JP2006511475A - 脈絡膜新生血管症の抑制方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、米国国立衛生研究所からの補助金Y12727により一部支援された。政府は本発明においてある種の権利を有する。
109: 1232; Arch Ophthal. 109: 1242)。残念ながら、レーザー治療を施された中心窩下病変を有するAMD患者は、3ヶ月追跡調査で視力のかなり急勾配の低減(平均3ライン)を経験した。さらに治療後2年目に、処置眼は、それらの非処置の対照より瑣末的に良好な視力を有しただけであった(それぞれ平均20/320および20/400)。本手法の別の欠点は、術後の視力が直ちにいっそう悪くなることである。
3年を越えて、そして>60%が5年で)(黄班光凝固の研究グループ(Macular Photocoagulation Study Group), Arch. Ophthalmol. 204: 694-701 (1986))。さらにCNVはレーザー治療には大きすぎるため、あるいは位置が確定され得ず、したがって医者が正確にレーザーを向けることができないため、CNVを発症する多数の患者は、レーザー療法のための良好な候補でない。したがって本発明までは、脈絡膜新生血管症を防止するかまたは有意に抑制する方法の必要性があると長い間思われていた。
られるが、これらに限定されない。
Klin. Forsch. Band 30, 37-39頁(2001))。それらの研究においては、他の型の新生血管形成、例えば脈絡膜新生血管症に関する考察はない。代わりに、血管内皮増殖因子(VEGF)およびその血清レベルの関与についての考察がある。VEGFは、多数の適応症に関連する因子であるが、それらに対する療法が上記の適応症を治療するのに有効であるという確実性を伴わない。例えばVEGFはAMDにおける病原性の新血管の形成に関与すると示唆されているが、しかしVEGF活性はAMDに関して動物モデルで試験されたことはない。したがってVEGF活性を標的化することによりAMDを治療する能力は依然として実験段階である。
より本明細書中に援用される。
技術分野における確立された判定基準に基づいた抑制または治療を必要とする個体を容易に診断し得る。
ビニルアルコールと混合され、そして慣用的投与のために錠剤化されるかまたは封入され得る。あるいは本発明の化合物は、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、カルボキシメチルセルロースコロイド溶液、エタノール、トウモロコシ油、落花生油、綿実油、ゴマ油、トラガカントゴムおよび/または種々の緩衝液中に溶解され得る。その他のアジュバントおよび投与方式は薬学的技術分野で既知であり、本発明の実施に用いられ得る。担体または希釈剤として、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル(単独、あるいは蝋または当該技術分野で既知のその他の物質を伴う)を含んでも良い。
り、これは親油性染料を含有する。このような染料はモレキュラープローブス(Molecular Probes)から入手可能であり、それらの例としては、ニューロンのトレーサーとして用いられる長鎖ジアルキルカルボシアニンおよびジアルキルアミノスチリル染料であるDiI、DiO、DiO、DiD、DiAおよびDiRが挙げられるが、これらに限定されない。血管ペイントによる動物の心臓内灌流と、その後の、任意の固定剤溶液、例えば4%パラホルムアルデヒド溶液(これに限定されない)中での洗浄により、血管が即時に染色される。組織は、灌流直後に蛍光顕微鏡により観察できる。染色は、異なる倍率の対物レンズを用いて高コントラストな画像が得られるよう、極めて低いバックグラウンドを有し、顕著に明るい。
Biosciencesから入手可能)までの範囲であり得る(ガウトリュー,A.等(Gautreau, A. et al.), PNAS, 96: 7300 (1999);アビール R.等(Abir R. et al.) Hum Reprod, 14: 299 (1999);およびアビール R.等(Abir R. et al. )Fertil Steril, 75: 141
(2001)参照)。コラーゲンのその他の供給源、例えば0.1×DME、pH4.0(Life TechnologiesからのDME粉末をNaHCO3を用いずに、しかしpH色指示薬を用いて、10×溶液を作製し、HClを用いてpHを4.0に調整し、次にこの溶液を水で希釈して、0.1×DME溶液を作製する)ならびに10%酢酸溶液中に溶解される凍結乾燥コラーゲン(例えばRocheからのラット尾コラーゲン)を用いることにより生成されるものが用いられ得る。
マトリゲル(商標)ベースの動物モデル
本出願内では、別記しない限り、利用される技法はいくつかの既知の参考文献、例えば以下の参考文献のいずれかに見出すことができる:分子クローニング(Molecular Cloning) : ラボラトリーマニュアル(A Laboratory Manual)(サムブルック等(Sambrook et
al.), コールド スプリング ハーバー ラボラトリー出版(Cold Spring Harbor Lab
oratory Press) (1989);「タンパク質精製ガイド」 (“Guide to Protein Purification”)酵素学における方法(Methods in Enzymology) (M.P.ドイッチェル(M.P. Deutshcer), 編, (1990) アカデミック プレス社(Academic Press, Inc.)); 動物細胞の培養(Culture of Animal Cells): 基礎技術のマニュアル(A Manual of Basic Technique), 第2版, リス社(Liss, Inc.), ニューヨーク(New York), N.Y., (1987)。
CNVの抑制
モデルの初期の特性化に際して、新生血管形成の生成におけるマトリゲル(商標)に対する炎症反応の潜在的な関与が存在する、と推測した。その結果、2つの既知の免疫抑制剤、シクロスポリンおよびラパマイシンを試験した。
血管ペインティング
CO2過剰投与により屠殺した正常3か月齢スプラーグ−ドーリーラットからの網膜を血管ペイント(DiI、0.1mg/ml)により灌流し、その後4%パラホルムアルデヒドを用いて灌流した。網膜を切り出して、同一固定剤液中で1時間、固定して、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中ですすぎ、スライドガラス上に平らに封入する(flat-mounted)。ニコンE800顕微鏡で顕微鏡写真を撮った。
マトリゲル(商標)注入領域におけるCNV
マトリゲル(商標)は、ネズミEHS(Engelbreth-Holm-Swarm)腫瘍からの細胞外マ
トリックス(ECM)タンパク質の抽出物であり、細胞培養実験において再構築基底膜として広範に用いられる。それは、in vivo検定であるマトリゲル(商標)プラグ検定において血管新生または抗血管新生性作用物質を評価するためにも用いられる(パッサニティ A,テイラー RM,フィリ R,等(Passaniti A, Taylor RM, Pili R, et al.) (1992) 再構築基底膜、ヘパリン、線維芽細胞増殖因子を用いた血管新生および抗血管新生作用物質の簡易、定量的な検定法(A simple, quantitative method for assessing angiogenesis and antiangiogenic agent using reconstituted basement membrane, heparin, and fibroblast growth factor). Lab Invest. 67: 519-528)。病理学的試験は、網膜色素上皮(RPE)とブルック膜との間の位置におけるCNVと細胞外マトリックス(ECM)の異常沈着物との間の会合を示す。AMDにおいて起こる異常沈着物を模倣するために、ラットの網膜下間隙にマトリゲル(商標)を注入した。マトリゲル(商標)注入直後に、新血管がマトリゲル(商標)沈着物を侵襲する。
ラパマイシンによるCNVの抑制
マトリゲル(商標)モデルを用いた潜在的な抗血管新生作用物質の初期スクリーンにおいて、ラパマイシンは、新血管形成を抑制する顕著な能力を実証した。免疫抑制剤として臨床的に用いられるラパマイシン(カハン BD(Kahan BD) (2001) シロリムス:包括的レビュー(Sirolimus: a comprehensive review). Expert Opin. Pharmacother. 2: 1903-1917)は、FKBP(FK506結合タンパク質)と結合して、FKBP−ラパマイシン複合体を形成し、これが次に、細胞増殖の中心制御物質であるmTOR(ラパマイシンの哺乳類標的)の機能を抑制する(シュメルツル T,ホール MN(Schmelzle T, Hall MN) (2000) TOR, 細胞増殖の中心制御(a central controller of cell growth). セル(Cell) 103: 253-262)。ラパマイシンは内皮細胞増殖(ビナルズ F,チャンバードJC,ポーイセギュア J(Vinals F, Chambard JC, Pouyssegur J) (1999) p70 S6「キナーゼ媒介タンパク質合成は血管内皮細胞増殖の主要なステップである」(kinase-mediated protein synthesis is a critical step for vascular endothelial cell proliferation). J. Biol. Chem. 274: 26776-26782)を、そしてVEGF(ユー Y,サト JD(Yu Y, Sato JD)(1999)「MAPキナーゼ,フォスファチジルイノシトール3−キナーゼ,およびp70 S6キナーゼはヒト内皮細胞の血管内皮増殖因子に細胞分裂誘起反応を
媒介する」(MAP kinases, phosphatidylinositol 3-kinase, and p70 S6 kinase mediate the mitogenic response of human endothelial cell to vascular endothelial growth factor). J. Cell Physiol. 178: 235-246)ならびにbFGF(塩基性線維芽細胞増殖因子)およびPDGF(血小板由来増殖因子)に対する応答を抑制する(ツァオ等(Cao et al). (1995) 増殖因子に刺激された血管平滑筋細胞のDNA合成におけるラパマイシンの影響(Effects of rapamycin on growth factor-stimulated vascular smooth muscle cell DNA synthesis). 塩基性線維芽細胞増殖因子および血小板由来増殖因子活性の抑制とFK506によるラパマイシンの拮抗作用(Inhibition of basic fibroblast growth factor and platelet-derived growth factor action and antagonism of rapamycin
by FK506). 移植(Transplantation) 59 (3): 390-5およびルイグロク等(Ruygrok et
al). (2003) ラパマイシンと循環器系内科(Rapamycin and cardiovascular medicine). Intern. Med. J. 33(3): 103-9参照)。腫瘍血管新生を遮断することも示されている(グバ M,フォン ブライテンブッフ P,スタインバウアー M,等(Guba M, von Breitenbuch P, Steinbauer M, et al). (2002) 抗血管新生によりラパマイシンは原発性および転移性の腫瘍増殖を抑制する:血管内皮増殖因子の関与(Rapamycin inhibits primary and metastatic tumor growth by antiangiogenesis: involvement of vascular endothelial growth factor). Nat. Med. 8: 128-135)。
FK506タクロリムス処理眼におけるCNV指数
水溶性でないFK506を、10μg/μlでマトリゲル(商標)(懸濁液として)と混合し、1.2μlを上記のように網膜下間隙に注射した。注射後10日目に眼を回収し、血管を血管ペイントで染色した。眼を5%アガロース中に包埋し、ビブラトームで連続切片を切断した(100μm厚)。蛍光顕微鏡によりCNVを検査し、各眼のCNV指数を算定した。結果を以下に示す。
Claims (37)
- 哺乳類における網膜または脈絡膜の血管新生媒介性疾患または症状を抑制し、治療し、または予防するための方法であって、血管新生を抑制し、低減しまたは予防するために有効な量の、イムノフィリン結合活性剤を含む組成物を血管新生媒介性疾患または症状を有する哺乳類に投与することを含む方法。
- 前記哺乳類はヒトである、請求項1に記載の方法。
- 前記血管新生媒介性疾患または症状は脈絡膜新生血管症、糖尿病性網膜症、黄斑変性および加齢性黄斑変性からなる群から選択される、請求項1または2に記載の方法。
- 前記血管新生媒介性疾患または症状は脈絡膜新生血管症および滲出性加齢性黄斑変性からなる群から選択される、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生媒介性疾患または症状は脈絡膜新生血管症である、請求項4に記載の方法。
- 前記組成物はラパマイシンを含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 治療に有効な量のラパマイシン、ラパマイシン類似体またはタクロリムスと、眼または眼の組織に投与するのに適した薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
- 治療に有効な量のラパマイシンを含む、請求項7に記載の組成物。
- 動物の網膜または脈絡膜組織における血管新生の低減方法であって、前記組織を請求項7に記載の医薬組成物と接触させることを含む方法。
- 動物の網膜または脈絡膜組織における血管新生を抑制または予防するための方法であって、前記組織を請求項8に記載の医薬組成物と接触させることを含む方法。
- 脈絡膜新生血管症または網膜の血管新生を特徴とする哺乳類の眼の網膜障害における視力の改善方法であって、哺乳類の眼にラパマイシン、ラパマイシン類似体またはタクロリムスを投与することを含む方法。
- ラパマイシン、ラパマイシン類似体またはタクロリムスは、眼内注入、網膜下注入、強膜下注入、脈絡膜内注入、結膜下注入、局所投与、経口投与および非経口投与からなる群から選択される投与方式により投与される、請求項11に記載の方法。
- 脈絡膜新生血管症は加齢性黄斑変性、推定眼ヒストプラスマ症候群、近視性変性、色素線条または眼性外傷の網膜または網膜下障害において起こる、請求項11に記載の方法。
- 前記哺乳類はヒトである、請求項11に記載の方法。
- 前記哺乳類はヒトである、請求項9に記載の方法。
- 前記哺乳類はヒトである、請求項10に記載の方法。
- ラパマイシン、ラパマイシン類似体またはタクロリムスは、眼内注入、網膜下注入、強膜下注入、脈絡膜内注入、結膜下注入、局所投与、経口投与および非経口投与からなる群
から選択される投与方式により投与される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。 - 前記イムノフィリン結合活性剤はラパマイシン、ラパマイシン類似体またはタクロリムスである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 血管新生または新生血管形成の治療のための別の作用物質の投与をさらに含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記新生血管形成はCNVである、請求項19に記載の方法。
- 前記作用物質は、ピロリジン、ジチオカルバメート(NFκB阻害剤);スクアラミン;TPN470類似体およびフマギリン;PKC(プロテインキナーゼC)阻害剤;Tie−1およびTie−2キナーゼ阻害剤;VEGF受容体キナーゼの阻害剤;プロテオソーム阻害剤、例えばベルケード(商標)(ボルテゾミブ、注射用);ラニブズマブ(ルセンチス(商標))および同一標的に対するその他の抗体;ペガプタニブ(マキュゲン(商標));ビトロネクチン受容体アンタゴニスト、例えばビトロネクチン受容体型インテグリンの環状ペプチドアンタゴニスト;α−v/β−3インテグリンアンタゴニスト;α−v/β−1インテグリンアンタゴニスト;チアゾリジンジオン、例えばロシグリタゾンまたはトログリタゾン;インターフェロン、例えばγ−インターフェロン、あるいはデキストランの使用および金属配位によりCNVに対して標的化されるインターフェロン;色素上皮由来因子(PEDF);エンドスタチン;アンギオスタチン;酢酸アネコルタブ;アセトニド;トリアムシノロン;テトラチオモリブデート;アキュタン(商標)(13−シスレチン酸);ACE阻害剤、例えばキノプリルまたはペリンドズリル;mTOR(ラパマイシンの哺乳類標的)の阻害剤;3−アミノサリドマイド;ペントキシフィリン;2−メトキシエストラジオール;コルヒチン;AMG−1470;シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えばネパフェナク、ロフェコキシブおよびジクロフェナク;t−RNAシンターゼモジュレーター;メタロプロテアーゼ13阻害剤;アセチルコリンエステラーゼ阻害剤;カリウムチャンネル遮断剤;エンドレペリン;6−チオグアニンのプリン類似体;環状ペルオキシドANO−2;(組換え)アルギニンデイミナーゼ;エピガロカテキン−3−ガレート;セリバスタチン;スラミンの類似体;ならびにビスダイン(商標)およびその他の光線感作物質から選択される、請求項19または20に記載の方法。
- 血管新生または新生血管形成の治療のための別の作用物質の投与をさらに含む、請求項11に記載の方法。
- 前記新生血管形成はCNVである、請求項22に記載の方法。
- 前記作用物質は、ピロリジン、ジチオカルバメート(NFκB阻害剤);スクアラミン;TPN470類似体およびフマギリン;PKC(プロテインキナーゼC)阻害剤;Tie−1およびTie−2キナーゼ阻害剤;VEGF受容体キナーゼの阻害剤;プロテオソーム阻害剤、例えばベルケード(商標)(ボルテゾミブ、注射用);ラニブズマブ(ルセンチス(商標))および同一標的に対するその他の抗体;ペガプタニブ(マキュゲン(商標));ビトロネクチン受容体アンタゴニスト、例えばビトロネクチン受容体型インテグリンの環状ペプチドアンタゴニスト;α−v/β−3インテグリンアンタゴニスト;α−v/β−1インテグリンアンタゴニスト;チアゾリジンジオン、例えばロシグリタゾンまたはトログリタゾン;インターフェロン、例えばγ−インターフェロン、あるいはデキストランの使用および金属配位によりCNVに対して標的化されるインターフェロン;色素上皮由来因子(PEDF);エンドスタチン;アンギオスタチン;酢酸アネコルタブ;アセトニド;トリアムシノロン;テトラチオモリブデート;アキュタン(商標)(13−シスレチン酸);ACE阻害剤、例えばキノプリルまたはペリンドズリル;mTOR(ラパ
マイシンの哺乳類標的)の阻害剤;3−アミノサリドマイド;ペントキシフィリン;2−メトキシエストラジオール;コルヒチン;AMG−1470;シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えばネパフェナク、ロフェコキシブおよびジクロフェナク;t−RNAシンターゼモジュレーター;メタロプロテアーゼ13阻害剤;アセチルコリンエステラーゼ阻害剤;カリウムチャンネル遮断剤;エンドレペリン;6−チオグアニンのプリン類似体;環状ペルオキシドANO−2;(組換え)アルギニンデイミナーゼ;エピガロカテキン−3−ガレート;セリバスタチン;スラミンの類似体;ならびにビスダイン(商標)およびその他の光線感作物質から選択される、請求項22または23に記載の方法。 - 非ヒト動物の血管を可視化するかまたは検出可能に標識する方法であって、親油性染料を用いた前記動物の心臓内灌流と、その後の任意の固定剤溶液中での洗浄を含む方法。
- 前記固定剤はパラホルムアルデヒドを含む、請求項25に記載の方法。
- 非ヒト動物の眼における新生血管形成の誘導方法であって、前記動物中へのコラーゲンまたはマトリゲル(商標)の網膜下注入を含む方法。
- 請求項27に記載の方法により生成される眼の新生血管形成を含む、非ヒト動物。
- 新生血管形成を抑制する候補化合物の同定方法であって、請求項28に記載の動物に前記化合物を投与すること、および新生血管形成が抑制されたか否かを判断することを含む方法。
- 哺乳類における網膜または脈絡膜の血管新生媒介性疾患または症状の治療または予防のための薬剤の製造のための、治療に有効な量のラパマイシン、ラパマイシン類似体またはタクロリムスと、眼または眼組織への投与に適した薬学的に許容可能な担体の使用。
- 前記疾患は、脈絡膜新生血管症または網膜の血管新生を特徴とし、該方法は、哺乳類の眼にラパマイシン、ラパマイシン類似体またはタクロリムスを投与することを含む、請求項31に記載の使用。
- 前記薬剤は、眼内注入、網膜下注入、強膜下注入、脈絡膜内注入、結膜下注入、局所投与、経口投与および非経口投与からなる群から選択される投与方式により投与される、請求項31に記載の使用。
- 前記脈絡膜新生血管症は加齢性黄斑変性、推定眼ヒストプラスマ症候群、近視性変性、色素線条または眼性外傷の網膜または網膜下障害において起こる、請求項32に記載の使用。
- 前記哺乳類はヒトである、請求項31に記載の使用。
- 血管新生または新生血管形成の治療のための別の作用物質の投与をさらに含む、請求項31に記載の使用。
- 前記新生血管形成はCNVである、請求項35に記載の使用。
- 前記作用物質は、ピロリジン、ジチオカルバメート(NFκB阻害剤);スクアラミン;TPN470類似体およびフマギリン;PKC(プロテインキナーゼC)阻害剤;Tie−1およびTie−2キナーゼ阻害剤;VEGF受容体キナーゼの阻害剤;プロテオソーム阻害剤、例えばベルケード(商標)(ボルテゾミブ、注射用);ラニブズマブ(ルセ
ンチス(商標))および同一標的に対するその他の抗体;ペガプタニブ(マキュゲン(商標));ビトロネクチン受容体アンタゴニスト、例えばビトロネクチン受容体型インテグリンの環状ペプチドアンタゴニスト;α−v/β−3インテグリンアンタゴニスト;α−v/β−1インテグリンアンタゴニスト;チアゾリジンジオン、例えばロシグリタゾンまたはトログリタゾン;インターフェロン、例えばγ−インターフェロン、あるいはデキストランの使用および金属配位によりCNVに対して標的化されるインターフェロン;色素上皮由来因子(PEDF);エンドスタチン;アンギオスタチン;酢酸アネコルタブ;アセトニド;トリアムシノロン;テトラチオモリブデート;アキュタン(商標)(13−シスレチン酸);ACE阻害剤、例えばキノプリルまたはペリンドズリル;mTOR(ラパマイシンの哺乳類標的)の阻害剤;3−アミノサリドマイド;ペントキシフィリン;2−メトキシエストラジオール;コルヒチン;AMG−1470;シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えばネパフェナク、ロフェコキシブおよびジクロフェナク;t−RNAシンターゼモジュレーター;メタロプロテアーゼ13阻害剤;アセチルコリンエステラーゼ阻害剤;カリウムチャンネル遮断剤;エンドレペリン;6−チオグアニンのプリン類似体;環状ペルオキシドANO−2;(組換え)アルギニンデイミナーゼ;エピガロカテキン−3−ガレート;セリバスタチン;スラミンの類似体;ならびにビスダイン(商標)およびその他の光線感作物質から選択される、請求項35または36に記載の使用。
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