DE69400908T2

DE69400908T2 - Verwendung von riluzol zum schutz gegen strahlenschäden

Info

Publication number: DE69400908T2
Application number: DE69400908T
Authority: DE
Inventors: Jeremy Pratt; Jean-Marie Stutzmann
Original assignee: Rhone Poulenc Rorer SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 1993-01-07
Filing date: 1994-01-03
Publication date: 1997-04-03
Anticipated expiration: 2014-01-04
Also published as: CA2152280C; JP3262275B2; CZ176395A3; DK0678022T3; NO952308L; PL309593A1; KR100298806B1; AU675281B2; SK86895A3; US5656647A; NO307204B1; EP0678022A1; MX9400288A; ATE145135T1; JPH08505377A; IL108283A; ES2093515T3; HU9502062D0; FR2700116B1; NO952308D0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue pharmazeutische Anwendung von Riluzol (6-Trifluormethoxy-2-amino-benzothiazol) oder den pharmazeutisch akzeptablen Salzen dieser Verbindung.
Das Riluzol ist als antikonvulsives, anxiolytisches und hypnotisches Arzneimittel (Patent EP 50551), zur Behandlung von Schizophrenie (EP 305276), zur Behandlung von Schlafstörungen und Depressionen (EF 305277), zur Behandlung von cerebrovasculären Störungen und als Anästhetikum (EP 282971) anwendbar.
Es wurde jetzt in überraschender Weise gefunden, daß diese Verbindung auch als Mittel zur Behandlung von Strahlenschäden angewendet werden kann.
Die Behandlung von Strahlenschäden ist bei der Therapie mit X-Strahlen (Röntgenstrahlen), insbesondere bei der Behandlung von Krebs und gegen andere schädliche Strahlenquellen, wie sie Personen in den benachbarten Zonen von Nuklearexplosionen ausgesetzt sind, von Bedeutung.
Die Aktivität des Produktes wurde am Rhinenzephalon der jungen Ratte nachgewiesen, die einer globalen Gammastrahlung ausgesetzt wurde.
Die Bestrahlung erfolgte mit Hilfe einer Gammastrahlen- Quelle, Cobalt 60.
Die verwendeten Tiere sind männliche Ratten vom Stamm Sprague Dawley mit einem Gewicht von 28 g bis 33 g und einem Alter von 15 Tagen, eingebracht in ein belüftetes Haltegefäß aus Plexiglas, das seinerseits in eine Drehbewegung von 180º versetzt wurde, um globale und homogene Bestrahlungen mit einer Einheitsdosis von 1,5 und 2,5 Gy zu realisieren, wobei der Durchsatz dieser Dosis bei 0,2 Gy pro Minute liegt.
Die Zeitspanne des Überlebens zwischen der Bestrahlung und dem Töten beträgt 6 Stunden. Allen Tieren wurde durch Intra- Aorta-Perfusion eine Fixierlösung verabreicht, zusammengesetzt aus 1 % Paraformaldehyd, 1 % Glutaraldehyd und 0,05 % Calciumchlorid in einem Phosphatpuffer 0,4 M von pH 7,3. Zur Verhinderung der Koagulation wurden 0,04 ml Heparin in den Ventrikel verabreicht und 0,3 ml Natriumnitrit (1 %), um die Gefäße von roten Blutkörperchen freizumachen.
Die Tiere werden dann durch intraperitoneale Injektion von Natrium-Pentobarbital (3 %) anästhesiert. Anschließend werden sie auf den Rücken gelegt und auf dem Operationstisch fixiert. Der Thoraxkäfig wird eröffnet und mit Hilfe von zwei Klemmen offen gehalten. Dann wird das Herz freigelegt, die Spitze des linken Ventrikels inzisiert, die Perfusionskanüle bis zum Beginn des Bogens der Aorta eingeführt und abgeklemmt. Die rechte Vorkammer wird inzisiert und die Perfusion durchgeführt. Die Passage der Perfusionslösung wird mittels Schwerkraft gewährleistet. Nach der Perfusion wird der Kopf des Tieres abgetrennt und das Gehirn entnommen, in Fixierlösung eingebracht und über Nacht bei 4 ºC aufbewahrt.
An dem auf die Perfusion folgenden Tag nimmt man unter einer binokularen Lupe Stirnschnitte des Gyrus dentatus vor. Die gewonnenen Fragmente werden 5 Minuten lang in Waschlösung getaucht. Anschließend werden sie in Alkoholbädern mit steigenden Konzentrationen entwässert und danach in Araldit eingeschlossen. Die halbdünnen Schnitte von 1 Mikrometer werden mit Hilfe eines Ultramikrotoms Reichert mit Glasschneiden realisiert. Sie werden in der Wärme mit einer filtrierten Lösung von Toluidinblau (1 %) eingefärbt, hergestellt in einem Boratpuffer (1 %), und anschließend mit Hilfe eines Mikroskops Orthoplan untersucht.
Der Vergleichsversuch besteht darin, auf drei nicht in Reihe liegenden Schnitten (jeder 10 Mikrometer getrennt) bei jeder Ratte und auf einer Einheit von insgesamt 1000 Zellen (granulare und subgranulare) zu zählen. Man erfaßt die Anzahl der in dieser Zone beobachteten pyknotischen Zellen und anschließend die Anzahl der überlebenden Zellen. Dies ermöglicht es, den Prozentsatz der überlebenden Zellen im Verhältnis zur Anzahl der Zellen in der Zone zu berechnen (Prozent überlebende = 100 x lebende Zellen/lebende Zellen + pyknotische Zellen).
Däs zu testende Produkt wird auf intraperitonealem Wege in Dosierungen von 1, 2, 4 und 8 mg/kg 20 Minuten nach der Bestrahlung (zu Beginn der Pyknose) verabreicht.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen zusammengefaßt und zeigen, daß die neuronale Degeneration nach der Behandlung mit dem getesteten Produkt niedriger ist als bei den bestrahlten Kontrollen, die kein Produkt erhalten. VERSUCH 1 VERSUCH 2
Als pharmazeutisch akzeptable Salze kann man insbesondere die Additionssalze mit Mineralsäuren, wie Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat, Phosphat oder mit organischen Säuren, wie Acetat, Propionat, Oxalat, Benzoat, Fumarat, Maleat, Methansulfonat, Isethionat, Theophyllinacetat, Salicylat, Phenolphthalinat, Methylenbis-β-oxonaphthoat oder die Substitutionsderivate dieser Verbindungen nennen.
Die Arzneimittel bestehen mindestens aus Riluzol in freier Form oder in Form eines Additionssalzes mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säure, im reinen Zustand oder in Form einer Zusammen- setzung, in der sie mit einem ganz anderen pharmazeutisch kompatiblen Produkt, das inert oder physiologisch aktiv sein kann, assoziiert ist. Die Arzneimittel gemäß der Erfindung können auf oralem oder parenteralem Weg angewendet werden.
Als feste Zusammensetzungen für die orale Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver (Gelatinekapseln, Briefchen) oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff gemäß der Erfindung unter einem Strom von Argon mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln vermischt, wie Stärke, Cellulose, Saccharose, Lactose oder Kieselerde. Diese Zusammensetzungen können ebenfalls andere Substanzen als die Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise ein oder mehrere Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder Talk, einen Farbstoff, eine Umhüllung (Dragees) oder einen Lack.
Als flüssige Zusammensetzungen für die orale Verabreichung kann man pharmazeutisch akzeptable Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirups und Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungsmittel wie Wasser, Ethanol, Glycerin, Pflanzenöle oder Paraffinöl enthalten. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als diese Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise Netzmittel, Süßstoffe, Verdickungsmittel, Aromastoffe oder Stabilisatoren.
Die sterilen Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung können vorzugsweise als wäßrige Lösungen oder nichtwäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Als Lösungsmittel oder Trägerstoff kann man Wasser, Propylenglycol, ein Polyethylenglycol, Pflanzenöle, insbesondere Olivenöl, injizierbare organische Ester, beispielsweise Ethyloleat, oder andere geeignete organische Lösungsmittel verwenden. Diese Zusammensetzungen können ebenfalls Zusatzstoffe enthalten, insbesondere Netzmittel, isotonische Mittel, Emulgatoren, Dispersionsmittel und Stabilisatoren. Die Sterilisation kann auf verschiedene Art und Weise erfolgen, beispielsweise durch aseptische Filtration, durch Einbringen von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzung, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können ebenfalls in Form von festen sterilen Zusammensetzungen hergestellt werden, die im Augenblick ihrer Anwendung in sterilem Wasser oder in jedem anderen sterilen, injizierbaren Medium aufgelöst werden können.
Die Dosierungen richten sich nach der gewünschten Wirkung, der Dauer der Behandlung und dem angewendeten Weg der Verabreichung. Sie betragen im allgemeinen zwischen 50 mg und 800 mg pro Tag auf oralem Weg beim Erwachsenen, mit Einheitsdosen von 25 mg bis 200 mg Wirkstoff, und zwischen 25 mg und 600 mg pro Tag auf intravenösem Weg beim Erwachsenen mit Einheitsdosen von 12,5 mg bis 200 mg Wirkstoff.
Im allgemeinen wird der Arzt die geeignete Dosierung in Abhängigkeit von Alter, Gewicht und anderen individuellen Faktoren des zu behandelnden Patienten festlegen.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Arzneimittel gemäß der Erfindung.

BEISPIEL A

Man stellt nach üblicher Technik Tabletten mit 50 mg Wirkstoff und der folgenden Zusammensetzung her:
- Riluzol 50 mg
- Mannitol 64 mg
- mikrokristalline Cellulose 50 mg
- Füllstoff Polyvidon 12 mg
- Natrium-Carboxymethylstärke 16 mg
- Talk 4 mg
- Magnesiumstearat 2 mg
- wasserfreie kolloidale Kieselerde 2 mg
- Mischung von Methylhydroxypropylcellulose, Polyethylenglycol 6000, Titandioxid (72/3,5/24,5) zu 1 Filmtablette 245 mg

BEISPIEL B

Man stellt nach üblicher Technik Kapseln mit 50 mg Wirkstoff und der folgenden Zusammensetzung her:
- Riluzol 50 mg
- Cellulose 18 mg
- Lactose 55 mg
- kolloidale Kieselerde 1 mg
- Natrium-Carboxymethylstärke 10 mg
- Talk 10 mg
- Magnesiumstearat 1 mg

BEISPIEL C

Man stellt eine Injektionslösung mit 10 mg Wirkstoff und der -folgenden Zusammensetzung her:
- Riluzol 10 mg
- Benzoesäure 80 mg
- Benzylalkohol 0,06 cm³
- Natriumbenzoat 80 mg
- Ethanol 95 % 0,4 cm³
- Natriumhydroxid 24 mg
- Propylenglycol 1,6 cm³
- Wasser zu 4 cm³

Claims

1. Verwendung von Riluzol oder den pharmazeutisch akzeptablen Salzen dieser Verbindung zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Strahlenschäden.

2. Verwendung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines auf oralem Wege anwendbaren Arzneimittels, das 25 mg bis 200 mg Riluzol umfaßt.

3. Verwendung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines auf intravenösem Wege anwendbaren Arzneimittels, das 12,5 mg bis 200 mg Riluzol umfaßt.