最後一劑阿柏西普後至多2個月，向個體投予第2個≥8 mg第二劑量之阿柏西普，及接著此後每12至20、或12、或16、或20週，根據HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個≥8 mg維持劑量之阿柏西普；
(16) 個體已接受初始2 mg劑量之阿柏西普、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之阿柏西普、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之阿柏西普、及8週後，1個或多個2 mg維持劑量之阿柏西普，接著該方法包含：最後一劑阿柏西普後至多2個月，向個體投予第1個≥8 mg維持劑量之阿柏西普，及根據HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案，每12至20週、或12、或16、或20週投予所有後續≥8 mg維持劑量之阿柏西普；
精確劑量的藥物遞送
本發明提供了如本文中所闡述之方法，其中VEGF拮抗劑(例如，阿柏西普)係以較高精確量用例如藥物遞送裝置(DDD)(例如，具有0.5 mL體積)進行遞送，該藥物遞送裝置經預填充抑或能夠自小瓶填充，且遞送體積在70與100微升之間，平均體積為約81、或82、或81至82微升，例如標準偏差為約4、或5、或4至5微升(例如，約4.5或4.46微升)或更小。在本發明之一實施例中，DDD為具有例如30規格、½吋針頭的注射器。
確保用裝置(諸如注射器)遞送之劑量之精確度的一種構件係採用其中劑量體積經裝置確定的注射器。若劑量體積經裝置確定，則該裝置經設計以僅遞送單一體積(例如，87微升)或具有有限量可接受誤差(± 4至5微升)的單一體積。因此，若恰當地使用，則使用者無法遞送錯誤劑量(例如，無法遞送超過該裝置之預期體積)。
本發明包括以下實施例：其中約8 mg或更多之精確劑量係遞送至個體眼睛的約9、9.3、9.33、9.7、9.8、9.9、9.7至9.9 mg、或更多±約0.5、或±約0.51 mg之劑量。遞送劑量之體積可係例如約70、81、82、81.7、85、86、87、85至87微升±約4、4.45、4.5、或5微升。可用劑量遞送裝置(DDD)遞送劑量，該劑量遞送裝置為注射器。
高度精確劑量之VEGF拮抗劑(例如，阿柏西普)可藉由包括以下步驟之方法以例如經裝置確定(其中裝置係注射器)的體積遞送：(a)灌注注射器(例如，預填充注射器)，從而自注射器中去除空氣，且因而避免將空氣注射至眼睛中，此係藉由將柱塞桿推進注射器主體中預定的距離，直至柱塞桿之推進被止擋器阻止；(b)使柱塞桿圍繞縱軸旋轉；及(c)致動柱塞桿以施配預定(裝置確定的)體積(例如，約70、81、82、81.7、85、86、87、85至87微升，±約4、4.45、4.5、或5微升)之調配物；
在本發明之一實施例中，藥物遞送裝置(DDD)包含：
• 筒體，其包括縱軸、近端區域、及遠端區域，該近端區域包括開口，其中筒體經組態以將藥物接收於其中；
• 柱塞桿，其至少部分地安置於筒體內且自開口突出，其中柱塞桿包括具有複數個齒狀物之齒條；及
• 小齒輪，其具有複數個齒狀物，其經組態以與齒條之複數個齒狀物嚙合，
其中小齒輪相對於齒條之旋轉使柱塞桿之至少一部分沿著筒體之縱軸移動；例如，其進一步包含黏附至小齒輪之軸桿，其中軸桿之旋轉相對於齒條旋轉小齒輪，該齒條可包括黏附至軸桿之旋鈕。在本發明之一實施例中，DDD進一步包含安置於筒體之遠端區域上的放大鏡。在本發明之一實施例中，DDD進一步包含筒體內部之止擋器，其中止擋器黏附至柱塞桿之遠端。在本發明之一實施例中，DDD進一步包括與小齒輪同軸安置的圓形棘輪，其中該圓形棘輪之直徑小於小齒輪之直徑；安置於小齒輪之外圓周的彈簧負載爪，其中該爪經組態以嚙合棘輪；及黏附至棘輪之軸桿，其中軸桿在一個方向上之旋轉導致小齒輪之旋轉，且軸桿在第二方向上之旋轉並不導致小齒輪之旋轉，例如其中棘輪安置於小齒輪之內部。在本發明之一實施例中，小齒輪包含複數個具有第一高度之齒狀物及具有大於第一高度之第二高度的止動齒，例如其中主動齒之第二高度防止小齒輪嚙合齒條之複數個齒狀物，及/或其中止動齒之第二高度經組態以接觸柱塞桿及齒條中之一者以停止小齒輪之旋轉。在本發明之一實施例中，柱塞桿包含內柱及外腔，且其中齒條安置於內柱上，例如其中小齒輪相對於齒條之旋轉使柱塞桿內柱獨立於外腔移動，及/或進一步包含以可移除方式黏附至小齒輪之軸桿，其中軸桿防止柱塞桿之外腔相對於筒體移動，且其中移除軸桿允許柱塞桿之外腔相對於筒體移動。在本發明之一實施例中，柱塞桿進一步包括主體及凸緣，該凸緣沿著該主體之縱向長度部分延伸且具有大於該主體之寬度的寬度；其中筒體進一步包含柱塞鎖，該柱塞鎖包括經組態以允許凸緣沿特定方向穿過第二柱塞鎖的通孔。
在本發明之一實施例中，藥物遞送裝置(DDD)包含：
• 筒體，其包括縱軸、近端區域、遠端區域、及內部，該近端區域包括開口且該內部包括螺紋區域；及
• 柱塞桿，其至少部分安置於筒體內且自開口突出，該柱塞桿包括經組態以嚙合筒體內部之螺紋區域的螺紋區域，
其中柱塞桿圍繞藥物遞送裝置之縱軸旋轉使柱塞桿沿縱軸移動。在本發明之一實施例中，柱塞桿進一步包括沿第一方向自柱塞桿突出且位於柱塞桿之螺紋區域近側的凸塊(tab)，且其中筒體內部之螺紋區域進一步包括經大小設定且經組態以允許凸塊穿過筒體內部之螺紋區域的狹槽，例如其中狹槽包括平行於藥物遞送裝置之縱軸的第一區段及垂直於藥物遞送裝置之縱軸的第二區段-狹槽可包括平行於藥物遞送裝置之縱軸的第三區段，其中第二區段在第一區段與第三區段之間。在本發明之一實施例中，凸塊為第一凸塊，且其中柱塞桿進一步包含沿與第一方向相反之第二方向自柱塞桿突出的第二凸塊，且其中筒體內部之螺紋區域進一步包含經大小設定且經組態以允許第二凸塊穿過筒體內部之螺紋區域的第二狹槽。
在本發明之一實施例中，藥物遞送裝置包括：
• 筒體，其具有近端區域、遠端區域、近端區域中之開口、內部、及內部中之螺紋區域；
• 套筒，其部分安置於筒體內且自筒體之近端區域中的開口突出，該套筒包括與筒體內部之螺紋區域嚙合之螺紋區域；
• 柱塞桿，其至少部分安置於套筒內；及
• 止擋器，其在筒體內且位於套筒遠側，該止擋器連接至柱塞桿之遠端，
其中套筒沿第一方向圍繞藥物遞送裝置之縱軸旋轉使套筒朝向筒體之遠端區域移動。在本發明之一實施例中，套筒沿第一方向旋轉使止擋器朝向筒體之遠端區域移動。在本發明之另一實施例中；套筒包括內部通道，且止擋器之直徑大於內部通道之直徑；及/或套筒包括安置於套筒之外部的凸塊，該凸塊位於筒體內部之螺紋區域近側，且其中凸塊阻止套筒朝向筒體之遠端區域移動，例如其中凸塊經組態以在灌注藥物遞送裝置之後阻止套筒朝向筒體之遠端區域移動或其中凸塊係第一凸塊，且其中套筒進一步包括安置於套筒之外部的第二凸塊，該第二凸塊位於筒體內部之螺紋區域遠側，其中第二凸塊阻止套筒朝向筒體之近端區域移動。
在本發明之一實施例中，藥物遞送裝置包含：
• 筒體，其包括近端區域及遠端區域，該近端區域包括開口；
• 柱塞桿，其包括主體及凸緣，該凸緣沿主體之縱向長度部分延伸且具有大於主體之寬度的寬度，該柱塞桿至少部分安置於筒體內且自開口突出；
• 第一柱塞鎖，其安置於筒體上，該第一柱塞鎖經組態以阻擋凸緣進入筒體；及
• 第二柱塞鎖，其安置於筒體中，該第二柱塞鎖包括經組態以允許凸緣沿特定方向穿過第二柱塞鎖的通孔。
舉例而言，在本發明之一實施例中，第一柱塞鎖為可移除的及/或易碎的。在本發明之一實施例中，第一柱塞鎖與第二柱塞鎖之間的距離等於止擋器必須行進以灌注藥物遞送裝置的距離；及/或柱塞桿可圍繞藥物遞送裝置之縱軸旋轉。
來自具有柱塞桿及筒體之此DDD的物質(例如，包括如本文所描述之阿柏西普的調配物)可如下施配：
• 將柱塞桿推進筒體中預定距離直至柱塞桿之推進被止擋器阻止；
• 停用止擋器；及
• 致動柱塞桿(例如，其包括凸緣，其中止擋器包括防止凸緣進入筒體之鎖定件；或其包括凸緣，其中止擋器包括含防止凸緣進入筒體之鎖定件)以遞送該物質。
推進柱塞桿可包含使小齒輪相對於安置於柱塞桿上之齒條旋轉的步驟，例如其中止擋器包括以可移除方式黏附至小齒輪之軸桿，且其中停用止擋器包括自小齒輪移除軸桿。停用止擋器可包含旋轉柱塞桿之步驟。在本發明之一實施例中，停用止擋器包含移除鎖定件及/或斷開鎖定件之步驟。
在本發明之一實施例中，藥物遞送裝置包括：
• 筒體，其包括縱軸、近端區域、及遠端區域，該近端區域包括開口及安置於筒體內部之齒條，該齒條具有複數個齒狀物，其中筒體經組態以將藥物接收於其中；
• 柱塞桿，其至少部分地安置於筒體內且自開口突出，其中柱塞桿包括具有複數個齒狀物之齒條；小齒輪，其具有複數個齒狀物，其經組態以與柱塞桿齒條之複數個齒狀物嚙合；及
• 內柱塞，其藉由桿耦接至小齒輪，其中小齒輪相對於柱塞桿齒條之旋轉使得內柱塞沿筒體之縱軸移動；
例如其中小齒輪之齒狀物進一步經組態以與安置於筒體上之齒條的複數個齒狀物嚙合。在本發明之一實施例中，小齒輪係第一小齒輪，且進一步包括：與第一小齒輪共軸安置的第二小齒輪，該第二小齒輪具有小於第一小齒輪之直徑的直徑及經組態以與安置於筒體上之齒條之複數個齒狀物嚙合的複數個齒狀物，其中第一小齒輪之旋轉使得第二小齒輪相對於安置於筒體上之齒條旋轉且使得內柱塞沿筒體之縱軸移動。
參見國際專利申請公開案第WO2019/118588號。
在本發明之一實施例中，藥物遞送裝置(DDD)包括：
• 主體；
• 柱塞桿，其部分安置於主體內；
• 突出部(protrusion)，其自柱塞桿延伸；及
• 阻擋組件，其耦接至主體之近端部分，其中該阻擋組件為凸緣片，
其中當突出部處於相對於阻擋組件之第一位置時，阻擋組件限制柱塞桿之遠端移動至第一停止點，且當突出部處於相對於阻擋組件之第二位置時，阻擋組件限制柱塞桿之遠端移動至第二停止點。在本發明之一實施例中，DDD進一步包括：安置於主體中之止擋器，其中柱塞桿之遠端移動使止擋器向遠側移動；及安置於主體中的止擋器與主體之遠端之間的藥物物質，其中柱塞桿之遠端移動至第一停止點來灌注藥物遞送裝置，且柱塞桿之遠端移動至第二停止點自裝置之遠端施配預定體積之藥物物質。
在本發明之一實施例中，使突出部自第一位置移動至第二位置包含相對於阻擋組件扭轉柱塞桿。在本發明之一實施例中，DDD進一步包括：阻擋組件近側中之空腔，該空腔經大小設定且經組態以容納突出部之一部分，其中當突出部相對於阻擋組件處於第二位置時，突出部位於空腔之近側，使得柱塞桿之遠端移動將突出部移動至空腔中；例如，其中空腔係第一空腔，且進一步包括：阻擋組件近側中之第二空腔，該第二空腔經大小設定且經組態以容納突出部之一部分，其中第一空腔及第二空腔位於藥物輸送裝置之中心縱軸之相對側。在本發明之一實施例中，柱塞桿穿過阻擋組件中之開口。在本發明之一實施例中，DDD進一步包括在柱塞桿之近端部分的致動部分，其中突出部自致動部分延伸，例如其中致動部分包括大致圓柱形形狀，其直徑大於柱塞桿之其餘部分的寬度，其中突出部自大致圓柱形形狀之一側延伸，且其中致動部分進一步包含：致動部分之近端上的拇指墊；及大致圓柱形形狀之一側上之外表面上的環；例如，其進一步包括在阻擋組件上之近端套環，其中該致動部分部分地裝配在近端套環內部；例如，其中柱塞桿進一步包括一對自致動部分向遠側突出的延伸部且阻擋組件(例如，其包括一或多個沿著阻擋組件之底壁形成的凹痕；且其中各延伸部之一部分經組態以在柱塞桿相對於阻擋組件向遠端移動時由一或多個凹痕接收，以允許柱塞桿之遠端移動至第二停止點；或，其包括沿著阻擋組件之底壁形成的一或多個凹痕；且其中各延伸部之一部分經組態以在柱塞桿相對於阻擋組件向遠端移動時由一或多個凹痕接收，以允許柱塞桿之遠端移動至第二停止點；或，其包括沿著阻擋組件之側壁形成的一對內槽；且其中各延伸部之一部分經組態以在柱塞桿相對於阻擋組件旋轉時由一對內槽中之至少一者接收，以將延伸部自壓縮狀態徑向向外擴展至鬆弛狀態)包括一對開口；且其中各延伸部之一部分經組態以由第一停止點中之一對開口中之一者接收。在本發明之一實施例中，突出部為第一突出部，且進一步包含自柱塞桿沿與第一突出部相反之方向延伸的第二突出部。在本發明之一實施例中，阻擋組件可滑動地耦接至主體且包括第三空腔及一對擴展至第三空腔中之肋狀物，其中主體包括頂凸緣且該對肋狀物經組態以嚙合接納於第三空腔中之頂凸緣；其中該對內部肋狀物經組態以在頂凸緣上施加向遠端導引之力。在本發明之一實施例中，阻擋組件可滑動地耦接至主體，且包括經組態以嚙合該主體之一對可移動凸塊；且該對可移動凸塊在將主體接收於阻擋組件中時可橫向偏轉，且經組態以將徑向向內之力施加至主體上。在本發明之一實施例中，阻擋組件進一步包含一對指凸緣，且該等指凸緣中之每一者包含一紋理化表面，該紋理化表面具有增加阻擋組件之抓握力的預定圖案。
在本發明之一實施例中，藥物遞送裝置(DDD)包括：
• 主體；
• 柱塞桿，其具有接觸主體內之止擋器的遠端，及包含帶有拇指墊之致動部分的近端；
• 複數個突出部，其自致動部分延伸；及
• 阻擋組件，其安置於主體上，該阻擋組件包括具有複數個狹槽之近端套環，
其中當突出部及狹槽呈相對於彼此之第一組態時，阻擋組件限制柱塞桿遠端移動至第一停止點，且當突出部及狹槽呈第二組態時，阻擋組件限制柱塞桿遠端移動至第二停止點，其中在第二組態中，狹槽經組態以在柱塞桿向遠端移動時接收突出部。在本發明之一實施例中，突出部及狹槽可藉由致動部分圍繞縱軸相對於阻擋組件旋轉而自第一組態移動至第二組態，且其中當突出部及狹槽呈第二組態時，突出部及狹槽不可移動至第一組態；及/或
第一停止點與第二停止點之間的差異等於止擋器必須行進以自主體之遠端排出預定體積之藥物產品的距離，且其中防止柱塞桿自第二停止點移動至第一停止點；及/或該複數個突出部包括兩個突出部，該兩個突出部係圍繞致動部分對稱安置之突出部；及/或阻擋組件進一步包含一對指凸緣；及/或該藥物遞送裝置係預填充注射器；及/或該藥物遞送裝置係可更換的：(a)藉由縱向移動柱塞桿，自使用前狀態更換至灌注狀態(例如，其中柱塞桿包括自致動部分向遠側安置之頸部，其中頸部與阻擋組件中之開口接合，以防止柱塞桿向近側移動，例如其中頸部與阻擋組件中之開口接合，以防止藥物輸送裝置自遞送狀態移動到灌注狀態)，直至柱塞桿達至第一停止點；(b)藉由使柱塞桿相對於阻擋組件旋轉直至突出部及阻擋組件處於第二組態，而自灌注狀態更換至遞送狀態；及(c)藉由縱向移動柱塞桿直至柱塞達至第二停止點，而自遞送狀態更換至使用狀態，其中藥物輸送裝置不可自使用狀態更換至遞送狀態、不能自遞送狀態更換至灌注狀態、或不能自灌注狀態更換至使用前狀態。在本發明之另一實施例中，
當柱塞桿在第二停止點時，止擋器並未接觸主體之遠端。
在本發明之一實施例中，藥物遞送裝置包括：
• 主體；
• 柱塞桿，其包括：
• 遠側部分，其接觸主體內之止擋器；
• 近端，其包括安置在主體外部之大致圓柱形致動部分；及
• 兩個突出部，其自呈對稱組態之致動部分的相對側延伸；及
• 阻擋組件，其耦接至主體，該阻斷組件包括：套環，其經組態以接受該致動部分之遠端部分；及套環中的具有面向近端之開口的兩個空腔，其中各空腔經組態以接受兩個突出部中之一者的遠側部分；
其中柱塞桿可縱向移動且可圍繞縱軸相對於阻擋組件旋轉，且
其中當藥物遞送裝置呈預使用狀態時，突出部及空腔開口未縱向對準，且當藥物遞送裝置呈遞送狀態時，突出部及空腔開口經縱向對準。在本發明之一實施例中，阻擋組件進一步包含指凸緣，且進一步包含致動部分之側面上的肋狀表面。在本發明之一實施例中，柱塞桿進一步包括：自致動部分向遠側突出之兩個延伸部；及阻擋組件之套環中的複數個開口，其中各延伸部之一部分經組態以在柱塞桿相對於阻擋組件遠側移動時由複數個開口中之一者接收。
在本發明之一實施例中，藥物遞送裝置包括：
• 主體；
• 動器，其安置於主體內；
• 套筒，其具有近端及遠端，該遠端安置於主體內之止動器近側；及
• 柱塞桿，其至少部分安置於套筒內；
其中當止動器處於預備位置時，(a)僅套筒、(b)僅柱塞桿或(c)套筒及柱塞桿兩者一起中的一者相對於主體向遠端推進將止動器推進至灌注位置，且其中當止動器處於灌注位置時，(a)僅套筒、(b)僅柱塞桿或(c)套筒及柱塞桿兩者一起中的另一者相對於主體向遠端推進將止動器推進至劑量完成位置。舉例而言，在本發明之一實施例中，DDD進一步包含安置在套筒之近端部分於主體之近端之間的可移除式阻擋組件(例如，其中阻擋組件為以可移除方式固定在套筒之至少一部分周圍的夾片)，阻擋組件阻礙套筒相對於主體向遠端推進，其中在移除阻擋組件之後，套筒相對於主體向遠端推進將止動器推進至灌注位置。在本發明之一實施例中，DDD進一步包含將柱塞桿耦接至套筒的可移除式鎖定組件(例如，銷、凸塊或桿)，其中套筒及柱塞桿兩者一起相對於主體向遠端推進將止動器推進至灌注位置，其中在移除鎖定組件之後，僅柱塞桿相對於主體向遠端推進將止動器推進至劑量完成位置。在本發明之一實施例中，在劑量完成位置，柱塞桿之近端緊靠套筒之遠端，進而防止柱塞桿相對於主體進一步向遠端推進。在本發明之一實施例中，DDD進一步包括安置於柱塞桿上之突出部；及安置於套筒之內壁上遠離柱塞桿之突出部的內突出部，其中僅柱塞桿相對於主體向遠側推進將止動器推進至灌注位置且使得柱塞桿之突出部與套筒之內突出部接觸，且其中在柱塞桿之突出部已與套筒之內突出部接觸之後，柱塞桿及套筒兩者相對於主體向遠側推進將止動器推進至劑量完成位置。在本發明之一實施例中，套筒包含指凸緣。在本發明之一實施例中，DDD進一步包含安置於主體之近端處的止動器，該止動器經大小設定以在止動器處於完成位置後阻擋套筒或柱塞桿向遠端推進。
在本發明之一實施例中，藥物遞送裝置包括：
• 主體；
• 柱塞桿，其具有安置於主體內之遠側部分及安置於主體之近端外部的近側部分，該近側部分具有大於遠側部分之寬度的寬度；及
• 阻塞物，其在相對於柱塞桿之阻塞位置中，防止柱塞桿自灌注位置向遠側推進至劑量完成位置，
其中阻塞物自阻塞位置移位准許柱塞桿向遠側推進至劑量完成位置，例如進一步包括黏附至主體之近端部分的套環，該套環圍繞柱塞桿之近側部分；及自套環徑向朝內延伸的套環突出部，其中柱塞桿之近側部分包括套環突出部突出至其中之通道，該通道包括圓周路徑及軸向劑量完成路徑，其中阻塞物包含套環突出部，當該套環突出部安置於通道之圓周路徑中時，防止柱塞桿向遠側推進至劑量完成位置，且其中阻塞物自阻塞位置移位包含圍繞縱軸扭轉柱塞桿以使套環突出部與軸向劑量完成路徑對準。舉例而言，在本發明之一實施例中，通道進一步包含自軸向劑量完成路徑偏移的軸向灌注路徑，且藉由圓周路徑連接至軸向劑量完成路徑，且柱塞桿之遠端移動使得套環突出部在軸向灌注路徑上行進，將柱塞桿推進至灌注位置。在本發明之一實施例中，DDD進一步包含指凸緣。在本發明之一實施例中，柱塞桿之近側部分包括徑向朝外延伸之突出部，且藥物遞送裝置進一步包括：安置於柱塞桿之近側部分與主體之間的可旋轉對準組件，該對準組件包括通道，該通道經大小設定且經組態以容納柱塞桿突出部，其中當柱塞桿處於灌注位置時，該阻塞物包含通道之阻擋柱塞桿突出部之遠側軸向路徑的壁，且其中阻塞物自阻塞位置移位包含旋轉對準組件以自柱塞桿突出部之遠端軸向路徑移除通道壁，例如進一步包括耦接至主體之近端部分的指凸緣，其中可旋轉對準組件安置於指凸緣與柱塞桿之近側部分之間。在本發明之一實施例中，DDD進一步包含安置於主體之近端的凸緣片，其中阻塞物包含當在相對於柱塞桿之阻塞位置時部分安置於柱塞桿之近端部分與凸緣片之間可移除帽。在本發明之一實施例中，移除帽允許柱塞桿之近端部分推進至劑量完成位置，其中在劑量完成位置，柱塞桿之近端部分接觸凸緣片。在本發明之一實施例中，當在阻塞位置時，可移除帽覆蓋柱塞桿之近端部分。在本發明之一實施例中，DDD進一步包括安置於主體之近端與柱塞桿之近側部分之間的套環，該套環界定開口，其經大小設定以在柱塞桿向遠端推進超過灌注位置時容納柱塞桿之近端部分；其中阻塞物包含自柱塞桿之近端部分徑向向外凸出之凸塊，該凸塊防止柱塞桿之近端部分裝入套環開口，且其中套環開口之深度與柱塞桿必須行進以向遠側推進至劑量完成位置之距離一致，例如其中阻塞物自阻塞位置之移位包含移除凸塊或將凸塊壓縮至柱塞桿之近端部分之一側；及/或其中該凸塊係第一凸塊，且其中阻塞物進一步包含第二凸塊，其沿與第一凸塊之突出方向相反的方向自柱塞桿的近端部分徑向向外突出；及/或其中阻塞物包含凸塊，當處於阻塞位置時，該凸塊安置於主體與柱塞桿之近端部分之間，且其中柱塞桿包括安置於凸塊近端的幾何結構，其中當凸塊出於阻塞位置時，該幾何結構不能向遠側前進超過凸塊。舉例而言，阻塞物之移位可包含藉由牽拉凸塊自藥物遞送裝置移除凸塊。在本發明之一實施例中，DDD進一步包含凸緣片，其中凸塊之一部分安置於凸緣片之空腔內。在本發明之一實施例中，阻塞物之移位包括藉由使凸塊斷開而自藥物遞送裝置移除凸塊。在本發明之一實施例中，阻塞物包括凸緣片，在阻塞位置中，該凸緣片安置於主體之近端的近側，在柱塞桿之近端部分與主體之間，且藉由可移除阻擋組件與主體之近端隔開，且其中阻塞物自阻塞位置移位包含：移除阻擋組件；及使凸緣片向遠端朝向主體之近端移動。在本發明之一實施例中，柱塞桿包含徑向朝外延伸之突出部，其中阻塞物包含在阻塞位置具有位於突出部遠端且阻擋突出部向遠端移動且藉此阻擋柱塞桿向遠端移動之端部的槓桿，且其中阻塞物自阻塞位置移位包括致動槓桿以自其遠離突出部之位置移除該槓桿之端部。在本發明之一實施例中，藉由柱塞桿之近端部分與凸緣片之耦接至主體之部分之間的接觸防止柱塞桿向遠端推進超出劑量完成位置。
在本發明之一實施例中，藥物遞送裝置包括：
• 主體；
• 黏附至主體之套筒，該套筒包括近端、遠端、及安置於套筒之圓周壁中的開口；
• 穿過套筒之柱塞桿，該柱塞桿包括安置於主體內之遠端部分及徑向延伸之突出部；
其中柱塞桿可自預備位置向遠端推進至主體中達至灌注位置，其中在灌注位置中，柱塞桿之突出部安置於開口內，且藉由突出部與開口之壁之間的接觸阻止柱塞桿進一步向遠端推進，且其中可在突出部上施加壓力以克服柱塞桿進一步向遠端推進的阻力。在本發明之一實施例中，套筒中之開口為第二開口，且套筒進一步包含安置於套筒之圓周壁中靠近第二開口的第一開口，及安置於套筒之圓周壁中遠離第二開口的第三開口，其中在預備位置中，柱塞桿之突出部安置於第一開口中，且藉由突出部與第一開口之壁之間的接觸阻止柱塞桿進一步向遠端推進，且其中在柱塞桿進一步向遠端推進超過灌注位置之後，柱塞桿之突出部安置於第三開口中，且防止柱塞桿進一步向遠端推進。在本發明之一實施例中，徑向延伸之突出部為第一突出部，且其中柱塞桿進一步包含與第一突出部相對的第二徑向延伸之突出部，且其中將第一及第二突出部朝向彼此擠壓，同時在柱塞桿上沿遠端方向施加軸向壓力來克服柱塞桿進一步向遠端推進的阻力。在本發明之一實施例中，突出部包含向遠端逐漸變細之輪廓以有助於柱塞桿向遠端推進。
在本發明之一實施例中，藥物遞送裝置包括：
• 主體；
• 柱塞桿，其包括安置於主體內之遠端部分及可旋轉元件；及
• 黏附至主體之套筒，該套筒包括柱塞桿可推進至其中之近端開口；
其中旋轉可旋轉元件使得柱塞桿向遠端推進至灌注位置，且其中一旦柱塞桿處於灌注位置，則阻止可旋轉元件之進一步旋轉。在本發明之一實施例中，DDD進一步包括安置於主體之近端的套環，套環之內部包括形成近端螺旋路徑之近端螺紋部分，其中可旋轉元件包含包括突出部之柱塞桿的近端部分，其中柱塞桿之近端部分可繞縱軸旋轉，以導致突出部沿近端螺旋路徑向遠側行進，且其中一旦突出部達至套環之近端螺紋部分的末端，柱塞桿處於灌注位置，例如其中一旦柱塞桿處於灌注位置，柱塞桿可被軸向壓入主體內以將柱塞桿向遠側推進至劑量完成位置；及/或其中套環之內部進一步包括遠端螺紋部分，其中遠端螺紋部分之螺紋形成遠端螺旋路徑，該遠端螺旋路徑與近端螺旋路徑偏移且相對，其中突出部與遠端螺旋路徑對準來將柱塞桿置於灌注位置，且其中柱塞桿之近端部分的旋轉使突出部沿著遠端螺旋路徑向遠端行進，導致柱塞桿向遠端推進至劑量完成位置。
物質可使用此類具有柱塞桿及主體之DDD施配，可藉由包括以下之方法進行：
(a) 藉由將柱塞桿推進主體中預定距離直至柱塞桿之推進被止動器阻止來推進柱塞桿；
(b) 使柱塞桿圍繞縱軸旋轉；及
(c) 致動柱塞桿以施配物質之預定體積，
其中步驟(a)、(b)及(c)中無一者為可逆的。在本發明之一實施例中，DDD進一步包括凸緣片，其具有套環，且推進柱塞桿且致動柱塞桿包含將柱塞桿之致動部分壓入凸緣片之套環中；例如，其中柱塞桿包含突出部，且其中凸緣片之套環抵靠突出部以抵抗柱塞桿之推進。舉例而言，在本發明之一實施例中，其中旋轉柱塞桿包括相對於凸緣片扭轉柱塞桿之致動部分，直至柱塞桿上之突出部變成與凸緣片之套環中的空腔縱向對準，其可進一步包含將突出部推進至空腔中直至突出部緊靠空腔之遠側，其中當突出部緊靠空腔之遠側時施配物質之預定體積。
參見國際專利申請公開案第WO2020/247686號。
提供了自PULSAR試驗直至第48週之資料。PHOTON試驗中之患者處置資料闡述於圖5中，且基線人口統計資料及閱讀眼特徵資料如圖6及圖7中所示。每週注射之平均患者暴露概述於圖8中。亦提供了關於視力之療效資料(BCVA；圖9)；耐藥性(圖10)；第16週及第48週(分別為圖11及圖12)之中央子域視網膜液；及視網膜中央厚度(CRT)之變化(圖13)。另外，安全性資料闡述於圖14至圖24中。關於絕對BCVA之第60週資料及BCVA隨時間之變化闡述於圖26中。耐藥性概述於圖27中，且各組所接受之平均注射次數概述於圖28中。圖29概述了在治療組中隨時間變化之視網膜中央厚度。
實例
本發明包括用於達成任何個別結果或PK點之方法，例如藉由起始治療後指定的時間段(例如，在起始治療後Y天，BCVA改進X個ETDRS字母)如藉由向個體投予HDq12-20、HDq12、HDq16、或HDq20治療方案，在患有nAMD之個體實例部分中所闡述。
實例 1 ：患有新生血管性年齡相關之黃斑部退化 (PULSAR) 之患者中之高劑量阿柏西普之療效及安全性的隨機、雙重遮蔽、活性對照的 3 期研究
此3期、多中心、隨機化、雙重遮蔽、活性對照的研究研究了在具有未治療nAMD之參與者中IVT投予阿柏西普8 mg (HD)相對於阿柏西普2 mg之療效、安全性、及耐藥性。
該研究由篩選/基線期、具有92週持續時間之治療期、及第96週之研究結束訪視組成。在第96週之研究結束訪視時未投予研究干預。
將患有nAMD之大約960名合格參與者隨機分配至3個平行治療組以接受1:1:1之比的HD或2 mg之IVT注射：
•
2q8：在以4週間隔進行3次初始注射後，每8週投予2 mg阿柏西普。
•
HDq12：在以4週間隔進行3次初始注射後，每12週投予8 mg阿柏西普。
•
HDq16：在以4週間隔進行3次初始注射後，每16週投予8 mg阿柏西普。
參見圖1、圖3、及圖25。
參與者係基於基線BCVA及地理區域進行分層，以確保各層內之治療組之平衡分佈。僅可在研究內治療一隻眼睛。當未規劃主動注射時，即在訪視時進行假程序。在第12週之非治療訪視時未進行假程序。在所有後續訪視時，所有參與者均接受活性研究治療注射或假程序(用於遮蔽目的)，視其指定治療排程及用於劑量方案修改之合格性而定。
將藉由眼科檢查、生命病徵(包括心率、血壓、及體溫)、心電圖(ECG)、AE、及實驗室評定來評定安全性。此研究中所報導之所有AE將使用當前可用版本之監管活動醫學詞典(Medical Dictionary for Regulatory Activities) (MedDRA
®)來編碼。
在所有參與者中，用於測量藥物濃度(對於PK)之血液樣本將在第一治療之前及在研究過程中之預先指定時間點獲得。另外，將自簽署用於可選的基因體子研究之知情同意書(ICF)的彼等參與者收集去氧核糖核酸(DNA)血液樣本。
研究亦包括PK子研究，其具有用於全身性藥物濃度之密集PK血液取樣及來自日本地點之大約12名日本參與者及來自歐洲或美國地點之12名非亞裔參與者(分佈於全部3個治療組中)之PK評定。PK子研究中之所有參與者將參與主要研究達96週，但將具有額外的訪視。此等參與者在與PK取樣相同時間點處亦將進行血壓及心率測量。
給藥排程(圖3)
給藥排程闡述於下表1-1中。
表 1-1. 給藥排程
* 第16週及第60週之關鍵2
°終點
** 第48週之1
°終點
出於遮蔽目的，自第16週開始，將在所有訪視(直至IXRS)中對所有參與者進行DRM評定。
a HDq12組：若滿足DRM標準，參與者將繼續q8拯救方案。
b HDq16組：若在第16週或第20週滿足DRM標準，參與者將繼續q8拯救方案。若在第24週滿足DRM標準，參與者將繼續q12方案。
c 對於在第24週後仍處於q12或q16週之給藥間隔的參與者，若在主動注射訪視時滿足DRM標準，下一給藥間隔將縮短4週(至最小q8)。
d 自第52週，HD組中之所有參與者將有資格根據預先指定之DRM標準縮短(至最小q8)或擴展(4週增量)劑量間隔。若在主動注射訪視時滿足DRM標準，下一給藥間隔將改變4週。
一旦使參與者之劑量方案縮短或擴展，則此表並不反映所有可用給藥選項。
X=主動注射、o=假程序、2q8=以4週間隔進行3次初始注射後每8週投予2 mg阿柏西普、HDq12=以4週間隔進行3次初始注射後每12週投予8 mg阿柏西普、HDq16=以4週間隔進行3次初始注射後每16週投予8 mg阿柏西普、1°=主要、2°=次要、DRM=劑量方案修改、HD=高劑量、q8=每8週、q12=每12週、q16=每16週、Wk=週。
主要終點
| * ** | ||||||||||||||||||||||||
| Day1 | Wk4 | Wk8 | Wk12 | Wk16 | Wk20 | Wk24 | Wk28 | Wk32 | Wk36 | Wk40 | Wk44 | Wk48 | ||||||||||||
| 2q8 | X | X | X | X | o | X | o | X | o | X | o | X | ||||||||||||
| HDq12 | X | X | X | o (a) | X (a) | o | o | X (c) | o | o | X (c) | o | ||||||||||||
| HDq16 | X | X | X | o (b) | o (b) | X (b) | o | o | o | X (c) | o | o | ||||||||||||
| * | ||||||||||||||||||||||||
| Wk52 | W56 | Wk60 | Wk64 | Wk68 | Wk72 | Wk76 | Wk80 | Wk84 | Wk88 | Wk92 | Wk96 | |||||||||||||
| 2q8 | o | X | o | X | o | X | o | X | o | X | o | |||||||||||||
| HDq12 | o | X (d) | o | o | X (d) | o | o | X (d) | o | o | X (d) | |||||||||||||
| HDq16 | o | X (d) | o | o | o | X (d) | o | o | o | X (d) | o | |||||||||||||
主要終點係：
● 在第48週時，藉由早期糖尿病性視網膜病變治療研究(ETDRS)字母得分所測量的BCVA相對於基線之變化
次要終點
關鍵次要療效終點係：
● 在第60週時，藉由ETDRS字母得分所測量的BCVA相對於基線之變化
● 在第16週時，中央子域中不具有視網膜內液(IRF)及無視網膜下液(SRF)之參與者比例
額外的次要療效終點係：
● 在第48週時，BCVA相對於基線獲得至少15個字母的參與者的比例
● 在第48週時，達成至少69之ETDRS字母得分(大約20/40 Snellen等效)的參與者的比例
● 自基線至第48週之脈絡膜新生血管(CNV)大小之變化
● 自基線至第48週之總病變面積之變化
● 在第48週時，中央子域中無IRF及無SRF之參與者的比例
● 在第48週時，中央子域視網膜厚度(CST)之變化
● 在第48週時，美國國家眼科機構視覺功能調查表-25 (NEI-VFQ-25)總得分相對於基線之變化
探索性終點
探索性終點為：
● 在第96週時，藉由ETDRS字母得分所測量的BCVA相對於基線之變化
● 自第36週至第48週及自第48週至第60週之時段內平均BCVA相對於基線之變化
● 在第60週及第96週時，BCVA相對於基線獲得至少15個字母的參與者的比例
● 在第60週及第96週時，達成至少69之ETDRS字母得分(大約20/40 Snellen等效)的參與者的比例
● 在第48週、第60週、及第96週時，BCVA相對於基線獲得及損失至少5個或至少10個字母的參與者的比例
● 在第48週、第60週、及第96週時，BCVA相對於基線損失至少15個字母的參與者的比例
● 自基線至第60週及第96週之CNV大小變化
● 自基線至第60週及第96週之總病變面積之變化
● 第60週及第96週時CST相對於基線之變化
● 在第96週時，中央子域中無IRF及無SRF之參與者的比例
● 第48週、第60週、及第96週時中央子域中無視網膜液(總液體、IRF、及/或SRF)及視網膜下色素上皮液之參與者的比例
● 在48週、60週、及96週內達至無液體視網膜之時間(中央子域中之總液體、IRF、及/或SRF)
● 在48週、60週、及96週內具有持續無液體視網膜之參與者的比例(中央子域中之總液體、IRF、及/或SRF)
● 各訪視時與液體結果相關之BCVA相對於基線之變化
● 第60週及第96週時NEI-VFQ-25總得分相對於基線之變化
規劃的患者數目
該研究將招募患有nAMD之大約960名合格參與者，將該等參與者隨機分配至三個平行治療組以接受1:1:1之比的8 mg或2 mg之IVT注射。
研究群體
該研究群體由患有nAMD之未治療患者組成。
納入標準(圖2)
僅當以下所有標準均適用於篩選及基線時，參與者即有資格納入研究中：
1. 簽署知情同意書時至少50歲。
2. 繼發於nAMD之活動性中央窩下CNV，包括影響閱讀眼中所評定之中央窩的近中央窩病變。
3. CNV之總面積(包括經典及隱匿性組分)必須包含大於閱讀眼中之總病變面積的50%。
4. 閱讀眼中之BCVA ETDRS字母得分為78至24(對應於Snellen等效為大約20/32至20/320)。
5. 確定BCVA之減少主要係閱讀眼中之nAMD的結果。
6. 存在影響OCT之閱讀眼之中央子域的IRF及/或SRF。中央子域定義為以中央凹為中心的直徑為1 mm的圓。
7. 男性或女性。
8. 男性或女性使用的避孕措施應與當地有關臨床研究參與者避孕方法的規定一致。
a. 男性參與者：與有生育能力之伴侶性活躍的男性必須同意在初始劑量/開始首次治療之前、研究期間、及最後一次投予研究干預後至少3個月內使用高效避孕措施。
b. 女性參與者：在初始劑量/首次治療開始之前、在研究期間、及在最後一次投予研究干預後至少3個月，有生育潛力之婦女(WOCBP)必須採取高效避孕措施。未被視為WOCBP之婦女不需要進行妊娠測試及避孕。
9. 能夠給予簽署的知情同意書，其包括遵守ICF及本方案中列出之要求及限制。
排除標準(圖2)
若以下標準中之任一者適用於篩查或基線，參與者將被排除在研究之外：
醫學病狀-每隻眼睛
1. 閱讀眼中除nAMD之外CNV的病因
2. 閱讀眼中之事先或伴隨病狀：
a. 在閱讀眼中，視網膜下出血為總病變面積之50%，或若中央窩下之血液大小為1個或更多個視盤面積。
b. 瘢痕或纖維化佔閱讀眼中總病變的大於50%。
c. 涉及閱讀眼中之中央子域的瘢痕、纖維化、或萎縮。
d. 涉及閱讀眼中之中央子域的視網膜色素上皮撕裂或撕開之存在。
e. 如藉由FA評定的閱讀眼中總病變大小＞12個視盤面積(30.5 mm
2，包括血液、瘢痕、及新生血管)。
f. 閱讀眼中不受控的青光眼(定義為IOP ＞25 mmHg，儘管接受了抗青光眼藥物治療)。
g. 閱讀眼中之自發性或自體免疫眼色素層炎之病史。
h. 閱讀眼中之玻璃體黃斑部牽引症(vitreomacular traction)或視網膜前膜在生物顯微鏡或OCT上很明顯，此視為影響中央視覺。
i. 閱讀眼中有2期及以上黃斑部裂孔之任何病史。
j. 閱讀眼中之黃斑部中央之結構性損傷可能會阻止視網膜液消退後BCVA之改進，包括但不限於視網膜色素上皮之萎縮、視網膜下纖維化、或瘢痕或明顯的黃斑部缺血。
k. 閱讀眼上之濾過或管分流手術史，或將來可能需要。
l. 閱讀眼中無晶狀體或不存在後囊膜之假晶狀體(除非其係由於篩選前大於4週(28天)進行的釔鋁柘榴石[YAG]後囊切除術導致的)。
m. 在任何屈光矯正手術或白內障手術之前，閱讀眼中等效球面之近視度數為至少8個屈光度。
n. 顯著的培養基不透明性，包括白內障，其眼睛中之干擾BCVA評定、眼底攝影術、或OCT成像。
o. 閱讀眼有角膜移植或角膜營養不良之病史。
p. 閱讀眼中具有慢性限制之不規則散光或弱視之病史。
醫學病狀-每名參與者
3. 先前或伴隨病狀：
a. 任一隻眼睛有糖尿病視網膜病變、糖尿病黃斑部水腫、或除nAMD之外的任何視網膜血管疾病的病史或臨床跡象。
b. 在篩選/隨機化時，任一隻眼睛中之眼外感染、或眼周感染、或發炎(包括傳染性瞼炎、角膜炎、鞏膜炎、或結膜炎)之跡象。
c. 在篩選訪視之12週(84天)內，任一隻眼睛有任何眼內發炎/感染。
d. 僅1隻功能性眼睛，即使該眼睛在其他方面符合研究條件(例如，具有更糟視力之眼睛中的數指或更少的BCVA)。
e. 對側眼有較差預後之眼部病狀。
4. 不受控之血壓(定義為收縮壓＞160 mmHg或舒張壓＞95 mmHg)。參與者可用至多3種已知對動脈高血壓具有抗高血壓作用之藥劑治療，以達成充分的血壓控制。此限制適用於可用於治療高血壓之藥物，即使參與者之主要適應症並非用於控制血壓。已知影響血壓之藥物的任何近期變化均需要在篩選之前穩定12週。
5. 在篩選訪視之前24週(168天)內腦血管意外或心肌梗塞之病史。
6. 在篩選時或可能在研究期間需要透析或腎移植之腎衰竭。
7. 對研究干預調配物中之化合物/賦形劑中之任一者過敏或過敏性。
8. 存在當地批准的阿柏西普標籤中所指示的任何禁忌。
9. 其他疾病病史、代謝功能障礙、身體檢查發現、或臨床實驗室發現得到禁忌使用研究性藥物、可影響研究結果之解釋、或致使參與者處於治療併發症之高風險下的疾病或病狀之合理懷疑。
10. 臨床現場研究小組之成員及/或其近親屬(immediate family)，除非贊助商事先批准。
11. 妊娠期或哺乳期婦女。
事先療法
12. nAMD之任何事先或伴隨的眼部(閱讀眼中)或全身治療(與研究性或批准的抗VEGF或其他藥劑一起使用)或手術，膳食補充劑或維生素除外。
13. 在基線訪視(第1天)之前使用以下藥物(眼科投予之任一途徑)或程序中之任一者對閱讀眼進行事先治療：
a. 在任何時間使用抗血管新生藥物，包括研究性療法(例如，與抗血管生成素/抗VEGF雙特異性單株抗體)。
b. 長效類固醇，在篩選訪視前16週(112天)內，或在任何時間使用IVT植入物、基因療法、或細胞療法進行的任何治療。
c. 任何時間之奧克纖溶酶(Ocriplasmin) (Jetrea
®)。
d. 任何時間之玻璃體視網膜手術及/或包括鞏膜扣帶。
e. 在篩選訪視之前90天內的任何其他眼內手術
f. 在篩選訪視之前90天內的全視網膜雷射光凝或黃斑部雷射光凝。
g. 在篩選訪視之前30天內，閱讀眼中之YAG囊切除術。
14. 用以下中之任一者事先治療對側眼：
a. 篩選訪視之前180天內的研究性療法(例如，用抗血管新生素/抗VEGF雙特異性單株抗體)。
b. 任何時間的IVT植入物、基因療法、或細胞療法。
允許在對側眼中事先使用經批准的抗VEGF療法進行治療。亦允許事先用貝伐單抗(雖然未經批准，但在一些國家已成為護理標準之組分)治療對側眼。
15. 參與其他臨床試驗，要求在篩選時或在前一次研究干預之30天或5個投予半衰期(以較長者為準)內投予研究性治療(除維生素及礦物質以外)。
密集PK子研究之額外排除標準
滿足以下標準中之任一者的參與者將沒有資格參加密集PK子研究：
1. 在篩選訪視前12週(84天)內，用IVT阿柏西普事先治療對側眼。
2. 篩選訪視時需要抗VEGF治療之對側眼中之活動性CNV。
3. 在篩選訪視之前4週(28天)內對側眼之其他IVT抗VEGF治療(蘭比珠單抗、貝伐單抗、布羅珠單抗、康柏西普、派加替尼鈉)。
4. 收縮壓＞140 mmHg或舒張壓＞90 mmHg。
5. 基於篩選時之病史及/或ECG結果，已知心律不整。
6. 在篩選訪視及隨機化訪視時記錄的3個預隨機化血壓測量中之變化大於10%
7. 研究者認為，在研究過程中參與者之血壓不太可能穩定(例如，由於已知或懷疑不依從藥物)。
研究性及參考治療
HD將以液體調配物形式提供於小瓶中。阿柏西普之目標濃度為114.3 mg/mL。劑量將以70 µl之注射體積遞送。IAI將以液體調配物形式提供於小瓶中。阿柏西普之目標濃度係40 mg/mL。劑量將以50 µl之注射體積遞送。
研究評定及程序
研究程序及其時序概述於下表中。
表 1-2. 活動排程 - 第 1 年
BCVA=最佳矯正視力、DNA=去氧核糖核酸、DRM=劑量方案修改、ECG=心電圖、ETDRS=早期糖尿病性視網膜病變治療研究、FA=螢光素血管攝影術、FBR=未來生物學研究、FP=眼底攝影術、ICF=知情同意書、ICGA=靛青綠血管攝影術、IOP=眼內壓、NEI-VFQ-25=美國國家眼科機構視覺功能調查表-25、OCT-A=光學同調斷層掃描血管攝影術、PK=藥物動力學、SD-OCT=頻譜域光學同調斷層掃描、UPCR=尿液蛋白質:肌酐比、WOCBP=有生育能力之婦女
表 1-3. 活動排程 - 第 2 年
BCVA=最佳矯正視力、DNA=去氧核糖核酸、DRM=劑量方案修改、ECG=心電圖、ED=早期停藥、EOS=研究結束、ETDRS=早期糖尿病性視網膜病變治療研究、FA=螢光素血管攝影術、FP=眼底攝影術、ICF=知情同意書、ICGA=靛青綠血管攝影術、IOP=眼內壓、NEI-VFQ-25=美國國家眼科機構視覺功能調查表-25、OCT-A=光學同調斷層掃描血管攝影術、PK=藥物動力學、SD-OCT=頻譜域光學同調斷層掃描、UPCR=尿液蛋白質:肌酐比、WOCBP=有生育能力之婦女
| 訪視 | 1 篩選 | 2 基線 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | ||||||||||
| 週 | 4 | 8 | 12 | 16 | 20 | 24 | 28 | 32 | 36 | 40 | 44 | 48 | |||||||||||||
| 天 | -21至-1 | 1 | 29 | 57 | 60至64 | 85 | 113 | 141 | 169 | 197 | 225 | 253 | 281 | 309 | 337 | ||||||||||
| 窗口 ( 天) a | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | |||||||||||||
| 投予： | |||||||||||||||||||||||||
| 知情同意(ICF) | X | ||||||||||||||||||||||||
| 密集PK子研究ICF c | X | ||||||||||||||||||||||||
| 基因體子研究ICF d | X | ||||||||||||||||||||||||
| FBR ICF e | X | ||||||||||||||||||||||||
| 納入/排除合格性 | X | X f | |||||||||||||||||||||||
| 醫學病史 | X | ||||||||||||||||||||||||
| 人口統計資料 | X | ||||||||||||||||||||||||
| 伴隨性藥物治療 | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | ||||||||||
| 隨機分組 | x | ||||||||||||||||||||||||
| 研究干預 g ： | |||||||||||||||||||||||||
| 研究干預(主動或假的) | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |||||||||||||
| DRM評定 h | X | X | X | X | X | X | X | X | X | ||||||||||||||||
| 眼部療效及安全性 ( 除非指示，否則係雙側的 ) | |||||||||||||||||||||||||
| NEI-VFQ-25 i | X | X | X | ||||||||||||||||||||||
| BCVA (ETDRS)及屈光度 | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |||||||||||
| lOP j | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |||||||||||
| 狹縫燈檢查 k | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |||||||||||
| 間接檢眼鏡檢查 l | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |||||||||||
| FA，FP m | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | ||||||||||||||
| SD-OCT m | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |||||||||||
| ICGA n | X | X | |||||||||||||||||||||||
| OCT-A o | X | X | X | X | X | ||||||||||||||||||||
| 訪視 | 1 篩選 | 2 基線 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 |
| 週 | 4 | 8 | 12 | 16 | 20 | 24 | 28 | 32 | 36 | 40 | 44 | 48 | |||
| 天 | -21至-1 | 1 | 29 | 57 | 60至64 | 85 | 113 | 141 | 169 | 197 | 225 | 253 | 281 | 309 | 337 |
| 窗口 ( 天 ) a | ±5 | ±5 | b | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | +5 | +5 | ±5 | ±5 | ||
| 非眼部安全性： | |||||||||||||||
| 身體檢查 | X | ||||||||||||||
| 生命病徵 p | X | X | X | X | X o | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| ECG | X | X | |||||||||||||
| 不良事件 | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| 實驗室試驗 q ： | |||||||||||||||
| 血液學 | X | X | |||||||||||||
| 血液化學 | X | X | |||||||||||||
| 妊娠測試(WOCBP) r | X血清 | X尿 | X尿 | X尿 | X尿 | X尿 | X尿 | X尿 | X尿 | X尿 | X尿 | X尿 | X尿 | X尿 | |
| 尿液分析，UPCR | X | X | |||||||||||||
| 藥物動力學及其他取樣： | |||||||||||||||
| PK樣本(稀疏) s | X | X | X | X | X | X | |||||||||
| PK樣本(密集) c | 參見表1-3 | ||||||||||||||
| 抗藥物抗體血清樣本 q.t | X | X | |||||||||||||
| 基因體DNA樣本(可選地) d | X |
| 訪視 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 EOS 或 ED |
| 週 | 52 | 56 | 60 | 64 | 68 | 72 | 76 | 80 | 84 | 88 | 92 | 96 |
| 天 | 365 | 393 | 421 | 449 | 477 | 505 | 533 | 561 | 589 | 617 | 645 | 673 |
| 窗口 ( 天 ) a | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | +5 | +5 | ±5 |
| 投予： | ||||||||||||
| 伴隨性藥物治療 | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | X |
| 研究干預 g： | ||||||||||||
| 研究干預(主動或假的) | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |
| DRM評定 h | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |
| 眼部療效及安全性 ( 除非指示，否則係雙側的 ) | ||||||||||||
| NEI-VFQ-25 i | X | X | ||||||||||
| BCVA (ETDRS)及屈光度 | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| lOP j | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| 狹縫燈檢查 k | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| 間接檢眼鏡檢查 l | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| FA，FP m | X | X | ||||||||||
| SD-OCT m | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| ICGA n | X | |||||||||||
| OCT-A o | X | X | ||||||||||
| 非眼部安全性： | ||||||||||||
| 身體檢查 | X | |||||||||||
| 生命病徵 p | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| ECG | X | |||||||||||
| 不良事件 | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| 實驗室試驗 q ： | ||||||||||||
| 血液學 | X | |||||||||||
| 血液化學 | X | |||||||||||
| 妊娠測試(有生育能力之婦女) r | X尿 | X 尿 | X尿 | X 尿 | X尿 | X 尿 | X尿 | X 尿 | X尿 | X尿 | X 尿 | X尿 |
| 尿液分析，UPCR | X | |||||||||||
| 抗藥物抗體血清樣本 q.t | X |
活動表排程之註腳
a 訪視排程可偏離至多±5天。設定排程訪視(訪視5除外)使用基線進行計算。各訪視時所需之程序必須在3天內完成，亦即允許分開訪視。另外，所有程序必須在5天窗口內完成。建議在IVT注射的同一天進行狹縫燈(前段)、IOP測量、及間接檢眼鏡檢查。
b 訪視5必須在第8週注射之後3至7天內。此訪視使用訪視4之日期進行計算。
c 密集PK取樣將在包括日本及非亞洲地點之參與者的子組中進行。密集PK子研究ICF應在篩選訪視時呈現及簽署。參考表1-3。密集PK子研究中之參與者具有額外訪視，但在以其他方式參與為期96週的主要研究。
d 可選的基因體子研究ICF應在篩選訪視時呈遞至參與者，且可在參與者選擇在篩選之後參與的任何後續訪視時簽署。基因體DNA血液樣本應在第1天/基線(注射前)或在研究期間之任何時間收集，僅自同意參與基因體子研究之參與者收集。來自中國之參與者將不參加此項可選的子研究。
e 可選的FBR ICF應呈現至參與者且在篩選訪視時簽署。不需要額外血液樣本-可使用剩餘的血液樣本(來自例如PK或抗藥物抗體[ADA]取樣)。
f 在篩選及基線時，評估融合/排除標準以確認個體之合格性。研究者負責確認篩選與基線之間的任何變化不會影響參與者之合格性。
g 在研究干預注射或假程序後，參與者將被觀測至少30分鐘。
h 出於遮蔽目的，將自第16週開始的所有訪視中，將對所有參與者進行劑量方案修改(DRM)或可能縮短拯救方案(8 mg q8)之評定。將實施實際的DRM。(參見圖3、圖4、及圖25)
i NEI-VFQ-25係藉由受過此類問卷調查訓練之經遮蔽研究相關的人員在安靜房間中投予，較佳地在執行其他訪視程序之前進行。
j IOP將在所有研究訪視(雙側)時測量。在投予研究干預的日子裡，應在注射前(雙側)及投予研究干預後約30分鐘(僅閱讀眼)測量IOP。IOP將使用Goldman壓平式眼壓計、回彈眼壓計Icare、或Tonopen進行測量，且在整個研究中各參與者均必須使用相同的測量方法。
k 將在雙側進行狹縫燈檢查。
l 將在所有訪視時雙側進行間接檢眼鏡檢查。在投予研究干預的日子裡，應在投予研究干預(僅閱讀眼)後立即進行。
m 在篩選及第1天使用之同一SD-OCT/FA/FP成像系統必須在各參與者之所有後續訪視時使用。給藥(主動或假注射)前將在兩隻眼睛中拍攝影像。
n 在具有相關設備之所有地點均係可選的。ICGA將用於診斷及表徵nAMD之多發息肉性脈絡膜血管病變(PCV)亞型。若ICGA無法在篩選訪視時進行，則可在基線訪視時進行。
o OCT-A在具有相關設備之所有地點均係可選的。若OCT-A無法在篩選訪視時進行，則可在基線訪視時進行。
p 應按照研究手冊中概述之程序測量生命病徵(溫度、血壓、心率)。在訪視5時，僅需要血壓及心率。在注射之前，應測量生命病徵及任何血液取樣。若可能，所有血壓評定之時序應在第1天給藥時間的2小時內。將在劑量前(主動或假注射)進行測量。
q 為實驗室評定收集的所有樣本均應在螢光素及/或靛青綠投予之前以及研究干預投予之前獲得。
r 對於有生育潛力之婦女，篩選時血清妊娠測試呈陰性才符合資格。在隨後的訪視中投予任何治療(包括拯救方案)之前，均需要進行陰性尿液妊娠測試。
s 稀疏PK取樣將在所有參與者(可選地中國參與者)進行。若安排在取樣時間點，則將在給藥之前進行任何PK取樣。
t 抗藥物抗體樣本收集對於中國參與者係可選的。
表 1-4. 活動排程 - 密集 PK 子研究
PK=藥物動力學
參與密集PK子研究之參與者亦將在子研究內之各訪視時評定血壓及心率。
參與密集PK子研究之參與者亦將在子研究內之各訪視時評定血壓及心率。
a 所有血壓評定之時序必須在第1天給藥時間的±2小時內。密集PK子研究中之參與者的血壓評定將在血液樣本收集之前進行，使用Omron Model HEM 907XL(或類似產品)自動化辦公室血壓(AOBP)測量。測量將記錄在電子病例報告表(eCRF)中。可在研究手冊中找到詳細指示。
b 在篩選與基線之間的額外血壓評定，以確認密集PK子研究中參與者之合格性。篩選2可在與篩選訪視的同一天發生。
c 在第1天、4小時、及8小時PK取樣係分別在排程時間的±30分鐘及±2小時內。在後續天數中，PK取樣係在第1天給藥時間的±2小時內進行。
眼科及通用檢查
| 訪視 | 劑量 | 評定日 | 評定時間 (h) | PK 樣本 | 心率及血壓 a |
| 篩選2 b | -21至-1 | ±2h | X | ||
| 訪視2(基線) | 1 | 劑量前 c | X(注射前) | X | |
| X | 4 c | X | |||
| 8 c | X | ||||
| 2 | ±2h c | X | X | ||
| 3 | ±2h c | X | X | ||
| 5 | ±2h c | X | X | ||
| 8 | ±2h c | X | X | ||
| 15 | ±2h c | X | X | ||
| 22 | ±2h c | X | X |
描述了所有眼科檢查，無論其是否用於療效抑或安全性評定。除非另外指示，否則所有眼科檢查均應在兩隻眼睛中預注射及僅在閱讀眼中注射後進行。在任何訪視時，此方案之眼科檢查可在研究者酌情處於此方案外部進行。
最佳矯正視力
(BCVA)-視覺功能將使用ETDRS方案(2)進行評定，自4米處開始。在每次訪視時進行屈光度。視力檢查員必須經認證以確保BCVA之一致測量結果。任何經認證及經訓練之研究人員可執行此評定(包括但不限於眼科醫生、驗光師、或技術人員)且必須保持遮蔽至治療指派。對於各參與者，必須儘可能由同一檢查員進行所有評定。應在進行任何其他眼部程序之前完成BCVA。
眼內壓
(IOP)-IOP將使用Goldman壓平式眼壓計、回彈眼壓計Icare、或Tonopen進行測量，且在整個研究中各參與者均必須使用相同的測量方法。在所有訪視時，IOP應藉由經遮蔽研究者(或指定人員)雙側測量。在投予研究干預的日子裡，IOP亦應藉由經遮蔽研究者(或指定人員)在投予研究干預(僅閱讀眼)之後大約30分鐘進行測量。若進行多個注射後測量，則應將參與者離開前之最終測量記錄在eCRF中。IOP(及治療)中之任何注射相關增加應記錄在遮蔽方式中。
狹縫燈檢查-狹縫燈檢查將根據現場的當地醫學實踐及適用的醫學標準進行。在各研究訪視時，使用狹縫燈對參與者之前眼結構及眼附件進行雙側檢查(主動注射訪視前給藥)。
間接檢眼鏡檢查-間接檢眼鏡檢查將根據現場的當地醫學實踐及適用的醫學標準進行。參與者之後極及周邊視網膜將在各研究訪視時由遮蔽的研究者在劑量前(雙側)及劑量後(閱讀眼)藉由間接檢眼鏡檢查。必須在注射之後立即進行給藥後評估。
眼底攝影術
(FP)及螢光素血管攝影術
(FA)-閱讀眼之視網膜血管分佈之解剖學狀態將藉由FP及FA進行評估。治療研究者可基於其醫學診斷及護理標準在研究期間的其他時間進行額外FA/FP。攝影者必須遮蔽治療分配且必須由讀取中心認證以確保影像獲取之一致性及品質。FP及FA影像將由研究者閱讀以做出個別治療決定，且發送至獨立的閱讀中心，在此影像將由經遮蔽的閱讀者閱讀。參與者在FA方面參與研究之資格將在隨機化之前由中央閱讀中心確認。在篩選及第1天使用之同一FA/FP成像系統必須在各參與者之所有後續訪視時使用。給藥(主動或假注射)前將在兩隻眼睛中拍攝影像。
頻譜域光學同調斷層掃描
(SD-OCT)-將使用SD-OCT評估視網膜及病變特徵。對於排程了SD-OCT程序之所有訪視，技術人員及研究者將捕獲及閱讀影像以做出個別治療決定，且將其發送至獨立的閱讀中心。參與者在SD-OCT方面參與研究之資格將在隨機化之前由中央閱讀中心確認。在篩選及第1天使用之同一SD-OCT成像系統必須在各參與者之所有後續訪視時使用。給藥(主動或假注射)前將在兩隻眼睛中拍攝影像。
靛青綠血管攝影術
(ICGA)-ICGA將係可選的，在現場使用適當的設備進行。ICGA將用於診斷及表徵nAMD之PCV亞型。在篩選時使用之同一成像模態必須在各參與者之所有後續訪視時使用。給藥(主動或假注射)前將在兩隻眼睛中拍攝影像。
光學同調斷層掃描血管攝影術
(OCT-A)-光學同調斷層掃描血管攝影術(OCT-A)將係可選的，在現場使用相關設備進行。在篩選時使用之同一成像模態必須在各參與者之所有後續訪視時使用。給藥(主動或假注射)前將在兩隻眼睛中拍攝影像。
美國國家眼科機構視覺功能調查表
-25 (NEI-VFQ-25)-視覺相關生活品質(QoL)將以訪談者管理的格式使用NEI-VFQ-25問卷調查(3)進行評定。其係51項NEI-VFQ之可靠且有效的25項版本。
劑量方案修改
(DRM)
出於遮蔽目的，將自第16週開始的所有訪視中，將對所有參與者進行劑量方案修改(DRM)之評定。基於此等評定，HD組中之參與者可縮短或擴展其治療間隔。注射之間的最小間隔將係8週，其視為在無法耐受大於每8週之給藥間隔的HD阿柏西普之參與者的拯救方案。阿柏西普2 mg組中之參與者將在整個研究中保持固定的q8給藥(亦即，無論DRM評定之結果如何，均不會修改其治療間隔)。
基線至第48週-在第16週時開始，若同時滿足以下DRM標準，HD組中之參與者將具有縮短的給藥間隔(下文所描述之訪視時)：
1. 自第12週BCVA損失＞5個字母，及
2. 自第12週視網膜中央厚度(CRT)增加＞25 µm、或新視窩出血、或新視窩新生血管。若HDq12組或HDq16組中之參與者在第16週或第20週滿足此兩個標準，則該參與者將在該訪視時給藥8 mg阿柏西普，且將繼續接受拯救方案(阿柏西普8 mg，每8週)。
若HDq16組中的在第16週或第20週尚未滿足標準之參與者在第24週滿足此兩個標準，則該參與者將在該訪視時給藥8 mg阿柏西普，且將繼續接受q12給藥。
對於在第24週時或之前未將間隔縮短至q8給藥的參與者，若在後續主動注射訪視中滿足DRM標準，則間隔將縮短。HDq12組中的滿足標準之參與者將在該訪視時接受計劃劑量，然後將繼續接受拯救方案(阿柏西普8 mg，每8週)。HDq16組中的滿足此等標準之參與者將在該訪視時接受計劃劑量，然後若該等參與者接受16週間隔，則將繼續每12週給藥，或若該等參與者接受12週間隔，則切換至拯救方案(阿柏西普8 mg，每8週)。因此，若在任何後續評定中滿足此等標準，則隨機分配至HDq16且注射間隔已縮短至q12之參與者的注射間隔將進一步縮短至q8。
第52週至第96週(研究結束)-自第52週至研究結束(第2年)，若在使用上述第1年的標準進行主動注射的訪視時滿足縮短的DRM標準，則HD組中之所有參與者將繼續以4週間隔來縮短間隔(至最小q8)。
除了縮短間隔之外，若在第2年進行主動注射的訪視時滿足以下DRM標準，則HD組中之所有參與者(包括在第1年期間縮短其間隔之HD組參與者)均可能有資格擴展間隔(以4週增量)：
1. 自第12週BCVA損失＜5個字母，及
2. 在OCT上中央子域中無液體，及
3. 無新發視窩出血或視窩新生血管
對於不滿足縮短或擴展間隔之標準的參與者，將維持給藥間隔。
如第1年中，所有治療組(包括2q8組)中之所有參與者均將在所有訪視時針對兩個DRM標準進行評估。然而，給藥排程之變化僅將如上文所描述實施。任何時間均不會對2q8治療組之給藥排程進行任何更改。所有解剖學標準均將基於現場評估/OCT評定，而不在閱讀中心評定。
研究結束後之干預-研究結束後不會提供干預。參與者在尋求可用的經批准的nAMD治療方面不會受到限制。
治療組描述
2q8：在以4週間隔進行3次初始注射後，每8週投予2 mg阿柏西普。
HDq12 ：在以4週間隔進行3次初始注射後，每12週投予8 mg高劑量阿柏西普。
HDq16 ：在以4週間隔進行3次初始注射後，每16週投予8 mg高劑量阿柏西普。
所有 HD：在以4週間隔進行3次初始注射後，每12週或每16週投予8 mg合併高劑量阿柏西普。
第48週之結果
視覺結果
BCVA相對於基線之變化的主要分析導致自基線至第48週之LS
mean變化(亦即，估算的調整的平均變化)，對於2q8、HDq12、及HDq16組之變化分別為7.03、6.06、及5.89個字母(表1-5)。
HDq12與2q8的BCVA自基線至第48週之LS
means變化之估算差異(具有對應的95% CI)係-0.97 (-2.87, 0.92)個字母，且HDq16與2q8係-1.14 (-2.97, 0.69)個字母(表1-5)。在4個字母之邊距下之非劣性測試之p值對於HDq12與2q8係0.0009且對於HDq16與2q8係0.0011；優勢測試之p值對於HDq12與2q8係0.8437且對於HDq16與2q8係0.8884。
對於具有第48週資料之285、299、及289名參與者，自基線至第48週BCVA之算術平均(SD)變化(亦即，觀測到的未調整的平均變化)在2q8、HDq12、及HDq16組中分別係7.6 (12.2)、6.7 (12.6)、及6.2 (11.7)個字母，亦即排除由假設策略處理的ICE之後的資料(表1-5)。
表 1-5. 閱讀眼之 ETDRS 字母得分在第 48 週及第 60 週測量之 BCVA 相對於基線之變化， MMRM( 全分析集 )
BCVA=最佳矯正視力、CI=信賴區間、DF=自由度、ETDRS=早期糖尿病性視網膜病變治療研究、LS=最小平方、SAP=統計分析計劃、SD=標準偏差、SE=標準誤差
使用用於重複測量之混合模型(MMRM)，基線BCVA測量作為共變數，治療組、訪視、及分層變數(地理區域[日本與世界其他地區]；基線BCVA [＜ 60與≥ 60])作為固定因數，以及基線BCVA與訪視之間的相互作用以及治療與訪視之間的相互作用的用語。
分母自由度使用了Kenward-Roger近似。為了對個體內誤差進行建模，使用了以下共變異數結構：未結構化(第48週)及具有異質性之Toeplitz(第60週)。
根據連續終點之主要估算策略處理並發事件(ICE)。
(a)：基於觀測到之評定。
(b)：對比亦包括用於治療x訪視之相互作用項
(c)：基於MMRM模型之估算值分別針對HDq12減去2q8及HDq16減去2q8之差異進行計算，雙邊95% CI。
| 2q8N = 336 | HDq12N = 335 | HDq16N = 338 | |
| 第 48 週 ( 主要終點 ) | |||
| 基線平均值(a) | 58.9 | 59.9 | 60.0 |
| 具有第48週資料之個體數目 | 285 | 299 | 289 |
| 相對於基線(a)之算術平均值(SD)變化 | 7.6 (12.2) | 6.7 (12.6) | 6.2 (11.7) |
| 相對於基線之LS平均(SE)變化 | 7.03 (0.74) | 6.06 (0.77) | 5.89 (0.72) |
| DF | / | 622.1 | 647.7 |
| 對比(b) | / | HDq12 - 2q8 | HDq16 - 2q8 |
| t值 | / | 3.14 | 3.07 |
| 在4個字母之邊距下之非劣性單邊測試之p值 | / | 0.0009 | 0.0011 |
| 對比估算值及雙邊95% CI (c) | / | -0.97 (-2.87,0.92) | -1.14 (-2.97,0.69) |
| 第 60 週 ( 關鍵次要終點 ) | |||
| 基線平均值(a) | 58.9 | 59.9 | 60.0 |
| 具有第60週資料之個體數目 | 268 | 283 | 282 |
| 相對於基線(a)之算術平均值(SD)變化 | 7.8 (12.6) | 6.6 (13.6) | 6.6 (11.7) |
| 相對於基線之LS平均(SE)變化 | 7.23 (0.68) | 6.37 (0.74) | 6.31 (0.66) |
| DF | / | 896.3 | 928.7 |
| 對比(b) | / | HDq12 - 2q8 | HDq16 - 2q8 |
| t值 | / | 3.61 | 3.81 |
| 在4個字母之邊距下之非劣性單邊測試之p值 | / | 0.0002 | ＜0.0001 |
| 對比估算值及雙邊95% CI (c) | / | -0.86 (-2.57,0.84) | -0.92 (-2.51,0.66) |
在第48週時，使用FAS中之LOCF，BCVA相對於基線增加至少15個字母的參與者的比例在3個治療組中相似；治療組之間的微小數值差異不具有臨床意義(表1-6)。基於ICE之前的對應分析OC所獲得的比例及治療間差異與使用LOCF的結果一致。
表 1-6. 第 48 週時相對於基線 BCVA 獲得至少 15 個字母的參與者的比例， LOCF( 全分析集 )
BCVA≥
69
| 2q8 N=336 | HDq12 N=335 | HDq16 N=338 | ||||
| 第48週(額外次要療效變數) | ||||||
| 獲得≥15個字母之個體， | 74/335 (22.1%) | 69/334 (20.7%) | 73/337 (21.7%) | |||
| Num/Den (%) | ||||||
| 對比 | / | HDq12 - 2q8 | HDq16 - 2q8 | |||
| 差異(a) %(雙邊95% CI) | / | -1.748 (-7.784, 4.287) | -0.939 (-6.997, 5.119) | |||
| CMH測試(b) p值 | / | 0.5704 | 0.7611 | |||
在第48週時，使用FAS中之LOCF，達成至少69(大約20/40 Snellen等效)之ETDRS字母得分的參與者的比例在3個治療組中相似；治療組之間的微小數值差異不具有臨床意義。基於ICE之前的對應分析OC所獲得的比例及治療間差異與使用LOCF的結果一致。
表 1-7. 第 48 週時 ETDRS 字母得分至少達至 69 的參與者的比例， LOCF( 完整分析集 )
BCVA=最佳矯正視力、CI=信賴區間、ETDRS=早期糖尿病性視網膜病變治療研究、LOCF=最後觀察值推估、Num/Den=分子/分母、SAP=統計分析計劃；ICE之前的最後可用觀測值之LOCF方法被用於推算缺失數據；根據連續終點之主要估算策略處理並發事件(ICE)。(a)差異係HD組減去2q8，且使用Mantel-Haenszel加權方案計算CI，根據地理區域及基線BCVA(＜ 60與≥ 60)進行調整，並且用雙邊95% CI顯示。(b)雙邊Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)檢定之標稱p值。
增加至少
15個字母
| 2q8N = 336 | HDq12N = 335 | HDq16N = 338 | |
| 達成≥69個字母之個體， Num/Den (%) | 194/335 (57.9%) | 190/334 (56.9%) | 183/337 (54.3%) |
| 對比 | / | HDq12 - 2q8 | HDq16 - 2q8 |
| 差異(a) %(雙邊95% CI) | / | -0.182 (-6.565, 6.200) | -2.221 (-8.435, 3.994) |
| CMH測試(b) p值 | / | 0.9554 | 0.4834 |
在第48週時，使用FAS中之LOCF，BCVA相對於基線增加至少15個字母的參與者的比例在3個治療組中相似；治療組之間的微小數值差異不具有臨床意義(參見下表1-15)。基於ICE之前的對應分析OC所獲得的比例及治療間差異與使用LOCF的結果一致。
遵守研究治療
HDq12組中79%的患者、及HDq16組中77%的患者、以及HDq12及HDq16組中83%的組合患者(≥ 12週)在此等組中維持直至研究之第48週。安全性分析集中之治療遵循性概述於表1-8中；亦參見表1-46。
表 1-8. 遵守研究治療：直至第 48 週 ( 安全性分析集 )
SD =標準偏差
遵循性=(在第48週之前或直至提早中止的時段期間接受的實際研究干預的次數)/
(在第48週之前或直至提早中止的時段期間的計劃研究干預的次數) × 100
視網膜液
| 2q8N = 336 (100%) | HDq12N = 335 (100%) | HDq16N = 338 (100%) | 所有 HDN = 673 (100%) | |
| 接受100%之個體之數目 | 275 (81.8%) | 287 (85.7%) | 284 (84.0%) | 571 (84.8%) |
| 48週時段內之規劃注射 | ||||
| 治療遵循性(%) | ||||
| n | 336 | 335 | 337 | 672 |
| 平均值(SD) | 97.69 (5.80) | 98.03 (5.48) | 98.02 (5.16) | 98.03 (5.32) |
| 中位數 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 |
| Min, Max | 63.6,100 | 63.6,100 | 63.6,100 | 63.6,100 |
| 遵循性類別，n (%) | ||||
| ＞ 90至≤ 100% | 321 (95.5%) | 317 (94.6%) | 321 (95.0%) | 638 (94.8%) |
| ＞ 80至≤ 90% | 7 (2.1%) | 12 (3.6%) | 12 (3.6%) | 24 (3.6%) |
| ≤ 80% | 8 (2.4%) | 6 (1.8%) | 4 (1.2%) | 10 (1.5%) |
基於FAS中之LOCF，與2q8治療組59.4%相比，HDq12及HDq16組在第48週中央子域中不具有視網膜液(無IRF及無SRF)之參與者的比例在數值上更高(分別為71.1%及66.8%)。使用根據地理區域及基線BCVA(＜ 60與≥ 60)調整的Mantel-Haenszel加權方案進行的雙邊檢定的配對差異(95% CI)，HDq12與2q8之11.725%點(4.527%, 18.923%)及HDq16與2q8之7.451%點(0.142%, 14.760%)均有利於HD治療。
在FAS之配對比較中，在ICE之前使用OC獲得了有利於HD治療的甚至更大的差異，HDq12與2q8之差異為15.417%點(7.664%, 23.170%)及HDq12與2q8之差異為11.397%點(3.452%, 19.343%)。參見表1-9。
表 1-9. 第 48 週時中央子域中無 IRF 及無 SRF 之參與者的比例， LOCF( 完整分析集 )
BCVA=最佳矯正視力、CI=信賴區間、CMH=科克倫-曼特爾-亨塞爾(Cochran-Mantel-Haenszel)、IRF=視網膜內液、LOCF=最後觀察值推估、Num/Den=分子/分母、SAP=統計分析計劃、SRF=視網膜下液
ICE之前的最後可用觀測值之LOCF方法被用於推算缺失數據；
根據二元化終點之主要估算策略處理並發事件(ICE)。
(a) 差異係HD組減去2q8，且使用Mantel-Haenszel加權方案計算CI，根據地理區域及基線BCVA(＜ 60與≥ 60)進行調整，並且用雙邊95% CI顯示。
(b) 雙邊Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)檢定之標稱p值。
視網膜厚度
| 2q8 N = 336 | HDq12 N = 335 | HDq16 N = 338 | |
| 無IRF及無SRF之個體，Num/Den (%) | 199/335 (59.4%) | 236/332 (71.1%) | 223/334 (66.8%) |
| 對比 | / | HDq12 - 2q8 | HDq16 - 2q8 |
| 差異(a) %(雙邊95% CI) | / | 11.725 (4.527, 18.923) | 7.451 (0.142, 14.760) |
| CMH測試(b) p值 | / | 0.0015 | 0.0458 |
3個治療組之基線CST平均值相似，在367.1至370.7 µm範圍內。在第48週之所有治療組中觀測到相對於基線之平均減少，其在HD組中更高，高於2q8組。使用FAS中之MMRM，雙邊檢定之估算對比(95% CI)，HDq12與2q8之對比為-11.12 (-21.06,-1.18) µm，HDq16與2q8之對比為-10.51 (-20.12,-0.90) µm，此兩種對比在數值上均有利於HD治療(表1-10)。
在FAS中使用具有LOCF之ANCOVA進行的對應分析提供了自基線至第48週之平均變化，以及HD組與2q8組之間的雙邊檢定的估算對比(95% CI)，此等對比在數值上亦有利於HD治療，因此與使用MMRM之分析結果一致。
表 1-10. 在第 48 週時 CST (µm) 相對於基線之變化， MMRM( 全分析集 )
BCVA=最佳矯正視力、CI=信賴區間、CST=中央子域視網膜厚度、DF=自由度、LS=最小平方、SAP=統計分析計劃、SD=標準偏差、SE=標準誤差
使用用於重複測量之混合模型(MMRM)，基線CST作為共變數，治療組、訪視、及分層變數(地理區域[日本與世界其他地區]；基線BCVA [＜ 60與≥ 60])作為固定因數，以及基線CST與訪視之間的相互作用以及治療與訪視之間的相互作用的用語。
分母自由度使用了Kenward-Roger近似。為了對個體內誤差進行建模，使用了以下共變異數結構：未結構化。
根據連續終點之主要估算策略處理並發事件(ICE)。
(a) 基於觀測到之評定。
(b) 對比亦包括用於治療x訪視之相互作用項。
(c) 雙邊檢定之P值。
(d) 基於MMRM模型之估算值分別針對HDq12減去2q8及HDq16減去2q8之差異進行計算，雙邊95% CI。
患者報導結果
| 2q8 N = 336 | HDq12 N = 335 | HDq16 N = 338 | |
| 相對於基線之LS平均(SE)變化 | -136.25 (4.24) | -147.37 (4.01) | -146.76 (3.76) |
| 相對於基線(a)之算術平均值(SD)變化 | -126.3 (124.3) | -141.9 (120.1) | -147.1 (131.2) |
| 基線平均值(a) | 367.1 | 370.3 | 370.7 |
| 具有第48週資料之個體數目 | 273 | 289 | 282 |
| DF | / | 626.1 | 608.6 |
| 對比(b) | / | HDq12-2q8 | HDq16-2q8 |
| t值 | / | -2.20 | -2.15 |
| P值(c) | / | 0.0283 | 0.0321 |
| 對比估算值及雙邊95% CI (d) | / | -11.12 (-21.06,-1.18) | -10.51 (-20.12,-0.90) |
基線處之NEI-VFQ-25總得分之平均值在3個治療組內相似，在76.4至77.8範圍內。在第48週之所有組中觀測到相對於基線之平均增加，其在HD組中之數值低於2q8組。使用FAS中之MMRM的雙邊檢定的估算對比(95% CI)極小，且對HDq12與2q8及HDq16與2q8的此兩種比較均不具有臨床意義(表1-11)。
在FAS中使用具有LOCF之ANCOVA進行的對應分析提供了自基線至第48週之平均變化，以及HD組與2q8組之間的雙邊檢定的估算對比(95% CI)，此等對比與基於MMRM之彼等對比相似，因此亦不具有臨床意義。
表 1-11. 在第 48 週時之 NEI-VFQ-25 總得分相對於基線之變化， MMRM( 全分析集 )
CI=信賴區間、DF=自由度、LS=最小平方、NEI-VFQ-25=美國國家眼科機構視覺功能調查表-25、SAP=統計分析計劃、SD=標準偏差、SE=標準誤差
使用用於重複測量之混合模型(MMRM)，基線總病變面積作為共變數，治療組、訪視、及分層變數(地理區域[日本與世界其他地區]；基線BCVA [＜ 60與≥ 60])作為固定因數，以及基線NEI-VFQ-25總得分與訪視之間的相互作用以及治療與訪視之間的相互作用的用語。
分母自由度使用了Kenward-Roger近似。為了對個體內誤差進行建模，使用了以下共變異數結構：未結構化。
根據連續終點之主要估算策略處理並發事件(ICE)。
(a) 基於觀測到之評定。
(b) 對比亦包括用於治療x訪視之相互作用項。
(c) 雙邊檢定之標稱p值。
(d) 基於MMRM模型之估算值分別針對HDq12減去2q8及HDq16減去2q8之差異進行計算，雙邊95% CI。
CNV大小
| 2q8N = 336 | HDq12N = 335 | HDq16N = 338 | |
| 基線平均值(a) | 77.8 | 76.4 | 77.7 |
| 具有第48週資料之個體數目 | 266 | 285 | 266 |
| 相對於基線(a)之算術平均值(SD)變化 | 4.6 (11.0) | 4.1 (10.4) | 3.4 (10.8) |
| 相對於基線之LS平均(SE)變化 | 4.22 (0.70) | 3.50 (0.70) | 3.35 (0.72) |
| DF | / | 571.7 | 540.3 |
| 對比(b) | / | HDq12-2q8 | HDq16-2q8 |
| t值 | / | -0.88 | -1.02 |
| P值(c) | / | 0.3817 | 0.3070 |
| 對比估算值及雙邊95% CI (d) | / | -0.72 (-2.35,0.90) | -0.87 (-2.55,0.80) |
3個治療組之基線平均CNV大小相似，在6.0至6.5 mm2範圍內。第48週時相對於基線之平均變化展示了HD組及2q8組之平均減小。使用FAS中之MMRM，雙邊檢定之估算對比(95% CI)，HDq12與2q8之對比為-1.22 (-1.94, -0.51) mm2，HDq16與2q8之對比為-0.48 (-1.22, 0.27) mm2，此兩種對比在數值上均有利於HD治療(表1-12)。
在FAS中使用具有LOCF之ANCOVA進行的對應分析提供了自基線至第48週之平均變化，以及HD組與2q8組之間的雙邊檢定的估算對比(95% CI)，此等對比在數值上亦有利於HD治療，因此與使用MMRM之分析結果一致。
表 1-12. 在第 48 週時 CNV 大小 (mm
2)
相對於基線之變化， MMRM( 全分析集 )
BCVA=最佳矯正視力、CI=信賴區間、CNV=脈絡膜新生血管、DF=自由度、LS=最小平方、SAP=統計分析計劃、SD=標準偏差、SE=標準誤差
使用用於重複測量之混合模型(MMRM)，基線CNV測量作為共變數，治療組、訪視、及分層變數(地理區域[日本與世界其他地區]；基線BCVA [＜ 60與≥ 60])作為固定因數，以及基線CNV與訪視之間的相互作用以及治療與訪視之間的相互作用的用語。
分母自由度使用了Kenward-Roger近似。為了對個體內誤差進行建模，使用了以下共變異數結構：未結構化。
根據連續終點之主要估算策略處理並發事件(ICE)。
(a) 基於觀測到之評定。
(b) 對比亦包括用於治療x訪視之相互作用項。
(c) 雙邊檢定之p值。
(d) 基於MMRM模型之估算值分別針對HDq12減去2q8及HDq16減去2q8之差異進行計算，雙邊95% CI。
總病變面積
| 2q8 N = 336 | HDq12 N = 335 | HDq16 N = 338 | |
| 相對於基線之LS平均(SE)變化 | -2.43 (0.31) | -3.65 (0.28) | -2.91 (0.29) |
| 相對於基線(a)之算術平均值(SD)變化 | -2.4 (5.3) | -3.5 (5.0) | -2.9 (5.3) |
| 基線平均值(a) | 6.4 | 6.0 | 6.5 |
| 具有第48週資料之個體數目 | 276 | 285 | 274 |
| DF | / | 614.0 | 609.2 |
| 對比(b) | / | HDq12-2q8 | HDq16-2q8 |
| t值 | / | -3.35 | -1.26 |
| P值(c) | / | 0.0009 | 0.2076 |
| 對比估算值及雙邊95% CI (d) | / | -1.22 (-1.94,-0.51) | -0.48 (-1.22,0.27) |
3個治療組中基線處之平均病變面積相似，在6.4至6.9 mm2範圍內。第48週時相對於基線之平均變化展示了HD組之平均減小，但2q8組之平均增加。使用FAS中之MMRM，雙邊檢定之估算對比(95% CI)，HDq12與2q8之對比為-0.55 (-1.04, -0.06) mm2，HDq16與2q8之對比為-0.44 (-0.94,0.06) mm2，此兩種對比在數值上均有利於HD治療(表1-13)。
在FAS中使用具有LOCF之ANCOVA進行的對應分析提供了自基線至第48週之平均變化，以及HD組與2q8組之間的雙邊檢定的估算對比(95% CI)，此等對比在數值上亦有利於HD治療，因此與使用MMRM之分析結果一致。
表 1-13. 自基線至第 48 週總病變面積 (mm
2)
之變化， MMRM( 全分析集 )
BCVA=最佳矯正視力、CI=信賴區間、DF=自由度、LS=最小平方、SAP=統計分析計劃、SD=標準偏差、SE=標準誤差
使用用於重複測量之混合模型(MMRM)，基線總病變面積作為共變數，治療組、訪視、及分層變數(地理區域[日本與世界其他地區]；基線BCVA [＜ 60與≥ 60])作為固定因數，以及基線總病變面積與訪視之間的相互作用以及治療與訪視之間的相互作用的用語。
分母自由度使用了Kenward-Roger近似。為了對個體內誤差進行建模，使用了以下共變異數結構：未結構化。
根據連續終點之主要估算策略處理並發事件(ICE)
(a) 基於觀測到之評定。
(b) 對比亦包括用於治療x訪視之相互作用項
(c) 雙邊檢定之標稱p值。
(d) 基於MMRM模型之估算值分別針對HDq12減去2q8及HDq16減去2q8之差異進行計算，雙邊95% CI。
安全性
| 2q8N = 336 | HDq12N = 335 | HDq16N = 338 | |
| 基線平均值(a) | 6.9 | 6.4 | 6.9 |
| 具有第48週資料之個體數目 | 277 | 285 | 273 |
| 相對於基線(a)之算術平均值(SD)變化 | 0.1 (3.6) | -0.4 (2.9) | -0.2 (3.1) |
| 相對於基線之LS平均(SE)變化 | 0.09 (0.22) | -0.46 (0.19) | -0.35 (0.20) |
| DF | / | 631.4 | 640.4 |
| 對比(b) | / | HDq12-2q8 | HDq16-2q8 |
| t值 | / | -2.19 | -1.71 |
| P值(c) | / | 0.0287 | 0.0870 |
| 對比估算值及雙邊95% CI (d) | / | -0.55 (-1.04,-0.06) | -0.44 (-0.94,0.06) |
接受8 mg劑量之阿柏西普之患者的眼部及非眼部安全性類似於接受玻璃體內給藥阿柏西普之患者的眼部及非眼部安全性，前5次注射大約每4週2 mg，接著大約每8週一次或每2個月一次給藥2 mg。
概述
在48週時，PULSAR滿足阿柏西普8 mg至EYLEA之非劣性的主要終點，證明各給藥組的BCVA相對於基線有所改進(所有p=≤0.003)。濕性AMD之EYLEA結果與先前臨床試驗經驗一致。在每16週給藥方案組中，PULSAR中77%的濕性AMD患者維持此給藥間隔，其平均值為第一年中之5個注射。在每12週給藥方案組中，PULSAR中79%的濕性AMD患者維持此給藥間隔，其平均值為第一年中之6個注射。在阿柏西普8 mg給藥組之匯總分析中，PULSAR中83%的濕性AMD患者維持12週或更長時間的給藥。此等資料表明，在12週及16週給藥間隔時，可維持顯著高百分比之患者。
48週時之主要療效發現闡述於表1-14中。
表 1-14. 關鍵 48 週療效發現
DRSS：糖尿病性視網膜病變嚴重程度量表；N/A：不適用
| 高劑量阿柏西普 12 週方案 | 高劑量阿柏西普 16 週方案 | EYLEA 8 週方案 | |
| PULSAR( 濕性 AMD) | n=335 | n=338 | n=336 |
| 平均BCVA改進，主要終點 | 6.7個字母 | 6.2個字母 | 7.6個字母 |
| 非劣性p值 | 0.0009 | 0.0011 | N/A |
| 絕對BCVA | 66.9個字母 | 66.3個字母 | 66.5個字母 |
| 維持給藥間隔之患者 | 79% | 77% | N/A |
| 16週時中央子域中不具有液體之患者、關鍵次要終點 | 63% (單邊優勢p=0.0002) | 52% |
第48週時BCVA相對於BL之平均變化在具有較低BL BCVA(≤54個字母)的患者中數值較大，且在具有較高BL BCVA(≥74個字母)的彼等患者中數值較小。在BL子組中，HDq12、HDq16、及2q8治療組在第48週時之平均變化及絕對BCVA字母得分相似。在具有BL中央子域視網膜厚度(CRT) ＜400 µm及≥400 µm之患者中，HDq12、HDq16、及2q8的BCVA相對於BL之平均增加亦相似，具有重疊的CI，再次導致在第48週時，無論治療組如何，絕對BCVA字母得分相似。亦在患有最小典型、隱匿性且主要典型疾病之患者子組中觀測到相同的趨勢。亦將提供額外患者子組之資料，包括按種族劃分之資料。在患有nAMD之患者中，在基於基線BCVA、CRT、及病變類型之所有子組中，第48週時相對於基線的BCVA均增加，在第48週時使用8 mg及2 mg的阿柏西普達成了相當的BCVA字母得分。參見表1-15。
表 1-15. 第 48 週根據 BL BCVA 、 CRT 、或病變類型之 BCVA 字母得分的平均變化。
BCVA，最佳矯正視力；BL，基線；CNV，脈絡膜新生血管；CRT，中央子域視網膜厚度；Wk，週。
| N | 平均值±SD絕對BL BCVA | 平均值(95% Cl) 相對於BL之Wk48變化 | 平均值±SD絕對Wk48 BCVA | |
| 基線 BCVA ≤54 | ||||
| 8q12 | 97 | 42.6±9.3 | +10.2 (7.2,13.2) | 52.8±16.5 |
| Sq16 | 99 | 44.3±8.1 | +7.1 (3.9,10.3) | 51.4±16.5 |
| 2q8 | 106 | 41.4±9.2 | +11.1 (8.2,14.0) | 52.4±16.5 |
| 基線 BCVA 55 至 73 | ||||
| Sq12 | 196 | 65.0±5.7 | +5.1 (3.4, 6 .9) | 70.1±13.0 |
| 8q16 | 191 | 64.3±5.3 | +6.1(4.7, 7.5) | 70.4±10.4 |
| 2q8 | 181 | 64.7±5.1 | +6.9 (5.3, 8.4) | 71.6±11.5 |
| 基線 BCVA ≥74 | ||||
| 8q12 | 42 | 75.9±1.5 | +1.5 (-1.8, 4.7) | 77.4±104 |
| 8q16 | 48 | 75.6±1.5 | +2.9 (0.8, 4.9) | 78.5±7.6 |
| 2qS | 49 | 75.6±1.5 | +2.3 (0.2, 4.4) | 77.9±7.9 |
| 基線 CRT ＜400 µm | ||||
| 8q12 | 228 | 63.4±11.6 | +4.6 (3.1, 6.2) | 68.1±15.5 |
| 8q16 | 226 | 63.4±10.9 | +6.3 (4.9, 7.6) | 69.7±12.9 |
| 2q8 | 231 | 62.9±11.6 | +6.2 (4.8, 7.7) | 69.2±15.1 |
| 基線 CRT ≥400 µm | ||||
| 8q12 | 107 | 52.2±13.7 | +9.4 (6.4, 12.3) | 61.6±17.3 |
| 8q16 | 110 | 53.0±12.4 | +5.2 (2.5, 8.0) | 58.1±17.9 |
| 2q8 | 104 | 49.9+14.7 | +10.3 (7.7, 12.9) | 60.2±167 |
| 最小典型 CNV | ||||
| 8q12 | 56 | 57.9±12.9 | +2.6 (-2.2, 7.4) | 60.5±20.3 |
| 8q16 | 68 | 56.3±11.7 | +5.9 (2.5, 9.4) | 62.2±15.9 |
| 2q8 | 61 | 54.4±13.7 | +6.4 (2.6,10.2) | 60.8±17.0 |
| 僅隱匿性 CNV | ||||
| 8q12 | 197 | 62.9±12.5 | +5.3 (3.8, 6.9) | 68.3±15.2 |
| 8q16 | 186 | 63.7±11.3 | +5.1 (3.7, 6.5) | 68.8±14.1 |
| 2q8 | 192 | 63.6±11.8 | +7.2 (5.7, 8.6) | 70.8+13.7 |
| 主要典型 CNV | ||||
| 8q12 | 71 | 53.5±12.8 | +10.4(7.2, 13.6) | 63.9±15.3 |
| 8q16 | 67 | 53.8±12.5 | +6.6 (3.1, 10.1) | 60.2±18.4 |
| 2q8 | 71 | 50.9±15.0 | +9.2 (5.9, 12.5) | 60.1±17.9 |
高劑量(HD)阿柏西普之安全性類似於EYLEA且與EYLEA之安全性概況一致。高劑量阿柏西普及EYLEA不存在新的安全訊息，亦無視網膜血管炎、閉塞性視網膜炎、或眼內炎之病例。比較12週及16週高劑量阿柏西普組與EYLEA組之匯總資料，觀測到以下比率：
• 嚴重的眼部不良事件(AE)：PULSAR中之1.6%相對於0.6%
• 眼內發炎：PULSAR中之0.7%相對於0.6%
• 滿足眼內壓標準之患者：PULSAR中之1.3%相對於2.1%
• 嚴重的非眼部AE：PULSAR中之9.8%相對於13.7%
第60週之結果
27個國家/地區(歐洲、北美、拉丁美洲、澳大利亞、及亞太地區)之251個地點共有1395名參與者入選，其中383名參與者未完成篩查；一名參與者被錯誤地隨機分組，儘管其未完成篩查且撤回了同意書。因此，該參與者在第48週資料集中未被視為隨機分組，因此223個地點之1011名參與者被隨機分組。
個體之處置
除2名未接受任何研究治療之參與者外，所有後續隨機參與者均納入FAS及SAF (N=1009)。其中，937名參與者完成了直至第48週之研究治療階段，且925名參與者直至第60週完成。在最後一次第48週及最後一次第60週之最後一名參與者訪視時，分別有66名及80名參與者未完成研究治療，治療組之間在提早中止之原因方面無顯著差異。對於6名及4名參與者，尚未知該等參與者是否分別在第48週及第60週完成了研究治療。參見表1-16。
表 1-16. 整體研究之處置：第 48 週及第 60 週 ( 所有入選參與者 )
COVID-19=冠狀病毒病2019。
a 若直至第48週完成研究，則6名缺少第48週訊息之參與者(亦即，該等參與者既沒有在第48週時間範圍期間停藥，亦沒有進行第48週之訪視或標記為未完成)概述為未知。
b 對於一些參與者來說，提早中止研究之原因報導為不一致。
c 若直至第60週完成研究，則7名缺少第60週訊息之參與者(亦即，該等參與者既沒有在第60週時間範圍期間停藥，亦沒有進行第60週之訪視或標記為未完成)概述為未知。
d 對於一些參與者來說，過早停止研究之原因報導為不一致。
直至第60週完成研究之定義=在第60週訪視之前，未對「研究結束」表上之「個體是否完成研究?」問題回答「否」。
入選個體之數目係簽署知情同意書之個體之數目。
方案偏差
| 個體之數目 | 2q8 | HDq12 | HDq16 | 所有 HD | 總計 |
| 第 48 週 | |||||
| 入選，n | 1395 | ||||
| 隨機分組，n (%) | 337 (100%) | 336 (100%) | 338 (100%) | 674 (100%) | 1011 (100%) |
| 治療的，n (%) | 336 (99.7%) | 335 (99.7%) | 338 (100%) | 673 (99.9%) | 1009 (99.8%) |
| 直至第48週完成研究，n (%) | 309 (91.7%) | 316 (94.0%) | 312 (92.3%) | 628 (93.2%) | 937 (92.7%) |
| 未知直至第48週是否完成研究 a, | 3 (0.9%) | 2 (0.6%) | 1 (0.3%) | 3 (0.4%) | 6 (0.6%) |
| N (%) | |||||
| 直至第48週未完成研究，n (%)主要原因 b | 25 (7.4%) | 18 (5.4%) | 25 (7.4%) | 43 (6.4%) | 68 (6.7%) |
| 不良事件 | 5 (1.5%) | 1 (0.3%) | 5 (1.5%) | 6 (0.9%) | 11 (1.1%) |
| 醫師決策 | 1 (0.3%) | 3 (0.9%) | 2 (0.6%) | 5 (0.7%) | 6 (0.6%) |
| 未遵守研究治療 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 懷孕 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 方案偏差 | 0 | 1 (0.3%) | 1 (0.3%) | 2 (0.3%) | 2 (0.2%) |
| 失去隨訪 | 1 (0.3%) | 1 (0.3%) | 0 | 1 (0.1%) | 2 (0.2%) |
| 由贊助商終止之研究 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 無療效 | 2 (0.6%) | 0 | 0 | 0 | 2 (0.2%) |
| 技術問題 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 邏輯問題 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 個體退出 | 5 (1.5%) | 5 (1.5%) | 12 (3.6%) | 17 (2.5%) | 22 (2.2%) |
| 希望懷孕 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 死亡 | 5 (1.5%) | 3 (0.9%) | 1 (0.3%) | 4 (0.6%) | 9 (0.9%) |
| 其他 | 4 (1.2%) | 2 (0.6%) | 2 (0.6%) | 4 (0.6%) | 8 (0.8%) |
| COVID-19大流行 | 2 (0.6%) | 2 (0.6%) | 2 (0.6%) | 4 (0.6%) | 6 (0.6%) |
| 個體決策：COVID-19 | 2 (0.6%) | 2 (0.6%) | 2 (0.6%) | 4 (0.6%) | 6 (0.6%) |
| 大流行相關 | |||||
| 醫師決策：COVID-19 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 大流行相關 | |||||
| 邏輯原因：COVID-19 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 大流行相關 | |||||
| 其他：COVID-19大流行相關 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 第 60 週 | |||||
| 入選，n | 1395 | ||||
| 隨機分組，n (%) | 337 (100%) | 336 (100%) | 338 (100%) | 674 (100%) | 1011 (100%) |
| 治療的，n (%) | 336 (99.7%) | 335 (99.7%) | 338 (100%) | 673 (99.9%) | 1009 (99.8%) |
| 直至第60週完成研究，n (%) | 305 (90.5%) | 310 (92.3%) | 308 (91.1%) | 618 (91.7%) | 923 (91.3%) |
| 未知直至第60週是否完成研究 C， | 3 (0.9%) | 3 (0.9%) | 1 (0.3%) | 4 (0.6%) | 7 (0.7%) |
| N (%) | |||||
| 直至第60週未完成研究，n (%) 主要原因 d | 29 (8.6%) | 23 (6.8%) | 29 (8.6%) | 52 (7.7%) | 81 (8.0%) |
| 不良事件 | 6 (1.8%) | 2 (0.6%) | 5 (1.5%) | 7 (1.0%) | 13 (1.3%) |
| 醫師決策 | 1 (0.3%) | 4 (1.2%) | 1 (0.3%) | 5 (0.7%) | 6 (0.6%) |
| 未遵守研究治療 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 懷孕 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 方案偏差 | 0 | 1 (0.3%) | 1 (0.3%) | 2 (0.3%) | 2 (0.2%) |
| 失去隨訪 | 1 (0.3%) | 1 (0.3%) | 2 (0.6%) | 3 (0.4%) | 4 (0.4%) |
| 由贊助商終止之研究 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 無療效 | 2 (0.6%) | 0 | 0 | 0 | 2 (0.2%) |
| 技術問題 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 邏輯問題 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 個體退出 | 6 (1.8%) | 8 (2.4%) | 14 (4.1%) | 22 (3.3%) | 28 (2.8%) |
| 希望懷孕 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 死亡 | 5 (1.5%) | 3 (0.9%) | 2 (0.6%) | 5 (0.7%) | 10 (1.0%) |
| 其他 | 6 (1.8%) | 2 (0.6%) | 2 (0.6%) | 4 (0.6%) | 10 (1.0%) |
| COVID-19大流行 | 2 (0.6%) | 2 (0.6%) | 2 (0.6%) | 4 (0.6%) | 6 (0.6%) |
| 個體決策：COVID-19 | 2 (0.6%) | 2 (0.6%) | 2 (0.6%) | 4 (0.6%) | 6 (0.6%) |
| 大流行相關 醫師決策：COVID-19 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 大流行相關 | |||||
| 個體之數目 | 2q8 | HDq12 | HDq16 | 所有 HD | 總計 |
| 邏輯原因：COVID-19 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 大流行相關 其他：COVID-19大流行相關 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
直至第60週，參與者出現重要方案偏差之頻率在各治療組中相似(表1-17)。
總體而言，355 (35.1%)名參與者報導了重要方案偏差。最常見(≥ 5%)的重要方案偏差與類別「程序偏差」、「治療偏差」、「時間排程偏差」、及「知情同意」有關。
在總共59名與知情同意相關之重要方案偏差的參與者中，有57名篩選失敗參與者未提供足夠的授權使用其資料但被納入資料庫中。此等偏差及關於被排除在資料庫之外的具有相似偏差的4名隨機分組及治療參與者的彼等偏差，以及因此採取的預防及糾正措施在文檔註釋中更詳細的描述。
「不滿足納入/排除標準但個體進入治療」類別中最常見的重要偏差與排除標準4(參與者之血壓不受控制[定義為收縮壓＞ 160 mmHg或舒張壓＞ 95 mmHg])關，據報導有20名(2.0%)參與者。對此類別之所有後續重要方案偏差報導有1或2名參與者。
值得注意的是，3名滿足排除標準之參與者的3個額外方案偏差較晚報導，因此不屬於第48週資料庫之一部分，且不納入第48週之分析中。其中兩個額外方案偏差被認為係重要的，其中一個應導致參與者被排除在第48週分析之PPS之外。該參與者滿足排除標準「個體之視網膜下出血至少佔總病變面積之50%，或若閱讀眼中央窩下之血液大小為1個或多個視盤面積」，且被排除在第60週PPS分析之PPS之外。因此，第48週資料庫中之PPS用於主要及關鍵次要療效終點(分別第48週時BCVA相對於基線之變化，以及第16週時中央子域無IRF及無SRF之個體的比例)，包括總計970名(95.9%)參與者，而第60週資料庫中之PPS用於第60週關鍵次要終點之補充分析(第60週時BCVA相對於基線之變化)，包括總計969名(95.8%)參與者。另一被視為重要但未包括在第48週資料庫中之偏差因錯誤輸入而被刪除。第三方案偏差(判定為不重要)仍不包括在第60週資料庫及分析中。此第三參與者包括在第48週及第60週PPS中；偏差(判定為不重要)將不會影響PPS中之納入。
另外，有5個方案偏差與錯過訪視15之「時間排程偏差」有關，未包括在第48週資料庫中。其中四個方案偏差已解決或包括在第60週資料庫及分析中，而其餘1個方案偏差仍在現場査詢，因此未包括在第60週資料庫中。
表 1-17. 直至第 60 週具有重要方案偏差之參與者數目 ( 所有隨機分組的參與者 )
BCVA=最佳矯正視力、ECG=心電圖、ETDRS=早期糖尿病性視網膜病變治療研究、ICF=知情同意書、IRF=視網膜內液、nAMD=新生血管性(濕性)年齡相關之黃斑部退化、IVT=玻璃體內、OCT=光學同調斷層掃描、PK=藥物動力學、PPS=根據方案設定、SRF=視網膜下液
個體可具有多於一個方案偏差，但在各偏差類別內僅計算一次。
a 1名參與者之方案偏差未包括在第60週資料庫中，該參與者被隨機分組且完成了第1天的評定，但未接受研究藥物且稍後發現滿足排除標準13。
b 未包括在第48週分析中，但包括在第60週分析中之該方案偏差導致參與者被排除在PPS之外。
c 來源表中提供了子類別。
d 與COVID-19大流行相關之訪視15缺失導致1次與「時間排程偏差」相關之方案偏差，其未包括在第60週之分析中
| 方案偏差類別 | 2q8N = 337 (100%) | HDq12N = 336 (100%) | HDq16N = 338 (100%) | 所有 HDN = 674 (100%) | 總計N = 1011 (100%) |
| 排除的伴隨性藥物治療 | 1 (0.3%) | 1 (0.3%) | 1 (0.3%) | 2 (0.3%) | 3 (0.3%) |
| 除本方案中規定的IVT阿柏西普外， | 1 (0.3%) | 1 (0.3%) | 1 (0.3%) | 2 (0.3%) | 3 (0.3%) |
| 個體接受了任何標準或研究性藥劑來治療 | |||||
| 其閱讀眼中 | |||||
| 之nAMD | |||||
| 不滿足納入/排除標準 但進入治療之個體 a | 8 (2.4%) | 9 (2.7%) | 11 (3.3%) | 20 (3.0%) | 28 (2.8%) |
| 排除標準：個體具有視網膜下 | 0 | 1 (0.3%) | 0 | 1 (0.1%) | 1 (0.1%) |
| 出血，至少50%的總 | |||||
| 病變面積。或若中央窩下之血液 | |||||
| 在閱讀眼中之大小為1個或多個 視盤面積 b | |||||
| 排除標準：具有糖尿病性視網膜病變之病史 | 1 (0.3%) | 1 (0.3%) | 0 | 1 (0.1%) | 2 (0.2%) |
| 或臨床跡象之個體。 | |||||
| 糖尿病黃斑部水腫。或任一隻眼睛中 | |||||
| 之nAME之外的 | |||||
| 任何視網膜血管疾病。 | |||||
| 排除標準：個體患有已知的 | 1 (0.3%) | 1 (0.3%) | 0 | 1 (0.1%) | 2 (0.2%) |
| 心律不整。基於 | |||||
| 篩選時的病史及/或ECG | |||||
| 結果。(密集PK子研究) | |||||
| 排除標準：個體具有不受控的 | 5 (1.5%) | 6 (1.8%) | 9 (2.7%) | 15 (2.2%) | 20 (2.0%) |
| 血壓(定義為收縮壓＞160 | |||||
| mmHg或舒張壓＞95 mmHg)。 | |||||
| 納入標準：個體之閱讀眼(左眼)在基線處不具有 | 1 (0.3%) | 0 | 0 | 0 | 1 (0.1%) |
| BCVA ETDRS字母得分78至24 | |||||
| (對應於大約 | |||||
| 20/32至 | |||||
| 20/320之Snellen等效)。 | |||||
| 納入標準：個體之閱讀眼(右眼)在基線處不具有 | 0 | 0 | 1 (0.3%) | 1 (0.1%) | 1 (0.1%) |
| BCVA ETDRS字母得分78至24 | |||||
| (對應於大約 | |||||
| 20/32至 | |||||
| 20/320之Snellen等效)。 | |||||
| 納入標準：患者不 具有影響OCT之閱讀眼之中央子 域的IRF及/或SRF之跡象 | 0 | 0 | 1 (0.3%) | 1 (0.1%) | 1 (0.1%) |
| 知情同意 | 22 (6.5%) | 20 (6.0%) | 17 (5.0%) | 37 (5.5%) | 59 (5.8%) |
| 未正確遵循知情 | 0 | 0 | 1 (0.3%) | 1 (0.1%) | 1 (0.1%) |
| 同意程序 | |||||
| 知情同意不完整。個體的 | 21 (6.2%) | 20 (6.0%) | 16 (4.7%) | 36 (5.3%) | 57 (5.6%) |
| 簽名/簽名日期損失或 | |||||
| 部分簽名或不正確等。 | |||||
| 個體在開始參與研究後簽署了ICF(ICF 日期在評定日期之後)。 | 1 (0.3%) | 0 | 0 | 0 | 1 (0.1%) |
| 其他方案偏差 c | 13 (3.9%) | 14 (4.2%) | 11 (3.3%) | 25 (3.7%) | 38 (3.8%) |
| 程序偏差 c | 38 (11.3%) | 55 (16.4%) | 48 (14.2%) | 103 (15.3%) | 141 (13.9%) |
| 時間排程偏差 c, d | 23 (6.8%) | 20 (6.0%) | 29 (8.6%) | 49 (7.3%) | 72 (7.1%) |
| 治療偏差 | 44 (13.1%) | 20 (6.0%) | 25 (7.4%) | 45 (6.7%) | 89 (8.8%) |
| 向患者投予之過期研究藥物 | 8 (2.4%) | 0 | 0 | 0 | 8 (0.8%) |
| 將不正確研究藥物套組投予至 | 0 | 1 (0.3%) | 4 (1.2%) | 5 (0.7%) | 5 (0.5%) |
| 患者 | |||||
| 將患者隨機化至錯誤 | 1 (0.3%) | 1 (0.3%) | 0 | 1 (0.1%) | 2 (0.2%) |
| 分層 | |||||
| 方案偏差類別 | 2q8N = 337 (100%) | HDq12N = 336 (100%) | HDq16N = 338 (100%) | 所有 HDN = 674 (100%) | 總計N = 1011 (100%) |
| 由於已記錄的醫療問題之外的原因未投予研究藥物。 接受錯誤的劑量治療(高劑量 | 16 (4.7%) 19 (5.6%) | 6 (1.8%) 12 (3.6%) | 3 (0.9%) 13 (3.8%) | 9 (1.3%) 25 (3.7%) | 25 (2.5%) 44 (4.4%) |
| 代替低劑量，反之亦然；假注射，而非主動注射，反之亦然) 區域危機研究藥物未 | 2 (0.6%) | 0 | 6 (1.8%) | 6 (0.9%) | 8 (0.8%) |
| 投予 個體已給予不正確的研究治療 | 0 | 1 (0.3%) | 2 (0.6%) | 3 (0.4%) | 3 (0.3%) |
在3個治療組中之各者中，直至第60週之平均治療遵循性＞ 97%(表1-18)。
表 1-18. 遵守研究治療：直至第 60 週 ( 安全性分析集 )
Max =最大、Min =最小、SD =標準偏差
遵循性=(在第60週之前或直至提早中止的時段期間接受的實際研究干預的次數)/(在第60週之前或直至提早中止的時段期間的計劃研究干預的次數) × 100
視覺結果
| 2q8= 336 (100%) | HDq12N = 335 (100%) | HDq16N = 338 (100%) | 所有 HDN = 673 (100%) | |
| 在60週時段內接受100%計劃注射之個體的數目 | ||||
| 治療遵循性(%) | ||||
| n | 336 | 335 | 337 | 672 |
| 平均值(SD) | 97.24 (5.99) | 97.60 (5.80) | 97.93 (4.89) | 97.77 (5.36) |
| 中位數 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 |
| Min, Max | 64.3,100 | 57.1,100 | 66.7,100 | 57.1,100 |
| 遵循性類別，n (%) | ||||
| ＞ 90至≤ 100% | 306 (91.1%) | 308 (91.9%) | 314 (92.9%) | 622 (92.4%) |
| ＞ 80至≤ 90% | 15 (4.5%) | 16 (4.8%) | 15 (4.4%) | 31 (4.6%) |
| ≤ 80% | 15 (4.5%) | 11 (3.3%) | 8 (2.4%) | 19 (2.8%) |
BCVA相對於基線之變化的主要分析導致自基線至第48週之LS
mean變化(亦即，估算的調整的平均變化)，對於2q8、HDq12、及HDq16組之變化分別為7.03、6.06、及5.89個字母(表1-19)。
HDq12與2q8的BCVA自基線至第48週之LS
means變化之估算差異(具有對應的95% CI)係-0.97 (-2.87, 0.92)個字母，且HDq16與2q8係-1.14 (-2.97, 0.69)個字母(表1-19)。在4個字母之邊距下之非劣性測試之p值對於HDq12與2q8係0.0009且對於HDq16與2q8係0.0011；優勢測試之p值對於HDq12與2q8係0.8437且對於HDq16與2q8係0.8884。
對於具有第48週資料之285、299、及289名參與者，自基線至第48週BCVA之算術平均(SD)變化(亦即，觀測到的未調整的平均變化)在2q8、HDq12、及HDq16組中分別係7.6 (12.2)、6.7 (12.6)、及6.2 (11.7)個字母，亦即排除由假設策略處理的ICE之後的資料(表1-19)。
關鍵次要療效變數(藉由第60週之ETDRS字母得分測量的BCVA相對於基線之變化)之分析導致自基線至第60週之LS
mean變化(亦即，估算的調整的平均變化)，對於2q8、HDq12、及HDq16組之變化分別為7.23、6.37、及6.31個字母(表1-19)。
HDq12與2q8的BCVA自基線至第60週之LS
means變化之估算差異(具有對應的95% CI)係-0.86 (-2.57, 0.84)個字母，且HDq16與2q8係-0.92 (-2.51, 0.66)個字母(表1-19)。在4個字母之邊距下之非劣性測試之p值對於HDq12與2q8係0.0002且對於HDq16與2q8係＜0.0001；優勢測試之p值對於HDq12與2q8係0.8393且對於HDq16與2q8係0.8731。
對於具有第60週資料之268、283、及282名參與者，自基線至第60週BCVA之算術平均(SD)變化(亦即，觀測到的未調整的平均變化)在2q8、HDq12、及HDq16組中分別係7.8 (12.6)、6.6 (13.6)、及6.6 (11.7)個字母，亦即排除由假設策略處理的ICE之後的資料(表1-19)。
表 1-19. 閱讀眼之 ETDRS 字母得分在第 48 週及第 60 週測量之 BCVA 相對於基線之變化， MMRM( 全分析集 )( 參見表 1-5)
BCVA=最佳矯正視力、CI=信賴區間、DF=自由度、ETDRS=早期糖尿病性視網膜病變治療研究、LS=最小平方、SAP=統計分析計劃、SD=標準偏差、SE=標準誤差
使用用於重複測量之混合模型(MMRM)，基線BCVA測量作為共變數，治療組、訪視、及分層變數(地理區域[日本與世界其他地區]；基線BCVA [＜ 60與≥ 60])作為固定因數，以及基線BCVA與訪視之間的相互作用以及治療與訪視之間的相互作用的用語。
分母自由度使用了Kenward-Roger近似。為了對個體內誤差進行建模，使用了以下共變異數結構：未結構化(第48週)及具有異質性之Toeplitz(第60週)。
根據連續終點之主要估算策略處理並發事件(ICE)。
(a) ：基於觀測到之評定。
(b) ：對比亦包括用於治療x訪視(第48週或第60週時)之相互作用項。
(c) ：基於MMRM模型之估算值分別針對HDq12減去2q8及HDq16減去2q8之差異進行計算，雙邊95% CI。
| 2q8N = 336 | HDq12N = 335 | HDq16N = 338 | |
| 第 48 週 ( 主要終點 ) | |||
| 基線平均值(a) | 58.9 | 59.9 | 60.0 |
| 具有第48週資料之個體數目 | 285 | 299 | 289 |
| 相對於基線(a)之算術平均值(SD)變化 | 7.6 (12.2) | 6.7 (12.6) | 6.2 (11.7) |
| 相對於基線之LS平均(SE)變化 | 7.03 (0.74) | 6.06 (0.77) | 5.89 (0.72) |
| DF | / | 622.1 | 647.7 |
| 對比(b) | / | HDq12 - 2q8 | HDq16 - 2q8 |
| t值 | / | 3.14 | 3.07 |
| 非劣性單邊測試之p值 | / | 0.0009 | 0.0011 |
| 在4個字母之邊距下 | |||
| 對比估算值及雙邊95% CI (c) | / | -0.97 (-2.87,0.92) | -1.14 (-2.97,0.69) |
| 第 60 週 ( 根據 EP-SAP 之關鍵次要終點 ) | |||
| 基線平均值(a) | 58.9 | 59.9 | 60.0 |
| 具有第60週資料之個體數目 | 268 | 283 | 282 |
| 相對於基線(a)之算術平均值(SD)變化 | 7.8 (12.6) | 6.6 (13.6) | 6.6 (11.7) |
| 相對於基線之LS平均(SE)變化 | 7.23 (0.68) | 6.37 (0.74) | 6.31 (0.66) |
| DF | / | 896.3 | 928.7 |
| 對比(b) | / | HDq12 - 2q8 | HDq16 - 2q8 |
| t值 | / | 3.61 | 3.81 |
| 非劣性單邊測試之p值 | / | 0.0002 | ＜0.0001 |
| 在4個字母之邊距下 | |||
| 對比估算值及雙邊95% CI (c) | / | -0.86 (-2.57,0.84) | -0.92 (-2.51,0.66) |
在所有治療組中，基線處FAS中各治療組之BCVA的平均(SD)值相似。在自36週至第48週及自第48週至第60週之時段內，觀測到平均BCVA相對於基線之平均(SD)變化類似於主要終點之彼等變化(表1-20)。在FAS中使用LOCF亦觀測到自第36週至第48週及自第48週至第60週之時段內的相對於基線取平均的相似的平均變化。
表 1-20. ETDRS 字母得分之平均 BCVA 之概述統計， ICE 之前的 OC( 完全分析集 )
BCVA=最佳矯正視力、ETDRS=早期糖尿病性視網膜病變治療研究、Max=最大、Min=最小、SAP=統計分析計劃、SD=標準偏差
ICE之前的OC(觀測到之情況)：如SAP中所述，為排除的主要估算定義之並發事件(ICE)後的觀測結果。
根據連續終點之主要估算策略處理並發事件(ICE)。
| 用於時段之平均值 | 相對於基線之變化 | |||||||||
| 治療 | 訪視/時段 | n | 平均值 (SD) | 中位數 | Min， Max | n | 平均值(SD) | 中位數 | Min， Max | |
| 2q8 | 基線 | 336 | 58.94 | 62.00 | 24.00, | / | / | / | / | |
| (N = 336) | (14.02) | 78.00 | ||||||||
| 時段內之平均BCVA | 299 | 66.88 | 72.25 | 10.50, | 299 | 7.78 | 8.25 | -44.75, | ||
| 自第36週至第48週 | (15.59) | 92.00 | (11.42) | 47.50 | ||||||
| 時段內之平均BCVA | 300 | 66.93 | 72.25 | 10.50, | 300 | 7.88 | 8.25 | -44.75, | ||
| 自第48週至第60週 | (15.60) | 92.00 | (11.53) | 47.50 | ||||||
| HDq12 | 基線 | 335 | 59.85 | 62.00 | 24.00, | / | / | / | / | |
| (N = 335) | (13.37) | 78.00 | ||||||||
| 時段內之平均BCVA | 313 | 66.87 | 71.50 | 13.25, | 313 | 6.85 | 6.25 | -58.75, | ||
| 自第36週至第48週 | (15.02) | 91.00 | (11.58) | 46.25 | ||||||
| 時段內之平均BCVA | 313 | 66.87 | 71.50 | 13.25, | 313 | 6.85 | 6.25 | -58.75, | ||
| 自第48週至第60週 | (15.02) | 91.00 | (11.58) | 46.25 | ||||||
| HDq16 | 基線 | 338 | 60.04 | 61.00 | 24.00, | / | / | / | / | |
| (N = 338) | (12.38) | 78.00 | ||||||||
| 時段內之平均BCVA | 308 | 66.21 | 69.75 | 6.75, | 308 | 6.21 | 6.75 | -43.25, | ||
| 自第36週至第48週 | (14.85) | 94.00 | (11.14) | 39.50 | ||||||
| 時段內之平均BCVA | 308 | 66.20 | 69.75 | 6.75, | 308 | 6.20 | 6.75 | -43.25, | ||
| 自第48週至第60週 | (14.85) | 94.00 | (11.15) | 39.50 | ||||||
總體而言，第48週時相對於基線BCVA增加或損失至少5或10個字母之參與者的比例在各治療組中相似，如表1-21中可見，有利於2q8組之數值差異較小。此與主要終點資料一致，其展示出HDq12及HDq16組中直至第48週及第60週BCVA之總體變化不劣於2q8組中之變化。
基於FAS中之LOCF，2q8組中第48週時相對於基線BCVA增加10個字母或至少5個字母之參與者的比例在數值上高於HDq12及HDq16治療組。相比之下，展示出相對於基線BCVA之任何增進(＞ 0個字母)的參與者的比例在HDq16及2q8組中相似且在HDq12組中較低。在第60週時觀測到相對於基線BCVA增進至少10個字母、至少5個字母、或任何增進(＞ 0個字母)之參與者的比例的相似結果。
在各治療組中損失至少5或10個字母之參與者的比例之數值差異通常極小，其中在第48週以及第60週在2q8組中觀測到最低比例。
在第48週及第60週時在ICE之前使用OC對同一終點之分析結果與基於FAS中之LOCF的結果一致。
表 1-21. 第 48 週及第 60 週時相對於基線， BCVA 獲得或損失至少 5 、 10 、或 15 個字母的參與者的比例， LOCF( 完整分析集 )
BCVA=最佳矯正視力、Num/Den=分子/分母，SAP=統計分析計劃；LOCF(最後觀察值推估)：ICE之前的最後可用觀測值用於推算缺失數據。根據連續終點之敏感性估算策略處理並發事件(ICE)。
| 有反應之個體 | 類別， Num/Den (%) | ||
| 反應類別 | 治療 | 第 48 週 | 第 60 週 |
| 增加≥15個字母 | 2q8 (N = 336) | 74/335 (22.1%) | 78/335 (23.3%) |
| HDq12 (N = 335) | 69/334 (20.7%) | 79/334 (23.7%) | |
| HDq16 (N = 338) | 73/337 (21.7%) | 78/337 (23.1%) | |
| 增加≥10個字母 | 2q8 (N = 336) | 142/335 (42.4%) | 143/335 (42.7%) |
| HDq12 (N = 335) | 130/334 (38.9%) | 137/334 (41.0%) | |
| HDq16 (N = 338) | 130/337 (38.6%) | 126/337 (37.4%) | |
| 增加≥5個字母 | 2q8 (N = 336) | 213/335 (63.6%) | 216/335 (64.5%) |
| HDq12 (N = 335) | 186/334 (55.7%) | 191/334 (57.2%) | |
| HDq16 (N = 338) | 196/337 (58.2%) | 204/337 (60.5%) | |
| 增加＞0個字母(任何增加) | 2q8 (N = 336) | 255/335 (76.1%) | 266/335 (79.4%) |
| HDq12 (N = 335) | 240/334 (71.9%) | 233/334 (69.8%) | |
| HDq16 (N = 338) | 258/337 (76.6%) | 253/337 (75.1%) | |
| 損失≥5個字母 | 2q8 (N = 336) | 37/335 (11.0%) | 35/335 (10.4%) |
| HDq12 (N = 335) | 44/334 (13.2%) | 45/334 (13.5%) | |
| HDq16 (N = 338) | 48/337 (14.2%) | 50/337 (14.8%) | |
| 損失≥10個字母 | 2q8 (N = 336) | 21/335 (6.3%) | 26/335 (7.8%) |
| HDq12 (N = 335) | 27/334 (8.1%) | 30/334 (9.0%) | |
| HDq16 (N = 338) | 31/337 (9.2%) | 30/337 (8.9%) | |
| 損失≥15個字母 | 2q8 (N = 336) | 14/335 (4.2%) | 14/335 (4.2%) |
| HDq12 (N = 335) | 18/334 (5.4%) | 22/334 (6.6%) | |
| HDq16 (N = 338) | 18/337 (5.3%) | 17/337 (5.0%) |
基於FAS中之LOCF，在所有3個治療組中，相對於基線BCVA損失至少15個字母之參與者的比例在第48週時＜ 6.0%且在第60週時＜ 7.0%，各治療組之間僅具有極小的數值差異。
FAS中ICE之前使用OC對同一終點之分析在2q8、HDq12、及HDq16組中分別提供了第48週時相對於基線的BCVA損失至少15個字母之參與者的比例為4.2%、4.3%、及4.8%。在第60週時，觀測到2q8、HDq12、及HDq16組中分別4.1%、6.0%、及4.3%的相似比例。此在很大程度上與基於FAS中之LOCF的結果一致。
BCVA≥
69 ETDRS字母得分
達成至少69之ETDRS字母得分的參與者的比例自基線處29.5% (2q8)、34.0% (HDq12)、及28.4% (HDq16)之值增加至第8週(2q8)、第12週(HDq12)、或第16週(HDq16)時＞ 50%之值，且在第48週(54.3%至57.9%)及第60週(54.6%至58.2%)時，所有3個治療組中之相似值均保持＞ 50%。
視網膜液
此關鍵次要療效終點(第16週時中央子域中無IRF及無SRF之參與者的比例)描述了閱讀中心評定的第16週中央子域中無IRF及無SRF之參與者的比例。
由於HD組及2 mg組在第16週之前均接受了相同的3次初始月劑量治療，因此將合併的HDq12及HDq16與2q8組之此終點進行了比較。在第16週時，合併HD組中63.3%的參與者不具有視網膜液(無IRF及無SRF)，而2q8治療組中為51.6%。合併HD組與2q8治療之間的差異(95% CI)係11.733%點(5.263%, 18.204%)優勢。單邊Cochran-Mantel-Haenszel優勢測試之p值係0.0002。參見表1-22A。
值得注意的是，觀測到儘管納入標準6要求存在IRF及/或SRF，但FAS中2q8組及合併HD組中分別有3.6%的參與者在篩查時中央子域中無IRF及無SRF，基線時比例相似，可通過以下事實來解釋：研究者在篩選時基於初步資料評定了合格性標準，而在一些參與者中無視網膜液(無IRF及無SRF)的上述觀測結果係基於更新的閱讀中心資料。閱讀中心基於篩選時進行的成像檢查為所有參與者提供合格性評定，而研究者則基於隨機分組時進行的成像檢查確認合格性。在篩選、基線及每個其他訪視時進行之成像檢查隨後自合格檢查獨立地進行閱讀中心之詳細分級。基於此詳細分級，在篩選OCT中之液體評定中注意到極少量不符值。此等並不代表方案偏離，因為初始合格性檢查在所有情況下均係陽性的。
此觀察結果似乎未對結果產生重大影響：在PPS上重複此關鍵次要終點之分析，作為補充分析，其中排除了基線處中央子域中無IRF及無SRF之參與者，且結果與FAS中獲得的結果一致。
在第16週時，合併HD組中62.5%的參與者不具有視網膜液(無IRF及無SRF)，而2q8治療組中為50.3%。使用按地理區域及基線BCVA(＜ 60與≥ 60)調整的Mantel-Haenszel加權方案，合併HD組與2q8組之間的差異(95% CI)係12.327%點(5.726%, 18.929%)。
表 1-22A. 第 16 週時中央子域中無 IRF 及無 SRF 之參與者的比例， LOCF( 完整分析集 )
| 2q8 | HDq12 | HDq16 | 所有 HD | |
| N = 336 | N = 335 | N = 338 | N = 673 | |
| 不具有IRF及 | 173/335 (51.6%) | 205/333 (61.6%) | 217/334 (65.0%) | 422/667 (63.3%) |
| 不具有SRF之個體，Num/Den (%) | ||||
| 對比 | / | / | / | 所有HD - 2q8 |
| 差異(a) %(雙 | / | / | / | 11.733 (5.263, 18.204) |
| 邊95% CI) | ||||
| CMH測試(b) p值 | / | / | / | 0.0002 |
使用LOCF進行FAS，在基線、第16週、第48週、及第60週時中央子域中無IRF及無SRF之參與者的比例的概述統計呈現於表1-22B中。可自此表中看出，在所有3個治療組及合併HD組中，在第16週及第48週無視網膜液之參與者的比例均＞ 50%，且第48週時在數值上高於第16週時。在第60週時，無視網膜液之參與者的比例＞ 70%且在所有3個治療組及合併HD組中相似。
表 1-22B. 直至第 60 週訪視中央子域中無 IRF 及無 SRF 之參與者的比例的概述統計， LOCF( 完整分析集 )
ICE=並發事件、IRF=視網膜內液、LOCF=最後觀察值推估、Num/Den=分子/分母、SAP=統計分析計劃、SRF=視網膜下液
ICE之前的最後可用觀測值之LOCF方法被用於推算缺失數據。
根據二元化終點之主要估算策略處理並發事件(ICE)
a 乾性=定義為未偵測到IRF或SRF
b 非乾性=定義為偵測到IRF及/或SRF
| 2q8 | HDq12 | HDq16 | 所有 HD | ||
| N = 336 | N = 335 | N = 338 | N = 673 | ||
| 訪視 | 液體狀態 | Num/Den(%) | Num/Den(%) | Num/Den(%) | Num/Den(%) |
| 基線 | 乾性 a | 13/336 (3.9%) | 8/335 (2.4%) | 9/336 (2.7%) | 17/671 (2.5%) |
| 非乾性 b | 323/336 (96.1%) | 327/335 (97.6%) | 327/336 (97.3%) | 654/671 (97.5%) | |
| 缺失或未確定 | 0 | 0 | 2 | 2 | |
| 第16週 | 乾性 a | 173/335 (51.6%) | 205/333 (61.6%) | 217/334 (65.0%) | 422/667 (63.3%) |
| 非乾性 b | 162/335 (48.4%) | 128/333 (38.4%) | 117/334 (35.0%) | 245/667 (36.7%) | |
| 缺失或未確定 | 1 | 2 | 4 | 6 | |
| 第48週 | 乾性 a | 199/335 (59.4%) | 236/332 (71.1%) | 223/334 (66.8%) | 459/666 (68.9%) |
| 非乾性 b | 136/335 (40.6%) | 96/332 (28.9%) | 111/334 (33.2%) | 207/666 (31.1%) | |
| 缺失或未確定 | 1 | 3 | 4 | 7 | |
| 第60週 | 乾性 a | 249/334 (74.6%) | 247/331 (74.6%) | 242/335 (72.2%) | 489/666 (73.4%) |
| 非乾性 b | 85/334 (25.4%) | 84/331 (25.4%) | 93/335 (27.8%) | 177/666 (26.6%) | |
| 缺失或未確定 | 2 | 4 | 3 | 7 |
在FAS中在48週內，在達至無液體視網膜(無IRF及無SRF)之中位數時間、達至無IRF視網膜之中位數時間、或達至無SRF視網膜之中位數時間方面，HD治療組與2q8組之間不具有臨床上有意義的成對差異。
在FAS中在60週內，在達至無液體視網膜(無IRF及無SRF)之中位數時間、達至無IRF視網膜之中位數時間、或達至無SRF視網膜之中位數時間方面，HD治療組與2q8組之間亦不具有臨床上有意義的成對差異。
在FAS中在48週內，在達至持續無液體視網膜(無IRF及無SRF)之中位數時間、達至無IRF視網膜之中位數時間、或達至無SRF視網膜之中位數時間方面，HD治療組與2q8組之間不具有臨床上有意義的成對差異
在FAS中在60週內，在達至持續無液體視網膜(無IRF及無SRF)之中位數時間、達至無IRF視網膜之中位數時間、或達至無SRF視網膜之中位數時間方面，HD治療組與2q8組之間亦不具有臨床上有意義的成對差異。
在第48週時，在FAS中使用LOCF的中央子域中不具有subRPE液之參與者的比例在兩個治療組中增加至＞ 90%之值，且在2q8組中增加至86.2%。在第60週時，中央子域中不具有subRPE液之參與者的比例在所有治療組中均增加至＞ 90%之值(表1-23)。
中央子域中無subRPE液及無視網膜液(無IRF及無SRF)之參與者的比例在各治療組中自基線處大約2%增加至第48週兩個HD治療組中＞ 60%之比率，且在2q8組中增加至54.6%。在第60週時，在所有治療組中，中央子域中無subRPE液及無視網膜液之參與者的比例進一步增加至大約69%至71%之值(表1-23)。
表 1-23. 訪視時中央子域中不具有視網膜液及視網膜下色素上皮液之參與者的比例， LOCF( 完整分析集 )
IRF=視網膜內液、LOCF=最後觀察值推估、Num/Den=分子/分母、SAP=統計分析計劃、SRF=視網膜下液、subRPE=視網膜下色素上皮液；LOCF：ICE之前的最後可用觀測值用於推算缺失數據。根據二元化終點之主要估算策略處理並發事件(ICE)。乾性=定義為中央子域中未偵測到IRF或SRF；非乾性=定義為中央子域中偵測到IRF及/或SRF。
液體滲漏
| 2q8 | HDq12 | HDq16 | ||
| N = 336 | N = 335 | N = 338 | ||
| 訪視 | 液體狀態 | Num/Den(%) | Num/Den(%) | Num/Den(%) |
| 基線 | 無SubRPE液 | 237/335 (70.7%) | 225/334 (67.4%) | 236/336 (70.2%) |
| 乾性 | 7/335 (2.1%) | 5/334 (1.5%) | 6/336 (1.8%) | |
| 非乾性(IRF及/或SRF) | 230/335 (68.7%) | 220/334 (65.9%) | 230/336 (68.5%) | |
| IRF及SRF均缺失或 | 0/335 | 0/334 | 0/336 | |
| 未確定 | ||||
| SubRPE液存在 | 98/335 (29.3%) | 109/334 (32.6%) | 100/336 (29.8%) | |
| 乾性 | 6/335 (1.8%) | 3/334 (0.9%) | 3/336 (0.9%) | |
| 非乾性(IRF及/或SRF) | 92/335 (27.5%) | 106/334 (31.7%) | 97/336 (28.9%) | |
| IRF及SRF均缺失或 | 0/335 | 0/334 | 0/336 | |
| 未確定 | ||||
| SubRPE缺失或未確定 | 1 | 1 | 2 | |
| 第48週 | 無SubRPE液 | 281/326 (86.2%) | 298/325 (91.7%) | 308/330 (93.3%) |
| 乾性 | 178/326 (54.6%) | 216/325 (66.5%) | 207/330 (62.7%) | |
| 非乾性(IRF及/或SRF) | 103/326 (31.6%) | 82/325 (25.2%) | 100/330 (30.3%) | |
| IRF及SRF均缺失或 | 0/326 | 0/325 | 0/330 | |
| 未確定 | ||||
| SubRPE液存在 | 45/326 (13.8%) | 27/325 (8.3%) | 22/330 (6.7%) | |
| 乾性 | 17/326 (5.2%) | 16/325 (4.9%) | 14/330 (4.2%) | |
| 非乾性(IRF及/或SRF) | 28/326 (8.6%) | 11/325 (3.4%) | 8/330 (2.4%) | |
| IRF及SRF均缺失或 | 0/326 | 0/325 | 0/330 | |
| 未確定 | ||||
| SubRPE缺失或未確定 | 10 | 10 | 8 | |
| 第60週 | 無SubRPE液 | 296/326 (90.8%) | 305/328 (93.0%) | 309/331 (93.4%) |
| 乾性 | 226/326 (69.3%) | 232/328 (70.7%) | 228/331 (68.9%) | |
| 非乾性(IRF及/或SRF) | 70/326 (21.5%) | 72/328 (22.0%) | 81/331 (24.5%) | |
| IRF及SRF均缺失或 | 0/326 | 0/328 | 0/331 | |
| 未確定 | ||||
| SubRPE液存在 | 30/326 (9.2%) | 23/328 (7.0%) | 22/331 (6.6%) | |
| 乾性 | 18/326 (5.5%) | 12/328 (3.7%) | 13/331 (3.9%) | |
| 非乾性(IRF及/或SRF) | 12/326 (3.7%) | 11/328 (3.4%) | 9/331 (2.7%) | |
| IRF及SRF均缺失或 | 0/326 | 0/328 | 0/331 | |
| 未確定 | ||||
| SubRPE缺失或未確定 | 10 | 7 | 7 |
隨著時間推移，所有組中FA無滲漏之參與者的比例在第48週時在HDq16及2q8組中增加達至＞ 40%之值，且在HDq12組中達至＞ 60%。在第60週時，FA無滲漏之參與者的比例在HDq16及2q8組中進一步增加達至＞ 50%之值，且在HDq12組中達至＞ 60%。隨著時間推移，滲漏狀態不確定之參與者的數目通常極少且各治療組相似(表1-24)。
基於FAS中之OC的同一終點分析提供的結果與使用LOCF之結果一致。
表 1-24. 訪視時 FA 上無滲漏之參與者的比例， LOCF( 完整分析集 )
ICE=並發事件、FA=螢光素血管攝影術、LOCF=最後觀察值推估、Num/Den=分子/分母、SAP=統計分析計劃
LOCF：ICE之前的最後可用觀測值用於推算缺失數據。
根據二元化終點之主要估算策略處理ICE
脈絡膜新生血管
| 訪視 | 滲漏狀態 | 2q8N = 336 Num/Den(%) | HDq12N = 335 Num/Den(%) | HDq16N = 338 Num/Den(%) |
| 基線 | 無滲漏 | 0/336 | 0/335 | 1/337 (0.3%) |
| 任何滲漏 | 336/336 (100%) | 335/335 (100%) | 336/337 (99.7%) | |
| 未確定 | 0 | 0 | 1 | |
| 第12週 | 無滲漏 | 61/308 (19.8%) | 70/305 (23.0%) | 67/307 (21.8%) |
| 任何滲漏 | 247/308 (80.2%) | 235/305 (77.0%) | 240/307 (78.2%) | |
| 未確定 | 9 | 8 | 7 | |
| 第48週 | 無滲漏 | 136/322 (42.2%) | 193/319 (60.5%) | 140/319 (43.9%) |
| 任何滲漏 | 186/322 (57.8%) | 126/319 (39.5%) | 179/319 (56.1%) | |
| 未確定 | 8 | 9 | 8 | |
| 第60週 | 無滲漏 | 178/320 (55.6%) | 195/318 (61.3%) | 169/316 (53.5%) |
| 任何滲漏 | 142/320 (44.4%) | 123/318 (38.7%) | 147/316 (46.5%) | |
| 未確定 | 10 | 10 | 10 |
基於FAS中ICE之前OC的基線、第12週、第48週、及第60週之CNV大小的概述統計呈現於表1-25中。
在3個治療組中，基線處之平均值(SD) CNV大小在5.9768 (4.8306) mm2至6.5459 (5.5315) mm2範圍內。在第12週、第48週、及第60週時，所有3個治療組中均觀測到相對於基線的數值平均值及中位數減小。在第60週時，在所有3個治療組中，CNV大小相對於基線之平均(SD)減小程度相似，在-3.6610 (5.6624) mm2至-3.8795 (5.4295) mm2範圍內。
表 1-25. 訪視時脈絡膜新生血管大小 (mm
2)
之概述統計，在 ICE 之前的 OC( 完全分析集 )
Max=最大、Min=最小、SAP=統計分析計劃、SD=標準偏差
ICE之前的OC(觀測到之情況)：如SAP中所述，為排除的主要估算定義之並發事件(ICE)後的觀測結果。根據連續終點之主要估算策略處理並發事件(ICE)。
總病變面積
| 訪視時之值 | 相對於基線之變化 | ||||||||
| 治療 | 訪視 | n | 平均值 (SD) | 中位數 | Min, Max | n | 平均值 (SD) | 中位數 | Min, Max |
| 2q8 | 基線 | 336 | 6.3593 | 4.9970 | 0.148, | / | / | / | / |
| (N = 336) | (5.0394) | 24.129 | |||||||
| 第12週 | 314 | 5.2107 | 3.7455 | 0.000, | 314 | -1.1702 | -0.4930 | -22.149, | |
| (5.4069) | 29.362 | (3.4604) | 11.671 | ||||||
| 第48週 | 280 | 4.1366 | 1.6195 | 0.000, | 280 | -2.3934 | -1.3125 | -24.129, | |
| (5.5680) | 27.675 | (5.2421) | 16.636 | ||||||
| 第60週 | 250 | 2.7613 | 0.0000 | 0.000, | 250 | -3.8795 | -2.5440 | -24.129, | |
| (4.5855) | 24.233 | (5.4295) | 12.664 | ||||||
| HDq12 | 基線 | 335 | 5.9768 | 4.8990 | 0.115, | / | / | / | / |
| (N = 335) | (4.8306) | 30.023 | |||||||
| 第12週 | 312 | 4.3936 | 3.0690 | 0.000, | 312 | -1.4886 | -0.5530 | -21.998, | |
| (4.6561) | 30.212 | (3.6500) | 11.890 | ||||||
| 第48週 | 287 | 2.4733 | 0.0000 | 0.000, | 287 | -3.5530 | -2.5760 | -21.998, | |
| (4.6964) | 27.034 | (5.0074) | 15.501 | ||||||
| 第60週 | 249 | 2.1483 | 0.0000 | 0.000, | 249 | -3.8080 | -2.7740 | -21.998, | |
| (4.2820) | 26.051 | (4.9944) | 12.783 | ||||||
| HDq16 | 基線 | 337 | 6.5459 | 4.6980 | 0.000, | / | / | / | / |
| (N = 338) | (5.5315) | 28.650 | |||||||
| 第12週 | 313 | 4.8923 | 3.3660 | 0.000, | 313 | -1.5729 | -0.4950 | -25.133, | |
| (5.1756) | 27.081 | (4.2200) | 16.628 | ||||||
| 第48週 | 279 | 3.5367 | 0.7110 | 0.000, | 279 | -2.9790 | -1.4060 | -25.354, | |
| (5.1716) | 28.936 | (5.3189) | 15.869 | ||||||
| 第60週 | 258 | 2.6576 | 0.0000 | 0.000, | 258 | -3.6610 | -2.1700 | -26.231, | |
| (4.7255) | 30.991 | (5.6624) | 16.769 |
基於FAS中ICE之前OC的基線、第12週、第48週、及第60週之總病變面積的概述統計呈現於表1-26中。在3個治療組中，基線處之平均值(SD)總病變面積在6.3820 (5.0664) mm2至6.8814 (5.6514) mm2範圍內。
自第12週至第60週，在所有3個治療組中觀測到總病變面積相對於基線的數值平均值及中位數減小，除了第48週時2q8組中之數值平均值增加。在第60週時，在所有3個治療組中總病變面積相對於基線之平均(SD)減小程度相似，在-0.3095 (3.1708) mm2至-0.5199 (2.8399) mm2範圍內。
表 1-26. 訪視時總病變面積 (mm
2)
之概述統計，在 ICE 之前的 OC( 完全分析集 )
Max=最大、Min=最小、SAP=統計分析計劃、SD=標準偏差
ICE之前的OC(觀測到之情況)：如SAP中所述，為排除的主要估算定義之並發事件(ICE)後的觀測結果。
根據連續終點之主要估算策略處理並發事件(ICE)
視網膜中央厚度
| 訪視時之值 | 相對於基線之變化 | ||||||||
| 治療 | 訪視 | n | 平均值(SD) | 中位數 | Min, Max | n | 平均值(SD) | 中位數 | Min, Max |
| 2q8 | 基線 | 336 | 6.8647 | 5.4120 | 0.148, | / | / | / | / |
| (N = 336) | (5.4145) | 27.409 | |||||||
| 第12週 | 314 | 6.6722 | 4.8480 | 0.271, | 314 | -0.2130 | -0.1510 | -11.233, | |
| (5.4651) | 29.362 | (2.4653) | 13.520 | ||||||
| 第48週 | 281 | 7.2282 | 5.5800 | 0.271, | 281 | 0.1110 | -0.2690 | -11.242, | |
| (6.1106) | 35.332 | (3.5498) | 24.641 | ||||||
| 第60週 | 250 | 6.8963 | 5.1360 | 0.379, | 250 | -0.3095 | -0.3715 | -11.494, | |
| (5.7963) | 30.953 | (3.1708) | 15.885 | ||||||
| HDq12 | 基線 | 335 | 6.3820 | 5.0260 | 0.185, | / | / | / | / |
| (N = 335) | (5.0664) | 30.023 | |||||||
| 第12週 | 312 | 5.8133 | 4.9645 | 0.154, | 312 | -0.4475 | -0.2345 | -8.654, | |
| (4.7055) | 30.212 | (2.2635) | 10.872 | ||||||
| 第48週 | 287 | 6.0700 | 4.9800 | 0.110, | 287 | -0.3628 | -0.2550 | -8.719, | |
| (5.2298) | 30.259 | (2.8917) | 13.190 | ||||||
| 第60週 | 249 | 5.8150 | 4.4550 | 0.138, | 249 | -0.5199 | -0.3180 | -11.011, | |
| (5.2904) | 31.583 | (2.8399) | 14.006 | ||||||
| HDq16 | 基線 | 336 | 6.8814 | 5.0685 | 0.180, | / | / | / | / |
| (N = 338) | (5.6514) | 28.650 | |||||||
| 第12週 | 312 | 6.3994 | 5.0060 | 0.180, | 312 | -0.3923 | -0.1355 | -11.856, | |
| (5.2627) | 27.081 | (2.6320) | 16.628 | ||||||
| 第48週 | 278 | 6.5391 | 4.9190 | 0.137, | 278 | -0.2856 | -0.0460 | -13.105, | |
| (5.5705) | 28.936 | (3.1628) | 15.869 | ||||||
| 第60週 | 257 | 6.2872 | 4.5190 | 0.134, | 257 | -0.3530 | -0.1350 | -12.755, | |
| (5.6288) | 34.294 | (3.2158) | 16.769 |
基於ICE之前的OC，隨著時間推移，相對於基線CST之平均值及LS
mean減小直至第48週在所有組中相似，其中治療組之間的數值差異通常極小，此等數值差異視為不具有臨床意義。相對於基線之平均(SD)減小保持直至第60週，達至2q8組中-143.0 (120.9) µm與HDq16組中-153.4 (134.1) µm之間的值。
基於FAS中ICE之前的OC，在事後圖29 (B)中以圖形方式顯示直至第60週訪視時CST (µm)相對於基線之平均變化；基於FAS中之MMRM，在事後圖29 (C)中以圖形方式顯示直至第48週訪視時CST (µm)相對於基線之LS
mean(95% CI)變化；
患者報導結果
基線處之平均NEI-VFQ-25總得分在3個治療組內相似，在76.36至77.81範圍內。基於ICE之前的OC，NEI-VFQ-25總得分隨著時間推移相對於基線之平均變化均係平均增加，在第24週、第48週、及第60週時HD組中之數值低於2q8組。第60週時相對於基線之平均(SD)增加(其在HDq12組中3.65 (12.08)至2q8組中5.10 (11.38)範圍內)類似於第48週時之彼等增加，且治療組之間的微小差異不具有臨床意義。
藥物動力學評估
PKS用於一般(稀疏)PK評定之描述性統計且共包括934名(92.4%)參與者及641名(63.4%)參與者接受單側治療。PKS之子集用於分析具有密集取樣之PK子研究(DPKS)，且包括19名(1.9%)參與者，該等參與者在首次投予阿柏西普後直至第48週接受單側治療評定。使用非隔室分析(NCA)分析PK子研究之資料。
DPKS中參與者之游離阿柏西普濃度概述按治療呈現於表1-27中。在起始IVT投予2 mg或8 mg(HDq12合併HDq16)阿柏西普後，游離阿柏西普之濃度-時間曲線之特徵在於濃度增加的起始階段反映了自眼部空間之起始吸收及自眼部空間至體循環之起始分佈，接著單指數消除階段。
對於入選密集PK子研究且接受2 mg阿柏西普(N = 6)之單側治療直至第48週之參與者，在第8天在4名參與者中偵測到游離阿柏西普之血漿濃度，但在第15天僅1名參與者之血漿濃度僅為LLOQ之兩倍。對於8 mg阿柏西普治療(N = 13)，在第29天密集PK取樣結束時，在38%的參與者(N = 5)中偵測到游離阿柏西普濃度(表1-27)。2q8 DPKS中之大部分參與者在第2天游離阿柏西普之濃度＜ 0.04 mg/L，其對應於預期最大濃度。然而，DPKS (2q8)中有1名參與者具有令人難以置信的高濃度(比該組中之其他參與者高出至多15倍)。單個參與者之此等高值會顯著影響算術平均值。此等值在藥物動力學上似乎不可信，但由於分析假像未被證實，因此保留在本資料顯示中。因此，中位數更有意義且用於比較，儘管算術平均值仍為數據顯示之一般基礎。
表1-27.直至第29天接受單側治療的患有nAMD之參與者的血漿中游離阿柏西普濃度(mg/L)隨時間及治療的概述-密集PK子研究(DPKS)
Arithm. =算術、DPKS=密集藥物動力學分析集、LLOQ=定量下限、geom.=幾何、N=直至第48週接受單側治療之參與者數目、n=觀測次數、nAMD=新生血管性(濕性)年齡相關之黃斑部退化、PK=藥物動力學、SD=標準偏差；N.C.：未計算(每時間點少於2/3之值係幾何平均計算之≥ LLOQ)。低於LLOQ (0.0156 mg/L)之值用1/2 LLOQ代替，用於幾何統計之計算，且0代替算術統計及中位數。最小值及最大值已四捨五入至4位小數。
| 游離阿柏西普 | ||||||
| 治療 | 時間 | 總 nn≥ | LLOQ | 幾何平均值 ± | 算術平均值 ± | 中位數 |
| SD | SD | |||||
| 2q8 (N = 6) | 第1天，劑量前 | 4 | 0 | N.C | 0.00 (0.00) | 0.00 |
| 2q8 (N = 6) | 第1天，4小時 | 6 | 3 | N.C | 0.0182 (0.0210) | 0.0127 |
| 劑量後 | ||||||
| 2q8 (N = 6) | 第1天，8小時 | 5 | 4 | 0.03 (3.31) | 0.0549 (0.0742) | 0.0282 |
| 劑量後 | ||||||
| 2q8 (N = 6) | 第2天 | 6 | 6 | 0.04 (2.68) | 0.0734 (0.105) | 0.0357 |
| 2q8 (N = 6) | 第3天 | 6 | 6 | 0.04 (2.49) | 0.0622 (0.0835) | 0.0320 |
| 2q8 (N = 6) | 第5天 | 6 | 5 | 0.03 (2.67) | 0.0451 (0.0580) | 0.0283 |
| 2q8 (N = 6) | 第8天 | 5 | 4 | 0.02 (1.66) | 0.0187 (0.0110) | 0.0212 |
| 2q8 (N = 6) | 第15天 | 5 | 1 | N.C | 0.00624 (0.0140) | 0.00 |
| 2q8 (N = 6) | 第22天 | 5 | 0 | N.C | 0.00 (0.00) | 0.00 |
| 2q8 (N = 6) | 第29天 | 5 | 1 | N.C | 0.00330 (0.00738) | 0.00 |
| HDq12 +HDq16 | 第1天，劑量前 | 12 | 0 | N.C | 0.00 (0.00) | 0.00 |
| (N = 13) | ||||||
| HDq12 +HDq16 | 第1天，4小時 | 13 | 6 | N.C | 0.0409 (0.0605) | 0.00 |
| (N = 13) | 劑量後 | |||||
| HDq12 +HDq16 | 第1天，8小時 | 12 | 9 | 0.05 (3.78) | 0.0973 (0.102) | 0.0672 |
| (N = 13) | 劑量後 | |||||
| HDq12 +HDq16 | 第2天 | 12 | 12 | 0.11 (2.21) | 0.146 (0.110) | 0.0903 |
| (N = 13) | ||||||
| HDq12 +HDq16 | 第3天 | 12 | 12 | 0.11 (2.06) | 0.137 (0.0947) | 0.112 |
| (N = 13) | ||||||
| HDq12 +HDq16 | 第5天 | 11 | 11 | 0.08 (1.86) | 0.0933 (0.0481) | 0.0854 |
| (N = 13) | ||||||
| HDq12 +HDq16 | 第8天 | 13 | 13 | 0.07 (1.75) | 0.0794 (0.0413) | 0.0682 |
| (N = 13) | ||||||
| HDq12 +HDq16 | 第15天 | 13 | 12 | 0.04 (1.76) | 0.0435 (0.0199) | 0.0385 |
| (N = 13) | ||||||
| HDq12 +HDq16 | 第22天 | 11 | 9 | 0.02 (1.76) | 0.0213 (0.0148) | 0.0232 |
| (N = 13) | ||||||
| HDq12 +HDq16 | 第29天 | 12 | 5 | N.C | 0.00766 (0.00958) | 0.00 |
| (N = 13) |
表1-28中針對非日本(世界其他地區)參與者及表1-29中針對日本參與者的治療對DPKS中之參與者的游離阿柏西普的PK參數進行了總結。
在非日本參與者中2 mg (2q8)或8 mg(HDq12合併HDq16)初始阿柏西普月劑量之後，對於阿柏西普2 mg及8 mg治療，游離阿柏西普達至峰值濃度之中位數時間(t
max)分別係1.05及1.93天。隨著阿柏西普之IVT劑量自2 mg增加至8 mg(4倍比率)，對於自時間零至最後可測量濃度之血漿濃度-時間曲線下之中位數面積(AUC
last)，游離阿柏西普之中位數峰值濃度(C
max)以略小於與劑量成比例之方式(約3倍)及以大於與劑量成比例之方式(約7倍)增加。
基於第12週與第4週之阿柏西普濃度之比(C
Week12/C
Week4)，在第三起始月IVT劑量之阿柏西普後，對於HDq12 + HDq16，游離阿柏西普之累積比率係1.17(表1-28)。由於第12週時之所有阿柏西普濃度值均低於LLOQ，因此無法確定2q8之游離阿柏西普之累積比率。
一般而言，單個日本參與者(在HDq12 + HDq16組中)之游離阿柏西普濃度以及PK參數(C
max, AUC
last)與非日本參與者在投予8 mg阿柏西普後所見之值範圍相同。
表 1-28. 合併區域單側治療參與者血漿中游離阿柏西普藥物動力學參數的概述統計：世界其他地區 - 密集 PK 子研究 (DPKS)
Arithm. =算術、AUC
inf=自時間零至無窮大的曲線下面積、AUC
last=自時間零至最後可定量濃度的曲線下面積、CI=信賴區間、C
last=最後濃度、C
max=最大濃度、C
trough=谷濃度、CV=變異係數、geom.=幾何、DPKS=密集藥物動力學分析集、LLOQ=定量下限、Max=最大、Min=最小、N=直至第48週接受單側治療之參與者數目、n=觀測次數、NE=不可評估、PK=藥物動力學、SD=標準偏差、t
1/2=半衰期、t
last=達至最後濃度之時間、t
max=達至最大濃度之時間、WT=重量。/指示不適用之類別。
對於C
last，低於LLOQ之值用1/2 LLOQ代替，用於幾何統計之計算，且0代替算術統計。
表 1-29. 合併區域單側治療參與者血漿中游離阿柏西普藥物動力學參數的概述統計：日本 - 密集 PK 子研究 (DPKS)
Arithm. =算術、AUC
inf=自時間零至無窮大的曲線下面積、AUC
last=自時間零至最後可定量濃度的曲線下面積、CI=信賴區間、C
last=最後濃度、C
max=最大濃度、C
trough=谷濃度、CV=變異係數、geom.=幾何、DPKS=密集藥物動力學分析集、geom.=幾何、LLOQ=定量下限、Max=最大、Min=最小、N=直至第48週接受單側治療之參與者數目、n=觀測次數、NE=不可評估、PK=藥物動力學、SD=標準偏差、t
1/2=半衰期、t
last=達至最後濃度之時間、t
max=達至最大濃度之時間、WT=重量。
/指示不適用之類別。對於C
last，低於LLOQ之值用1/2 LLOQ代替，用於幾何統計之計算，且0代替算術統計。
| 合併區域 | PK 參數 ( 單位 ) | 治療 | n | 幾何平均值 (SD) | 幾何 平均值 95% CI | 幾何 CV (%) | 算術平均值 (SD) | 算術 CV (%) | 中位數 | Min, Max | |
| 世界 | Cmax (mg/L) | 2q8 | 6 | 0.0469 | 0.02, | 116 | 0.0758 | 136 | 0.0357 | 0.0223, | |
| 其他地區 | (N = 6) | (2.51) | 0.12 | (0.103) | 0.286 | ||||||
| HDq12+HDq16 | 11 | 0.115 | 0.06, | 74.8 | 0.137 | 55.0 | 0.111 | 0.0288, | |||
| (N = 11) | (1.95) | 0.22 | (0.0755) | 0.231 | |||||||
| Cmax/劑量 | 2q8 | 6 | 0.0235 | 0.01, | 116 | 0.0379 | 136 | 0.0179 | 0.0112, | ||
| (mg/L/mg) | (N = 6) | (2.51) | 0.06 | (0.0517) | 0.143 | ||||||
| HDq12+HDq16 | 11 | 0.0144 | 0.01, | 74.8 | 0.0171 | 55.0 | 0.0139 | 0.0036, | |||
| (N = 11) | (1.95) | 0.03 | (0.00943) | 0.0289 | |||||||
| Clast (mg/L) | 2q8 | 6 | 0.0202 | 0.02, | 11.5 | 0.0203 | 11.1 | 0.0202 | 0.0165, | ||
| (N = 6) | (1.12) | 0.02 | (0.00226) | 0.0235 | |||||||
| HDq12+HDq16 | 11 | 0.0217 | 0.02, | 37.6 | 0.0233 | 48.7 | 0.0183 | 0.0164, | |||
| (N = 11) | (1.44) | 0.03 | (0.0113) | 0.0549 | |||||||
| Ctrough (mg/L) | 2q8 | 5 | 0.0165 | NE | NE | 0.00330 | 224 | 0.00 | 0.00, | ||
| 第29天 | (N = 6) | (NE) | (0.00738) | 0.0165 | |||||||
| HDq12+HDq16 | 10 | 0.0186 | 0.02, | 13.3 | 0.00750 | 131 | 0.00 | 0.00, | |||
| (N = 11) | (1.14) | 0.02 | (0.00980) | 0.0226 | |||||||
| AUClast(天數*mg/L) | 2q8 | 6 | 0.188 | 0.06, | 167 | 0.362 | 149 | 0.18 | 0.0532, | ||
| (N = 6) | (3.17) | 0.60 | (0.538) | 1.45 | |||||||
| HDq12+HDq16 | 11 | 1.12 | 0.56, | 78.0 | 1.28 | 37.1 | 1.31 | 0.156, | |||
| (N = 11) | (1.99) | 2.23 | (0.476) | 1.85 | |||||||
| AUCinf(天數*mg/L) | 2q8 | 0 | / | / | / | / | / | / | / | ||
| (N = 6) | |||||||||||
| HDq12+HDq16 | 7 | 1.73 | 1.46, | 17.2 | 1.749 | 15.4 | 1.83 | 1.22, | |||
| (N = 11) | (1.19) | 2.05 | (0.26879) | 1.98 | |||||||
| AUCinf/劑量 | 2q8 | 0 | / | / | / | / | / | / | / | ||
| (天數*mg/L/mg) | (N = 6) HDq12+HDq16 | 7 | 0.216 | 0.18, | 17.2 | 0.219 | 15.4 | 0.229 | 0.153, | ||
| (N = 11) | (1.19) | 0.26 | (0.0336) | 1.98 | |||||||
| AUC(0-28d)標準 | 2q8 | 3 | 0.0059 | 0.00, | 96.9 | 0.00753 | 87.1 | 0.00413 | 0.0034, | ||
| WT | (N = 6) | (2.26) | 0.01 | (0.00656) | 0.0151 | ||||||
| (天數*mg/L/kg) | HDq12+HDq16 | 9 | 0.0172 | 0.01, | 27.9 | 0.0177 | 24.9 | 0.0161 | 0.0098, | ||
| (N = 11) | (1.32) | 0.02 | (0.00441) | 0.0232 | |||||||
| 累積比率 | 2q8 | 1 | NE | NE | NE | 0.00 | NE | 0.00 | 0.00, | ||
| (C Week12/C Week4) | (N = 6) | (NE) | (NE) | 0.00 | |||||||
| HDq12+HDq16 | 4 | 1.16 | 1.05, | 10.2 | 1.165 | 10.1 | 1.17 | 1.04, | |||
| (N = 11) | (1.11) | 1.29 | (0.118) | 1.28 | |||||||
| t1/2(天數) | 2q8 | 2 | 5.93 | 5.72, | 3.71 | 5.94 | 3.71 | 5.94 | 5.78, | ||
| (N = 6) | (1.04) | 6.16 | (0.220) | 6.09 | |||||||
| HDq12+HDq16 | 9 | 10.3 | 5.30, | 74.7 | 13.3 | 98.6 | 10.6 | 5.21, | |||
| (N = 11) | (1.95) | 20.1 | (13.1) | 47.3 | |||||||
| tmax(天數) | 2q8 | 6 | / | / | / | / | / | 1.05 | 0.333, | ||
| (N = 6) | 1.95 | ||||||||||
| HDq12+HDq16 | 11 | / | / | / | / | / | 1.93 | 0.333, | |||
| (N = 11) | 4.03 | ||||||||||
| tlast(天數) | 2q8 | 6 | / | / | / | / | / | 6.98 | 2.00, | ||
| (N = 6) | 26.9 | ||||||||||
| HDq12+HDq16 | 11 | / | / | / | / | / | 21.1 | 7.05, | |||
| (N = 11) | 28.1 |
| 合併區域 | PK 參數 ( 單位 ) | 治療 | n | 幾何平均值 (SD) | 幾何平均值 95% CI | 幾何 CV (%) | 算術平均值 (SD) | 算術 CV (%) | 中位數 | Min, Max | |
| 日本 | Cmax (mg/L) | 2q8 | 0 | / | / | / | / | / | / | / | |
| (N = 0) HDq12+HDq16 | 1 | 0.393 | NE | NE | 0.393 | NE | 0.39300 | 0.393, | |||
| (N = 2) | (NE) | (NE) | 0.393 | ||||||||
| Cmax/劑量(mg/L/mg) | 2q8 (N = 0) | 0 | / | / | / | / | / | / | / | ||
| HDq12+HDq16 | 1 | 0.0491 | NE | NE | 0.0491 | NE | 0.0491 | 0.0491, | |||
| (N = 2) | (NE) | (NE) | 0.0491 | ||||||||
| Clast (mg/L) | 2q8 | 0 | / | / | / | / | / | / | / | ||
| (N = 0) | |||||||||||
| HDq12+HDq16 | 1 | 0.0169 | NE | NE | 0.0169 | NE | 0.01690 | 0.0169, | |||
| (N = 2) | (NE) | (NE) | 0.0169 | ||||||||
| Ctrough (mg/L) | 2q8 | 0 | / | / | / | / | / | / | / | ||
| (N = 0) | |||||||||||
| HDq12+HDq16 | 1 | 0.0169 | NE | NE | 0.0169 | NE | 0.01690 | 0.0169, | |||
| (N = 2) | (NE) | (NE) | 0.0169 | ||||||||
| AUClast(天數*mg/L)2q8 | 0 | / | / | / | / | / | / | / | |||
| (N = 0) HDq12+HDq16 | 1 | 3.51 | NE | NE | 3.51 | NE | 3.51 | 3.51, | |||
| (N = 2) | (NE) | (NE) | 3.51 | ||||||||
| AUCinf(天數*mg/L)2q8 | 0 | / | / | / | / | / | / | / | |||
| (N = 0) HDq12+HDq16 | 1 | 3.66 | NE | NE | 3.66 | NE | 3.66 | 3.66, | |||
| (N = 2) | (NE) | (NE) | 3.66 | ||||||||
| AUCinf/劑量 2q8(天數*mg/L/mg) (N = 0) | 0 | / | / | / | / | / | / | / | |||
| HDq12+HDq16 | 1 | 0.457 | NE | NE | 0.457 | NE | 0.457 | 0.457, | |||
| (N = 2) | (NE) | (NE) | 0.457 | ||||||||
| AUC(0-28d)標準2q8 WT (N = 0) | 0 | / | / | / | / | / | / | / | |||
| (天數*mg/L/kg)HDq12+HDq16 | 1 | 0.0807 | NE | NE | 0.0807 | NE | 0.0807 | 0.0807, | |||
| (N = 2) | (NE) | (NE) | 0.0807 | ||||||||
| 累積比率 2q8 | 0 | / | / | / | / | / | / | / | |||
| (C Week12/C Week4) (N = 0) | |||||||||||
| HDq12+HDq16 | 1 | 1.37 | NE | NE | 1.37 | NE | 1.37 | 1.37, | |||
| (N = 2) | (NE) | (NE) | 1.37 | ||||||||
| t1/2(天數) 2q8 | 0 | / | / | / | / | / | / | / | |||
| (N = 0) HDq12+HDq16 | |||||||||||
| (N = 2) | 1 | 6.03 | NE | NE | 6.03 | NE | 6.03 | 6.03, | |||
| (NE) | (NE) | 6.03 | |||||||||
| tmax(天數) 2q8 | 0 | / | / | / | / | / | / | / | |||
| (N = 0) | |||||||||||
| HDq12+HDq16 | 1 | / | / | / | / | / | 1.02 | 1.02, | |||
| (N = 1) | 1.02 | ||||||||||
| tlast(天數) 2q8 | 0 | / | / | / | / | / | / | / | |||
| (N = 0) HDq12+HDq16 | 1 | / | / | / | / | / | 27.9 | 27.9, | |||
| (N = 1) | 27.9 | ||||||||||
DPKS中參與者之經調整的結合阿柏西普濃度概述按治療呈現於表1-30中。在起始IVT投予2 mg或8 mg阿柏西普(HDq12合併HDq16)後，經調整的結合阿柏西普之濃度-時間曲線之特徵在於與游離阿柏西普相比，達至峰值濃度之速度較慢。達至C
max之後，觀測到濃度-時間曲線略有降低，直至在兩個劑量組之4週給藥間隔結束時。
對於參加密集PK子研究且接受2 mg阿柏西普之單側治療參與者(N = 6)，在幾乎所有參與者均偵測到經調整的結合阿柏西普之濃度，直至密集PK取樣結束時。對於8 mg阿柏西普治療(N = 13)，在第29天密集PK取樣結束時，在幾乎所有參與者中偵測到經調整的結合阿柏西普濃度(表1-30)。
表 1-30. 直至第 29 天，單側治療組參與者隨時間及治療經調整的結合阿柏西普之濃度 (mg/L)- 密集 PK 子研究 (DPKS)
Arithm.=算術、DPKS=密集藥物動力學分析集、geom.=幾何、LLOQ=定量下限、N=直至第48週接受單側治療之參與者數目、n=觀測次數、PK=藥物動力學、SD=標準偏差
N.C.：未計算(每時間點少於2/3之值係幾何平均計算之≥ LLOQ)。低於LLOQ (0.022442 mg/L)之值用1/2 LLOQ代替，用於幾何統計之計算，且0代替算術統計及中位數。
| 治療 | 時間 | 總 n | n ≥ LLOQ | 幾何平均值 ± SD | 算術平均值 ± SD |
| 2q8 (N = 6) | 第1天，劑量前 | 4 | 0 | N.C | 0.00 (0.00) |
| 2q8 (N = 6) | 第1天，劑量後4小時 | 6 | 0 | N.C | 0.00 (0.00) |
| 2q8 (N = 6) | 第1天，劑量後8小時 | 5 | 0 | N.C | 0.00 (0.00) |
| 2q8 (N = 6) | 第2天 | 6 | 4 | 0.02 (1.91) | 0.0249 (0.0216) |
| 2q8 (N = 6) | 第3天 | 6 | 6 | 0.06 (1.57) | 0.0638 (0.0343) |
| 2q8 (N = 6) | 第5天 | 6 | 6 | 0.10 (1.52) | 0.104 (0.0518) |
| 2q8 (N = 6) | 第8天 | 5 | 5 | 0.16 (1.55) | 0.179 (0.0990) |
| 2q8 (N = 6) | 第15天 | 5 | 5 | 0.16 (1.65) | 0.181 (0.108) |
| 2q8 (N = 6) | 第22天 | 5 | 5 | 0.16 (1.53) | 0.169 (0.0773) |
| 2q8 (N = 6) | 第29天 | 5 | 5 | 0.12 (1.90) | 0.149 (0.124) |
| HDq12 +HDq16 | 第1天，劑量前 | 12 | 0 | N.C | 0.00 (0.00) |
| (N = 13) | |||||
| HDq12 +HDq16 | 第1天，劑量後4小時 | 13 | 0 | N.C | 0.00 (0.00) |
| (N = 13) | |||||
| HDq12 +HDq16 | 第1天，劑量後8小時 | 12 | 0 | N.C | 0.00 (0.00) |
| (N = 13) | |||||
| HDq12 +HDq16 | 第2天 | 12 | 10 | 0.06 (3.50) | 0.124 (0.186) |
| (N = 13) | |||||
| HDq12 +HDq16 | 第3天 | 12 | 12 | 0.13 (2.07) | 0.173 (0.155) |
| (N = 13) | |||||
| HDq12 +HDq16 | 第5天 | 11 | 11 | 0.18 (1.88) | 0.223 (0.157) |
| (N = 13) | |||||
| HDq12 +HDq16 | 第8天 | 13 | 13 | 0.31 (1.56) | 0.334 (0.135) |
| (N = 13) | |||||
| HDq12 +HDq16 | 第15天 | 13 | 13 | 0.37 (1.50) | 0.393 (0.130) |
| (N = 13) | |||||
| HDq12 +HDq16 | 第22天 | 11 | 10 | 0.25 (3.00) | 0.335 (0.155) |
| (N = 13) | |||||
| HDq12 +HDq16 | 第29天 | 12 | 12 | 0.32 (1.39) | 0.331 (0.0953) |
| (N = 13) |
表1-31中針對非日本參與者及表1-32中針對日本參與者的治療對DPKS中之參與者的經調整的結合阿柏西普的PK參數進行了總結。
在2 mg (2q8)或8 mg(HDq12合併HDq16)初始阿柏西普月劑量之後，對於阿柏西普2 mg及8 mg治療，經調整的結合阿柏西普中位數tmax係14天。隨著阿柏西普之IVT劑量自2 mg增加至8 mg(4倍劑量)，經調整的結合阿柏西普之平均C
max及平均AUC
last以小於與劑量成比例之方式(約2至2.5倍)增加(表1-31)。
基於第12週與第4週之阿柏西普濃度之比(C
Week12/C
Week4)，在第三起始月IVT劑量之阿柏西普後，對於2q8及HDq12+HDq16經調整的結合阿柏西普之累積比率分別係1.83及1.72(表1-31)。
一般而言，2名日本參與者(HDq12 + HDq16組中各一名，其中僅一名提供PK參數之資料)之經調整的結合阿柏西普濃度以及PK參數(C
max, AUC
last)與非日本參與者在投予8 mg阿柏西普後所見之值範圍相同。
表 1-31. 合併區域單側治療參與者血漿中經調整的結合阿柏西普藥物動力學參數的概述統計：世界其他地區 - 密集 PK 子研究 (DPKS)
Arithm.=算術、AUC
inf=自時間零至無窮大的曲線下面積、AUC
last=自時間零至最後可定量濃度的曲線下面積、CI=信賴區間、C
last=最後濃度、C
max=最大濃度、C
trough=谷濃度、CV=變異係數、geom.=幾何、DPKS=密集藥物動力學分析集、LLOQ=定量下限、Max=最大、Min=最小、N=直至第48週接受單側治療之參與者數目、n=觀測次數、NE=不可評估、PK=藥物動力學、SD=標準偏差、t1/2=半衰期、t
last=達至最後濃度之時間、t
max=達至最大濃度之時間、WT=重量。/指示不適用之類別。
對於C
last，低於LLOQ之值用1/2 LLOQ代替，用於幾何統計之計算，且0代替算術統計
表1-32.合併區域單側治療參與者血漿中經調整的結合阿柏西普藥物動力學參數的概述統計：日本-密集PK子研究(DPKS)
Arithm. =算術、AUC
inf=自時間零至無窮大的曲線下面積、AUC
last=自時間零至最後可定量濃度的曲線下面積、CI=信賴區間、C
last=最後濃度、C
max=最大濃度、C
trough=谷濃度、CV=變異係數、geom.=幾何、DPKS=密集藥物動力學分析集、LLOQ=定量下限、Max=最大、Min=最小、N=直至第48週接受單側治療之參與者數目、n=觀測次數、NE=不可評估、PK=藥物動力學、SD=標準偏差、t
1/2=半衰期、t
last=達至最後濃度之時間、t
max=達至最大濃度之時間、WT=重量。/指示不適用之類別。
對於C
last，低於LLOQ之值用1/2 LLOQ代替，用於幾何統計之計算，且0代替算術統計。
| 合併區域 | PK 參數 ( 單位 ) | 治療 | n | 幾何平均值 (SD) | 幾何 平均值 95% CI | 幾何 CV (%) | 算術平均值 (SD) | 算術 CV (%) | 中位數 | Min, Max | |
| 世界 | Cmax (mg/L) | 2q8 | 6 | 0.164 | 0.11, | 44.9 | 0.179 | 53.0 | 0.158 | 0.108, | |
| 其他地區 | (N = 6) | (1.54) | 0.25 | (0.0950) | 0.368 | ||||||
| HDq12+HDq16 | 11 | 0.415 | 0.28, | 42.6 | 0.441 | 31.3 | 0.424 | 0.143, | |||
| (N = 11) | (1.50) | 0.62 | (0.138) | 0.611 | |||||||
| Cmax/劑量 | 2q8 | 6 | 0.0821 | 0.05, | 44.9 | 0.0897 | 53.0 | 0.0789 | 0.0541, | ||
| (mg/L/mg) | (N = 6) | (1.54) | 0.13 | (0.0475) | 0.184 | ||||||
| HDq12+HDq16 | 11 | 0.0519 | 0.03, | 42.6 | 0.0552 | 31.3 | 0.0531 | 0.0178, | |||
| (N = 11) | (1.50) | 0.08 | (0.0173) | 0.0764 | |||||||
| Clast (mg/L) | 2q8 | 6 | 0.120 | 0.07, | 63.1 | 0.142 | 78.5 | 0.106 | 0.0739, | ||
| (N = 6) | (1.78) | 0.21 | (0.112) | 0.368 | |||||||
| HDq12+HDq16 | 11 | 0.325 | 0.23, | 34.8 | 0.341 | 28.4 | 0.338 | 0.143, | |||
| (N = 11) | (1.40) | 0.46 | (0.0966) | 0.512 | |||||||
| Ctrough (mg/L) | 2q8 | 5 | 0.122 | 0.06, | 71.8 | 0.149 | 82.7 | 0.105 | 0.0739, | ||
| 第29天 | (N = 6) | (1.90) | 0.23 | (0.124) | 0.368 | ||||||
| HDq12+HDq16 | 10 | 0.317 | 0.22, | 35.4 | 0.332 | 29.3 | 0.336 | 0.143, | |||
| (N = 11) | (1.41) | 0.45 | (0.0970) | 0.512 | |||||||
| AUClast(天數*mg/L)2q8 | 6 | 3.42 | 2.06, | 54.2 | 3.84 | 57.6 | 3.34 | 1.77, | |||
| (N = 6) | (1.66) | 5.68 | (2.21) | 8.08 | |||||||
| HDq12+HDq16 | 11 | 7.98 | 5.43, | 39.8 | 8.45 | 31.3 | 8.00 | 3.12, | |||
| (N = 11) | (1.47) | 11.7 | (2.64) | 12.3 | |||||||
| AUCinf(天數*mg/L)2q8 | 0 | / | / | / | / | / | / | / | |||
| (N = 6) | |||||||||||
| HDq12+HDq16 (N = 11) | 0 | / | / | / | / | / | / | / | |||
| AUCinf/劑量 2q8 | 0 | / | / | / | / | / | / | / | |||
| (天數*mg/L/mg) (N = 6) HDq12+HDq16 | 0 | / | / | / | / | / | / | / | |||
| (N = 11) | |||||||||||
| AUC(0-28d)標準2q8 | 2 | 0.0379 | 0.03, | 17.9 | 0.0382 | 17.6 | 0.0382 | 0.0334, | |||
| WT (N = 6) | (1.19) | 0.05 | (0.00673) | 0.0429 | |||||||
| (天數*mg/L/kg) HDq12+HDq16 | 5 | 0.118 | 0.08, | 46.2 | 0.127 | 40.3 | 0.140 | 0.069, | |||
| (N = 11) | (1.55) | 0.18 | (0.0514) | 0.190 | |||||||
| 累積比率 2q8 | 5 | 1.68 | 1.04, | 51.6 | 1.83 | 41.8 | 1.66 | 0.790, | |||
| (C Week12/C Week4) (N = 6) | (1.63) | 2.74 | (0.766) | 2.75 | |||||||
| HDq12+HDq16 | 10 | 1.59 | 1.04, | 44.2 | 1.72 | 45.0 | 1.58 | 0.707, | |||
| (N = 11) | (1.53) | 2.42 | (0.774) | 3.55 | |||||||
| t1/2(天數) 2q8 | 1 | 25.3 | NE | NE | 25.3 | NE | 25.3 | 25.3, | |||
| (N = 6) | (NE) | (NE) | 25.3 | ||||||||
| HDq12+HDq16 | 1 | 281 | NE | NE | 281 | NE | 281 | 281, | |||
| (N = 11) | (NE) | (NE) | 281 | ||||||||
| tmax(天數) 2q8 | 6 | / | / | / | / | / | 14.0 | 7.05, | |||
| (N = 6) | 21.0 | ||||||||||
| HDq12+HDq16 | 11 | / | / | / | / | / | 14.1 | 1.03, | |||
| (N = 11) | 28.1 | ||||||||||
| tlast(天數) 2q8 | 6 | / | / | / | / | / | 28.0 | 21.0, | |||
| (N = 6) | 29.2 | ||||||||||
| HDq12+HDq16 | 11 | / | / | / | / | / | 27.9 | 21.0, | |||
| (N = 11) | 32.0 | ||||||||||
| 合併區域 | PK 參數 ( 單位 ) | 治療 | n | 幾何平均值 (SD) | 幾何平均值 95% CI | 幾何 CV (%) | 算術平均值 (SD) | 算術 CV (%) | 中位數 | Min, Max |
| 日本 | Cmax (mg/L) | 2q8 (N = 0) | 0 | / | / | / | / | / | / | / |
| HDq12+HDq16 | 1 | 0.567 | NE | NE | 0.567 | NE | 0.567 | 0.567, | ||
| (N = 2) | (NE) | (NE) | 0.567 | |||||||
| Cmax/劑量 | 2q8 (N = 0) | 0 | / | / | / | / | / | / | / | |
| (mg/L/mg) | ||||||||||
| HDq12+HDq16 | 1 | 0.0709 | NE | NE | 0.0709 | NE | 0.0709 | 0.0709, | ||
| (N = 2) | (NE) | (NE) | 0.0709 | |||||||
| Clast (mg/L) | 2q8 (N = 0) | 0 | / | / | / | / | / | / | / | |
| HDq12+HDq16 | 1 | 0.412 | NE | NE | 0.412 | NE | 0.412 | 0.412, | ||
| (N = 2) | (NE) | (NE) | 0.412 | |||||||
| Ctrough (mg/L) | 2q8 (N = 0) | 0 | / | / | / | / | / | / | / | |
| 第29天 | ||||||||||
| HDq12+HDq16 | 1 | 0.412 | NE | NE | 0.412 | NE | 0.412 | 0.412, | ||
| (N = 2) | (NE) | (NE) | 0.412 | |||||||
| AUClast | 2q8 (N = 0) | 0 | / | / | / | / | / | / | / | |
| (天數*mg/L) | ||||||||||
| HDq12+HDq16 | 1 | 11.7 | NE | NE | 11.7 | NE | 11.7 | 11.7, | ||
| (N = 2) | (NE) | (NE) | 11.7 | |||||||
| AUCinf | 2q8 (N = 0) | 0 | / | / | / | / | / | / | / | |
| (天數*mg/L) | HDq12+HDq16 | 0 | / | / | / | / | / | / | / | |
| (N = 2) | ||||||||||
| AUCinf/劑量 | 2q8 (N = 0) | 0 | / | / | / | / | / | / | / | |
| (天數*mg/L/mg) | HDq12+HDq16 | 0 | / | / | / | / | / | / | / | |
| (N = 2) | ||||||||||
| AUC(0-28d) | 2q8 (N = 0) | 0 | / | / | / | / | / | / | / | |
| 藉由WT標準化(天數*mg/L/kg) | HDq12+HDq16 (N = 2) | 0 | / | / | / | / | / | / | / | |
| 累積 | 2q8 (N = 0) | 0 | / | / | / | / | / | / | / | |
| 比率 | HDq12+HDq16 | 1 | 1.47 | NE | NE | 1.47 | NE | 1.47 | 1.47, | |
| (C Week12/C Week4) | (N = 2) | (NE) | (NE) | 1.47 | ||||||
| t1/2(天數) | 2q8 (N = 0) | 0 | / | / | / | / | / | / | / | |
| HDq12+HDq16 | 0 | / | / | / | / | / | / | / | ||
| (N = 2) | ||||||||||
| tmax(天數) | 2q8 (N = 0) | 0 | / | / | / | / | / | / | / | |
| HDq12+HDq16 | 1 | / | / | / | / | / | 14.0 | 14.0 | ||
| (N = 2) | 14.0 | |||||||||
| tlast(天數) | 2q8 (N = 0) | 0 | / | / | / | / | / | / | / | |
| HDq12+HDq16 | 1 | / | / | / | / | / | 27.9 | 27.9 | ||
| (N = 2) | 27.9 |
表1-33示出了在3個不同給藥組中用於稀疏取樣之取樣時間點概述。表1-34概述了分別在2q8、HDq12、及HDq16方案中IVT投予阿柏西普後接受單側治療(稀疏PK取樣，PKS)之參與者中游離阿柏西普之血漿濃度-時間資料。
HDq12及HDq16治療組之血漿中游離阿柏西普之平均濃度高於2q8治療組。自基線至訪視5(第一投予後60至64天)平均游離阿柏西普濃度增加。此後，在所有3個劑量組中游離阿柏西普之平均濃度下降。在2q8治療組中，幾乎所有個體在治療後4週(對於HDq12第28週，對於HDq16第48週)，HD組中在治療後8週，游離阿柏西普之平均濃度下降至接近或低於LLOQ之值(表1-34)。
表 1-33. 不同給藥組之取樣時間點之概述 (PKS)
| 取樣時間點 | 2q8 | HDq12 | HDq16 |
| 基線 | 第一投予之前 | ||
| 第4週 | 第一投予之後4週 | ||
| 訪視5 | 第三次月投予後4至7天 | ||
| 第12週 | 第三次月投予後4週 | ||
| 第28週 | 第24週投予後4週 | 第20週投予後8週 | 第24週投予後4週 |
| 第48週 | 第40週投予後4週 | 第44週投予後4週 | 第40週投予後8週 |
在訪視5(可將其視為預期C
max附近的時間點而非谷值)時比較游離阿柏西普之平均濃度，表明隨著阿柏西普之IVT劑量自2 mg增加至8 mg(4倍劑量)，濃度增加了約6倍。基於第12週與第29天之阿柏西普濃度之比(C
Week12/C
Day29)，對於2q8、HDq12、及HDq16游離阿柏西普之累積比率分別係1.06、1.69、及1.92。
關於年齡、身體質量指數(BMI)、腎損傷醫學病史(由肌酐清除確定)、肝損傷醫學病史、族群(拉丁裔/西班牙裔與非拉丁裔/西班牙裔)、種族(白人與亞洲人)、及治療引發抗體狀態之子組的探索性分析未揭露游離阿柏西普濃度之任何有意義的差異。
表 1-34. 直至第 48 週，接受單側治療且未接受 DRM 之參與者的血漿中游離阿柏西之濃度 (mg/L) 隨時間及治療之概述 - 通用 PK (PKS)
Arithm. =算術、DRM=劑量方案修改、geom.=幾何、LLOQ=定量下限、N=直至第48週接受單側治療且不具有DRM之參與者數目、n=觀測次數、PKS=藥物動力學分析集、SD=標準偏差；N.C.：未計算(每時間點少於2/3之值係幾何平均計算之≥ LLOQ)。低於LLOQ (0.0156 mg/L)之值用1/2 LLOQ代替，用於幾何統計之計算，且0代替算術統計及中位數。
| 游離阿柏西普 | |||||
| 時間 | 治療 | 總 n | n ≥ LLOQ | 幾何平均值 ± SD | 算術平均值 ± SD |
| 基線(訪視2) | 2q8 (N = 237) | 228 | 3 | N.C | 0.00033 (0.00303) |
| HDq12 (N = 203) | 189 | 0 | N.C | 0.00 (0.00) | |
| HDq16 (N = 193) | 178 | 0 | N.C | 0.00 (0.00) | |
| 第4週(訪視3) | 2q8 (N = 237) | 219 | 4 | N.C | 0.00044 (0.00371) |
| HDq12 (N = 203) | 192 | 121 | N.C | 0.0172 (0.0157) | |
| HDq16 (N = 193) | 182 | 117 | N.C | 0.0170 (0.0163) | |
| 訪視5 | 2q8 (N = 237) | 203 | 167 | 0.02 (1.83) | 0.0256 (0.0165) |
| HDq12 (N = 203) | 176 | 173 | 0.13 (1.97) | 0.157 (0.101) | |
| HDq16 (N = 193) | 165 | 161 | 0.13 (2.02) | 0.151 (0.0810) | |
| 第12週(訪視6) | 2q8 (N = 237) | 221 | 11 | N.C | 0.00133 (0.00654) |
| HDq12 (N = 203) | 191 | 155 | 0.02 (1.98) | 0.0284 (0.0227) | |
| HDq16 (N = 193) | 188 | 149 | 0.02 (2.02) | 0.0293 (0.0226) | |
| 第28週(訪視10) | 2q8 (N = 237) | 203 | 4 | N.C | 0.00068 (0.00601) |
| HDq12 (N = 203) | 187 | 6 | N.C | 0.00088 (0.00525) | |
| HDq16 (N = 193) | 179 | 101 | N.C | 0.0152 (0.0160) | |
| 第48週(訪視15) | 2q8 (N = 237) | 202 | 2 | N.C | 0.00087 (0.0100) |
| HDq12 (N = 203) | 180 | 87 | N.C | 0.0136 (0.0179) | |
| HDq16 (N = 193) | 165 | 4 | N.C | 0.00056 (0.00375) |
表1-35概述了分別在2q8、HDq12、及HDq16方案中IVT投予阿柏西普後所有參與者(稀疏PK取樣，PKS)中經調整的結合阿柏西普之血漿濃度-時間資料。HDq12及HDq16治療組之血漿中經調整的結合阿柏西普之平均濃度高於2q8治療組。自基線至訪視5(第一投予後60至64天)平均經調整的結合阿柏西普濃度增加。此後，觀測到濃度-時間曲線略微降低，直至觀測時段結束(第48週)。
在訪視5(可將其視為預期C
max附近的時間點而非谷值)時評估經調整的結合阿柏西普之平均濃度，表明隨著阿柏西普之IVT劑量自2 mg增加至8 mg(4倍劑量)，濃度增加了約3倍。基於第12週與第29天之阿柏西普濃度之比(C
Week12/C
Day29)，對於2q8、HDq12、及HDq16經調整的結合阿柏西普之累積比率分別係1.83、2.03、及2.22。
關於年齡、腎損傷醫學病史(由肌酐清除確定)、肝損傷醫學病史、族群(拉丁裔/西班牙裔與非拉丁裔/西班牙裔)、種族(白人與亞洲人)、及治療引發抗體狀態之子組的探索性分析未揭露經調整的結合阿柏西普濃度之任何有意義的差異。
表 1-35. 直至第 48 週，接受單側治療且未接受 DRM 之參與者的血漿中經調整的結合阿柏西之濃度 (mg/L) 隨時間及治療之概述 - 通用 PK (PKS)
Arithm. =算術、DRM=劑量方案修改、geom.=幾何、LLOQ=定量下限、N=直至第48週接受單側治療且不具有DRM之參與者數目、n=觀測次數、PKS=藥物動力學分析集、SD=標準偏差；N.C.：未計算(每時間點少於2/3之值係幾何平均計算之≥ LLOQ)。低於LLOQ (0.022442 mg/L)之值用1/2 LLOQ代替，用於幾何統計之計算，且0代替算術統計及中位數。
擴增的群體
PK分析(稱為群體
PK模型或
PopPK)。
| 經調整的結合阿柏西普 | |||||
| 時間 | 治療 | 總 n | n ≥ LLOQ | 幾何平均值 ± SD | 算術平均值 ± SD |
| 基線(訪視2) | 2q8 (N = 237) | 228 | 7 | N.C | 0.0109 (0.0915) |
| HDq12 (N = 203) | 189 | 1 | N.C | 0.00029 (0.00404) | |
| HDq16 (N = 193) | 178 | 2 | N.C | 0.00081 (0.00923) | |
| 第4週(訪視3) | 2q8 (N = 237) | 219 | 215 | 0.12 (1.67) | 0.130 (0.0839) |
| HDq12 (N = 203) | 192 | 191 | 0.34 (1.65) | 0.375 (0.132) | |
| HDq16 (N = 193) | 182 | 181 | 0.33 (1.72) | 0.362 (0.141) | |
| 訪視5 | 2q8 (N = 237) | 203 | 201 | 0.24 (1.59) | 0.255 (0.0920) |
| HDq12 (N = 203) | 176 | 174 | 0.65 (1.77) | 0.710 (0.249) | |
| HDq16 (N = 193) | 165 | 164 | 0.64 (1.63) | 0.687 (0.222) | |
| 第12週(訪視6) | 2q8 (N = 237) | 221 | 219 | 0.18 (1.72) | 0.208 (0.119) |
| HDq12 (N = 203) | 191 | 191 | 0.58 (1.46) | 0.615 (0.216) | |
| HDq16 (N = 193) | 188 | 187 | 0.56 (1.63) | 0.610 (0.220) | |
| 第28週(訪視10) | 2q8 (N = 237) | 203 | 203 | 0.15 (1.57) | 0.168 (0.107) |
| HDq12 (N = 203) | 187 | 185 | 0.19 (1.81) | 0.222 (0.119) | |
| HDq16 (N = 193) | 179 | 174 | 0.32 (2.04) | 0.372 (0.145) | |
| 第48週(訪視15) | 2q8 (N = 237) | 202 | 184 | 0.06 (2.10) | 0.0775 (0.0703) |
| HDq12 (N = 203) | 180 | 171 | 0.30 (2.44) | 0.375 (0.178) | |
| HDq16 (N = 193) | 165 | 161 | 0.17 (1.97) | 0.204 (0.107) |
利用來自CANDELA、PULSAR、及PHOTON之游離及經調整的結合阿柏西普濃度資料以及來自本文中所列之其他研究之PK資料，開發了一個綜合的PopPK模型，在後一PopPK模型中，IV、SC、或IVT投予後游離及經調整的結合阿柏西普之PK藉由3室PopPK模型充分描述，其中來自中央隔室之游離阿柏西普與VEGF之結合藉由Michaelis-Menten動力學描述。增加可代表血小板之額外組織隔室(Sobolewska
et al., Human Platelets Take up Anti-VEGF Agents. J Ophthalmol 2021; 2021:8811672)，其中游離阿柏西普自中央隔室至血小板隔室之消除率視能夠攝取抗VEGF藥劑，諸如蘭比珠單抗、貝伐單抗、及阿柏西普之血小板數目(圖33)。
儘管血漿中游離及經調整的結合阿柏西普之PK參數係藉由非隔室分析(NCA)測定且在個別研究報導之位準上報導，藉由群體PK分析測定之PK參數視為更準確的估算，且因此既定PK參數係藉由群體PK模型評定之彼等參數。
在所有3個研究(CANDELA、PULSAR、及PHOTON)中，藥物動力學分析集(PKAS)包括所有經治療之參與者，其接受任何量之研究藥物(阿柏西普或HD阿柏西普)，且在第一劑量之研究藥物之後具有至少1個非缺失阿柏西普或經調整的結合阿柏西普測量值。PKAS係基於所接受之實際治療(如治療的)而非隨機的。PKAS密集(PK-密集)分析集係PKAS之子集，且包括具有用於全身性藥物濃度之密集血液樣本收集之參與者。
CANDELA、PULSAR、及PHOTON各自包括PK子研究，其中在第一給藥間隔期間使用密集血液樣本收集排程收集藥物濃度資料且稀疏PK取樣之後至多大約30名參與者。在各研究中，在44週(CANDELA)或48週(PHOTON, PULSAR)治療中，亦使用稀疏取樣排程收集了所有參與者之藥物濃度資料。
用於個別研究之藥物動力學參數係藉由非隔室分析計算的，用於自此等3項研究中使用密集取樣排程之參與者收集的游離及經調整的結合阿柏西普濃度資料。
另外，將此等3項研究之所有濃度資料併入群體PK資料集中。
在藉由IVT投予初始劑量的HD阿柏西普後，血漿中游離及經調整的結合阿柏西普之濃度時間曲線在患有nAMD或DME之參與者的所有研究中係一致的。群體PK分析進一步支持了nAMD與DME群體之間血漿中游離及經調整的結合阿柏西普之濃度-時間曲線的一致性(圖35及圖36)。
圖35及圖36，以及表1-36及表1-39中提供了單次IVT投予2 mg阿柏西普或HD阿柏西普後，混合nAMD及DME群體之群體PK估算的事後濃度-時間曲線及PK參數。
在單次IVT投予阿柏西普2 mg或HD阿柏西普後，分別在初始劑量之阿柏西普2 mg或HD阿柏西普後接受全身藥物濃度(密集PK子研究)之密集樣本收集的參與者血漿中游離及經調整的結合阿柏西普之濃度-時間曲線在患有nAMD或DME之參與者的3項研究中係一致的(圖34)。值得注意的是，PULSAR密集取樣PK子研究中有一名被排除的參與者隨著時間推移的游離阿柏西普濃度比該研究中的平均濃度-時間曲線高大約10倍。
群體PK分析進一步支持了nAMD與DME群體之間游離及經調整的結合阿柏西普之濃度-時間曲線的一致性(圖35)。下文圖35、及表1-37、及表1-38中提供了單次IVT投予2 mg阿柏西普或HD阿柏西普後，混合nAMD及DME群體之群體PK估算的事後濃度-時間曲線及PK參數。
圖38、圖39、圖40、及表1-39、表1-40提供了患有nAMD及DME之參與者的對應觀測到的群體PK估算事後濃度-時間曲線及PK參數。
在單次IVT投予2 mg阿柏西普或HD阿柏西普後，游離阿柏西普之濃度-時間曲線之特徵在於隨著藥物自眼部空間移動進入體循環濃度增加之初始階段，接著單指數消除階段。血漿中經調整的結合阿柏西普之濃度時間曲線之特徵在於與游離阿柏西普相比更慢的達至Cmax。達至C
max後，觀測到血漿中經調整的結合阿柏西普之濃度-時間曲線持續平穩，直至大約第一給藥間隔結束時(圖34、圖35)。
對於在CANDELA、PULSAR、及PHOTON研究中對全身藥物濃度進行密集血液樣本收集的參與者，在初始給藥2 mg IVT阿柏西普(n = 34)之後，在第1週在15名(44.1%)參與者及第2週在3名(8.8%)參與者中偵測到游離阿柏西普之觀測濃度。
對全身藥物濃度進行密集血液樣本收集的參與者，在初始給藥8 mg IVT阿柏西普(n = 54)之後，在第1週在46名(85.2%)參與者及第2週在44名(77.8%)參與者中偵測到游離阿柏西普之觀測濃度。對於混合的nAMD及DME群體(圖36)、及nAMD(圖41)、及DME(圖42)群體，呈現了至多48週血漿中觀測到的群體PK模擬的游離及經調整的結合阿柏西普濃度。基於群體PK分析，在HDq12或HDq16後血漿中游離阿柏西普濃度達至LLOQ之中位數時間大於阿柏西普2q8後達至LLOQ所需的中位數時間的兩倍(3.50週與1.5週)(表1-41)。
與2 mg阿柏西普相比，在HDq12及HDq16後全身暴露於游離阿柏西普之持續時間更長不僅歸因於更高的投予劑量及非線性的全靶標介導之消除，且亦歸因於游離阿柏西普之眼部清除慢34%。用於HD阿柏西普之游離阿柏西普的較慢的眼部清除係歸因於HD藥物產品效應，該效應在群體PK模型中鑑別為統計顯著的共變數。
群體PK分析在nAMD與DME群體之間不存在相關差異，且因此所有後續分析均針對混合的nAMD及DME群體進行的。
上文闡述之藥物動力學(PK)資料概述了各個別研究中觀測到的游離及經調整的結合阿柏西普之全身濃度-時間曲線及相關PK參數。用以估算各個別研究中之PK參數的分析係藉由非隔室分析進行的。雖然個別PHOTON研究結果描述了血漿中游離及經調整的結合阿柏西普之觀測到的全身濃度-時間曲線及相關PK參數，該等曲線及參數未特異性地鑑別HD 8 mg阿柏西普藥物產品之PK特徵，該PK特徵有助於CANDELA (NCT04126317)、PULSAR (NCT04423718)、及PHOTON(European Clinical Trials Database (EudraCT): 2019-003851-12)研究中觀測到的HD阿柏西普之出乎意料的藥物動力學(PD)及療效結果。
擴增的PopPK分析利用了HD臨床研究以及13項先前研究之血漿資料中的游離及經調整的結合濃度：
DME群體
• VGFT-OD-0307：一項雙盲、隨機、劑量遞增研究，評估患有DME之個體中靜脈內(IV)投予VEGF Trap後之安全性、耐受性、及生物效應。個體計劃接受4次IV注射之VEGF Trap，每2週一次(第1天、第15天、第29天、及第43天)，劑量位準為0.3 mg/kg、1 mg/kg、或3 mg/kg，或安慰劑。然而，當在患有AMD之個體中的另一1期劑量遞增研究(VGFT-OD-0305)中觀測到劑量限制性毒性(單個個體中出現2級蛋白尿，及單個個體中出現4級治療相關的惡性高血壓)時，在計劃的連續劑量遞增之前停止給藥。在研究VGFT-OD-0305中觀測到的劑量限制性毒性發生在3 mg/kg IV劑量下。因此，僅研究了最低劑量(0.3 mg/kg)之研究藥物。九名個體被隨機分配且接受治療(3名安慰劑，6名VEGF Trap 0.3 mg/kg)。劑量投予(篩選，第1天[劑量前]、第8天、第15天、第29天、第43天、第57天、第71天、第85天、及第133天[最後一次劑量後3個月])後在選定的時間間隔下測定游離及結合VEGF Trap之濃度；
• VGFT-OD-0512：一項開放標籤、概念驗證研究，評估患有DME之個體中VEGF Trap IVT投予的安全性、耐受性、及生物效應。納入五(5)名患有DME之個體。個體接受了4 mg VEGF Trap之單次IVT注射至閱讀眼中。在注射之後前6週期間，記錄生命病徵以及眼部及全身不良事件(AE)。在篩選，單次IVT投予後第1天(劑量前)、第3天、第8天、第15天、第29天、第43天、及第155天收集用於分析血漿中之游離及結合VEGF Trap濃度的血漿樣本；
• VGFT-OD-0706.PK(VGFT-OD-0706之PK子研究)：DME及VEGF Trap眼睛[玻璃體內阿柏西普注射(IAI;EYLEA
®;BAY86-5321)] INvestigation of Clinical Impact (DA VINCI)-Clinicaltrials.gov Identifier NCT00789477；及
• 91745：玻璃體內注射阿柏西普由於DME (VIVID-DME)引起的視力損傷-ClinicalTrials.gov Identifier NCT01331681；
AMD群體
• VGFT-OD-0305：一項雙重遮蔽、安慰劑對照、依序組、劑量升高(0.3 mg/kg、1 mg/kg、3 mg/kg、5 mg/kg、7 mg/kg、及10 mg/kg)研究，安全性及生物效應。研究包括患有診斷與新生血管性AMD相關之視力損傷的個體。要求個體由於繼發於AMD之中央窩下脈絡膜新生血管(CNV)而具有視力喪失、50歲或更大年齡、不具有I型或II型糖尿病病史、不具有明顯的心臟、肝臟、或腎臟疾病、或鬱血性心衰竭(CHF)；及不具有混雜的眼睛問題。研究治療係：1.VEGF Trap 0.3 mg/kg。2. VEGF Trap 1 mg/kg。及3.VEGF Trap 3 mg/kg；
• VGFT-OD-0306：納入研究VEGF-OD-0305中的患有新生血管性AMD的個體的靜脈內VEGF Trap之開放標籤、長期安全性、及耐受性擴展研究。研究治療係VEGF Trap，其劑量位準與研究VEGF-OD-0305中治療個體之劑量位準相同：每2週靜脈內投予0.3 mg/kg或1 mg/kg。將來自研究VGFT-OD-0305之安慰劑患者指派至VEGF Trap，劑量位準與該等患者入選研究VGFT-OD-0305之劑量位準相同。療效結果測量值係：視力(ETDRS)、視網膜厚度(OCT)、眼底鏡檢查、眼底攝影術、及FA。安全性結果測量值係：AE、臨床實驗室測試、及眼科檢查。治療持續時間持續至多106天。有七名個體：四名個體以0.3 mg/kg治療，3名個體以1 mg/kg治療。有五名女性，兩名男性且年齡在68至84歲範圍內。七名個體中有六名閱讀眼中之ERT略有減少，且七名個體中有六名閱讀眼中之黃斑部體積略有減少；
• VGFT-OD-0502部分A：患有新生血管性AMD之患者玻璃體內VEGF-Trap投予之安全性及耐受性研究-ClinicalTrials.gov Identifier：NCT00320775；
• VGFT-OD-0502部分C：ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00320775；
• VGFT-OD-0603：患有新生血管性AMD之個體玻璃體內VEGFTrap調配物之安全性及耐受性-ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00383370；
• VGFT-OD-0702.PK(VGFT-OD-0702之PK子研究)：AMD中VEGF Trap眼睛之隨機、單遮蔽、長期、安全性、及耐受性研究-ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00527423；及
• 311523 (VIEW2)：一項多中心、雙重遮蔽、隨機、活性對照、平行組、非劣性療效、及安全性研究。該研究在設計上與研究VGFT-OD-0605/14393 (VIEW 1)幾乎相同。提交的資料含有研究之前52週的報導。該研究在26個國家之186個地區進行。
納入標準、排除標準、及研究治療與研究VGFT-OD-0605/14393 (VIEW 1)相同。療效結果測量值係相同的，除了額外結果測量值：第52週時EQ-5D問卷調查得分相對於篩選之變化；
腫瘤群體
• VGFT-ST-0103(亦稱為TED6113)：治療復發、或難治性實體瘤、或非何杰金氏淋巴瘤患者之VEGF Trap-ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00036946；
健康參與者群體
• PDY6655：一項在健康志願者中進行的I期、單中心、隨機、單劑量、交叉、藥物動力學(PK)研究，以比較靜脈內或皮下投予阿柏西普之藥物動力學及藥效學(PD)。研究包括40名18至45歲之健康男性個體。研究治療係：在1小時內以靜脈內輸注及以皮下注射的2.0 mg/kg阿柏西普。阿柏西普呈現為4 mL的25 mg/mL溶液。以單次劑量投予治療，接著6週觀測時段。治療期以1至2週隔開。PK結果測量值係：Cmax、AUC、穩定狀態處之擬分佈體積(Vss)、清除、及半衰期(t½)。PD結果測量值係：收縮壓、舒張壓、心率、平均動脈血壓、血漿腎素活性、血管收縮素I、醛固酮、及游離內源性VEGF。安全性結果測量值係：AE、臨床實驗室測試、注射位點反應、及抗阿柏西普抗體。AUC及Cmax略高於2期，指示一些結轉。對於1期，對於靜脈內游離阿柏西普平均(共變異數(CV%))AUC係177 (33) µg•天/mL且峰值血漿濃度(Cmax)係44.4 (36) µg/mL，並且對於皮下AUC係84.9 (30) µg•天/mL且Cmax係7.76 (39) µg/mL。對於1期，對於靜脈內結合阿柏西普平均(CV%) AUC係57.7 (19) µg•天/mL且Cmax係1.84 (22) µg/mL，並且對於皮下AUC係47.3 (27) µg•天/mL且Cmax係1.60 (27) µg/mL。對於AUC皮下/靜脈內之平均(90% CI)比率係0.51(0.46至0.56)[(範圍)]，以及
• PDY6656：一項單中心、I期、隨機、雙盲、安慰劑對照、依序遞增劑量靜脈內阿柏西普之研究。研究包括18至45歲之健康男性；非吸煙者；18≤身體質量指數(BMI) ≤28 kg/m2；具有正常生命病徵且無症狀低血壓。研究治療係阿柏西普1 mg/kg、2 mg/kg、及4 mg/kg、及安慰劑。存在16名個體的三個定群：十二名用阿柏西普治療及四名用安慰劑治療。在1小時內，治療係以單劑量靜脈內輸注方式進行。藥物動力學結果測量值係：收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、平均動脈血壓(MAP)、血漿活性腎素、醛固酮、及血管收縮素I；內皮功能障礙之標記(血漿內皮素-1、E-選擇素、環鳥苷3'5'單磷酸(cGMP)、及尿液亞硝酸鹽/硝酸鹽)；腎功能；及VEGF。安全性結果測量值係：AE及實驗室測試。研究包括48名個體：12名用1 mg/kg治療、12名用2 mg/kg治療、12名用4 mg/kg治療、及12名用安慰劑治療。年齡在21至45歲範圍內。對於1 mg/kg劑量游離阿柏西普平均(CV%) Cmax係18.2 (18) µg/mL、對於2 mg/kg劑量係39.7 (27) µg/mL、及對於4 mg/kg劑量係78.6 (15) µg/mL；以及對於1 mg/kg劑量平均(CV%) AUC係64.8 (20) µg.天/mL、對於2 mg/kg劑量係180 (20)、及對於4 mg/kg劑量係419 (21)。結合阿柏西普濃度並非劑量依賴性的，且結合阿柏西普之比例隨著劑量的增加而降低。然而，總阿柏西普之Cmax及AUC與劑量成比例[(範圍)]；(參見Australian Public Assessment Report for Afibercept, AusPAR Eylea Aflibercept Bayer Australia Ltd; PM-2010-03802-3-5 Final 30 July 2012；及Assessment Report, Eylea, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 26 June 2014 EMA/430291/2014; FDA, Center for Drug Evaluation and Research, Approval Package for:APPLICATION NUMBER: 125387Orig1s048, Eylea, March 25, 2015)在DME及nAMD群體、健康參與者、及患有腫瘤疾病之參與者中，在靜脈內(IV)、皮下(SC)、或玻璃體內(IVT)投予後，2 mg阿柏西普用於：表徵血漿中游離及經調整的結合阿柏西普之濃度-時間曲線；估算患有nAMD及DME之患者中阿柏西普之群體及個別PK參數；研究相關共變數之效應，該等共變數可解釋阿柏西普PK參數之變異性；及自形成藥物動力學/藥效學(PK/PD)分析基礎之最終PopPK模型推導nAMD及DME患者之個別暴露度量的事後估算。
來自此擴展的PopPK分析之關鍵發現係對於HD藥物產品，游離阿柏西普自眼部隔室中之清除(眼部清除)比2 mg IVT阿柏西普參考藥物產品慢34.3%，此歸因於「HD阿柏西普藥物產品效應」。最後，正是此HD藥物產品效應對減緩眼部清除之作用導致了比預期更長的眼部停留時間，並且能夠維持更長的q12及q16給藥間隔的患者比例高於預期。
如PopPK分析中所鑑別的，經由基於PopPK模型之模擬進一步評估HD (8 mg)阿柏西普之較慢眼部清除的後果，以預測在不同給藥情境下游離阿柏西普在眼睛(眼部隔室)中之時間過程，以及經由暴露反應分析來評定PopPK對眼部清除的估算是否能夠預測劑量方案修改(DRM)所需的時間。
來自nAMD群體之3期PULSAR研究的療效數據證實，HDq12及HDq16方案在48週之治療期內提供了持久的療效，因為與2q8相比，兩種方案在第48週時達至了BCVA自基線無劣性變化之療效的主要終點。隨機分組至HDq12或HDq16之大部分參與者維持其12週(79%)及16週(77%)給藥間隔，而無需DRM，直至48週。
2/3期PHOTON研究之結果亦證實了HDq12及HDq16方案對DME及DR參與者之療效，因為與2q8相比，兩種方案在第48週時達至了BCVA自基線無劣性變化之療效的主要終點，其中大部分參與者維持其HDq12 (91%)及HDq16 (89%)方案，而無需DRM，直至48週治療期結束時。
由於參與PHOTON研究之絕大多數參與者均具有潛在DR，因此亦評定了該等參與者的與其潛在視網膜病變之改善相關的療效終點。HDq12方案達至了非劣性的關鍵次要療效終點，即與2q8相比，DRSS得分在15%的預設範圍內改進≥2級的參與者的比例。另外，使用FDA推薦的10%邊距來證實非劣性。HDq16在15%邊距下未建立非劣性。HDq16組之患有輕度至中度疾病之參與者比HDq12組及2q8組多，其可能係導致此等發現之原因。
關於安全性，在所有3項研究中觀測到HDq12及HDq16與2q8阿柏西普相比具有相似的眼部及全身安全性，未發現HD阿柏西普之新的安全性訊息。
使用加性+比例誤差模型分別對游離及經調整的結合阿柏西普之殘餘變異性進行建模。游離阿柏西普之估算的生物可利用性在IVT投予後係71.9%(表1-36)。群體PK模型之參數估算呈現於表1-36中。
表 1-36. 阿柏西普之最終模型之群體藥物動力學參數估算
ADD=加性、年齡=基線年齡、C.I.95 = 95%信賴區間、CV=變異係數、F1及F5=眼部隔室中玻璃體內注射之生物可利用性、F6=皮下注射之生物可利用性、HD=高劑量(8 mg IVT定群)、IIV=參與者間的變異性、IV=靜脈內、K20=游離阿柏西普之消除率、K40=經調整的結合阿柏西普之消除率常數、K62=皮下注射給藥隔室之吸收率、K70=組織(血小板)隔室之消除率、KM=游離阿柏西普與VEGF最大結合能力之一半濃度；KMK27=游離阿柏西普與血小板最大結合能力之一半濃度、LLOQ=定量下限、PROP=成比例、QE=游離阿柏西普在眼部隔室與中央隔室之間的室間清除、QF1及QF2=游離阿柏西普之室間清除、RSE%=相對標準誤差百分比、SC=皮下、TALB=時變白蛋白、TWGT=時變體重、V2=血漿中游離阿柏西普之中心體積、V3及V8=組織中游離阿柏西普之外周體積、V4=血漿中經調整的結合之中心體積、VMK24=游離阿柏西普與VEGF之最大結合率、VMK27=阿柏西普與血小板之最大結合率。固定效應參數之估算值以自然標度呈現；IIV報導為圍繞參數之對數或F6之對數的方差。LLOQ=0.0156(σ加性=0.00786，σ比例=0.357)及LLOQ=0.0315(加性=0.0206，比例=0.167)表中未呈現IV及SC數據之殘餘誤差在最終模型中被固定為來自run463之估算值。run431之C.I.95及%RSE%係自bootstrap計算。η-收縮率：ηK20= 54.2%、ηV2,V4= 15.2%、ηVMK24= 42.2%、ηK40= 39.1%、ηQE= 31.6%、ηK62= 1e-10%、ηF6= 17.7%。
| 參數 | 估算 | C.I.95 | RSE % | CV % |
| K20(1/天)[run431估算] | 0.0807 | 0.0438 - 0.136 | 29.5 | - |
| V2 V4 (L) [run431估算] | 4.99 | 4.71 - 5.25 | 2.79 | - |
| V3 (L) [run431估算] | 1.08 | 0.816 - 1.58 | 17 | - |
| QF1(L/天)[run431估算] | 0.849 | 0.435 - 1.33 | 29.2 | - |
| V8 (L) [run431估算] | 1.18 | 0.281 - 0.541 | 16.8 | - |
| QF2(L/天)[run431估算] | 0.0763 | 0.147 - 0.186 | 5.93 | - |
| KM (mg/L) [run431估算] | 0.411 | 0.293 - 0.442 | 10.5 | - |
| VMK24(mg/天/L)[run431估算] | 0.167 | 0.482 - 0.593 | - | - |
| K40(1/天)[run463估算] | 0.035 | - | - | - |
| F1及F5 | 0.719 | 0.706 - 0.731 | - | - |
| QE(L/天) | 0.000624 | 0.000577 - 0.000674 | 3.97 | - |
| K62(1/天)[run431估算] | 0.368 | 0.0165 - 0.0632 | 35.3 | - |
| F6 [run431估算] | 0.536 | 0.00584 - 0.149 | 99 | - |
| VMK27(mg/天/L)[run431估算] | 0.031 | 4.17 - 340 | 159 | - |
| K70(1/天)[run431估算] | 0.0265 | 0.632 - 2.84 | 39.8 | - |
| KMK27 (mg) [run431估算] | 42.7 | 0.0481 - 0.12 | 23.7 | - |
| TWGT V2+V4 [run431估算] | 0.872 | 0.55 - 1.22 | 19.3 | - |
| TWGT V3 [run431估算] | 1.08 | -0.00762 - 2.45 | 51.3 | - |
| TWGT V8 [run431估算] | 1.16 | -2.97 - 6.58 | 135 | - |
| TWGT K20 [run431估算] | -0.192 | -1.28 - 0.819 | 234 | - |
| TWGT K40 [run463估算] | -0.153 | - | - | - |
| HD QE | 0.657 | 0.607 - 0.712 | 4.08 | - |
| AGE QE | -1.53 | -1.76 - -1.3 | 7.68 | - |
| TALB K40 [run463估算] | -0.767 | - | - | - |
| IIV K20 [run431估算] | 0.207 | -0.0147 - 0.508 | 54.1 | 48 |
| IIV共變異數(K20, V2 & V4) [run431估算] | -0.0727 | -0.136 - -0.0183 | 38.9 | - |
| IIV V2 & V4 [run431估算] | 0.0618 | 0.0198 - 0.105 | 34.7 | 25.3 |
| IIV VMK24 [run431估算] | 0.305 | -0.083 - 0.67 | 65.4 | 59.8 |
| IIV K40 [run463估算] | 0.0452 | - | - | 21.5 |
| IIV QE | 0.297 | 0.257 - 0.336 | 6.86 | 58.8 |
| IIV K62 [run431估算] | 0.852 | 0.124 - 1.45 | 43 | 116 |
| IIV F6 [run431估算] | 0.629 | 0.288 - 0.905 | 26.4 | 93.6 |
| SD ADD LLOQ 0.0313(游離，IV+SC)[run463估算] | 0.025 | - | - | - |
| SD PROP LLOQ 0.0313(游離，IV+SC)[run463估算] | 0.403 | - | - | - |
| SD ADD LLOQ 0.0156(游離) | 0.00779 | 0.00624 - 0.00973 | 11.4 | - |
| SD PROP LLOQ 0.0156(游離) | 0.433 | 0.418 - 0.448 | 1.72 | - |
| SD ADD LLOQ 0.0315(經調整的結合) | 0.0216 | 0.0177 - 0.0264 | 10.2 | - |
| SD PROP LLOQ 0.0315(經調整的結合) | 0.159 | 0.12 - 0.197 | 12.4 | - |
| SD ADD LLOQ 0.0224(經調整的結合) | 0.0291 | 0.0202 - 0.0419 | 18.8 | - |
| SD PROP LLOQ 0.0224(經調整的結合) | 0.214 | 0.194 - 0.234 | 4.83 |
使用經驗證之酶聯免疫吸附測定(ELISA)方法測量血漿中之游離及結合阿柏西普之濃度。使用VEGF:阿柏西普標準來校準結合阿柏西普之檢定，且將結合阿柏西普之結果報導為VEGF:阿柏西普複合物之每體積重量(例如，ng/mL或mg/L)。因此，為瞭解釋分子量之差異且標準化游離阿柏西普與結合阿柏西普之間的相對濃度，藉由將結合阿柏西普濃度乘以0.717來調整結合阿柏西普複合物之濃度。此係為瞭解釋結合複合物中VEGF之存在，且以mg/L(亦即，質量/體積)為單位報導複合物，該複合物針對莫耳濃度進行了校正且保持一致(在本模塊中稱為經調整的結合阿柏西普)。在本文中，阿柏西普:VEGF複合物之濃度限於經調整的結合濃度。
將結合阿柏西普濃度標準化以確定存在於結合阿柏西普複合物中之阿柏西普的量。基於各組分之分子量，結合阿柏西普複合物由71.7%的阿柏西普及28.3%的人類VEGF
165組成。因此，將結合阿柏西普複合物之濃度乘以0.717以產生經調整的結合阿柏西普之濃度(方程式1)。總阿柏西普係藉由將游離及經調整的結合阿柏西普之血漿濃度相加來計算(方程式2)。
方程式1：經調整的結合阿柏西普(mg/L) =結合阿柏西普(mg/L) × 0.717
方程式2：總阿柏西普(mg/L) =經調整的結合阿柏西普(mg/L) +游離阿柏西普(mg/L)之總和
時變體重係游離及經調整的結合阿柏西普之中心體積(V2=V4)、組織中游離阿柏西普之外周體積(V3及V8)、以及游離阿柏西普(K20)及經調整的結合阿柏西普(K40)之消除率的預測因子。時變白蛋白之效應亦係經調整的結合阿柏西普(K40)之消除率的預測因子。年齡及HD藥物產品與劑量≤4 mg作為參考藥物產品之阿柏西普組的效果係自眼部隔室之清除(QE)的預測因子。游離阿柏西普自眼部隔室中之清除隨年齡增長而減慢，其中關係式中之估算指數為-1.53，導致86歲(分析群體中年齡的第95百分位)參與者自眼部隔室之清除比71歲(分析群體中之中位數年齡)參與者慢大約25%。
在IVT投予之後，與劑量≤4 mg之參考IVT阿柏西普藥物產品相比，估算HD藥物產品自眼部隔室中之清除慢34.3%。此較慢的眼部清除導致HD藥物產品眼部暴露於眼部隔室中游離阿柏西普之持續時間更長。通過PopPK共變異分析，慢34%的眼部清除(QE)及游離阿柏西普眼部暴露持續時間更長在統計學上歸因於「HD阿柏西普藥物產品效應」。負責減弱的眼部清除之HD藥物產品之確切本質或屬性不能藉由僅增加劑量來完全解釋。
暴露-反應分析.使用達至劑量方案修改(TTDRM)之時間進行暴露-反應分析。根據對數秩檢定，藉由適應症分層之TTDRM的KM (Kaplan-Meier)曲線示出了患有AMD之參與者與患有DME之參與者之間的TTDRM之統計顯著(p ＜ 0.00001)差異。藉由適應症內之眼部清除(QE)之四分位數分層的TTDRM之KM曲線示出了較長的TTDRM按較低的眼部清除百分位數來排序。包括適應症、基線CRT、及眼部清除作為DRM之預測因子的Cox比例風險模型展示出，若HD藥物產品與作為參考藥物產品之2 mg阿柏西普具有相同的眼部清除，則由於HD藥物產品效應導致的DRM率比預期低20.6%。
對DRM之需求係由臨床醫師在辦公室訪視期間獲得的客觀測量結果決定的，此時，由於療效不佳，參與者之給藥方案可能會縮短。阿柏西普自眼睛更快地傳遞至體循環導致藥物更早地自眼部空間耗盡，因此更快地失去功效。雖然可能亦存在其他影響療效之因素，諸如疾病進展、合併症、或反應之變異性，該分析展示出獨立測定的PK參數(眼部清除)之間的統計顯著關係，該PK參數描述了阿柏西普自眼睛之傳遞及療效之降低，如經由BCVA及CRT之臨床評定所預期的更早的再次治療(DRM)指示。
對於需要DRM之彼等參與者，進行Cox比例風險建模以評估可能有助於降低給藥間隔之需要的因素。此等分析之結果估計，與患有DME及DR之參與者相比，患有nAMD之參與者的DRM發生率高260%。在解釋適應症(nAMD或DME及DR)之後，游離阿柏西普及基線CRT之眼部清除鑑別為有助於DRM需求的重要共變數。在適應症(nAMD或DME及DR)中，對於具有相同的游離阿柏西普之眼部清除的參與者，在基線CRT之第75百分位與第25百分位處，預測參與者之DRM發生率高52.8%。類似地，對於具有相同基線CRT之參與者，在游離阿柏西普之眼部清除的第75百分位與第25百分位處，預測參與者之DRM發生率高32.9%。此等分析之結果亦估計，若HD藥物產品具有與2 mg阿柏西普相同的眼部清除，則HD藥物產品較低的眼部清除導致DRM發生率比預期低20.6%。
比較患有新生血管性年齡相關之黃斑部退化或糖尿病黃斑部水腫之參與者的藥物動力學之研究。在AMD及DME之HD阿柏西普治療的臨床開發中，在臨床研究CANDELA、PULSAR、及PHOTON中，對8 mg IVT劑量方案(3次初始月劑量，接著q12w或q16w IVT給藥)進行了評估，且與阿柏西普2 mg IVT劑量方案(3或5次初始月劑量，接著q8w或q12w IVT給藥)進行了比較。此允許跨越3項研究之游離及經調整的結合阿柏西普之全身暴露的直接比較。CANDELA及PULSAR研究包括患有nAMD之參與者，而PHOTON研究包括患有DME及DR之參與者。
在單次IVT投予阿柏西普2 mg或HD阿柏西普後，分別在初始劑量之阿柏西普2 mg或作為HD藥物產品之HD阿柏西普後接受全身藥物濃度(密集PK子研究)之密集樣本收集的參與者血漿中游離及經調整的結合阿柏西普之濃度-時間曲線在患有nAMD或DME之參與者的3項研究中係一致的(圖34)。
群體PK分析進一步支持了nAMD與DME群體之間游離及經調整的結合阿柏西普之濃度-時間曲線的一致性(圖35)。圖35、及表1-37、及表1-38中提供了單次IVT投予2 mg阿柏西普或HD阿柏西普後，混合nAMD及DME群體之群體PK估算的事後濃度-時間曲線及PK參數。
表1-37.僅在閱讀眼中治療且在密集PK子研究(DPKS)中
不具有閱讀眼給藥修改的組合nAMD及DME群體中單劑量IVT投予後血漿中游離阿柏西普之事後模擬藥物動力學參數之概述
AUC=濃度-時間曲線下面積、C
max=給藥後28天間隔的最大(峰值)濃度、C
trough=谷濃度、DME=糖尿病黃斑部水腫、DPKS=密集藥物動力學子研究、IVT=玻璃體內、LLOQ=定量下限、n=參與者之數目、nAMD=新生血管性年齡相關之黃斑部退化、PK=藥物動力學、SD=標準偏差、t
max=達至峰值濃度之中位數時間；注意：在第28天之前接受過對側眼治療的參與者被排除在外。
表 1-38. 僅在閱讀眼中治療且在密集 PK 子研究 (DPKS) 中不具有閱讀眼給藥修改的組合 nAMD 及 DME 群體中單劑量 IVT 投予後血漿中經調整的結合阿柏西普之事後模擬藥物動力學參數之概述
AUC=濃度-時間曲線下面積、C
max=給藥後28天間隔的最大(峰值)濃度、C
trough=谷濃度、DME=糖尿病黃斑部水腫、DPKS=密集藥物動力學子研究、IVT=玻璃體內、nAMD=新生血管性年齡相關之黃斑部退化、PK=藥物動力學、SD=標準偏差、t
max=達至峰值濃度之中位數時間；注意：在第28天之前接受過對側眼治療的參與者被排除在外。
| 阿柏西普 | HD 阿柏西普 | ||||
| 2 mg IVT (N = 31) | 8 mg IVT (N = 50) | ||||
| PK 參數 | 單位 | 平均值 (SD) | 中位數 | 平均值 (SD) | 中位數 |
| AUC 0-28 | mg × 天 /L | 0.282 (0.189) | 0.238 | 2.55 (2.31) | 2 |
| C max | mg/L | 0.0394 (0.0391) | 0.0251 | 0.304 (0.267) | 0.222 |
| C trough , 28 | mg/L | ＜ LLOQ (0) | ＜ LLOQ | ＜ LLOQ (0.00853) | ＜ LLOQ |
| t max | 天 | 2.26 (0.783) | 2.16 | 2.8 (1.08) | 2.89 |
| 阿柏西普 | HD 阿柏西普 | ||||
| 2 mg IVT (N = 31) | 8 mg IVT (N = 50) | ||||
| PK 參數 | 單位 | 平均值 (SD) | 中位數 | 平均值 (SD) | 中位數 |
| AUC 0-28 | mg × 天 /L | 3.07 (1.31) | 3.05 | 10.8 (6.14) | 9.03 |
| C max | mg/L | 0.142 (0.0616) | 0.139 | 0.507 (0.282) | 0.434 |
| C trough , 28 | mg/L | 0.105 (0.0393) | 0.0994 | 0.386 (0.21) | 0.338 |
| t max | 天 | 14.8 (5.65) | 13.7 | 15.5 (5.22) | 15.8 |
圖38、圖39、圖40、表1-39、及表1-40提供了患有nAMD或DME之參與者的對應觀測到的群體PK估算事後濃度
-時間曲線及PK參數。
表 1-39. 僅在閱讀眼中治療且在密集 PK 子研究 (DPKS) 中不具有閱讀眼給藥修改的患有 nAMD 或 DME 之參與者中單劑量 IVT 投予後血漿中游離阿柏西普之模擬藥物動力學參數之概述
AUC
0-28=濃度-時間曲線下面積、C
max=給藥後28天間隔的最大(峰值)濃度、C
trough,28=谷濃度、DME=糖尿病黃斑部水腫、DPKS=密集藥物動力學子研究、IVT=玻璃體內、LLOQ=定量下限、n=參與者之數目、nAMD=新生血管性年齡相關之黃斑部退化、PK=藥物動力學、SD=標準偏差、t
max=達至峰值濃度之中位數時間；注意：在第28天之前接受過對側眼治療的參與者被排除在外。
表 1-40. 僅在閱讀眼中治療且在密集 PK 子研究 (DPKS) 中不具有閱讀眼給藥修改的患有 nAMD 或 DME 之參與者中單劑量 IVT 投予後血漿中經調整的結合阿柏西普之模擬藥物動力學參數之概述
AUC
0-28=濃度-時間曲線下面積、C
max=給藥後28天間隔的最大(峰值)濃度、C
trough,28=谷濃度、DME=糖尿病黃斑部水腫、DPKS=密集藥物動力學子研究、IVT=玻璃體內、LLOQ=定量下限、n=參與者之數目、nAMD=新生血管性年齡相關之黃斑部退化、SD=標準偏差、t
max=達至峰值濃度之中位數時間；注意：在第28天之前接受過對側眼治療的參與者被排除在外。
| 2 mg IVT | 8 mg IVT | ||||||
| PK 參數 | 單位 | N | 平均值 (SD) | 中位數 | N | 平均值 (SD) | 中位數 |
| nAMD 參與者 | |||||||
| AUC 0-28 | mg ×天/L | 21 | 0.302 (0.223) | 0.258 | 29 | 2.77 (2.77) | 1.95 |
| C max | mg/L | 0.0419 (0.0439) | 0.0258 | 0.306 (0.302) | 0.172 | ||
| C trough, 28 | mg/L | ＜ LLOQ (0) | ＜ LLOQ | ＜ LLOQ (0.0094) | ＜ LLOQ | ||
| t max | 天 | 2.19 (0.606) | 2.16 | 2.97 (1.08) | 3.05 | ||
| DME 參與者 | |||||||
| AUC 0-28 | mg ×天/L | 10 | 0.238 (0.0732) | 0.236 | 21 | 2.25 (1.45) | 2.17 |
| C max | mg/L | 0.0343 (0.0275) | 0.0212 | 0.302 (0.216) | 0.265 | ||
| C trough, 28 | mg/L | ＜ LLOQ (0) | ＜ LLOQ | ＜ LLOQ (0.00732) | ＜ LLOQ | ||
| t max | 天 | 2.41 (1.09) | 2.23 | 2.56 (1.06) | 2.36 |
| 經調整的結合阿柏西普 | ||||||||
| 2 mg IVT | 8 mg IVT | |||||||
| PK 參數 | 單位 | N | 平均值 (SD) | 中位數 | N | 平均值 (SD) | 中位數 | |
| nAMD 參與者 | ||||||||
| AUC 0-28 | mg ×天/L | 21 | 3.35 (1.44) | 3.16 | 29 | 11.8 (7.17) | 11 | |
| C max | mg/L | 0.155 (0.0686) | 0.144 | 0.558 (0.329) | 0.51 | |||
| C trough, 28 | mg/L | 0.113 (0.0418) | 0.113 | 0.439 (0.23) | 0.415 | |||
| t max | 天 | 14.4 (4.89) | 13.1 | 16.9 (5.26) | 17.2 | |||
| DME 參與者 | ||||||||
| AUC 0-28 | mg ×天/L | 10 | 2.46 (0.726) | 2.43 | 21 | 9.33 (4.06) | 8.39 | |
| C max | mg/L | 0.115 (0.0317) | 0.117 | 0.438 (0.187) | 0.4 | |||
| C trough, 28 | mg/L | 0.088 (0.0281) | 0.09 | 0.314 (0.156) | 0.25 | |||
| t max | 天 | 15.6 (7.21) | 15.4 | 13.7 (4.65) | 12.9 | |||
在單次IVT投予2 mg阿柏西普或作為HD藥物產品之HD阿柏西普後，游離阿柏西普之濃度-時間曲線之特徵在於隨著藥物自眼部空間移動進入體循環濃度增加之初始階段，接著單指數消除階段。血漿中經調整的結合阿柏西普之濃度時間曲線之特徵在於與游離阿柏西普相比更慢的達至C
max。達至C
max後，觀測到血漿中經調整的結合阿柏西普之濃度-時間曲線持續平穩，直至大約第一給藥間隔結束時(圖34、圖35)。
對於在CANDELA、PULSAR、及PHOTON研究中對全身藥物濃度進行密集血液樣本收集的參與者，在初始給藥2 mg IVT阿柏西普(n = 34)之後，在第1週在15名(44.1%)參與者及第2週在3名(8.8%)參與者中偵測到游離阿柏西普之觀測濃度。對全身藥物濃度進行密集血液樣本收集的參與者，在初始給藥8 mg IVT阿柏西普(n = 54)之後，在第1週在46名(85.2%)參與者及第2週在44名(77.8%)參與者中偵測到游離阿柏西普之觀測濃度。
對於混合的nAMD及DME群體(圖36)、及nAMD(圖41)、及DME(圖42)群體，呈現了至多48週血漿中觀測到的群體PK模擬的游離及經調整的結合阿柏西普濃度。基於群體PK分析，在HDq12或HDq16後游離阿柏西普濃度達至LLOQ之中位數時間係3.5週，該中位數時間大於阿柏西普2q8後達至LLOQ所需的中位數時間(1.5週)的兩倍(表1-41)。
表 1-41. 患有組合 nAMD 及 DME 之參與者在 IVT 後血漿中游離阿柏西普達至 LLOQ 之模型預測時間之概述
模型預測時間=2q8、HDq12、或HDq16方案之單個IVT劑量後之時間。2q8=以4週間隔3次初始注射後，每8週投予之阿柏西普2 mg、DME=糖尿病黃斑部水腫、HDq12=3次初始月注射後，每12週投予之阿柏西普8 mg、HDq16=3次初始月注射後，每16週投予之阿柏西普8 mg、IVT=玻璃體內、LLOQ=定量下限、nAMD=新生血管性年齡相關之黃斑部退化、PI=預測間隔、SD=標準偏差
| 方案 | 平均 (SD) 週數 | 中位數 (90% PI) 週數 |
| 2q8 | 1.58 (0.712) | 1.5 (0.524, 2.82) |
| HDq12 | 3.81 (1.61) | 3.51 (1.83, 6.81) |
| HDq16 | 3.79 (1.58) | 3.50 (1.83, 6.73) |
與2 mg阿柏西普相比，在HDq12及HDq16後全身暴露於游離阿柏西普之持續時間更長不僅歸因於更高的投予劑量及非線性的全靶標介導之消除，且亦歸因於游離阿柏西普之眼部清除慢34%。用於HD阿柏西普之游離阿柏西普的慢34%的眼部清除係歸因於HD藥物產品效應，該效應在群體PK模型中鑑別為統計顯著的共變數。
眼部消除.基於群體PK分析，與作為標準或參考藥物產品呈現的較低IVT劑量的阿柏西普(≤ 4 mg劑量)相比，估計作為HD藥物產品之HD阿柏西普自眼部隔室的清除慢34%。在單個2 mg或8 mg IVT劑量後，使用群體PK模擬分析估算眼部隔室中游離阿柏西普之量達至經調整的LLOQ [經調整的LLOQ推算血漿中游離阿柏西普之LLOQ(即0.0156 mg/L)乘以PK模型中研究眼部隔室之假定體積(即4 mL)]之中位數時間。在混合nAMD及DME群體中，眼部隔室中游離阿柏西普之量達至經調整的LLOQ之中位數時間自2 mg IVT劑量後之8.71週增加至8 mg IVT劑量後之15週(亦即，相對於2 mg藥物產品，HD藥物產品後之游離阿柏西普眼部暴露之持續時間擴展了大約6週)。HD阿柏西普較慢的眼部清除及更長的游離阿柏西普眼部暴露持續時間歸因於HD阿柏西普藥物產品效應。假設無HD阿柏西普藥物產品效應(亦即，8 mg IVT劑量與2 mg IVT劑量具有相同的眼部清除)，對於8 mg阿柏西普，眼部隔室中游離阿柏西普之量達至經調整的LLOQ之群體PK模擬中位數時間僅係10週，其僅比2 mg阿柏西普之中位數時間長1.3週(圖37)。
由於PULSAR及PHOTON研究旨在評定HDq12及HDq16方案與2q8方案之非劣性，有趣的是，估計在8週給藥間隔(2q8目標)結束時，HDq12及HDq16方案之眼部隔室中游離阿柏西普之量需要多長時間才能達至2q8方案之眼部隔室中剩餘的游離阿柏西普相同的量。使用經修改的方法，在混合nAMD及DME群體中使用群體PK模擬分析，在單一IVT投予後眼部隔室中HDq12及HDq16方案達至2q8目標的中位數時間係14週，表明HD阿柏西普方案可能比2q8方案提供長6週的療效持續時間。相比之下，若不存在HD阿柏西普藥物產品效應，對於8 mg劑量，眼部隔室中游離阿柏西普達至2q8目標之群體PK模擬中位數時間僅係9.21週，表示相對於2q8方案僅擴展1.21週，並且與先前實例一致。
高劑量阿柏西普藥物產品用以遞送8 mg劑量之HD藥物產品之總體組成不同於2 mg阿柏西普IVT劑量之組成。基於群體PK分析，HD阿柏西普藥物產品係游離阿柏西普之眼部清除的統計顯著預測因子，當藉由IVT途徑投予時，相對於2 mg阿柏西普，HD阿柏西普之眼部清除更慢。(表1-42)。與2 mg IVT劑量相比，HD阿柏西普藥物產品較慢的眼部清除及較高的莫耳劑量導致眼部暴露於游離阿柏西普的持續時間更長。與2q8相比，HD阿柏西普藥物產品較慢的眼部清除被預測為提供6週更長的療效持續時間，因為在8週給藥間隔結束時，在2q8方案之眼部隔室中達至游離阿柏西普量之時間發生在HD阿柏西普藥物產品之6週之後。與此等預測一致，HDq12及HDq16方案在PHOTON(僅對於DME)及PULSAR研究中證明不劣於2q8方案。對應地，相對於2 mg IVT劑量，HD阿柏西普藥物產品較慢的眼部清除部分導致HD阿柏西普全身暴露於游離阿柏西普的持續時間更長。HD阿柏西普較慢的眼部清除歸因於HD阿柏西普藥物產品之差異，而不僅僅是IVT劑量自2 mg增加至8 mg。在最終模型中進行的敏感性分析進一步證實了此等結果。
表 1-42. 對於 HD 阿柏西普及 2 mg 阿柏西普，阿柏西普自眼部隔室 (QE) 中之清除 ( 平均值 [95% CI]) 的比較
QE=游游離阿柏西普之眼部隔室與中央隔室之間的室間清除，提供了參數之95% CI。
| 劑量組 | 自眼部隔室 (QE) 中之平均清除 (95% CI) (mL/ 天 ) | k = QE/0.004 平均值 (95% CI( 天 -1 )) |
| 2 mg 阿柏西普 | 0.624 (0.577 - 0.674) | 0.156 (0.144 - 0.169) |
| HD 8 mg 阿柏西普 | 0.41 (0.367 - 0.458) | 0.102 (0.0916 - 0.115) |
藥物動力學結論在藉由IVT投予初始劑量的HD阿柏西普後，血漿中游離及經調整的結合阿柏西普之濃度時間曲線在患有nAMD或DME之參與者的所有研究中係一致的。群體PK分析在nAMD與DME群體之間不存在相關差異，且因此所有後續分析均針對混合的nAMD及DME群體進行的。
在初始月IVT劑量後，血漿中游離阿柏西普之觀測到的濃度-時間曲線之特徵在於隨著藥物自眼部空間吸收至體循環濃度增加之初始階段，接著單指數消除階段。HD阿柏西普全身暴露於游離阿柏西普之持續時間更長，此不僅歸因於較高的投予劑量及非線性全身靶標介導的消除，且亦歸因於游離阿柏西普之眼部清除減慢34%，此在統計學上歸因於HD藥物產品作為擴展的PopPK模型中之共變數。與2q8相比，當模擬HD阿柏西普藥物產品時，游離阿柏西普之眼部清除低於預期，以提供6週更長的療效持續時間，因為在8週給藥間隔結束時，在2q8方案之眼部隔室中達至游離阿柏西普量之時間發生在HD阿柏西普藥物產品之6週之後。與作為HD藥物產品呈現之8 mg的此等模擬一致，HDq12及HDq16方案證實，在PHOTON(僅用於DME)及PULSAR 3期研究的預定義統計分析計劃中作為參考藥物產品呈現的2q8方案的非劣性(以較長治療間隔)。
基於擴增群體PK分析，在單個IVT劑量之2 mg阿柏西普及HD阿柏西普之後，混合的nAMD及DME群體中游離阿柏西普之全身暴露(AUC
0-28及C
max)以大於與劑量成比例之方式(大約9.0倍及7.7倍)增加。此等結果證實游離阿柏西普之已知非線性PK且與其一致。IVT投予後游離阿柏西普之生物可利用性估算為大約72%，且IV投予後游離阿柏西普之總分佈體積估算為大約7 L。
3次初始月HD阿柏西普劑量之後，在混合的DME及nAMD群體中，基於AUC的血漿中游離及經調整的結合阿柏西普之群體PK模擬平均累積比率係1.16及2.28。在3次初始月劑量之HD阿柏西普(呈現為HD藥物產品)之後，由於給藥間隔自每4週擴增至每12週或16週導致游離及經調整的結合阿柏西普之全身濃度下降，因此血漿中游離或經調整的結合阿柏西普不會進一步累積。
在群體PK分析中評估的共變數中，體重係對全身暴露於游離及經調整的結合阿柏西普影響最大的共變數。對於體重最低的五分之一(38.1 kg至64.5 kg)的參與者，預測的對全身暴露(C
max及AUC
tau)之影響係適度的，與參考體重範圍(73.5至83.5 kg)相比，游離阿柏西普的暴露量高27%至39%，經調整的結合阿柏西普的暴露量高25%至27%。其他共變數(年齡、白蛋白、疾病群體、及種族，其包括對日本種族之評估)對游離及經調整的結合阿柏西普之全身暴露(C
max, AUC
tau)的影響極小(相對於參考組，共變數子組之暴露量增加＜25%)，其中一些其他共變數效應與體重之一致趨勢相關。所有此等共變數均獨立於HD藥物產品對眼部清除之影響，並且未混雜HD藥物產品對眼部清除影響之解釋。基於所評定的共變數，無需調整HD阿柏西普之劑量。
輕度至重度腎損傷對游離阿柏西普全身暴露亦具有較小影響，因為與具有正常腎功能之參與者相比，此等參與者之游離阿柏西普C
max及AUC
tau的增加低於大約28%。具有正常腎功能之參與者相比，具有輕度至重度腎損傷之參與者中經調整的結合阿柏西普全身暴露高出13%至39%。此處，腎損傷之感知影響最佳藉由體重下降及腎損傷增加來解釋。輕度肝損傷對全身暴露於游離及經調整的結合阿柏西普無影響。對於此等群體，無需調整阿柏西普之劑量。
需要劑量方案修改之參與者比例的基於模型的暴露-反應分析：進行Cox比例風險建模以評估可能有助於降低給藥間隔之需要的因素。在任一種特定患者群體中，游離阿柏西普及基線CRT之nAMD、DME(具有及不具有DR)、眼部清除被鑑別為達至DRM之時間的顯著預測因子。在適應症(nAMD或DME(具有及不具有DR))中，對於具有相同的游離阿柏西普之眼部清除的參與者，在基線CRT之第75百分位與第25百分位處，為參與者建模之DRM發生率高52.8%。類似地，對於具有相同基線CRT之參與者，在游離阿柏西普之眼部清除的第75百分位與第25百分位處，為參與者建模之DRM發生率高32.9%，對應於預計在眼睛中具有最低阿柏西普濃度之彼等參與者。此等結果示於表1-43中。此等分析之結果亦估計，歸因於HD藥物產品效應，若HD藥物產品具有與作為參考藥物產品的2 mg阿柏西普相同的眼部清除，則HD阿柏西普較低的眼部清除導致DRM發生率比預期低20.6%。
表 1-43. 對 DRM 模型之時間的危害比對比
AMD=年齡相關之黃斑部退化、CRT=視網膜中央厚度、DME=糖尿病黃斑部水腫、DRM=劑量方案修改、QE=眼部清除
| 效應 | 危害比 |
| 基線CRT | 1.53 (1.34 - 1.75) |
| 眼部清除(QE) | 1.33 (1.18 - 1.49) |
| 指示AMD參與者：DME參與者 | 3.6 (2.56-5.06) |
劑量-反應及暴露-反應結論：隨著IVT劑量自2 mg阿柏西普增加至8 mg的HD阿柏西普，在nAMD或DME群體中，在各初始q4w劑量後4週直至12週，未觀測到PD效應的進一步增加(CRT之降低)。儘管2 mg阿柏西普(作為參考藥物產品)及8 mg的HD阿柏西普(作為HD藥物產品)在初始3 × q4w給藥時段期間具有相似的PD效應，但與2 mg阿柏西普相比，8 mg的HD藥物產品在維持階段提供了更長的藥理作用持續時間。在nAMD參與者中，對於所有給藥方案，在維持給藥間隔期間CRT或CST之小波動隨著時間的推移而減弱，在治療組之間僅觀測到微小的數值差異。對於DME參與者，與兩種HD阿柏西普方案(HDq12及HDq16)相比，對於2q8自第16週至第20週觀測到CRT由更大降低。此係歸因於在此時間段期間投予之劑量數目的差異，2q8方案在第12週及第16週接受了2個額外的初始q4w劑量，而HD阿柏西普方案在第8週接受了最後一個初始q4w劑量。CRT之此等差異並未轉化為平均BCVA反應之任何有意義差異。對於所有給藥方案，CRT反應在維持給藥間隔期間之波動隨時間減弱。對於患有nAMD或DME之參與者，HDq12及HDq16方案在48週的治療中在CRT及BCVA方面提供了快速且持久的反應，大多數參與者維持其隨機HDq12(79% nAMD；91% DME)及HDq16(77% nAMD；89% DME)治療方案，而無需DRM。游離阿柏西普及基線CRT之眼部清除鑑別為有助於DRM需求的重要共變數。游離阿柏西普之較高眼部清除及較高基線CRT(指示更嚴重疾病)與增加的DRM出現率相關。若觀測到與作為參考藥物產品的2 mg阿柏西普相同的眼部清除，則歸因於HD藥物產品效應，HD阿柏西普之眼部清除較慢，估計會導致DRM出現率降低20.6%。
總臨床藥理學結論：與阿柏西普在低血漿濃度下表展現出的已知靶標介導動力學特性一致，游離阿柏西普在2 mg至8 mg IVT劑量範圍內展現出非線性全身PK。在初始IVT劑量之後，游離阿柏西普在血漿中之濃度-時間曲線之特徵在於藥物自眼部空間移動進入體循環時的初始吸收階段。此吸收階段之後係單指數消除階段。與游離阿柏西普相比，初始IVT劑量後經調整的結合阿柏西普在血漿中之濃度時間曲線之特徵在於更慢地達至C
max(t
max)，此後濃度持續或略有下降，直至給藥間隔結束。
藉由交叉研究比較及群體PK分析對觀測到的PK進行的分析表明，nAMD及DME群體中之全身PK相似。對於8 mg劑量之HD阿柏西普，IVT投予之後，群體PK方法估算游離阿柏西普之生物可利用性為72%、中位數t
max為2.89天、及中位數C
max為0.304 mg/L。隨著阿柏西普IVT劑量自2 mg增加至8 mg及治療自2 mg阿柏西普(呈現為參考藥物產品)改變至8 mg HD阿柏西普(呈現為HD藥物產品)，與游離阿柏西普之已知靶標介導的相關非線性PK一致，游離阿柏西普之平均AUC
0-28及C
max以大於與劑量成比例之方式增加。在IV投予之後，游離阿柏西普具有7 L之低總體積，指示大量分佈在血管隔室中。3次初始月HD阿柏西普IVT劑量之後，基於AUC的血漿中游離及經調整的結合阿柏西普之平均累積比率係1.16及2.28。在3次初始月劑量之HD藥物產品之後，由於給藥間隔自每4週擴增至每12週或16週導致游離及經調整的結合阿柏西普之全身濃度的預期下降，因此血漿中游離或經調整的結合阿柏西普不會進一步累積。
對於HD阿柏西普，全身暴露於游離阿柏西普之持續時間更長不僅歸因於更高的投予劑量及非線性的全靶標介導之消除，且亦歸因於游離阿柏西普之眼部清除慢34%。用於HD阿柏西普之游離阿柏西普的慢34%的眼部清除係歸因於HD藥物產品效應，該效應在群體PK模型中鑑別為統計顯著的共變數。基於擴展的PopPK模型，與呈現為參考藥物產品之2q8相比，HD阿柏西普藥物產品較慢的眼部清除提供了6週更長的療效持續時間。由於此種非預期且不明顯的更慢的眼部清除，眼部停留時間比預期的更長，導致能夠用HD藥物產品維持q12及q16的較長給藥間隔的患者比例高於預期。與此等預測一致，HDq12及HDq16方案在PHOTON及PULSAR研究中證明不劣於2q8方案。
體重係對全身暴露於游離及經調整的結合阿柏西普影響最大的共變數。對於體重最低的五分之一(38.1 kg至64.5 kg)的參與者，與參考體重範圍(73.5至83.5 kg)相比，對游離阿柏西普C
max及AUC
tau之預測影響係適當的，暴露量高27%至39%，且經調整的結合阿柏西普的暴露量高25%至27%。其他共變數(年齡、白蛋白、疾病群體、及種族，其包括對日本種族之評估)對游離及經調整的結合阿柏西普之全身暴露(C
max, AUC
tau)的影響極小(相對於參考組，共變數子組之暴露量增加＜25%)。此等其他共變數並未混雜HD藥物產品對眼部清除影響之評定。基於上述發現，無需調整阿柏西普之劑量。
未在特殊群體(例如，患有腎損傷或肝損傷之參與者)中進行正式研究，因為如同大多數治療性蛋白質一樣，阿柏西普之大分子量(大約115 kDa)預期會阻止經由腎臟消除，並且其代謝預期僅限於蛋白水解分解代謝為小肽及個別胺基酸。輕度至重度腎損傷對游離阿柏西普全身暴露具有較小影響，因為與具有正常腎功能之參與者相比，此等參與者之游離阿柏西普C
max及AUC
tau的增加低於大約28%。具有正常腎功能之參與者相比，具有輕度至重度腎損傷之參與者中經調整的結合阿柏西普全身暴露高出13%至39%。腎損傷之感知影響係藉由體重下降及腎損傷增加來解釋。輕度肝損傷對全身暴露於游離及經調整的結合阿柏西普無影響。在此等群體中，無需調整阿柏西普之劑量。
在CANDELA、PULSAR、及PHOTON研究中進行的CRT劑量-反應分析表明，在各初始q4W劑量後4週直至12週，2 mg阿柏西普及HD阿柏西普IVT的PD效應並未進一步增加。儘管在最初的q4w給藥時段期間，2 mg阿柏西普及HD阿柏西普具有相似的PD效應，但HD阿柏西普藥物產品在維持階段提供的藥理作用持續時間(至多16週)比作為參比藥物產品提供的2 mg劑量(至多8週)更長。
對於患有nAMD或DME之參與者，HDq12及HDq16方案在48週的治療中在CRT及BCVA方面提供了快速且持久的反應，大多數參與者維持其隨機HDq12(79% nAMD；91% DME)及HDq16(77% nAMD；89% DME)治療方案，而無需DRM。
游離阿柏西普及基線CRT之眼部清除鑑別為有助於DRM需求的重要共變數。較高眼部清除及較高基線CRT(指示更嚴重疾病)與增加的DRM出現率相關。對於HD阿柏西普，歸因於HD藥物產品效應，較慢的眼部清除及較長的眼部暴露於游離阿柏西普之持續時間已在暴露-反應分析中鑑別，導致DRM減少20.6%。
HD阿柏西普投予IVT之免疫原性在nAMD及DME參與者之所有治療組中均較低。在使用阿柏西普投予IVT之48週治療期間，混合的8 mg HD阿柏西普治療組中ADA之發生率係2.7%(25/937患有nAMD或DME之參與者)。未發現TE ADA陽性樣本在NAb測定中呈陽性。基於ADA對血漿中之阿柏西普濃度無影響，預計不會影響療效ADA測定中之陽性反應不與顯著AE相關。
總體而言，臨床藥理學資料支持提議的阿柏西普給藥方案，即在3次初始月劑量之後每8至16週給藥8 mg，用於治療患有nAMD、DME(具有及不具有DR)之成人。
免疫原性
在基線及隨後的第48週獲取用於抗藥物抗體(ADA)檢查之樣本且結果基於第60週資料庫呈現。使用驗證的電致化學發光橋接測定來分析樣本以偵測ADA之存在。
在ADA分析集(AAS)中之833名參與者中，在任何時間(包括基線)，共有43名參與者在ADA測定中有陽性樣本；2q8組11名參與者、HDq12組19名參與者、及HDq16組13名參與者(表1-44)。
參與此研究之總計24名參與者均展現出治療引發ADA反應；2q8組中4名參與者、HDq12組中11名參與者、及HDq16組中9名參與者。2q8、HDq12、及HDq16組中之治療引發免疫原性之發生率分別係大約1.5%、3.9%、及3.2%。未觀測到治療增強的ADA，且所有治療引發反應均係低效價的(＜1000)。在ADA測定中呈陽性的樣本均未顯示出中和活性(表1-44)。
表 1-44. 直至第 60 週 ADA 狀態、 ADA 類別、最大效價類別、及 NAb 狀態之概述
ADA=抗藥物抗體、NAb=中和抗體
(a) ADA陰性：ADA測定在所有時間點處之陰性反應，以及展現出預先存在的反應的彼等反應，如(b)中所定義，不論任何缺失的樣本。
(b) 預先存在的免疫反應性：基線時ADA測定呈陽性反應且所有首次劑量後，ADA結果均為陰性或基線時呈陽性反應且所有首次劑量後，ADA反應均低於基線效價位準的4倍。
(c) 治療增強的ADA反應：當基線結果係陽性時，第一劑量後的陽性反應大於或等於基線效價位準的4倍。
(d) 治療引發陽性：當基線結果係陰性或缺失時，第一劑量後的ADA陽性反應。
(e) ADA測試呈陰性之樣本未在NAb測定中進行測定，且對應的NAb結果被推算為陰性，並因此包括在NAb分析集中。NNAbAS中之參與者具有多個劑量後ADA結果，包括ADA陰性樣本的(多個)推算NAb陰性結果及所有ADA陽性結果的僅缺失NAb的結果，被設定為NAb陰性。若其他NAb結果缺失，則NAbAS中至少有一個劑量後NAb陽性分析結果之參與者被設定為NAb陽性。
| 訪視 | 類別 | 2q8N = 273 (100%) | HDq12N = 283 (100%) | HDq16N = 277 (100%) | 所有 HDN = 560 (100%) |
| 第48週 | 總ADA個體，n (%) | 273 (100%) | 283 (100%) | 277 (100%) | 560 (100%) |
| 陰性(a) | 262 (96.0%) | 263 (92.9%) | 263 (94.9%) | 526 (93.9%) | |
| 預先存在的免疫反應性(b) | 7 (2.6%) | 8 (2.8%) | 4 (1.4%) | 12 (2.1%) | |
| 治療增強(c) | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| 治療引發陽性(d) | 4 (1.5%) | 11 (3.9%) | 9 (3.2%) | 20 (3.6%) | |
| 缺失 | 0 | 1 (0.4%) | 1 (0.4%) | 2 (0.4%) | |
| 治療引發陽性或 | |||||
| 治療增強 | |||||
| 低(＜ 1000) | 4 | 11 | 9 | 20 | |
| 中等(1000-10000) | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| 高(＞ 10000) | 0 | 0 | 0 | 0 |
總體而言，低位準的免疫原性未視為臨床相關的。在具有治療引發ADA之參與者中，HDq12組中之一名參與者具有與研究者之研究治療相關的輕度虹膜炎之AE。
治療暴露
表1-45中列出了在SAF中暴露於研究治療及治療持續時間之總結。
在2q8、HDq12、及HDq16治療組中，直至第60週SAF群體中主動注射之平均次數分別係8.5、6.9、及6.0(表1-45)。對於SAF中視為60週研究治療之完成者(亦即，SAF完成者)的925名參與者，在2q8、HDq12、及HDq16治療組中，主動注射之平均次數分別係8.8、7.1、及6.2。自2q8組至HDq12及HDq16組，觀測到的主動注射之平均次數及中位數次數減少以及假注射次數的對應增加反映了此等組中治療間隔的方案驅動的增加。
表 1-45. 暴露於研究治療：直至第 48 週及第 60 週 ( 安全性分析集 )
Max =最大、Min =最小、SD =標準偏差
持續時間(週數)=[(最後研究治療之日期) – (第一研究治療之日期) +28]/7；由於研究中之最小4週給藥間隔，因此增加了28天。在第60週或之後給予的研究干預不包括在該表中。
| 2q8N = 336 (100%) | HDq12N = 335 (100%) | HDq16N = 338 (100%) | 所有 HDN = 673 (100%) | |||||
| Week48 | ||||||||
| 主動注射之總次數，n | 2267 | 1986 | 1703 | 3689 | ||||
| 假注射之總次數，n | 1212 | 1515 | 1793 | 3308 | ||||
| 主動注射之次數，n (%) | ||||||||
| 1 | 1 (0.3%) | 2 (0.6%) | 2 (0.6%) | 4 (0.6%) | ||||
| 2 | 1 (0.3%) | 2 (0.6%) | 1 (0.3%) | 3 (0.4%) | ||||
| 3 | 4 (1.2%) | 3 (0.9%) | 9 (2.7%) | 12 (1.8%) | ||||
| 4 | 6 (1.8%) | 7 (2.1%) | 22 (6.5%) | 29 (4.3%) | ||||
| 5 | 6 (1.8%) | 22 (6.6%) | 263 (77.8%) | 285 (42.3%) | ||||
| 6 | 29 (8.6%) | 260 (77.6%) | 11 (3.3%) | 271 (40.3%) | ||||
| 7 | 288 (85.7%) | 39 (11.6%) | 29 (8.6%) | 68 (10.1%) | ||||
| 8 | 1 (0.3%) | 0 | 0 | 0 | ||||
| 主動注射之次數n | 336 | 335 | 337 | 672 | ||||
| 平均值(SD) | 6.7 (0.8) | 5.9 (0.8) | 5.1 (0.8) | 5.5 (0.9) | ||||
| 中位數 | 7.0 | 6.0 | 5.0 | 6.0 | ||||
| Min, Max | 1,8 | 1,7 | 1,7 | 1,7 | ||||
| 假注射之次數，n (%) 1 | 7 (2.1%) | 4 (1.2%) | 3 (0.9%) | 7 (1.0%) | ||||
| 2 | 15 (4.5%) | 4 (1.2%) | 8 (2.4%) | 12 (1.8%) | ||||
| 3 | 46 (13.7%) | 17 (5.1%) | 5 (1.5%) | 22 (3.3%) | ||||
| 4 | 258 (76.8%) | 63 (18.8%) | 40 (11.8%) | 103 (15.3%) | ||||
| 5 | 1 (0.3%) | 240 (71.6%) | 45 (13.3%) | 285 (42.3%) | ||||
| 6 | 0 | 0 | 229 (67.8%) | 229 (34.0%) | ||||
| 假注射之次數n | 327 | 328 | 330 | 658 | ||||
| 平均值(SD) | 3.7 (0.7) | 4.6 (0.7) | 5.4 (1.0) | 5.0 (1.0) | ||||
| 中位數 | 4.0 | 5.0 | 6.0 | 5.0 | ||||
| Min, Max | 1,5 | 1,5 | 1,6 | 1,6 | ||||
| 治療持續時間(週數) n | 336 | 335 | 337 | 672 | ||||
| 平均值(SD) | 46.28 (6.62) | 46.54 (6.56) | 46.18 (6.97) | 46.36 (6.77) | ||||
| 2q8N = 336 (100%) | HDq12N = 335 (100%) | HDq16N = 338 (100%) | 所有 HDN = 673 (100%) | |||||
| 中位數 | 48.00 | 48.00 | 48.00 | 48.00 | ||||
| Min, Max | 4,50.9 | 4,52 | 4,53.3 | 4,53.3 | ||||
| 第 60 週 | ||||||||
| 主動注射之總次數，n | 2854 | 2324 | 2018 | 4342 | ||||
| 假注射之總次數，n | 1502 | 2080 | 2380 | 4460 | ||||
| 主動注射之次數，n (%) | ||||||||
| 1 | 1 (0.3%) | 2 (0.6%) | 2 (0.6%) | 4 (0.6%) | ||||
| 2 | 1 (0.3%) | 2 (0.6%) | 1 (0.3%) | 3 (0.4%) | ||||
| 3 | 4 (1.2%) | 3 (0.9%) | 9 (2.7%) | 12 (1.8%) | ||||
| 4 | 6 (1.8%) | 7 (2.1%) | 10 (3.0%) | 17 (2.5%) | ||||
| 5 | 5 (1.5%) | 5 (1.5%) | 20 (5.9%) | 25 (3.7%) | ||||
| 6 | 9 (2.7%) | 24 (7.2%) | 255 (75.4%) | 279 (41.5%) | ||||
| 7 | 6 (1.8%) | 239 (71.3%) | 11 (3.3%) | 250 (37.1%) | ||||
| 8 | 43 (12.8%) | 38 (11.3%) | 21 (6.2%) | 59 (8.8%) | ||||
| 9 | 260 (77.4%) | 15 (4.5%) | 8 (2.4%) | 23 (3.4%) | ||||
| 10 | 1 (0.3%) | 0 | 0 | 0 | ||||
| 主動注射之次數n | 336 | 335 | 337 | 672 | ||||
| 平均值(SD) | 8.5 (1.3) | 6.9 (1.1) | 6.0 (1.1) | 6.5 (1.2) | ||||
| 中位數 | 9.0 | 7.0 | 6.0 | 6.0 | ||||
| Min, Max | 1,10 | 1,9 | 1,9 | 1,9 | ||||
| 假注射之次數，n (%) 1 | 5 (1.5%) | 4 (1.2%) | 3 (0.9%) | 7 (1.0%) | ||||
| 2 | 12 (3.6%) | 2 (0.6%) | 8 (2.4%) | 10 (1.5%) | ||||
| 3 | 15 (4.5%) | 5 (1.5%) | 2 (0.6%) | 7 (1.0%) | ||||
| 4 | 48 (14.3%) | 12 (3.6%) | 5 (1.5%) | 17 (2.5%) | ||||
| 5 | 246 (73.2%) | 34 (10.1%) | 19 (5.6%) | 53 (7.9%) | ||||
| 6 | 1 (0.3%) | 58 (17.3%) | 31 (9.2%) | 89 (13.2%) | ||||
| 7 | 0 | 213 (63.6%) | 42 (12.4%) | 255 (37.9%) | ||||
| 8 | 0 | 0 | 220 (65.1%) | 220 (32.7%) | ||||
| 假注射之次數n | 327 | 328 | 330 | 658 | ||||
| 平均值(SD) | 4.6 (0.9) | 6.3 (1.2) | 7.2 (1.5) | 6.8 (1.4) | ||||
| 中位數 | 5.0 | 7.0 | 8.0 | 7.0 | ||||
| Min, Max | 1,6 | 1,7 | 1,8 | 1,8 | ||||
| 治療持續時間(週數) | ||||||||
| n | 336 | 335 | 337 | 672 | ||||
| 平均值(SD) | 57.23 (9.56) | 57.74 (9.12) | 57.44 (9.80) | 57.59 (9.46) | ||||
| 中位數 | 60.00 | 60.00 | 60.00 | 60.00 | ||||
| Min, Max | 4,64.7 | 4,63.3 | 4,63.6 | 4,63.6 | ||||
表1-46中分別列出了SAF中的探索性終點：HDq16組中q16或直至第48週及第60週的更長治療間隔、HDq12及HDq16組中q12或直至第48週及第60週的更長間隔、以及HDq12及HDq16組中q12或q16或第48週及第60週時作為最後預期間隔的更長治療間隔之參與者的比例。另外，該表中列出了HDq16組中第60週時作為最後預期間隔的q20治療間隔的參與者之比例以及在HDq12及HDq16組中縮短治療間隔的參與者之比例。
總體而言，直至第48週，HD組中所有參與者中大於3個季度的目標治療間隔q12或q16得以維持，且直至第60週，HD組中所有參與者中大約3個季度得以維持。
總體而言，直至第48週，HD組中所有參與者中大於3個季度的目標治療間隔q12或q16得以維持，且直至第60週，HD組中所有參與者中大約3個季度得以維持。
表 1-46. 暴露於直至第 48 週及第 60 週之研究治療 - 給藥間隔 ( 安全性分析集，僅視為完成第 48 週之參與者 )
DRM=劑量方案修改
/指示不適用之類別。
a 在第48週或之後給予的研究干預不包括在該表中。
b 在第48週之前，處於q12或q16間隔且未計劃將其間隔縮短至q8間隔的所有個體[根據DRM標準直至第44週]。
c 第48週之前，處於q16間隔且未計劃將其間隔縮短至q12或q8間隔的所有個體[根據DRM標準直至第44週]。
d 基於在第48週時或之前的最後一次訪視時評定的DRM標準。
e 在第60週或之後給予的研究干預不包括在該表中。
f 在第60週之前，處於q12或q16間隔且未計劃將其間隔縮短至q8間隔的所有個體[根據DRM標準直至第56週]。
g 第60週之前，處於q16間隔且未計劃將其間隔縮短至q12或q8間隔的所有個體[根據DRM標準直至第56週]。
h 基於在第60週時或之前的最後一次訪視時評定的DRM標準。
i 在第60週之前，處於q12或q16間隔且未計劃將其間隔擴展的所有個體[根據DRM標準直至第56週]。
j 在第60週之前，處於q12或q16間隔且計劃將其間隔擴展的所有個體[根據DRM標準直至第56週]。
多發息肉性脈絡膜血管病變
(PCV)：
| 直至第 48 週 (a) | |||||||
| 2q8 | HDq12 | HDq16 | 所有 HD | ||||
| N = 309 | N = 316 | N = 312 | N = 628 | ||||
| (100%) | (100%) | (100%) | (100%) | ||||
| 具有q12或更長給藥間隔(b)之個體，n (%) | / | 251 (79.4%) | 272 (87.2%) | 523 (83.3%) | |||
| 具有q16給藥間隔(c)之個體，n (%) | / | / | 239 (76.6%) | / | |||
| 具有q12或更長給藥間隔作為最後一次 | / | 251 (79.4%) | 271 (86.9%) | 522 (83.1%) | |||
| 預期給藥間隔(d)之個體，n (%) | |||||||
| 具有q16給藥間隔作為最後一次預期 | / | / | 239 (76.6%) | / | |||
| 給藥間隔(d)之個體，n (%) | |||||||
| 在第16週時間隔縮短至q8給藥間隔之個體，n | / | 17 (5.4%) | 10 (3.2%) | 27 (4.3%) | |||
| (%) | |||||||
| 在第20週時間隔縮短至q8給藥間隔之個體，n | / | 25 (7.9%) | 21 (6.7%) | 46 (7.3%) | |||
| (%) | |||||||
| 縮短任何時間之個體，n (%) | / | 65 (20.6%) | 73 (23.4%) | 138 (22.0%) | |||
| 在任何時間縮短至q8給藥間隔之個體，n | / | 65 (20.6%) | 40 (12.8%) | 105 (16.7%) | |||
| (%) | |||||||
| 在任何時間縮短至q12給藥間隔之個體，n | / | / | 33 (10.6%) | / | |||
| (%)(未縮短至q8) | |||||||
| 直至第 60 週 (e) | |||||||
| 2q8 | HDq12 | HDq16 | 所有 HD | ||||
| N = 305 | N = 311 | N = 309 | N = 620 | ||||
| (100%) | (100%) | (100%) | (100%) | ||||
| 以q12或更長給藥間隔 | / | 242 (77.8%) | 264 (85.4%) | 506 (81.6%) | |||
| (f)維持之個體，n (%) | |||||||
| 以q16或更長給藥間隔 | / | / | 229 (74.1%) | / | |||
| (g)維持之個體，n (%) | |||||||
| 具有q12或更長給藥間隔作為最後一次 | / | 263 (84.6%) | 278 (90.0%) | 541 (87.3%) | |||
| 預期給藥間隔(h)之個體，n (%) | |||||||
| 具有q16或更長給藥間隔作為最後一次 | / | 134 (43.1%) | 239 (77.3%) | 373 (60.2%) | |||
| 預期給藥間隔(h)之個體，n (%) | |||||||
| 具有q20給藥間隔作為最後一次預期 | / | / | 119 (38.5%) | / | |||
| 給藥間隔(h)之個體，n (%) | |||||||
| 在第16週時間隔縮短至q8給藥間隔之個體， | / | 17 (5.5%) | 10 (3.2%) | 27 (4.4%) | |||
| n (%) | |||||||
| 在第20週時間隔縮短至q8給藥間隔之個體， | / | 25 (8.0%) | 20 (6.5%) | 45 (7.3%) | |||
| n (%) | |||||||
| 縮短任何時間之個體，n (%) | / | 69 (22.2%) | 80 (25.9%) | 149 (24.0%) | |||
| 在任何時間縮短至q8給藥間隔之個體， | / | 69 (22.2%) | 45 (14.6%) | 114 (18.4%) | |||
| n (%) | |||||||
| 在任何時間縮短至q12給藥間隔之個體 | / | / | 35 (11.3%) | / | |||
| (未縮短至q8)，n (%) | |||||||
| 從不擴展給藥間隔之個體，n (%) (i) | / | 159 (51.1%) | 174 (56.3%) | 333 (53.7%) | |||
| 在任何時間擴展給藥間隔之個體，n (%) (j) | / | 152 (48.9%) | 135 (43.7%) | 287 (46.3%) | |||
總體而言，將1,009名患者隨機分組且治療，且將主要終點係阿柏西普8 mg(對於HDq12及HDq16分別為p=0.0009及p=0.0011)與2q8。觀測到相對於BL BCVA基線±SD變化係+6.7±12.6 (HDq12)、+6.2±11.7 (HDq16)、及+7.6±12.2 (2q8)個字母(BL分別為：59.9±13.4、60.0±12.4、及58.9±14.0)。基於ICGA(靛青綠血管攝影術(ICGA))，141名患者(2q8: n=54; HDq12: n=45; HDq16: n=42)中存在PCV且153名患者(715名患者未知)中不存在。在患有PCV之患者中，第48週時觀測到的相對於BL的BCVA平均值±SD變化在HDq12、HDq16、及2q8情況下分別係+9.3±13.2、+8.5±7.8、及+9.5±11.7個字母(BL BCVA分別為56.7±13.4、60.1±11.3、及57.6±15.4：)。在PCV子組中，混合的阿柏西普8 mg組中67.8%的患者在第16週時不具有中央子域IRF/SRF(與2q8組中63.0%)。在第48週時，33/42 (78.6%)的患有PCV之患者隨機分組至HDq12維持12週治療間隔，及33/38 (86.8%)隨機分組至HDq16維持16週間隔；接受8 mg的69/80 (86.3%)患有PCV之患者維持≥12週治療間隔。阿柏西普之安全性概況在患有PCV之患者及整體PULSAR群體中相似。在患有PCV之患者中，與2q8相比，阿柏西普8 mg在第48週提供了相似的BCVA改進，具有擴展的注射間隔及相當的安全性概況。
結論
此係這一項正在進行的3期、多中心、隨機化、雙重遮蔽、活性對照的研究，研究了在具有未治療nAMD之參與者中IVT投予HD阿柏西普相對於阿柏西普2 mg之療效、安全性、及耐藥性。本文中呈現了預先計劃的第48週及第60週的主要及關鍵次要終點，以及額外次要療效、PK、及安全性終點之資料分析結果。研究參與者、經掩蔽研究小組、中央閱讀中心、及指導委員會成員保持遮蔽，直至研究之遮蔽部分結束(直至第96週)。
在27個國家/地區(歐洲、北美、拉丁美洲、澳大利亞、及亞太地區)之223個地點招募的總計1011名參與者被隨機分組至3個治療組中的1個中，人數幾乎相等，其中1009名參與者至少接受了一次IVT注射。所有此等經治療參與者均包括在安全性分析(SAF)中。
所有組對治療排程之遵循性均較高，其中所有組直至第48週及直至第60週的平均治療遵循性均＞ 97%。療效之分析係基於與SAF相同的FAS (n=1009)之資料及PPS(第48週分析中n=970，在第60週分析中n=969)之資料，後者在所有治療組中均顯示組大小≥ 95%。一般PK評定之分析係基於PKS (n=934)之資料，且密集PK研究之分析係基於DPKS (n=23)之資料。
FAS(及SAF)由年齡在50至96歲(中位數：75歲)總計459 (45.5%)名男性及550 (54.5%)名女性參與者組成。大部分參與者係白人(75.8%)或亞洲人(23.2%)。基線處之平均值(SD)視力得分BCVA係59.6 (13.3)個字母。代表了所有病變類型，亦即隱匿性、最小典型、及主要典型病變。總體而言，關於人口統計資料及疾病特徵，3個治療組良好平衡。一些比較中之輕微數字失衡視為與研究目標之評估無關。
根據基於FAS之EP-SAP使用階層測試程序一起評定主要終點、藉由第48週時之ETDRS字母得分測量的BCVA相對於基線之變化、及關鍵次要終點、藉由第60週時之ETDRS字母得分測量的BCVA相對於基線之變化、及第16週時中央子域中無IRF及無SRF之參與者的比例。
滿足主要分析終點：用HDq12及HDq16之治療顯示不劣於使用4個字母之邊距的2q8，其中自基線至第48週BCVA相對於基線之LS
mean變化分別為6.06個字母(HDq12)及5.89個字母(HDq16)，而2q8組中為7.03個字母。與2q8相比，對於HDq12及HDq16，LS
means(95% CI)之治療差異分別係-0.97 (-2.87, 0.92)個字母及-1.14 (-2.97, 0.69)個字母。亦滿足第60週時對應的關鍵次要終點：用HDq12及HDq16之治療顯示不劣於使用4個字母之邊距的2q8，其中自基線至第60週BCVA相對於基線之LS
mean變化分別為6.37個字母(HDq12)及6.31個字母(HDq16)，而2q8組中為7.23個字母。與2q8相比，對於HDq12及HDq16，LS
means(95% CI)之治療差異分別係-0.86 (-2.57, 0.84)個字母及-0.92 (-2.51, 0.66)個字母。主要終點及對應的關鍵次要終點之此等結果的穩固性係由PPS中之補充分析以及FAS中之敏感性分析支持。
與2q8組相比，在HD組中以擴展的間隔治療的參與者在第48週及第60週的BCVA平均變化方面達成非劣性。此外，在HDq12組中79.4%及77.8%的完成者，以及HDq16組中76.6%及74.1%的完成者分別在直至第48週及第60週保持其隨機治療間隔。此導致HDq12組中直至第60週之主動注射之平均次數為6.9次，且HDq16組為6.0次，而2q8組為8.5次。總體而言，82%的混合HD組參與者能夠藉由HD阿柏西普治療維持12週或更長時間的給藥間隔直至第60週，且因此，剩餘18%比例的參與者確實需要將給藥間隔縮短至每8週。
對於在第16週時中央子域中無IRF及無SRF之參與者的比例的關鍵次要終點，證實了混合的HD組相對於比較2q8之優勢。此分析表明，在第16週時，混合的HD組中63.3%的參與者未達成無視網膜液狀態(無IRF及無SRF)，而2q8組中為51.6%的參與者未達成。此導致混合的HD組與2q8組之間的差異(95% CI)為11.73% (5.26%, 18.20%)，其中相關的單邊優勢測試之p值為0.0002。
對HDq12與2q8治療之主要終點的優勢進行的後續測試並非統計顯著的(p = 0.8437)，因此此時停止階層測試策略。
對於主要及關鍵次要終點之子組分析(其係按年齡、性別、地理區域、族群、種族、基線BCVA字母、及基線PCV在描述性位準上進行的)未顯示子組群體與總群體之間具有臨床意義的差異。
在第48週時，額外次要終點之描述性分析(CNV大小相對於基線之變化、總病變面積相對於基線之變化、CST相對於基線之變化、以及中心子域中無IRF及無SRF之參與者的比例)提供了支持HD與2q8治療的治療組之間的差異。第60週之相同終點之探索性描述分析表明，直至第60週所有治療組中之結果相似。
第48週時CNV大小相對於基線之變化的估算對比表明，與2q8治療相比，HDq12組減小了-1.22 mm
2，且HDq16組減小了-0.48 mm
2。自基線至第48週的總病變面積變化的對應估算對比分別係-0.55 mm
2及0.44 mm
2。第48週時CST相對於基線變化之對應對比分別係-11.12 µm及-10.51 µm，而CST隨時間之平均減少在所有組中相似。此外，與2q8治療相比，中央子域中無IRF及無SRF之參與者的比例在HDq12中高11.725%及在HDq16中高7.451%。
第48週評估的其他額外次要終點(其在第60週時評估為探索性終點，相對於基線BCVA增加至少15個字母的參與者的比例、達成至少69(大約20/40 Snellen等效)之ETDRS字母得分的參與者的比例、及NEI-VFQ-25總得分相對於基線之變化)之描述性分析在第48週及第60週時在HD組及2q8組中提供了相似的結果。
在2q8、HDq12、及HDq16治療組中，SAF群體中主動注射之平均次數分別係8.5、6.9、及6.0。對於SAF中視為60週研究治療之完成者(亦即，SAF完成者)的925名參與者，在2q8、HDq12、及HDq16治療組中，主動注射之平均次數分別係8.8、7.1、及6.2。自2q8組至HDq12及HDq16組，觀測到的主動注射之平均次數及中位數次數減少以及假注射次數的對應增加反映了此等組中治療間隔的方案驅動的增加。
HD治療之安全性概況類似於比較器治療(2 mg)之安全性概況。直至第60週，各治療組報導之眼部及非眼部TEAE及SAE的總發生率相似。大多數報導的TEAE被評估為輕度的，且在觀察時段內得到解決，無需永久停用研究藥物。閱讀眼中導致停用研究藥物之眼部TEAE影響了少數參與者：混合的HD組中8 (1.2%)名參與者，及2q8組中2 (0.6%)名參與者。類似地，導致停用研究藥物之非眼部TEAE在混合的HD組中影響3 (0.4%)名參與者，及在2q8組中影響6 (1.8%)名參與者。
研究期間直至第60週共報導了10例死亡，混合的HD組中有5例(0.7%)，及2q8組中有5例(1.5%)。此等死亡均未視為與研究藥物、對側眼治療、注射程序、或方案要求的程序有關，並且與併發的醫療病狀以及與老年群體相關的此等病狀的併發症一致。
在HD組及2q8組中之參與者之間，TEAE之發生率或類型無明顯的劑量-反應關係。TEAE之子組分析結果與整個研究群體之結果相似，且未表明治療組之間存在醫學相關差異。
實驗室資料、生命病徵、及ECG資料(包括QT間隔)之分析未顯示HD組及2q8組內隨時間的任何顯著平均變化或組間差異。
直至第60週，在任何治療組中均未觀測到閱讀眼中自基線至劑量前IOP的平均值或中位數變化具有臨床意義的趨勢。滿足預定IOP標準之參與者的比例通常較低且在治療組中相似。其他技術性眼科檢查(狹縫燈)亦未指出治療組之間存在任何明顯的差異趨勢或治療組內自基線至第60週的相關變化。
在密集PK組中阿柏西普初始劑量為2 mg (2q8)或8 mg(HDq12與HDq16合併)後，游離阿柏西普之濃度-時間曲線之特徵在於濃度增加的起始階段反映了自眼部空間之起始吸收及自眼部空間至體循環之起始分佈，接著單指數消除階段。經調整的結合阿柏西普之濃度-時間曲線之特徵在於與游離阿柏西普相比更慢的達至C
max。達至C
max之後，觀測到濃度-時間曲線略有降低，直至大約給藥間隔結束時(第29天)。
隨著阿柏西普之IVT劑量自2 mg增加至8 mg(4倍劑量)，對於游離阿柏西普之中位數C
max及AUC
last，C
max以略小於與劑量成比例之方式(約3倍)增加，且AUC
last以大於與劑量成比例之方式(約7倍)增加。AUC
last的此更大增加係出乎意料的且難以基於單獨的劑量解釋，但其與阿柏西普的已知非線性靶標介導之動力學一致。經調整的結合阿柏西普平均C
max及AUC
last以小於與劑量成比例之方式(大約2倍至2.5倍)，此亦與已知的阿柏西普非線性動力學一致。
2 mg劑量後未見累積，此與歷史資料一致。8 mg治療之游離阿柏西普之累積係1.17。對於經調整的結合阿柏西普，對於2 mg及8 mg治療，累積分別在1.83至1.72範圍內。
一般而言，日本參與者之PK與非日本參與者之範圍相同。然而，此應謹慎解釋，因為濃度及PK參數係基於單個參與者的。
在主要谷濃度(第三投予後4至8天的訪視5除外)之一般(稀疏)PK評定中，IVT投予的平均游離阿柏西普濃度自基線至訪視5(第一投予後60至64天)有所增加。
此後，在所有3個劑量組中游離阿柏西普之平均濃度下降。在2q8治療組中，幾乎所有個體在治療後4週(對於HDq12第28週，對於HDq16第48週)，HD組中在治療後8週，游離阿柏西普之平均濃度下降至接近或低於LLOQ之值。在訪視5時比較游離阿柏西普之平均濃度，表明隨著阿柏西普之IVT劑量自2 mg增加至8 mg(4倍劑量)，濃度增加了約6倍。
自基線至訪視5平均經調整的結合阿柏西普濃度增加。達至C
max之後，觀測到濃度-時間曲線略有降低，直至大約在兩個劑量組之觀測時段結束時。在訪視5時比較經調整的結合阿柏西普之平均濃度，表明隨著阿柏西普之IVT劑量自2 mg增加至8 mg(4倍劑量)，濃度增加接近劑量比例(3倍)。
在所有治療組中，免疫原性較低。在ADA分析集中包括的833名參與者中，在2q8、HDq12、及HDq16治療組中，在用IVT投予的阿柏西普治療的48週期間，治療引發ADA之發生率分別係4/273 (1.5%)、11/283 (3.9%)、及9/277 (3.2%)；所有此等反應均具有低最大效價。未發現ADA-陽性樣本在NAb測定中呈陽性。在該研究中觀測到的免疫原性與以往在2 mg劑量下觀測到的免疫原性一致，表明在該較高劑量下免疫原性未增加。
總體結論
• 與每8週2 mg的阿柏西普治療相比，12週或16週之間隔使用HD阿柏西普治療在第48週及第60週時提供了相對於基線的BCVA之非劣性增加。
• HD阿柏西普治療優於2 mg阿柏西普治療，因為在第16週時，合併的HD組中之參與者比2q8組多11.7%，在中央子域中無IRF及無SRF。
• 與2q8相比，HDq12及HDq16組之非劣視力結果係在大多數參與者直至第48週(分別79%及77%)及直至60週(分別78%及74%)保持隨機治療間隔的情況下達成。基於給藥排程，在3次初始月劑量後，第60週時間點代表HDq12組之四個12週間隔及HDq16組之三個16週間隔。與每8週使用2 mg阿柏西普治療相比，此導致60週內注射次數的臨床意義減少。
• 總體而言，82%的混合HD組參與者能夠藉由HD阿柏西普治療維持12週或更長時間的給藥間隔直至第60週，而18%的參與者確實需要將給藥間隔縮短至q8。
• 總體而言，第60週獲得之療效結果與第48週獲得之彼等療效結果一致。
• 在所有治療組中，免疫原性較低。未發現ADA-陽性樣本在NAb測定中呈陽性。
• 與2 mg組相比，HD阿柏西普組之安全性資料審查未揭露任何新的安全性訊息或不良趨勢。阿柏西普HD之眼部及全身安全性概況與阿柏西普2 mg之確立的安全性概況一致。
*****
本文所引用之所有參考文獻均以引用方式併入，其程度如同各個別出版物、資料庫條目(例如，Genbank序列或GeneID條目)、專利申請案、或專利明確且單獨地指明以引用方式併入一樣。申請人預期以引用方式併入此聲明與各個別出版物、資料庫條目(例如，Genbank序列或GeneID條目)、專利申請案、或專利相關，即使此類引用未緊鄰以引用方式併入的專用聲明，該等參考文獻之各者均被清楚地鑑別出來。在說明書中包括以引用方式併入的專用聲明(若存在)不會以任何方式削弱以引用方式併入的一般聲明。本文中參考文獻之引用並不意欲承認該參考文獻係相關的先前技術，亦不構成與此等公開案或文件之內容或日期的任何承認。
［
圖 1］
：PULSAR臨床試驗之概述
［
圖 2］
：PULSAR臨床試驗之關鍵合格標準(納入標準及排除標準)。
［
圖 3］
：用於PULSAR臨床試驗之給藥排程及劑量方案修改(DRM)標準。
［
圖 4］
：用於PULSAR臨床試驗之劑量方案修改(DRM)之標準。
［
圖 5］
：PULSAR臨床試驗中第48週之患者處置。
［
圖 6］
：PULSAR臨床試驗中個體之基線人口統計資料。
［
圖 7］
：PULSAR臨床試驗中個體之閱讀眼之基線特徵。
［
圖 8］
：PULSAR臨床試驗中直至第48週之平均注射次數。
［
圖 9*］
：PULSAR臨床試驗中直至第48週最佳矯正視力(BCVA)之平均變化。所示為第48週時最小平方平均變化(參見下文數據)。
*本發明包括當接受用於治療濕性AMD之所指示的治療方案時，用於在所指示的時間點達成近似BVCA之所指示改進的方法。
| 週 | 2q8 | HDq12 | HDq16 |
| 0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 |
| 4 | 4.6 | 2.7 | 3.2 |
| 8 | 6.3 | 5 | 4.8 |
| 12 | 6.6 | 5.5 | 5.8 |
| 16 | 6.7 | 6 | 6.5 |
| 20 | 7.7 | 6 | 6.3 |
| 24 | 7.4 | 5.9 | 5.8 |
| 28 | 8.1 | 7.2 | 6.3 |
| 32 | 7.6 | 6.8 | 7.3 |
| 36 | 8.2 | 6.7 | 6.4 |
| 40 | 7.8 | 6.9 | 5.7 |
| 44 | 8 | 7.2 | 5.9 |
| 48 | 7.6 | 6.7 | 6.2 |
［
圖 10］
：PULSAR臨床試驗中直至第48週維持Q12及Q16週間隔之個體的百分比。
［
圖 11］
：PULSAR臨床試驗中第16週時，中央子域中不具有視網膜液之個體的百分比的關鍵次要終點。
［
圖 12］
：PULSAR臨床試驗中第48週時，中央子域中不具有視網膜液之個體的百分比。
［
圖 13A］
及［
圖 13B］：直至第48週視網膜中央厚度相對於基線之平均變化(圖13A)
*本發明包括當接受用於治療濕性AMD之所指示的治療方案時，用於在所指示的時間點達成近似視網膜中央厚度之所指示減小的方法。
；及PULSAR臨床試驗中直至第48週之視網膜中央厚度(圖13B)(參見下文數據)。
*本發明包括當接受用於治療濕性AMD之所指示的治療方案時，用於在所指示的時間點達成近似所指示視網膜中央厚度的方法。
| 週 | 2q8 | HDq12 | HDq16 |
| 0 | 0 | 0 | 0.0 |
| 4 | -119.1 | -120.2 | -126.3 |
| 8 | -131.8 | -132.8 | -139.6 |
| 12 | -137.2 | -136.6 | -143.5 |
| 16 | -114.7 | -120.1 | -133.1 |
| 20 | -137.8 | -110.9 | -117.7 |
| 24 | -115.5 | -134.9 | -107.8 |
| 28 | -138.2 | -130.7 | -147.2 |
| 32 | -121.1 | -118.1 | -144 |
| 36 | -137.5 | -142.2 | -130.5 |
| 40 | -121.4 | -131.2 | -127.5 |
| 44 | -140 | -120.3 | -144.8 |
| 48 | -126.3 | -142.3 | -147.1 |
| 週 | 2q8 | HDq12 | HDq16 |
| 0 | 367.1 | 370.6 | 370.7 |
| 4 | 246.6 | 248.2 | 244.1 |
| 8 | 235.7 | 234.4 | 231.2 |
| 12 | 231 | 229.7 | 226.7 |
| 16 | 252 | 247.2 | 238.6 |
| 20 | 228.7 | 257 | 254.9 |
| 24 | 247.3 | 233 | 265.4 |
| 28 | 224.6 | 236.9 | 226 |
| 32 | 242.5 | 250.2 | 229.2 |
| 36 | 224.1 | 226.4 | 244.3 |
| 40 | 240.3 | 236.8 | 243.7 |
| 44 | 220.9 | 245.9 | 227.7 |
| 48 | 236.3 | 226.2 | 226.9 |
［
圖 14A］
及［
圖 14B］：直至第48週之眼部嚴重治療引發不良事件(TEAE)(圖14A)；PULSAR臨床試驗中直至第48週之最常見的眼部不良事件(AE)(圖14B)。
［
圖 15］
：PULSAR臨床試驗中直至第48週之治療引發眼內發炎。
［
圖 16］
：PULSAR臨床試驗中直至第48週眼內壓相對於基線之平均變化。
［
圖 17］
：PULSAR臨床試驗中滿足眼內壓標準之個體的百分比。
［
圖 18］
：PULSAR臨床試驗中直至第48週之非眼部嚴重TEAE ≥0.5%。
［
圖 19A］
及［
圖 19B］：直至第48週之治療引發抗血小板試驗協作組(APTC)事件(圖19A)；PULSAR臨床試驗中直至第48週之非眼部安全性(圖19B)。
［
圖 20］
：PULSAR臨床試驗中直至第48週之治療引發高血壓事件。
［
圖 21］
：PULSAR臨床試驗中直至第48週之血壓的潛在臨床顯著值(PCSV)。
［
圖 22］
：PULSAR臨床試驗中直至第48週收縮壓相對於基線之平均變化。基線至第9週之平均變化及平均基線壓力示於插圖中。
［
圖 23］
：PULSAR臨床試驗中直至第48週舒張壓相對於基線之平均變化。基線至第9週之平均變化及平均基線壓力示於插圖中。
［
圖 24］
：PULSAR臨床試驗中直至第48週之死亡。
［
圖 25］
：進行至第60週之PULSAR給藥排程。劑量方案修改標準闡述於插圖中。
［
圖 26］
：進行至第60週之絕對BCVA及BCVA相對於基線之變化(ETDRS字母)。所示為第60週時最小平方平均變化。
［
圖 27］
：直至第60週維持HDq12 (8q12)及HDq16 (8q16)間隔之患者的比例。
［
圖 28］
：各組中直至第60週之平均注射次數。
［
圖 29A］
、［
圖 29B］
、及［
圖 29C］：直至第60週之視網膜中央厚度(CRT)及相對於基線之變化。(A)視網膜中央厚度(微米)隨時間之變化(觀測值-ICE後之設限數據)；(B)直至第60週訪視時CST(中央子域視網膜厚度(可與CRT互換)；微米)相對於基線之平均變化，在完整分析集中ICE之前的OC；(C)訪視時CST(微米)相對於基線之LS
mean(95% CI)變化，在完整分析集中之MMRM(重複測量的混合模型)(直至第48週)。
［
圖 30A］
、［
圖 30B］
、［
圖 30C］
、［
圖 30D］
、［
圖 30E］
、［
圖 30F］
、及［
圖 30G］：PULSAR之安全性資料概述，(圖30A)直至第60週之眼部TEAE ≥2%、(圖30B)直至第60週之眼部嚴重TEAE、(圖30C)直至第60週之非眼部TEAE ≥2%、(圖30D)直至第60週之非眼部嚴重TEAE ≥0.5%、(圖30E)直至第60週之死亡、(圖30F)第60週時收縮壓之平均變化、及(圖30G)第60週時舒張壓之平均變化。
［
圖 31］
：第60週時5、10、及15個字母之變化。觀測到的(OC)(ICE後之設限數據)。
［
圖 32］
：至第60週訪視(示出的週數及排程劑量)時。中央子域中不具有視網膜液之個體%。LOCF(ICE後之設限數據)。
［
圖 33］
：IV、SC、及IVT投予阿柏西普後群體藥物動力學模型之結構表示。CMT=隔室、IV=靜脈內、IVT=玻璃體內、K20=游離阿柏西普之消除速率常數、K40=經調整的結合阿柏西普之消除速率常數、K62=自皮下注射積存隔室之吸收率、K70=自組織(血小板)隔室之消除速率常數；QE=游離阿柏西普在眼部隔室與中央隔室之間的室間清除、QF1及QF2=游離阿柏西普之室間清除、VMK24，KM=游離阿柏西普與VEGF之飽和Michaelis-Menten型結合；VMK27，KMK27=自血漿室至組織室(血小板)之飽和消除，CMT 2及CMT 4均代表血漿室，且假定體積係相等的。
［
圖 34］
：在密集PK子研究(DPKS，對數標度)中，對於nAMD或DME中單一2 mg及8 mg IVT劑量之阿柏西普，28天內游離及經調整的結合阿柏西普之平均(±SD)濃度(mg/l)。LQ=低於定量限值、DME=糖尿病黃斑部水腫、DPKS=密集藥物動力學子研究、HDq12=3次初始月注射後每12週投予之阿柏西普8 mg、HDq16=3次初始月注射後每16週投予之阿柏西普8 mg、IVT=玻璃體內、LLOQ=定量下限、N=參與人數、nAMD=新生血管性年齡相關之黃斑部退化、SD=標準偏差、經調整的結合阿柏西普=0.717*結合阿柏西普，注意：將低於LLOQ(對於游離阿柏西普為0.0156 mg/L且對於經調整的結合阿柏西普為0.0224 mg/L)之濃度設定為LLOQ/2。注意：前28天之8 mg HD阿柏西普資料(自PULSAR或PHOTON獲得)係來自接受HDq12或HDq16的參與者之資料的組合。排除了第28天游離阿柏西普濃度異常值大於平均濃度10倍的PULSAR中的一個參與者。排除對側眼治療之後的記錄。資料來源：PULSAR及PHOTON之第48週資料庫鎖定及CANDELA之最終鎖定之藥物濃度資料。
［
圖 35］
：密集PK子研究(DPKS)中nAMD或DME參與者之單次IVT注射後28天內血漿中游離及經調整的結合阿柏西普的所觀察濃度及模型預測濃度(mg/l)，按劑量及群體分層。DME=糖尿病黃斑部水腫、IVT=玻璃體內、LLOQ=定量下限、nAMD=新生血管性年齡相關之黃斑部退化、PK=藥物動力學，將低於定量下限(LLOQ；對於游離阿柏西普為0.0156 mg/L，且對於經調整的結合阿柏西普為0.0224 mg/L)的觀測到的濃度設定為LLOQ/2。資料來源：來自PHOTON、PULSAR、及CANDELA中之密集PK子研究之藥物濃度資料。
［
圖 36］
：混合的nAMD及DME群體之血漿中游離阿柏西普及經調整的結合阿柏西普之觀測到的濃度及模型預測濃度(mg/l)之疊加。2q8=以4週間隔3次初始注射後，每8週投予之阿柏西普2 mg、2q12=以4週間隔3次初始注射後，每12週投予之阿柏西普2 mg、DME=糖尿病黃斑部水腫、HDq12=3次初始月注射後每12週投予之阿柏西普8 mg、HDq16=3次初始月注射後每16週投予之阿柏西普8 mg、IVT=玻璃體內、LLOQ=定量下限、nAMD=新生血管性年齡相關之黃斑部退化，將低於定量下限(LLOQ；對於游離阿柏西普為0.0156 mg/L，且對於經調整的結合阿柏西普為0.0224 mg/L)的觀測到的濃度設定為LLOQ/2。資料來源：來自CANDELA、PHOTON、及PULSAR之藥物濃度資料。
［
圖 37］
：單次IVT注射後阿柏西普暴露之模型預測量(mg)，按給藥方案對患有nAMD及DME混合參與者進行分層。DME=糖尿病黃斑部水腫、HD=阿柏西普8 mg、IVT=玻璃體內、nAMD=新生血管性年齡相關之黃斑部退化、PI=預測間隔、PK=藥物動力學、QE=游離阿柏西普在眼部隔室與中央隔室之間的室間清除，經調整的LLOQ (0.0624 µg)設定為血漿中游離阿柏西普濃度的LLOQ(即0.0156 mg/L)乘以PK模型中研究眼部隔室的假定體積(即4 mL)。由於在群體PK分析資料集中包括的臨床研究中，未在研究眼中測量到(游離或結合的)阿柏西普之濃度，該目標係基於血漿中之LLOQ任意選擇的且用作比較不同給藥方案之參考，並且用以評定HD阿柏西普對QE的影響。
［
圖 38］
：在密集PK子研究(DPKS，對數標度)中，對於患有nAMD之參與者中單一2 mg及8 mg IVT劑量之阿柏西普，28天內游離及經調整的結合阿柏西普之平均(±SD)濃度(mg/l)-無異常值。DME=糖尿病黃斑部水腫、DPKS=密集藥物動力學子研究、HDq12=3次初始月注射後每12週投予之阿柏西普8 mg、HDq16=3次初始月注射後每16週投予之阿柏西普8 mg、IVT=玻璃體內、LLOQ=定量下限、N=參與人數、nAMD=新生血管性年齡相關之黃斑部退化、PK=藥物動力學、SD=標準偏差、經調整的結合阿柏西普=0.717*結合阿柏西普。注意：將低於LLOQ(對於游離阿柏西普為0.0156 mg/L且對於經調整的結合阿柏西普為0.0224 mg/L)之濃度設定為LLOQ/2。注意：前28天之8 mg資料(自PULSAR或PHOTON獲得)係來自接受HDq12或HDq16的參與者之資料的組合。資料來源：PULSAR及PHOTON之第48週鎖定及CANDELA之最終鎖定之藥物濃度。排除對側眼治療之後的記錄。
［
圖 39］
：在密集PK子研究(DPKS，對數標度)中，對於患有nAMD之參與者中單一2 mg及8 mg IVT劑量之阿柏西普，28天內游離及經調整的結合阿柏西普之平均(±SD)濃度(mg/l)-包括異常值。DME=糖尿病黃斑部水腫、DPKS=密集藥物動力學子研究、HDq12=3次初始月注射後每12週投予之阿柏西普8 mg、HDq16=3次初始月注射後每16週投予之阿柏西普8 mg、IVT=玻璃體內、LLOQ=定量下限、N=參與人數、nAMD=新生血管性年齡相關之黃斑部退化、PK=藥物動力學、SD=標準偏差、經調整的結合阿柏西普=0.717*結合阿柏西普。注意：將低於定量下限(LLOQ；對於游離阿柏西普為0.0156 mg/L且對於經調整的結合阿柏西普為0.0224 mg/L)之濃度設定為LLOQ/2。資料來源：PULSAR之第48週鎖定及CANDELA之最終鎖定之藥物濃度。將來自VGFTOD-0702之資料作為參考(當＞LLOQ時，PK子研究中之濃度減去劑量前濃度)包括在內。排除對側眼治療之後的記錄。
［
圖 40］
：在密集PK子研究(DPKS，對數標度)中，對於患有DME之參與者中單一2 mg及8 mg IVT劑量之阿柏西普，28天內游離及經調整的結合阿柏西普之平均(±SD)濃度(mg/l)。BLQ=低於定量限值、DME=糖尿病黃斑部水腫、DPKS=密集藥物動力學分析集、HDq12=3次初始月注射後每12週投予之阿柏西普8 mg、HDq16=3次初始月注射後每16週投予之阿柏西普8 mg、IVT=玻璃體內、LLOQ=定量下限、N=參與人數、nAMD=新生血管性年齡相關之黃斑部退化、SD=標準偏差，注意：將低於LLOQ(對於游離阿柏西普為0.0156 mg/L且對於經調整的結合阿柏西普為0.0224 mg/L)之濃度設定為LLOQ/2。經調整的結合阿柏西普=0.717*結合阿柏西普。注意：前28天之8 mg資料(自PULSAR或PHOTON獲得)係來自接受HDq12或HDq16的參與者之資料的組合。注意：若參與者在12週內開始研究藥物之前服用阿柏西普且基線濃度＞ BLQ，則濃度減去基線濃度。資料來源：來自PHOTON之第48週鎖定的藥物濃度資料。將來自VGFT-OD-0706(歷史資料)之藥物濃度資料作為參考包括在內。排除對側眼治療之後的記錄。
［
圖 41］
：患有nAMD之參與者之血漿中游離阿柏西普及經調整的結合阿柏西普之觀測到的濃度及模型預測濃度(mg/l)之疊加。2q8=以4週間隔3次初始注射後，每8週投予之阿柏西普2 mg、2q12=以4週間隔3次初始注射後，每12週投予之阿柏西普2 mg、DME=糖尿病黃斑部水腫、HDq12=3次初始月注射後每12週投予之阿柏西普8 mg、HDq16=3次初始月注射後每16週投予之阿柏西普8 mg、IVT=玻璃體內、LLOQ=定量下限、nAMD=新生血管性年齡相關之黃斑部退化，PK=藥物動力學，將低於定量下限(LLOQ；對於游離阿柏西普為0.0156 mg/L，且對於經調整的結合阿柏西普為0.0224 mg/L)的觀測到的濃度設定為LLOQ/2。來自PULSAR及CANDELA之資料。
［
圖 42］
：研究PHOTON中患有糖尿病黃斑部水腫之參與者之血漿中游離阿柏西普及經調整的結合阿柏西普之觀測到的濃度及模型預測濃度(mg/l)之疊加。2q8=以4週間隔3次初始注射後，每8週投予之阿柏西普2 mg、HDq12=以4週間隔3次初始月注射後每12週投予之阿柏西普8 mg、HDq16=以4週間隔3次初始月注射後每16週投予之阿柏西普8 mg、IVT=玻璃體內、LLOQ=定量下限，來自PHOTON的資料。
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Claims (94)
- 一種方法，其用於治療或預防有需要之個體中之新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)，該方法包含以一定間隔及量投予一或多個劑量之阿柏西普，藉此 • 在玻璃體內注射阿柏西普後，游離阿柏西普自眼部隔室中之清除係約0.3、0.4、0.41、或0.37至0.46 mL/天， • 在該阿柏西普玻璃體內注射後，個體之該眼部隔室中游離阿柏西普之量達至定量下限(LLOQ)的時間係約15週；及/或 • 在該阿柏西普玻璃體內注射後，該個體之血漿中游離阿柏西普達至定量下限(LLOQ)的時間係約3.8、3.5、或3.5至3.8週。
- 一種用於在玻璃體內注射後減緩游離阿柏西普自眼部隔室中之清除的方法，其相對於在玻璃體內注射2 mg或≤4 mg阿柏西普後，阿柏西普自該眼部隔室中之清除率，該方法包含 玻璃體內注射有需要之個體之眼睛， 單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普，接著 一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普，接著 一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普； 其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；及 其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週投予。
- 如請求項1至2中任一項之方法，其中游離阿柏西普自該眼部隔室之清除比在玻璃體內注射2或≤ 4 mg阿柏西普後自該眼部隔室之清除慢約34%。
- 如請求項1至3中任一項之方法，其中在玻璃體內注射≥ 8 mg阿柏西普後，游離阿柏西普自該眼部隔室之清除係約0.37至0.46 mL/天或0.41 mL/天。
- 一種在玻璃體內注射阿柏西普後增加個體之眼部隔室中療效持續時間及/或游離阿柏西普的量達到定量下限(LLOQ)的時間的方法，其相對於在玻璃體內注射約2 mg或≤4 mg阿柏西普後個體之眼部隔室中游離阿柏西普量達到LLOQ的時間，該方法包含玻璃體內注射至有需要之個體之眼睛， 單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普，接著 一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普，接著 一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普； 其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；及 其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週投予。
- 如請求項5之方法，其中在該玻璃體內注射阿柏西普後該個體之眼部隔室中該療效持續時間及/或游離阿柏西普的量達到定量下限(LLOQ)的該時間增加約5或6週，其相對於在玻璃體內注射約2或≤4 mg阿柏西普後個體之眼部隔室中游離阿柏西普量達到LLOQ的時間。
- 如請求項5至6中任一項之方法，其中在該玻璃體內注射阿柏西普後該個體之眼部隔室中該游離阿柏西普的量達到定量下限(LLOQ)的該時間增加大於約1、2、1.2、或1.3週，其相對於在玻璃體內注射約2或≤4 mg阿柏西普後個體之眼部隔室中游離阿柏西普量達到LLOQ的時間。
- 如請求項5至7中任一項之方法，其中在該玻璃體內注射≥ 8 mg阿柏西普後個體之該眼部隔室中游離阿柏西普之量達至定量下限(LLOQ)的時間係約15週。
- 如請求項5至8中任一項之方法，其中在該玻璃體內注射≥ 8 mg阿柏西普後個體之該眼部隔室中游離阿柏西普之量達至定量下限(LLOQ)的時間係大於約8、8.7、8.71、9、9.2、9.21、或10週。
- 一種在玻璃體內注射阿柏西普後增加個體之血漿中游離阿柏西普達到定量下限(LLOQ)的時間的方法，其相對於在玻璃體內注射約2或≤4 mg阿柏西普後個體之血漿中游離阿柏西普量達到LLOQ的時間，該方法包含玻璃體內注射至有需要之個體之眼睛， 單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普，接著 一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普，接著 一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普； 其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；及 其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週投予。
- 如請求項10之方法，其中血漿中所測量之游離阿柏西普之該LLOQ係約0.0156 mg/L。
- 如請求項10至11中任一項之方法，其中在該玻璃體內注射阿柏西普後該個體之血漿中游離阿柏西普達到定量下限(LLOQ)的該時間增加約2週，其相對於在玻璃體內注射約2 mg阿柏西普後個體之血漿中游離阿柏西普量達到LLOQ的時間。
- 如請求項10至12中任一項之方法，其中在該玻璃體內注射≥ 8 mg阿柏西普後個體之該血漿中游離阿柏西普達至定量下限(LLOQ)的該時間係約3、3.5、3.8、或4週。
- 如請求項10至13中任一項之方法，其中在該玻璃體內注射≥ 8 mg阿柏西普後個體之該血漿中游離阿柏西普達至定量下限(LLOQ)的該時間係約1.5或1.6週。
- 如請求項1至14中任一項之方法，其中≤ 4 mg係約2 mg或2至4 mg。
- 如請求項1至15中任一項之方法，其中該個體患有新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)。
- 如請求項1至16中任一項之方法，其中該≥8 mg阿柏西普係在包含基於組胺酸之緩衝液之水性醫藥調配物中。
- 如請求項1至17中任一項之方法，其中該≥8 mg阿柏西普係在包含精胺酸之水性醫藥調配物中。
- 如請求項1至18中任一項之方法，其中該≥8 mg阿柏西普係在具有約5.8之pH的水性醫藥調配物中。
- 如請求項1至19中任一項之方法，其中該≥8 mg阿柏西普係在包含糖或多元醇之水性醫藥調配物中。
- 如請求項1至20中任一項之方法，其中該≥8 mg阿柏西普係在包含蔗糖之水性醫藥調配物中。
- 如請求項1至21中任一項之方法，其中該≥8 mg阿柏西普係在水性醫藥調配物中，其中該阿柏西普在製造及純化之後立即具有小於約3.5%的高分子量物種，及/或在約2至8℃下儲存約24個月之後具有小於或等於約6%的高分子量物種。
- 如請求項1至22中任一項之方法，其中該≥8 mg阿柏西普係在包含下列之水性醫藥調配物包含下列之水性醫藥調配物中：至少約100 mg/ml之包含兩個多肽之VEGF受體融合蛋白，該兩個多肽各自包含VEGFR1之免疫球蛋白樣(Ig)域2、VEGFR2之Ig域3、及多聚化組分；約10至100 mM L-精胺酸；蔗糖；基於組胺酸之緩衝液；及界面活性劑；其中該調配物之pH為約5.0至約6.8；其中該VEGF受體融合蛋白在製造及純化之後立即具有小於約3.5%的高分子量物種，及/或在約2至8℃下儲存約24個月之後具有小於或等於約6%的高分子量物種。
- 一種方法， - 用於治療或預防有需要之個體中之新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)， - 用於改善患有nAMD的有需要之個體中之最佳矯正視力；或 - 用於促進患有nAMD的有需要之個體中之視網膜乾燥； 該方法包含每12、13、14、15、16、17、18、19、或20、或12至20、或12至16、或16至20週一次向該個體之眼睛投予一或多個劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白。
- 如請求項1至24中任一項之方法，其用於治療或預防有需要之個體中之新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)，該方法包含向該個體之眼睛投予， 單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白，接著 一或多個第二劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白，接著 一或多個第三劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白； 其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；及 其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週投予。
- 如請求項1至24中任一項之方法，其用於治療或預防有需要之個體中之新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)，該方法包含向該個體之眼睛投予， 單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白，接著 一或多個第二劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白，接著 一或多個第三劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白； 其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；及 其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週投予。
- 如請求項1至24中任一項之方法，其用於治療或預防有需要之個體中之新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)，該方法包含向該個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白，接著 一或多個第二劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白，接著 一或多個第三劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白； 其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；及 其中各第三劑量係在前一劑量之後約16週投予。
- 如請求項1至24中任一項之方法，其用於治療或預防有需要之個體中之新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)，該方法包含向該個體之眼睛投予， 單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白，接著 一或多個第二劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白，接著 一或多個第三劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白； 其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；及 其中各第三劑量係在前一劑量之後約20週投予。
- 一種方法，其用於治療或預防有需要之個體中之新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)，該方法包含藉由每4週(大約每28天+/-7天，每月)玻璃體內注射投予來投予8 mg VEGF受體融合蛋白(0.07 mL或70微升)達前三個劑量，接著經由每8至16週(2至4個月，+/-7天)一次玻璃體內注射投予8 mg阿柏西普(0.07 mL)。
- 一種方法，其用於治療或預防有需要之個體中之新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)，該方法包含藉由每4週(大約每28天+/-7天，每月)玻璃體內注射投予來投予8 mg VEGF受體融合蛋白(0.07 mL或70微升)達前三個劑量，接著經由每12週(2至4個月，+/-7天)一次玻璃體內注射投予8 mg VEGF受體融合蛋白(0.07 mL)。
- 一種方法，其用於治療或預防有需要之個體中之新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)，該方法包含藉由每4週(大約每28天+/-7天，每月)玻璃體內注射投予來投予8 mg VEGF受體融合蛋白(0.07 mL或70微升)達前三個劑量，接著經由每16週(2至4個月，+/-7天)一次玻璃體內注射投予8 mg VEGF受體融合蛋白(0.07 mL)。
- 一種方法，其用於治療或預防有需要之個體中之新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)，該方法包含藉由每4週(大約每28天+/-7天，每月)玻璃體內注射投予來投予8 mg VEGF受體融合蛋白(0.07 mL或70微升)達前三個劑量，接著經由每20週(+/-7天)一次玻璃體內注射投予8 mg VEGF受體融合蛋白(0.07 mL)。
- 一種方法，其用於以8 mg阿柏西普(等同於70微升注射用溶液)之劑量治療或預防有需要之個體中之新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)，該方法包含每月(每4週)投予1次注射達3個連續劑量之該8 mg阿柏西普，其中基於醫師對視覺及/或解剖學結果之診斷，該注射間隔接著可擴展至至多每16週一次。
- 一種方法，其用於治療或預防有需要之個體中之新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)，其中： (1) 該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在1個月後，向該個體投予初始8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第1個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；及此後1個月，投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12、或16、或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白； (2) 該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在1個月後，向該個體投予第一個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12、或16、或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白； (3) 該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在1個月後，向該個體投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及接著此後每12、或16、或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白； (4) 該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在1個月後，向該個體投予第1個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白，及根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案，每12、或16、或20週投予所有後續8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白； (5) 該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在又1個月後，向該個體投予初始8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第1個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；及此後1個月，投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12、或16、或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白； (6) 該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在又1個月後，向該個體投予第一個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12、或16、或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白； (7) 該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在又1個月後，向該個體投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及接著此後每12、或16、或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白； (8) 該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在又1個月後，向該個體投予第1個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白，及根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案，每12、或16、或20週投予所有後續8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白； (9) 該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在又1個月後，向該個體投予初始8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第1個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；及此後1個月，投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12、或16、或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白； (10) 該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在又1個月後，向該個體投予第一個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12、或16、或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白； (11) 該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在又1個月後，向該個體投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及接著此後每12、或16、或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白； (12) 該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在2個月後，向該個體投予第1個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白，及根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案，每12、或16、或20週投予所有後續8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白； (13) 該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及8週後，第1個2 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：最後一劑VEGF受體融合蛋白後至多2個月，向該個體投予初始8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第1個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；及此後1個月，投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12、或16、或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白； (14) 該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及8週後，1個或多個2 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：最後一劑VEGF受體融合蛋白後至多2個月，向該個體投予第一個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12、或16、或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白； (15) 該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及8週後，1個或多個2 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：最後一劑VEGF受體融合蛋白後至多2個月，向該個體投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及接著此後每12、或16、或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白； (16) 該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及8週後，1個或多個2 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：最後一劑VEGF受體融合蛋白後至多2個月，向該個體投予第1個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白，及根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案，每12、或16、或20週投予所有後續8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白； 其中， (i) 該HDq12給藥方案包含： 單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白，接著 一或多個第二劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白，接著 一或多個第三劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白； 其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；及 其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週投予； (ii) 該HDq16給藥方案包含： 單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白，接著 一或多個第二劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白，接著 一或多個第三劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白； 其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；及 其中各第三劑量係在前一劑量之後約16週投予； 及 (iii) 該HDq20給藥方案包含： 單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白，接著 一或多個第二劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白，接著 一或多個第三劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白； 其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；及 其中各第三劑量係在前一劑量之後約20週投予。
- 一種方法，其用於治療或預防有需要之個體中之新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)，其中： (a) 該個體已接受初始8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白；接著該方法包含：在1個月後，向該個體投予第一個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12、或16、或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白； (b) 該個體已接受初始8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白及1個月後，第1個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在又1個月後，向該個體投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12、或16、或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白； (c) 該個體已接受初始8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及另一個月後，第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；接著該方法包含：在12、或16、或20週後，向該個體投予第1個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白，及根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案，每12、或16、或20週投予所有後續8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白； 或 (d) 該個體已接受初始8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及另一個月後，第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著此後每12、或16、或20週，該個體已接受一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；接著該方法包含：在最後一個維持劑量之VEGF受體融合蛋白之12、或16、或20週後，向該個體投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白，及根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案，每12、或16、或20週投予所有後續8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白； 其中， (i) 該HDq12給藥方案包含： 單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白，接著 一或多個第二劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白，接著 一或多個第三劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白； 其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；及 其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週投予； (ii) 該HDq16給藥方案包含： 單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白，接著 一或多個第二劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白，接著 一或多個第三劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白； 其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；及 其中各第三劑量係在前一劑量之後約16週投予； 及 (iii) 該HDq20給藥方案包含： 單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白，接著 一或多個第二劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白，接著 一或多個第三劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白； 其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；及 其中各第三劑量係在前一劑量之後約20週投予。
- 一種方法，其用於治療或預防有需要之個體中之新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)，該個體已接受用於治療或預防該nAMD之給藥方案，該方案要求 單一初始劑量之約2 mg的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約2 mg的該VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約2 mg的該VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約8週投予；且其中該個體處於2 mg VEGF受體融合蛋白給藥方案之任何階段， 該方法包含向該個體之眼睛投予， 8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白， 在該投予後約8、或10、或12週評估該個體，且若根據治療醫師之診斷每12週或每16週給藥係適當的，則繼續每12週或16週以8 mg VEGF受體融合蛋白給藥該個體；或 在該投予後約8、或10、或12週評估該個體，且若根據治療醫師之診斷每12週給藥係適當的，則投予另一8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，在約12週內再次評估該個體，且若根據治療醫師之診斷每16週給藥係適當的，則繼續每16週以8 mg VEGF受體融合蛋白給藥該個體。
- 如請求項1至36中任一項之方法，其中該個體已接受用於治療或預防新生血管性年齡相關之黃斑部退化之給藥方案： 單一初始劑量之約2 mg的VEGF受體融合蛋白、接著2個第二劑量之約2 mg的該VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約2 mg的該VEGF受體融合蛋白； 其中各第二劑量係在前一劑量之後約4週投予；及 其中各第三劑量係在前一劑量之後約8週投予。
- 如請求項1至37中任一項之方法，其用於治療或預防有需要之個體中之新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)，該方法包含向該個體之眼睛投予， 單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白，接著 一或多個第二劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白，接著 一或多個第三劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白； 其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12或16週投予； 進一步包含，在前一劑量之後約12或16接受一或多個該等第三劑量之後，在前一劑量之後將第三劑量間隔 • 自12週延長至16週； • 自12週延長至20週；或 • 自16週延長至20週。
- 如請求項38之方法，其中該第三劑量間隔在起始治療後約48或60週進行調整。
- 如請求項38至39中任一項之方法，在該延長之前，該個體展現出 (a) BCVA損失＜5個字母；及/或 (b) CRT ＜300或320 µm。
- 如請求項38至40中任一項之方法，其進一步包含評估該個體中之BVCA及/或CRT，且若該個體展現出 (a) BCVA損失＜5個字母；及/或 (b) CRT ＜300或320 µm。 則延長該第三劑量間隔。
- 如請求項1至41中任一項之方法，其用於治療或預防有需要之個體中之nAMD，該方法包含向該個體之眼睛投予， 單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白，接著 一或多個第二劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白，接著 一或多個第三劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白； 其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；及 其中各第三劑量係在前一劑量之後約12、或16、或20週投予； 進一步包含在前一劑量之後約12、或16、或20週接受一或多個該等第三劑量之後，將第三劑量間隔 • 自12週縮短至8週； • 自16週縮短至12週； • 自16週縮短至8週， • 自20週縮短至8週， • 自20週縮短至12週，或 • 自20週縮短至16週。
- 如請求項42之方法，其中在該縮短之前，該個體展現出 (a) 相對於基線BCVA損失＞10個字母；及/或 (b) 相對於基線CRT增加＞ 50 µm。
- 如請求項42至43中任一項之方法，其進一步包含評估該個體中之BVCA及/或CRT，且若該個體展現出 (a) 相對於基線BCVA損失＞10個字母；及/或 (b) 相對於基線CRT增加＞ 50 µm， 則縮短該第三劑量間隔。
- 如請求項1至44中任一項之方法，其中若 在起始治療後第16週或第20週： (a) 相對於起始治療後約12週觀測到之BCVA，BCVA (ETDRS)損失大於5個字母； (b) 相對於起始治療後約12週觀測到之CRT，觀測到CRT增加大於25微米；及/或 (c) 存在新發視窩新生血管或視窩出血， 則將第三劑量之間的間隔自12週或16週縮短至8週；或 在起始治療後第24週： (a) 相對於起始治療後約12週觀測到之BCVA，BCVA (ETDRS)損失大於5個字母； (b) 相對於起始治療後約12週觀測到之CRT，觀測到CRT增加大於25微米；及/或 (c) 存在新發視窩新生血管或視窩出血， 則將第三劑量之間的間隔自16週縮短至12週。
- 如請求項1至45中任一項之方法，其用於治療或預防有需要之個體中之新生血管性年齡相關之黃斑部退化，該方法包含向該個體之眼睛以每4週一次之間隔投予3個劑量之於調配物中之約8 mg VEGF受體融合蛋白，該調配物包含約114.3 mg/ml VEGF受體融合蛋白；及在該3個劑量之後，以延長至12、16、或20週之間隔投予一或多個劑量之該VEGF受體融合蛋白。
- 一種用於治療或預防有需要之個體中之nAMD的方法，其包含向該個體之眼睛投予， 單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白，接著 2個第二劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白， 其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且在該等劑量之後， a) 判定該個體是否滿足至少一個用於減小或延長該VEGF受體融合蛋白之各劑量之間之一或多個間隔達2週、3週、4週、或2至4週的標準；及 b) 若進行該判定，以劑量之間的該等減小或延長的間隔投予後續劑量的該VEGF受體融合蛋白， 其中用於減小該間隔之標準包括： 1. BCVA損失＞5個字母； 2. 視網膜中央厚度(CRT)增加＞25微米； 3. 新視窩出血；及/或 4. 新視窩新生血管。 其中延長該間隔之標準包括： 1. BCVA損失＜5個字母， 2. 在中央子域中無液體； 3. 無新發視窩出血；及/或 4. 無視窩新生血管。
- 如請求項47之方法，其中延長該間隔之標準包括： 1. 自第12週BCVA損失＜5個字母； 2. 在OCT上中央子域中無液體，及 3. 無新發視窩出血或視窩新生血管 及/或其中用於減小該間隔之標準包括以下兩者： 1. 自第12週BCVA損失＞5個字母，及 2. 自第12週視網膜中央厚度(CRT)增加＞25微米、或新視窩出血、或新視窩新生血管。
- 如請求項48之方法，其中若滿足該標準，則該間隔延長至12、16、或20週。
- 如請求項1至49中任一項之方法，其用於治療或預防有需要之個體中之新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)，該個體已用一或多個2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白預先治療，該方法包含向該個體之眼睛投予， 單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白，接著 一或多個第二劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白，接著 一或多個第三劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白； 其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；及 其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週投予。
- 一種用於治療或預防有需要之個體中之血管新生眼睛病症的方法，其包含向該個體之眼睛投予， (1) 單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約8週投予；或 (2) 約每4週一或多個劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白。
- 如請求項51之方法，其中該血管新生眼睛病症係nAMD。
- 如請求項51至52中任一項之方法，其中一或多個第二劑量係2、3、或4個第二劑量，及/或約2至4週係約4週。
- 如請求項1至53中任一項之方法，其中將具有 眼部或眼周感染； 活動性眼內發炎；及/或 過敏性； 中之任一或多者的個體自治療或預防排除。
- 如請求項1至54中任一項之方法，其進一步包含以下步驟： 評估該個體之 眼部或眼周感染； 活動性眼內發炎；及/或 過敏性； 且若在該個體中發現任一或多者，則將該個體自治療或預防排除。
- 如請求項1至55中任一項之方法，其進一步包含在結膜出血、白內障、玻璃體剝離、玻璃體漂浮物、角膜上皮缺損、及/或眼內壓升高之該治療或預防期間監測該個體。
- 如請求項1至56中任一項之方法，該方法包含在任何投予之前提供包裝在一起的 • 一個具有保護性塑膠蓋及塞子的單一劑量玻璃小瓶，其含有約70微升的包含8 mg VEGF受體融合蛋白之水性調配物； • 一個包括斜面的18規格× 1½吋、5微米的過濾針頭； • 一個30規格× ½吋注射針頭；及 • 一個具有標記70微升體積之刻度線的1 mL魯爾鎖(Luer lock)注射器 ；然後 (1) 目視檢查其中提供該VEGF受體融合蛋白之該水性調配物，且若可見微粒、混濁、或變色，則使用另一瓶水性調配物； (2) 自該小瓶移除該保護性塑膠蓋；及 (3) 用酒精擦拭清潔該小瓶之頂部；然後 使用無菌技術： (4) 自其等包裝移除該18規格× 1½吋、5微米的過濾針頭及該1 mL注射器 (5) 藉由將其扭轉至魯爾鎖注射器尖端來將該過濾針頭附接至該注射器 (6) 將該過濾針頭推入瓶塞中心，直至針頭完全插入該小瓶中，且該尖端接觸該小瓶之底部或底部邊緣； (7) 將所有VEGF受體融合蛋白小瓶內容物抽出至該注射器中，保持該小瓶直立，略微傾斜，同時確保該過濾針頭之該斜面浸入液體中； (8) 繼續傾斜該小瓶，在抽出期間，保持該過濾針頭之該斜面浸入該調配物中； (9) 當清空該小瓶時將該柱塞桿充分拉回，以便完全清空該過濾針頭； (10) 自該注射器移除該過濾針頭，且丟掉該過濾針頭； (11) 自其包裝移除該30規格× ½吋注射針頭，且藉由將該注射針頭牢固地扭轉至該魯爾鎖注射器尖端來將該注射針頭附接至該注射器； (12) 握住該注射器，針頭朝上，且檢查該注射器是否有氣泡，若有氣泡，則用手指輕輕敲擊該注射器，直至氣泡升至頂部；及 (13) 緩慢按下該柱塞，使得該柱塞尖端與該注射器上之標記70微升的線對齊。
- 如請求項1至57中任一項之方法，其中VEGF抑制劑係VEGF受體融合蛋白，且注射VEGF受體融合蛋白係在受控的無菌條件下進行，該等受控的無菌條件包含外科手消毒及使用無菌手套、無菌腹布、及無菌開瞼器(或等效物)，並且在注射之前投予麻醉及局部廣譜殺菌劑。
- 如請求項1至58中任一項之方法，其中該個體已接受用於治療或預防nAMD之給藥方案，該方案要求： 單一初始劑量之約2 mg的VEGF受體融合蛋白、接著2個第二劑量之約2 mg的該VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約2 mg的該VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約8週投予； 其中該個體處於2 mg VEGF受體融合蛋白給藥方案之任何階段(初始劑量、第二劑量、或第三劑量)。
- 如請求項1至59中任一項之方法，其中 - 一或多個第二劑量係2個第二劑量； - 2至4週係約4週； - 12至20週係約12週； - 12至20週係約16週； - 12至20週係約20週； - 12至20週係約12至16週； - 8至16週係約12週； - 8至16週係約16週； - 8至16週係約12至16週； - 2至4週係約4週，且一或多個第二劑量係2個第二劑量； - 12至20週係約12週，且一或多個第二劑量係2個第二劑量； - 12至20週係約16週，且一或多個第二劑量係2個第二劑量； - 12至20週係約20週，且一或多個第二劑量係2個第二劑量； - 12至20週係約12至16週，且一或多個第二劑量係2個第二劑量； - 2至4週係約4週，且一或多個第二劑量係2個第二劑量，並且VEGF受體融合蛋白係阿柏西普； - 12至20週係約12週，且一或多個第二劑量係2個第二劑量，並且VEGF受體融合蛋白係阿柏西普； - 12至20週係約16週，且一或多個第二劑量係2個第二劑量，並且VEGF受體融合蛋白係阿柏西普； - 12至20週係約20週，且一或多個第二劑量係2個第二劑量，並且VEGF受體融合蛋白係阿柏西普；及/或 - 12至20週係約12至16週，且一或多個第二劑量係2個第二劑量，並且VEGF受體融合蛋白係阿柏西普。
- 如請求項1至60中任一項之方法，其中該VEGF受體融合蛋白： (i) 包含兩個多肽，該兩個多肽包含(1)包含SEQ ID NO: 2之胺基酸27至129的VEGFR1組分；(2)包含SEQ ID NO: 2之胺基酸130至231的VEGFR2組分；及(3)包含SEQ ID NO: 2之胺基酸232至457的多聚化組分； (ii) 包含兩個多肽，該兩個多肽包含VEGFR1之免疫球蛋白樣(Ig)域2、VEGFR2之Ig域3、及多聚化組分； (iii) 包含兩個多肽，該兩個多肽包含VEGFR1之免疫球蛋白樣(Ig)域2、VEGFR2之Ig域3、VEGFR2之Ig域4、及多聚化組分； (iv) 包含兩個VEGFR1R2-Fc∆C1(a)多肽，該等多肽由SEQ ID NO: 1之核酸序列編碼；或 (v) 係選自由下列所組成之群組：阿柏西普及康柏西普
- 如請求項61之方法，其中該VEGF受體融合蛋白包含SEQ ID NO: 2中所闡述之胺基酸序列的胺基酸27至457。
- 如請求項1至62中任一項之方法，其中該8 mg之VEGF受體融合蛋白係在選自由A至KKKK所組成之群組的水性醫藥調配物中。
- 如請求項1至63中任一項之方法，其中該8 mg之VEGF受體融合蛋白係於水性醫藥調配物中來投予，該水性醫藥調配物包含約114.3 mg/ml VEGF受體融合蛋白。
- 如請求項1至64中任一項之方法，其中VEGF受體融合蛋白係自注射器或預填充注射器玻璃體內投予。
- 如請求項65之方法，其中該注射器或預填充注射器係玻璃或塑膠及/或無菌的。
- 如請求項1至66中任一項之方法，其中VEGF受體融合蛋白係用30規格× ½吋無菌注射針頭來玻璃體內注射。
- 如請求項1至67中任一項之方法，其中該個體先前已接受一或多個劑量之2 mg VEGF受體融合蛋白。
- 如請求項1至68中任一項之方法，其中投予一或多個後續劑量。
- 如請求項1至69中任一項之方法，其中2 mg VEGF受體融合蛋白係在水性醫藥調配物中，該水性醫藥調配物包含40 mg/ml VEGF受體融合蛋白。
- 如請求項70之方法，其中2 mg之VEGF受體融合蛋白係在醫藥調配物中，該醫藥調配物包含： 40 mg/ml VEGF受體融合蛋白、10 mM磷酸鈉、40 mM NaCl、0.03%聚山梨醇酯20、及5%蔗糖，其中pH為6.2。
- 如請求項1至71中任一項之方法，其中8 mg之VEGF受體融合蛋白係在水性醫藥調配物中，該水性醫藥調配物包含糖或多元醇。
- 如請求項1至72中任一項之方法，其中8 mg VEGF受體融合蛋白係在水性醫藥調配物中，該水性醫藥調配物包含蔗糖。
- 如請求項1至73中任一項之方法，其中8 mg之VEGF受體融合蛋白係在水性醫藥調配物中，該水性醫藥調配物之pH為約5.8。
- 如請求項1至74中任一項之方法，其中8 mg之VEGF受體融合蛋白係在水性醫藥調配物中，該水性醫藥調配物包含約103至126 mg/ml VEGF受體融合蛋白、基於組胺酸之緩衝液、及精胺酸。
- 如請求項1至75中任一項之方法，其中8 mg之VEGF受體融合蛋白係在水性醫藥調配物中，該水性醫藥調配物包含約114.3 mg/ml VEGF受體融合蛋白、基於組胺酸之緩衝液、及精胺酸。
- 如請求項1至76中任一項之方法，其中該≥8 mg阿柏西普係在水性醫藥調配物中，其中該阿柏西普在製造及純化之後立即具有小於約3.5%的高分子量物種，及/或在約2至8℃下儲存約24個月之後具有小於或等於約6%的高分子量物種。
- 如請求項1至77中任一項之方法，其中該≥8 mg VEGF受體融合蛋白係在水性醫藥調配物中，該水性醫藥調配物包含： 至少約100 mg/ml之VEGF受體融合蛋白； 約10至100 mM L-精胺酸； 蔗糖； 基於組胺酸之緩衝液；及 界面活性劑； 其中該調配物之pH為約5.0至約6.8；其中該VEGF受體融合蛋白在製造及純化之後立即具有小於約3.5%的高分子量物種，及/或在約2至8℃下儲存約24個月之後具有小於或等於約6%的高分子量物種。
- 如請求項1至78之方法，其中8 mg之VEGF受體融合蛋白係在水性醫藥調配物中，該水性醫藥調配物包含 • ≥100 mg/ml VEGF受體融合蛋白、基於組胺酸之緩衝液、及L-精胺酸； • 140 mg/ml阿柏西普；20 mM基於組胺酸之緩衝液；5%蔗糖；0.03%聚山梨醇酯20；10 mM L-精胺酸；pH 5.8； • 150 ± 15 mg/ml阿柏西普、10 mM基於磷酸鹽之緩衝液、8 ± 0.8% (w/v)蔗糖、0.02至0.04% (w/v)聚山梨醇酯20、及50 mM L-精胺酸，pH 5.9至6.5； • 103至126 mg/ml阿柏西普、10 ± 1 mM基於組胺酸之緩衝液、5 + 0.5% (w/v)蔗糖、0.02至0.04% (w/v)聚山梨醇酯20、及50 ± 5 mM L-精胺酸，pH 5.5至6.1； • 140 mg/ml阿柏西普、10 mM基於組胺酸之緩衝液、2.5% (w/v)蔗糖、2.0% (w/v)脯胺酸、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20、及50 mM L-精胺酸，pH 5.8； • 114.3 mg/ml阿柏西普、10 mM基於組胺酸之緩衝液、5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20、及50 mM L-精胺酸，pH 5.8； • ＞100 mg/ml阿柏西普、基於組胺酸之緩衝液、及L-精胺酸； • 在約pH 5.8下＞100 mg/ml阿柏西普，其中在5℃下培養2個月後該調配物形成＜3% HMW聚集體； • 約114.3 mg/mL阿柏西普；10 mM至50 mM基於組胺酸之緩衝液、糖、非離子型界面活性劑、L-精胺酸，pH 5.8；或 • 約114.3 mg/mL阿柏西普；10 mM基於His/His-HCl之緩衝液、5%蔗糖、0.03%聚山梨醇酯-20、50 mM L-精胺酸，pH 5.8。
- 如請求項1至79中任一項之方法，其中8 mg之VEGF受體融合蛋白係以約100 µl或更少、約75 µl或更少；約70 µl或更少；或約50 µl；51 µl；52 µl；53 µl；54 µl；55 µl；56 µl；57 µl；58 µl；59 µl；60 µl；61 µl；62 µl；63 µl；64 µl；65 µl；66 µl；67 µl；68 µl；69 µl；70 µl；71 µl；72 µl；73 µl；74 µl；75 µl；76 µl；77 µl；78 µl；79 µl；80 µl；81 µl；82 µl；83 µl；84 µl；85 µl；86 µl；87 µl；88 µl；89 µl；90 µl；91 µl；92 µl；93 µl；94 µl；95 µl；96 µl；97 µl；98 µl；99 µl；或100 µl投予。
- 如請求項80之方法，其中該VEGF受體融合蛋白係以約70 ± 4或5微升投予。
- 如請求項1至81中任一項之方法，其包含向該個體之兩隻眼睛投予該VEGF受體融合蛋白。
- 如請求項1至82中任一項之方法，其中該個體達成及/或維持以下中之一或多者： • 最佳矯正視力(BCVA)增加≥5、≥10、≥15、或≥20個字母； • 最佳矯正視力(BCVA)未減少； • 消除視網膜液； • 消除視網膜內液(IRF)及/或視網膜下液； • 總病變脈絡膜新生血管(CNV)面積減小； • 視網膜內液之損失或減少； • 視網膜下液之損失或減少； • 中央子域視網膜厚度(CST)減小； • 視覺相關生活品質提升； • 缺乏治療引發不良事件(AE)及/或嚴重AE (SAE)； • 至少69之ETDRS字母得分(大約20/40 Snellen等效)； • 在治療過程期間，如藉由早期糖尿病性視網膜病變治療研究(Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, ETDRS)視力表所測量的BCVA增加≥5、≥10、≥15、或≥20個字母，或其無損失； • 在12週之時段內平均BCVA增加； • 無視網膜內液(IRF)及無視網膜下液； • 脈絡膜新生血管(CNV)大小減小； • 總病變CNV面積相對於基線減小； • IRF及/或SRF之損失； • 中央子域視網膜厚度(CST)減小； • 如藉由美國國家眼科機構視覺功能調查表-25 (NEI-VFQ-25)所測量的視覺相關生活品質增加； • 缺乏治療引發不良事件(AE)及/或嚴重AE (SAE)； • 罹患nAMD之個體中之療效及/或安全性類似於前3個月以大約每4週2 mg，接著大約每8週一次或每2個月一次2 mg經玻璃體內給藥之阿柏西普的療效及/或安全性，其中療效測量為BCVA增加及/或視網膜中央厚度減小，且其中安全性測量為不良事件之發生率，諸如血壓升高、眼內壓升高、視覺受損、玻璃體漂浮物、玻璃體剝離、虹膜新生血管、及/或玻璃體出血； • 在接受治療期間無可偵測之抗藥物抗體； • 自治療開始(基線)之第4週、第8週、第12週、第16週、第20週、第24週、第28週、第32週、第36週、第40週、第44週、第48週、第52週、第56週、或第60週之最佳矯正視力(BVCA)之改進； • 如藉由早期糖尿病性視網膜病變治療研究(ETDRS)視力表或Snellen等效所測量的BCVA增加≥2個字母、≥3個字母、≥4個字母、≥5個字母、≥6個字母、或≥7個字母； • 當接受HDq12方案時，在起始治療後4週BCVA改進約2或3個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約3個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 當接受HDq12方案時，在起始治療後8週BCVA改進約5個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約4或5個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 當接受HDq12方案時，在起始治療後12週BCVA改進約5或6個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約5或6個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 當接受HDq12方案時，在起始治療後16週BCVA改進約6個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 當接受HDq12方案時，在起始治療後20週BCVA改進約6個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 當接受HDq12方案時，在起始治療後24週BCVA改進約5或6個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約5或6個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 當接受HDq12方案時，在起始治療後28週BCVA改進約7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 當接受HDq12方案時，在起始治療後32週BCVA改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約7個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 當接受HDq12方案時，在起始治療後36週BCVA改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 當接受HDq12方案時，在起始治療後40週BCVA改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約5或6個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 當接受HDq12方案時，在起始治療後44週BCVA改進約7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約5或6個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 當接受HDq12方案時，在起始治療後48週BCVA改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 當接受HDq12方案時，在起始治療後52週BCVA改進約7或8個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 當接受HDq12方案時，在起始治療後56週BCVA改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 當接受HDq12方案時，在起始治療後60週BCVA改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 當接受HDq12方案時，在起始治療後約48至約60週BCVA改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 當接受該HDq12方案；或接受該HDq16方案時，在起始治療後60週BCVA改進約5、10、或15個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 在起始治療後約第8、9、10、11、或12週BCVA改進，此後該改進在治療方案期間保持(在約±1或±2個ETDRS字母內或Snellen等效)； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後4週BCVA為約63個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受該HDq16方案時，BCVA為約63個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後8週BCVA為約65個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受該HDq16方案時，BCVA為約65個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後12週BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受該HDq16方案時，BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後16週BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受該HDq16方案時，BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後20週BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受該HDq16方案時，BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後24週BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受該HDq16方案時，BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後28週BCVA為約67個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受該HDq16方案時，BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後32週BCVA為約67個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受該HDq16方案時，BCVA為約67個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後36週BCVA為約67個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受該HDq16方案時，BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後40週BCVA為約67個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受該HDq16方案時，BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後44週BCVA為約68個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受該HDq16方案時，BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後48週BCVA為約67個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受該HDq16方案時，BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後52週BCVA為約67或68個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受該HDq16方案時，BCVA為約66或67個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後56週BCVA為約66或67個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受該HDq16方案時，BCVA為約66或67個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後60週BCVA為約66或67個字母(ETDRS或Snellen等效)； 或當接受該HDq16方案時，BCVA為約66或67個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後約第48週與約第60週之間BCVA為約66至約72個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受該HDq16方案時，BCVA為約66至約70個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 在中央子域中，不具有液體(總液體、視網膜內液[IRF]、及/或視網膜下液[SRF])之視網膜； • 無視網膜下色素上皮液； • 螢光素血管攝影術(FA)未見液體滲漏； • 視網膜中央厚度(CRT)減小至少約100、125、130、135、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、或150微米； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後4週視網膜中央厚度之變化為約-120、或-121、或-122、或-122.4、或-120.2微米(±約10、11、或12微米)；或當接受該HDq16方案時，變化為約-126、或-127、或-126.6、或-126.3微米(±約10、11、或12微米)； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後8週視網膜中央厚度之變化為約-132、-133、-134、-135、或-136、或-136.2、或-132.8微米(±約10、11、或12微米)；或當接受該HDq16方案時，變化為約-139、或-140、或-139.5、或-139.6微米(±約10、11、或12微米)； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後12週視網膜中央厚度之變化為約-136、-137、-138、-139、-140、或-141、或-140.9、或-136.6微米(±約10、11、或12微米)；或當接受該HDq16方案時，變化為約-144、或-143、或-143.5微米(±約10、11、或12微米)； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後16週視網膜中央厚度之變化為約-120、或-121、或-122、或-123、或-124、或-123.4、或-120.1微米(±約10、11、或12微米)；或當接受該HDq16方案時，變化為約-132、或-133、或-132.1、或-133.1微米(±約10、11、或12微米)； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後20週視網膜中央厚度之變化為約-110、或-111、或-112、或-113、或-114、或-113.6、或-110.9微米(±約10、11、或12微米)；或當接受該HDq16方案時，變化為約-115、或-116、或-117、或-118、或-115.8、或-117.7微米(±約10、11、或12微米)； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後24週視網膜中央厚度之變化為約-134、-135、-136、或-137、或-138、或-137.6、或-134.9微米(±約10、11、或12微米)；或當接受該HDq16方案時，變化為約-105、或-106、或-107、或-108、或-105.3、或-107.8微米(±約10、11、或12微米)； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後28週視網膜中央厚度之變化為約-130、-131、或-132、或-133、或-134、或-133.7、或-130.7微米(±約10、11、或12微米)；或當接受該HDq16方案時，變化為約-144、或-145、或-146、或-147、或-148、或-144.7、或-147.2微米(±約10、11、或12微米)； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後32週視網膜中央厚度之變化為約-118、或-19、或-120、或-121、或-120.4、或-118.1微米(±約10、11、或12微米)；或當接受該HDq16方案時，變化為約-141、或-142、或-143、或-144、或-141.5、或-144微米(±約10、11、或12微米)； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後36週視網膜中央厚度之變化為約-142、或-143、或-144、或-144.2、或-142.2微米(±約10、11、或12微米)；或當接受該HDq16方案時，變化為約-126、或-127、-128、或-129、或-130、或-131、或-126.4、或-130.5微米(±約10、11、或12微米)； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後40週視網膜中央厚度之變化為約-131、-132、-133、或-134、或-133.8、或-131.2微米(±約10、11、或12微米)；或當接受該HDq16方案時，變化為約-127、-128、或-127.5微米(±約10、11、或12微米)； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後44週視網膜中央厚度之變化為約-120、或-121、或-122、或-123、或-124、或-125、或-124.7、或-120.3微米(±約10、11、或12微米)；或當接受該HDq16方案時，變化為約-143、-144、或-145、或-144.8微米(±約10、11、或12微米)； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後48週視網膜中央厚度之變化為約-142、或-143、或-144、或-144.4、或-142.3微米(±約10、11、或12微米)；或當接受該HDq16方案時，變化為約-143、或-144、或-145、或-146、或-147、或-148、或-143.8、或-147.1微米(±約10、11、或12微米)； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後52週視網膜中央厚度之變化為約-143.2微米(±約10、11、或12微米)；或當接受該HDq16方案時，變化為約-139.6微米(±約10、11、或12微米)； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後56週視網膜中央厚度之變化為約-136.3微米(±約10、11、或12微米)；或當接受該HDq16方案時，變化為約-137.5微米(±約10、11、或12微米)； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後60週視網膜中央厚度之變化為約-151.8微米(±約10、11、或12微米)；或當接受該HDq16方案時，變化為約-148.8微米(±約10、11、或12微米)； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後第4週視網膜中央厚度為約248.2微米；或當接受該HDq16方案時，視網膜中央厚度為約244.1微米； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後第8週視網膜中央厚度為約234.4微米；或當接受該HDq16方案時，視網膜中央厚度為約231.2微米； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後第12週視網膜中央厚度為約229.7微米；或當接受該HDq16方案時，視網膜中央厚度為約226.7微米； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後第16週視網膜中央厚度為約247.2微米；或當接受該HDq16方案時，視網膜中央厚度為約238.6微米； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後第20週視網膜中央厚度為約257微米；或當接受該HDq16方案時，視網膜中央厚度為約254.9微米； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後第24週視網膜中央厚度為約233微米；或當接受該HDq16方案時，視網膜中央厚度為約265.4微米； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後第28週視網膜中央厚度為約236.9微米；或當接受該HDq16方案時，視網膜中央厚度為約226微米； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後第32週視網膜中央厚度為約250.2微米；或當接受該HDq16方案時，視網膜中央厚度為約229.2微米； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後第36週視網膜中央厚度為約226.4微米；或當接受該HDq16方案時，視網膜中央厚度為約244.3微米； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後第40週視網膜中央厚度為約236.8微米；或當接受該HDq16方案時，視網膜中央厚度為約243.7微米； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後第44週視網膜中央厚度為約245.9微米；或當接受該HDq16方案時，視網膜中央厚度為約227.7微米； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後第48週視網膜中央厚度為約226.2微米；或當接受該HDq16方案時，視網膜中央厚度為約226.9微米； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後第52週視網膜中央厚度為約227.4微米；或當接受該HDq16方案時，視網膜中央厚度為約231.1微米； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後第56週視網膜中央厚度為約234.3微米；或當接受該HDq16方案時，視網膜中央厚度為約233.2微米； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後第60週視網膜中央厚度為約218.8微米；或當接受該HDq16方案時，視網膜中央厚度為約221.9微米； • 在起始治療後約第4、5、6、7、或8週之CRT，或在起始治療後第4、5、6、7、或8週之CRT之減小，此後該CRT或該CRT之減小在治療方案期間保持(在約±10、±11、或±12微米內)； • 在起始HDq12或HDq16治療後約4小時，血漿中游離阿柏西普濃度為約0.0409 (±0.0605)或0 mg/L(或＜0.0156 mg/L)； • 在起始HDq12或HDq16治療後約8小時，血漿中游離阿柏西普濃度為約0.05 (±3.78)、0.0973 (±0.102)、或0.0672 mg/L； • 在起始HDq12或HDq16治療後約第2天，血漿中游離阿柏西普濃度為約0.11 (±2.21)、0.146 (±0.110)、或0.0903 mg/L； • 在起始HDq12或HDq16治療後約第3天，血漿中游離阿柏西普濃度為約0.11 (±2.06)、0.137 (±0.0947)、或0.112 mg/L； • 在起始HDq12或HDq16治療後約第5天，血漿中游離阿柏西普濃度為約0.08 (±1.86)、0.0933 (±0.0481)、或0.0854 mg/L； • 在起始HDq12或HDq16治療後約第8天，血漿中游離阿柏西普濃度為約0.07 (±1.75)、0.0794 (±0.0413)、或0.0682 mg/L； • 在起始HDq12或HDq16治療後約第15天，血漿中游離阿柏西普濃度為約0.04 (±1.76)、0.0435 (±0.0199)、或0.0385 mg/L； • 在起始HDq12或HDq16治療後約第22天，血漿中游離阿柏西普濃度為約0.02 (±1.76)、0.0213 (±0.0148)、或0.0232 mg/L； • 在起始HDq12或HDq16治療後約第29天，血漿中游離阿柏西普濃度為約0.00766 (±0.00958)或0 mg/L(或＜0.0156 mg/L)； • 在起始HDq12或HDq16治療後給藥後約4小時，血漿中經調整的結合阿柏西普濃度為約0.00 mg/L； • 在起始HDq12或HDq16治療後給藥後約8小時，血漿中經調整的結合阿柏西普濃度為約0.00 mg/L； • 在起始HDq12或HDq16治療後約第2天，血漿中經調整的結合阿柏西普濃度為約0.06 (±3.50)或0.124 (±0.186) mg/L； • 在起始HDq12或HDq16治療後約第3天，血漿中經調整的結合阿柏西普濃度為約0.13 (±2.07)或0.173 (±0.155) mg/L； • 在起始HDq12或HDq16治療後約第5天，血漿中經調整的結合阿柏西普濃度為約0.18 (±1.88)或0.223 (±0.157) mg/L； • 在起始HDq12或HDq16治療後約第8天，血漿中經調整的結合阿柏西普濃度為約0.31 (±1.56)或0.334 (±0.135) mg/L； • 在起始HDq12或HDq16治療後約第15天，血漿中經調整的結合阿柏西普濃度為約0.37 (±1.50)或0.393 (±0.130) mg/L； • 在起始HDq12或HDq16治療後約第22天，血漿中經調整的結合阿柏西普濃度為約0.25 (±3.00)或0.335 (±0.155) mg/L； • 在起始HDq12或HDq16治療後約第29天，血漿中經調整的結合阿柏西普濃度為約0.32 (±1.39)或0.331 (±0.0953) mg/L； • 與阿柏西普相比的非劣性BVCA，對於前5次注射以大約每4週2 mg，接著大約每8週一次或每2個月一次2 mg玻璃體內給藥阿柏西普； • 罹患DME之個體中之眼部及非眼部安全性或死亡率類似於阿柏西普之眼部及非眼部安全性或死亡率，對於前3、或4、或5次注射以大約每4週2 mg，接著大約每8週一次或每2個月一次2 mg玻璃體內給藥阿柏西普； • 自治療開始之4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、或48週之最佳矯正視力之改進； • 如藉由早期糖尿病性視網膜病變治療研究(ETDRS)視力表或Snellen等效所測量的，自治療開始之4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、或60週之最佳矯正視力增加≥ 2個字母、≥ 3個字母、≥ 4個字母、≥ 5個字母、≥ 6個字母、或≥ 7個字母； • 自治療開始之4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、或60週之中央子域中不具有液體(總液體、視網膜內液[IRF]、及/或視網膜下液[SRF])之視網膜；及/或 • 自治療開始之4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、或60週視網膜中央厚度(CRT)減小至少100、125、130、135、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、或150微米。
- 如請求項83之方法，其中乾燥視網膜不含視網膜內液及/或視網膜下液。
- 如請求項83之方法，其中乾燥視網膜之特徵在於該個體之眼睛中無視網膜內液(IRF)及無視網膜下液(SRF)。
- 如請求項83之方法，其中乾燥視網膜之特徵在於該個體已接受三次月劑量之VEGF受體融合蛋白之後，該個體之眼睛中無視網膜內液(IRF)及無視網膜下液(SRF)。
- 如請求項1至86中任一項之方法，其中 • 在第一年向該個體投予1個初始劑量、2個第二劑量、及3個第三劑量之該≥ 8 mg VEGF受體融合蛋白； • 在第一年向該個體投予1個初始劑量、2個第二劑量、及2個第三劑量之該≥ 8 mg VEGF受體融合蛋白；或 • 在第一年向該個體投予1個初始劑量、2個第二劑量、及3個第三劑量之該≥ 8 mg VEGF受體融合蛋白，接著在第二年投予2至4個第三劑量。
- 如請求項1至87中任一項之方法，其中劑量之間的該間隔係基於視覺及/或解剖學結果進行調整(增加/維持/減少)。
- 如請求項1至88中任一項之方法，其中12至20週係12、13、14、15、16、17、18、19、或20週；且2至4週係2、3、4、或5週。
- 一種方法，其用於治療或預防有需要之個體中之新生血管性年齡相關之黃斑部退化(nAMD)，該方法包含 向該個體之眼睛投予單一初始劑量之約≥8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白， 接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白， 接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白； 其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；及 其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至16週投予，且 其中該VEGF受體融合蛋白係阿柏西普，並且 其中在玻璃體內施用40 mg/mL阿柏西普、10 mM磷酸鹽緩衝液、5%蔗糖、0.03%聚山梨醇酯20、40 mM NaCl，pH 6.2至6.3之後，與阿柏西普之玻璃體內半衰期相比，阿柏西普之玻璃體半衰期增加。
- 如請求項1至90中任一項之方法，其中該≥8 mg阿柏西普係在水性醫藥調配物中且在37℃下培養28天後形成3至20%高分子量(HMW)聚集體，並且在5℃下培養2個月後形成＜3% HMW聚集體。
- 如請求項1至91中任一項之方法，其進一步包括按需(PRN)、有上限PRN、或治療及擴展(T&E)給藥之一或多個時段。
- 如請求項1至92中任一項之方法，其中VEGF受體融合蛋白係阿柏西普。
- 一種套組，其包含 • 包含VEGF受體融合蛋白之容器；及 • VEGF受體融合蛋白之使用指示， 其中該容器係小瓶或預填充注射器， 其中該容器包含≥ 100 mg/mL VEGF受體融合蛋白，或其中該容器包含≥ 114.3 mg/mL VEGF受體融合蛋白， 其中該指示包含用於向nAMD患者投予VEGF受體融合蛋白之指示， 其中該指示包含以每月(每4週)1次注射起始VEGF受體融合蛋白8 mg治療達3個連續劑量之指示， 其中該指示包含在該等初始3個連續劑量之後，注射間隔可延長至至多每16週或每20週之指示，且 其中該指示包含該治療間隔可基於視覺及/或解剖學結果之醫師診斷進行調整之指示。
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