JP3768527B2 - 治療後の神経痛の治療のためのペンシクロリンの使用 - Google Patents
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Description
本明細書の用語「治療」は、適宜、予防を包含する。
EP−A−141927(ビームチャム・グループ・ピーエルシー(Beecham Group p.l.c.)には、式(A):
で示されるペンシクロビア(penciclovir)およびその塩、リン酸エステルならびにアシル誘導体が抗ウイルス剤として開示されている。ペンシクロビアのナトリウム塩水和物はEP−A−216459(ビーチャム・グループ・ピーエルシー)に開示されている。ペンシクロビアおよびその抗ウイルス活性も、英国マンチェスターで1986年9月7〜13日に開催された「アブストラクツ・オブ・フォーティーンス・インターナショナル・コングレス・オブ・マイクロバイオロジー(Abstracts of 14th Int.Congress of Microbiology)」(ボイド(Boyd)ら)のアブストラクトP.V11−5の193頁に開示されている。
式(A)の化合物の経口的に活性のある生物学的前駆体は、式(B):
[式中、XはC1〜6アルコキシ、NH2または水素を意味する]
で示される化合物、および式(A)で定義されるその塩ならびに誘導体である。XがC1〜6アルコキシまたはNH2である式(B)の化合物はEP−A−141927に開示されており、EP−A−182024(ビーチャム・グループ・ピーエルシー)に開示されているXが水素である式(B)の化合物が好ましいプロドラッグである。特に好ましい式(B)の化合物の例は、Xが水素であって2個のOH基がアセチル誘導体の形態となっている、EP−A−182024の実施例2に記載されている化合物であり、以後、ファムシクロビア(famciclovir)という。
式(A)および(B)の化合物およびそれらの塩ならびに誘導体は、1型単純ヘルペスウイルス、2型単純ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ならびにエプスタイン−バーウイルスのごときヘルペスウイルスにより引き起こされる感染の治療において有用であると記載されている。
ヘルペス後の神経痛(PHN)は、帯状疱疹ヘルペスの感染の最もありふれた合併症であり、最も処置しにくい痛みの疾患である(ストロンメン(Strommen)ら,ファーマコセラピー(Pharmacotherapy)1988年;第8巻:52〜68頁)。PHNを発症した患者は、衰弱および数カ月ないし数年にわたり継続することのある頻繁な処置しにくい痛みに苦しむ。50歳未満の患者においてはPHNはまれであるが、年齢の増加とともにPHNの頻度は急増する。
PHN予防のための証明された療法は現在のところ存在しない。痛みは神経系の障害によるものであり、それゆえ、組織のダメージに関連した痛みを治療するために用いられる無痛法にはめったに応答しない。それゆえ、ヘルペス後の神経痛の改善もしくはその期間を短縮する療法が必要である。
急性感染の間に患者に投与した場合、PHNの期間を短縮することにおいて上記化合物が特に有効であることがついに見いだされた。
したがって、本発明は、ヒトにおけるPHNの治療方法であって、かかる治療を必要とするヒトに有効量の式(A):
で示される化合物または生物学的前駆体、あるいはそれらのうちのいずれかの医薬上許容される塩、リン酸エステルならびに/もしくはアシル誘導体を投与することを特徴とする方法を提供する。
用語「アシル誘導体」は、本明細書においては、1個またはそれ以上のアシル基が存在する式(A)の化合物の誘導体を包含するように用いる。かかる誘導体は、それ自体生物学的に活性のある誘導体のほかに、式(A)の化合物の生物学的前駆体を包含する。
式(A)の化合物は、EP−A−216459(ビーチャム・グループ・ピーエルシー)に開示された形態の1つであってもよい。
生物学的前駆体、医薬上許容される塩ならびに誘導体の例は上記欧州特許文献に記載されており、それらの主題を参照により本明細書に取り入れる。
興味ある特別な式(B)の化合物は、ファムシクロビア(FCV)として知られる9−(4−アセトキシ−3−アセトキシメチルブト−1−イル)−2−アミノプリンであり、ペンシクロビア(PCV)のよく吸収される経口形態である。
式(A)の化合物、生物学的前駆体、塩ならびに誘導体を、上記欧州特許文献に記載されたようにして製造してもよい。
化合物、特にファムシクロビアを経口経路によりヒトに投与してもよく、シロップ、錠剤もしくはカプセルの形態に調合してもよい。錠剤の形態の場合、かかる固体組成物を処方するのに適したいかなる医薬担体、例えば、ステアリン酸マグネシウム、澱粉、ラクトース、グルコース、米粉、小麦粉および胡粉を用いてもよい。化合物が、化合物を含有する摂食可能なカプセル、例えばゼラチンの形態であってもよく、あるいはシロップ、溶液または懸濁液の形態であってもよい。適当な液体医薬担体は、エチルアルコール、グリセリン、セイラインおよび水を包含し、それらに香料または着色料を添加してシロップとしてもよい。徐放性処方、例えば、腸溶コーティングを有する錠剤も考えられる。
非経口投与には、化合物および滅菌済み担体を含有する液体単位剤型を製造する。担体および濃度にもよるが、化合物を懸濁または溶解させることができる。通常は、化合物を担体中に溶解し、適当なバイアルまたはアンプルに充填する前にフィルター滅菌し、次いで、密封することにより非経口溶液を製造する。有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝剤のごときアジュバントも担体中に溶解させる。安定性を向上させるために、組成物をバイアル中に充填した後、凍結し、減圧下で水を除去することができる。
化合物を担体に溶解するかわりに懸濁すること、滅菌済み担体に懸濁する前にエチレンオキサイドに曝露することにより滅菌すること以外は実質的には同じ方法で非経口懸濁液を製造する。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に含有させて本発明化合物の均一な分散を容易にする。
好ましい非経口処方は、滅菌された水またはセイラインを用いるpH約7.4またはそれ以上の水性処方であって、特に、ペンシクロビアナトリウム塩水和物を含有する処方である。
慣例どおり、通常には、医学的治療に関する手書きまたは印刷された使用説明書が組成物に添付されるであろう。
ウイルス感染の治療に有効な量は、感染の性質ならびに重さ、および哺乳動物の体重に依存する。
適当な投与単位は、50mgないし1g、例えば、100ないし500mgの活性成分を含有してもよい。かかる用量を、1日1ないし4回、より通常には、2または3回投与してもよい。一般的には、化合物の有効用量は、1日あたり体重1kgにつき0.2ないし40mgの範囲であるか、より通常には、1日あたり10ないし20mg/kgであろう。ファムシクロビアの場合、投与単位は250mg、500mgまたは750mg、好ましくは、250mgまたは500mgであろう。
好ましくは、徴候が現れたらすぐに、通常は、発疹が始まってから72時間以内に、好ましくは48時間以内に治療を行う。
通常には、治療期間は7日間である。
50歳以上の患者の場合、治療は特に有効であり、60歳以上、特別には70歳以上の患者において、さらに有効性が期待されるであろう。
また本発明は、PHNの治療に用いる医薬の製造における、式(A)の化合物または生物学的前駆体、あるいはそれらのうちのいずれかの医薬上許容される塩、リン酸エステルならびに/もしくはアシル誘導体の使用を提供する。かかる治療を本明細書の下記のごとき方法で行ってもよい。
さらに本発明は、有効量の式(A)の化合物または生物学的前駆体、あるいはそれらのうちのいずれかの医薬上許容される塩、リン酸エステルならびに/もしくはアシル誘導体、および医薬上許容される担体からなる、PHNの治療に用いられる医薬組成物を提供する。かかる組成物を下記方法で製造してもよい。
式(A)の化合物およびそのプロドラッグは、インターフェロンと組み合わせた場合に相乗的な抗ウイルス効果を示し、同じまたは異なる経路により逐次投与または同時投与されるこれら2成分からなる組み合わせ製品を用いる治療は本発明の範囲内である。かかる製品はEP−A−271270(ビーチャム・グループ・ピーエルシー)に記載されている。
以下の臨床データおよび「急性疾患およびヘルペス後の神経痛の治療のためのファムシクロビア(Famciclovir for the treatment of Acute Disease and Postherpetic Neuralgia)」と題された公表のための論文は本発明を説明する(タイリング(Tyring)ら,ザ・サーティセカンド・インターサイエンス・コンファランス・オン・アンチマイクロバイアル・エイジェンツ・アンド・ケモセラピー(32nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy)(1993年ニューオリンズでのアメリカ微生物学会)のアブストラクト1540参照)。
臨床データ
予期されるランダム化された二重盲検研究(prospective,randomized,doubleblind study)を行って、他の疾患を伴わない帯状疱疹ヘルペスの治療において、1日3回、7日間にわたって投与された500mgおよび750mgの用量のFCVをプラシーボと比較した。帯状疱疹の発疹が72時間以内に始まった18歳以上の419人の免疫適格患者を登録した。治療前、治療後1週間毎日、さらに十分なかさぶたができるまで2週間毎日、次いで、すべてのかさぶたが消失するまで毎週、患者を傷害の状態および痛みについて評価した。両方のFCV用量は等しく有効であり、プラシーボ処理群と比較すると、帯状疱疹傷害からのVZVの回復期間および帯状疱疹傷害の治癒時間を有意に短縮した。さらに、プラシーボと比較した場合、ファムシクロビアで治療された重い発症を示す患者に関して、急性フェーズの痛みの継続期間の統計学的に有意な短縮が検出された。PHN(治癒中または治癒後の痛みと定義される)に対するファムシクロビアの効果を、治癒後5カ月間の来院における痛みにより評価した。すべての年齢の群に関するPHNの継続期間は、FCV500mgおよび750mgでの治療後、それぞれ128日から62または55日へと有意に短縮された。ファムシクロビアとプラシーボとの間の安全性での有意な相違はなかった。結論として、この研究は、1日3回投与されたファムシクロビアは有効であり、急性帯状疱疹ヘルペスの患者にとり十分に耐えられる治療であり、皮膚傷害の消散までの時間およびPHNの継続期間を有意に短縮することを示すものである。
上記研究における治癒後の痛みの消失に要するメジアン時間を、すべての患者および50歳以上の患者に関する2回目の研究(プラシーボ対照を用いない)において見られる痛みの消失のメジアン時間と比較して、痛みの消散速度が同じオーダーであることを確認した。
それゆえ、これらの知見は、ヘルペス後の神経痛の継続期間の短縮においてファムシクロビアは有意な臨床的有益性を提供するという、プラシーボ対照研究から得られた結論をさらに支持する。
急性帯状疱疹ヘルペスの治療のためのファムシクロビア:
急性疾患およびヘルペス後の神経痛に対する効果
(Famiciclovir for the Treatment of Acute Herpes Zoster:Effects on Acute Disease and Postherpetic Neuralgia)
著者:スティーブン・タイリング(Stephen Tyring),MD,PhD*、リック・エイ・バーバラシュ(Rick A.Barbarsh),PhamD†、ジェイムズ・イー・ナーリク(JamesE.Nahlik),MD‡、アンソニー・カニンガム(Anthony Cunningham),MBBS,MD§、ジョン・マーリー(John Marley),MD‖、メイダレン・ヘング(Madalane Heng),MD¶、テリー・ジョーンズ(Terry Jones),MD**、テッド・リー(Ted Rea),MD**、ロン・ブーン(Ron Boon),B.Sc.(Hons).C.Biol.,M.I.Biol.††、ロビン・サルツマン(Robin Saltzman),MD††、およびザ・コラボレイティブ・ファムシクロビア・ヘルペス・ゾスター・スタディー・グループ(The Collaborative Famciclovir Herpes Zoster Study Group)
著者の帰属:*ユニバーシティー・オブ・テキサス・メディカル・ブランチ,ガルベストン,TXおよびセントジョン・ホスピタル,ナソー・ベイ,TX(University of Texas Medical Branch,Galveston,TX and St.John Hospital,Nassau Bay,TX):†セントルイス・ユニバーシティー,セントルイス,MO(St Louis University,St Louis,MO);‡ディーコネス・ファミリー・メディシン,セントルイス,MO(Deaconess Family Medicine,St Louis,MO);§ウェストミード・ホスピタル,ウェストミード,オーストラリア(Westmead Hospital,Westmead,Australia);‖ユニバーシティー・オブ・アデレイド,アデレイド,オーストラリア(University of Adelaide,Adelaide,Australia);¶VAメディカル・センター,セプルベダ,CA(VA Medical Center,Sepulveda,CA);**ボランティアーズ・イン・ファーマシューティカル・リサーチ,ブライアン,TX(Volunteers in Pharmaceutical Research,Bryan,TX);††スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ,ブレントフォード,ミドルセックス,ユナイテッド・キングダムおよびフィラデルフィア,PA(SmithKline Beecham Pharmaceuticals,Brentford,Middlesex,United Kingdom and Philadelphia,PA)
連絡すべき著者/リプリント請求の宛て先:
スティーブン・タイリング,MD,PhD
ユニバーシティー・オブ・テキサス・メディカル・ブランチ・センター・フォークリニカル・スタディーズ 2060 スペイス・パーク・ドライブ,スウィート 200 ナソー・ベイ,TX 77055(University of Texas Medical Branch Center for Clinical Studies 2060 Space Park Drive,Suite 200 Nassau Bay,TX 77055)
電話 :(713)333−2288
ファックス:(713)333−2338
スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズからの援助により支援された
ショートタイトル: ファムシクロビア:急性帯状疱疹およびPHNに対する効果(Famciclovir:Effects on Acute Zoster and PHN)
単語数: 3692
要約
目的:帯状疱疹ヘルペスおよびヘルペス後の神経痛の急性徴候および症状に対するファムシクロビアでの治療効果を明らかにする。
計画:ランダム化、二重盲検、プラシーボ対照、多中心試行
セッティング:アメリカ合衆国、カナダおよびオーストラリアにおける36中心患者:合併症のない帯状疱疹ヘルペスの成人患者(419人)
インターベンション:発症72時間後以内に患者をランダム化してファムシクロビア500mg、ファムシクロビア750mg、またはプラシーボを1日3回、7日間にわたり投与した。
測定:十分にかさぶたが形成されるまで、14日にわたり傷害を毎日評価、次いで、治癒にいたるまで毎週評価。水疱が存在する間は毎日ウイルス培養物を得た。痛みの評価を、傷害の評価を行うたびに行い、次いで、治癒ごとには5カ月間にわたり毎月評価した。研究期間中、安全性を評価した。
結果.プラシーボの安全性と比較すると、ファムシクロビアは患者が十分に耐えられるのもであった。ファムシクロビアは有意に傷害の治癒を促進し、ウイルス流出継続期間を短縮した。最も重要なことに、ファムシクロビアで治療した患者は、プラシーボの受容者と比較した場合、より急速な(2倍以上速い)ヘルペス後の神経痛の消散が見られ、ヘルペス後の神経痛の平均継続期間を約2カ月短縮した。
結論.7日間にわたる1日3回のファムシクロビア500mgまたは750mgの経口投与は有効であり、帯状疱疹ヘルペスに対する十分に患者が耐えられる治療であり、最も患者を衰弱させる合併症であるヘルペス後の神経痛の継続期間を有意に短縮した。
導入
帯状疱疹(shingles)ヘルペスは人口の20%において起こり、その疾患の発生率は高齢者においては増加している(3ないし4倍)(1)。帯状疱疹の発症の特徴は、有意な痛み、感覚異常および皮膚過敏症をしばしば伴う。帯状疱疹の患者の管理における不適切なチャレンジは慢性的な痛みの改善である。多くの患者において、いったん痛みは消失し、皮膚患部は正常に戻る。しかしながら、治癒後も長継続期間痛みが持続する患者もおり、これは一般的にはヘルペス後の神経痛といわれる。ヘルペス後の神経痛は、帯状疱疹ヘルペスの最もありふれた合併症であり、最も手に負えない痛みの疾患のひとつである(2、3)。ヘルペス後の神経痛の発症率は年齢の増加とともに急激に増大し(4、5);60歳以上の患者の約半数がこの合併症に苦しんでいる(2、5)。さらに老人患者におけるヘルペス後の神経痛はより深刻で、若い患者よりも長引き(3)、そして明らかに、患者および医師双方にとり最も負担の多い疾患の構成要素である。多年にわたり、そのヘルペス後の神経痛に対する有効性には議論があったが、アシクロビアが急性帯状疱疹ヘルペス感染の患者を治療するための唯一の経口抗ウイルス剤であった(6〜10)。
ファムシクロビアは、水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)、1型ならびに2型単純ヘルペスウイルス(HSV)、およびエプスタイン−バーウイルスに対する活性を有する新しい抗ウイルス剤であるペンシクロビア(12〜15)のよく吸収される経口形態である(生体利用率77%)(11)。インビトロでのペンシクロビアおよびアシクロビアの能力は用いる宿主細胞およびアッセイ法に依存するが、一般的には同等である(14〜16)。VZV感染したヒトの肺線維芽細胞における50%プラーク阻害濃度(IC50)は、ペンシクロビアおよびアシクロビアについて、それぞれ、4.0±1.5mcg/mLおよび4.0±1.1mcg/mLであった(14)。ペンシクロビア三リン酸(PCV−TP)の潜在的かつ臨床的に重要な特性は、アシクロビア三リン酸(ACV−TP)よりもウイルス感染宿主細胞における持続時間が長いことであり、PCV−TPの細胞内半減期は9.1時間であるが、これに対してACV−TPの半減期は0.8時間である(17、18)。よって、PCV−TPは、たとえ血清濃度が阻害レベル以下であっても、ウイルス複製を阻害し続ける潜在能力を有する。VZV感染細胞における好ましい細胞内半減期に関連した矛盾のない経口生体利用性により、ファムシクロビアは帯状疱疹ヘルペス感染の管理において現在行われ得る療法よりも臨床的に重要な利点を提供しうることを示唆された。それは少ない1日の全用量および投与回数の減少である。さらに、投与期間全体における抗ウイルス活性のより完全なカバーは、治療効果の改善、特に、ヘルペス後の神経痛に関する治療効果をもたらす可能性があるという期待があった。結果として、急性帯状疱疹ヘルペスおよびヘルペス後の神経痛に対するファムシクロビアの効果を試験するように研究が計画された。
方法
研究計画
本研究は、他の疾患を伴わない急性帯状疱疹ヘルペス感染患者の治療における7日間にわたるプラシーボに対する1日3回のファムシクロビア500mgまたは750mgの効果および安全性を評価するための、ランダム化された、二重盲検、プラシーボ対照、多中心試行であった。
臨床的判断により他の疾患を伴わない帯状疱疹ヘルペス感染であると診断され、手書きの通告同意書を提供した18歳以上の患者が研究に適格であった。排除判断基準は、72時間以上帯状疱疹を発疹している患者;帯状疱疹ヘルペスの合併症(例えば、眼または内臓関連のもの、散在性帯状疱疹);登録時におけるかさぶたの存在;他の重大な疾患の存在(例えば、免疫欠損および/またはHIV感染個体);または妊娠中もしくは授乳中の女性を包含した。
患者は、研究期間中は、いかなる同時の抗ウイルスまたは免疫調節療法も禁止され、さらに帯状疱疹傷害に適用されるいかなる局所投薬も禁止された。
患者の評価
患者は、治療中7日間および治療後の次の7日間、傷害および痛みの評価のために病院に戻るように指導された。7日目までに十分にかさぶたを形成した傷害を有するを患者は、治療後1日おきに試験された。14日後に、すべての傷害がそのかさぶた消失するまで、すべての患者は毎週来院することを要求された。治癒後さらに5カ月間、1カ月間隔でヘルペス後の神経痛の存在について患者が評価された。
初期の皮膚採取物中の丘疹、水疱、潰瘍、およびかさぶたの数を、なし、軽度(25個未満の傷害)、中度(25〜50個の傷害)、または重度(50個より多い障害)として記録した。ウイルス培養標本をベースラインにおいて取り、その後、水疱が存在する間毎日取った。患者は、痛みの強さについて、なし、軽度、中度、または重度のスケールに基づいて評価するように要請された。
発症時期、継続期間、発症の重さにより来院ごとに不利なイベントを評価し、研究者が研究投薬との関連を決定した。化学的検査および血液学的検査の評価のために血液試料を得、さらに研究投薬前および治療のための来院の帰りにディップステイック分析用の尿試料を得た。
統計学的分析
標準的サバイバル法により有効性の終点を分析した。分析にはコックス・プロポーショナル−ハザーズ・レグレッション・モデル(Cox proportional-hazards regression model)(19)を用いた。時間依存性コバリエーツ(time-dependent covariates)をモデル化してプロポーショナルハザードアサンプション(proportional hazard assumption)を評価し、治療の主な効果を包含するモデルを用いて有効性を試験した。統計学的結論は、評価されたハザードレシオ(hazard ratio)の有意性に基づくものであった。1よりも大きい値がファムシクロビアで治療した患者におけるプラシーボよりも早いイベントの速度を示すようにこれらを構築した。各終点について2つの比較を行った。プラシーボに対してファムシクロビア500mg、およびプラシーボに対してファムシクロビア750mgであった。さらに、イベントを達成する患者の累積比率に関するカプラン−メイヤー概算値(Kaplan-Meyer estimates)を用いて試行結果をグラフで示した。フィッシャーズ・イグザクト・テスト(2−テイルド)(Fisher's exact test(2-tailed))の手段により比率データを分析した。
第1の有効性変数は十分なかさぶた形成までの時間であった。第2の変数は、ウイルス流出継続期間;水疱、かさぶたならびに急性の痛みの消失までの時間;およびヘルペス後の神経痛継続期間(すなわち、治癒ごとにの痛みの消失までの時間)を包含した。治癒を、患者が丘疹、水疱、潰瘍、およびかさぶたを有しておらず、その後の来院においてそれらを発生させなかった場合の最初の来院であると定義した。同様に、パラメーター消失までの時間を、後日いかなる報告も伴わない当該パラメーターの完全な停止までの時間とした。ウイルス流出継続期間を、最初の研究投薬から最後の陽性培養までの日数として測定した。
前研究に登録された対象は300人の患者であった(1群につき100人)。真のハザードレシオ1.5および十分なかさぶた形成までの指数時間(またはイベントまでの時間)を仮定して、プラシーボとの有意な相違を検出するために試料を80%の能力で提供した。治療意志のある(intention-to-treat)集団(少なくとも1回研究投薬された患者)および有効性評価可能な(efficacy-evaluable)集団(プロトコールに従った患者)の双方からのデータを分析した。得られたデータにおいては、両方の分析の結果は一般的には同等であるので、特に断らない限り、治療意志のある集団に関してデータを表示する。年齢、登録時における発症してからの時間、および登録時における発症の重さについて、先を見越して定義したサブグループも試験した。安全性の分析は、少なくとも1回研究投薬を受けたすべての患者を包含した。各分析は、それぞれの接点に関する情報を提供するすべての患者を包含した。すなわち、例えば、かさぶたの消失までの時間に関する分析は、研究期間中かさぶたを示したすべての患者を包含した。
結果
デモグラフィクス
ランダム化されたすべての患者(n=419)の特徴を、性別、年齢、発症してからの時間、発症部位、発症の重さ、および痛みの重さを含めて表1に示す。約半数の患者が女性であった。平均年齢は50歳であった。半数を越える患者が登録時に重い発症を呈しており、60%よりも多い患者が登録時において中度または重度の帯状疱疹の痛みを有していた。
皮膚科学的評価
十分なかさぶた形成までの短い時間、水疱の消失、潰瘍の消失およびかさぶたの消失により示されるように、ファムシクロビア治療は、プラシーボと比較して、傷害治癒期間を有意に短縮した。一般的には、治癒意志のある集団および有効性評価可能な集団の双方に関する分析は同様であり、表2に示す。
上記のごとく、プラシーボ投与患者と比較すると、ファムシクロビア投与患者においては十分なかさぶた形成はより早い速度で起こった。治療医師のある集団および有効性評価可能な集団の分析において、ハザードレシオは、ファムシクロビア500mg群(ハザードレシオ:治療意志=1.3;有効性評価可能=1.5)およびファムシクロビア750mg群(ハザードレシオ:治療意志=1.4;有効性評価可能=1.5)については1.3ないし1.5倍早い十分なかさぶた形成までの時間を示した。有効性評価可能な集団の分析におけるファムシクロビア500mg受容者(p=0.0245)、および治療意志のある集団の分析ならびに有効性評価可能な集団の分析におけるファムシクロビア750mg受容者(それぞれp=0.0228ならびに0.0162)について、統計学的に有意な相違が検出された。
ウイルス学的評価
プラシーボと比較して、ファムシクロビアはウイルス流出継続期間を有意に短縮した(p=0.0001)。ベースラインにおいて、ファムシクロビア500mg、ファムシクロビア750mgおよびプラシーボ群患者のうち、それぞれ、58%、67%および70%がVZVに関して陽性培養を有していた。治療1日後においてウイルス流出を停止した患者の割合は、プラシーボ群においてわずか40%であるのに対してファムシクロビア群では約60%であった。
急性の痛みの評価
急性フェーズの痛みの消失までのメジアン時間は、ファムシクロビア500mg、ファムシクロビア750mg、およびプラシーボ群について、それぞれ、20、21、および22日であった。ハザードレシオは、ファムシクロビア500mg群については1.2であり、ファムシクロビア750mg群については1.1であった。治療意志のある集団および有効性評価可能な集団における治療群間の統計学的に有意な相違はなかったが、ファムシクロビア500mg受容者は、プラシーボ受容者よりも有意に早く痛みを消失した(p=0.0176)。
さらに、登録時に重い発症(50個よりも多い傷害)を有していた患者は、ファムシクロビア500mg群(治療意志:ハザードレシオ=1.9;p=0.0028;有効性評価可能:ハザードレシオ=2.9;p=0.0001)およびファムシクロビア750mg群(治療意志:ハザードレシオ=1.3;p=0.2143;有効性評価可能:ハザードレシオ=2.0;p=0.0136)の両方においてより早く痛みを消失した。痛み消失までのメジアン日数は、治療意志のある集団においては、ファムシクロビア500mg、ファムシクロビア750mg、およびプラシーボ群について、それぞれ、20、27、および30日であり、有効性評価可能な集団においては、それぞれ、20、27、および53日であった。登録時に軽度または中度の発症を示した患者に関しては一貫した傾向が見られなかった。
ヘルペス後の神経痛の評価
すべての治療群において、治癒後の痛みを有していた患者は同じような割合であったが(ファムシクロビア500mg、ファムシクロビア750mg、およびプラシーボに関して、それぞれ、52%、57%、50%)、ファムシクロビア投与群は両方とも、全研究集団において、ヘルペス後の神経痛の継続期間を有意に短縮した(図1A)。ハザードレシオは、ファムシクロビア500mgおよび750mgについて、それぞれ、1.7および1.9であり、プラシーボと比較すると、ヘルペス後の神経痛消散までの時間の短縮は両方のファムシクロビア投与群に関して有意であった(それぞれ、p=0.0202および0.0050)。ヘルペス後の神経痛の消失について分析された患者の約90%が5カ月まで痛みの評価を有していた。ヘルペス後の神経痛の消失までのメジアン日数は、ファムシクロビア500mg、ファムシクロビア750mg、およびプラシーボ群について、それぞれ、63、61、および119日であった。
ヘルペス後の神経痛を最も経験しそうな患者のサブグループ、すなわち、50歳以上の患者のサブグループにおいて、ファムシクロビア受容者はプラシーボ受容者よりも2.6倍早くヘルペス後の神経痛が消散した(ファムシクロビア500mgおよび750mgにつき、それぞれ、p=0.0044およびp=0.0030;図1B)。それらの老齢患者におけるヘルペス後の神経痛の消失までのメジアン日数は、ファムシクロビア500mg、ファムシクロビア750mg、およびプラシーボ群について、それぞれ、63、63、および163日であり、ファムシクロビア受容者については約3.5カ月のメジアン時間の短縮が見られた。50歳未満の患者のサブグループに関しては有意な利益は検出されなかった。
安全性
ファムシクロビアは、プラシーボと同様の安全性を有し、患者にとり十分に耐えられるものであった。ファムシクロビア500mg、ファムシクロビア750mg、およびプラシーボ受容者により最も頻繁に報告された不利なイベントは頭痛(それぞれ、23.2%、22.2%および17.8%)、次いで、吐き気(それぞれ、12.3%、12.6%、および11.6%)であった。研究投薬に関連していると研究者により示されたイベント(関連、おそらく関連、不明または評価に失敗)に関しても、やはり、ファムシクロビア500mg、ファムシクロビア750mg、およびプラシーボ受容者におけるもっともありふれた不利なイベントは、頭痛(それぞれ、8.0%、8.1%、および6.8%)および吐き気(5.1%,3.0%、および8.2%)であった。ファムシクロビアは、血液学的異常、生命機能、臨床化学、または尿分析パラメーターには関連していなかった。
議論
7日間にわたり1日3回投与されたファムシクロビアは、急性の徴候および帯状疱疹ヘルペスの症状ならびにウイルス流出継続期間を減じた。最も衝撃的なことは、ヘルペス後の神経痛の停止までの時間が、ファムシクロビアを投与された患者において有意に短縮されたことであった。ファムシクロビアは患者にとり十分耐えられるものであり、プラシーボと比較して不利なイベントの発生は同程度であった。2種のファムシクロビア用量間において、有効性および安全性における用量応答的な関連は明らかでなかった。
多年にわたり、7ないし10日間1日5回投与されるアシクロビアが、急性帯状疱疹ヘルペスの治療に認められた唯一の経口抗ウイルス剤であった。帯状疱疹ヘルペスの急性徴候および症状の減少におけるその有効性が確立されているが(6、7、21〜23)、「ヘルペス後の神経痛に対するアシクロビアの有効性は明確ではない。」(10)
ヘルペス後の神経痛は帯状疱疹ヘルペスのありふれた重大な合併症である。最も大規模なアシクロビアでの帯状疱疹に対する試行(マケンドリック(McKendrick)ら[8])においても、ヘルペス後の神経痛発症の危険性の最も高い患者(例えば、老齢患者)のみを登録したにもかかわらず、ヘルペス後の神経痛の発生または継続期間のいずれにおいてもアシクロビアとプラシーボとの間において相違は示されなかった。しかしながら、同じ割合の若い患者および老齢患者の両方を登録した2つの小規模な試行(ハフ(Huff)ら[7];モートン(Morton)およびトンプソン(Thompson)[24])においては、はじめの3カ月間においていくつかの効果が見られたが、4ないし6カ月の間には見られなかった。これらの研究のうちの1つが再分析された場合(ハフら[9])、すべての帯状疱疹に関連した痛み(すなわち、登録から研究に至り、ついには完全に消失するまでの痛みの継続)に対して有意な効果が見られたが、ヘルペス後の神経痛については述べられていなかった。
さらに、急性帯状疱疹ヘルペスの治療を目的としてプレドニソロンを同時投与するかまたは同時投与せずに7または21日間にわたり投与されたアシクロビアを評価する最近の研究により、7日間アシクロビアのみを投与された患者と比較するとプレドニソロンを同時投与して治療された患者またはアシクロビアを21日間投与された患者においては急性の痛みは減少したが、さらなる14日間のアシクロビア治療またはプレドニソロン同時投与療法によっては帯状疱疹に関連した痛みの頻度も痛みの完全停止までの時間も影響を受けなかったことが明らかとなった(10)。その研究からはヘルペス後の神経痛の継続期間に対する情報は得られなかった。さらに、この研究はプラシーボ対照を用いなかったので、ヘルペス後の神経痛に対するアシクロビアの効果に関して結論を導き出すことができない。
ヘルペス後の神経痛は、帯状疱疹の発疹後1ないし6カ月の範囲の時点における急性帯状疱疹の発疹に関連して定義され(6〜8、24)、さらに本研究において行ったように帯状疱疹の傷害の治癒に関連して定義されている(25、26)。ヘルペス後の神経痛の定義は研究によりさまざまであるので、患者集団の比較可能性を、帯状疱疹発症後6カ月継続しているプラシーボ処理群における痛みの分布を試験することにより示すことができる。本研究においては、発疹6カ月後において18.5%のプラシーボ受容者が痛みを報告した。この値は、他の公表された研究(6、8、24)においてプラシーボ受容者により報告された痛みの分布と一致する。
本研究において、プラシーボと比較すると、ファムシクロビアはヘルペス後の神経痛の継続期間の有意な短縮を明確に示した。本研究の重要な特徴は、先を見越して定義されたヘルペス後の神経痛、追跡調査の期間(ヘルペス後の神経痛の分析において約90%の患者が治癒後5カ月にわたり評価された)、およびヘルペス後の神経痛の継続期間を評価するために厳格な統計学的方法論を信頼したことを包含する。本報告は、単一の統計量(すなわち、ハザードレシオ)における全追跡調査期間(治癒後5カ月)にわたるヘルペス後の神経痛をまとめている。さらに、痛みの消失は、患者が帯状疱疹に関する痛みを報告しなくなった時点と定義され、最も重要なことには、患者はさらに研究を継続され、研究期間の残りにおいて再度痛みを報告することがなかったのである。よって、確立されたハザードレシオに関する2という値により、ファムシクロビアを投与されている患者においては対象とするイベントが対照よりも2倍早く起こることが示される。急性帯状疱疹の間ファムシクロビアを投与されている患者は、プラシーボを投与されている患者よりも約2倍早くヘルペス後の神経痛を消失した(500mg:ハザードレシオ=1.7,p=0.020;750mg:ハザードレシオ=1.9,p=0.0050)。よりヘルペス後の神経痛の危険性があり、ヘルペス後の神経痛がより長く持続する老齢患者(50歳以上)は急性帯状疱疹の間ファムシクロビアで治療され、プラシーボ受容患者よりも2.6倍早く痛みを消失し(500mg:p=0.0044;750mg:p=0.0030)、ヘルペス後の神経痛のメジアン継続時間を3.5カ月短縮した。
結論として、急性帯状疱疹の間において7日間にわたり1日3回経口投与された500mgまたは750mgのファムシクロビアは、十分に耐えられる都合のよい投与規則、急性帯状疱疹の徴候ならびに症状の有効な消散、およびヘルペス後の神経痛の継続期間の短縮を提供することにより、帯状疱疹ヘルペス患者に有意な利益をもたらす。
ファムシクロビア帯状疱疹ヘルペス研究グループの共同研究者
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Claims (5)
- 発疹開始から72時間以内に治療が行われる、請求項1に記載の組成物。
- 治療継続期間が7日間である、請求項1または2に記載の組成物。
- 化合物がファムシクロビアである、請求項1ないし3のいずれか1つに記載の組成物。
- ファムシクロピルが250mg、500mgまたは750mgの用量で1日1回、2回または3回投与される、請求項4に記載の組成物。
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