JPH09503779A - ヘルペス後の神経痛の治療のためのペンシクロリンの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ヘルペス後の神経痛（ＰＨＮ）の治療（予防を含む）において使用するための医薬の製造におけるアシクロビアまたは生物学的前駆体、あるいはそれらのうちのいずれかの医薬上許容される塩、リン酸エステルおよび／またはアシル誘導体の使用。

Description

【発明の詳細な説明】 ヘルペス後の神経痛の治療のためのペンシクロリンの使用 本発明は、ヘルペス後の神経痛の治療に関し、かかる症状の治療に用いる医薬 の製造における化合物の使用に関する。 本明細書の用語「治療」は、適宜、予防を包含する。 ＥＰ−Ａ−３０８０６５（ザ・ウェルカム・ファウンデイション・リミテッド （The Wellcome Foundation Limited））には、化合物２−[２−アミノ−１,６ −ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル)メトキシ]エチルＬ−バリネ ート、すなわちバラシクロビア（valaciclovir）を含む、ある種プリンヌクレオ シドのアミノ酸エステルであるアシクロビアが、ＥＰ−Ａ−９９４９３に開示さ れたアラニンおよびグリシンエステルであるアシクロビアと比較して、改善され た経口生体利用性を有するものとして開示されている。バラシクロビアの特性は 、「ドラッグズ・オブ・ザ・フューチャー（Drugs of theFuture），第１８巻， ６１９〜６２８頁に概説されている。 ヘルペス後の神経痛（ＰＨＮ）は、帯状庖疹ヘルペスの感染の最も通常の合併 症であり、最も処置しにくい痛みの疾患である（ストロンメン（Strommen）ら， ファーマコセラピー（Pharmacotherapy）１９８８年；第８巻：５２〜６８頁） 。ＰＨＮを発症した患者は、衰弱および数カ月ないし数年にわたり継続すること のある頻繁な痛みに苦しむ。５０歳未満の患者においてはＰＨＮはまれであるが 、年齢の増加とともにＰＨＮの頻度は急増する。 ＰＨＮ予防のための証明された療法は現在のところ存在しない。痛みは神経系 の傷害によるものであり、それゆえ、組織のダメージに関連した痛みを治療する ために用いられる無痛法にはめったに応答しない。それゆえ、ヘルペス後の神経 痛の改善もしくはその期間を短縮する療法が必要である。 多年にわたり、７ないし１０日間、１日５回投与される８００ｍｇのアシクロ ビアが、急性帯状庖疹ヘルペスの治療に認められた唯一の経口抗ウイルス剤であ っ た。帯状庖疹ヘルペスの急性徴候および症状の減少におけるその有効性が確立さ れているが、「ヘルペス後の神経痛に対するアシクロビアの有効性は明確ではな い。」（ウッド エムジェイ（Wood MJ）、ジョンソン アールダブリュ（Johns on RW）、マケンドリック エムダブリュ（McKendrickMW）、テイラージェイ（T aylor J.）、マンダル ビーケイ（Mandal BK）、クルックス,ジェイ（Crooks,J .）ア・ランダマイズド・トライアル・オブ・アシクロビア・フォー・セブン・ デイズ・オア・トゥエンティワン・デイズ・ウイズ・アンド・ウイズアウト・プ レドニソロン・フォー・トリートメント・オブ・アキュート・ヘルペス・ゾスタ ー(A randomized trial of acyclovir for 7 days or 21 days with and withou t prednisolone for treatment of acute herpes zoster)．ニュー・イングラン ド・ジャーナル・オブ・メディシン（Mew Engl J Med）１９９４年,第３３０巻 ：８９６〜９００頁） ヘルペス後の神経痛は帯状庖疹ヘルペスの通常の重大な合併症である。最も大 規模なアシクロビアでの帯状庖疹に対する試行（マケンドリック（McKendrick） ら,ブリティッシュ・メディカル・ジャーナル（Br Med J.）１９８９年,第２９ ８巻：４３１頁）においても、ヘルペス後の神経痛発症の危険性の最も高い患者 （例えば、老齢患者）のみを登録したにもかかわらず、ヘルペス後の神経痛の発 生または継続期間のいずれにおいてもアシクロビアとプラシーボとの間において 相違は示されなかった。しかしながら、同じ割合の若い患者および老齢患者の両 方を登録した２つの小規模な試行（ハフ（Huff）ら,アメリカン・ジャーナル・ オブ・メディシン（Am J Med.）１９８８年,第８５巻（補２Ａ）：８４〜８９頁 ；モートン（Morton）およびトンプソン（Thompson），ニュージーランド・メデ イシン・ジャーナル（NZ Med J.）１９８９年，第１０２巻：９３〜９５頁）に おいては、はじめの３カ月間においていくらかの効果が見られたが、４ないし６ カ月の間には見られなかった。これらの研究のうちの１つが再分析された場合（ ハフら,ジャーナル・オブ・メディカル・ウイロロジー（J Med Virol.）１９９ ３年,第１巻（補１）：９３〜９６頁）、すべての帯状庖疹に関連した痛み（す なわち、登録から研究に至り、ついには完全に消 失するまで継続した痛み）に対して有意な効果が見られたが、ヘルペス後の神経 痛については述べられていなかった。 さらに、急性帯状庖疹ヘルペスの治療を目的としてプレドニソロンを同時投与 するかまたは同時投与せずに７または２１日間にわたり投与されたアシクロビア を評価する最近の研究により、７日間アシクロビアのみを投与された患者と比較 するとプレドニソロンを同時投与して治療された患者またはアシクロビアを２１ 日間投与された患者においては急性の痛みは減少したが、さらなる１４日間のア シクロビア治療またはプレドニソロン同時投与療法によっては帯状庖疹に関連し た痛みの頻度も痛みの完全停止までの時間も影響を受けなかったことが明らかと なった（ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン.１９９４年,第 ３３０巻：８９６〜９００頁）。その研究からはヘルペス後の神経痛の継続期間 に対する情報は得られなかった。さらに、この研究はプラシーボ対照を用いなか ったので、ヘルペス後の神経痛に対するアシクロビアの効果に関して結論を導き 出すことができない。 ボイトナー（Beutner）らは、「アブストラクト.アメリカン・アカデミー・オ ブ・ダーマトロジー・アニュアル・ミーティング,サンフランシスコ,ＵＳＡ（Ab stract．Anerican Academy of Dermato1ogy Annual Meeting，SanFrancisco,USA ）），１９９４年７月３０日〜８月４日」において、帯状庖疹に関連した痛みに おけるバラシクロビアの有効性を報告している。 上記化合物は、急性の感染の間に患者に投与された場合、ＰＨＮの継続期間を 短縮することにおいて有効であることが見いだされた。 したがって、本発明は、ヒトにおけるＰＨＮの治療方法であって、かかる治療 を必要とするヒトに有効量のアシクロビアまたは生物学的前駆体、あるいはそれ らのうちのいずれかの医薬上許容される塩、リン酸エステルおよび／またはアシ ル誘導体を投与することからなる方法を提供する。 生物学的前駆体、医薬上許容される塩および誘導体の例は、上記欧州特許文献 に記載されており、その主題を参照により本明細書に取り入れる。 本発明の特別な化合物は、アシクロビア（acyclovir）（ＡＣＶ）のよく吸収 される経口形態であるバラシクロビアである。 化合物、特にアシクロビアまたはバラシクロビアを経口経路によりヒトに投与 してもよく、シロップ、錠剤もしくはカプセルの形態に調合してもよい。錠剤の 形態の場合、かかる固体組成物を処方するのに適したいかなる医薬担体、例えば 、ステアリン酸マグネシウム、澱粉、ラクトース、グルコース、米粉、小麦粉お よび胡粉を用いてもよい。化合物が、化合物を含有する摂食可能なカプセル、例 えばゼラチンの形態であってもよく、あるいはシロップ、溶液または懸濁液の形 態であってもよい。適当な液体医薬担体は、エチルアルコール、グリセリン、セ イラインおよび水を包含し、それらに香料または着色料を添加してシロップとし てもよい。除放性処方、例えば、腸溶コーティングを有する錠剤も考えられる。 非経口投与には、化合物および滅菌済み担体を含有する液体単位剤型を製造す る。担体および濃度にもよるが、化合物を懸濁または溶解させることができる。 通常は、化合物を担体中に溶解し、適当なバイアルまたはアンプルに充填する前 にフィルター滅菌し、次いで、密封することにより非経口溶液を製造する。有利 には、局所麻酔剤、保存料および緩衝剤のごときアジュバントも担体中に溶解さ せる。安定性を向上させるために、組成物をバイアル中に充填した後、凍結し、 減圧下で水を除去することができる。 化合物を担体に溶解するかわりに懸濁すること、滅菌済み担体に懸濁する前に エチレンオキサイドに曝露することにより滅菌すること以外は実質的には同じ方 法で非経口懸濁液を製造する。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に含 有させて本発明化合物の均一な分散を容易にする。 慣例どおり、通常には、医学的治療に関する手書きまたは印刷された使用説明 書が組成物に添付されるであろう。 ウイルス感染の治療に有効な量は、感染の性質ならびに重さ、および哺乳動物 の体重に依存する。 適当な投与単位は、５０ｍｇないし１ｇの活性成分、例えば、アシクロビアの 場合には８００ｍｇ、バラシクロビアの場合には１０００ｍｇを含有してもよい 。かかる用量を、１日５回まで、アシクロビアの場合には１日５回、バラシクロ ビ アの場合には１日２または３回投与してもよい。一般的には、化合物の有効用量 は体重７０ｋｇの成人に対する投与を基礎とする。 好ましくは、徴候が現れたらすぐに、通常は、発疹が始まってから７２時間以 内に、好ましくは４８時間以内に、可能ならば発疹が始まってから３６または２ ４時間以内に治療を行う。 通常には、治療期間は７日間であるが、これより長くても短くてもよく、例え ば、５、６、１０、１４、２１日間、または不定期間であってもよい。 ５０歳以上の患者の場合、治療は特に有効であり、６０歳以上、特別には７０ 歳以上の患者において、さらに有効性が期待されるであろう。 また本発明は、ＰＨＮの治療に用いる医薬の製造における、アシクロビアまた は生物学的前駆体、あるいはそれらのうちのいずれかの医薬上許容される塩、リ ン酸エステルならびに／もしくはアシル誘導体の使用を提供する。かかる治療を 本明細書の下記のごとき方法で行ってもよい。 さらに本発明は、有効量のアシクロビアまたは生物学的前駆体、あるいはそれ らのうちのいずれかの医薬上許容される塩、リン酸エステルならびに／もしくは アシル誘導体、および医薬上許容される担体からなる、ＰＨＮの治療に用いる医 薬組成物を提供する。かかる組成物を後に説明する方法で製造してもよい。 以下の臨床データは本発明を説明する。 臨床データ 臨床的判断により他の疾患を有していない帯状庖疹ヘルペス感染であると診断 され、手書きの通告同意書を提供した１８歳以上の患者が研究に適格であった。 排除判断基準は、７２時間以上帯状庖疹を発疹している患者；帯状庖疹ヘルペス の合併症（例えば、眼または内蔵関連のもの、散在性帯状庖疹）；登録時におけ るかさぶたの存在；他の重大な疾患の存在（例えば、免疫欠損および／またはＨ ＩＶ感染個体）；または妊娠中もしくは授乳中の女性を包含した。 患者は、研究期間中は、いかなる同時の抗ウイルスまたは免疫調節療法も禁止 され、さらに帯状庖疹傷害に適用されるいかなる局所投薬も禁止された。 患者は、治療中７日間および治療後の次の７日間、傷害および痛みの評価のた めに病院に戻るように指導された。７日目までに十分にかさぶたを形成した傷害 を有するを患者は、治療後平日１日おきに試験された。１４日後に、すべての傷 害がそのかさぶた消失するまで、すべての患者は毎週来院することを要求された 。治癒後さらに５カ月間、１カ月間隔でヘルペス後の神経痛の存在について患者 が評価された。 初期の皮膚採取物中の丘疹、水庖、潰瘍、およびかさぶたの数を、なし、軽度 （２５個未満の傷害）、中度（２５〜５０個の傷害）、または重度（５０個より 多い障害）として記録した。ウイルス培養標本をベースラインにおいて取り、そ の後、水庖が存在する間毎日取った。患者は、痛みの強さについて、なし、軽度 、中度、または重度のスケールに基づいて評価するように要請された。 痛みの消散までのメジアン時間を決定することにより治癒後の痛みの消散に基 づく治療効果を評価した。治癒後９０日までには６０％の患者が痛みを消失した 。５０歳以上の患者において、治癒後の痛みを消失するまでのメジアン時間は５ ７日であった。 数値をファムシクロビア（ＦＣＶ）およびプラシーボに関する数値と比較した 場合、結果は以下のようであった。 １回目の研究における治癒後の痛みの消失までのメジアン時間を、すべての患 者および５０歳以上の患者において見られた痛みの消失までのメジアン時間と比 較して、痛みの消散速度は同じオーダーであることを確認し、プラシーボに優る アシクロビア（ＡＣＶ）による改善を確立した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，Ｎ Ｌ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 グリフィン，デイビッド・ロナルド・ジョ ン イギリス国エセックス・シーエム19・５エ イジー、ハーロウ、ニュー・フロンティア ーズ・サイエンス・パーク・サウス（番地 の表示なし） スミスクライン・ビーチャ ム・ファーマシューティカルズ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ヒトを含む哺乳動物におけるＰＨＮの治療（予防を含む）方法であって、 かかる治療を必要とする哺乳動物に有効量のアシクロビアまたは生物学的前駆体 、あるいはそれらのうちのいずれかの医薬上許容される塩、リン酸エステルおよ び／またはアシル誘導体を投与することからなる方法。 ２．ＰＨＮの治療（予防を含む）において使用するための医薬の製造における アシクロビアまたは生物学的前駆体、あるいはそれらのうちのいずれかの医薬上 許容される塩、リン酸エステルおよび／またはアシル誘導体の使用。 ３．アシクロビアまたは生物学的前駆体、あるいはそれらのうちのいずれかの 医薬上許容される塩、リン酸エステルおよび／またはアシル誘導体、および医薬 上許容される担体からなる、ＰＨＮの治療（予防を含む）において使用するため の医薬組成物。 ４．発疹開始から７２時間以内に治療が行われる請求項１、２または３記載の 方法、使用または組成物。 ５．発疹開始から４８時間以内に治療が行われる請求項４記載の方法、使用ま たは組成物。 ６．治療継続期間が７日間である請求項１ないし５のいずれか１つに記載の方 法、使用または組成物。 ７．５０歳以上の患者に対して治療が行われる請求項１ないし６のいずれか１ つに記載の方法、使用または組成物。 ８．６０歳以上の患者に対して治療が行われる請求項７記載の方法、使用また は組成物。 ９．７０歳以上の患者に対して治療が行われる請求項８記載の方法、使用また は組成物。 １０．化合物がアシクロビアである請求項１ないし９のいずれか１つに記載の 方法、使用または組成物。 １１．化合物がバラシクロビアである請求項１ないし９のいずれか１つに記載 の方法、使用または組成物。