CZ284327B6 - Použití riluzolu pro výrobu léčiv přijatelných jako antidota proti škodlivým účinkům ozáření - Google Patents

Abstract

Použití riluzolu nebio farmaceuticky přijatelných solí této sloučeniny při přípravě léčiv použitelných jako antidota proti škodlivým účinkům ozáření.ŕ

Description

Použití riluzolu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu léčiv

Oblast techniky

Vynález se týká nového terapeutického použití riluzolu (6-trifluormethoxy-2-aminobenzothiazolu) nebo farmaceuticky přijatelných solí této sloučeniny.

Dosavadní stav techniky

Riluzol je užitečný jako protikřečové léčivo a jako anxiolytikum ahypnotikum (evropský patent EP 50551), při léčení schizofrenie (evropský patent 305276), při léčení poruch spánku a deprese (evropský patent 305277), při léčení cerebrovaskulámích poruch a jako anestetikum (evropský patent 282971).

Podstata vynálezu

Nyní bylo s překvapením zjištěno, že tato sloučenina může být také použita jako radiorestaurátor, což je antidodotum proti škodlivým účinkům ozáření.

Radiorestaurace je vhodná při terapii rentgenovými paprsky, zejména při terapii rakoviny, a jako ochrana proti ostatním zdrojům škodlivého záření, například při průchodu osob zónami, které sousedí s územím, na kterém došlo k jadernému výbuchu.

Účinnost tohoto produktu byla demonstrována na čichovém mozku (rhinencephalon) mladých krys, které byly celkově ozářeny zářením gama. Toto ozáření se provádí za použití zdroje paprsků gama tvořeného kobaltem 60.

Jako pokusná zvířata byli použiti krysí samečkové kmene Sprague Dawley s tělesnou hmotností 28 až33 g, jejichž věk činí 15 dní aktéři jsou přechováváni ve větraném fixačním boxu z plexiskla, který se otočí o 180° za účelem globálního a homogenního ozáření jedinou dávkou 1,5 a2,5Gy při dávkové rychlosti 0,2 Gy za minutu. Doba přežití mezi ozářením a utracením činí 6 hodin. Všechna zvířata jsou fixována intraaortickou perfuzí fixační tekutiny tvořené 1 % paraformaldehydu, 1 % glutaraldehydu a 0,05 % chloridu vápenatého v 0,4M fosfátovém pufru spH7,3. Za účelem eliminace koagulace se do komory srdeční injikuje 0,04 ml heparinu a 0,3 ml 1 % dusitanu draselného pro odstranění červených krvinek z cév.

Pokusná zvířata se anestetitují intraperitoneální injekcí 3 % pentobarbitalu sodného. Zvířata se potom položí na záda a fixují na operačním stole. Zvířatům se otevře hrudní koš, který se zajistí v otevřené poloze dvěma svorkami. Takto se obnaží srdce a špička levé komory se nařízne a do zářetu se zavede kanyla až na počátek aorty a zajistí se svorkou. Potom se nařízne srdeční předsíň a provede se perfuze. Průchod perfuzní tekutiny je zajištěn gravitací. Po perfuzí se hlava pokusného zvířete oddělí řezem a z hlavy se vyjme mozek, který se ponoří do fixační kapaliny a přechovává přes noc při teplotě 4 °C.

Následující den po perfuzi se provedou pod binokulární lupou frontální řezy vroubkovaného závitu (gyrus dentatus). Izolované fragmenty se ponoří po dobu 5 minut do promývací kapaliny. Potom se dehydratují v alkoholové lázni s rostoucí koncentrací, načež se vloží do aralditu. Za použití skleněných nožů zařízení Ultramicrotome Reichert se potom připraví polojemné řezy o tloušťce 1 mikrometru. Tyto řezy se za tepla vybarví zfíltrovaným 1 % roztokem toluidinové modři připravené v 1 % boritanovém pufru a následně pozorují pod mikroskopem Orthoplan.

- 1 I

Srovnávací studie se provádí na 3 nesenových řezech (tyto řezy jsou vždy odděleny 10 mikrometrovou tloušťkou tkáně) u každé krysy a na množině celkem 1000 buněk (granulámí a negranulámí). V této zóně se spočítá počet pyknotických buněk a potom počet přeživších buněk. To umožňuje vypočítat v procentech počet přeživších buněk vzhledem k počtu buněk v uvedené zóně (procentický počet přeživších buněk = 100 x počet živých buněk/počet živých buněk + počet pyknotických buněk).

Testovaný produkt se podává intraperitoneálně 20 minut po ozáření (na počátku pyknózy) v dávkách 1, 2,4 a 8 mg/kg.

Získané výsledky jsou uvedeny v následujících tabulkách, přičemž z těchto výsledků je zřejmé, že při podání testovaného produktu dochází k menší míře neuronální degenerace než v případě kontrolní skupiny pokusných zvířat, kterým testovaný produkt podán nebyl.

Test 1

Ozáření	Kontrolní skupina Procentický počet přeživších buněk (%)	Riluzol (2 mg/kg) Procentický počet přeživších buněk (%)
1,5 Gy	88,8	91,2
2,5 Gy	87,19	2,2

Test 2

Ozáření	Kontrolní skupina b Procentický počet přeživších buněk (%)	Riluzol 1 mg/kg Pro<	Riluzol 2 mg/kg lentický počet p	Riluzol 4 mg/kg řeživších buněk	Riluzol 8 mg/kg (%)
2,5 Gy	75,35±2,4	81,99±2,32	83,54±1,96	86,07±2,78	85,41±2,14

Jako farmaceuticky přijatelné soli mohou být zejména uvedeny adiční soli s minerálními kyselinami, jakými jsou hydrochlorid, sulfát, nitrát, fosfát, nebo s organickými kyselinami, jakými jsou propionát, sukcinát, oxalát, benzoát, fumarát, maleát, methansulfonát, isethionát, theofillin-acetát, salicylát, fenolftalinát, methylen-bis-beta-oxynaftoát nebo substituční deriváty těchto derivátů.

Léčiva jsou tvořena alespoň riluzolem ve volné formě nebo ve formě adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou, v čistém stavu nebo ve formě kompozice, ve které je riluzol v kombinaci s libovolným jiným farmaceuticky slučitelným produktem, který může být inertní nebo fyziologicky aktivní. Léčiva podle vynálezu mohou být použity perorálně nebo parenterálně.

Jako pevné kompozice pro perorální podání mohou být použity tablety, pilulky, prášky (želatinové kapsle, sáčky) nebo granule. V těchto kompozicích je účinná látka podle vynálezu smísena s jedním nebo několika inertními ředidly, jakými jsou škrob, celulóza, sacharóza, laktóza nebo silika, přičemž uvedené míšení se provádí pod proudem argonu. Tyto kompozice mohou rovněž obsahovat jiné látky než ředidla, a sice například jedno nebo několik maziv, jakými jsou stearát hořečnatý nebo talek, barvivo, zapouzdřovací látku (dražé) nebo lak.

-2CZ 284327 B6

Jako kapalné kompozice pro perorátní podání mohou být použity roztoky, suspenze, emulze, sirupy a elixíry mající farmaceuticky přijatelný charakter a obsahující inertní ředidla, jakými jsou voda, ethanol, glycerol, rostlinné oleje nebo parafinový olej. Tyto kompozice mohou obsahovat i látky jiné než ředidla, a sice například smáčedla, sladidla, zhutňovadla, aromatické látky a stabilizátory.

Sterilní kompozice pro parenterální podání mohou být výhodně použity vodné nebo nevodné roztoky, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědlo nebo vehikulum mohou být použity voda, propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje, zejména olivový olej, injikovatelné organické estery, například ethyloleát, nebo další vhodná organická rozpouštědla. Tyto kompozice mohou rovněž obsahovat přísady, zejména smáčedla, isotonizující činidla, emulgační činidla, dispergační činidla a stabilizátory. Sterilizace může být provedena několika způsoby, například aseptizující filtrací, zavedením sterilizačního činidla, ozářením nebo zahříváním. Tyto kompozice mohou být rovněž připraveny ve formě pevných sterilních kompozic, které mohou být rozpuštěny bezprostředně před podáním ve sterilní vodě nebo vjiném injikovatelném sterilním prostředí.

Dávky budou záviset na požadovaném účinku, době léčení a na použitém způsobu podání. Tyto dávky obecně činí 50 až 800 mg denně při perorálním podání dospělému pacientovi při použití jednotkových dávkových forem od 25 do 200 mg účinné látky a 25 až 600 mg denně při intravenózním podání dospělému pacientovi za použití jednotkových dávkových forem od 12,5 do 200 mg účinné látky.

Vhodné dávkování obecně stanoví lékař v závislosti na věku, hmotnosti a všech ostatních charakteristikách léčeného pacienta.

Následující příklady ilustrují léčiva podle vynálezu.

Příklad A

Obvyklou technikou se připraví tablety obsahující 50 mg účinné látky a mající následující složení:

riluzol	50 mg
manitol	64 mg
mikrokrystalická celulóza	50 mg
polyvidonový excipient	12 mg
natriumkarboxymethylškrob	16 mg
talek	4 mg
stearát hořečnatý	2 mg
bezvodá koloidní silika	2 mg
směs methylhydroxypropylcelulózy,
polyethylenglykolu 6000 a oxidu
titaničitého (72:3,5:24,5)-doplnit
na hmotnost finální zapouzdřené tablety	245 mg.

Příklad B

Obvyklou technikou se připraví želatinové tobolky obsahující 50 mg účinné látky a mající následující složení:

-3CZ 284327 B6

riluzol 50 mg
celulóza	18 mg
laktoza	55 mg
koloidní silika	1 mg
natriumkarboxymethylškrob	10 mg
talek	10 mg
stearát hořečnatý	1 mg.

Příklad C

Připraví se injikovatelný roztok obsahující 10 mg účinné látky a mající následující složení:

riluzol kyselina benzoová benzylalkohol benzoát sodný ethanol (95 obj.%) hydroxid sodný propylenglykol voda mg mg

0,06 cm³ mg

0,4 cm³ mg

1,6 cm³ doplnit do 4 cm³.

Vynález se také týká způsobu výroby léčiv použitelných jako antidota proti škodlivým účinkům ozáření, jehož podstata spočívá vtom, že riluzol nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny smísí s jedním nebo několika kompatibilními a farmaceuticky přijatelnými ředidly nebo/a s jednou nebo několika kompatibilními a farmaceuticky přijatelnými přísadami.

Vynález se rovněž týká způsobu léčení savce a zejména člověka, který má potřebu radiorestaurace, tj. ochrany proti škodlivým účinkům ozáření, jehož podstata spočívá v tom, že se podá účinné množství riluzolu nebo farmaceuticky přijatelných solí této sloučeniny.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (3)

1. Použití riluzolu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu léčiv použitelných jako antidota proti škodlivému účinku ozáření.

2. Použití podle nároku 1 pro přípravu léčiva vhodného pro perorální podání a obsahujícího v jednotkové dávce 25 až 200 mg riluzolu.

3. Použití podle nároku 1 pro přípravu léčiva vhodného pro intravenózní podání a obsahujícího v jednotkové dávce 12,5 až 200 mg riluzolu.