DE69925301T2

DE69925301T2 - Zusammensetzung von riluzol und alpha-tocopherol

Info

Publication number: DE69925301T2
Application number: DE69925301T
Authority: DE
Inventors: Michel Dib
Original assignee: Aventis Pharma SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 1998-11-13
Filing date: 1999-11-09
Publication date: 2006-01-26
Anticipated expiration: 2019-11-10
Also published as: US20030125363A1; KR20010080407A; HUP0105301A3; TR200101346T2; DK1128829T3; FR2785808A1; NO328349B1; EP1128829A1; HK1041220B; ZA200103810B; ES2239858T3; EA200100530A1; HU226067B1; US6642262B2; ATE295168T1; AU776242B2; AU1165500A; EA003671B1; CN1326348A; US20020019426A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Kombination von α-Tocopherol und Riluzol oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes dieser Verbindung und die Verwendung dieser Kombination zur Behandlung der amyotrophischen Lateralsklerose (SLA).
Die amyotrophische Lateralsklerose, auch bekannt unter dem Namen Charcot-Krankheit und Lou Gehrig-Krankheit, wurde erstmals von Charcot 1865 beschrieben. Die SLA stellt eine tödliche Krankheit dar, die aus der Degeneration der Motoneuronen resultiert. Die Krankheit ist von einer progressiven Paralyse begleitet, die zum Verlust der motorischen und respiratorischen Funktionen und dann mit einer Verzögerung von zwei bis acht Jahren nach Auftreten der ersten Symptome zum Tode führt.
Das Dokument Acquired motor neuron disorders der Zeitschrift Neurologic Clinics, 1997, 15, 3, 481–500, von M. A. Ross macht eine Bestandsaufnahme von SLA und beschreibt insbesondere einen klinischen Versuch mit Patienten, die hohe Dosen an Vitamin E und C erhalten und die nach der Behandlung keine Verbesserung aufweisen. Der Nutzen, obwohl für die transgene Maus anerkannt, wurde beim Menschen nicht festgestellt.
Die Literaturstelle Pathogenic mechanism in familial amyotrophic lateral sclerosis due to mutation of Cu, Zn-Superoxiddismutase in Pathologie Biologie, 1996, 44, 51–56, von M. E. Gurney zeigt auf, dass der Vitamin E-Beitrag bei der transgenen Maus das Auftreten der Symptome der SLA verzögert, aber das Überleben nicht verlängert.
Die Literaturstelle New Approach to therapy of Amyotrophic Lateral Sclerosis in Epitome Neurology, 1998, 168, 262–263, von R. G. Miller beschreibt, daß sich bei den transgenen Mäusen, die Vitamin E erhalten haben, das Auftreten von SLA verzögert.
Derzeit wird nur Riluzol (2-Amino-6-trifluormethoxybenzothiazol) unter dem Namen RILUTEK^(R) zur Behandlung der amyotrophischen Lateralsklerose vermarktet. Grundsätzlich ermöglicht Riluzol, das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen.
Es wurde nun gefunden, dass die Kombination von Riluzol oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze und α-Tocopherol (Vitamin E) es erlaubt, die Krankheit in stärkerem Maße zu verlangsamen als Riluzol allein und auch die Müdigkeit der Patienten und die Plasmakonzentration an Malondialdehyd zu vermindern.
Die Studie wurde an 289 Patienten, sämtlich älter als 18 Jahre, unter SLA seit mindestens fünf Jahren leidend und deren Verhältnis von Vitalkapazität/theoretische normale Vitalkapazität größer oder gleich 60 % beträgt (die Vitalkapazität ist ein klassisches Routinemaß für die Atemfunktion, auch funktioneller respiratorischer Test genannt) durchgeführt.
Die Patienten werden in zwei Gruppen eingeteilt:
Gruppe 1: 145 Patienten mit 100 mg/Tag Riluzol peroral und 1000 mg/Tag α-Tocopherol peroral behandelt.
Gruppe 2: 144 Patienten mit 100 mg/Tag Riluzol peroral und Placebo-behandelt.
Bestimmte Patienten der zwei Gruppen, die bei einer zweiten Auswertung nicht mehr den Einbeziehungs-Kriterien entsprachen, oder aber die Behandlung nicht richtig eingehalten hatten, wurden bei der Bestimmung der Ergebnisse nicht berücksichtigt.
Die Kranken werden während eines Jahres beobachtet. Die Ergebnisse sind mittels funktionellen Skalen (funktionelle Stadien gemäß Munsat (RIVIERE et al., Arch. Neurol., 55, 526 (1998)), analoger visueller Skala (EVA) für eine Ermüdung (LACOMBLEZ et al., The Lancet, 347, 1425 (1996); BENSIMON et al., New England Journal of Medicine, 330, 585 (1994)) und Plasmakonzentration an Malondialdehyd, ein biochemischer Marker für oxidativen Stress (FAVIER, Analysis of free radicals in biological systems, Birk Hauser, Basel/Schweiz, 1995, Seiten 100–117)) gemessen.
Das funktionelle Stadium A gemäß Munsat betrifft Patienten mit mittlerem oder leichtem Stadium:

– Mittleres Stadium: Mittleres Defizit in 3 Regionen (Sprache, Arm und Bein), funktionell unabhängig von der Sprache, den Tätigkeiten der oberen Extremitäten im täglichen Leben und der Gehfähigkeit.
– Gemäßigtes Stadium: Mittleres Defizit in drei Regionen oder gemäßigtes bis starkes Defizit in einer Region, während die zwei weiteren Regionen normal oder leicht beeinträchtigt sind.

Das funktionelle Stadium B gemäß Munsat betrifft Patienten mit schwerem oder Endstadium:

– Schweres Stadium: Notwendigkeit der Unterstützung in zwei oder drei Regionen, dysarthritische Sprache und/oder Patienten, die eine Unterstützung beim Gehen benötigen und/oder eine Unterstützung bei den Tätigkeiten der oberen Extremitäten im täglichen Leben benötigen.
– Endstadium: Nicht-funktionelle Verwendung von mindestens zwei Regionen und gemäßigte oder nicht-funktionelle Verwendung der dritten Region.

Die Entwicklung der funktionellen Stadien A und B wird im Moment der Einbeziehung (M0) und nach 12 Monaten Behandlung (M12) bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind die folgenden:
Diese Ergebnisse zeigen, dass nach 12 Monaten Behandlung mit Riluzol und Placebo 53 Patienten (44,5 %) eine Verschlimmerung der Krankheit und 66 Patienten (55,3 %) keine Veränderung zeigten, wohingegen bei den Patienten, die mit einer Kombination von Riluzol und α-Tocopherol behandelt wurden, nur 39 Patienten (32 %) eine Verschlimmerung und 83 Patienten (68 %) keine Veränderung zeigten.
Das Fortschreiten der Krankheit ist somit durch die Kombination Riluzol und α-Tocopherol stärker vermindert als durch Riluzol alleine.
Die Ermüdung wird gemäß analoger visueller Skala (EVA) bei Einbeziehung der Kranken (M0) und bei 3 Monaten (M3) gemessen.
In diesem Test sind die erhaltenen Durchschnittswerte die folgenden:
Diese Werte zeigen deutlich, dass die mit der Kombination Riluzol und α-Tocopherol behandelten Patienten weniger müde sind als diejenigen Patienten, die mit Rinuzol und Placebo behandelt wurden.
Die Plasmakonzentration an Malondialdehyd, die einen für die Entwicklung der SLA voraussagenden Faktor darstellen kann, wurde zum Zeitpunkt der Einbeziehung der Kranken (M0) und bei 3 Monaten (M3) bestimmt.
Die durchschnittlich erhaltenen Konzentrationen sind die folgenden:
Diese Ergebnisse zeigen, dass die Plasmakonzentration an Malondialdehyd bei den am amyotrophischer Lateralsklerose leidenden Patienten (Konzentration bei M0) angestiegen ist und während der Behandlung vermindert ist, jedoch in signifikanterer Weise bei der Kombination Riluzol und α-Tocopherol als bei Riluzol alleine.
Als pharmazeutisch annehmbare Salze von Riluzol können insbesondere die Additionssalze mit den Mineralsäuren wie Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat, Phosphat oder organische Säure wie Acetat, Propionat, Succinat, Oxalat, Benzoat, Fumarat, Maleat, Methansulfonat, Isethionat, Theophillinacetat, Salicylat, Phenolphthalinat, Methylen-bis-β-oxynaphthoat oder die Derivate der Substitution dieser Derivate genannt werden.
Die Kombination kann peroral, parenteral oder rektal, sei es gleichzeitig, sei es unabhängig, sei es aufeinander folgend, verabreicht werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft gleichermaßen pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend die Kombination von Riluzol und α-Tocopherol in reinem Zustand oder in Form einer Kombination mit einem oder mehreren Verdünnungsmitteln und/oder kompatiblen und pharmazeutisch annehmbaren Hilfsmitteln und/oder gegebenenfalls in Kombination mit einem weiteren pharmazeutisch verträglichen und physiologisch aktiven Produkt.
Als feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können Tabletten, Pillen, Puder (Gelatinekapseln, Sachets) oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen sind die Wirkstoffe mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln wie Stärke, Cellulose, Saccharose, Lactose oder Siliziumdioxid unter Argonatmosphäre gemischt. Diese Zusammensetzungen können gleichermaßen andere Substanzen wie Verdünnungsmittel, zum Beispiel ein oder mehrere Trennmittel, wie Magnesiumstearat oder Talk, Färbemittel, Überzug (Dragee) oder einen Lack, umfassen.
Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung kann man pharmazeutisch annehmbare Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe und Elixiere verwenden, enthaltend inerte Verdünnungsmittel wie Wasser, Ethanol, Glyzerin, pflanzliche Öle oder Paraffinöl. Diese Zusammensetzungen können weitere Substanzen wie Verdünnungsmittel, zum Beispiel befeuchtende, süßende, verdickende, aromatisierende oder stabilisierende Produkte, umfassen.
Die sterilen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung können bevorzugt wässrige oder nicht-wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen dar stellen. Als Lösungsmittel oder Träger kann man Wasser, Propylenglykol, Polyethylenglykol, pflanzliche Öle, insbesondere Olivenöl, injizierbare organische Ester, zum Beispiel Ethyloleat, oder andere passende organische Lösungsmittel einsetzen. Diese Zusammensetzungen können in gleicher Weise Hilfsstoffe, insbesondere Benetzungsmittel, isotonisierende Mittel, Emulgatoren, Dispergiermittel und Stabilisatoren enthalten. Die Sterilisation kann auf unterschiedliche Weise, zum Beispiel durch aseptische Filtration, durch Zugabe von Sterilisationsmitteln in die Zusammensetzung, durch Bestrahlung oder Erhitzen erfolgen. Sie können in gleicher Weise in Form von sterilen, festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die zum Anwendungszeitpunkt in sterilem Wasser oder anderen injizierbaren sterilen Medien gelöst werden können.
Die Zusammensetzungen zur rektalen Anwendung stellen Suppositorien oder Rektalkapseln dar, die außer dem Wirkstoff Hilfsstoffe wie Kakaobutter, halbsynthetische Glyzeride oder Polyethylenglykole enthalten.
Die Dosen hängen von der erwünschten Wirkung, der Behandlungsdauer und dem verwendeten Verabreichungsweg ab; sie liegen peroral für einen Erwachsenen im Allgemeinen zwischen 10 und 400 mg pro Tag in Form von Einheitsdosen enthaltend von 10 bis 200 mg Riluzol und peroral für einen Erwachsenen zwischen 250 und 4000 mg pro Tag in Form von Einheitsdosen von 100 bis 1000 mg α-Tocopherol.
Im Allgemeinen bestimmt der Arzt die geeignete Dosierung, abhängig von Alter, Gewicht und allen weiteren das zu behandelnde Objekt bestimmenden Faktoren.

Claims

Kombination von α-Tocopherol und Riluzol oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon.
Kombination nach Anspruch 1, worin 10 bis 400 Gewichtsteile Riluzol für 250 bis 4000 Gewichtsteile α-Tocopherol verwendet werden.
Kombination nach den Ansprüchen 1 oder 2 als Kombinationspräparat zur zeitlich gleichzeitigen unabhängigen oder aufeinander folgenden Verwendung.
Kombination nach den Ansprüchen 1 bis 3 zur Behandlung der amyotrophischen Lateralsklerose.
Pharmazeutische Zusammensetzung, bestehend aus einer Kombination gemäß Anspruch 1 in reinem Zustand oder in Anwesenheit jedes Verdünnungsmittels oder Zusatzmittels, das kompatibel und pharmazeutisch annehmbar ist.