CN113384583B - 一种组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了一种组合物，所述组合物包括：5‑甲基四氢叶酸和\或其药学上可接受的盐；甜菜碱和\或其药学上可接受的盐；和沃替西汀和\或其药学上可接受的盐。该组合物用于治疗老年抑郁症的认知功能损害，与沃替西汀单独用药、5‑甲基四氢叶酸与甜菜碱组合用药相比，能协同增效，相辅相成，缩短治疗周期，提高临床安全性和治疗依从性，易于推广应用。

Description

一种组合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种组合物及其制备方法和应用，属于医药领域。
背景技术
抑郁症是一种常见的严重精神疾病，其临床表现多样，包括情感症状、躯体症状及认知症状等。其中，认知是一个新的抑郁症临床焦点，越来越多的证据表明抑郁症患者存在认知功能损害，如注意、学习与记忆、执行功能障碍等。
随着全球人口老龄化时代的到来，老年抑郁症也成为威胁老年人心理健康的精神疾病之一。老年抑郁症主要指年龄60岁以上的抑郁症患者，研究显示中国有高达23.6％的老年人存在抑郁症状，且发病呈逐年升高的趋势。老年期抑郁症患者存在患病率高，就诊率低，致残率高，认知功能受损严重等特点，其中，认知功能损害是老年抑郁症的主要特征，表现为近事记忆力下降、注意力障碍、反应时间延长、警觉性增高、抽象思维能力差、学习困难、语言流畅性差、空间知觉、眼手协调及思维灵活性等能力减退等。认知功能损害可存在于抑郁症的发病前、发病期间和治疗后，是抑郁症的重要症状及转归指标。老年抑郁症患者的认知障碍问题往往会被忽视，而认知功能在一定程度上影响疗效和预后，因此，关注老年抑郁症的认知功能损害有重要意义。
近年来抑郁症患者的认知功能障碍已越来越受到国内外学者的关注，有研究发现，抑郁症患者的认知功能障碍可能独立于抑郁症状之外，部分患者的认知功能受损症状可随抑郁症状的改善而有所改善，然而，相当一部分患者即便在心境正常时仍遭受认知功能障碍的困扰。反过来，认知功能损害也阻碍着心理功能的恢复，进而造成工作、家庭、社会功能的持续困难。还有研究认为，有认知功能损害的老年抑郁症患者经抗抑郁治疗后，某些认知功能会有所改善,但不一定能达到正常水平，特别是记忆和执行功能，老年抑郁症发展成为进展性痴呆的危险性可能会增大。可见，抑郁症的认知功能损害还需进行抗抑郁之外的治疗。
发明内容
本发明提供一种组合物，含5-甲基四氢叶酸(5-MTHF)、甜菜碱和沃替西汀，从降低同型半胱氨酸水平和五羟色胺再摄取抑制剂两种不同的作用机制，同时改善老年抑郁症状和认知功能损害，克服单独使用抗抑郁药的局限，起到协同增效的作用。
根据本发明的一个方面，公开了一种组合物，包括：5-甲基四氢叶酸和\或其药学上可接受的盐；甜菜碱和\或其药学上可接受的盐；和沃替西汀和\或其药学上可接受的盐。
可选地，所述组合物包括：以重量计，
5-甲基四氢叶酸和\或其药学上可接受的盐 0.1～10份
甜菜碱和\或其药学上可接受的盐 500～20000份
沃替西汀和\或其药学上可接受的盐 5～20份。
可选地，所述组合物包括：以重量计，
5-甲基四氢叶酸和\或其药学上可接受的盐 0.1～1份
甜菜碱和\或其药学上可接受的盐 1000～10000份
沃替西汀和\或其药学上可接受的盐 8～15份。
可选地，所述组合物包括：以重量计，
5-甲基四氢叶酸和\或其药学上可接受的盐 0.3～0.5份
甜菜碱和\或其药学上可接受的盐 5500～7000份
沃替西汀和\或其药学上可接受的盐 8～12份。
可选地，所述组合物包括：以重量计，
5-甲基四氢叶酸和\或其药学上可接受的盐 0.451份
甜菜碱和\或其药学上可接受的盐 6000份
沃替西汀和\或其药学上可接受的盐 10份。
可选地，所述组合物包括：以重量计，
5-甲基四氢叶酸 0.1～10份
甜菜碱 500～20000份
氢溴酸沃替西汀 5～20份。
可选地，所述组合物包括：以重量计，
5-甲基四氢叶酸 0.1～1份
甜菜碱 1000～10000份
氢溴酸沃替西汀 8～15份。
可选地，所述组合物包括：以重量计，
5-甲基四氢叶酸 0.3～0.5份
甜菜碱 5500～7000份
氢溴酸沃替西汀 8～12份。
优选地，所述组合物包括：以重量计，
5-甲基四氢叶酸 0.451份
甜菜碱 6000份
氢溴酸沃替西汀 10份。
可选地，所述组合物为5-甲基四氢叶酸和\或其药学上可接受的盐；甜菜碱和\或其药学上可接受的盐；和沃替西汀和\或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一个方面，公开了一种上述任一所述组合物的制备方法，将5-甲基四氢叶酸和\或其药学上可接受的盐、甜菜碱和\或其药学上可接受的盐和沃替西汀和\或其药学上可接受的盐混合，得到所述组合物。
根据本发明的再一个方面，公开了一种制剂，所述制剂包括以上任一所述的组合物、根据以上所述的制备方法制备得到的组合物中的至少一种。
可选地，所述制剂还包括辅料；所述辅料包括稀释剂、崩解剂、润滑剂。
根据本发明的又一个方面，公开了一种以上所述制剂的制备方法，分别将5-甲基四氢叶酸和\或其药学上可接受的盐制成片剂、甜菜碱和\或其药学上可接受的盐制成散剂、沃替西汀和\或其药学上可接受的盐混合制成片剂，混合，得到所述制剂。
根据本发明的又一个方面，公开了以上任一所述的组合物、根据以上所述的制备方法制备得到的药物组合物、以上任一项所述的制剂或根据以上制备方法制备得到的制剂在制备治疗老年抑郁症认知功能损害药物中的应用。
本发明中，根据临床资料，5-甲基四氢叶酸的剂量范围为0.1～10mg/天，甜菜碱的剂量范围为0.5～20g/天，沃替西汀的剂量范围为5mg～20mg/天。
作为优选，5-甲基四氢叶酸钙片0.451mg/片，每日1片；甜菜碱散剂每日6g；沃替西汀片10mg/片，每日1片。
5-甲基四氢叶酸是叶酸的活性循环形式，可由叶酸通过还原和甲基化作用生成，可通过血脑屏障，对心血管疾病疗效显著且副作用少。然而，有研究显示中国有约80％的人群存在MTHFR(体内转化活性叶酸的关键基因)基因突变缺陷，导致叶酸代谢障碍，不能将叶酸有效转化为5-甲基四氢叶酸，造成细胞功能异常。因此，直接补充有活性的5-甲基四氢叶酸可以同时满足正常人和MTHFR基因突变者的需要。
甜菜碱是甘氨酸甜菜碱的简称，又名三甲基甘氨酸、甜菜素等，是广泛存在于动物、植物、微生物体内的季胺型生物碱。体内的甜菜碱可来源于食物，如甜菜、小麦等，内源性甜菜碱是由体内胆碱经逐步氧化生成的。甜菜碱作为重要的甲基供体参与代谢。
已有充分的证据表明，同型半胱氨酸(Hcy)水平的升高是抑郁症认知功能损害的危险因素，Hcy可能通过诱导脑血管病变而与认知功能损害发生联系。在老年抑郁症发病机制中，Hcy水平的增高对海马区神经元产生兴奋性神经毒性作用，通过激活N-D-天门冬氨酸受体而具有神经细胞毒性，从而导致海马区神经元的死亡，损害海马区神经元的DNA修复，造成认知功能受损。降低Hcy水平可保护海马神经细胞，从而改善老年抑郁症患者的认知功能损害。
Hcy主要通过蛋氨酸循环和转硫途径进行代谢，如图1所示。在蛋氨酸循环中，同型半胱氨酸可经过两条途径再次甲基化生成蛋氨酸。其一，在肝脏和肾脏细胞内，以甜菜碱作为甲基供体，在甜菜碱-高半胱氨酸甲基转移酶(BHMT)的催化下，使同型半胱氨酸再次甲基化生成蛋氨酸；其二，是在蛋氨酸合成酶(MS)的作用下，由5-甲基四氢叶酸作为甲基供体完成Hcy的再次甲基化，这一反应可以在所有的体细胞中进行。两条途径相互关联，当一条途径受阻，另一条途径就会相应加强。蛋氨酸不但对蛋白质合成有重要的作用，而且蛋氨酸经过磷酸化生成S-腺苷甲硫氨酸(SAM)，SAM进一步代谢生成同型半胱氨酸，构成蛋氨酸循环。在转硫途径中，同型半胱氨酸与丝氨酸在维生素B6依赖性β-胱硫醚合成酶(CBS)的催化下不可逆的生成胱硫醚。胱硫醚进一步代谢生成半胱氨酸(cysteine,Cys)和α-丁酮酸，半胱氨酸在细胞内可与蛋白质结合成谷胱甘肽或以硫酸盐的形式从尿中排出体外，半胱氨酸也可与同型半胱氨酸结合成半胱氨酸-同型半胱氨酸混合性二硫化物。另外，有研究证明甜菜碱可通过增强大鼠肝BHMT的活性，促进同型半胱氨酸代谢，进而降低同型半胱氨酸的浓度。
由此可见，5-甲基四氢叶酸和甜菜碱均可作为甲基供体，使同型半胱氨酸完成再甲基化，从而降低老年抑郁症患者体内同型半胱氨酸的水平，达到改善认知功能损害的目的。两条途径相互关联，任何一条途径障碍时，另一条途径作用会加强，二者相辅相成，相互补充。
沃替西汀是小分子哌嗪类硫化物，是强效五羟色胺再摄取抑制剂，在人体内与5-HT转运体(serotonintrans-porter，SERT)有很高的亲和力(Ki＝1.6nmol·L-1)，而对去甲肾上腺素转运体(ChemicalbookKi＝113nmol·L-1)和多巴胺转运体(Ki＝1000nmol·L-1)几乎没有亲和力。同时沃替西汀也是5-HT1A受体激动剂，5-HT1B受体部分激动剂，5-HT1D，5-HT3和5-HT7受体拮抗剂以及5-HT摄取抑制剂。动物研究显示在大鼠体内沃替西汀通过对以上受体的共同作用，增加与抑郁发作有关大脑区域——海马腹侧、前额叶皮质细胞外的五羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱和组胺的水平，同时调节γ-GABA(γ-aminobutyricacid)和谷氨酸能神经元的功能，从而发挥抗抑郁作用。区别于其他抗抑郁药的是，临床试验结果表明该药具有潜在改善患者认知功能的作用。
本申请能产生的有益效果包括：
(1)通过对认知功能损害的老年抑郁症患者进行简易精神状态量表(MMSE)、威斯康星卡片分类测验(WCST)和汉密尔顿抑郁量表(HAMD)测评，以及对大鼠模型的Morris水迷宫测试，提示本发明的组合物能明显改善老年抑郁症状和认知功能损害，治疗效果明显优于沃替西汀单独用药和5-甲基四氢叶酸、甜菜碱组合用药。
(2)在本发明中，5-甲基四氢叶酸和甜菜碱可从两种不同的途径降低老年抑郁患者的同型半胱氨酸水平，二者相互关联起效，安全性高，可改善患者的治疗依从性，再协同抗抑郁药沃替西汀，能明显增强老年抑郁症认知功能损害的治疗效果，缩短治疗周期。
附图说明
图1为本申请一种实施方式中-甲基四氢叶酸和甜菜碱在蛋氨酸循环和转硫途径进行代谢的流程图。
具体实施方式
下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于这些实施例。
如无特别说明，本申请的实施例中的原料均通过商业途径购买，其中5-甲基四氢叶酸钙片来源于拜耳医药股份有限公司；甜菜碱来源于Recordati Rare Diseases公司；沃替西汀片来源于H.LundbeckA/S公司。
实施例1：
1、研究对象及纳入标准
选择2019年1月至2020年10月就诊的有认知功能损害的老年抑郁症患者。入选标准：①符合《国际疾病分类(第10版)》(InternationalClassification of Diseases，tenthedition，ICD-10)抑郁发作诊断标准；②汉密尔顿抑郁量表24项版(Hamilton DepressionScale-24item，HAMD-24)评分＞20分；③年龄55～65岁；④受教育年限≥5年，中文读写无障碍；⑤近2周内未服用任何抗抑郁药物。排除标准：①患有严重器质性疾病，如难以控制的高血压等；②存在沃替西汀治疗的相关禁忌；③近6个月内有沃替西汀治疗史；⑤血液常规、生化、腹部彩超及心电图有异常临床意义的指标。
符合入选标准不符合排除标准的患者共90例，随机分为三组，各30例。沃替西汀片给药组男18例，女12例，年龄56～63岁，平均61.2岁，病程4～18周，平均11.3周；甜菜碱+5-甲基四氢叶酸钙片组合给药组男19例，女11例，年龄56～65岁，平均61.8岁，病程5～18周，平均12.3周；沃替西汀片+甜菜碱+5-甲基四氢叶酸钙片组合给药组男18例，女12例，年龄56～64岁，平均61.5岁，病程5～18周，平均12.1周。
2、研究方法
2.1实验设计
2.1.1实验方案
试验采用随机、双盲设计，分为单独给药组和两组组合给药组，三组患者分别在神经内科常规治疗基础上给予沃替西汀片、5-甲基四氢叶酸钙片+甜菜碱、沃替西汀片+5-甲基四氢叶酸钙片+甜菜碱，连续治疗8周。其中，5-甲基四氢叶酸钙片0.451mg/片，每日1片；甜菜碱散剂每日6g，用药品包装配带的定量量勺量取；沃替西汀片10mg/片，每日1片。给药方式均为口服，甜菜碱散剂溶解在水中服用，三味药同时服用。
2.1.2检查项目
一般检查项目：急门诊接诊后24小时内收集患者的一般信息、病史、既往史、一般体检及神经专科系统检查，辅助检查(胸片、心电图、腹部B超、头颅CT、脑电图、听觉诱发电位、P300、三大常规、肝肾功能等，根据个体酌情增减检查项目)。
神经心理学检查：接诊3天内(用药前)和用药8周后，分别收集以下资料：简易精神状态量表(MMSE)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、威斯康星卡片分类测验(WCST)情况。
2.2抑郁症与认知功能损害的评定
简易精神状态量表(MMSE)包括定向力、记忆、注意和计算、判别能力、语言五项共计11个条目，测评者语言清晰、音量大小适中以患者能听清楚为宜，对患者进行逐一提问题、执行特定操作等，记录患者答案，MMSE总计19个项目30个小项目组成，总分30分，评定时间约为5-10分钟。根据患者的文化背景，判定患者认知功能正常与否，文盲患者≤17分为认知功能障碍，小学患者≤20分为认知功能障碍，中学患者≤22分为认知功能障碍，大专及以上患者≤23分为认知功能障碍。
威斯康星卡片分类测验(WCST)由128张卡片按照颜色(红，绿，黄，蓝)、形状(三角形，五角星形，十字形，圆形)和图形数量(1，2，3，4)的不同而绘制。通过对卡片的分类搭配规则进行类比推理，刺激额叶功能，直接测试被试者的抽象思维能力等。通过记录WCST总数、正确数、持续错误数、随机错误数、分类数，以评定患者的认知功能。
汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分评价患者治疗前后的抑郁状态，本研究采用HAMD-24项。病情越轻，总分越低；病情愈重，总分愈高。总分超过35分，可能为严重抑郁；超过20分，可以确诊为抑郁症，可能是轻或中等度的抑郁；如小于8分，病人没有抑郁症状。
3、结果统计处理
所有数据采用Minitab 18统计软件处理，计量资料用均数±标准差
Figure BDA0003092667380000081
表示，采用独立样本t检验分析，比较单独用药组和组合用药组治疗8周前后的神经心理情况。因为年龄、性别、文化程度及临床指标在两组间没有显著差异，因此不作为混杂因素。P<0.05为差异有统计学意义。
表1各组MMSE测评结果(
Figure BDA0003092667380000082
分)
Figure BDA0003092667380000083
备注：WTXT为沃替西汀片组，5-JYS+TCJ为5-甲基四氢叶酸钙片+甜菜碱组合用药组，WTXT+5-JYS+TCJ为沃替西汀片+5-甲基四氢叶酸钙片+甜菜碱组合用药组。
*：同组内治疗前与治疗后相比有显著性差异；-：WTXT+5-JYS+TCJ与WTXT治疗后相比有显著性差异；+：WTXT+5-JYS+TCJ与5-JYS+TCJ治疗后相比有显著性差异。
MMSE测评结果表明，三组用药后，总分均与治疗前有显著性差异，即对老年抑郁症的认知功能损害有改善作用；沃替西汀片+5-甲基四氢叶酸钙片+甜菜碱组合用药在定向力、记忆、注意和计算、辨别能力和语言各方面的效果均明显优于沃替西汀片组和5-甲基四氢叶酸钙片+甜菜碱组合用药组。
表2各组WCST测评结果(
Figure BDA0003092667380000091
个)
Figure BDA0003092667380000092
备注：WTXT为沃替西汀片组，5-JYS+TCJ为5-甲基四氢叶酸钙片+甜菜碱组合用药组，
WTXT+5-JYS+TCJ为沃替西汀片+5-甲基四氢叶酸钙片+甜菜碱组合用药组。
*：同组内治疗前与治疗后相比有显著性差异；-：WTXT+5-JYS+TCJ与WTXT治疗后相比有显著性差异；+：WTXT+5-JYS+TCJ与5-JYS+TCJ治疗后相比有显著性差异。
WCST测评结果表明，沃替西汀片组治疗后WCST总数和持续错误数明显降低；5-甲基四氢叶酸钙片+甜菜碱组合用药治疗后WCST总数、持续错误数和随机错误数明显降低；沃替西汀片+5-甲基四氢叶酸钙片+甜菜碱组合用药治疗后WCST总数、持续错误数和随机错误数明显降低，分类数明显增加，且在WCST总数、持续错误数、随机错误数和分类数各方面的效果均明显优于沃替西汀片组和5-甲基四氢叶酸钙片+甜菜碱组合用药组。
表3各组HAMD测评结果(
Figure BDA0003092667380000093
分)
Figure BDA0003092667380000094
备注：WTXT为沃替西汀片组，5-JYS+TCJ为5-甲基四氢叶酸钙片+甜菜碱组合用药组，
WTXT+5-JYS+TCJ为沃替西汀片+5-甲基四氢叶酸钙片+甜菜碱组合用药组。
*：同组内治疗前与治疗后相比有显著性差异；-：WTXT+5-JYS+TCJ与WTXT治疗后相比有显著性差异；+：WTXT+5-JYS+TCJ与5-JYS+TCJ治疗后相比有显著性差异。
HAMD测评结果表明，沃替西汀片组治疗后HAMD-24评分明显降低；5-甲基四氢叶酸钙片+甜菜碱组合用药治疗HAMD-24评分无显著变化；沃替西汀片+5-甲基四氢叶酸钙片+甜菜碱组合用药治疗后HAMD-24评分明显降低，且改善抑郁的效果明显优于沃替西汀片组和5-甲基四氢叶酸钙片+甜菜碱组合用药组。
实施例2：
1、实验动物及分组
取检疫合格的健康老年SD雄性大鼠(拉丁学名：Sprague-Dawley)，14～18月龄，普通饲料适应性喂养一周后，随机分为假手术对照组、模型对照组、沃替西汀组、5-甲基四氢叶酸钙+甜菜碱组、沃替西汀+5-甲基四氢叶酸钙+甜菜碱高中低剂量组，每组10只。
2、动物模型的制备
实验大鼠术前8～12h禁食，自由饮水，用10％水合氯醛(3ml/kg)腹腔注射麻醉，颈正中皮肤常规备皮消毒切开，切口2～3cm，钝性分离出双侧颈总动脉，在颈总动脉近心侧距颈内动脉和颈外动脉分叉处约1.5cm处对空白模型组及低、高剂量组大鼠平行放置0.45号注射用针头(造成颈总动脉重度狭窄)，1号线将颈总动脉和注射器针头轻轻扎紧，然后小心拔出针头，血流恢复后因线圈仍结扎。间断缝合皮肤，常规消毒伤口。假手术组大鼠仅分离出双侧颈总动脉但不结扎。术后连续5天肌注青霉素预防感染。造模30天后，经Morris水迷宫试验检测各组大鼠的行为学指标，以假手术组大鼠逃避时间的均值为参考值，计算其余各组每只大鼠各时段成绩的平均逃避潜伏期与参考值之差占该鼠的平均逃避潜伏期时间的比例，该值大于20％定为造模成功。
3、给药方法
于造模结束后进行药物干预，以相当于成人用量的7倍计算大鼠的给药剂量，给药剂量见表4。每周监测大鼠体重，并依据体重调整给药剂量，药物制剂研磨溶于适量水中，各组每日均按每100g体重的给药体积1ml灌胃给予相应剂量药物的水溶液，连续给药6周，正常对照组和模型组给予纯水。实验期间，动物饮水和饲料不加限制。
表4各组给药剂量表
Figure BDA0003092667380000101
Figure BDA0003092667380000111
备注：WTXT为沃替西汀片组，5-JYS+TCJ为5-甲基四氢叶酸钙片+甜菜碱组合用药组，WTXT+5-JYS+TCJ为沃替西汀片+5-甲基四氢叶酸钙片+甜菜碱组合用药组。
大鼠剂量(mg/kg/天)＝人用剂量(mg/天)/70kg*7，人的标准体重以70kg计。
4、检测指标
Morris水迷宫可用于检测大鼠空间学习记忆能力，分为定位航行实验和空间搜索实验两部分。定向航行实验：训练开始时将大鼠任意从四个象限之一面向池壁入水，观察并记录大鼠寻找并爬上平台所需时间(逃逸潜伏期)。每次大鼠共游120s寻找平台，若成功找到给予15s休息时间，若未找到，将其引至平台也休息15s，逃逸潜伏期为120s。连续训练4d，上午2次，下午2次。
空间探索实验：第5天撤去平台，将大鼠面向池壁放入水中找记忆平台，每只大鼠限时游60s，记录其60s内游过原平台相应位置的次数。
5、检测结果
表5各组Morris水迷宫测试结果(
Figure BDA0003092667380000112
)
Figure BDA0003092667380000113
Figure BDA0003092667380000121
备注：WTXT为沃替西汀片组，5-JYS+TCJ为5-甲基四氢叶酸钙片+甜菜碱组合用药组，
WTXT+5-JYS+TCJ为沃替西汀片+5-甲基四氢叶酸钙片+甜菜碱组合用药组。
*：WTXT+5-JYS+TCJ与WTXT治疗后相比有显著性差异；+：WTXT+5-JYS+TCJ与5-JYS+TCJ治疗后相比有显著性差异。
Morris水迷宫测试结果表明，沃替西汀片+5-甲基四氢叶酸钙片+甜菜碱高中低剂量组合用药，均能明显缩短老年抑郁认知功能损害大鼠的定向航行时间，增加空间探索次数，且治疗效果明显优于沃替西汀单独用药、5-甲基四氢叶酸钙片+甜菜碱组合用药，提示三药组合使用能协同增效，可缩短治疗周期。
以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于技术方案范围内。

Claims (8)

1.一种组合物，其特征在于，包括：5-甲基四氢叶酸和\或其药学上可接受的盐；
甜菜碱和\或其药学上可接受的盐；
和
沃替西汀和\或其药学上可接受的盐；
以重量计，
5-甲基四氢叶酸和\或其药学上可接受的盐 0.3～0.5份
甜菜碱和\或其药学上可接受的盐 5500～7000份
沃替西汀和\或其药学上可接受的盐 8～12份。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，以重量计，
5-甲基四氢叶酸和\或其药学上可接受的盐0.451份
甜菜碱和\或其药学上可接受的盐6000份
沃替西汀和\或其药学上可接受的盐10份。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物为5-甲基四氢叶酸和\或其药学上可接受的盐；
甜菜碱和\或其药学上可接受的盐；
和
沃替西汀和\或其药学上可接受的盐。
4.一种权利要求1-3任一所述的组合物的制备方法，其特征在于，将5-甲基四氢叶酸和\或其药学上可接受的盐、甜菜碱和\或其药学上可接受的盐和沃替西汀和\或其药学上可接受的盐混合，得到所述组合物。
5.一种制剂，其特征在于，所述制剂包括权利要求1-3任一所述的组合物、根据权利要求4所述的制备方法制备得到的组合物中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的制剂，其特征在于，所述制剂还包括辅料；所述辅料包括稀释剂、崩解剂、润滑剂。
7.一种权利要求5或6所述制剂的制备方法，其特征在于，分别将5-甲基四氢叶酸和\或其药学上可接受的盐制成片剂、甜菜碱和\或其药学上可接受的盐制成散剂、沃替西汀和\或其药学上可接受的盐混合制成片剂，混合，得到所述制剂。
8.权利要求1-3任一所述的组合物、根据权利要求4所述的制备方法制备得到的药物组合物、权利要求5-6任一项所述的制剂或根据权利要求7所述的制备方法制备得到的制剂在制备治疗老年抑郁症认知功能损害药物中的应用。
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