CZ284928B6 - Použití riluzolu pro výrobu léčiva určeného k léčení Parkinsonovy choroby a Parkinsonových syndromů - Google Patents
Použití riluzolu pro výrobu léčiva určeného k léčení Parkinsonovy choroby a Parkinsonových syndromů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ284928B6 CZ284928B6 CZ951764A CZ176495A CZ284928B6 CZ 284928 B6 CZ284928 B6 CZ 284928B6 CZ 951764 A CZ951764 A CZ 951764A CZ 176495 A CZ176495 A CZ 176495A CZ 284928 B6 CZ284928 B6 CZ 284928B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- riluzole
- acceptable salts
- pct
- riluzol
- Prior art date
Links
- FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N Riluzole Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(N)=NC2=C1 FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 229960004181 riluzole Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 4
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 4
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229940096364 riluzole 50 mg Drugs 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010165 Scheffé test Methods 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VYEYJCBEXFTGBN-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound CC(O)=O.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 VYEYJCBEXFTGBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000835 electrochemical detection Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Použití riluzolu nebo farmaceuticky přijatelných solí této sloučeniny pro výrobu léčiv určených pro léčení Parkinsonovy choroby nebo Parkinsonových syndromů.ŕ
Description
Použití riluzolu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu léčiv
Oblast techniky
Vynález se týká nového terapeutického použití riluzolu (6-trifluormethoxy-2-aminobenzothiazol) nebo farmaceuticky přijatelných solí této sloučeniny.
Dosavadní stav techniky
Riluzol je použitelný jako protikřečové léčivo a dále jako anxiolytikum a hypnotikum (evropský patent EP 50551), při léčení schizofrenie (evropský patent EP 305276), při léčení poruch spánku a deprese (evropský patent EP 305277), při léčení cerebrovaskulámích poruch a jako anestetikum (evropský patent 282971).
Podstata vynálezu
Nyní bylo s překvapením zjištěno, že tato sloučenina může být také použita při léčení Parkinsonovy choroby a Parkinsonových syndromů.
Je známé, že neurotoxin MPTP (l-methyl-4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin) indukuje syndrom, který obdobný s Parkinsonovou chorobou. Tento syndrom je důsledkem degenerace nigrostriatálních dopaminergních neuronů u primátů (R. S. Bums a kol., Proč. Nati. Acad. Sci., 80, 4546 (1983)), u lidí (J. W. Langston a kol., Science, 219, 979-980 (1983)) a u myší (R. E. Heikkila a kol., Science, 224, 1451-1453 (1984)).
Účinnost riluzolu byla demonstrována u myší měřením snížení hladiny striatálního a kortikálního dopaminu indukovaného neurotoxinem MPTP a srovnáním získaných výsledků s výsledky získanými pro skupinu kontrolních pokusných zvířat.
Myším (C57BL/6) s tělesnou hmotnostní 20 až 25 g se třikrát ve dvouhodinovém intervalu injikuje 15mg/kg neurotoxinu MPTP. Třicet minut před první injekcí neurotoxinu MPTP a potom 2 hodiny a 30 minut, 5 hodin a 30 minut a 7 hodin a 30 minut po první injekci neurotoxinu MPTP a podá v závislosti na použitém produktu 1 až 40 mg/kg testovaného produktu. V průběhu následujících tří dnů se podává dvakrát denně podle použitého produktu 1 až 40 mg/kg testovaného produktu. Pokusné myši se utratí 8 dnů po injekci MPTP. Myším se odebere striutum a frontální kůra mozková, které se potom přechovávají při teplotě -70 °C až do okamžiku jejich analýzy. Hladina dopaminu se měří velmi rychlou kapalinou chromatografii za použití elektrochemické detekce. Statistické analýzy se provedou za použití systému Anova a potom Scheffeova testu.
Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.
- 1 CZ 284928 B6
Tabulka
| Hladina dopaminu v pmol/mg ve striatu (v % vzhledem ke kontrolním zvířatům) | Hladina dopaminu v pmol/mg ve frontální kůře (v % vzhledem ke kontrolním zvířatům | |
| Kontrolní skupina | 876+64 | 2,486±0,290 |
| Zvířata přijímající | 219±18 | 1,481 ±0,180 |
| pouze MPTP | (-75 %) | (-40 %) |
| Zvířata ošetřená | 378±39 | 2,359±0,185 |
| riluzolem | (-57 %) | (-5 %) |
Jako farmaceuticky přijatelné soli mohou být zejména uvedeny adiční soli s minerálními kyselinami, jakými jsou hydrochlorid, sulfát, nitrát, fosfát, nebo s organickými kyselinami, jakými jsou propionát, sukcinát, oxalát, benzoát, fumarát, maleát, methansulfonát, isethionát, theofíllin-acetát, salicytát, fenolftalinát, methylen-bis-beta-oxynaftoát nebo substituční deriváty těchto derivátů.
Léčiva jsou tvořena alespoň riluzolem ve volné formě nebo ve formě adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou, v čistém stavu nebo ve formě kompozice, ve které je riluzol v kombinaci s libovolným jiným farmaceuticky slučitelným produktem, který může být inertní nebo fyziologicky aktivní. Léčiva podle vynálezu mohou být použity perorálně nebo parenterálně.
Jako pevné kompozice pro perorální podání mohou být použity tablety, pilulky, prášky (želatinové kapsle, sáčky) nebo granule. V těchto kompozicích je účinná látka podle vynálezu smísena s jedním nebo několika inertními ředidly, jakými jsou škrob, celulóza, sacharóza, laktóza nebo silika, přičemž uvedené míšení se provádí pod proudem argonu. Tyto kompozice mohou rovněž obsahovat jiné látky nebo ředidla, a sice například jedno nebo několik maziv, jakými jsou stearát hořečnatý nebo talek, barvivo, zapouzdřovací látku (dražé) nebo lak.
Jako kapalné kompozice pro perorální podání mohou být použity roztoky, suspenze, emulze, sirupy a elixíry mající farmaceuticky přijatelný charakter a obsahující inertní ředidla, jakými jsou voda, ethanol, glycerol, rostlinné oleje nebo parafinový olej. Tyto kompozice mohou obsahovat i látky jiné než ředidla, a sice například smáčedla, sladidla, zhutňovadla, aromatické látky a stabilizátory.
Sterilní kompozice pro parenterální podání mohou být výhodně použity vodné nebo nevodné roztoky, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědlo nebo vehikulum mohou být použity voda, propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje, zejména olivový olej, injikovatelné organické estery, například ethyloleát, nebo další vhodná organická rozpouštědla. Tyto kompozice mohou rovněž obsahovat přísady, zejména smáčedla, isotonizující činidla, emulgační činidla, dispergační činidla a stabilizátory. Sterilizace může být provedena několika způsoby, například aseptizující filtrací, zavedením sterilizačního činidla, ozářením nebo zahříváním. Tyto kompozice mohou být rovněž připraveny ve formě pevných sterilních kompozic, které mohou být rozpuštěny bezprostředně před podáním ve sterilní vodě nebo v jiném injikovatelném sterilním prostředí.
Dávky budou záviset na požadovaném účinku, době léčení a na použitém způsobu podání. Tyto dávky obecně činí 50 až 400 mg denně při perorálním podání dospělého pacientovi při použití jednotkových dávkových forem od 25 do 200 mg účinné látky.
-2CZ 284928 B6
Vhodné dávkování obecně stanoví lékař v závislosti na věku, hmotnosti a všech ostatních charakteristikách léčeného pacienta.
Následující příklady ilustrují léčiva podle vynálezu.
Příklad A
Obvyklou technikou se připraví tablety obsahující 50 mg účinné látky a mající následující 10 složení:
riluzol 50mg manitol 64mg mikrokrystalická celulóza 50mg polyvidonový excipient 12mg natriumkarboxymethylškrob16 mg talek 4mg stearát hořečnatý 2mg bezvodá koloidní silika 2mg směs methylhydroxypropylcelulózy, polyethylenglykolu 6000 a oxidu titaničitého (72:2,5:24,5) -doplnit na hmotnost finální zapouzdřené tablety 245 mg.
Příklad B
Obvyklou technikou se připraví želatinové tobolky obsahující 50 mg účinné látky a mající následující složení:
riluzol 50mg celulóza18 mg laktóza 55mg koloidní silika 1mg natriumkarboxymethylškrob10 mg talek 10mg stearát hořečnatý 1mg.
Příklad C
Připraví se injikovatelný roztok obsahující 10 mg účinné látky a mající následující složení:
riluzol10 mg kyselina benzoová80 mg benzylalkohol 0,06 cm3 benzoát sodný80 mg ethanol (95 obj. %) 0,4cm hydroxid sodný24 mg propylenglykol 1,6 cm3 voda doplnit do 4 cm3.
- J CZ 284928 B6
Vynález se rovněž týká způsobu výroby léčiv použitelných při léčení Parkinsonovy choroby a Parkinsonových syndromů, jehož podstata spočívá v tom, že se riluzol nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny smísí s jedním nebo několika farmaceuticky přijatelnými ředidly nebo/a s jednou nebo několika kompatibilními a farmaceuticky přijatelnými přísadami.
Vynález se rovněž týká způsobu léčení savce a zejména člověka trpícího Parkinsonovou chorobou nebo Parkinsonovými syndromy, jehož podstata spočívá v tom, že se podá účinné množství riluzolu nebo farmaceuticky přijatelných solí této sloučeniny.
Claims (2)
1. Použití riluzolu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu léčiv určených k léčení Parkinsonovy choroby a Parkinsonových syndromů.
2. Použití podle nároku 1 pro přípravu léčiva obsahujícího v jednotkové dávce 25 až 200 mg riluzolu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9300074A FR2700117B1 (fr) | 1993-01-07 | 1993-01-07 | Application d'anticonvulsivants dans le traitement de la maladie de Parkinson et des syndromes parkinsoniens. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ176495A3 CZ176495A3 (en) | 1995-12-13 |
| CZ284928B6 true CZ284928B6 (cs) | 1999-04-14 |
Family
ID=9442862
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ951765A CZ284363B6 (cs) | 1993-01-07 | 1994-01-03 | Použití protikřečových činidel k přípravě léčiv určených k léčení Parkinsonovy choroby a Parkinsonových syndromů |
| CZ951764A CZ284928B6 (cs) | 1993-01-07 | 1994-01-03 | Použití riluzolu pro výrobu léčiva určeného k léčení Parkinsonovy choroby a Parkinsonových syndromů |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ951765A CZ284363B6 (cs) | 1993-01-07 | 1994-01-03 | Použití protikřečových činidel k přípravě léčiv určených k léčení Parkinsonovy choroby a Parkinsonových syndromů |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5658900A (cs) |
| EP (2) | EP0678023B1 (cs) |
| JP (2) | JP3120153B2 (cs) |
| KR (2) | KR100298807B1 (cs) |
| AT (2) | ATE144420T1 (cs) |
| AU (3) | AU5819094A (cs) |
| CA (2) | CA2153341A1 (cs) |
| CZ (2) | CZ284363B6 (cs) |
| DE (2) | DE69400435T2 (cs) |
| DK (2) | DK0678023T3 (cs) |
| ES (2) | ES2092890T3 (cs) |
| FR (1) | FR2700117B1 (cs) |
| GR (2) | GR3020975T3 (cs) |
| HU (2) | HUT72074A (cs) |
| IL (3) | IL108286A0 (cs) |
| MX (2) | MX9307885A (cs) |
| NO (2) | NO307495B1 (cs) |
| PL (2) | PL309594A1 (cs) |
| RU (1) | RU2221563C2 (cs) |
| SK (2) | SK279758B6 (cs) |
| UA (1) | UA29464C2 (cs) |
| WO (3) | WO1994015601A1 (cs) |
| ZA (3) | ZA9432B (cs) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6119094A (en) * | 1996-02-29 | 2000-09-12 | Electronic Data Systems Corporation | Automated system for identifying alternate low-cost travel arrangements |
| CA2317811A1 (en) * | 1998-01-09 | 1999-07-15 | Mor-Research Applications Ltd. | Treatment of dyskinesias |
| US6417210B1 (en) | 1998-01-09 | 2002-07-09 | Mor-Research Applications Ltd. | Treatment of dyskinesias and Parkinson's disease with riluzole and levodopa |
| FR2774592B1 (fr) * | 1998-02-06 | 2000-03-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application du 2-amino-6-trifluoromethoxybenzothiazole pour la prevention ou le traitement des dysfonctionnements du cervelet |
| FR2777781B1 (fr) * | 1998-04-24 | 2004-04-09 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Associations riluzole et l-dopa pour le traitement de la maladie de parkinson |
| FR2787028B1 (fr) | 1998-12-15 | 2002-10-18 | Aventis Pharma Sa | Utilisation du riluzole dans le traitement des traumatismes acoustiques |
| US6506378B1 (en) | 1998-12-16 | 2003-01-14 | Arch Development Corporation | Vesicular monoamine transporter gene therapy in Parkinson's disease |
| FR2801793B1 (fr) * | 1999-12-01 | 2003-07-04 | Aventis Pharma Sa | Association d'une ergoline et de riluzole et son utilisation comme medicament |
| IL157351A0 (en) * | 2001-02-12 | 2004-02-19 | Teva Pharma | New crystal forms of oxcarbazepine and processes for their preparation |
| US20050070524A1 (en) * | 2003-06-06 | 2005-03-31 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an anticonvulsant agent for the treatment of central nervous system disorders |
| WO2005037276A1 (en) * | 2003-10-09 | 2005-04-28 | Aventis Pharma S.A. | Use of riluzole for the treatment of essential tremor |
| CA2471666C (en) * | 2004-06-18 | 2009-10-13 | Apotex Pharmachem Inc. | An improved process for the preparation of oxcarbazepine and related intermediates |
| EP1924326B1 (en) | 2005-08-25 | 2016-10-12 | Steven Michael Weiss | Reducing myocardial damage and the incidence of arrhythmia arising from loss, reduction or interruption in coronary blood flow |
| US20070248684A1 (en) * | 2006-01-31 | 2007-10-25 | Sigal Blau | Pharmaceutical formulations of oxcarbazepine and methods for its preparation |
| US20070178164A1 (en) * | 2006-01-31 | 2007-08-02 | Sigal Blau | Pharmaceutical formulations of oxcarbazepine and methods for its preparation |
| GB0603008D0 (en) * | 2006-02-14 | 2006-03-29 | Portela & Ca Sa | Method |
| MX2008013675A (es) * | 2006-04-26 | 2009-03-06 | Supernus Pharmaceuticals Inc | Preparaciones de liberacion controlada de oxcarbacepina que tienen perfil de liberacion sigmoidal. |
| NZ583851A (en) * | 2007-09-14 | 2012-06-29 | Formycon Gmbh | Use of slit, nephrin, ephrin or semaphorin for treatment of cartilage diseases |
| BRPI1007173A2 (pt) | 2009-01-20 | 2016-02-23 | Los Angeles Biomed Res Inst | composição farmacêutica compreendendo ácido sórbico e benzóico e seus derivados que melhora a atividade de um neurofármaco, e seu uso, formulação farmacêutica e método de mitigação de um ou mais sintomas de um distúrbio neuropsiquiátrico |
| WO2011017319A1 (en) | 2009-08-03 | 2011-02-10 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Methods of treating disorders associated with protein polymerization |
| US9072772B2 (en) | 2009-11-05 | 2015-07-07 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Methods of treating disorders associated with protein aggregation |
| US8809617B2 (en) * | 2009-11-05 | 2014-08-19 | The University of Pittsburgh—Of the Commonwealth System of Higher Education | Automated high-content live animal drug screening using C. elegans |
| US9463186B2 (en) | 2013-04-15 | 2016-10-11 | Northwestern University | Treatment for dopaminergic disorders |
| US11008277B2 (en) | 2016-06-13 | 2021-05-18 | Syneurx International (Taiwan) Corp. | Co-crystals of sodium benzoate and uses thereof |
| RU2022101542A (ru) | 2016-06-13 | 2022-02-03 | Сайньюрекс Интернэшнл (Тайвань) Корп. | Сокристаллы бензоата лития и их применения |
| US10336679B2 (en) | 2016-10-24 | 2019-07-02 | Syneurx International (Taiwan) Corp. | Polymorphic forms of sodium benzoate and uses thereof |
| US11369579B2 (en) | 2016-10-24 | 2022-06-28 | Syneurx International (Taiwan) Corp. | Polymorphic forms of sodium benzoate and uses thereof |
| US10322114B2 (en) | 2017-07-31 | 2019-06-18 | Above And Beyond Nb, Llc | Formulation of a riluzole solution with beta-cyclodextrins |
| US10098861B1 (en) | 2017-10-24 | 2018-10-16 | Syneurx International (Taiwan) Corp. | Pharmaceutical composition comprising sodium benzoate compound and clozapine, and uses thereof |
| US11439626B2 (en) | 2019-09-20 | 2022-09-13 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Controlled release formulations of riluzole and their uses |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2948718A (en) * | 1960-08-09 | New n-heterocyclic compounds | ||
| CH500196A (de) * | 1969-03-10 | 1970-12-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten |
| FR2492258A1 (fr) * | 1980-10-17 | 1982-04-23 | Pharmindustrie | Nouveau medicament a base d'amino-2 trifluoromethoxy-6 benzothiazole |
| US4431641A (en) * | 1980-10-17 | 1984-02-14 | Ciba-Geigy Corporation | Pharmaceutical compositions having antiepileptic and antineuralgic action |
| GB8613183D0 (en) * | 1986-05-30 | 1986-07-02 | Wellcome Found | Triazine salt |
| DE4118740A1 (de) * | 1991-06-05 | 1992-12-10 | Schering Ag | Neue kombinationspraeparate zur behandlung des morbus parkinson |
| FR2699077B1 (fr) * | 1992-12-16 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application d'anticonvulsivants dans le traitement de lésions neurologiques liées à des traumatismes. |
-
1993
- 1993-01-07 FR FR9300074A patent/FR2700117B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-13 MX MX9307885A patent/MX9307885A/es not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-01-03 ES ES94903935T patent/ES2092890T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-03 EP EP94903935A patent/EP0678023B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-03 HU HU9502065A patent/HUT72074A/hu unknown
- 1994-01-03 CA CA002153341A patent/CA2153341A1/fr not_active Abandoned
- 1994-01-03 CZ CZ951765A patent/CZ284363B6/cs unknown
- 1994-01-03 US US08/446,735 patent/US5658900A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-03 DK DK94903935.8T patent/DK0678023T3/da active
- 1994-01-03 KR KR1019950702793A patent/KR100298807B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-01-03 AU AU58190/94A patent/AU5819094A/en not_active Abandoned
- 1994-01-03 SK SK867-95A patent/SK279758B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-01-03 JP JP06515742A patent/JP3120153B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-03 AU AU58189/94A patent/AU677279B2/en not_active Ceased
- 1994-01-03 PL PL94309594A patent/PL309594A1/xx unknown
- 1994-01-03 CA CA002153340A patent/CA2153340C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-03 DE DE69400435T patent/DE69400435T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-03 WO PCT/FR1994/000003 patent/WO1994015601A1/fr active IP Right Grant
- 1994-01-03 AT AT94903935T patent/ATE144420T1/de active
- 1994-01-03 AT AT94903936T patent/ATE141792T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-01-03 SK SK866-95A patent/SK279645B6/sk unknown
- 1994-01-03 CZ CZ951764A patent/CZ284928B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-01-03 EP EP94903936A patent/EP0678026B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-03 US US08/446,734 patent/US5674885A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-03 ES ES94903936T patent/ES2091689T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-03 HU HU9502063A patent/HU217136B/hu unknown
- 1994-01-03 UA UA95073383A patent/UA29464C2/uk unknown
- 1994-01-03 WO PCT/FR1994/000005 patent/WO1994015607A1/fr active Application Filing
- 1994-01-03 JP JP6515743A patent/JPH08505379A/ja active Pending
- 1994-01-03 DK DK94903936.6T patent/DK0678026T3/da active
- 1994-01-03 WO PCT/FR1994/000004 patent/WO1994015610A1/fr active IP Right Grant
- 1994-01-03 PL PL94309596A patent/PL309596A1/xx unknown
- 1994-01-03 RU RU2000127693/15A patent/RU2221563C2/ru active
- 1994-01-03 DE DE69400799T patent/DE69400799T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-03 AU AU58188/94A patent/AU684059B2/en not_active Expired
- 1994-01-04 ZA ZA9432A patent/ZA9432B/xx unknown
- 1994-01-04 ZA ZA9426A patent/ZA9426B/xx unknown
- 1994-01-04 ZA ZA9428A patent/ZA9428B/xx unknown
- 1994-01-05 MX MX9400287A patent/MX9400287A/es unknown
- 1994-01-06 IL IL10828694A patent/IL108286A0/xx unknown
- 1994-01-06 IL IL10828494A patent/IL108284A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-01-06 IL IL10828594A patent/IL108285A0/xx unknown
-
1995
- 1995-06-12 NO NO952309A patent/NO307495B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-06-12 NO NO952310A patent/NO952310D0/no unknown
- 1995-07-06 KR KR1019950702794A patent/KR960700059A/ko not_active Application Discontinuation
-
1996
- 1996-09-11 GR GR960400811T patent/GR3020975T3/el unknown
- 1996-10-24 GR GR960401906T patent/GR3021438T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ284928B6 (cs) | Použití riluzolu pro výrobu léčiva určeného k léčení Parkinsonovy choroby a Parkinsonových syndromů | |
| RU2110260C1 (ru) | Средство для лечения латерального амиотрофического склероза | |
| CZ285339B6 (cs) | Použití riluzolu pro přípravu léčiv určených pro léčení neuronální degenerace způsobené AIDS | |
| EP2254575B1 (en) | Oral l-histidine for the treatment or prevention of atopic dermatitis or contact dermatitis | |
| JPH01153689A (ja) | 抗パーキンソン病エルゴリン誘導体 | |
| JP2003520237A (ja) | 鬱病及び関連疾患を治療するためのミルトラザピン及びジェピロンを含有する配合剤 | |
| KR20200014273A (ko) | 시누클레인병변을 치료하기 위한 조성물 및 방법 | |
| EP1655029B1 (en) | Medicinal compositions | |
| TW201831178A (zh) | 新斯的明(neostigmine)組合及組合物 | |
| TWI289060B (en) | Pharmaceutical composition for improving the recovery of post-stroke patients | |
| KR20180102662A (ko) | 손 습진의 치료 | |
| KR20090024248A (ko) | Ｃｘｃｒ2의 선택적 길항제 또는 ｃｘｃｒ1과 ｃｘｃｒ2 둘다의 선택적 길항제의 약제학적 제형 및 조성물, 및 염증성 질환을 치료하기 위한 이의 사용방법 | |
| EP3968997A1 (en) | Treatment of cutaneous lupus erythematosus | |
| AU761978B2 (en) | Use of 2-amino-6- trifluoromehthoxy- benzothiazole for preventing or treating cerebellum dysfunction | |
| JPH03502802A (ja) | 抗嘔吐性エルゴリン誘導体 | |
| EP1196170B1 (en) | Use of a macrolide compound for the manufacture of a medicament for the treatment of brain damage caused by ischemia or hemorrhage | |
| KR20000029647A (ko) | 양극성장애의치료방법 | |
| TW201806599A (zh) | 用於快速開始抗抑鬱作用之給藥方案 | |
| AU2004260624A1 (en) | Use of 3,7-diazabicyclo`3, 3,1 !nonane compounds for the treatment and/or prophylaxis of anti-arrhythmic events in male human patients | |
| KR20220014025A (ko) | 나파모스타트 메실레이트와 덱사메타손 또는 그 염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 | |
| JPH02223523A (ja) | 不安及び不眠症の治療のための薬剤 | |
| TW201919704A (zh) | 利用吡啶斯的明（pyridostigmine）及nk-1拮抗劑治療重症肌無力之醫藥組合物及方法 | |
| US20050054667A1 (en) | Method of treating or inhibiting anti-arrhythmic events in male human patients | |
| BR112019018700A2 (pt) | composições farmacêuticas e seus usos | |
| JP2004026810A (ja) | 鼻炎用組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20140103 |