MXPA05004488A

MXPA05004488A - Composicion para el tratamiento de la degeneracion macular.

Info

Publication number: MXPA05004488A
Application number: MXPA05004488A
Authority: MX
Inventors: B Zeldis Jerome
Original assignee: Celgene Corp
Priority date: 2002-10-31
Filing date: 2003-10-31
Publication date: 2005-07-26
Also published as: WO2004041190A3; AU2003287381A1; NZ540186A; KR20050061586A; EP1562597A4; JP2006508950A; TW200423936A; WO2004041190A2; EP1562597A2; CN1732001A; BR0315931A; ZA200503467B; AU2003287381B2; TWI310312B; CA2504024A1

Abstract

Se describen los metodos de tratamiento, prevencion y/o manejo de la degeneracion macular. Las modalidades especificas incluyen la administracion de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisomero, clatrato o profarmaco, aceptables farmaceuticamente del mismo, solos o en combinacion con un segundo agente activo y/o cirugia. Tambien se describen las composiciones farmaceuticas, las formas de dosificacion unitarias simples, y los equipos adecuados para el uso de los metodos de la invencion.

Description

COMPOSICIÓN PARA EL TRATAMIENTO DE LA DEGENERACIÓN MACULAR 1. CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a los métodos para tratar, prevenir y manejar o controlar la degeneración macular o de la mácula (MD) y los síndromes relacionados, los cuales comprenden la administración de fármacos inhibidores de la citocina selectiva, individualmente o en combinación con las terapéuticas conocidas . La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas y regímenes de dosificación. En particular, la invención abarca el uso de fármacos inhibidores de la citosina selectiva en conjunción con intervenciones quirúrgicas, y/u otras terapias estándar para la degeneración de la macula. 2. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 2.1 PATOBIOLOGIA DE LA DEGENERACIÓN DE LA MÁCULA La degeneración de la mácula (MD) es una enfermedad de los ojos que destruye la visión central dañando la mácula. La mácula es parte de la retina, una capa delgada de células nerviosas que recubre la mayor parte del interior del globo ocular. Las células nerviosas en la retina detectan la luz y envían señales al cerebro sobre lo que el ojo ve. La mácula se encuentra cerca del centro de la retina en la parte posterior del globo ocular y proporciona la visión central aguda que un animal utiliza para enfocar lo que se encuentra f ente a él . El resto de la retina proporciona la visión lateral (periférica) . Existen dos formas de MD: atrófica ("seca") y exudativa ("húmeda"). Riordan-Eva, P.f Eye in Current Medical Diagnosis and Treatment, 41 ed. 210-211 (2002) . El noventa por ciento de los pacientes tienen la forma seca, en tanto que sólo el diez por ciento tienen la forma húmeda. Sin embargo, los pacientes con la forma húmeda pueden perder hasta el noventa por ciento de su visión. DuBosar, R. , J". oí Ophthalmic Nursing and Technology, 18:60-64 (1998). La degeneración de la mácula o macular resulta en la presencia de neovascularización coroidea (C VM) y/o atrofia geográfica del epitelio pigmentado de la retina (RPE) en un ojo con una pequeña hialina o cuerpo laminado que aparecen detrás de la retina del ojo. Bird, A. C, Surv. Ophthamol. 39:367-74 (1995). Las pequeñas hialinas son puntos blancuzcos-amarillentos redondeados en el fondo del ojo, localizados en el exterior de la neurorretina. Los síntomas adicionales de la MD incluyen desprendimiento del RPE (PED) y tejido de cicatriz en forma de disco submacular. Algvere, P. V., Acta Ophthalmologica Scandinavica 80:136-143 (2002). La neovascularización coroidea es un problema que se relaciona con una amplia variedad de enfermedades de la retina, pero está asociada más comúnmente con la MD. La CNVM se caracteriza por vasos sanguíneos anormales que surgen de la coroides (la capa de tejido rica en vasos sanguíneos justo detrás de la retina) que crecen a través de las capas de la retina. Estos nuevos vasos son muy frágiles y se rompen fácilmente, provocando que la sangre y los fluidos se combinen dentro de las capas de la retina. Cuando los vasos se derraman, estos afectan el delicado tejido de la retina, provocando que se deteriore la visión. La severidad de los síntomas depende del tamaño de la CNVM y su proximidad a la macula. Los síntomas de los pacientes pueden ser muy moderados, tales como un área de visión borrosa o distorsionada, o más severos, tales como un punto ciego central . Los pacientes que tienen una pequeña hialina y posiblemente anormalidades pigmentarias, pero sin CNVM o atrofia geográfica, se diagnostican de manera general como que padecen maculopatía asociada a la edad (ARM) . Id. La marca distintiva histopatológica de la ARM y la MD es una capa continua de material granular fino depositada en la parte interna de la membrana de Bruch en la base de las células del RPE. Sarks, J. P., et al., Eye 2 (Pt. 5): 552-77 (1988). Se piensa que estos depósitos básales se deben acumular como productos de desecho de la fagocitosis continua del RPE o el material del segmento externo de los fotorreceptores . Los depósitos básales llevan a un engrosamiento y permeabilidad disminuida de la membrana de Bruch. Se ha hipotetizado que la permeabilidad disminuida al agua daña el intercambio de nutrientes, atrapa el agua y acentúa el desarrollo de hialina delgada suave y PED y lleva eventualmente a la atrofia de las células RPE. Id. Sin embargo, la comprensión global actual de la patogénesis de la ARM y la MD es incompleta. Cour, M. et al., Drugs Aging 19: 101-133 (2002). Puesto que la MD es más predominante en las personas de edad avanzada, el segmento de la población con mayor crecimiento, la MD está destinada a convertirse en un problema importante tanto económicamente y socialmente. La degeneración de la macula es la causa más común de pérdida visual en los países desarrollados en los individuos con más de 60 años. La degeneración de la macula ha eliminado la visión central de 1.7 millones de Americanos y otros 11 millones, están en riesgo. DuBosar, R. , J. of Ophthalmic Nursing and Technology, 18:60-64 (1998). Actualmente no existe cura. Rhoodhooft, J., Bull. Soc. Belge Ophthalmol . 276: 83-92 (2000) . Por lo tanto, existe una necesidad urgente en cuanto a tratamientos efectivos para la MD. 2.2 TRATAMIENTOS PARA LA DEGENERACIÓN DE LA MÁCULA ASOCIADA CON LA EDAD Hasta hace poco, la fotocoagulación por láser era el único tratamiento usado rutinariamente para la MD, y esta proporciona sólo resultados modestos. La fotocoagulación por láser es un tipo de cirugía láser que utiliza un haz intenso de luz para quemar pequeñas áreas de la retina y los vasos sanguíneos anormales detrás de la macula. Las quemaduras forman tejido de cicatriz y sellan los vasos sanguíneos, conteniéndolos de los derrames bajo la macula. La fotocoagulación por láser es efectiva solamente para pacientes que tienen MD húmeda. Además, la fotocoagulación por láser es una opción viable sólo para el 13% de esos pacientes. Joffe, L. et al., International Ophthalmology Clinics 36 (2) : 99-116 (1996) . La fotocoagulación por láser no cura la MD húmeda, en lugar de eso detiene o previene algunas veces la pérdida adicional de la visión central. Sin tratamiento, sin embargo, la pérdida de la visión a partir de la MD húmeda puede progresar hasta que la persona no tiene visión central restante . La desventaja más sería de la cirugía láser es que el láser daña algunas de las células nerviosas en la macula que reaccionan a la luz, provocando algo de pérdida de visión. Algunas veces, la pérdida de visión resultante de la cirugía es tan severa o peor que la pérdida de visión resultante de ningún tratamiento. En algunos pacientes, sin embargo, la cirugía por láser empeora inicialmente la visión, pero previene la pérdida más severa de la visión con el tiempo. Se ha usado recientemente verteporfin para tratar la D húmeda. Cour, M. , et al., Drugs Aging 19:101-133 (2002). El verteporfin es un tinte fotorreactivo que bloquea los vasos sanguíneos, que se administra por medio de inyección. El tinte se mueve a los vasos sanguíneos que son responsables de la pérdida de la vista y se activa entonces centellando un haz de luz no quemante dentro del ojo en presencia de oxígeno. La verteporfin es transportada en el plasma, principalmente por medio de las lipoproteínas . El verteporfin activado genera radicales oxígeno singuletes de vida corta y de oxígeno reactivo, altamente reactivos, resultando en el daño local al endotelio neovascular. Esto provoca la oclusión de los vasos. Se sabe que el endotelio dañado libera factores procoagulantes y vasoactivos a través de las vías de la lipo-oxigenasa (leucotrieno) y la ciclo-oxigenasa (eicosanoides tales como tromboxano) , resultando en la agregación de plaquetas, formación de coágulos de fibrina y vasoconstricción. La verteporfin parece acumularse en alguna medida preferiblemente en la neovasculatura, incluyendo la neovasculatura coroidea. Sin embargo, los modelos animales indican que verteporfin también se acumula en la retina. Por lo tanto, la administración de verteporfin podría dañar colateralmente las estructuras retínales, incluyendo el endotelio pigmentario de la retina y la capa nuclear externa de la retina. Otra estrategia que se esta investigando actualmente para el tratamiento de la MD es la terapia antiangiogénica farmacológica. Cour, M. , et al., Drugs Aging 19:101-133 (2002) . Sin embargo, una primera prueba clínica con un agente antiangiogénico , el interferon-a, mostró que este era inefectivo para tratar la MD y resultó en una alta tasa de efectos adversos. Arch. Ophthalmol . 115:865-72 (1997). La inyección intravltrea de triamcinolona supuestamente inhibe el desarrollo de la C VM inducida por láser en monos, pero falla para prevenir la pérdida visual severa durante un periodo de un año en pacientes con MD en una prueba al azar. Gillies, M.C., et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sel. 42:S522 (2001) . Una serie de fármacos antiangiogénicos se encuentran en varias etapas de desarrollo para usarse en los pacientes con MD, incluyendo esteroides angiostáticos (por ejemplo, acetato de anecortava, Alcon) y anticuerpos del factor de crecimiento epidérmico vascular (VEGF) y fragmentos de los mismos. Guyer, D.R., et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42:S522 (2001). Uno de tales anticuerpos de VEGF es el rhuFab. Los nuevos fármacos adicionales para el tratamiento de la MD incluyen EYE101 (Eyetech Pharmaceuticals) , LY333531 (Eli Lilly) , Miravant y el implante de RETISERT (Bausch & Lomb) , el cual exuda un esteroide dentro del ojo hasta por tres años. Aunque se están investigando estrategias nuevas y prometedoras para el tratamiento de la MD y las enfermedades degenerativas de la macula relacionadas, no existe aun un tratamiento efectivo disponible. Por consiguiente, subsiste una necesidad en la técnica en cuanto a un tratamiento efectivo para la MD. 2.3 COMPUESTOS INMUNOMODULADORES Se ha investigado un grupo de compuestos seleccionados por su capacidad de inhibir potencialmente la producción de TNF- mediante PBMC estimulada por LPS . L.G. Corral et al., Ann. Rheum. Dis. 58:(Supl. I) 1107-1113 (1999). Estos compuestos, que están referidos como IMIDs™ (Celgene Corporation) o Fármacos Inmunomodul dores , muestran no solo una inhibición potente de TMF-a sino también una inhibición marcada de la producción de monocitos ILl e IL12 inducidos por LPS. El IL6 inducido por LPS también se inhibe por los compuestos inmunomoduladores , aunque parcialmente. Estos compuestos son estimuladores potentes de IL10 inducidos por LPS. ID. 3. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención abarca los métodos para tratar y prevenir la degeneración de la mácula, los cuales comprenden administrar a un paciente en necesidad de los mismos, una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un fármaco inhibidor de la citocina selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención también abarca los métodos para manejar la MD (por ejemplo, prolongando el tiempo de remisión) , los cuales comprenden administrar a un paciente en necesidad de tal manejo una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un fármaco inhibidor de la citocina selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco farmacéutic mente aceptable del mismo. Otra modalidad de la invención abarca el uso de un fármaco inhibidor de la citosina selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con otra terapéutica útil para tratar o prevenir la MD, tales como, pero no limitados a, un esferoide, un sensibilizador de luz, una integrina, un antioxidante, una interferona, un derivado de xantina, una hormona de crecimiento, un factor neutrotrofico, un regulador de la neovascularización, un anticuerpo anti-VEGF, una prostaglandina, un antibiótico, un fitoestrógeno, un compuesto antiinflamatorio o un compuesto antiangiogénesis , o una combinación de los mismos. Aún otra modalidad de la invención abarca métodos para tratar, prevenir o manejar la MD, que comprenden administrar a un paciente en necesidad de los mismos, una cantidad efectiva de un fármaco inhibidor de la citosina selectiva o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero , clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una terapia convencional usada para tratar o prevenir la MD, tales como, pero no limitadas a, intervención quirúrgica (por ejemplo, terapia de fotocoagulación por láser y terapia fotodin mica) . La invención abarca además las composiciones f rmacéuticas, las formas de dosificación unitarias individuales, y los equipos adecuados para usarse en el tratamiento, prevención y/o manejo de la MD, los cuales comprenden un fármaco inhibidor de la citocina selectiva, o una sal, solvato, hidrato estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. 4. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION Una primera modalidad de la invención incluye métodos de tratamiento y prevención de MD, que comprenden la administración a un paciente (por ejemplo, un mamífero tal como un humano) en necesidad del mismo, de una cantidad profilácticamente o terapéuticamente efectiva de un compuesto inmunomodulador o una sal, solvato, hidrato, esteroisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

La invención además se refiere al tratamiento o prevención de tipos específicos de MD y síndromes relacionados que incluyen, pero no se limitan a, MD atrófica (seca) , MD exudativa (húmeda) , maculopatía relacionada con la edad (ARM) , neovascularización coroidal (C VM) , separación del epitelio de pigmento retinal (PED) , y atrofia del epitelio de pigmento retinal (RPE) . Como se utiliza aquí, el término "degeneración macular" o "MD" abarca todas las formas de enfermedades degenerativas maculares sin importar la edad de un paciente, aunque algunas enfermedades degenerativas maculares son más comunes en ciertos grupos de edad. Estas incluyen, pero no se limitan a enfermedad de Best o viteliforme (más común en pacientes menores de aproximadamente siete años de edad) ; enfermedad de Stargardt, distrofia macular juvenil o fundus flavimaculatus (más común en pacientes entre aproximadamente cinco a 20 años de edad) ; enfermedad de Behr; enfermedad de Sorsby, enfermedad de Doyne o distrofia en forma de panal (más común en pacientes de entre cerca de 30 y cerca de 50 años de edad) ; y degeneración macular relacionada con la edad (más común en pacientes de aproximadamente 60 años de edad o más grandes) . Causas de MD, incluyen pero no se limitan a, trauma físico genético, enfermedades tales como la diabetes, desnutrición, e infección, tal como infección bacterial (por ejemplo, lepra y ENL en particular) . Otra modalidad de la invención incluye métodos de control o manejo de MD que comprenden la administración a un paciente en necesidad de tal control de una cantidad profilácticamente efectiva de un compuesto inmunomodulador o una sal, solvato, hidrato, esteroisómero, clatrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de la invención incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto inmunomodulatorio o una sal, solvato, hidrato, esteroisómero, clatrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador opcional . También están incluidas por la invención formas de dosificación unitarias que comprenden un compuesto inmunomodulador o una sal, solvato, hidrato, esteroisómero, clatrato, o profármaco, farmacéuticamente aceptables del mismo y un portador opcional . Otra modalidad de la invención incluye un equipo que comprende : una composición farmacéutica que comprende un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, hidrato, estereoisomero, clatrato, o profármaco, farmacéuticamente aceptables del mismo. La invención además incluye equipos que comprenden formas de dosificación unitarias individuales. Los equipos incluidos por esta invención pueden comprender además agentes activos adicionales. Un equipo especifico comprende una rejilla Amsler útil para detectar o diagnosticar MD. Sin que se limite por la teoría, se cree que ciertos compuestos inmunomoduladores y otros medicamentos que pueden utilizarse para tratar síntomas de MD pueden, de manera complementaria, actuar en o de forma sinergística en el tratamiento o control de la MD. Por lo tanto, una modalidad de la invención incluye un método de tratamiento, prevención y/o control de la MD, que comprende la administración a un paciente en necesidad del mismo, de una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco f rmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad profilácticamente o terapéuticamente efectiva de un segundo agente activo . Ejemplos de agentes secundarios activos incluyen, pero no se limitan a, terapéuticos convencionales utilizados para tratar o prevenir la MD tales como esteroides, sensibilizadores a la luz, integrinas, antioxidantes, interferones , derivados de xantina, hormonas de crecimiento, factores neutrotróficos, reguladores de neovascularización, anticuerpos anti-VEGF, prostaglandinas , antibióticos, fitoestrógenos, compuestos anti -inflamatorios y compuestos antiangiogénesis , y otros terapéuticos encontrados, por ejemplo, en el Physician's Desk Reference 2003. Ejemplos específicos de agentes secundarios específicos incluyen, pero no se limitan a, verteporfin, purlitin, un esteroide angiostatico, rhuFab, una integrina, interferón-2a, un antioxidante, y pentoxifilina . La invención también incluye composiciones farmacéuticas, formas de dosificación unitarias individuales, y equipos que comprenden un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco farmacéuticamente aceptables del mismo, y un segundo agente activo. Por ejemplo, un equipo puede contener un compuesto de la invención y un esteroide, un sensibilizador a la luz, una integrina, un antioxidante, un interferón, un derivado de xantina, una hormona de crecimiento, un factor neutrotrófico, un regulador de neovascularización, un anticuerpo anti-VEGF, a prost gíandina, un antibiótico, un fitoestrógeno, un compuesto anti-inflamatorio o un compuesto antiangiogénesis o una combinación de los mismos, u otro fármaco capaz auxiliar o aliviar un síntoma de MD. Se cree que compuestos inmunomoduladores particulares pueden reducir o eliminar efectos adversos asociados con la administración de agentes terapéuticos utilizados para tratar la MD, por lo que se permite la administración de grandes cantidades de los agentes a pacientes y/o pacientes que aumentan la complacencia. Consecuentemente, otra modalidad de la invención incluye un método para revocar, reducir o evitar un efecto adverso asociado con la administración de un segundo agente activo en un paciente que sufre de MD, que comprende la administración a un paciente en necesidad del mismo de una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Como se discutió aquí en otra parte, los síntomas de la MD pueden tratarse con intervención quirúrgica, tal como, pero no limitada a, terapia de luz o láser, terapia de radiación, trasplante del epitelio de pigmento retinal, y translocación de la fóvea. Sin que se limite por la teoría, se cree' que el uso combinado de tales terapias convencionales y un compuesto inmunomodulador pueden ser altamente efectivos. Por lo tanto, esta invención incluye un método para tratar, prevenir y/o controlar la MD, que comprende administrar a un paciente un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, durante o después de la intervención quirúrgica, u otras terapias convencionales no basadas en fármacos . 4.1 COMPUESTOS IMMTJ OMODULADORES Los compuestos utilizados en la invención incluyen compuestos inmunomoduladores que son racémicos estereoméricamente enriquecidos o estereoméricamente puros, y sales, solvatos, hidratos, estereoisómeros, clatratos, o profármacos , farmacéuticamente aceptables de los mismos. Compuestos preferidos utilizados en la invención son pequeñas moléculas orgánicas que tienen un peso molecular menor de aproximadamente 1000 g/mol, y no son proteínas, péptidos, oligonucleótidos , oligosacáridos , u otras macromoleculas. Como se utiliza aquí y a menos que se indique otra cosa, el término "estereoméricamente puro" se refiere a una composición que comprende un estereoisómero de un compuesto y esta sustancialmente libre de otros estereoisómeros de aquel compuesto. Por ejemplo, una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral será sustancialmente libre del enantiómero opuesto del compuesto. Una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene dos centros quirales estará sustancialmente libre de otros diastereómeros del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro, típico, comprende más de aproximadamente el 80% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 20% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, más preferiblemente más de aproximadamente el 90% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 10% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, aún más preferiblemente es mayor de aproximadamente el 95% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 5% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, y más preferiblemente mayor de aproximadamente el 97% en peso de un esteroisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 3% en peso de los otros esteroisómeros del compuesto. Como se utiliza aguí y a menos que se indique otra cosa, el término "estereoméricamente puro" se refiere a una composición que comprende más de aproximadamente S0% en peso de un esteroisómero de un compuesto, preferiblemente más de aproximadamente 70% en peso, más preferiblemente mayor de aproximadamente 80% en peso de un esteroisómero de un compuesto . Como se utiliza y a menos de que se indique otra cosa, el término "enantioméricamente puro" se refiere a una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral . De manera similar, el término "enantioméricamente enriquecido" se refiere a una composición estereoméricamente enriquecida de un compuesto que tiene un centro quiral.

Como se utiliza aguí y a menos de que se indique otra cosa, el término "compuestos inmunomoduladores" o "IMiDs™" (Celgene Corporation, NJ) incluye pequeñas moléculas orgánicas que inhiben de manera marcada inhibe los monocitos ??? y IL12 , inducidos por LPS, TNF-a, e inhiben de manera parcial la producción de IL6. Compuestos inmunomoduladores específicos están discutidos abajo. El TNF-a es una citocina inflamatoria producida por macrófagos o monocitos durante la inflamación grave. El TUF-a es responsable de un rango diverso de señalizaciones de sucesos dentro de las células. Sin que se limite por la teoría, un efecto biológico ejercido por compuestos inmunomoduladores específicos es la reducción de síntesis de TNF-a. Compuestos inmunomoduladores específicos pueden aumentar la degradación del ARNm de TNF-a. Sin que se limite por la teoría, los compuestos inmunomoduladores utilizados en la invención pueden también ser potentes co-estimuladores de células T e incrementar la proliferación de células de manera dramática en una forma dependiente de la dosis. Los compuestos inmunomoduladores pueden también tener un efecto co-estimul dor más grande sobre el subgrupo de células T CD8+ que en el subgrupo de células ?" CD4+. Los compuestos inmunomoduladores preferiblemente tienen propiedades anti-inflamatorias y co-estimular de manera eficiente las células T. Ejemplos específicos de compuestos inmunomoduladores , incluyen, pero no se limitan a, derivados de carboxi y ciano de estírenos sustituidos tales como aquellos divulgados en la patente norteamericana No. 5,929,117; l-oxo-2- (2, 6-dioxo-3-fluoropiperidin-3 -il) isoindolinas y 1 , 3 -dioxo-2 - (2 , 6-dioxo-3-fluoropiperidina-3-il) isoindolinas tales como aquellas descritas en las patentes norteamericanas Nos. 5,874,448 y 5,955,476; las 2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindolinas tetra sustituidas descritas en la patente norteamericana No. 5,798,368; 1-oxo y 1 , 3-dioxo-2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il) isoindolinas (por ejemplo, derivados 4-metilo de talidomida y EM-12) , que incluyen, pero no se limitan a, aquellas divulgadas en las patentes norteamericanas Nos. 5,635,517 y 6,403,613; 1-oxo y 1 , 3 -dioxoisoindolinas sustituidas en la posición 4 o 5 del anillo de indolina (por ejemplo, ácido 4- (4-amino-l, 3-dioxoisoindolina-2-il) -4 carbamoilbutanoico) descrito en la patente norteamericana No. 6,380,239; isoindolin-l-ona e isoindolin-1, 3-diona sustituida en la posición 2 con 2 , 6-dioxo-3 -hidroxipiperidin-5-il (por ejemplo, 2- (2 , 6-dioxo-3-hidroxi-5-fluoropiperidin-5-il) -4-amino-iso-indolin-l-on ) descrita en la patente norteamericana No. 6,458,810; una clase de amidas cíclicas no polipéptidas divulgadas en las patentes norteamericanas Nos. 5,698,579 y 5,877,200; análogos y derivados de talidotnida, que incluyen productos de hidrólisis, metabolitos, derivados y precursores de talidomida tales como aquellos descritos en las patentes norteamericanas Nos. 5,593,990, 5,629,327 y 6,071,948 a D'Amato; aminotalidomida, además de análogos, productos de hidrólisis, derivados y precursores de aminotalidomida, y ftalamidas 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) sustituidas y 2- (2,6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindoles sustituidas tales como aquellas descritas en las patentes norteamericanas Nos . 6,281,230 y 6,316,471; y compuestos de isoindol-imidas tales como aquellas descritas en la solicitud de patente norteamericana No. 09/972,487 presentada el 5 de Octubre de 2001, la solicitud de patente norteamericana No. 10/032,286 presentada el 21 de Diciembre de 2001, y la Solicitud Internacional No. PCT/US01/50401 (Publicación Internacional No. O 02/059106) . La totalidad de cada una de las patentes y solicitudes de patentes identificadas aquí están incorporadas como referencia. Los compuestos inmunomoduladores no incluyen talidomida. Otros compuestos inmunomoduladores específicos incluyen, pero no se limitan a, 1-oxo y 1,3 dioxo-~2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il) isoindolinas sustituidas con amino en el anillo benzo como se describe en la patente norteamericana No. 5,635,517 la cual esta incorporada aquí . Estos compuestos tienen la estructura I : en la que uno de X y Y es C=0, la otra de X y Y es C=0 o CH2 y R2 es hidrógeno, alquilo inferior, metilo en particular. Compuestos inmunomodulatorios específicos incluyen, pero no se limitan a: l-oxo-2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -4-aminoisoindolina; l-oxo-2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -5-aminoisoindolina; l-oxo-2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -6-aminoisoindolina; l-oxo-2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -7-aminoisoindolina; l,3-dioxo-2- (2 , 6-dioxopiperidin-3 -il) -4-aminoisoindolina; y 1, 3-dioxo-2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -5-aminoisoindolina. Otros compuestos inmunomoduladores específicos que pertenecen a una clase de 2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il) ftalamidas sustituidas y 2- (2 , 6-dioxopiperidin-3 -il) -1-oxoisoindoles sustituidos, tales como aquellos descritas en las patentes norteamericana Nos. 6,281,230; 6,316,471; 6,335,349; y 6,476,052 y la Solicitud de Patente Internacional No. PCT/US97/13375 (Solicitud Internacional No. WO 98/03502), cada una de las cuales están incorporadas aquí . Los compuestos representativos de esta clase son de las formulas: en donde R1 es hidrógeno o metilo. En una modalidad separada, la invención incluye el uso de formas enantioméricamente puras (por ejemplo, enantiómeros (R) o (S) ópticamente puros) de estos compuestos. Todavía otros compuestos inmunomoduladores específicos que pertenecen a una clase de isoindol-imidas divulgadas en las solicitudes de patente norteamericanas Nos. 10/032,286 y 09/972,487 y la Solicitud Internacional No. PCT/US01/50401 (Solicitud Internacional No. WO 02/059106), cada una de las cuales están incorporadas aguí como referencia. Compuestos representativos son de la formula II: H ? y sales, hidratos, solvatos, clatratos, enantiómeros, diastereómeros , racematos, y mezclas de esteroisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: uno de X y Y es C=0 y el otro es C¾ o C=0; R1 es H, alquilo- (QL-C8) / cicloalquilo- (C3-C7) , alquenilo- (C2-Ca) , alquinilo (C2-C8) , bencilo, arilo, alquilo (C0-C4) -heterocicloalquilo (Cx-Cs) , alquilo (C0-C4) -heteroarilo (C2-C5) , C(0)R3, C (S)R3, C(0)0R4, alquilo (Cx-Ce) -N(R6) 2, alquilo (Ci-C8) -OR5, alquilo (Ca-C8) -C(0) OR5, C(0)NHR3, C(S)NHR3, C(0)NR3R3' , C(S)NR3R3' o alquilo (Ci-C8) -0(CO)R5; R2 es H, F, bencilo, alquilo (Ci-C8) , alquenilo- (C2-C8) , o alquinilo- (C2-C8) ; R3 y R3' son de manera independiente alquilo (Ci-C8) , cicloalquilo (C3-C7) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , bencilo, arilo, alquilo (C0-C4) -heterocicloalquilo (Ci-C6) , alquilo (C0-C4) -heteroarilo (C2-C3) , alquilo (C0-C8) -N (Rs) 2, alquilo (Ci-C8) -0RS, alquilo (Ci-Ca) -C (O) OR5 , alquilo (Ci-C8) -0(C0)R5, o C(0)OR5; R4 es alquilo (Ci-Ca) , alquenilo- (C2-C8) , alquinilo- (C2-C8) , alquilo (C1-C4) -OR5, bencilo, arilo, alquilo (C0-C4) -heterocicloalquilo (Ci-C6) , o alquilo (C0-C4) -heteroarilo (C2-C3) ; R5 es alquilo (Ci-Ca) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , arilo, bencilo, o heteroarilo (C2-C5) ; cada caso o aparición de R6 es de manera independiente H, alquilo (Ci-Ca) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , bencilo, arilo, heteroarilo (C2-C5) , o alquilo (C0-C8) -C (O) 0-R5 o los grupos R6 pueden unirse para formar un grupo heterocicloalquilo; n es 0 o 1 ; y * representa un centro de carbono quiral . En compuestos específicos de la formula II, cuando n es 0 entonces R1 es cicloalquilo (C3-C7) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo- (C2-C8) , bencilo, arilo, alquilo (C0-C4) -heterocicloalquilo (¾-C6) , alquilo (C0-C4) -heteroarilo (C2-C5) , C(0)R3, C(0)0R4, alquilo (Ci-C8) -N(RS) 2, alquilo (QL-CB) -OR5, alquilo (¾-08) -C(0)0R5, C(S)NHR3, o alquilo (Ca-C8) -O (CO) R5; R2 es H o alquilo (Ci-C8) ; y R3 es alquilo (Ci-C8) , cicloalquilo (C3-C7) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , bencilo, arilo, alquilo (C0-C4) -heterocicloalquilo (Ci-C3) , alquilo (C0-C4) -heteroarilo (C2-C5) , alquilo (C5-C8)-N(RS) 2 ; alquilo (C0-C8) - H-C (O) 0-R5 ; alquilo (¾-C8)-OR5, alquilo (Ci-Cg) -C (O) OR5, alquilo (Ci-C8) -0 (CO) R5, o C(0)0R5 y las otras variables tienen las mismas definiciones.

En otros compuestos específicos de la formula II, R2 es H o alquilo (Ci-C4) . En otros compuestos específicos de la formula II, R1 es bencilo o alquilo (Ci-C8) . En otros compuestos específicos de la formula II, R1 es H, alquilo (Ci-C8) , bencilo, C¾0CH3, CH2CH20CH3, o En otra modalidad de los compuestos de la formula II, R1 es en donde Q es O o S, y cada que aparece R7 es de manera independiente H, alquilo (Cx-Ce) , bencilo, CH2OCH3, o CH2CH2OCH3.

En otros compuestos específicos de la formula II, R1 es G(0)R3. En otros compuestos específicos de la formula II, R3 es alquilo (Co-C4) - eteroarilo (C2-C3) , alquilo- (Ci-C8) , arilo o alquilo (C0-C4) -OR5.

En otros compuestos específicos de la formula II, el heteroarilo es piridilo, furilo o tienilo. En compuestos específicos de la formula II, R1 es C(0)OR4.

En otros compuestos específicos de la formula II, el H del C(0)NHC(O) puede remplazarse con alquilo (¾-04) , arilo o bencilo . Aún otros compuestos inmunomoduladores que pertenecen a una clase de isoindol-imidas están divulgadas en la solicitud de patente norteamericana No. 09/781,179, la Publicación Internacional No. WO 98/54170, y la Patente Norteamericana No. 6,395,754, cada una de las cuales están incorporadas aquí como referencia. Compuestos representativos son de la formula III: y sales, hidratos, solvatos, clatratos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, y mezclas de esteroisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: uno de X y Y es C=0 y el otro es CH2 o C=0; R es H O CH2OCOR' ; (i) cada uno de R1, R2, R3 o R4, independientemente de los otros, es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o (ii) uno. de R1, R2, R3 o R4, es nitro o - HR5 y los que permanecen de R1, R2, R3 o R4, son hidrógenos ; R5 es hidrógeno, o alquilo de 1 a 8 carbonos Rs es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, benzo, cloro o fluoro; R' es R7-CHR10-N(R8R9) ; R7 es m-fenileno o p-fenileno o - (CnH2n) - en el que n tiene un valor de cero a cuatro; - cada uno de R8 y R9 se toman independientemente de que el otro sea hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R8 y R9 juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno, o -CH2CH2[X]XiCH2CH2- en el que [X]XX es -O-, -S-, o -NH- ; R10 es hidrógeno, alquilo de 8 átomos de carbono, o fenil; y * representa un carbono con centro quiral . Los compuestos inmunomoduladores más preferidos son 4- (amino) -2- (2 , 6-dioxo (3 -piperidil) ) -isoindolina-1 , 3-diona y 3- (4-amino-1-oxo-1,3 -dihidro-isoindol-2 -il) -piperidina-2 , 6-diona. Los compuestos pueden obtenerse vía métodos sintéticos estándar (vea por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 5,635,517, la totalidad de la cual esta incorporada aquí como referencia). El 4- (amino) -2- (2 , 6-dioxo (3 -piperidil) ) -isoindiolina-1, 3-diona, (ACTIMID ) tiene la siguiente estructura química : La 3- (4-amino-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidina-2 , 6-diona, (REVIMID™) tiene la siguiente estructura química : Los compuestos de la invención pueden ser ya sea comercialmente comprados o preparados de acuerdo a los métodos descritos en las patentes o publicaciones de patentes divulgadas aquí. Además, los compuestos ópticamente puros pueden ser asimétricamente sintetizados o resueltos utilizando agentes de resolución conocidos o columnas quirales además de otras técnicas de química orgánica sintéticas estándar. Como se utiliza aquí y a menos que se indique otra cosa, el termino "sal farmacéuticamente aceptable" incluye sales de adición básicas y ácidas, no tóxicas, del compuesto al cual el termino se refiere. Sales de adición ácidas no tóxicas aceptables incluyen aquellas derivadas de ácidos o bases orgánicas e inorgánicas conocidas en el arte, que incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido ftálico, ácido embólico, ácido enántico, y similares. Compuestos que son ácidos por naturaleza son capaces de formar sales, con varias bases farmacéuticamente aceptables. Las bases que pueden utilizarse para preparar sales de adición básicas farmacéuticamente aceptables de tales compuestos ácidos son aquellos que forman sales de adición básicas no tóxicas, es decir, sales que contienen cationes farmacológicamente aceptables tales como, pero no limitados a, sales de metales alcalino férreos, o de metales alcalinos y las sales de calcio, magnesio, sodio o potasio, en particular. Bases orgánicas convenientes incluyen, pero no se limitan a, M, N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumaina (N-metilglucamina) , lisina, y procaína. Como se utiliza aquí y a menos que se indique otra cosa, el término ¾profármaco" se refiere a un derivado de un compuesto que puede hidrolizarse , oxidarse o de otro modo reaccionar bajo condiciones biológicas (in vitro o in vivo) para proporcionar el compuesto. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados de compuestos inmunomoduladores que comprenden radicales que se pueden biohidrolizar tales como amidas biohidrolizables, esteres biohidrolizables , carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidas biohidrolizables, y análogos de fosfatos biohidrolizables. Otros ejemplos de profármacos incluyen derivados de compuestos inmunomoduladores que comprenden radicales -NO, -N02, -ONO, o -ON02. Los profármacos pueden de manera típica prepararse utilizando métodos bien conocidos, tales como aquellos descritos en 1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed. , 5th ed. 1995), and Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed. , Elselvier, New York 1985) . Como se utiliza aquí y a menos que se indique otra cosa, los términos "amida biohidrolizable" , "ester biohidrolizable" , "carbamato biohidrolizable", "carbonato biohidrolizable", "ureida biohidrolizable" y "fosfato biohidrolizable" se refiere a una amida, éster, carbamato, carbonato, ureida, o fosfato, respectivamente, de un compuesto que ya sea: 1) no interfiere con la actividad biológica del compuesto pero puede conferir a aquellos compuestos propiedades ventajosas in vivo, tal como admisión, duración de actividad, o inicio de actividad: o 2) es biológicamente inactivo pero in vivo se convierte en el compuesto biológicamente activo. Ejemplos de esteres biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a, ésteres de alquilo inferiores, esteres de aciloxialquilo inferiores (tales como acetoxilmetilo, acetoxietilo, aminocarboniloximetilo, pivaloiloximetilo, y esteres de pivaloiloxietilo) , esteres de lactonilo (tales como esteres de tioftalidilo y ftalidilo) , esteres de alcoxiaciloalquilo inferiores (tales como metoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloxietilo y esteres de isopropoxicarboniloxietilo) , esteres de alcoxialquil , esteres de colina, y esteres de acilamino-alquilo (tales como esteres de acetamidometilo) . Ejemplos de amidas biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a, amidas de alquilos inferiores, amidas de -aminoácidos, amidas de alcoxiacilo y amidas de alquilaminoalquilcarbonilo . Ejemplos de carbamatos biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a, alquilaminas inferiores, etilendiaminas sustituidas, aminoácidos, hidroxialquilaminas , aminas heterocíclicas y heteroaromáticas , y polieter aminas . Debe notarse que si hay una discrepancia entre una estructura representada y un nombre que se da a la estructura, la estructura mostrada se espera que tenga más peso. Además, si la estereoquímica de la estructura o una porción de una estructura no se indica con, por ejemplo, líneas punteadas o negrillas, se interpreta que la estructura o porción de la estructura incluye todos los esteroisomeros de este. 4.2 AGENTES ACTIVOS SECUNDARIOS Un agente secundario activo puede utilizarse en los métodos y composiciones de la invención junto con un compuesto inmunomodulador . En una modalidad preferida, el segundo agente activo es capaz de inhibir o aliviar condiciones de daño macular, proporcionando angiogénesis o efectos anti-inflamatorios , o asegurando alivio al paciente. Ejemplos de agentes secundarios activos incluyen, pero no se limitan a, esteroides, sensibilizadores a la luz, integrinas, antioxidantes, interferones, derivados de xantina, hormonas del crecimiento, factores neutrotróficos , reguladores de neovascularización, anticuerpos anti-VEGF, prostaglandinas, antibióticos, fitoestrógenos, compuestos anti-inflamatorios, compuestos antiangiogénesis, otros terapéuticos conocidos por inhibir o aliviar un síntoma de la MD, y sales, solvatos, hidratos, esteroisomeros, clatratos, profármacos y metabolitos farmacológicamente activos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En ciertas modalidades, el segundo agente activo es verteporfin, purlitin, un esteroide angiostático, rhuFab, interferon-2a, o pentoxifilina .

Ejemplos de sensibilizadores a la luz incluyen, pero no se limitan a, verteporfin, etiopurpurin de estaño y motexafin lutecio. El verteporfin puede utilizarse para tratar MD húmeda Cour, M., et al., Drugs Aging 19: 101-133 (2002). El verteporfin es un tinte fotorreactivo que bloquea los vasos sanguíneos, que puede administrarse vía una inyección. Ejemplos de derivados de xantina incluyen, pero no se limitan a, pentoxifilina . Ejemplos de anticuerpos anti-VEGF, incluyen, pero no se limitan a, rhuFab. Ejemplos de esteroides incluyen, pero no se limitan a, 9-fluoro-11 , 21-dihidroxi-16 , 17-1-metiletilidinebis (oxi) pregna-1 , 4-dieno-3 , 20-diona. Ejemplos de derivados de prostaglandina F2a incluyen, pero no se limitan a, latanoprost (vea la Patente Norteamericana No. 6,225,348, que esta incorporada aquí en su totalidad) . Ejemplos de antibióticos incluyen, pero no se limitan a, tetraciclina y sus derivados, rifamicina y sus derivados, macrolidas, y metronidazol (vea las Patentes Norteamericanas Nos. 6,218,369 y 6,015,803, que están incorporadas aquí en sus totalidades) . Ejemplos de fitoestrógenos incluyen, pero no se limitan a, genistein, genistin, 6'-0-Ac genistin, daidzein, daidzin, 6"-0- al daidzin, 6'-0-Ac daidzin, gliciteín, glicitin, 6'-0-Mal glicitin, biochanin A, formononetin, y una mezcla de los mismos (vea la Patente Norteamericana No". 6,001,368 que está incorporada aquí como referencia en su totalidad) . Ejemplos de agentes anti-inflamatorios incluyen, pero no se limitan a, acetomida de triamcinolona y dexametasona (vea la Patente Norteamericana No. 5,770,589 que está incorporada aquí como referencia en su totalidad) . Ejemplos de compuestos de antiangiogenesis incluyen, pero no se limitan a, talidomida y fármacos inhibidores de citosina, selectivos (SelCIDs™, Celgene Corp., N.J.). Ejemplos de interferones incluyen, pero no se limitan a, interferon-2a . En otra modalidad, el segundo agente activo es glutationa (vea la Patente Norteamericana No. 5,632,984 que esta incorporada aquí en su totalidad) . Ejemplos de hormonas del crecimiento incluyen, pero no se limitan a, factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF) y factor de crecimiento de trasformación b (TGF-b) . Ejemplos de factores neurotróficos incluyen, pero no se limitan a, factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) . Ejemplos de reguladores de neovascularización incluyen, pero no se limitan a, factor activador de plasminógeno del tipo 2 (PAI-2) .

Fármacos adicionales que pueden utilizarse para el tratamiento del MD incluyen, pero no se limitan a, EYE101 (Eyetech P armaceuticals) , LY333531 (Eli Lilly) , Miravant y RETISERT implant (Bausch & Lomb) . 4.3 MÉTODOS PARA TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN Esta invención incluye métodos de prevención, tratamiento y/o control de varios tipos de MD. Como se utiliza aquí, y a menos que se especifique otra cosa, los términos "prevención de MD" , "tratamiento de MD" y "control o manejo de MD" incluyen, pero no se limitan a, inhibir o reducir la severidad de uno o más síntomas asociados con la MD. Los síntomas asociados con la MD y síndromes relacionados incluyen, pero no se limitan a, manchas amarillentas-blanquecinas en forma de cuerpo laminado, redondeadas, en la parte del ojo opuesta a la pupila o fundus, tejido de cicatrices disciformes submaculares, neovascularizacion coroidal, desprendimiento del epitelio del pigmento retinal, atrofia del epitelio de pigmento retinal, vasos sanguíneos anormales que provienen del coroide (la capa de tejido rica en vasos sanguíneos apenas debajo de la retina) , una área borrosa o distorsionada de la visión, una mancha central oculta, anormalidades de pigmento, una capa continua de material granular fina, depositada en la parte interna de la membrana de Bruch, y una permeabilidad disminuida y espesa de la membrana de Bruch. Como se utiliza aquí, a menos de que se indique otra cosa, el término "tratamiento de MD" se refiere a la administración de un compuesto de la invención u otro agente activo adicional después del inicio de los síntomas de la MD, mientras que "prevenir" se refiere a la administración antes del inicio de los síntomas, particularmente a pacientes en riesgo de la MD. Ejemplos de pacientes en riesgo de la MD incluyen, pero no se limitan a los mayores de 60 años, y pacientes que sufren de enfermedades tales como, pero no limitadas a, diabetes y lepra (por ejemplo, ENL) . Pacientes con un historial familiar de MD son también candidatos preferidos para regímenes preventivos. Como se utiliza aquí, a menos que se indique otra cosa, el término "control de MD" incluye prevenir la reaparición de la MD en un paciente que ha sufrido de la MD, y/o el prolongamiento del tiempo que un paciente quien ha sufrido de MD permanece en remisión. La invención incluye métodos de tratamiento, prevención y control de la MD y síndromes relacionados en pacientes con varias etapas y tipos específicos de la enfermedad que incluyen, pero no se limitan a, aquellas referidas como MD seca y MD húmeda, maculopatí relacionada con la edad (ARM) , neovascularización coroidal (CNVM) , separación del epitelio del pigmento retinal (PED) , y atrofia del epitelio del pigmento retinal (RPE) . Incluye además métodos de tratamiento de pacientes quienes han sido previamente tratados por MD, que no responden" a los tratamientos de MD a base de fármacos estándar y no fármacos, además de pacientes que no han sido previamente tratados por MD. Debido a que pacientes con MD tienen manifestaciones y consecuencias clínicas que varían, el tratamiento dado puede variar dependiendo de su prognosis. El clínico experto será capaz con facilidad de determinar sin experimentación indebida, tratamientos y agentes secundarios específicos que pueden ser utilizados de manera efectiva para tratar un paciente individual . Métodos incluidos por esta invención comprenden la administración de uno o más- compuestos inmunomodulatorios, o una sal, solvato, hidrato, estéreoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, a un paciente que sufre, o probablemente sufra, de MD. En una modalidad de la invención, se administra un compuesto inmunomodulador de manera oral y en dosis diarias divididas o individuales en una cantidad desde aproximadamente 0.10 a aproximadamente 150 mg/día. En una modalidad particular, la 4- (amino) -2- (2 , 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolina-l,3-diona (Actimid™) se administra en una cantidad de desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 mg por día, o de manera alternativa desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5 mg por día. En una modalidad preferida, el 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidina-2 , 6-diona ( evimid™) se administra en una cantidad de desde aproximadamente 1 a aproximadamente 25 mg por día, o de manera alternativa desde aproximadamente 10 a aproximadamente 50 mg cada tercer día. Los tratamientos duran cerca de dos a cerca de veinte semanas, cerca de cuatro a cerca de sesenta semanas, cerca de ocho a cerca de doce semanas, hasta que se logre el efecto terapéutico deseado, o se mantenga de manera crónica el efecto deseado. 4.3.1 La Terapia de Combinación Con Un Agente Secundario Específico Los métodos de la invención comprenden la administración de un compuesto inmunomodulador o una sal, solvato, hidrato, estéreo isómero, clatrato o profármaco, farmacéuticamente aceptable de los mismos, en combinación con un agente secundario activo o ingrediente activo. Aquí se divulgan ejemplos de compuestos inmunomoduladores (vea por ejemplo, sección 4.1) y se divulgan también aquí ejemplos de agentes secundarios activos (vea por ejemplo, sección 4.2) . La administración de un compuesto inmunomodulador y un agente activo secundario opcional a un paciente puede ocurrir de manera simultanea o de manera secuencial por las mismas o diferentes vías de administración. La conveniencia de una vía particular de administración empleada para un agente activo particular dependerá del mismo agente activo (por ejemplo, si puede administrarse de manera oral sin descomponerse antes de antes de entrar a la corriente sanguínea) y la enfermedad que se trate. Una vía de administración preferida para los agentes secundarios activos de la invención son conocidos por aquellos expertos en el arte. Vea,, por ejemplo, Physicians' Desk Reference, 594-597 (Ed. 56, 2002) . En una modalidad, el agente secundario activo se administra de manera oral, de manera intravenosa, de manera intramuscular, de manera subcutánea, por la mucosa, de manera tópica, o de manera transdérmica y una o dos veces diariamente en una cantidad de desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 2,500 mg, desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2,000 mg, desde aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1,500 mg, desde aproximadamente 50 a aproximadamente 1,000 mg, desde aproximadamente 100 mg a aproximadamente 750 mg, o desde aproximadamente 250 mg a aproximadamente 500 mg. En ot.ras modalidades, el agente secundario activo se administra de manera semanal, de manera mensual, de manera bimestral, o de manera anual. La cantidad específica del otro agente activo puede depender del agente específico utilizado, el tipo de MD que se trate o prevenga, la severidad y etapa del MD, y las cantidades de compuestos inmunomoduladores y cualquier otro(s) agente (s) opcional (es) concurrentemente administrado al paciente. En una modalidad particular, el agente secundario activo es un esteroide, un sensibilizador a la luz, una integrina, un interferón, un derivado de xantina, una hormona de crecimiento, un factor neutrotrófico, un regulador de neovascularización, un anticuerpo anti-VEGF, una prostaglandina, un antibiótico, un fitoestrógeno, un compuesto anti-inflamatorio, o un compuesto anti-angiogénesis , o una combinación de los mismos . 4.3.2 Uso Con Intervención Quirúrgica Esta invención incluye un método de tratamiento, prevención y/o control de MD, que comprende administrar un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, esteroisómero, clatrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en conjunción con (por ejemplo, antes, durante o después) intervención quirúrgica. Ejemplos de intervención quirúrgica incluyen, pero no se limitan a, terapia láser o luz, terapia con radiación, trasplante del epitelio de pigmento retinal, y translocación de la fóvea. El uso combinado de compuestos inmunomodulatorios e intervención quirúrgica proporciona un régimen de tratamiento único que puede ser inesperadamente efectivo en ciertos pacientes. Sin que se limite por la teoría, se cree que los compuestos inmunomoduladores pueden proporcionar efectos aditivos o sinergisticos cuando se dan concurrentemente con intervención quirúrgica. En una modalidad específica, la invención incluye métodos para tratar, prevenir y/o controlar la MD, que comprende la administración a un paciente en necesidad del mismo de una cantidad de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, esteroisómero, clatrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en combinación con terapia láser o luz. Ejemplos de terapia láser o luz, incluyen, pero no se limitan a terapia de fotocoagulación o terapia fotodinámica . El compuesto inmunomodulador puede administrarse de manera simultánea o secuencial con la intervención quirúrgica. En una modalidad, el compuesto inmunomodulador se administra antes de la terapia a láser o luz. En otra modalidad, el compuesto inmunomodulador se administra después de la terapia con láser o luz. En una modalidad, el compuesto inmunomodulador. se administra durante la terapia con láser o luz . El compuesto puede administrarse por lo menos cuatro semanas antes, dos semanas antes, una semana antes, o justo antes de la cirugía láser, o en el momento, o justo después de la cirugía para un tratamiento total de cerca de 12 a 16 semanas . 4.3.3 Terapia Cíclica En ciertas modalidades, los agentes terapéuticos o profilácticos de la invención son administrados a un paciente de manera cíclica. La terapia cíclica involucra la administración de un primer agente por un periodo de tiempo, seguido de la administración del agente y/o un segundo agente por un periodo de tiempo y repetir esta administración de manera secuencial. La terapia cíclica puede reducir el desarrollo de la resistencia a una o más de las terapias, evitar o reducir los efectos laterales de una de las terapias, y/o mejorar la eficacia del tratamiento. En una modalidad especifica, los agentes profilácticos o terapéuticos se administran en un ciclo de cerca de seis meses, cerca de una vez o dos veces por día. Un ciclo puede comprender la administración de un agente terapéutico o profiláctico y por lo menos una a tres semanas de descanso. El numero de ciclos administrados puede ser de cerca de una a cerca de 12 ciclos, cerca de dos a cerca de 10 ciclos, o cerca de dos a cerca de ocho ciclos. 4.4 COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y FORMAS DE DOSIFICACIÓN UNITARIAS INDIVIDUALES Composiciones farmacéuticas pueden utilizarse en la preparación de formas de dosificación unitarias simples individuales. Composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención comprenden compuestos in unomoduladores o sales, solvatos, hidratos, esteroisómeros, clatratos, o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención pueden comprender además uno o más excipientes . Composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención pueden comprender además uno o más agentes activos adicionales. Consecuentemente, composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención comprenden los agentes activos divulgados aquí (por ejemplo, compuestos inmunomodul dores o una sal, solvato, hidrato, esteroisómero, clatrato, o profármaco farmacéuticamente aceptables de los mismos y un segundo agente activo). Ejemplos de agentes activos adicionales opcionales están divulgados aquí (vea por ejemplo, la sección 4.2) . Formas de dosificación unitarias individuales de la invención son convenientes para la administración oral, a través de las mucosas (por ejemplo, nasal, sublingual, vaginal, bucal, o a través del recto) , o parenteral (por ejemplo, subcutánea, intravenosa, por inyección de bolo, intramuscular o intra-arterial) , tópica (por ejemplo, gotas a los ojos) , oftálmica, transdérmica, o transcutánea a un paciente. Ejemplos de formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a: tabletas, capsuletas, cápsulas, tales como cápsulas de gelatina elástica suave; saquitos; trociscos; pastillas; dispersiones; supositorios; polvos; aerosoles (por ejemplo, vaporizadores nasales o inhaladores); gotas para los ojos; geles; formas de dosificación liquidas convenientes para la administración oral o través de las mucosas a un paciente, que incluyen suspensiones (por ejemplo, suspensiones líquidas no acuosas o acuosas, emulsiones aceite en agua, o emulsiones líquidas agua en aceite) , soluciones y elixires, formas de dosificación líquidas convenientes para la administración parenteral a un paciente; y sólidos estériles (por ejemplo, sólidos amorfos o cristalinos) que pueden reconstituirse para proporcionar formas de dosificación líquida para la administración parenteral a un paciente. La composición, forma y tipo de las formas de dosificación de la invención típicamente variaran dependiendo de su uso. Por ejemplo, una forma de dosificación utilizada en el tratamiento agudo de una enfermedad puede contener cantidades mayores de uno o más de los agentes activos comprendidos que una forma de dosificación utilizada en el tratamiento crónico de la misma enfermedad. De manera similar, una forma de dosificación parenteral puede contener cantidades menores de uno o más de los agentes activos comprendidos que una forma de dosificación oral utilizada para tratar la misma enfermedad. Estas y otras maneras en las que las formas de dosificación incluidas por esta invención variarán de una a otra serán con facilidad aparentes para aquellos expertos en el arte. Vea por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Ed. 18, Mack Publishing, Easton ?? (1990) . Composiciones farmacéuticas típicas y formas de dosificación comprenden uno o más excipientes . Excipientes convenientes son bien conocidos por aquellos expertos en el arte de la farmacia, y aquí se proporcionan ejemplos de excipientes convenientes que no se limitan a estos. Si un excipiente particular es conveniente para la incorporación en una composición farmacéutica o forma de dosificación depende de una variedad de factores bien conocidos en el arte, que incluyen, pero no se limitan a, la manera en la que la forma de dosificación se administrará a un paciente. Por ejemplo, formas de dosificación oral como tabletas pueden contener excipientes no convenientes para utilizarse en formas de dosificación parenteral . La conveniencia de un excipiente particular puede también depender del agente activo específico en la forma de dosificación. Por ejemplo, la descomposición de algunos agentes activos puede acelerarse por algunos excipientes tales como la lactosa, o cuando se exponen a agua. Agentes activos que comprenden aminas primarias y secundarias son particularmente susceptibles a tal descomposición acelerada. Consecuentemente, esta invención incluye composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que contienen poca, si la hay, lactosa u otro mono o disacáridos. Como se utiliza aquí, el termino "libre de lactosa" se refiere a que la cantidad de lactosa presente, si la hay, es insuficiente para aumentar de manera sustancial la velocidad de degradación de un agente activo. Composiciones de la invención libres de lactosa pueden comprender excipientes que son bien conocidos en el arte y están enlistados, por ejemplo, en la Farmacopea Norteamericana (USP) 25-NF20 (2002) . En general, composiciones libres de lactosa comprenden agentes activos, un aglutinante/relleno, y un lubricante en cantidades farmacéuticamente compatibles y farmacéuticamente aceptables. Formas de dosificación libres de lactosa preferidas comprenden agente activos, celulosa microcristalina, almidón pre-gelatinizado y estearato de magnesio . La invención además incluye composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación que comprenden agentes activos, dado que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (por ejemplo, 5%) es ampliamente aceptada en el arte farmacéutico como un medio de simulación de almacenamiento de largo plazo para determinar características tales como tiempo de vida o la estabilidad de formulaciones con el tiempo. Vea, por ejemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principies & Practice, 2a. Ed., Marcel Dekker, Y. NY., 1995, p . 379-80. En efecto, el agua y el calor aceleran la descomposición de algunos compuestos. Así, el efecto del agua en una formulación puede ser de gran significado puesto que la humectación y/o humedad son comúnmente encontradas durante la fabricación, manejo, empaque, almacenamiento, embarque y uso de las formulaciones.

Las composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación de la invención pueden prepararse utilizando agentes anhidros o que contienen baja humedad y condiciones de baja humedad o baja humectación. Composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden lactosa y por lo menos un agente activo que comprenden una amina primaria o secundaria son preferiblemente anhidras si se espera contacto sustancial con humectación y/o humedad durante la fabricación, empaque y/o almacenaj e . Una composición farmacéutica anhidra debe prepararse y almacenarse tal que se mantenga su naturaleza anhidra. De conformidad, las composiciones anhidras son preferiblemente empacadas utilizando materiales conocidos por prevenir exposición al agua tal que puedan incluirse en botiquines formulares convenientes. Ejemplos de empaques convenientes incluyen, pero no se limitan a, laminas delgadas herméticamente selladas, plásticos, recipientes con dosificaciones unitarias (por ejemplo, frascos) , empaques con ampolletas y empaques de tiras. La invención además incluye composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más compuestos que reducen la velocidad a la cual se descompone un agente activo. Tales compuestos, que son referidos aqui como "estabilizadores" incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes tales como ácido ascórbico, amortiguadores de pH o amortiguadores salinos. Similar a las cantidades y tipos de excipientes, las cantidades y tipos específicos de agentes activos en una forma de dosificación puede diferir dependiendo de factores tales como, pero no limitados a, la ruta mediante la cual se administrará al paciente. Sin embargo, formas de dosificación típicas de la invención comprenden compuestos inmunomoduladores o una sal, solvato, hidrato, esteroisómero, clatrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos en una cantidad de desde aproximadamente 0.10 a 150 mg. Las formas de dosificación típicas comprenden compuestos inmunomodulatorios o una sal, solvato, hidrato, esteroisómero, clatrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos en una cantidad de desde aproximadamente 0.1, 1, 2.5, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 25, 50, 100, 150 o 200 mg. En una modalidad particular, una forma de dosificación preferida comprende 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo- (3-piperidil) ) -isoindolina-1 , 3-diona (Actimid™) en una cantidad de aproximadamente 1, 2.5, 5, 10, 25 o 50 mg. En una modalidad específica, una forma de dosificación preferida comprende 3- (4-amino-l-oxo-l,3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidina-2 , 6-diona (Revimid™) en una cantidad de aproximadamente 1, 2.5, 5, 10, 25 o 50 mg. Formas de dosificación típicas comprenden el segundo agente activo en una cantidad de forma de aproximadamente 1 a aproximadamente 2,500 mg, de aproximadamente 1 a aproximadamente 2,000 mg, de aproximadamente 10 a aproximadamente 1, 500 mg, de aproximadamente 50 a aproximadamente 1,000 mg, de aproximadamente 100 a aproximadamente 750 mg, de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 500 mg . Por supuesto, la cantidad específica del segundo agente activo dependerá del agente especifico utilizado, el tipo de MD que se trate o controle y la(s) cantidad (es) de compuesto (s) inmunomodulador (es) y cualquier agente activo adicional opcional concurrentemente administrado al paciente . 4.4.1 Formas de Dosificación Oral Composiciones farmacéuticas de formas de dosificación oral de la invención que son convenientes para la administración oral pueden presentarse como formas de dosificación separadas, tales como, pero no limitadas a, tabletas (por ejemplo, tabletas masticables) , capsuletas, cápsulas, y líquidos (por ejemplo, sueros saborizados) . Tales formas de dosificación contienen cantidades predeterminadas de agentes activos, y pueden prepararse por métodos de farmacia bien conocidos por aquellos expertos en el arte. Vea de manera general, Remington 's Pharmaceutical Sciences, 18ava Ed. , ack Publishing, Easton PA (1990) . Las formas de dosificación típicas son preparadas por la combinación de los agentes activos en una mezcla intima con por lo menos un excipiente de acuerdo a técnicas de composición farmacéuticas convencionales. Los excipientes pueden tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Por ejemplo, excipientes convenientes para utilizar en formas de dosificación de aerosol o líquidas orales incluyen, pero no se limitan a, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes , preservativos, y agentes de coloración. Ejemplos de excipientes, para utilizar en formas de dosificación oral sólidas (por ejemplo, polvos, tabletas, cápsulas, y capsuletas) incluyen, pero no se limitan a, almidones, azucares, celulosa micro-cristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes y agentes de desintegración.

Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan las formas de dosificación orales unitarias más ventajosas, en las que se emplean excipientes sólidos. Si se desea, las tabletas pueden revestirse mediante técnicas estándar no acuosas o acuosas. Tales formas de dosificación pueden prepararse por cualquiera de los métodos de farmacia. En general, composiciones farmacéuticas y formas de dosificación se preparan mediante la mezcla íntimamente y uniformemente de los agentes activos con portadores líquidos, portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y entonces formar el producto en la presentación deseada si es necesario.

Por ejemplo, una tableta puede prepararse por compresión o moldeo. Tabletas comprimidas pueden prepararse mediante comprimir en una maquina conveniente los agentes activos en una forma de flujo libre tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un excipiente . Tabletas moldeadas pueden hacerse mediante moldear en una maquina conveniente una mezcla del compuesto pulverizado humedecido con un diluyente líquido inerte. Ejemplos de excipientes que pueden utilizarse en formas de dosificación oral de la invención incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes, rellenadores, desintegrantes y lubricantes. Aglutinantes convenientes para utilizar en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, almidón de maíz, almidón de papa, u otros almidones, gelatina, gomas sintéticas y naturales, tales como acacia, alginato de sodio, ácido alginico, otros alginatos, tragacanto pulverizado, goma guar, celulosa y sus derivados (por ejempo, etil celulosa, acetato de celulosa, carboximetil celulosa de calcio, carboximetil celulosa de sodio) polivinil pirrolidina, metil celulosa, almidón pre-gelatinizado, hidroxipropil metil celulosa, (por ejemplo, nos 2208, 2209, 2910) celulosa microcristalina, y mezclas de los mismos. Formas convenientes de celulosa microcristalina incluyen, pero no se limitan a, los materiales vendidos como AVICEL-PH-10, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (disponible en FMC Corporation, American Viseóse División, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) , y mezclas de los mismos. Un aglutinante especifico es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetil celulosa de sodio vendido como AVICEL RC-581. Excipientes o aditivos de baja humedad y anhidros convenientes incluyen AVICEL-PH-103 y Starch 1500 LM. Ejemplos de rellenos convenientes para utilizar en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación divulgadas aquí incluyen, pero no se limitan a, talco, carbonato de calcio (por ejemplo, gránulos o polvo) , celulosa microcristalina, celulosa pulverizada, dextratos, kaolin, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pre-gelatinizado, y mezclas de los mismos. El aglutinante o relleno en composiciones farmacéuticas de la invención esta típicamente presente en desde aproximadamente 50 a aproximadamente 99 por ciento en peso de la composición farmacéutica o forma de dosificación. Los desintegrantes son utilizados en las composiciones de la invención para proporcionar tabletas que se desintegren cuando se expongan a un medio acuoso. Las tabletas que contienen demasiado desintegrante puede desintegrarse durante el almacenaje, mientras que aquellos que contienen muy poco pueden no desintegrarse a una velocidad deseada o bajo las condiciones deseadas. De esta manera, una cantidad suficiente de desintegrante que no es demasiado bastante ni demasiado poco para alterar de manera perjudicial la liberación de los agentes activos que deben utilizarse para lograr formas de dosificación oral sólidas de la invención. La cantidad de desintegrante utilizada varia en base al tipo de formulación, y es fácilmente discernible para aquellos de habilidades ordinarias en el arte. Composiciones farmacéuticas típicas comprenden desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 15 por ciento en peso de desintegrante, preferiblemente desde aproximadamente 1 a 5 por ciento en peso de desintegrante.

Los desintegrantes que pueden utilizarse en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención incluyen, pero no se limitan a, agar-agar, ácido alginico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, crospovidona, polacralina potasio, glicolato de almidón de sodio, almidón de tapioca o papa, otros almidones, almidón pre-gelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas y mezclas de los mismos. Lubricantes que pueden utilizarse en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención incluyen, pero no se limitan a, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol , otros glicoles, ácido esteárico, lauril sulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maiz, y aceite de soya) , estearato de zinc, oleato de etilo, laureato de etilo, agar, y mezclas de los mismos. Lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, un gel de sílice siloide (AEROSIL200, fabricado por Degussa Co. de Baltimore, MD) , un aerosol coagulado de sílice sintética (comercializado por Degussa Co. de Plano, TX) , CABO-SIL (un dióxido de silicio pirogénico vendido por Cabot Co. de Boston, MA) , y mezclas de los mismos. Si se utilizan en todo, los lubricantes son típicamente utilizados en una cantidad de menos de aproximadamente 1 por ciento en peso de las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación en las que ellos se incorporan. Una forma de dosificación oral sólida preferida de la invención comprende un compuesto inmunomodulador, lactosa anhidra, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, ácido esteárico, sílice anhidra coloidal, y gelatina. 4.4.2 Formas de Dosificación de Liberación Retardada Agentes activos en formas de dosificación de liberación retrasada de la invención pueden administrarse por medios de liberación controlada o por dispositivos de liberación que son bien conocidos por aquellos de habilidad ordinaria en el arte. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; y 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556, y 5,733, 566, cada una de las cuales están incorporadas aquí como referencia. Tales formas de dosificación pueden utilizarse para proporcionar liberación controlada o lenta de uno o más agentes activos utilizando, por ejemplo, hidropropilmetil celulosa, otras matrices de polímero, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, revestimientos multicapa, micropartículas, liposomas, microesferas , o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseada en proporciones que varían. Formulaciones de liberación controlada convenientes conocidas por aquellos de experiencia ordinaria en el arte, que incluyen aquellas descritas aquí, puede con facilidad ser seleccionadas para utilizarse con los agentes activos de la invención. La invención además incluye formas de dosificación unitaria individuales para administración oral, tales como, pero no limitadas a, tabletas, cápsulas, gelcaps o cápsula del gel y capsuletas que se adaptan para liberación controlada. Todos los productos de liberación controlada tienen una meta en común de mejorar la terapia del fármaco sobre aquella lograda por sus contrapartes no controladas. De manera ideal, el uso de una preparación de liberación controlada diseñada de manera óptima en tratamiento médico se caracteriza por un mínimo de sustancia de fármaco que se emplea para curar o controlar la condición en una cantidad mínima de tiempo. Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen actividad prolongada del fármaco, frecuencia de dosificación reducida, conformidad incrementada en el paciente. Además, las formulaciones de liberación controlada pueden utilizarse para afectar el tiempo de inicio de acción u otras características, tales como niveles de fármaco en la sangre, y puede de esta manera afectar la ocurrencia de efectos (por ejemplo, adversos) laterales. Más formulaciones de liberación controlada se diseñan para inicialmente liberar una cantidad de fármaco (agente activo) que produzca rápidamente el efecto terapéutico deseado y la liberación de manera gradual y de manera continua de otras cantidades de fármaco para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico por un periodo de tiempo prolongado. Para mantener este nivel de fármaco constante en el cuerpo, el fármaco debe liberarse desde la forma de dosificación a una velocidad que remplazará la cantidad de fármaco que se metaboliza y excreta del cuerpo. La liberación controlada de un agente activo puede estimularse por varias condiciones que incluyen, pero no se limitan a, pH, temperatura, enzimas, agua, u otras condiciones fisiológicas o compuestos . 4.4.3 Formas de Dosificación Parenteral. Las formas de dosificación parenteral pueden administrarse a pacientes mediante varias rutas que incluyen, pero no se limitan a, intravitreal , subcutánea, intravenosa (que incluye la inyección de bolo) , intramuscular e intraarterial . A causa de su administración las defensas naturales del paciente derivan típicamente contra contaminantes, las formas de dosificación parenteral son preferiblemente estériles o capaces de ser esterilizadas antes de la administración a un paciente. Ejemplos de formas de dosificación parenteral incluyen, pero no se limitan a, soluciones listas para inyección, productos secos listos para ser disueltos o suspendidos en un vehículo farmacéuticamente aceptable para inyección, suspensiones listas para inyectar y emulsiones . Los vehículos convenientes que pueden utilizarse para proporcionar formas de dosificación parenteral de la invención son bien conocidas por aquellos expertos en el arte. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a: agua para inyectar USP; vehículos acuosos tales como, pero no limitados a, Inyección de cloruro de sodio, Inyección de Ringer, Inyección de Dextrosa; Inyección de cloruro de sodio y Dextrosa, e Inyección de Ringer lactosada; vehículos miscibles en agua tales como, pero no limitados a, alcohol etilo, polietilenglicol , y polipropilenglicol ; y vehículos no acuosos tales como, pero o limitados a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, oleato de etilo, miristato de isopropilo, y benzoato de bencilo. Compuestos que aumentan la solubilidad de uno o más de los agentes activos divulgados aquí pueden también incorporarse en las formas de dosificación parenteral de la invención. Por ejemplo, el ciclodextrin y sus derivados pueden utilizarse para aumentar la solubilidad de compuestos inmunomoduladores y sus derivados. Vea, por ejemplo, Patente Norteamericana No. 5,134,127, que está incorporada aquí como referencia. 4.4.4 Formas De Dosificación Tópica y a Través De Las Mucosas . Las formas de dosificación tópica y a través de las mucosas de la invención incluyen, pero no se limitan a, gotas en los ojos, atomizadores, aerosoles, soluciones, emulsiones, suspensiones, u otras formas conocidas por algún de experiencia en el arte. Vea por ejemplo, Remington's Phazmaceutical Sciences, eds . 16 y 18., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990); e Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, ed. 4., Lea & Febiger, Philadelphia (1985). Formas de dosificación convenientes para tratar tejidos de la mucosa en la cavidad oral pueden formularse como enjuagues bucales o como geles orales. Excipientes convenientes (por ejemplo, portadores y diluyentes) y otros materiales que pueden utilizarse para proporcionar formas de dosificación tópicas y a través de las mucosas incluidas por esta invención son bien conocidas por aquellos expertos en el arte farmacéutico, y dependen del tejido particular al cual una composición farmacéutica dada o forma de dosificación se aplicará. Con el hecho en mente, excipientes típicos incluyen, pero no se limitan a, agua, acetona, etanol , etilenglicol , propilenglicol , butano-1,3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral, y mezclas de los mismos para formar soluciones, emulsiones o geles, que no son tóxicos y farmacéuticamente aceptables. A las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación también se les puede adicionar humectantes o lociones humectantes si se desea. Ejemplos de tales ingredientes adicionales son bien conocidos en el arte, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, ed. 16 y 18, Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990) . El pH de una composición farmacéutica o forma de dosificación puede también ajustarse para mejorar la liberación de uno o más ingredientes activos . De manera similar, la polaridad de un portador solvente, su fortaleza iónica, o tonicidad pueden ajustarse para mejorar la liberación. Compuestos tales como estearatos pueden también adicionarse a composiciones farmacéuticas o formas de dosificación para alterar de manera ventajosa la hidrofilicidad o lipofilicidad de uno o más agentes activos a fin de mejorar la liberación. A este respecto, los estearatos pueden servir para como un vehículo líquido para la formulación, como un ingrediente emulsionante o surfactante, y como un ingrediente que aumenta la penetración o que aumenta la liberación. Diferentes sales, hidratos, o solvatos de los agentes activos pueden utilizarse para ajustar más las propiedades de la composición que resulta. 4.4.5 Equipos De manera típica los agentes activos de los equipos preferiblemente no se administran a un paciente al mismo tiempo o por la misma ruta. Por lo tanto, esta invención incluye equipos que, cuando se utilizan por el practicante médico, pueden simplificar la administración de cantidades apropiadas de agentes activos a un paciente. Un equipo típico de la invención comprende una forma de dosificación de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, esteroisómero, profármaco o clatrato farmacéuticamente aceptable de los mismos. Equipos incluidos en esta invención pueden además comprender uno o más agentes activos adicionales o una combinación de los mismos. Ejemplos de los agentes activos adicionales están divulgados aquí (Vea por ejemplo, sección 4.2) . Equipos de la invención pueden además comprender dispositivos que se utilizan para administrar los agentes activos. Ejemplos de tales dispositivos incluyen, pero no se limitan a, jeringas, bolsitas de goteo, parches, e inhaladores . Un equipo de la invención puede además comprender una rejilla Amsler útil para detectar o diagnosticar la MD. Equipos de la invención pueden además comprender vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden utilizarse para administrar uno o más agentes activos. Por ejemplo, si se proporciona un agente activo en forma sólida que puede reconstituirse para administración parenteral, el equipo puede comprender un recipiente sellado de un vehículo conveniente en el que el agente activo puede disolverse para formar una solución estéril libre de partículas que es conveniente para la administración parenteral. Ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a: agua para inyectar USP; vehículos acuosos tales como, pero no limitados a, Inyección de cloruro de sodio, Inyección de Ringer, Inyección de Dextrosa, Inyección de cloruro de sodio y dextrosa, e Inyección de Ringer lactada; vehículos miscibles en agua tales como, pero no limitados a, alcohol etilo, polietilenglicol, y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos tales como, pero no limitados a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, oleato de etilo, miristato de isopropilo, y benzoato de bencilo . 5. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos intentan ilustrar más la invención sin que se limite su alcance. 5.1 ESTUDIOS FARMACOLÓGICOS IN VITRO Uno de los efectos biológicos ejercidos por los compuestos inmunomoduladore es la reducción de la síntesis de TNF-a. Los compuestos inmunomoduladores aumentan la degradación de ARNm TNF-a. El TNF-OÍ puede jugar un papel patológico en la degeneración macular. En una modalidad especifica, se investigaron in vitro inhibiciones de producción de TNF-OÍ que siguen de estimulación LPS de PBMC humana y sangre humana por el 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidina-2 , 6-diona, 4- (amino) -2- (2 , 6-dioxo- (3-piperidil) ) -isoindolina-1, 3-diona o talidomida. Los IC50 de 4- (amino) -2- (2 , 6-dioxo- (3-piperidil) ) -isoindolina-1, 3-diona para inhibir la producción de TNF- seguida de la estimulación LPS de PBMC y humano fueron -24 nM (6.55 ng/ml) y ~25 nM (6.83 ng/ml), respectivamente. Los IC50 del 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidina-2 , 6-diona para inhibir la producción de TNF-a seguida de estimulación LPS de PBMC y sangre humana total fue de -100 nM (25.9 ng/ml) y -480 nM (103.6 ng/ml), respectivamente. La talidomida, en contraste, tiene un IC50 de -194 µ? (50.1 g/ml·) para inhibir la producción de TNF-a seguida de estimulación LPS de PBMC. Estudios in vitro sugieren un perfil de actividad farmacológica para el 3- (4-amino-l-oxo-l , 3~dihidro-isoindol-2-il) -piperidina-2 , 6-diona o 4- (amino) -2- (2 , 6-dioxo- (3-piperidil) ) -isoindolina-1 , 3-diona es similar, pero 50 a 2,000 veces más potente que la talidomida. Además, se ha mostrado que la 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidina-2 , 6-diona o 4- (amino) -2- (2 , 6-dioxo- (3-piperidil) ) -isoindolina-1 , 3-diona es aproximadamente 50 a 100 veces más potente que la talidomida en estimular la proliferación de células T que sigue la inducción primaria por la activación del receptor de las células T (TCR) . Los compuestos también son aproximadamente 50 a 100 veces más potentes que la talidomida en aumentar la producción de IL2 y IFN-? seguida de la activación TCR de PBMC (IL2) o células T (IFN-?) . Además, los compuestos que exhiben inhibición de producción estimulada de LPS, dependientes de la dosis presentados de las citocinas anti-inflamatorias TNF-a, ????ß y IL6 por PBMC mientras que aumentan la producción de las citocina IL10 anti-inflamatoria . 5.2 ESTUDIOS CLÍNICOS EN PACIENTES CON D Los compuestos inmunomoduladores son administrados en una cantidad de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 25 mg por día a pacientes con degeneración macular. En una modalidad especifica, estudios clínicos se ejecutan con cuarenta pacientes con degeneración macular, quienes están divididos en dos grupos . El primer grupo recibe tratamiento convencional para finalizar el goteo de los vasos coroidales (característico de esta enfermedad) mediante terapia fotodinámica con verteporfin. Ophthalmol 1999 (117) : 1329-1345. El segundo grupo recibe la misma terapia convencional con verteporfin y 3- (4-amino-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidina-2 , 6-diona en una cantidad de aproximadamente 10mg/día como un adyuvante para 20 semanas. La cascada neovascular es suficientemente obstaculizada en el grupo que recibe 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidina-2 , 6-diona para de manera indefinida prolongar los efectos de la terapia fotodinámica. Sin embargo, el primer grupo sin 3 - (4-amino-l-oxo-l , 3 -dihidro-isoindol-2-il) -piperidina-2 , 6-diona experimenta reperfusión progresiva de los vasos ablativos varias semanas después del tratamiento. Perdida visual progresiva continua que requiere repetir la terapia fotodinámica. En otra modalidad preferida 3 - (4-amino-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidina-2 , 6-diona se administra en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 25 mg/día o una dosis mayor, generalmente de aproximadamente 1.5 a 2.5 veces la dosis diaria cada tercer día. La terapia adyuvante se aplica a otros tipos de terapia convencional utilizados para tratar o prevenir la MD que incluye, pero no se limita a, intervención quirúrgica incluyendo fotocoagulacion láser. Modalidades de la invención descritas aqui son únicamente ilustrativas del alcance de la invención. Un numero de referencias se han citado aquí, los contenidos totales los cuales están incorporados aquí como referencia.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un método de tratamiento, prevención o manejo de la MD, caracterizado porque comprende la administración a un paciente en necesidad de tal tratamiento, prevención y/o manejo o control de una cantidad profilácticamente o terapéuticamente efectiva de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato o esteroisómero, farmacéuticamente aceptable de los mismos. 2. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque además comprende la administración de una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un segundo agente activo. 3. El método de la reivindicación 2, caracterizado porque el segundo agente activo es un esteroide, un sensibilizador a la luz, una integrina, un antioxidante, un interferón, un derivado de xantina, una hormona de crecimiento, un factor neutrotrófico, un regulador de neovascularización, un anticuerpo anti-VEGF, una prostagíandina, un antibiótico, un fitoestrógeno, un compuesto anti-inflamatorio o un compuesto antiangiogénesis . 4. El método de la reivindicación 2, caracterizado porque el segundo agente activo es talidomida, verteporfin, purlitin, un esteroide angiostático, rhuFab, interferón-2a o pentioxifilina, o una sal, solvato o esteroisomero farmacéuticamente aceptable de los mismos . 5. El método de la reivindicación 4, caracterizado porque el compuesto angiostático es talidomida. 6. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque la degeneración macular es degeneración macular húmeda, degeneración macular seca, degeneración macular relacionada con la edad, maculopatía relacionada con la edad, neovascularización coroidal, desprendimiento del epitelio del pigmento retinal, atrofia del epitelio del pigmento retinal, enfermedad de Best, viteliforme, enfermedad de Stargardt, distrofia juvenil macular, fundus flavimaculatus (flavimácula de la parte del ojo opuesta a la pupila) , enfermedad de Behr, enfermedad de Sorsby, enfermedad de Doyne, distrofia en forma de panal, o condición de daño macular. 7. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto inmunomodulador es estereoméricamente puro. 8. Un método de tratamiento, prevención o manejo de la degeneración macular, caracterizado porque comprende la administración a un paciente en necesidad de tal tratamiento, prevención o control de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de 4- (amino) -2- (2 , 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolina-1 , 3-diona o una sal, solvato o esteroisomero, farmacéuticamente aceptable de los mismos. 9. El método de la reivindicación 8, caracterizado porque la 4- (amino) -2- (2 , 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolina-1 , 3-diona es enantiomericamente puro. 10. Un método de tratamiento, prevención o control o manejo de la degeneración macular, caracterizado porque comprende la administración a un paciente en necesidad de tal tratamiento, prevención o control o manejo, de una cantidad profilácticamente o terapéuticamente efectiva de 3- (4-amino-l-oxo-l,3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidina-2 , 6-diona o una sal, solvato o esteroisomero, farmacéuticamente aceptable de los mismos . método de la reivindicación 10, caracterizado porque el 3- (4-amino-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol~2-il) -piperidina-2, 6-diona es enantiomericamente puro. método de la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto inmunomodulador es de la formula en donde uno de X y Y es C=0, el otro de X y Y es C=0 o C¾, y R2 es hidrógeno o alquilo inferior. 13. El método de la reivindicación 12, caracterizado porque el compuesto inmunomodulador es enantiómericamente puro . 14. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto inmunomodulador es de la fórmula (II) : H ? en donde uno de X y Y es C=0, el otro es CH2 o C=0; R1 es H, alquilo (Ci-C8) , cicloalquilo (C3-C7) , alquenilo- (C2-CB) , alquinilo (C2-C8) , arilo, bencilo, alquilo (C0-C4) -heterocicloalquilo (Ci-C6) , alquilo (C0-C4) -heteroarilo (C2-C5) , C(0)R3, C(S)R3, C(0)0R4, alquilo (d-C8) -N(R6) 2, alquilo (Ci-C8) -OR5, alquilo (Cx-Cg) -C (O) OR5, C(0)NHR3, C(S)NHR3, C(0) R3R3', C(S)NR3R3' o alquilo (Ci-C8) -O (C0)Rs; R2 es H, F, bencilo, alquilo (Cx-C8) , alquenilo (C2-C8) , o alquinilo (C2-C8) ; R3 y R3' son de manera independiente alquilo (Ci-C8) , cicloalquilo ( C3-C7) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo- (C2-C3) , arilo, bencilo, alquilo (C0-C4) -heterocicloalquilo- (Cx-C6) , alquilo (C0-C4) -heteroarilo (C2- C5 ) , alquilo (C0-C8) -N (R6) 2 , alquilo (Ci-C8) -OR5, alquilo (d-Cg) -C (O) OR5, alquilo (Ci-C8) -0 (CO) R5 , o C(0)0R5; R4 es alquilo (Ci-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-Ca) , alquilo (C!-C4) -0R5, bencilo, arilo, alquilo (C0-C4) -heterocicloalquilo (Ci-C3) , o alquilo (C0-C4) -heteroarilo (C2-C3) ; R5 es alquilo (Cx-Cs) , alquenilo- (C2-C8) , alquinilo- (C2-C8) , arilo, bencilo, o heteroarilo (C-C5) ; cada que se presenta Rs es de manera independiente H, alquilo (Cx-Ca) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo- (C2- C8) , arilo, bencilo, heteroarilo (C2-C5) , o alquilo (C0-C8) -C (O) 0-R5 o los grupos Rs pueden unirse para formar un grupo heterocicloalquilo; n es 0 o 1; y * representa un carbono con centro quiral . 15. El método de la reivindicación 14, caracterizado porque el compuesto inmunomodulador es enantioméricamente puro. 16. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto inmunomodulador es un derivado de ciano o de carboxilo de un estireno sustituido, l-oxo-2- (2 , 6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-il) isoindolina, l,3-dioxo-2- (2 , 6-dioxo-3-fluoropiperidina-3-il) isoindolina, o 2- (2, S-dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindolina tetra sustituida. 17. El método de la reivindicación 16, caracterizado porque el compuesto inmunomodulador es enantioméricamente puro . 18. Un método de tratamiento, prevención o manejo o control de la degeneración macular, caracterizado porque comprende la administración a un paciente en necesidad de tal tratamiento, prevención o control de una cantidad profilácticamente o terapéuticamente efectiva de un compuesto inmunomodulado , o una sal, solvato o esteroisómero, farmacéuticamente aceptable de los mismos antes, durante o después de la intervención quirúrgica dirigida para reducir o evitar un síntoma de degeneración macular en el paciente . 19. El método de la reivindicación 18, caracterizado porque la intervención quirúrgica es terapia con luz, terapia a láser, terapia con radiación, trasplante del epitelio del pigmento retinal, o translocación de la fóvea. 20. Una composición farmacéutica caracterizado porque comprende un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, o esteroisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un segundo agente activo capaz de reducir o evitar un síntoma de degeneración macular. 21. La composición farmacéutica de la reivindicación 20, caracterizado porque el segundo agente activo es un esferoide, un sensibilizador a la luz, una integrina, un antioxidante, una interferona, un derivado de xantina, una hormona de crecimiento, un factor neutrotrófico, un regulador de neovascularización, un anticuerpo anti-VEGF, una prostaglandina, un antibiótico, un fitoestrógeno, un compuesto anti-inflamatorio o un compuesto antiangiogénesis . 22. La composición farmacéutica de la reivindicación 20, caracterizado porgue el segundo agente activo es talido ida, verteporfin, purlitin, un esteroide angiostático, rhuFab, interferon-2 o pentioxifilina, o una sal, solvato o esteroisomero farmacéuticamente aceptable de los mismos.