TWI310312B - Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of macular degeneration - Google Patents

Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of macular degeneration Download PDF

Info

Publication number
TWI310312B
TWI310312B TW092130484A TW92130484A TWI310312B TW I310312 B TWI310312 B TW I310312B TW 092130484 A TW092130484 A TW 092130484A TW 92130484 A TW92130484 A TW 92130484A TW I310312 B TWI310312 B TW I310312B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
rti
compound
macular degeneration
compounds
active agent
Prior art date
Application number
TW092130484A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200423936A (en
Inventor
B Zeldis Jerome
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Publication of TW200423936A publication Critical patent/TW200423936A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI310312B publication Critical patent/TWI310312B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/185—Nerve growth factor [NGF]; Brain derived neurotrophic factor [BDNF]; Ciliary neurotrophic factor [CNTF]; Glial derived neurotrophic factor [GDNF]; Neurotrophins, e.g. NT-3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Laser Surgery Devices (AREA)
  • Radiation-Therapy Devices (AREA)

Description

1310312 玟、發明說明： 本申請案主張2002年10月31曰申杜 τ明之美國臨時申請幸η〇 /422,899之權益，其内容已以^ ^ r^ 用之方式完全併入本文中。 【舍明所屬之技術領域】 本發明係有關治療、預防與處 i 候Hi ^ A 处理尹'斑變性（MD)及相關症 侯群之方法，其包括投與免疫調節 即性化合物，可單獨投藥 或併用已知療法。本發明亦有關醫 _ 别西柒組合物與投藥療程。 …之，本發明包括以免疫調節性化合物併用手術干預 或黃斑變性之其他標準療法之用法。 【先前技術】 2·1 黃斑變性之病理學 黃斑變性（MD)為一種經由傷害黃斑而破壞甲心視覺之 眼睛疾病。黃斑為視網膜之一部份，為—層主要位在眼球 内部之缚層神經細胞。視網膜中之神經細胞會 送至腦訊號，告訴腦部眼睛看到 ^ 月有句了什麼。黃斑接近眼球後 方之視網膜中心，動物用於聚焦在其面前之事物。得到清 楚之中心影像。視網膜之其餘部份提供側面（周邊）影像。 MD有兩種型式：萎縮（"乾型"）與滲出（”濕型”）。幻—
Eva, P., Eye, in Current Medical Diagnosis and Treatment, 41 ed. 210-211 (2002)。9〇%患者為乾型。僅⑽為濕型。 然而’濕型患者中有高達9G%可能失明。DuB()sar，r 了 〇f Ophthalmic Nursing and Technology, 18 ： 60-64 (1998) 〇 黃斑變性造成有脈絡則、€之眼巾出現脈絡膜新血管形 成（CNVM)與/或視網臈色素上皮（RpE)幾何性萎縮。即^， 89178 1310312 A_C·，Surv. 0phthamol. 39 : 367_74 (1995)。脈絡膜小疣為 位在神經視網膜外之基底中之圓形白_黃色小點。1^〇=其 他症狀包括RPE剝離（PED)與黃斑下之盤狀結疤組織: Algvere, P.V., Acta Ophthalmol〇gica Scandinavica 80 : 136-143 (2002)。 脈絡膜新血管形成為一種與多種視網膜疾病有關之問題 ，但主要仍與MD有關。CNVM之特徵為自脈絡膜（緊臨視網 膜下方之富含血管組織層)長出異常血管，&伸至視網膜層 。此等新血管極為脆弱，容易破裂，造成血液與體液流: 視網膜層巾。當血管滲漏時，即會干擾精密之視網膜組織 ，造成視力受損。其症狀之嚴重性依CNVM大小及其接近 黃斑之程度而定。患者之症狀可能非常溫和，如：視力模 糊或視野扭曲，或更嚴重，如：中心盲點。 出現脈絡膜小疣且可能出現色素異常但沒有CNVM或幾 何性萎縮之患者通常診斷為與老化有關之黃斑變性（ARM) 。參見上述文獻。ARM與MD之組織病理學特徵為在RpE細 胞基底之布魯赫膜（Bruch's membrane)内部連續沉積一層 細粒物質。Sarks，J.P·，et al.，Eye 2 (Pt. 5) : 552-77 (1988) 。此等基底沉積物被認為是連續RPE吞噬作用或光受體外 層物貝產生之廢物累積結果。基底沉積物造成布魯赫膜增 厚及通透性降低。有假說認為，水通透性下降會損害營養 素交換、聚積水分及促進發展出軟的脈絡膜小疲與pED， 农後is·成RPE細胞委縮。參見上述文獻。然而，目前對arm 與MD病理學之整體了解並不完全’ c〇ur, M., et al., Drugs 89178 -6- 1310312
Aging 19 : 101-133 (2002)。 由於MD好發於老年，此族群成長快速，因此md成為重 大經濟與社會問題。黃斑為發展中國家6〇歲以上人口喪失 視力之最常見原因。黃斑變性使170萬名美國人喪失視力， 其他1100萬人處於危險狀態。DuBosar, R.，J. of Ophthalmic Nursing and Technology，18 : 60-64 (1998)。目前尚無已知 之 /α 療法。Rhoodhooft，J·，Bull. Soc. beige Ophtalmol. 276 :83-92 (2000)。因此，急需一種有效治療MDi方法。 2·2與老化相關之黃斑變性之治療法 直到目前為止，雷射光致凝結法為例行用於MD之唯一治 療法，其僅提供中度治療效果。雷射光致凝結法為一種雷 射手術，其利用集中光束燒灼小區域之視網膜及黃斑下方 之異常血管。燒灼造成結疤組織，密封血管，保持黃斑下 方免於滲漏。雷射光致凝結法僅對患有濕型M D之患者有效 。此外，雷射光致凝結法僅可供彼等患者中約13%選擇使 用。Joffe，L. et al_，International 0phthalm〇1〇gy CUnics % (2): 99-116 (1996)。雷射光致凝結法無法治癒濕smd，但 有時候會減緩或防止中心視力喪失。然而，若不加治療， 因濕型MD喪失之視力將會持續發展至患者之殘餘視力均 喪失。 雷射手術之最嚴重缺點為雷射會傷害黃斑中一些會與光 反應之神經細月包，導致一些視力喪失Q有時候，因；術造 成之視力喪失如同未處理時造成之視力喪失程度或更嚴重 。然而有些患者接受雷射手術後初期之視力變差，但可防 89178 -7- 1310312 止視力隨時間惡化。 菲特芬（Vertep〇rfin)近來已用於治療濕型md。c_，μ = al·，Drugs Aging 19: 101七3 (2〇〇2)。菲特芬為一種血 官阻斷性光反應性染料，係經由注射投藥。染料會移向造 成視力喪失之Α管，然後在氧之存在下被—道進入眼睛之 非燒灼性閃光活化。菲特芬主要經由脂蛋白送入血聚中。 =化之菲特芬產生極具反應性之短壽命之單—氧與反應性 乳自由基’造成新生血管内皮之局部傷害。結果造成血管 閉塞。已Θ受傷之内皮會透過脂質_氧化酶（白三稀）與環氧 化酶（類花生酸如：前列凝素）途徑釋出凝血劑原及血管活 性因子’造成血小板凝結、形成血纖維蛋白凝塊及血管收 縮:菲特芬似乎傾向累積在新生血管中，包括脈絡膜新生 血官。然而’動物模式顯示，菲特芬亦會累積在視網膜中 。因此’投與菲特芬可能連帶傷害視網膜結構，包括視網 膜色素上皮與視網膜之外核層。 、目前用於治療MD之另一種方法為藥物性抗血管擴增療 法 Cour，M.，et al·，Drugs Aging 19 : 1〇1]33 (2002)。然 而，第一種採用抗血管擴增劑：干擾素…之臨床試驗無法 有也α療MD，產生兩度副作用。Arch. : 865-72 (1997)。 玻璃體内注射去炎松（triamcin〇1〇ne)據稱可在猴子體内 抑制雷射所誘發之CNVM ’但無法在隨機試驗中阻止助患 者在一年内嚴重喪失視力。GilHes, Μχ·, et al.， aphthalmol· Vis· Sci_ 42 : S522 (2〇〇1)。許多其他抗血管擴 89178 1310312 ^ τκ物已達供MD患者使用之不同發展階段’包括血管抑制 性類固醇（例如：安克塔乙酸鹽（anec〇rtave acetate), Alcon 藥廄）及血管上皮生長因子（VEGF)抗體或其片段。Guyer, D-R-, et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42 ： S522 (2001) 。其中一種VEGF抗體為rhuFab。其他用於治療MD之新藥 物包括 EYE101 (Eyetech 藥廠）、LY33353 1 (Eli Lilly 藥廢） 、米瓦特（Miravant)與利賽特（RETISERT)植入劑（Bausch &
Lomb藥廠）’其可使類固酵滲入眼中達三年之久。 雖然用於治療MD與相關黃斑變性之新穎且有效療法已 在探討中’但仍沒有有效之治療法。因此，相關技藝上需 要一種有效治療MD之方法。 2.3免疫調節性化合物 已有人探討一種有能力藉由LPS刺激PBMC來強力抑制 TNF-α產生之化合物。l.G. Corral，et al.，Ann. Rheum. Dis. 58 : (Suppl I) 1 107-1 1 13 (1999)。此等化合物稱 (Celgene公司）或免疫調節性藥物，其不僅可強力抑制 TNF-α ’而且亦顯著抑制LPS誘發產生單核細胞IL1 0與IU2 。LPS誘發之IL6亦受到免疫調節性化合物抑制，但僅部份 抑制。此等化合物為LPS所誘發IL10之強力刺激劑。參見上 述文獻。 【發明内容】 本發明包括治療與預防MD之方法，其包括對有此需要之 患者投與醫療或預防有效量之免疫調節性化合物或其醫藥 上可接受之鹽類、溶合物、水合物、立體異構物、籠形包 89178 1310312 合物或前藥。本發明亦包括處理MD之方法（例如：延長緩 f時間）’其包括對需要此處理之患者投與醫療或預防有效 里之免疫s周節性化合物或其醫藥上可接受之鹽類、溶合物 X a物立體異構物、籠形包合物或.前藥。 医f發明另—項具體實施例包括以免疫調節性化合物或其 醫藥上可接受之鹽類、溶合物、水合物、立體異構物、籠 7 I 〇物或剐藥，與其他適用於治療或預防md之藥劑組合 使用’如（但不限於）：類固醇、光敏化劑、整合素、抗氧 化制、干擾素、黃。票吟素衍生物、生長激素、趨中性白血 球因子、新血管形成作用之調節劑、抗-VEGF抗體、前列 腺素、抗生素、植物雌激素、消炎化合物或抗血管擴增化 合物’或其組合。 本發明另一項具體實施例包括治療、預防或處理MD之方 法，其包括對有此需要之患者投與醫療或預防有效量之免 疫調節性化合物或其醫藥上可接受之鹽類、溶合物、水合 物、立體異構物、籠形包合物或前藥，與傳統上用於治療 或預防MD之療法組合，如（但不限於）：手術干預⑽如：雷 射光致凝結療法與光動力療法）。 本發明尚包括適用於治療 '預防與/或處理MD之醫藥組 口物單一單位劑型及套組，其包含免疫調節性化合物或 _上可接受之鹽類、溶合物、水合物、立體異構物、 籠形包合物或前藥。 【實施方式】 防MD之方法，其 本發明第一項具體實施例包括治療與預 89178 10- 1310312 包括對有此需要之患者（例如：哺乳動物如：人類）投與醫 療或預防有效量之免疫調節性化合物或其醫藥上可接受之 鹽類、溶合物、水合物、立體異構物、籠形包合物或前藥 。本發明尚有關治療或預防特異型MD及相關症狀之方法， 包括（但不限於）·萎縮型（乾型）MD、滲漏型（濕型）MD、與 老化有關之黃斑變性（ARM)、脈終膜新血管形成（cnvm)、 視網膜色素上皮剝離（PED)及視網膜色素上皮萎縮（RpE)。 本文所採用術語”黃斑變性”或”MD”包括不論患者年齡之 所有κ斑變性疾病，但有些黃斑變性疾病較常見於某些年 齡層。其包括（但限於）··貝斯特疾病（Bestisdisease)或印黃 型（最常見於約7歲以下患者）；斯塔加特症（Stargardt，s disease)、幼年型黃斑營養障礙或基底黃斑（最常見於約^至 約20歲患者）；貝爾氏症（Behrisdisease)、索斯比症 disease)、道尼氏症（D〇yneis disease)或蜂巢狀營養障礙（最 常見於約30至約50歲患者）；與老化有關之黃斑變性（最常 見於約6 0歲或以上患者）。 MD之原因包括(但不限於)：遺傳、物理性創傷、疾病如 :糖尿病、營養不良與感染，如：細_感染（例如：麻瘋， 特定言之ENL)。 本發明另一項具體實施例包括處理MD之方法，其包括對 需要此等處理之电、去將愈箱H 女士 4曰 、 ， 心/、預防有效1之免疫調節性化合物 或八醬浓上可接丈之鹽類、溶合物、水合物、立體異構物 、籠形包合物或前藥。 本發明另-項具體實施例包括一種醫藥組合物，其包含 89178 •11· 1310312 免疫調節性化合物或其醫藥上可接受之鹽類、溶合物、水 合物、立體異構物、籠形包合物或前藥，及視需要選 載劑。 本發明亦包括單一單位劑型’其包含免疫調節性化合物 或其醫藥上可接受之鹽類、溶合物、水合物、立體異構物 、籠形包合物或前藥，及視需要選用之載劑。 本發明另-項具體實施例包括一種套組，其包括：包含 免疫調節性化合物或其醫藥上可接受之鹽類、溶合物、水 合物、立體異構物、籠形包合物或前藥之醫藥組合物。本 發明尚包括包含單一單位劑型之套組。本發明所包括之套 組可再包含其他活性劑。特定套組包含適用於檢測或診斷 MO之安斯樂網格（Ainsier gdd)。 在不受理論限制下，咸信某些免疫調節性化合物與其他 可用於治療MD症狀之醫藥可依互補或促效之方式治療或 處理助。因此，本發明—項具體實施例包括治療、預防盘 /或處理MD之方法，其包括對有此等需要之患者投與醫療 或預防有效量之免疫調節性化合物或其醫藥上可接受之趟 類、溶合物、水合物、立體異構物、籠形包合物或前藥： 與醫療或預防有效量之第二活性劑。 第二活性劑實例包括(但不限於)傳統用於治療或預防 MD之藥劑，如：類固醇、光敏化劑、整合素、抗氧化劑' 干擾素、黃。票吟素衍生物、生長激素、趨中性白血球因子 、新血管形成作用之調節劑、抗_VEGF抗體、前列腺素、 抗生素、植物雌激素、、消炎化合物或抗▲管擴增化合物， 89178 •12· 1310312 及其他可見於例如：Physician's Desk Reference 2003中之 樂劑。第二活性劑之特定實例包括（但不限於）菲特芬、普 利停（pudytin)、血管抑制性類固醇、化心讣、干擾素々a、 整合素、抗氧化劑與己酮可可鹼。 本發明亦包括醫藥組合物、單一單位劑.型及套組，其包 含免疫調節性化合物或其醫藥上可接受之鹽類、溶合物、 水合物、立體異構物、籠形包合物或前藥與第二活性劑。 :如.套組可包含本發明化合物與類固醇、光敏化劑、整 口素、抗氧化劑、干擾素、黃嘌呤素衍生物、生長激素、 趨2性白血球因子、新血管形成作用之調節劑、抗_νΕ〇ρ 抗體、前列腺素、抗生素、植物雌激素、消炎化合物或抗 血官擴增化合物，或其組合，或其他可解除或減輕md症狀 之樂物。 咸信，特定免疫調節性化合物可減低或消除與投與治療 ^之藥劑有關之副作用，以提高對患者之投藥量及/或提 高患者之適應性/因此，本發明其他具體實施例包括一種 逆轉、減輕或避免MD患者與接受第二活性劑之投藥有關之 田]作用’其包括對有此等需要之患者投與醫療或預防有效 置之免疫調節性化合物或其醫藥上可接受之鹽類、溶合物 、水合物、立體異構物、籠形包合物或前藥。 如本文中其他部份所討論，症狀可採用手術干預法治 療如（但不限於）：光或雷射療法、放射療法、視網膜色 素上皮移植及網膜中心移位。在不受理論限制下，咸信， 由此等傳統療法與免疫調節性化合物組合使用之有效性極 89178 •13· 1310312 ° 口此，本發明包括一種治療、預防盥/ _ 法，其包括在 |預防與/或處理難之方 間或之後投一 巧物性療法之刚、期 、免疫調郎性化合物或其醫荜上 、溶合物、水合物、立體異構物、籠开/包：u 4.1纽料包合物或河樂。 本發明所採用> & Λ 立體昱構性之#广 括消旋性、高立體異構性或純 、溶:物=調節性化合物及其醫藥上可接受之鹽類 “物水合物、立體異構物、籠形包合 適用於本發明之化合物為分子 ^市車乂 分子。 ’、、、蛋白吳、肚、寡核芽酸、寡醣或其他大 =採用且除非另有說明，否則術語”純立體異構性” 丸組成中包含化合物一 ^ ^ ^ ^ ^ ^ 構物且實質上不含該化 ° 纟體異構物。例如：具有-個對掌性中心之 =物之純立體異構物組成實質上不含該化合物之相對對 U㈣二： 化合物之純立體異構物 ，’成貫質上不3該化合物之其他非對映異構物。典型之純 立體異構性化合物包含約8〇重量％以上該化合物之置中— 種立體異構物’及約2〇重量％以下該化合物之其他：體異 構物，更佳為約9G重量％以上該化合物之其中_種立體異 構物’及約10重篁％以下該化合物之其他立體異構物，甚 至更佳為約95重量％以上該化合物之其中一種立體異構物 ’及約5重量％以下該化合物之其他立體異構物。最佳為約 97重量％以上該化合物之其中—種立體異構物，及約3重量 89178 _ 14· 1310312 %以下該化合物之其他立體異構物。 指= = =:有說明，否則術語”高立體異構性，， 構物，較佳為之其中-種立體異 合物之其中—種立㈣ 更“約8〇重量％以上該化 丹〒種立體異構物。 :::知用且除非另有說明，否則術語"純對映異構性" i I 個對掌性中心之化合物之純立體異構性組成。.同 二土呵對映異構性"指具有-個對掌性中心之化合物之 咼立體異構性組成。 本文所才木用且除非另有說明，否則術語„免疫調節性化合 物"或"IMiDSTM”（⑶洲公司，NJ)包括可顯著抑制響_α 、LPS所誘發之單核細胞IL1_旧2及部份抑制江6產生之 小型有機分子。特異性免疫調節性化合物說明如下。 TNF-α為一種由巨噬細胞及單核細胞在急性發炎時產生 之發炎細胞素。TNF-oc負責細胞中多種訊號反應。在不受 理論限制下，特異性免疫調節性化合物之生物效應為減少 TNF_〇t合成。特異性免疫調節性化合物可加強TNF-amRNA 降解。 在不受理論限制下，本發明所使用之免疫調節性化合物 亦可為T-細胞之強力共同刺激劑，可隨劑量變化大幅提高 細胞增殖作用。免疫調節性化合物亦對CD8 + T細胞亞群比 對CD4 + T細胞亞群具有更大之共同刺激效應。 免疫調節性化合物之明確實例包括（但不限於）：經取代 之苯乙浠之氰基與羧基衍生物，如：彼等揭示於美國專利 89178 •15· 1310312 5,929，117中者；l氧代_2_(2,6_二氧代_3_氟六氫卩比啶 -3-基）異吲哚啉與丨，3_二氧代_2_(2,6_二氧代_3_敗六氫吡啶 3-基）異㈣琳，如：彼等揭*於美國專利案_· 5,874,448 與M55,476中者；經四取代之2_(2,6_:氧代六氫基） 小氧代異吲哚啉，其說明於美國專利案η〇· 5,798,368 ;卜 #代^ 1，3 一氧代_2_(2,6-二氧代六氫吡啶_3_基）異吲哚㈡木 (J如利竇邁（thalidomide)之4_甲基衍生物與EM」2)， 包括（但不限於）：彼等揭示於美國專利案5,635,5 17與 6,403’613中者；吲哚環之4_或5_位置經取代之丨_氧代與丨，％ 二氧代異吲哚啉（例如：4_(4_胺基_丨，3_二氧代異吲哚啉-2_ 基）-4-胺甲醯基丁酸）’其說明於美國專利案η〇· 6,38〇,239 ;2-位置經2,6-二氧代-3-羥基六氫吡啶-5-基取代之異吲哚 琳-1-酮與異吲哚啉义、二酮（例如：2_(2,6_二氧代·3_經基 •5-氟六氫吡啶-5-基）-4-胺基異吲哚啉-1-酮），其說明於美 國專利案no. 6,458,810 ; —種非多肽環狀醯胺，其揭示於 美國專利案nos. 5,698,579與5,877,200 ;沙利竇邁之類似物 與衍生物’包括水解產物、代謝產物、衍生物與前體，如 彼等揭示於美國專利案nos. 5,593,990、5,629,327與 6,071，948(頒與0'八11^〇)中者；胺基沙利竇邁及其類似物、 水解產物、代謝產物、衍生物與前體與經取代之2 _(2 6 -二 氧代六氫吡啶-3-基）酞醯亞胺與經取代之2-(2,6-二氧代六 氫吡啶-3-基）-1-氧代異吲哚，如彼等說明於美國專利案n〇s 6,281，230與6,316,471中者；及異吲哚亞胺化合物，如：彼 等說明於美國專利申請案no. 09/972,487 (2001年10月5日 89178 -16- 1310312
申請）、美國專利申請案no. 10/032,286 (2001年12月21日申 請）與國際申請案No. PCT/US01/50401(國際公告案N〇 WO 02/059106)中者。本文所指明之各專利案與專利申請案之 揭示内容已以引用之方式完全併入本文中。免疫調節性化 合物不包括沙利竇邁。 其他明確之免疫調節性化合物包括（但不限於）：苯並環 經胺基取代之1-氧代-與1，3二氧代_2_(2,6_二氧代六^比口定 -3-基）異吲哚啉，其說明於美國專利案⑽.5,63 5,5丨7，其揭
構式I :
其中X與Y中之一為C=0， 且R2為氫或低碳數烷基，特定言 1，X與y中另一個為c=〇或ch2， 特定言之甲基。明確之免疫調節 性化合物包括（但不限.於）：
-3-基）_4 —胺基異吲哚啉； 氣代六氫吡啶-3_基）胺基異吲哚啉； ，代六氫吡啶-3-基）_6_胺基異吲哚啉； 虱代六氫吡啶基）-7-胺基異吲哚啉； 氧代六氫吡啶-3-基）-4-胺基異吲哚
口朵琳。 氧代六氫吡啶_3-基）-5-胺基異吲 89178 -17- 1310312 其他明確之免疫調節性化合物屬於一種經取代之2_(2,6_ 一氧代六氫P比咬_ 3 -基）|太醯亞胺與經取代之2 - ( 2，6 -二氧代 六氫"比咬基）-1-氧代異吲哚，如：彼等說明於美國專利案 _· 6,281，230 ; 6,316,471 ; 6,335,349 ;與 6,476,052與國際 專利申請案No_ PCT/US97/13375(國際公告案No. WO 98/03 5 02)中者，其揭示内容分別以引用之方式完全併入本 文中°此類代表性化合物如下式：
”中R為氫或甲基。另一項具體實施例中，本發明包括 此等化合物之純對映異構型（例如：純光學性（R)或（s)對映 異構物）之用途。 八他明確之免疫調節性化合物屬於一種異吲哚亞胺類， 八揭示於美國專利申請案nos.丨0/032,286與，及 國際申請案No· PCT/us〇1/5〇4〇1(國際公告案N〇 w〇 89178 -18- 1310312 〇2/〇591〇6) ’其揭示内容已分別以引用之方式完全併入本 文中。其代表性化合物如下式n : 0
與其面藥上可接丈之鹽類、水合物、溶合物、籠形包合 物、對映異構物、非對映異構物、消旋物與其立體異構物 之混合物，其中： X與Y中之一為c=0，另一個為CH2或c = 〇; R1 為 HKCVCs)烧基、（C3-C7)環;1¾ 基、（c2_C8)稀基、（c2_C8) 块基、苯甲基、芳基、（C0-C4)烧基-(CrCd雜環烷基、（c〇_c4) 烷基-(c2-c5)雜芳基、C(0)R3、C(S)R3、c(〇)〇r4、（Ci_c8) 烧基 _n(r6)2、（Ci-Cs)烧基-〇R5、（Ci-c8)烧基 _c(o)or5、 C(0)NHR3、C(S)NHR3、C(0)NR3R3’、C(s)NR3R3_、或(C丨-c8) 烷基-0(C0)R5; R2為H、F、苯甲基、（CrCs)炫基、（C2_c8)烯基，或（C2-C8) 炔基； R3與R3,分別獨立為（Ci-Cs)炫基、（C3-C7)環烷基、（C2-C8) 烯基、（c2-c8)炔基、笨甲基、芳基、（c0-c4)烷基-(CVCd 雜環烷基、（C〇-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基、（C〇-C8)烷基-N(R6)2 、（C^-CO烷基-OR5、（Ci-C8)院基-C(0)〇r5、（Cl_c8)烷基 -0(C0)R5 或 C(0)0R5 ; R4為（Ci-Cs)烧基、（C2-C8)稀基、（C2-C8)炔基、（CVC4)炫 89178 -19- 1310312
基-OR5、笨甲基、 (C〇-C4)燒基 _(C2_C R為（C1-C8)院基 芳基或（C2_C5)雜芳 芳基、（C〇-C4)境 5)雜芳基； 基-(CrCd雜環烷基或 ' (C2-C8)烯基 基； (C2_C8)炔基、苯甲基、 每次出現之R6分別獨立為H、 、（C2_C8)炔基、苯甲基、芳基、卜匕）烧基、（C2-C8)烯基 基-C(0)0_R^ r6基 ：(C:C5)雜芳基或(C〇-C8)烷 η為。或1;且―成雜環烧基； *代表對掌性碳中心 之式11化合物中，當為0時，則為（c3-c7)環炫基、 (c2_c8)烯基、（c2_c8)炔基、苯甲基、芳基、（c〇_c4)烧基 -(q-D雜環烧基、（c〇_c4)烧基_(CVC5)雜芳基、c(〇)r3、 C(0)0R、（Ci-Cs)烷基-N(R6)2、（C^-Cg)烷基-OR5、（C^-Cs) 烷基-C(0)0R5、C(S)NHR3、或（c 丨 _c8)烷基 -0(CO)R5 ； R2為H或（CVCs)烷基；且 R 為（Ci-Cs)烧基、（C3-C7)環烧基、（c2-C8)烯基、（C2-C8) 炔基、笨甲基、芳基、（C0-C4)烷基-(Ci-CJ雜環烷基、（c0-c4) 烷基-(c2-c5)雜芳基、（c5-c8)烷基-N(R6)2 ; (c〇-c8)烷基 -NH-C(0)0-R5 ; (CVCs)烷基-OR5 ; (CVCs)烷基-C(0)〇R5 ;(Ci-Cs)烷基-0(C0)R5或C(0)OR5 ’其他代號如上述相同 定義。 其他明確之式II化合物中，R2為Η或（Cl-C4)烷基。 其他明確之式π化合物中’ R1為（Ci-Cs)烧基或本曱基。 其他明確之式II化合物中’ Rl為H、（Ci-CsM完基、笨曱基 89178 -20· 1310312 、CH2〇CH3、CH2CH2OCH3 或
式II化合物之另一項具體實施例中，R1為 R7 R7
其中Q為Ο或S，每次出現之R7分別獨立為Η、（Ci-C8)烷基 、苯甲基、CH2OCH3 或 CH2CH2OCH3。 其他明確之式II化合物中，R1為C(0)R3。 其他明確之式II化合物中，R3為（C()_C4)烷基-(C2-C5)雜芳 基、（C1-C8)烷基、芳基或（C(3_C4)烷基_〇R5。 其他明確之式Π化合物中，雜芳基為吡啶基、呋喃基或 p塞吩基。 其他明確之式II化合物中，R1為C(0)OR4。 其他明確之式11化合物中，C(0)NHC(0)之Η可被（c「c4) 烧基、芳基或苯曱基置換。 /、他明確免疫調節性化合物屬於一種異吲哚亞胺類，其 "·厂、；美國專利申請案n0. 、國際公告案w〇 98/5417G與美國專利案Nq· 6,395,754，其揭示内容已分別 、 方式元王併入本文中。代表性化合物如式η I :
ΠΙ 89178 •21· 1310312 與其醫藥上可接受之鹽類、水合物、溶合物、籠形包合 物、對映異構物、非對映異構物、消旋物與其立體異構物 之混合物，其中： X與γ中之一為C = 〇,另一個為ch2或c = 〇， R為 Η或 CH2OCOR，； ⑴各R、R、R或R4分別獨立鹵基、1至4個碳原子之烷 基或1至4個碳原子之烷氧基或（ii)Rl、R2、尺3或民4中之一為 确基或-NHR5,其餘Ri、r2、r^r4為氫； R為氫或1至8個碳原子之烷基； R6為氫、1至8個碳原子之烷基、笨並基、氯或氟； RI為 R7-CHR10-N(R8R9); R7為間伸苯基或對伸苯基或_(CnH2n)_，其中數值為〇 至4 ; 9各R8與R9分別獨立為氫或1至8個碳原子之烷基，或尺8與 R共同形成四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基或_Ch2ch2[x] XiCH2CH2，其中[x]x^_0_、-suh_ ; R〇為氫、1至8個碳原子之烷基或苯基；及 *代表對掌性碳中心。 最佳免疫調節性化合物為4_(胺基）_2_(2,6_二氧代（3_六氫 匕定基））-異吲哚啉_丨，3-二酮與3-(4-胺基_卜氧代-1,3-二氫-異引嗓-2-基）_六氫吡啶_2,6_二酮。該化合物可經由標準合 成去製得（參見例如：美國專利案No. 5,635,5 1 7，其揭示内 以弓丨用之方式完全併入本文中）。4-(胺基）-2-(2,6 -二氧 代（3-六氳吡啶基異吲哚_i，3_二酮（actimidtM)之化學結 89178 •22· 1310312 構式如下：
j-(4-胺基小氧代_u… —虱-異吲也。宜 > 酮（REVIMIDtm)之介風 u *_2_基）-，、虱吡啶_2,6- 之化孥結構式如下：
本發明化合物可自商品購 揭示之方法製備。此外 二案或專利公告案所 成法合成或制已知之解 ^化合物可進行不對稱合 成有機化學技術製備析劑或對掌性管柱及其他標準合 本文所採用且除非另有說 ％, 公則術-醫藥上可接受之 鹽類''包括該術語所提及化人妝 一 〇物之無t性酸與鹼加成鹽類 。可接受之無毒性酸加成鹽類包括彼等衍生自相關技藝已 知之有機與無機酸或鹼之鹽類， 、磷酸、硫酸、曱磺酸、乙酸、 包括例如：鹽酸、氫溴酸 酒石酸、乳酸、琥珀酸、 檸棣酸、蘋果酸、馬來酸、山梨酸、烏頭酸（ac〇nitic acid) 、水楊酸、酞酸、雙羥萘酸、庚酸，等等。 呈酸性質之化合物可與多種醫藥上可接受之鹼形成鹽類 。可用於製備此等酸性化合物之醫藥上可接受之鹼加成鹽 類之驗為彼等可形成無毒性驗加成鹽類者，亦即含有醫藥 89178 -23- 1310312 上可接文之陽離子之鹽類，如：（但不限於）鹼金屬或鹼土 金屬鹽類，特定言之約、鎂、納或卸鹽類。合適之有機驗 類包括（但不限於）：N，N-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因、 膽驗、二乙醇胺、乙二胺、甲基葡糖胺（N-甲基葡糖胺）、 離胺酸與普魯卡因。 本文所採用且除非另有說明，否則術語"前藥π指可於生 物條件(活體内或活體外)下水解、氧化或進行其他反應以 產生母化合物之該化合物之衍生物。 前藥實例包括（但不限於）：包含可生物水解之部份基團 ，如.可生物水解之醯胺類、可生物水解之酯類、可生物 水解之胺甲酸S旨類、可生物水解之碳酸㈣、可生物水解 之脲類及可生物水解之磷酸酯類似物之免疫調節性化合物 之衍生物。其他前藥實例包括包含_Ν〇、_Ν〇2、_〇ν〇或 -ΟΝ〇2 «卩伤基團之免疫調節性化合物之衍生物。該等前藥 主要採用習知之方法製備，如彼等說明於丄Burger，s
Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff編輯，第 5版，1995)，與 Design 〇f pr〇drugs (H. Bundgaard編輯 ’ Elselvier，New Y〇rk 1985)中者。 本文所採用且除非另有說明，否則術語，，可生物水解之醯 胺類”、可生物水解之酯類"、"可生物水解之胺甲酸酯類" 、”可生物水解之碳酸酯類"、”可生物水解之脲類，，與，，可生 物水解之染I 類分別指化合物之醯胺、酯類、胺甲酸酯 類、碳酸酯類、脲類或磷酸酯類，該化合物：丨）不會干擾 化合物之生物活性，但賦與化合物有利之活體内性質，如 89178 -24- 1310312 •吸收性、作用持續期或作用開始時間；或2)無生物活性 ，但可於活體内轉化成生物活性化合物。可生物水解之酯 類實例包括（但不限於）：低碳數烷基酯類、低碳數醯氧^ 烷基酯類（如：乙醯氧曱酯、乙醯氧乙酯、胺基羰基氧甲酯 、特戊醯氧甲酯、特戊醯氧乙酯）、内酯基酯（如：酞基酯 與硫代酞基酯）、低碳數烷氧醯氧烷基酯（如：曱氧羰基^ 甲酯、乙氧羰基氧乙酯與異丙氧羰基氧乙酯）、烷氧烷基酯 膽鹼知與醯胺基烷基酯（如：乙醯胺基甲酯）。可生物水 解之醯胺貫例包括（但不限於广低碳數烷基醯胺、胺基 酸醯胺、烧氧醯基醯胺與貌基胺基烧基裁基醯胺。可生物 水解之胺甲酸醋之實例包括(但不限於)：低碳數烷基胺類 上取代之乙—胺、胺基酸、經烧基胺類、雜環與雜芳香 胺類與聚趟胺類。- 咸了解，若所示之結構式與所指定之名稱不符時，以所 出L之=構式為主。此外，若結構式之立體化學或結構式 之 °卩份未以例如：粗線或卢綠矣-吐 踝次虛線表不時，該結構式或結構 ^ °卩份將包括其所有立體異構物。 4-2活性豳丨 弟：活性劑可與免疫調節性化合物共同用於 與組合物中。較佳具體實 月方法 除黃斑成浐、广，十 弟—活性劑可抑制或解 '又貝病症，產生抗血管擴辦作用-¾、#火a # 使患者舒適。 …曰作用或4炎效應’或確 光敏化劑、 、生長激素 =:活性劑實例包括(但不限於）：類固醇 整-…抗氧化劑、干擾素十票呤素衍生 89178 -25- 1310312 rt白血球因子、新血管形成作用之調節劑、抗-vegf ^W列腺素、抗生素、植物雌激素、消炎化合物、抗 二擴增化合物，其他已知可抑制或解除助症狀之藥劑， 、；开醫，上可接受之鹽類、溶合物、水合物'立體異構物 、匕合物、前藥與醫藥活性代謝物。某些具體實施例 性類Ζ Γ活性劑為菲特芬、f利停（purlytin)、血管抑制 、，-子rhuFab，干擾素_2α或己姻可可驗(pent〇吨出。 光敏化劑實例包括(但不限於)菲特芬、抑普.锡⑽ 心PurpuHn)與莫特吩鑛（m〇texafin⑽如⑷。菲特芬可用 於治療濕型MD°C0U復…1.，〜Agingl9: 101_133 (2〇〇2)。菲特芬為-種血管阻斷性光反應 注射投藥。 由 黃嗓吟素衍生物實例包括(但不限於)：己S同可可驗。 抗-VEGF抗體包括（但不限於）：比心讣。 類固醇實例包括（但不限於）：9备u，2i二經基-以^小 甲基亞乙基雙(氧)孕-Μ-二烯-3,20_二酮。 W列腺素F2a衍生物實例包括(但不限於”萊坦並 ⑽咖_)(參見美國專利案如Μ25,348，其揭 二 以引用之方式完全併入本文中）。 抗生素實例包括（但不限於）：四環素與其衍生物、利福 平(rifamycin)與其衍…大環内酷與甲頌達唾 (metr〇nidaZ〇le)(參見美國專利案n〇s. MW，⑽盘 6,〇15,8〇3，其揭不内容已以引用之方式完全併人本文中）。 植物雌激素實例包括（但不限於）：染料木黃晒、染料木 89178 •26- 1310312 苷、6匕O-Mal染料木苷、6、0-Ac染料木苷、木質素異黃酮 、大豆苦（daidzin)、6'-0-Mal大豆苷、6'-0-Ac大豆苷、黃 豆黃素、黃豆黃苷（glycitin)、6'-0-Mal黃豆黃苷、美皂異 黃酮（biochanin) A、花黃素異黃酮（formononetin)與其混合 物（參見美國專利案No. 6,001，368，其揭示内容已以引用之 方式完全併入本文中）。 消炎劑貫例包括（但不限於）去炎松（triamcinolone)乙酉藍 胺與地塞美松（dexamethasone)(參見美國專利案No. 5,770,589，其揭示内容已以引用之方式完全併入本文中）。 抗血管擴增作用化合物包括（但不限於）：沙利竇邁與選 擇性細胞激素抑制性藥物（SelCIDsTM Celgene Corp., N.J.)。 干擾素實例包括（但不限於）：干擾素-2α。 另一項具體實施例中，第二活性劑為穀胱甘肽（參見美國 專利案No. 5，632,9 84，其揭示内容已以引用之方式完全併 入本文中）。 生長激素實例包括（但不限於）：鹼性纖維母細胞生長因 子（bFGF)與轉化生長因子b (TGF-b)。 趨中性白血球因子實例包括（但不限於）：腦衍生之趨中 性白血球因子（BDNF)。 新企管形成作用調節劑實例包括（但不限於）：2型血纖維 蛋白 >谷原活化因子（PAI-2)。 其他可用於治療MD之藥物包括（但不限於）：eye 1 〇 1 (Eyetech藥廠）、LY3335 3 1 (Eli Lilly藥廠）、米瓦特（Miravant) 與利赛特（RETISERT)植入劑（Bausch & Lomb藥廠）。 89178 -27- 1310312 4·3渔廬與預防之方沐 本發明包含預防、治療與/或處理多種MD之方法。 本文所採用且除非另有說明，否則術語”預防MD”、"治 療MD與處理MD"包括（但不限於）抑制或降低與勘有關 之種或夕種症狀之嚴重性。與MD有關之症狀及相關症候 群包括（但不限於）：基底中白黃色點周圍之脈絡膜小疲、 黃斑下之盤狀結疲組織、脈絡膜新血f形成、視網膜色素 上皮㈣、視網膜色素上皮萎縮、自脈絡膜（緊臨視網膜下 方之富含血管組織層）長出異常企管、視力模糊或視野扭曲 中。盲點、色素異常、在布魯赫膜（B⑺内 部連續沉積一層細粒物質與布魯赫膜增厚及通透性降低。 本文所採用且除非另有說明，否則術語„治療MD"指在開 始出現MD症狀後投與本發明化合物或其他活性劑，其中 "預防"指在症狀開始前（特別指有MD危險之患者）投藥。有 羅患MD危險之患者實例包括（但不限於）：崎&上之老年 人與罹患如（但不限於广糖尿病與痲瘋（例如：enl)之患者 。有MD家族病史之患者亦為預防療法之較佳候選人。本文 所採用且除非另有說明，否則術語"處理MD,,包括預防 患者之MD復發與/或延長MD患者保持緩解之時間。 本發明包括對罹換不同階段及特定疾病型態之患者治療 、預防與處理MD及相關症狀之方法，該疾病包括（但不限 於）：彼等稱為乾型MD、濕型MD、與老化有關之黃斑變性 (arm)、脈絡臈新血管形成（CNVM)、視網膜色素上皮剝離 (PED)及視網膜色素上皮萎縮（RPE)。其進一步包括治療過 89178 -28- 1310312 去曹治療MD但對標準藥物及不以藥物為主之md治療法沒 有反應之患I ’及過去未曾接受MD治療之患者。由於md 患者具有多種不同臨床症狀及多種不同臨床結$，因此對 患者之治療法可隨其預後而異。f此相關技藝之臨床專家 不需過分實驗即可決定特定之第二藥劑及可用力有效治療 個別患者之治療法。 本土明/函括之方法包括對已罹患或容易罹患顧之患者 投與一種或多種免疫調節性化合物或其醫藥上可接受之鹽 類、溶合物、水合物、立體異構物、籠形包合物或前藥。 本發明之一項具體實施例中，^疫調節性化合物係經口 投藥’其係呈單-劑量或分小劑量在—天内投帛，用量為 約〇. 10至約15〇 mg/天。特定具體實施例中，4_(胺基）_2_(2,6· 二氧代（3-六氫吡啶））_異吲哚啉个％二酮（ActimidTM)之投 藥量為每天約(M至約i mg，或者每隔一天約〇ι至約5叫 。較佳具體實施例中，3_(4_胺基小氧代_丨，3_二氫-異吲哚 基）_六氫吡啶-2,6-二酮（RevimidTM)之投藥量為每天約】至 約25 mg，或者每隔一天約1〇至約5〇叫。該治療法可持續 約2至約2〇週’約4至約16週’約8至約12週’直到達成所需 效果為止或可慢性維持所需效果為止。 4.3.1併用第二活性劑之組合唪沐 本發明之明確方法包括投與免疫調節性化合物或复醫藥 上可接受之鹽類、溶合物、水合物、立體異構物、籠：包 合物_，侧二活性劑或活性成分。免疫調節性化 合物實例揭示於本文中(參見例如：第41節）；及第二活性 89178 •29- 1310312 劑實例亦揭示於本文中(參見例如：第4 2節）。 投與患者之免疫調節性化合物與視需要選用之第二活性 劑成分可依相同或相異途徑同時依序投藥。對特定活性劑 所使用特定投藥途徑之適宜性端賴活性劑本身（例如：其是 否可在進入血流之前不需分解即可經口投藥)與所治療之 疾病而^。投與免疫調節性化合物之較佳途徑為經口或經 眼目“又藥。本發明第二活性劑之較佳投藥途徑係習此相關 技藝之人士已知者。參見例如：Physicians, Ref㈣㈣， 594-597(第 56版，2002)。 在-項具體實施例中，第二活性劑係經口、靜脈内、肌 内丄皮下、經黏膜、局部或穿皮式，每天投藥一或兩次， 用量為約〇·1叫至約2，_叫，約1 mg至約2，_ mg，約】〇 mg至約MOO mg，約5〇 mg至約叫，約⑽哗至約㈣ mg，或約 250 mg至約 500 mg。 另一項具體實施例中’第二活性劑係每週、每月、每兩 個月或每年投藥-次。其他活性劑之明確劑量依所使用之 特定藥劑’所治療或預防之MD型態，助之嚴重性盥階段 ’及患者目前使用之免疫調節性化合物與任何視需要選用 之其他藥劑之用量而定。特定具體實施例中，第二活性劑 為類固醇、光敏化劑、整合素、抗氧化劑、干擾素 '二 吟素衍生物、生長激素、趨中性白血球因子、新血管开^ 作用之調節劑、抗-VEGF抗體、前列腺素、抗生素、植物 雌激素、消炎化合物或抗血管擴增化合物，或其組合。 89178 30- 1310312 4.3·2手術干預法 本發明包括一種治療、預防與/或處理MD之方法，其包 括投與免疫調節性化合物或其醫藥上可接受之鹽類、溶八 物、水合物、立體異構物、籠形包合物或前藥，併用（例如 .在之前、期間或之後）手術干預法。手術干預法實例包括 (但不限於）光或雷射療法、放射療法，視網膜色素上皮移植 與網膜中心移位。 免疫調節性化合物與手術干預法之組合用法提供獨特之 療程，可為某些患者帶來令人意想不到之效果。在不受理
論限制下’咸信免疫調節性化合物當與手術干預法併行時 ’可提供加成或促效之效果P 明確之具體實施例中，本發明包括治療、預防與/或處理 MD之方法，其包括對有此需要之患者投與有效量之免卢調 節性化合物或其醫藥上可接受之鹽類、溶合物、水合：： 立體異構物、籠形包合物或前藥’併用光或雷射療法。光 ^ =療法實例包括（但不限於）：雷射光致凝結療法或光 動力療法。 免疫調節性化合物可鱼车 巧J興手術干預法同時或依序 一 項具體實施例中，免浐烟# 進行。盆#且雜•广°即性^物在光或雷射療法之寿 ’、…貫施例中，免疫調節性化合物係在光以 射療法之後進行。—瑁I触— 社尤Α任 …、體貫施例中，免疫調節性化入拍 係在光或雷射瘅法甘H日日 肛1匕口艰 週前、兩週前、一调义+ 手術至V， ye 引或即將手術前或手術同時或手術後 投樂，共治療約12]6週。 了次乎術後 89178 -31 - I310312 4.3.3猶環癌·法 某些具體實施例中，本發明之㈣ 與患者。循環療法涉及首先投鱼—療劑係循環投 藥劑與/或第：m時間，並重間後’投與該 環療法可降低其對-種或多種療法發展出=藥過程。循 低其中-種療法之副作用，與/或改善治療：果避免或降 明確之具體實施例中’預防劑或治療 個月，每天約j？ ·Α ^係循％投藥約6 月母天、，·勺1或2久。—個循環可包括投與 劑，及休息至少1至3 i月 ^ 9丨或預防 個循r ^ 冑。循核投藥之次數可能約i至約12 個循％ ’約2至約10個循環，或約2至約_循環。 4.4羞物與單一罝j劑型 醫藥组合物可呈個別單—單位劑型使用。本發明之醫藥 、且口物與劑型包括免疫調節性化合物或其醫藥上可接受^ 鹽類、溶合物、水合物、立體異構物、籠形包合物或=藥 。本發明醫藥組合物與劑型可再包含一種或多種賦形劑= 本發明醫藥組合物與劑型亦可包含一種或多種其他活性 劑。因此，本發明醫藥組合物與劑型包含本文所揭示之活 性劑（例如：免疫調節性化合物或其醫藥上可接受之鹽類、 溶合物、水合物、立體異構物、籠形包合物或前藥與第二 活性劑）。視需要選用之其他活性劑實例如本文所揭示（參 見例如：第4.2節）。 本發明之單一單位劑型適合經口、黏膜（例如：鼻、舌下 、陰道、頰内、或直腸）、或非經腸式（例如：皮下、靜脈 内、大丸藥注射、肌内、或經動脈内）、局部（例如：眼藥 89178 -32- 1310312 水）、經眼睛、穿皮式或經皮膚投藥給患者。劑型實例勺 (但不限於广錠劑；膜衣錠；膠囊， 阽歹包括 平人式弹性明膠量 ;扁囊劑；糖衣錠；口含鍵；勻散液；栓劑；粉劑；氣· 劑（例如：鼻噴液或吸入劑）；眼藥水；凝膠；適合唾:二 黏膜投給患者之液體劑型，包括懸浮液（例如：水性或非或 性液體懸浮液、水包油性乳液或油包水性乳液）、溶二= 劑；適合非經腸式投藥給患者之液體劑型；與無菌固體:例 如：結晶或非晶型固體）’其可再組成適合非經腸式投藥给 患者之液體劑型。 本發明劑型之組成、形狀與種類主要依其用途而定。例 如：用於急性治療之劑型可包含一種或多種活性劑，其含 量則高於用於慢性治療相同疾病之劑型中之含量。同樣地 ’非經腸式劑型中-種或多種活性劑之含量可低於用於治 療相同疾病之口服劑型中之含量。本發明所涵括明確劑型 之此等及其他方式之差異係習此相關技藝之人士咸了解者 。參見例如：Remington，s Pharmaceutical Sciences，⑻h ed ,
Mack Publishing, Easton PA (1990) 〇 典型之醫藥組合物與劑型包含一種或多種賦形劑。合適 之賦形4係4此藥學技藝之人士習知者，合適之賦形劑之 不限貫例係本文所提供者。特定之賦形劑是否適合加至 醫藥組合物或劑型中，端賴相關技藝已知之多種因素而定 已括（但不限於）劑型投藥給患者之方式。例如：如錠劑 之口服劑型所包含之賦形劑可能不適用於非經腸式劑型。 特定賦形劑之適宜性亦依劑型中明確活性劑而定。例如： 89178 •33- 1310312 有些活性劑可因一些賦形劑（如：乳糖），或當曝露到水時 ’可加速降解。包含一級或二級胺之活性劑特別容易受到 此等加速降解作用。因此’本發明包括之醫藥組合物與劑 型中除了單醣或雙醣外，可能包含（若包含時）少量乳糖。 本文所採用術語”無乳糖”意指若可能包含之任何乳糖量不 足以貫質上提高活性劑之降解率。 本發明無乳糖組合物可包含相關技藝習知之賦形劑，其 不於美國藥典（U.S. Pharmacopeia)(USP) 25-NF2〇 (2〇〇2)中 叙而5，無乳糖組合物包含醫藥上可相容且醫藥上可 接文之含量之活性劑、結合劑/填料、與潤滑劑。較佳無乳 糖劑型包含活性劑、微晶纖維素、預糊化澱粉與硬脂酸鎂。 ，本土月尚包括包含活性劑之無水醫藥組合物與劑型，因 為水會促使某些化合物降解。例如：添加水（例如：5%)係 醫藥技藝上廣泛接受用於模擬長期儲存狀態之一種方式， 以測定調配物之貨架壽命或安定性隨時間之變化。參見例 如：Jens T_ Carstensen，Drug Stabiuty: ρΗ — ρΐΜ & Ργ_&， 2d. Ed.，Marcel Dekker，NY, NY，1995, pp 379 8〇。實際上 水與熱會加速某些化合物降解。因此，水對調配物之影 響非常重要，因為調配物之製造、操作、包裝、儲存、運 送與使用過程中經常會遇到水分與/或濕度。 本發明之無水醫藥組合物與劑型可使用無水或低水含量 製齊丨及低水77與低濕度之條件製備。醫藥組合物與劑 ❹包含乳糖與至少-種包含—級或二級胺之活性劑時， 若可能在製造、包裝與/或儲存期間實質上會遇到水分時， 89178 -34- 1310312 最好呈無水型。 無水醫藥組合物之製備與 1喷仔應保持其益匕神暂 ，無水組合物最好使用已知 、… 、。口此 ^ ^ ^ ^ ^ 了防水之材料包裝，以使发可 包括在適當調配物之套組中。人 之/、了 於、玄抖從- A D適之包裝實例包括（但不限 於）¾封錫泊包、塑膠、單 于见糾里各态（例如：小瓶） 包與長條包。 服）發泡 本發明尚包括包含一種戋多 次夕種可降低活性劑降解速度之 化合物之醫藥組合物與劑型。此等化合物在本文中：： 安定劑” ’包括（但不限於）：抗氧化劑，如：抗壞血酸、pH 缓衝劑、或鹽類緩衝劑。 如同賦形劑之用量與種類，劑型中活性劑之用量與明確 種類可能依如，例如：电土 1夕J如·杈與患者之途徑等因素變化。然而 本發月之典型劑型包含免疫調節性化合物或其醫藥上可 接文之鹽類、溶合物、水合物、立體異構物、籠形包合物 或訕藥’其用夏為約〇.1〇至約15〇 mg。典型劑型包含免疫 調節性化合物或其醫藥上可接受之鹽類、溶合物、水合物 、立體異構物、籠形包合物或前藥，其含量為約0.1、1、 2.5、5、7.5、1〇、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150 或200 mg。特定具體實施例’較佳劑型包含4-(胺基）-2-(2，6-二氧代（3-六氫吡啶基））_異吲哚啉屮弘二酮（ActimidTM)，其 含3:為約1、2.5、5、10、25或50 mg。明確具體實施例中 ’較佳劑型包含3-(4-胺基-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基）-六氫吡啶-2,6-二酮（RevimidTM)，其含量為約ι、2.5、5、10 、25或5 0 mg。典型劑型包含第二活性劑，其含量為約1至 89178 -35- 1310312 約 2,500 mg，約 1 mg至約 2,〇〇〇 mg，約 l〇 mg至約 l，5 00 mg ，約 50 mg至約 1，〇〇〇 mg，約 10〇 mg至約 75 0 mg，或約 25 0 mg 至約500 mg。當然’第二活性劑之明確用量將依所使用之 明確藥劑、所治療或處理之MD型態及免疫調節性化合物與 併行投藥給患者之任何其他視需要選用之活性劑之用量而 異0 4.4.1 口服劑型 適合口服之本發明醫藥組合物可呈分離之劑型，如（但不 限於）：錠劑（例如：口嚼錠）、膜衣錠、膠囊與液體（例如： 加味糖毁）。此等劑型包含預定量之活性劑，可依習此藥學 技藝之人士已知之方法製備。一般參見Remingt〇n，s
Easton
Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, PA (1990) 〇 ， 典型之口服劑型之製法係由活性劑與至少一種賦形劑， 依據習知之醫藥化合技術均勻混合。賦形劑可呈多種型式 ’端賴所需投藥之製劑型式而定。 例如.適用於口服液體 或氣霧劑之賦形劑包括（但不限於 作w )·水、甘醇、油類、醇 頌、调味劑、防腐劑與著色劑。適 W用於固體口服劑型（例如 :粉劑、旋劑、谬囊與臈衣錢） #、 ^形劑實例包括（但不限 於）：澱粉、糖類、微晶纖維素、 一 、結合劑與崩解劑。 稀擇劑、製粒劑、潤滑劑 由於錠劑與膠囊方便投藥， 劑型，此時則使用固體賦形劑 水性或非水性技術包覆包衣。 因此代表最有利之口服單位 右而要時，錠劑可依標準 此等劑型可依任何藥學方法 89178 • 36 - 1310312 製備。通常，醫藥組合物與劑型之製法為均勻⑨合活“ 與液體載劑、肖勻分散之固體載劑或兩者，然後若必要： ，使產物形成所需製劑。 τ 例如：錠劑之製法可壓縮或模鑄。壓縮錠劑之製法為於 合適機器中，壓縮自由流動形式之活性劑，如：粉末戈； 粒，可視需要與賦形劑混合。模鑄錠劑之製法為於合適$ 器中，使粉狀化合物經惰性液態稀釋劑濕化。 可用於本發明口服劑型之賦形劑包括（但不限於广結合 劑、填料、崩解劑與潤滑劑。適用於醫藥組合物與劑型之 結合劑包括（但不限於）：玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、或其他 澱粉、明膠、天然膠質與合成膠質，如：金合歡膠、藻酸 鈉、藻酸、其他藻酸鹽、粉末狀黃耆膠、關華豆膠、纖維 素與其衍生物（例如：乙基纖維素、纖維素乙酸酯、羧甲基 纖維素鈣、羧曱基纖維素鈉）、聚乙烯吡咯啶酮、曱基纖維 素、預糊化澱粉、羥丙基甲基纖維素（例 如：nos· 2208、2906 、29 1 0)、微晶纖維素與其混合物。 微晶纖維素之合適形式包括（但不限於）#avicel_ PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105 名稱出售之材料（來自FMC公司，American Viscose Division, Avicel Sales，Marcus Hook, PA)與其混合物。明確之結合劑 為微晶纖維素與羧曱基纖維素鈉之混合物，其係以AVICEL RC-5 81之名稱出售。合適之無水或低水分賦形劑或添加物 包括 AVICEL-PH-103TM與澱粉 1500 LM。 適用於本文所揭示醫藥組合物與劑型之填料實例包括 89178 -37- 1310312 (但不限於）：滑石、碳酸莉（例如：顆粒或粉末广微晶纖維 素、纖維素粉末、葡聚糖、高嶺土、甘露糖醇、石夕酸、山 梨糖醇、澱粉、預糊化澱粉與其混合物。本發明醫藥組合 物中結合劑或填料之典型含量占#藥組合物或㈣重量^ 約50至約99重量％。 本發明組合物中使用崩解劑所形成之錠劑當曝露到水性 環境時’即會崩解。包含太多崩解劑之則可能於儲存時 崩解，而含量太少時，則可能無法依所需速率或在所需條 件下崩解。因此崩解劑之量應足夠，不可太多或太少，以 免負面改變本發明固體口服劑型形成時所使用活性劑之釋 出。崩解劑之用量隨調配物型態變化，其係習此相關技藝 之人士容易了解者。典型之醫藥組合物包含約〇 5至約15 = 量％崩解劑’以約1至約5重量％崩解劑較佳。 本發明醫藥組合物與劑型可使用之崩解劑包括（但不限 於）.洋菜、澡酸、碳酸舞、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維 素鈉、聚乙烯吡咯啶酮、普卡啉（polacriUn)鉀、澱粉乙醇 酸鈉、馬鈐薯或樹薯澱粉、其他澱粉、預糊化澱粉、其他 澱粉、黏土、其他藻酸、其他纖維素、膠質與其混合物。 本發明醫藥組合物與劑型中可使用之潤滑劑包括（但不 限於）：硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕礦物油、甘油、 山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其他二醇類、硬脂酸、 月桂基硫酸酯鈉、滑石、氫化植物油（例如：花生油、棉軒 油、葵花油、芝麻油、撖欖油、玉米油與大豆油）、硬脂酸 鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、洋菜與其混合物。其他潤滑 89178 •38· 1310312 劑包括例如：矽酸鹽矽膠（AEROSIL200，由W.R· Grace Co.， ofBaltimore，MD製造）、合成矽石之凝結氣霧劑（由Degussa
Co· of Plano，TX出售）、CAB-0-SIL(熱解之二氧化矽產品 ’由Cabot Co. of Boston, ΜΑ出售）與其混合物。若使用時 ’潤滑劑之典型用量低於醫藥組合物或劑型重量之約1 %。 本發明之較佳固體口服劑型包含免疫調節性化合物、無 水乳糖、微晶纖維素、聚乙烯峨洛„定酮、硬脂酸、膠體無 水矽石與明膠。 4-4.2緩釋_丨也丨 本發明活性劑可利用習此相關技藝之人士習知之控制釋 出方式或傳送襄置投藥。其實例包括（但不限於）：彼等韵 明於美國專利案N〇s· : 3,845,77〇 ; 3 916,899 ; 3,536 8〇9 ; 3,598,123 ； ^ 4,008,719 ^ 5,674,533 ^ 5,059,595 ^ 5,591,76' 、5，120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556與 5,733’56< ，其揭不内容已以引用之方式完全併入本文中。此等劑型 可使用例如：㈣基甲基纖維素、其他聚合物母質、凝耀 '通透膜、滲透系統、多層包衣、微粒子、微脂粒、微: 球、或其組合’用於提供緩釋或控制釋放—種或多種活性 劑’可提供不同比例之所需釋放圖形。習此相關技藝之人 士已知合適之控制釋出調配物（包括本文所揭示者）报容易 配合本發明活性劑選擇使用。本發明因此涵括可控制釋出 “服奴藥之單_單位劑型如’（但不限於 囊、明膠囊㈣eaps)與膜衣^ ^ 所有控制釋出之醫藥產品均有一個共同目標，即改善其 89178 •39- 1310312 未控制釋出之對等物 耵寺物之樂物療效。理想 殺 使用之最佳設計之杵制釋 西，口療法所 最少量之藥物治癒或控制 在取紐恰間内，以 括延長筚…制釋出調配物之優點包 狀長樂物活性、降低投藥頻率及提 ， 控制釋出之調配物可用於影響 卜 ，如：筚物之血…“作用開始時間或其他特性 樂物之血中濃度’因此可影 作用）之發生。 用夕Μ .不良副 大多數控制釋出調配物之設計為先釋出一定量藥 性劑)’促使產生所需治療效果’然後逐漸連續釋出其他量 之樂物，以維持此治療或預防有效量之藥物一段時間。為 /了在體内維持此藥物之怪定量，劑型中釋出藥物之速率必 ，可置換藥物在體内代謝及排出之速率。活性劑之控制釋 出可受到多種條件刺激，包括（但不限於）：ΡΗ、溫度、酵 素、水或其他生理條件或化合物。 4·4·3非經腸式_彳刑 非經腸式劑型可依多種不同途徑投與患者，包括（作不限 於）··玻璃體内、Μ、靜脈内（包括大丸劑注射）、肌内與 動脈内。由於其投藥法主要繞過患者對抗外來物之天然防 禦系統，因此非經腸式劑型最好為無菌或可在投與患者之 前先殺菌。非經腸式劑型實例包括(但不限於）：現成可用 於注射之溶液，現成可用於溶解或懸浮於醫藥上可接受之 注射用媒劑之乾物產品、現成可用於注射之懸浮液、與乳 液。可用於提供本發明非經腸式劑型之合適媒劑係習:相 關技藝之人士習知者。其實例包括（但不限於广注射用水 89178 -40- 1310312 USP ;水性媒劑如（但 卜丨氏於）·虱化鈉注射液、太 (Ringer's)注射液、右旋糖 σ氏 ^ . 裱/主射液、右旋糖與氯化鈉注射液 、與加乳酸之林格氏注身+该. 。 、，一水互溶之媒劑如（但不限於） •乙醇、聚乙二醇盘. /、4丙—醇，與非水性媒劑如 :玉米油、棉籽油、花 生油之麻油、油酸乙酯、肉豆砖 酸異丙酯與苯甲酸笨甲基醋。 心 本發明非經腸式劑型中亦可 乃J伞加J提间一種或多種活性 劑溶解度之化合物。例如：環糊精與其衍生物可用於提高 免疫調節性化合物與其衍生物之溶解度。參見例如：美國 專利案N。· 5，134，127，其揭示内容已以引用之方式完全併 入本文中。 4.4.4局部與黏膜,fj 本發明之局部與黏膜劑型包括（但不限於）：眼藥水、喷 液、氣霧劑、溶液、乳液、懸浮液或習此相關技藝之人士 已知之其他型式。參見例如：Remingt〇n，s pharmaceutieal
Sciences，16 與 18 h eds.，Mack Publishing，Easton PA (1980 & 1990);與 Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed·’ Lea & Febiger，Philadelphia (1985)。適合治療口腔 内黏膜組織之劑型可調配成漱口水或口服凝膠。 合適之賦形劑（例如：載劑與稀釋劑）與其他可用於形成 本發明所涵括之局部與黏膜劑型之物質係習此醫藥技藝之 人士已知者，且依將施用指定醫藥組合物或劑型之特定組 織而定。典型賦形劑實例包括（但不限於）可形成溶液、乳 液或凝膠之無毒性且醫藥上可接受之水、丙酮、乙醇、乙 89178 -41 - 1310312 二醇、丙二酵、丁烷-1，3-二醇、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸 異丙酯、礦物油與其混合物。若需要時，亦可添加濕化劑 或保濕劑至醫藥組合物與劑型中。此等其他成.分實例係習 此相關技藝之人士已知者。參見例如：Remingt〇nis Pharmaceutic^ Sciences，16α與 18th eds，仏心 pubiisMng， Easton PA (1980 & 1990)。 亦可調整醫藥組合物或劑型之pH，以改善—種或多m 分之傳送性。同樣地，可調整溶劑制之極性、其離子強 度或等張性，善傳送性。亦可添加如：硬脂酸鹽之化 合物至醫藥組合物或劑型中，有利於改變一種或多種活性 劑之親水性或親脂性，以改善傳送性。此時，⑨脂酸鹽可 作為調配物之脂㈣劑、乳化成分或界面活㈣，及作為 加上加強傳送或加強滲透成分。可使用不同鹽類、水合物 或溶合物進一步調整所製成組合物之性質。 4.4.5 ，二型，’本發明活性劑最好不同時投藥或最好不依相同 途：投藥。因此本發明涵括之套組當由醫事人員操作時， 可簡化適量活性劑投與患者之過程。 本發明之典型套組包括免疫調節性化合物或苴醫藥上， ΤΙ:鹽類、溶合物、水合物、立體異構物、前藥或❸ 他活枓：劑尘。本發明之套組可進一步包含-種或多種』 1或其組合。其他活性劑之實例已揭示於本文中（ί 見例如：第4.2節）。 以: 毛月之套組可進一步包含用於投與活性劑之裝置。a 89178 -42- 1310312 滴藥袋、貼藥與吸入器 於檢測或診斷MD之安斯 等裝置實例包括（但不限於）針筒. 。本發明之套組可進-步包含適用 樂網格（Amsler grid)。 本發明之套組可進—步包认 m m V ^ - 了用於杈與一種或多種活性 月1J I西樂上可接管夕拔杰，丨，， 、Θ 。例如若活性劑呈固體型式時 ’必而再組成供非經腸式投 之宓封衮51 1 士 套組可包括含合適媒劑 山封谷盗’其中活性劑可！ j /合解形成供非經腸式投藥之盔 顆粒無菌溶液。醫藥上可垃Λ …、 . ’、 接文之媒劑實例包括（但不限於） .注射用水U S Ρ ;水性據添丨1 γ / 媒劏如（但不限於）：氯化鈉注射液、 林格氏（Ringer’s)注射液、六斿撼 、、 右旋糖注射液、右旋糖與氯化鈉 主射液、與加乳酸之林格氏注. 外《。八庄射液，與水互溶之媒劑如（但 不限於）：乙醇、聚7 -辟办 一醇/、ΧΚ丙二醇；與非水性媒劑如 (但不限於）.玉来油、線虹、、丄 Τ /田棉籽油、化生油、芝麻油、油酸乙 酯、肉豆蔻酸異丙酯與笨曱酸苯曱基酯 5.實例 下列實例係進-步說明’但未限制本發明範圍。 5-1 免疫調即性化合物之一種生物效應為減少合成TNF_a。 免疫調節性化合物可加強TNF_amRNA降解。TNF_a可能在 黃斑變性中扮演某種病理角色。 明確之具體實施例中，於活體外試驗中探討3-(4-胺基-i_ 氧代-1，3-一氫-異吲哚_2_基）_六氫吡啶_2,6-二酮、4-(胺基） -2-(2,6-二氧代-(3-六氫吡啶異吲哚_丨，3_二酮或沙利竇邁 抑制LPS所刺激人類pbmc與人類全血產生TNF-a之效果。 89178 -43- 1310312 4-(胺基）-2-(2,6-二氧代-(3-六氫吡啶基））_異吲哚啉_丨，3_二 酮抑制LPS所刺激人類PBMC與人類全血產生TNF-α之IC5〇 分別為約 24 nM (6.55 ng/mL)與約 25 nM (6.83 ng/mL)。3-(；4- 胺基-l-氧代-l，3-二氫-異吲哚-2-基）-六氫吡啶_2,6-二酮抑 制LPS所刺激人類PBMC與人類全血產生TNF-a之IC5Q分別 為約 100 nM (25.9 ng/mL)與約 480 nM (103.6 ng/mL)。反之 ，沙利竇邁抑制LPS所刺激人類PBMC產生TNF-a之IC50為 約194 μΜ (50_1 pg/mL)。活體外試驗顯示3_(4_胺基-1-氧代 -I，3-二風-異σ引嗓-2 -基）-六氫峨π定-2,6-二g同或4-(胺基） -2-(2,6-二氧代-(3-六氫吡啶基））_異吲哚_丨，3_二酮之效力同 樣比沙利竇邁強50至2,000倍。 此外’已知3-(4-胺基-1-氧代_i，3-二氫-異吲哚-2_基）_六氫 吡啶-2,6-二酮或4-(胺基）-2-(2,6-二氧代_(3-六氫吡啶基））_ 異吲哚啉-1，3-二酮於T細胞受體（TCR)活化作用之初級誘發 τ-細胞增生上之效力高於沙利竇邁約5〇至1〇〇倍。該化合物 亦在加強TCR活化PBMC (IL2)或T-細胞（iFN-γ)後產生IL2 與IFN-γ之效力上比沙利竇邁強約5〇至1〇〇倍。此外，化合 物隨劑量變化抑制LPS刺激PBMC產生促炎細胞素TNF_a、 ILip與IL6，同時增加產生抗炎細胞素ili〇。 5.2 MD患者之臨庆μ齡· 黃斑變性患者之免疫調節性化合物投藥量為每天約〇1 至約25 my明確具體實施例中，臨床試驗係由⑽位黃斑變 性患者，分成兩組進行。第一組接受傳統上使用菲特芬之 光動力學療法封閉滲漏之脈絡膜血管（此疾病之特徵）之治 89178 -44 - 1310312 療法。〇phthahn〇1 1999 ⑴7): 1329_1345。第二組接受使 用菲特芬之相同傳統療法與約i 〇 mg/天之3_(4_胺基_ i _氧代 -1，3-二氫-異吲哚_2_基）_六氫吡啶_2,6_二酮作為輔助療法 ，共20週。 接受3-(4-胺基+氧代]，3_二氫_異十朵·2_基）_六氫咐咬 -2,6-二_之試驗組充分遏止—連串之新生血管反應，無限 期延長光動力學療法之效果。，然而，未使用3_(4_胺基小氧 代-1，3-二氯•異弓卜朵_2_基）_六氫吡啶_2,6_二酮之試驗組則 在處理後數週，經處理之血管卻出現再滲流之現象。隨後 即逐漸喪失視力’需要重覆光動力學療法。 其他較佳具體實施例中，3-(4_胺基小氧代二氫_異吲 哚-2-基）-六氫吡啶_2,6_二酮之投藥量為約i至約25瓜以天 ，或更高劑量，通常為每隔一天使用每曰劑量之約丄5至2 5 倍。輔助療法適用於其他用於治療或預防MD之傳統療法， 包括（但不限於）：手術干預法，包括雷射光致凝結法。 本文說明之本發明具體實施例僅供說明本發明之範圍。 本文中摘錄許多文獻之揭示内容已以引用之方式完全併入 本文中。 89178 45-

Claims (1)

131 (^1¾130484號專利申請案 料τ請專利範圍替換本(9m月〕拾、申請專利範圍丄， ·： !» .-.V η年 (〇 Ρ 曰修(更)正 台療黃斑變性之醫藥::物，其 匕可垃=或預防有效s之免疫調節性化合物、或其醫藥 ”生介：之鹽類、溶合物或立體異構物，其中該免疫調 Γ tr林㈣♦六氫^基）)_ = W，3·二明與3*胺基+氧代一氮制 0本-2-基）·六氫吡啶_2,6_二_。 2.:據中請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中免疫調節 I1生化合物為純立體異構性。 3’根據申請專利範圍第w之醫藥組合物，其尚包括治療 ，預防有效量之第一活性劑’其中該第二活性劑為類固 醇光敏化劑、整合素、抗氧化劑、干擾素、黃嘌呤素 何生物、生長激素、趨中性白血球因子、新血管形成作 用之調節劑、抗-VEGF抗體、前列腺素、抗生素、植物 雌激素、消炎化合物或抗血f擴増化合物。 4. 根據申請專利範圍第3項之醫藥組合物，其中該第二活 性劑為沙利竇邁（thalid〇mide)、菲特芬（加啊叫、普 利停（PUrlytin)、血管抑制性類固醇、rhuFab、干擾素_2α 或己酮可可驗（pentGxifyiline)，或其醫藥上可接受之鹽 類、溶合物、或立體異構物。 5. 根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其中該第二活 性劑為沙利竇邁。 X — / &根據中請㈣範圍第！項之醫藥組合物，其中黃斑變性 為濕型黃斑變性、乾型黃斑變性、與老化有關之黃斑變 89178-971002.doc 1310312 性 '與老化有關之黃斑病變、脈絡膜新血管形成、視網 膜色素上皮剝離、視網膜色素上皮萎縮、貝斯特疾病 (Best’s disease)、卵黃型、斯塔加特症（Stargardt,s disease)'幼年型黃斑營養障礙 '基底黃斑、貝爾氏症 (Behrs disease)、索斯比症（s〇rsby's disease)、道尼氏 症（Doyne’s disease)、蜂巢狀營養障礙或黃斑受損病症 〇 7·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其係在接受針 對降低或避免患者黃斑變性症狀之手術干預法之前、期 間或之後服用。 8.根據申請專利範圍第1 „ 弟7項之醫樂組合物，其中手術干預 法為光療法、雷射療法 w 切席在、放射療法、視網膜色素上皮移 植或網膜中心移位。 89178-971002.doc
TW092130484A 2002-10-31 2003-10-31 Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of macular degeneration TWI310312B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42289902P 2002-10-31 2002-10-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200423936A TW200423936A (en) 2004-11-16
TWI310312B true TWI310312B (en) 2009-06-01

Family

ID=32312566

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW092130484A TWI310312B (en) 2002-10-31 2003-10-31 Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of macular degeneration

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP1562597A4 (zh)
JP (1) JP2006508950A (zh)
KR (1) KR20050061586A (zh)
CN (1) CN1732001A (zh)
AU (1) AU2003287381B2 (zh)
BR (1) BR0315931A (zh)
CA (1) CA2504024A1 (zh)
MX (1) MXPA05004488A (zh)
NZ (1) NZ540186A (zh)
TW (1) TWI310312B (zh)
WO (1) WO2004041190A2 (zh)
ZA (1) ZA200503467B (zh)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU228769B1 (en) 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
US20040091455A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-13 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration
US20050143344A1 (en) * 2003-12-30 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases
US8821870B2 (en) * 2008-07-18 2014-09-02 Allergan, Inc. Method for treating atrophic age related macular degeneration
CN101696205B (zh) 2009-11-02 2011-10-19 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物
WO2012079075A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated phthalimide derivatives
WO2013130849A1 (en) 2012-02-29 2013-09-06 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
US9249093B2 (en) 2012-04-20 2016-02-02 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated rigosertib
JP2015534989A (ja) 2012-10-22 2015-12-07 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｛ｓ−３−（４−アミノ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）（ピペリジン−３，４，４，５，５−ｄ５）−２，６−ジオン｝の固体形態
WO2014110322A2 (en) 2013-01-11 2014-07-17 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
US20180126273A1 (en) * 2016-11-09 2018-05-10 Agape Assets, LLC Systems and methods for promoting medication adherence

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5629327A (en) * 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
WO1995003807A1 (en) * 1993-07-27 1995-02-09 The University Of Sydney Treatment of age-related macular degeneration
IT1274549B (it) * 1995-05-23 1997-07-17 Indena Spa Uso di flavanolignani per la preparazione di medicamenti ad attivita' antiproliferativa nei tumori dell'utero,dell'ovaio e del seno
HU228769B1 (en) * 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
US5635517B1 (en) * 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
US6281230B1 (en) * 1996-07-24 2001-08-28 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
WO1998003502A1 (en) * 1996-07-24 1998-01-29 Celgene Corporation Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and method of reducing tnf-alpha levels
DK0918746T3 (da) * 1996-08-12 2003-08-04 Celgene Corp Immunterapeutiske midler og deres anvendelse til reduktion af cytokinniveauer
ATE305301T1 (de) * 1996-11-05 2005-10-15 Childrens Medical Center Mittel zur hemmung von angiogenese enthaltend thalodomid und einen nsaid
US5955476A (en) * 1997-11-18 1999-09-21 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels
US6015803A (en) * 1998-05-04 2000-01-18 Wirostko; Emil Antibiotic treatment of age-related macular degeneration
WO2000002564A1 (en) * 1998-07-10 2000-01-20 The University Of Sydney Prophylactic treatments of neovascularisation in macular degeneration
US6225348B1 (en) * 1998-08-20 2001-05-01 Alfred W. Paulsen Method of treating macular degeneration with a prostaglandin derivative
US6001368A (en) * 1998-09-03 1999-12-14 Protein Technologies International, Inc. Method for inhibiting or reducing the risk of macular degeneration
JP2000159761A (ja) * 1998-11-30 2000-06-13 Yoshio Takeuchi フルオロサリドマイド
US6443976B1 (en) * 1999-11-30 2002-09-03 Akorn, Inc. Methods for treating conditions and illnesses associated with abnormal vasculature
US6623736B2 (en) * 2000-05-02 2003-09-23 Edward L. Tobinick Interleukin antagonists for the treatment of neurological, retinal and muscular disorders
AU2002248284A1 (en) * 2000-11-01 2002-08-06 Allergan, Inc. Compositions for treatment of ocular neovascularization
NZ526683A (en) * 2000-11-30 2008-03-28 Childrens Medical Center Synthesis of 4-amino-thalidomide and its enantiomers that are suitable for inhibiting angiogenesis
MXPA03006950A (es) * 2001-02-02 2003-11-18 Schering Corp Ciclobuteno-1,2-dionas 3,4-disustituidas como antagonistas de receptor de quimiocina cxc.
US7153867B2 (en) * 2001-08-06 2006-12-26 Celgene Corporation Use of nitrogen substituted thalidomide analogs for the treatment of macular degenerator
CA2752140A1 (en) * 2002-05-17 2003-11-27 Celgene Corporation Methods and compositions using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-1-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment and management of renal cancer
AU2003272471B2 (en) * 2002-09-18 2010-10-07 Trustees Of The University Of Pennsylvania Method of inhibiting choroidal neovascularization

Also Published As

Publication number Publication date
KR20050061586A (ko) 2005-06-22
CN1732001A (zh) 2006-02-08
TW200423936A (en) 2004-11-16
EP1562597A2 (en) 2005-08-17
WO2004041190A3 (en) 2004-09-02
AU2003287381A1 (en) 2004-06-07
ZA200503467B (en) 2006-08-30
CA2504024A1 (en) 2004-05-21
EP1562597A4 (en) 2008-05-14
MXPA05004488A (es) 2005-07-26
JP2006508950A (ja) 2006-03-16
WO2004041190A2 (en) 2004-05-21
AU2003287381B2 (en) 2008-03-06
BR0315931A (pt) 2005-09-13
NZ540186A (en) 2008-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20040091455A1 (en) Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration
EP1505973B1 (en) Combinations for treating multiple myeloma
EP1487461B1 (en) Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
ZA200503467B (en) Composition for the treatment of macular degeneartion
CN102438588A (zh) 使用联合治疗法治疗疾病的方法
CZ284928B6 (cs) Použití riluzolu pro výrobu léčiva určeného k léčení Parkinsonovy choroby a Parkinsonových syndromů
US20110038832A1 (en) Method for treatment of macular degeneration using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
AU2003285107B2 (en) Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment and management of macular degeneration
US20080027113A1 (en) Methods of Using and Compositions Comprising Immunomodulatory Compounds for Treatment and Management of Macular Degeneration
MXPA06004627A (en) Composition and method for treating macular degeneration

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees