HU226067B1

HU226067B1 - Pharmaceutical composition containing riluzole and alpha-tocopherol combination and its use

Info

Publication number: HU226067B1
Application number: HU0105301A
Authority: HU
Inventors: Michel Dib
Original assignee: Aventis Pharma Sa
Priority date: 1998-11-13
Filing date: 1999-11-09
Publication date: 2008-04-28
Also published as: CA2350671A1; HUP0105301A2; NO328349B1; CZ298808B6; EP1128829B1; ZA200103810B; HK1041220B; FR2785808A1; CN1326348A; EP1128829A1; DE69925301D1; NO20012308L; US20020019426A1; DK1128829T3; JP4693241B2; ES2239858T3; EA200100530A1; ATE295168T1; EA003671B1; KR20010080407A

Description

HU 226 067 Β1

A találmány tárgyát alfa-tokoferol és riluzol vagy e vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sójának a kombinációja, valamint ezen kombinációnak az izomsorvadásos laterális szklerózis (sclerosis laterális amyotrophicus=SLA) kezelésére való alkalmazása képezi.

A Charcot-féle betegség és Lou Gehring-féle betegség néven is ismert izomsorvadásos laterális szklerózist először Charcot írta le 1865-ben. Az SLA a motorikus neuronok degenerálódásából eredő halálos betegség. A betegséget fokozódó paralízis kíséri, ami a motorikus és légzési funkciók elvesztéséhez, majd az első tünetek megjelenése után két-nyolc éven belül halálhoz vezet.

Az M. A. Ross által irt és a Neurologic Clinics szaklapban (15, 3 481-500, 1997) közölt „Acquired motor neuron disorders” c. dokumentum összefoglaló ismertetést ad az SLA-ról, és részletesen ismertet egy klinikai kísérletet, melyben a betegek nagy adagban kaptak E- és C-vitamint, azonban esetükben a kezelés befejeztével nem mutatkozott javulás.

A Pathologie Biologie szaklapban (44, 51-56, 1996) megjelent „Pathogenic mechanism in família! amyotrophic lateral sclerosis due to mutation of Cu, Zn superoxide dismutase” c. cikkben Μ. E. Gurney igazolja, hogy az E-vitamin adagolása transzgenikus egereknél késlelteti az SLA tüneteinek megjelenését, de az élettartamot nem hosszabbítja meg.

Az Építőmé Neurology szaklapban (168, 262-263, 1998) megjelent „New Approach to therapy of Amyotrophic Lateral Sclerosis” c. cikkben R. G. Miller leírja, hogy az E-vitamin adagolása transzgenikus egereknél késlelteti az SLA tüneteinek megjelenését.

A mai napig az izomsorvadásos laterális szklerózis kezelésére egyedül a riluzol [2-amino-6-(trifluormetoxi)-benztiazol] kapható a kereskedelemben RILUTEK® néven. A riluzol különösen a betegség előrehaladásának lassítását teszi lehetővé.

Azt találtuk, hogy a riluzolnak vagy valamely gyógyszerészetileg elfogadható sójának és az alfa-tokoferolnak (E-vitaminnak) a kombinációja a betegség fokozódásának lassítását sokkal nagyobb mértékben teszi lehetővé, mint a riluzol önmagában, és ugyancsak csökkenti a betegek fáradékonyságát és a malonaldehid plazmabeli koncentrációját.

A vizsgálatokat összesen 289 tizennyolc éven felüli, az SLA-ban 5 évnél rövidebb ideje szenvedő olyan betegnél végeztük el, akiknél a vitálkapacitás és a normális elméleti vitálkapacitás aránya 60%-nál nagyobb vagy azzal egyenlő (a vitálkapacitás a lézési funkció gyakorlatának klasszikus mértéke, amelyet funkcionális légzési próbának is neveznek).

A betegeket 2 csoportba osztottuk:

1. csoport: 145, orális úton napi 100 mg riluzollal és orális úton napi 1000 mg α-tokoferollal kezelt beteg;

2. csoport: 144, orális úton napi 100 mg riluzollal és placebóval kezelt beteg.

A két csoportból néhány, egy második kiértékelésnél a besorolás kritériumainak már nem megfelelő vagy a kezelést nem helyesen követő beteget nem vettünk figyelembe az eredmények meghatározásánál.

A betegeket egy éven át kísértük figyelemmel. Az eredményeket funkcionális skálákon mértük (Munsatféle funkcionális fokozatok [Riviere et al.: Arch. Neurol. 55, 526 (1998)], vizuális analóg skála (échelle visuelle analogique=EVA) a fáradékonyságra [Lacomlez et al.: The Láncét 347, 1425 (1996); Bensimon et al.: New England Journak of Medicine 330, 585 (1994); és a malonaldehid plazmabeli koncentrációja, ami az oxidatív stressz biokémiai jelzőanyaga [Favier: Analysis of free radicals in biological Systems, Birk Hauser, Basel/Switzeriand, 100-117 o. (1995)].

A Munsat-féle A funkcionális fokozat a közepes vagy mérsékelt fokozatú betegekre vonatkozik:

- közepes fokozat: közepes hiányosság 3 területen (a beszédben, karban és lábban), funkcionálisan független a beszédben, a felső végtagoknak a mindennapi életben és a járásban való tevékenységében;

- mérsékelt fokozat: közepes hiányosság 3 területen, vagy a mérsékelttől a súlyosig terjedő hiányosság egy területen, míg a két másik terület normális vagy csak enyhén érintett.

A Munsat-féle B funkcionális fokozat a súlyos vagy végső stádiumban lévő betegekre vonatkozik:

- súlyos fokozat: segítségre szorulás 2 vagy 3 területen, érthetetlen beszéd (parole dysarhrique) és/vagy a betegek segítségre szorulnak a járásban, és/vagy segítségre szorulnak a mindennapi életben a felső végtagok tevékenységénél;

- végső fokozat: legalább 2 terület nem funkcionális használata és a harmadik terület mérsékelt vagy nem funkcionális használata.

Az A és B funkcionális fokozatok kiértékelését a besoroláskor (MO) és 12 havi kezelés után (M12) határoztuk meg. A kapott eredmények a következők:

	Riluzol és placebo (a betegek száma)	Riluzol és a-tokoferol (a betegek száma)
Állapot a besoroláskor (MO) A fokozat	109	112
B fokozat	10	10
Állapot a kezelés után (M12) A fokozat	56	73
B fokozat	63	49

Ezek az eredmények azt mutatják, hogy riluzollal és placebóval végzett 12 havi kezelés után 53 beteg (44,5%) mutatja a betegség súlyosbodását, és 66 beteg (55,3%) nem mutat változást, míg a riluzol és a-tokoferol kombinációjával kezelt betegek közül csupán 39 beteg (32%) mutat súlyosbodást és 83 beteg (68%) nem mutat változást.

A betegség fokozódása tehát kisebb fokú a riluzol és α-tokoferol kombinációja esetében, mint a riluzollal önmagában.

HU 226 067 Β1

A fáradékonyságot a vizuális analóg skála (ÉVA) szerint a betegek besoroláskor (MO) és 3 hónap elteltével (M3) mértük.

Ebben a tesztben a kapott átlagos értékek a következők:

	ÉVA MO-nál (mm)	ÉVA M3-nál (mm)	Δ M0-M3 (mm)
Riluzol és placebo (115 beteg)	48,4	65,7	17,3
Riluzol és a-tokoferol kombinációja (118 beteg)	46,4	58,6	12,2

Ezek az eredmények világosan mutatják, hogy a riluzol és α-tokoferol kombinációjával kezelt betegek kevésbé fáradékonyak, mint a riluzollal és placebóval kezelt betegek.

A malonaldehid plazmabeli koncentrációját, ami az SLA kifejlődésének egy előrejelző tényezője lenne, a betegek besorolásának idejében (MO) és 3 hónap elteltével (M3) határoztuk meg.

A kapott átlagos koncentrációk a következők:

	Koncent- ráció MO-nál (μΜ)	Koncent- ráció M3-nál (μΜ)	Δ M3-M0 (μΜ)
Riluzol és placebo (65 beteg)	2,94±0,40	2,72±0,40	0,22±0,40
Riluzol és a-tokoferol kombinációja (118 beteg)	2,86±0,40	2,36±0,30	0,50±0,50

Ezek az eredmények mutatják, hogy a malonaldehid plazmabeli koncentrációja magas az izomsorvadásos laterális szklerózisban szenvedő betegeknél (a koncentráció MO-nál), és csökken a kezelés folyamán, de a riluzol és α-tokoferol kombinációjával jelentősebb mértékben, mint a riluzollal önmagában.

A riluzol gyógyszerészetileg elfogadható sóiként egyebek között megemlíthetjük az ásványi savakkal képzett addíciós sókat, így a hidrokloridot, szulfátot, nitrátot, foszfátot, vagy a szerves savakkal képzetteket, (gy az acetátot, propionátot, szukcinátot, oxalátot, benzoátot, fumarátot, maleátot, metánszulfonátot, izetionátot, teofillin-acetátot, szalicilátot, fenolftaleinátot, metilén-bisz(p-oxi-naftoát)-ot vagy e származékok szubsztitúciós származékait.

A kombinációt alkalmazhatjuk orális, parenterális vagy rektális úton akár egyidejűleg, akár külön-külön, akár időben elnyújtva.

A találmány tárgyát képezik a riluzol és a-tokoferol kombinációját tisztán önmagában tartalmazó készítmények, valamint egy vagy több hígítószerrel és/vagy kompatibilis és gyógyszerészetileg elfogadható adjuvánssal együtt, és/vagy esetleg egy másik, gyógyszerészetileg elfogadható és fiziológiailag hatásos termékkel együtt kombináció formájában tartalmazó készítmények is.

Szilárd készítményekként orális alkalmazásra felhasználhatunk tablettákat, pirulákat, porokat (zselatinkapszulákat, ostyákat) vagy granulátumokat. Ezekben a készítményekben a hatóanyagokat argonáram alatt összekeverjük egy vagy több inért hígítószerrel, így keményítővel, cellulózzal, szacharózzal, laktózzal vagy szilícium-dioxiddal. Ezek a készítmények úgyszintén tartalmazhatnak a hígítószerektől eltérő anyagokat is, például egy vagy több síkosítószert, így magnéziumsztearátot vagy talkumot, színezőanyagot (drazsék esetében) vagy lakkot.

Folyékony készítményekként orális alkalmazásra felhasználhatunk oldatokat, szuszpenziókat, emulziókat, szirupokat és gyógyszerészetileg elfogadható elixíreket, amelyek inért hígítószereket, így vizet, etanolt, glicerint, növényi olajokat vagy paraffinolajat tartalmaznak. Ezek a készítmények tartalmazhatnak a hígítószerektől eltérő anyagokat is, így nedvesítőszereket, édesítőszereket, sűrítőanyagokat, aromatizáló- vagy stabilizálószereket.

A parenterális alkalmazásra szánt steril készítmények előnyösen vizes vagy nemvizes oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. Oldószerként vagy hordozóként alkalmazhatunk vizet, propilénglikolt vagy egy polietilénglikolt, növényi olajokat, különösen olívaolajat, injektálható szerves észtereket, így etiloleátot, vagy egyéb megfelelő szerves oldószereket. Ezek a készítmények úgyszintén tartalmazhatnak adjuvánsokat, különösen nedvesítőszereket, izotonizálóanyagokat, emulgeáló- vagy diszpergáló- és stabilizálószereket is. A sterilizálás végrehajtható több módon, így aszeptikusra szűréssel, a készítménybe sterilizálószerek bevitelével, besugárzással vagy melegítéssel. Készülhetnek steril szilárd készítmények formájában is, amelyeket oldhatunk a felhasználáskor steril vízben vagy bármely más, injektálható steril közegben.

A rektális alkalmazásra szánt készítmények a végbélkúpok vagy rektális kapszulák, amelyek a hatóanyagon kívül tartalmaznak segédanyagokat is, így kakaóvajat, félszintetikus glicerideket vagy polietilénglikolokat.

A találmány szerinti kombinációt a betegnek egyidejűleg, elkülönítve vagy az időben egymást követően is beadhatjuk.

A dózisok a kívánt hatástól, a kezelés időtartamától és az alkalmazás módjától függnek; azok felnőtt esetében orális alkalmazásnál általában riluzolból napi 10-től 400 mg-ig terjednek, ahol a riluzol dózisegységei 10 és 200 mg között vannak; és felnőtt esetében orális alkalmazásnál α-tokoferolból napi 250-től 4000 mg-ig terjednek, ahol az α-tokoferol dózisegységei 100 és 1000 mg között vannak.

A megfelelő adagolást általában az orvos szabja meg a beteg korától, testtömegétől és az összes többi, a kezeléssel kapcsolatos tényezőtől függően.

HU 226 067 Β1

Claims

1. α-Tokoferol és riluzol vagy ez utóbbi egy gyógyszerészetileg elfogadható sójának kombinációja.

2. Az 1. igénypont szerinti kombináció, amelyben 5 10-400 tömegrész riluzolt és 250-4000 tömegrész α-tokoferolt alkalmazunk.

3. Az 1. vagy 2. igénypont bármelyike szerinti kombináció kombinált készítményként egyidejű, elkülönített vagy egymást követő alkalmazásra. 10

4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti kombináció izomsorvadásos laterális szklerózis kezelésére.

5. Gyógyszerkészítmény, amely egy 1. igénypont szerinti kombinációt tartalmaz tisztán önmagában vagy egy kompatibilis és gyógyszerészetileg elfogadható hígítószer vagy adjuváns jelenlétében.

Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: Törőcsik Zsuzsanna főosztályvezető-helyettes Windor Bt., Budapest