JP2002500200A

JP2002500200A - 免疫抑制剤を含む局所眼科治療薬

Info

Publication number: JP2002500200A
Application number: JP2000527277A
Authority: JP
Inventors: ミランスツフリーック; アレクサンドルエゴロッフ; ヴラジミールマチュハ; ヨセフスツフリーック
Original assignee: ガレナアクチオバ・スポレチノスト
Priority date: 1997-12-30
Filing date: 1998-12-17
Publication date: 2002-01-08
Also published as: CA2317010A1; SK171798A3; PL341604A1; WO1999034830A1; HUP0004173A2; EP1058560A1; BG104558A; NO20003344D0; CZ287497B6; AU1481399A; NO20003344L; SK284246B6; CZ423797A3; HRP20000258A2

Abstract

(57)【要約】局所的眼科治療用の治療薬であって、単環式ウンデカペプチド類、マクロライドラクトン類またはコルチコステロイド類からなる群に属する免疫抑制剤０．０２〜５．０重量％を含み、基剤としてポリアルキレングリコール−ポリウレタン共重合体を１０重量％まで含む治療薬である。親水性基剤の場合、ポリアルキレングリコール−ポリウレタン共重合体が、ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）−α−ヒドロ−ω−ヒドロキシポリマーと１，１’−メチレン−ビス−（４−イソシアナトシクロヘキサン）との重量平均分子量１０００〜３０００の共重合体からなることが好ましく、また親油性基剤の場合、ポリアルキレングリコール−ポリウレタン共重合体が、ポリ［オキシ（メチル−１，２−エタンジイル）］−α−ヒドロ−ω−ヒドロキシポリマーと１，１’−メチレン−ビス−（４−イソシアナトシクロヘキサン）との重量平均分子量１６００〜１８０００の共重合体からなることが好ましい。上記治療薬は局所投与形態で一般的な賦形剤をさらに含むことができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（技術分野）本発明は、治療薬の眼組織への浸透性を高める賦形剤を含む生理的に受容可能
な基剤に溶解または分散させてなる親油性免疫抑制剤の局所眼科治療を目的とし
た治療薬に関する。

【０００２】（背景技術）局所的な眼科治療は、治療薬を眼瞼下の結膜嚢内および角膜上へ外部から投与
する場合と結膜下や球後へ注射によって投与する場合とがある。眼科疾患の治療法における局所投与医薬品の効果は、目の解剖学的、生理学的
性質に加えて、特に治療薬の物理的、化学的性質や投与形態、組成物の性質によ
って影響を受ける。治療薬の眼組織中への移行が、例えば流涙や瞬目の増加によ
る目の防御機構によって阻害され、これが角膜前領域での治療薬の濃度の減少を
もたらすことは良く知られている。治療薬の吸収は角膜との接触を長引かせるこ
と、および治療薬の浸透能力によって可能となる。目に局所投与された後の治療
薬の生体利用度は投与された薬剤の１〜１０％程度と少ないのが普通である。

【０００３】眼科疾患治療に使用される典型的な親油性の免疫抑制剤は、例えば単環式ポリ
ーＮ−メチル化ウンデカペプチド類、ラクトン系マクロライド類またはコルチコ
ステロイド類からなる群に属する、抗炎症性および免疫抑制活性を有する薬剤を
含んでいる。眼科治療に適したウンデカペプチド類は、シクロスポリン類、特に
シクロスポリン、［Ｎｖａ］²―シクロスポリン、［Ｖａｌ］²―シクロスポリン
およびジヒドロ［Ｖａｌ］²―シクロスポリンを含むものである。

【０００４】マクロライド抗生物質は眼疾患の治療に適しており、特にタクロリマスやシロ
リマスを含むものである。タクロリマスおよび構造的に類似した誘導体は、通常
アスコマイシン類として設計され、シロリマスおよび構造的に類似の誘導体は通
常ラパマイシン類として設計されている。

【０００５】局所治療に有用なコルチコステロイド類は、例えばコーチゾンおよびハイドロ
コーチゾン、プレドニソロンおよびメチルプレドニソロン、デキサメタソンおよ
びフルオロメタソンのような物質を含んでいる。

【０００６】局所投与における上記シクロスポリン類の治療的効果は、特に危険を伴う角膜
移植や、乾性角結膜炎、慢性角膜炎、ベーチェット症候群、シェーグレン症候群
、内因性ぶどう膜炎のような自己免疫疾患だけでなく、蚕食性角膜潰瘍のような
角膜の潰瘍性疾患で実証されている。

【０００７】マクロライド抗生物質は、器官や組織の移植で高い免疫抑制効果が証明されて
おり角膜移植に有望である。コルチコステロイド類は眼科手術後の炎症の治療に
有用であり、また角膜移植後の免疫反応を抑制する。

【０００８】本発明に記載された全３種の活性薬剤は、炎症性および自己免疫性の眼疾患の
治療にも全身的に投与される。しかし、全身投与の場合、治療の重篤な副作用の
ため、少量でのみ使用することができる。全身投与に伴う副作用は、治療する場
所やその最も近い近傍にのみ薬剤の活性を集中することによる合理的な局所投与
によって減少または排除することができる。

【０００９】Ｎ−メチル化環状ウンデカペプチド類、マクロライドラクトン類およびコルチ
コステロイド類の群からなる治療薬は、その非イオン形態のため、眼科投与で生
理学的に受容可能な水や親水性担体にはわずかに溶けるだけである。そのため実
際、古典的な点眼剤を作ることは難しい。例えばシクロスポリン類の水溶解度は
２５℃で１６〜３０μｇ/ｍｌであるが、より極性の大きい分子である［Ｔｈｒ］²−シクロスポリンはより極性の小さい［ＮＶａ］²−シクロスポリンより水に
溶けやすい。上記群からなる薬剤の親油性の相対的評価のために、水相およびｎ −オクタノールによって表される親油相間の分配係数Ｐの値を用いることができ
る。コルチコステロイド剤の場合、例えばｌｏｇＰの値は１．２（プレドニソロン）〜４．３（フルロビプロフェン）の範囲である。シクロスポリン類の群では
、免疫抑制活性を有する薬剤のｌｏｇＰは１．１〜３．１の範囲である。アスコマイシン類およびラパマイシン類の分配係数は公表されていないが、水溶解性に基づいて想定することができシクロスポリン類のそれと同等と思われる。

【００１０】前眼部および後眼部における水晶体過敏性眼内炎およびぶどう膜炎の治療方法
または涙液生産減少が明らかな眼疾患の治療方法として、シクロスポリン類の群
からなる眼科局所投与薬剤を開示している最初の特許公報は、米国特許第４，６
４９，０４７号公報および第４，８３９，３４２号公報である。いずれの特許公
報も投与形態を特定しておらず、また植物油、動物油、鉱物油、シリコーンオイル
類；リポソーム類さらにアルコール類、ジメチルスルホキサイド、ポリオキシエ
チル化ひまし油を含む製薬上許容される基剤を用いた溶液、懸濁液、軟膏の使用も予見できない。当該特許公報は実施例または請求の範囲に適切な賦形剤の重量
割合を開示していない。

【００１１】米国特許第４，８６５，８４６号公報は眼科領域で投与されるコレチコステロ
イド類、シクロスポリン類および抗生物質のグループに関連するものであり、液
体または軟膏基剤に溶解した治療薬の溶液を、同一かまたは異なる治療薬を含む生分解性物質の粒子と共存させる輸送系およびそのような輸送系の製造方法を特
許請求している。当該特許公報の実施例から結論付けられることは、コラーゲン、ゼラチン、ポリビニルアルコールおよびメチルセルロース誘導体などの生分解
性物質から０．４〜１．０ｍｍの大きさの３次元粒子を製造し、治療薬を上記生
分解性粒子に混合することに加えて上記粒子を液体または軟膏基剤に分散させる
ことは、非常に面倒でかつ有効な製造方法として適当ではないということである。

【００１２】英国特許第２，２２４，２０５号公報には、シクロスポリン類を植物油とワセ
リンの混合物からなる基剤に含有させた、目およびその周辺の組織へ投与する局
所製剤が開示されている。しかし、この特許公報に記載された方法で得られる治
療薬は、羊毛由来のステロイド材料に基づく物質を乳化剤として含んでいる。このような物質の使用を避けることが最近報告されており、それは羊脂中に含まれることがある殺虫剤成分によるアレルギーおよび刺激の影響が懸念されるからで
ある。

【００１３】国際特許公報ＷＯ９３／２３０１０には、シクロスポリンをポリエトキシ化脂肪酸エステル、ポリエトキシ化アルキルエーテルおよびポリエトキシ化アルキル
フェニルエーテルの群からなる界面活性剤を含む水性媒体中に低濃度で含ませた
眼科製剤が記載されている。国際特許公報ＷＯ９５/３１２１１には、シクロスポリンを含む、涙腺に特に親和性のある乳化した眼科処方が記載されている。

【００１４】欧州特許公報ＥＰ０６９６４５２Ａ１には、コルチコイド類およびシクロスポ
リン類を含む治療薬を０．０１〜５％含む治療に有用な真に酸性（euacidic）か
つ等張なナノエマルション（nanoemulsions）が記載されている。上に挙げた特許公報は、角膜を通して房水、虹彩、ぶどう膜のような目の内部構造への治療薬の
浸透を増加させるという特定の問題を解決していない。

【００１５】（発明の開示）本発明の目的は、局所投与治療薬の角膜を通しての浸透を増加させることであり、治療薬中の最適の補助剤の使用によって目の内部組織中の治療薬剤の治療的活性レベルを得ることである。この課題は体液や組織に非常に溶けにくい治療薬
の場合には殊に困難である。水に溶けにくい治療薬とは、通常１重量部の物質を
溶かすのに１０００〜１００００容積部の水を必要とするような物質である。そ
のような薬剤は、シクロスポリンまたは［ＮＶａ］²−シクロスポリンで代表される単環式ウンデカペプチド類の群、シロリマスまたはタクロリマスで代表され
るマクロライド構造を持ったラクトン類の群およびプレドニソロンまたはデキサ
メタソンで代表されるコルチコイド類の群からなる免疫抑制剤を特に含んでいる
。

【００１６】本発明は局所眼科治療のための治療薬について記載しており、この治療薬は下
記の一般式(I)で表されるポリアルキレングリコール−ポリウレタン共重合体を１０重量％まで含む生理的に受容可能な基剤に免疫抑制剤０．０２〜５．０重量
％を溶解または分散させてなることを特徴としている。

【００１７】

【化２】

【００１８】（式中、ｎは８〜５１、ｍは主として１〜４であり、ＲはＣＨ₃基または水素原子である。）本発明の免疫抑制剤は、その量が０．１〜３．０重量％のシクロスポリン及び
／又は［ＮＶａ］²−シクロスポリン、０．０５〜２．０重量％のタクロリマス及び／又はシロリマス、および０．０２〜１．０重量％のデキサメタソン及び/ 又はプレドニソロンからなる群から選ばれる。これらの化合物の化学的に正確なＣＡＳの名称は下記に示すようにＣＴＦＡ命
名法で簡略化して表される。

【００１９】

【表１】

【００２０】ＣＴＦＡ命名法においては、ＰＥＧおよびＰＰＧはそれぞれポリエチレングリ
コール及びポリプロピレングリコールに対応し、ＳＭＤＩは飽和したメチレンジフェニルイソシアネートに対応する。

【００２１】上記化合物は、例えばポリオールプレポリマー−２（ＰＰＧ−１２／ＳＭＤＩ
共重合体）、ポリオールプレポリマー−１４（ＰＰＧ−５１／ＳＭＤＩ共重合体
）およびポリオールプレポリマー−１５（ＰＰＧ−８／ＳＭＤＩ共重合体）の販
売名で販売されており、ペネダーム社（PNEDERM Incorporated）で製造されている。

【００２２】皮膚に関する用途としてこれらの共重合体は知られている。これらは皮膚に対
する強い活性を有し、角質層に容易に沈着物を形成する。このように治療薬の長期持続的な液体貯蔵性が角質間に形成されるので、皮膚中での治療薬の作用を持
続することができる。

【００２３】皮膚科製剤および化粧品分野でのポリオールプレポリマーの使用に関して、例えば米国特許第４，９７１，８００号、第５，０４５，３１７号および第５，０
５１，２６０号の各公報で特許請求されている。

【００２４】皮膚の解剖学的構造は目の角膜のそれとは著しく相違するにも拘わらず、ポリアルキレングリコール−ポリウレタン共重合体が溶解性の小さい免疫抑制剤の角
膜を通しての浸透性を著しく増加させるということが発見されたことは驚くべき
ことである。上記現象は、上記の治療薬が上記共重合体の存在下で親水性および
疎水性の両者の生体無害の基剤に混合されている眼科薬剤で実証された。

【００２５】ポリアルキレングリコール−ポリウレタン共重合体系の賦形剤が１０％までの
適用濃度である本発明の治療薬が、治療的に活性な免疫抑制剤の目の内部構造へ
の浸透が増加することが実証されたにも拘らず、眼刺激を増加させないことが見
出されたことは驚くべきことである。さらに、本発明の製剤の繰り返し投与後の
組織学的調査は、目の内部構造の損傷の可能性を何ら示していない。逆にアゾー
ンを０．１％程度の低濃度かそれ以上の濃度で投与したとき、眼刺激や眼毒性が
明らかに現れることが記載されている。アゾーンは角膜を通しての治療薬の浸透
性を向上させるのに使用する物質として知られている（イズメイル(Ismail)Ｉ．
Ｍ．等、Pharm.Res.,9(6),817-821,1992）。

【００２６】良好な生物学上の性質を得ることは、本発明の共重合体の質的な要素に依存し
、特に未反応のジイソシアネート成分やそれぞれのポリアルキレングリコールの残留濃度に依存する。共重合体の典型的な要素を次に要約する。

【００２７】

【表２】

【００２８】ポリアルキレン−ポリウレタン共重合体はオリゴマ−の混合体であり、その割
合は一般式の添え字「ｍ」で表され、1〜４が支配的である。

【００２９】製造されている種々のタイプの共重合体は、ゲル浸透クロマトグラフィーで測定された典型的な分子量分布を持っている。例えばＰＰＧ−１２／ＳＭＤＩ共重
合体の場合、分子量の割合は、２２〜２３％（分子量１５００〜２０００にピークのあるもの）１６〜２５％（分子量２４００〜３３００にピークのあるもの）２８〜４５％（分子量３７００以上にピークのあるもの）ポリアルキレングリコール部分に末端ヒドロキシル基を有する共重合体の両タ
イプは、上述した治療薬の角膜（実質）中央部への沈着を著しく増加させる。角
膜実質は含水率が高い。異なる分子量を持った共重合体部分の段階的な親油性に
よって角膜内部に濃度の勾配が生じ、このことが非常に水に溶けにくい免疫抑制
剤が、生きた細胞のわずか約５層の上層からなる角膜上皮の親油性の強い層にだ
けしか固定されない理由である。

【００３０】一方、親油性の眼科用基剤は植物性あるいは動物性のトリアシルグリセリン（例えばひまし油、トウモロコシ油、ごま油または魚油）およびそれらの水素化物からなっている。炭化水素混合物、例えばワセリンとして知られているヘキサメ
チルテトラコサエンのような飽和炭化水素やスクワレンとして知られている不飽
和分岐炭化水素またはそれらの水素化物−スクワラン−を、トリアシルグリセリ
ンの中にある限定量の範囲で混合することもできる。親油性基剤もまた中鎖Ｃ₈ 〜Ｃ₁₂のアシル残基と長鎖Ｃ₁₄〜Ｃ₂₂のアシル残基とを有するトリグリセリルエ
ステルからなる構造的脂質を含んでいる。またＣ₁₄〜Ｃ₂₂の脂肪酸のポリグリセ
リルエステルは、親水−親油平衡バランス値（ＨＬＢ）が６より小さく、油性の
性質を持っており、無刺激性の親油性眼科用賦形剤として有用である。Ｃ₁₂〜Ｃ ₂₃ の脂肪族アルコール類もまたこの目的に使用される。

【００３１】本発明の製剤に使用する親水性眼科用基剤は、水または特にグリセリンまたはポリエチレングリコールのようなアルキレングリコールを通常含んでいる。ポロ
キサマー(poloxamers)やメロキサポール(meroxapols)として知られているエチレ
ンオキサイド−プロピレンオキサイドブロック共重合体もまた有用である。両タイプの眼科用基剤はまた１５〜３７℃の温度で液体または半固体の性質を
有する。

【００３２】添加物としての賦形剤はこの発明の局所眼科用治療薬の基剤の中に技術的に必
要な量だけ存在し、その選定は選択された特定の投与形態に依存している。溶液
では、そのような賦形剤は、液体または半固体の密度を有し、目に対して生理的に
受容可能な溶媒および可溶化物質を含んでいる。乳化および懸濁可能な分散製剤
では、そのような賦形剤はその相の安定化剤を付加的に含んでいる。眼科製剤の複数投与の包装体では抗菌性の薬剤を通常添加している。

【００３３】ＰＥＧ-８/ＳＭＤＩ共重合体の分子量は３０００を超えないので、親水性基剤
を用いて、薬剤中での、その浸透圧への寄与を考慮することが好ましいし、必要
ならイオン性または非イオン性の性質を持った賦形剤を加えて通常の方法でその
イオン強度を調節することが好ましい。眼反応評価の計画を示す表３を添付した。

【００３４】

【表３】

【００３５】（実施例）以下の実施例は本発明の治療薬の種々の組成について記載しているが、これに限
定されるものではない。

【００３６】実施例１点眼薬

【表４】

【００３７】ステリドーズ系ＡＢ(Steridose System AB)マグネチックスターラーを備えた１００リットル容量の釜の中でＰＰＧ−１２／ＳＭＤＩ共重合体およびジグリセ
リルモノオレエートをトウモロコシ油と混合する。この混合物に昇華したばかり
のクロロブタノールおよびシクロスポリンを雰囲気温度で溶解する。その溶液を
滅菌された貯蔵器中にろ過限界０．２μｍのメンブランフィルターを通して無菌
的にろ過する。ろ過した製品をＢＦＳ系装置上の容量５ｍｌのポリエチレンバイ
アルに詰める。２種類の濃度の製剤について、下記の方法に従い家兎の眼刺激性を評価した。

【００３８】１％および２％のシクロスポリンをそれぞれ含む実施例１の点眼剤と、共重合
体を含まない偽薬（プラシーボ）について、毒物学のＥＴＡＤ委員会が推奨する
方法で眼刺激の評価をした。点眼薬はそれぞれ６羽のニュージーランド白色家兎
で試験された。この動物はその年齢に対応した体重２．１９〜４．６２ｋｇの通
常の品質のものであった。家兎は個別に金属ケージ内に収容し、飼育場の環境（
温度２２±２℃、相対湿度５０〜７０％）に慣らされた。家兎は標準のＫＫＫ/ Ｌ食餌と飲料水を任意に与えられた。

【００３９】点眼薬は1回の量５０μｌを逐次２５μｌずつ２つに分けられてそれぞれの目に投与された。目の状態（結膜、角膜、虹彩、および涙液生産）を投与前および
投与後２４，４８、７２時間に観察・記録した。角膜を市販のフルオレッセイン
溶液を用い青色光線で検査した。生理的溶液を同じ方法で同じ量24時間後に点眼
した。結膜、角膜、虹彩および涙液生産の変化を表１で与えられた計画に従って
評価した。２４，４８，７２時間後に６羽全部の家兎で検出された累積値は次の
とおりである。

【００４０】

【表５】

【００４１】

【数１】

【００４２】刺激性の分類：程度０〜１０刺激性なし１１〜２５わずかに刺激２６〜５６中程度の刺激５７〜１１０強い刺激

【００４３】実施例２点眼薬

【表６】

【００４４】組織病理学的試験について記載された方法に従って、製剤を犬に１９日間投与
して許容度を評価し、またシクロスポリンの眼組織への浸透を評価した。

【００４５】１０頭の月齢１２〜１６ヶ月の雄のビーグル犬を試験に用いた。犬は周期的な
間隔で処理された。適切な周期で犬はキャンバック、ドヒバック−パルボおよび
リスセリンワクチン(Canvac,Dohyvac−Parvo and Lyscelin vaccines)で処理された。

【００４６】犬は通常の状態で０．９×１．０ｍの広さの小屋に個別に収容された。犬には
標準のペレット化したRo XIII食餌を犬ごとに３００ｇの配給量で与えた。飲料水は犬が随意に飲めるようにした。

【００４７】実施例２による試験製剤を毎日４回、５頭の犬（試験群）に通常の包装から点
滴器を用いてそれぞれの目の角膜上に２時間周期で投与した。点眼後まぶたを軽
く抑えることによって角膜上への製剤の広がりが達成された。対照群（５頭の犬
）に、同様の方法で偽薬を投与した。いずれの製剤も継続的に１９日間投与した
。眼科学的試験を投与開始前および投与期間の最後に行った。眼耐性を表１の計
画に従って毎日最初の投与の前に再評価した。角膜に起こりうる混濁の存在およ
びその範囲（程度０〜４）、虹彩の状態および反応（程度０〜２）、結膜の紅斑
および浮腫の存在（程度０〜４）および分泌物の存在（程度０〜３）を評価した
。製剤ＡおよびＢいずれも刺激なしと分類された。

【００４８】２頭の犬を組織病理学的試験に使用し、実施例２の製剤を毎日４回それぞれの
結膜嚢内に１滴投与した。対照の犬にも試験を実施し、同様な方法で偽薬を投与
した。試験期間は１９日間であった。

【００４９】最後の投与の１時間後に、犬をチオペンタール麻酔下で放血によって屠殺した
。眼球を眼窩から注意深く取り出し、１０％の中性ホルマリン中で固定した。鋭
いかみそりの刃を用いてそれぞれの目を眼神経の入口から角膜端まで切開した。
次により大きな眼部を巾約８ｍｍの薄片を作るのに使用した。その薄片は角膜、
瞳孔、水晶体および眼神経を含んでいた。それぞれの涙腺を眼球に近接したそれ
ぞれの眼窩の外側部分から分離した。

【００５０】組織学的標本は標準のパラフィン法で作製し、約６μｍ厚に切り、ヘマトキシ
リンーエオジンでムコ多糖類のＰＡＳ法によって染色し、クレシルバイオレット
およびアルシアンブルーでバンギーソン(Van Gieson)法およびハーレミューラー
(Halle-Muller)技術によって染色した。

【００５１】対照の犬の眼球および実施例２の製剤を投与された犬の眼球の組織写真はいず
れも記録されている眼構造（角膜、強膜、結膜、脈絡膜、網膜、毛様体、虹彩、
水晶体、前房および後房、視神経、眼筋や眼球周囲組織の部分）のいかなる場所
にも何ら特異性を示さなかった。上眼瞼の後ろの部分にある結膜にも涙腺にも変
化はなかった。

【００５２】眼組織への浸透月齢がそれぞれ１２〜１６ヶ月の４頭のビーグル犬の群を試験に使用した。そ
れらの犬のうち３頭には、実施例２の製剤ＡまたはＢを（トリチウムで特別に標
識した２ｍＣｉ/ｍｌの活性を持ったシクロスポリンを含む）を０．０３ｍｌ両眼に投与した。投与は２日間、毎日２時間おきに４回行い、３日目には製剤を３
回投与して、合計１１回の投与を行った。４番目の犬には標識されていない実施
例２の薬剤を同量、同頻度で投与した。

【００５３】最後の投与の１時間後に犬はチオペンタール麻酔下に頚動脈を切って放血死さ
せた。次にそれぞれの犬から両眼を結膜と涙腺を含めて摘出した。４頭全ての犬
からの右目を２％カルボキシメチルセルロースゲルに埋入し、自動放射能検定の
ためｎ−ヘキサン／ドライアイス混合物中で凍らせた。左眼から採取した個々の
組織の２５％の試料を秤量し、２５％ＫＯＨを２０％エタノールに溶解した液１
ｍｌ中に溶解した。ワラックラックベータ(Wallac Rackbeta)液体シンチレーション分光光度計を用いて放射能を測定した。測定された放射能の値（ｄｐｍ）か
ら計算によって組織１ｇ当たりの投与物質をナノグラム（ｎｇ）数として求めた
。

【００５４】

【表７】

【００５５】硝子体、水晶体、強膜および網膜中のシクロスポリンの測定値はバックグラウン
ドレベルであった。

【００５６】実施例３点眼薬

【表８】

【００５７】両方の組成物は活性物質１ｍｇ当たり１ＭＢｑの量でトリチウム化されたシクロスポリンで標識された。両製剤をそれぞれ体重３〜３．５ｋｇの、３羽の雄と
３羽の雌を含む６羽の家兎の群に投与した。製剤Ａを左眼に、常に角膜上に（結
膜嚢にではなく）点眼した。

【００５８】投与は１５分間隔で３時間（合計１２回の投与）、マイクロピペットを用いて
各回製剤１５μｌ（合計３．６ｍｇのシクロスポリン）とした。最終点眼の１５
分後に家兎を屠殺し、すべての目から房水を採取し、角膜、虹彩およびぶどう膜
試料を調製した。

【００５９】組織試料を秤量し、ワラックラックベータ液体シンチレーション分光光度計で
放射能測定のための処理を行った。測定された活性値（ｄｐｍ）は組織１ｇ当た
りのシクロスポリンのｎｇ（ナノグラム）量として濃度が計算された。両製剤におけるシクロスポリン濃度（ｎ＝６）の平均値は以下のとおりである
。

【００６０】

【表９】

【００６１】添付の図面は１％のＰＰＧ-５１/ＳＭＤＩ共重合体を実施例３の局所眼科治療
薬に添加したときの効果を示すグラフで、角膜中へのシクロスポリンの吸収（図１）、虹彩中への浸透（図２）、房水中への浸透（図３）およびぶどう膜中への浸
透（図４）を示している。有色家兎の雌雄のグループで吸収の有意な増加が起こ
っている。１滴ずつ１２回投与後のシクロスポリン濃度の平均増加量は次のとお
りである。角膜、３．３倍；虹彩、５．２４倍；房水、５．０８倍；およびぶどう膜、５．２倍
。

【００６２】実施例４軟膏

【表１０】

【００６３】トコフェロール、共重合体および活性物質を、ひまし油と水素化油との滅菌混
合物に６０℃で溶解し、無菌状態で熱濾過し、塗布器の付いた管に詰めた。

【００６４】実施例５点眼薬

【表１１】

【００６５】調製した溶液を分離限界０．２μｍのメンブランフィルターで濾過し、塗布
器の付いたガラスバイアルに詰めた。

【００６６】実施例６点眼薬

【表１２】

【００６７】調製した溶液を分離限界０．２μｍのメンブランフィルターで濾過し、塗布器
の付いたポリエチレンバイアルに詰めた。

【００６８】（産業上の利用性）本発明は医薬品産業における局所眼科治療薬の製造を可能にした。本発明の製
剤は免疫抑制剤の眼組織への高い浸透および耐性に特徴がある。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例３においてＰＰＧ-５１/ＳＭＤＩ共重合体を１％添加したと
きのシクロスポリンの角膜中への吸収を示すグラフである。

【図２】実施例３においてＰＰＧ-５１/ＳＭＤＩ共重合体を１％添加したと
きのシクロスポリンの虹彩中への浸透を示すグラフである。

【図３】実施例３においてＰＰＧ-５１/ＳＭＤＩ共重合体を１％添加したと
きのシクロスポリンの房水中への浸透を示すグラフである。

【図４】実施例３においてＰＰＧ-５１/ＳＭＤＩ共重合体を１％添加したと
きのシクロスポリンのぶどう膜中への吸収を示すグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 47/34 Ａ６１Ｐ 27/02 Ａ６１Ｐ 27/02 37/06 37/06 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者スツフリーックヨセフチェコ共和国、76763 フラビニェ 121 Ｆターム(参考） 4C076 AA14 BB24 CC10 EE22E FF15 4C084 AA02 BA18 CA04 DA11 NA05 ZA331 ZB081 4C086 AA01 CB22 DA10 MA01 MA05 NA05 ZA33 ZB08

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】局所眼科用治療薬であって、シクロスポリン、[Nva]²−シク
ロスポリン、タクロリマス、シロリマス、デキサメタソン及びプレドニソロンか
らなる群から選ばれる少なくとも一種の免疫抑制剤０．０２〜５．０重量％を、
一般式（I）【化１】（式中、ｎは８〜５１、ｍは１〜４であり、ＲはＣＨ₃基または水素原子である。）で表されるポリアルキレングリコールーポリウレタン共重合体を１０重量％まで
含む生理的に受容可能な基剤に溶解または分散させてなり、場合によって局所投
与形態で一般的な賦形剤を含むことを特徴とする局所眼科用治療薬。
【請求項２】シクロスポリン及び／又は[Nva]²−シクロスポリンを０．１
〜３．０重量％含むことを特徴とする請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】タクロリマス及び／又はシロリマスを０．０５〜２．０重量
％含むことを特徴とする請求項１に記載の薬剤。
【請求項４】デキサメタソン及び／又はプレドニソロンを０．０２〜１．
０重量％含むことを特徴とする請求項１に記載の薬剤。
【請求項５】親水性基剤の場合、ポリアルキレングリコール−ポリウレタ
ン共重合体が、ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）−α−ヒドロ−ω−ヒド
ロキシポリマーと１，１’−メチレン−ビス−（４−イソシアナトシクロヘキサ
ン）との重量平均分子量１０００〜３０００の共重合体であることを特徴とする
前記請求項１〜４のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項６】親油性基剤の場合、ポリアルキレングリコール−ポリウレタ
ン共重合体が、ポリ［オキシ（メチル−１，２−エタンジイル）］−α−ヒドロ
−ω−ヒドロキシポリマーと１，１’−メチレン−ビス−（４−イソシアナトシ
クロヘキサン）との重量平均分子量１６００〜１８０００の共重合体であること
を特徴とする前記請求項１〜５のいずれか１項に記載の薬剤。