JP2000507211A - 単純ヘルペス感染症の組合せ治療におけるヌクレオシド類似体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 単純ヘルペスウイルス感染症の治療および／または予防にて、同時に、別々にまたは連続して用いるための組合せ製剤として、単純ヘルペスウイルスに対して活性なヌクレオシド類似体、例えばアシクロビル／バラシクロビルまたはペンシクロビル／ファムシクロビル、および免疫抑制剤を有してなる医薬品。

Description

【発明の詳細な説明】 単純ヘルペス感染症の組合せ治療におけるヌクレオシド類似体 本発明は、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）感染症の治療における、ＨＳＶに 対して活性なヌクレオシド類似体の使用に、および二成分配合の医薬組成物に関 する。 単純ヘルペス亜型１（ＨＳＶ−１）の適応症は口唇疱疹（寒痛）であり、単純 ヘルペス亜型２（ＨＳＶ−２）の適応症は性器ヘルペス症である。 口唇疱疹は世界中に及ぶ疾患であり、唇および口周囲の皮膚によく見られる多 彩な発疹が繰り返し生じることにより特徴付けられる。多くの患者が、その後の 病変の潰瘍化に付随する、痛み、腫脹および有意な化粧品性関心事を報告してい る。該疾患は、一般に、ある患者においては軽病であるが、激しい発病が頻繁に 生じる結果、その患者を衰弱させることができる。該疾患は、本来、免疫適格性 個体において自己限定的であり、再発性エピソードが７−１０日間続く。 もし、患者が口唇疱疹または性器ヘルペス感染症の病歴がない場合、性器ヘル ペス症での第１感染は重度（原発性第一エピソード）であるかもしれないが、以 前にＨＳＶに曝されることで何らかの抗体反応が開発されているならば、原発性 第一エピソードでなく、それほど重度ではない疾患が発病する。原発性性器ヘル ペス感染症に対する最も一般的な後遺症が再発性疾患である。発病率は多いに変 化するが、患者は一年に平均４〜５回のエピソードを経験するようである。これ らのエピソードにおける総体的徴候は、丘疹および小水疱から潰瘍を介して最後 にクラストに進行する疼痛性病変により特徴付けられる。病変は、患部の痛み、 脆さ、掻痒および腫脹を含む、一連の徴候を伴うことができる。 ＥＰ−Ａ−１４１９２７（ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・ カンパニー）は、抗ウイルス剤として、ペンシクロビル(penciclovir)、すなわ ち、式(Ａ)：で示される化合物またはその塩、リン酸エステルもしくはアシル誘導体を開示す る。ペンシクロビルのナトリウム塩水和物がＥＰ−Ａ−２１６４５９（ビーチャ ム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー）に開示されている。ペン シクロビルおよびその抗ウイルス活性もまた、英国、マンチェスター、１９８６ 年９月７−１３日に開かれた'Abstracts of １４th Int.Congress of Microbiol ogy'のAbstract Ｐ.Ｖ１１−５ｐ．１９３（Boydら）に開示されている。 式（Ａ）の化合物の経口的に活性な生物先駆体は、式(Ｂ)： ［式中、ＸはＣ_1-6アルコキシ、ＮＨ₂または水素を意味する］ の化合物またはその塩もしくは式（Ａ）の下で定義されている誘導体である。式 （Ｂ）の化合物（ここで、ＸはＣ_1-6アルコキシまたはＮＨ₂である）はＥＰ−Ａ −１４１９２７に開示されており、ＥＰ−Ａ−１８２０２４に開示されている式 （Ｂ）の化合物（ここで、Ｘは水素である）が好ましいプロドラッグである。式 （Ｂ）の化合物のうち特に好ましいものは、ＥＰ−Ａ−１８２０２４の実施例２ に記載されている、Ｘが水素であり、２つのＯＨ基がアセチル誘導体の形態であ る化合物（以下、ファムシクロビル（famciclovir）という）である。 式（Ａ）および（Ｂ）の化合物ならびにその塩および誘導体は、単純ヘルペス １型および単純ヘルペス２型などのヘルペスウイルスにより引き起こされる感染 症の治療にて有用であると記載されている。本明細書にてペンシクロビル／ファ ムシクロビルに関するすべての言及は、塩酸塩などの医薬上許容される塩、およ び水和物などの溶媒和物を包含する。 本明細書にて用いる場合、「免疫抑制剤」なる語は、シクロホスファミドおよび シクロスポリンＡのような細胞毒性剤、ヒドロコルチゾンおよびデキサメタゾン のようなコルチコステロイドおよび非ステロイド系抗炎症剤などの医薬を包含す る。 一の好ましい態様において、免疫抑制剤はシクロスポリンＡである。 ペンシクロビル／ファムシクロビルまたはアシクロビル（acycldovir）／バラ シクロビル（valaciclovir）などのヌクレオシド類似体の抗-単純ヘルペスウイ ルス特性は、該化合物を免疫抑制剤と一緒に投与することにより強化されるかも しれない。その理論的根拠は、単純ヘルペスウイルスに感染したマウスにて、該 マウスをシクロスポリンＡで免疫抑制した場合、該ウイルスを浄化するのに抗ウ イルス剤での処理が特に効果的なことによる。 したがって、本発明は、単純ヘルペスウイルス感染症の治療および／または予 防にて同時に、別々に、または連続して用いるための組合せ製剤として、アシク ロビル／バラシクロビルまたはペンシクロビル／ファムシクロビルなどの単純ヘ ルペスウイルスに拮抗して活性なヌクレオシド類似体と、免疫抑制剤を有してな る医薬品を提供する。 本発明はまた、単純ヘルペスウイルス感染症の治療および／または予防方法で あって、アシクロビル／バラシクロビルまたはペンシクロビル／ファムシクロビ ルなどの単純ヘルペスウイルスに拮抗して活性なヌクレオシド類似体、および免 疫抑制剤またはその医薬上許容される塩もしくはエステルを、ヒトまたは動物の 対象に投与することからなる方法を提供する。 本発明はさらには、免疫抑制剤またはその医薬上許容される塩もしくはエステ ルと組合わせて投与するための、単純ヘルペスウイルス感染症の治療および／ま たは予防用の医薬の製造における、アシクロビル／バラシクロビルまたはペンシ クロビル／ファムシクロビルなどの単純ヘルペスウイルスに拮抗して抗ウイルス 活性なヌクレオシド類似体の使用を提供する。 ペンシクロビル／ファムシクロビルと免疫抑制剤の共同投与は、重度および／ または長期にわたる単純ヘルペスウイルス感染症の治療に特に有用である。 ペンシクロビル/ファムシクロビルなどの抗ウイルス剤および免疫抑制剤また はその医薬上許容される塩もしくはエステルは、有効量の２種類の活性成分を有 してなる単一の医薬組成物として投与することができる。別法として、２種の活 性成分を、同時または連続的に使用するための２つの別個の医薬組成物の形態に て共同投与してもよい。活性成分は、その成分を単独で投与する投与量および投 与方法に従って、別々に投与されるのが普通であろう。投与は免疫抑制剤または 抗ウイルス剤のいずれから開始してもよい。 ヌクレオシド類似体の単位投与量を、例えば、一日に１ないし４回投与しても よい。厳格には投与量は投与経路および治療すべき症状の重篤度に依存しており、 患者の年齢および体重に応じて投与量を通常変える必要があり、免疫抵抗性減弱 性患者は多量の投与量を必要とすることは明らかであろう。 免疫抑制剤は、用いる免疫抑制剤について慣用的な投与経路に従って投与する。 ２種の活性成分を別々の製剤として投与する場合、腸溶的に、例えば経口また は非経口的（例えば、筋肉内またはさらには静脈内）に投与することが好ましい 。 さらなる態様によれば、本発明は、ヒトまたは獣医用医薬にて用いるための、 アシクロビル／バラシクロビルまたはペンシクロビル／ファムシクロビルなどの 単純ヘルペスウイルスに拮抗して活性なヌクレオシド類似体と、免疫抑制剤また はその医薬上許容される塩またはエステルを有してなる医薬組成物を提供する。 本発明の組成物は、一またはそれ以上の生理学上許容される担体または賦形剤 を用いて慣用的操作にて処方することができる。すなわち、該組成物は、例えば 、経口、バッカル、非経口または経直腸投与用に処方できる。例えば、錠剤また はカプセルの形態の、経口投与により投与される組成物が好ましい。 錠剤およびカプセルなどの経口的に使用される組成物は、結合剤(例えば、予 めゼラチン化されたトウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドンまたはヒドロギシ プロピルメチルセルロース)；充填剤(例えば、ラクトース、微結晶セルロースま たはリン酸水素カルシウム)；滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タル クまたはシリカ)；崩壊剤(例えば、ジャガイモ澱粉または澱粉グリコール酸ナト リウム)；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの医薬上許容 される賦形剤を用いて通常の手段により調製できる。錠剤は当該分野にて周知の 方法により被覆してもよい。経口投与用の液体製剤は、例えば、溶液、シロップ または懸濁液の形態としてもよく、または使用前に水または他の適当なビヒクル で復元するための乾燥品として付与してもよい。かかる液体製剤は、沈殿防止剤( 例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化食用脂)；乳化剤( 例えば、レシチンまたはアラビアゴム)；非水性ビヒクル(例えば、アーモンド油 、油性エステル、エチルアルコールまたは分別植物油)；および保存剤（例えば 、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピル、あるいはソルビン酸）などの 医薬上許容される添加剤を用いる慣用的手段により調製することができる。製剤 はまた、適当には、緩衝剤、フレーバー、着色剤および甘味剤を含有してもよい 。 経口投与用製剤を適宜処方して、一方または両方の活性成分の放出を制御する こともできる。 非経口投与では、組成物はボーラス注射または連続的注入に適当な形態にて投 与してもよい。注射用処方は、保存剤を添加した、単位投与形にて、例えば、シ リンジ、アンプルにて、または複数回投与用容器にて提供することができる。 組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのよ うなかかる形態にて服用してもよく、沈殿防止剤、安定化剤および／または分散 剤などの処方剤が配合されていてもよい。また、活性成分は、使用前に、適当な ビヒクル、例えば、発熱物質不含の滅菌水で構成される粉末形態であってもよい。 経直腸投与の場合、組成物は、例えば、カカオ脂または他のグリセリドなどの 慣用的な坐剤用基材を含有する、坐剤または貯留浣腸器として処方してもよい。 局所投与経路は口唇疱疹を治療するのに好ましく、ＷＯ９１／１１１８７(ビー チャム・グループ・パブリック・リメテッド・カンパニー)にてペンシクロビル について記載されているような、クリーム処方が適当である。 本発明の医薬組成物は、当該分野にて周知の常套手段により製造することがで きる。かくして、例えば、ペンシクロビル／ファムシクロビルおよび免疫抑制剤 を、所望により、適当な賦形剤と混合してもよい。錠剤は、例えば、混合のよう な直接的圧縮により調製することができる。カプセルはそのブレンドを適当な賦 形剤と一緒に適当な充填機を用いてゼラチンカプセルに充填することにより調製 できる。経口または経直腸投与用の制御放出形態は、制御放出形態に関連する慣 用的操作にて処方することができる。クリームおよび局所投与用の他の処方は慣 用的操作にて処方する。 本発明の使用に関する組成物は、所望により、活性成分を含有する１またはそ れ以上の単位投与形を有していてもよい、パックまたはディスペンサー装置にて 投与してもよい。該パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属またはプラ スチックホイールからなっていてもよい。投与についての指示書をパックまたは ディスペンサー装置に添付することもできる。ペンシクロビル／ファムシクロビ ルおよび免疫抑制剤を２つの別々の組成物で投与することを意図とする場合、そ れらを、例えば、ツウィンパックの形態にて投与してもよい。 本発明において、その活性により、適当な投与レベルで、アシクロビル／バラ シクロビルまたはペンシクロビル／ファムシクロビルに代えてガンシクロビル（ ganciclovir）などの別の抗‐単純ヘルペスウイルスヌクレオシド類似体を用い てもよいことは明らかであろう。 前記したヌクレオシド類似体の構造および活性に関する情報は、周知の医薬文 献、例えば、「Pharmaprojects」、PJB publications Limited,Richmond,Surrey, Ｕ.Ｋ.または「Ｒ＆Ｄ Focus」、IMS World publications発行、364 Euston Roa d、London ＮＷ１．３ＢＬより利用可能である。 前記した特許文献に記載の化合物および前記した個々の化合物ならびにその塩 を含め、抗‐単純ヘルペスウイルスヌクレオシド類似体は、水和物などの溶媒和 物を包含する。 医薬上許容される塩の例は、ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド ・カンパニーの名称でなされている前記した特許文献およびその中で引用されて いる文献に記載されているとおりであり、その内容を出典明示により本明細書の 一 部とする。 抗‐単純ヘルペスウイルスヌクレオシド類似体は、標準操作により同定するこ とができる。 以下の動物実験からの結果を用いて本発明を説明する。 ＨＳＶ−１ウイルスに感染したマウスにおける実験 マウスの耳介にＨＳＶ−１（ＳＣＩ６）を接種することで皮膚感染を確立させ て、ファムシクロビルおよびバラシクロビルの潜在的ウイルス感染に対する効果 を試験した。 ＢＡＬＢ／ｃ雌のマウス（BantinおよびKingman、Kingston）Hull、ＵＫ）を ３ないし４週齢で入手し、１週間経過した後に接種した。５ｘ１０⁴p.f.u.を含 有するウイルス懸濁液（１０μｌ）を左耳介の皮膚に接種した。Engineers'マイ クロメータースクリュー式ゲージを用いて個々のマウスの皮膚厚を毎日測定した (ref．Nashら、１９８０、J.Gen.Virol.48、351−357)。マウスを毎日殺し、ウ イルス検定のために組織を摘出した。他のマウスは４月齢の時に殺した。三叉神 経節および頚部背根神経節を取り出し、一緒に培養した。ウイルス複製を示す培 養物を陽性として記録した。 第１の実験において、数群の免疫適格のマウスを処理せず(対照)、感染の１、 ２、３、４または５日経過後（p.i）に抗ウイルス処理を開始し、感染後 10日で 止めた。化合物を飲み水中に１ｍｇ／ｍｌ（約１００ｍｇ／ｋｇ／日）の濃度で 自由に与えた。 第２の実験において、マウスをシクロスポリンＡ（ＣｙＡ）で２日目から 10 日目（０日目が感染日である）に免疫抑制処理した。数群のマウスを処理しない （対照）か、またはファムシクロビルを用いて感染後２２時間から５.５または １０.５日まで毎日５０ｍｇ／ｋｇで２回経口処理する。１または４月経過後、 神経節を感染性ウイルスの復活について試験した。 その結果から、第２の実験において、ファムシクロビルまたはバラシクロビルを 用いる処理の効果が、ウイルス感染および疾患に対して有意に優れた効果である ことがわかる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 38/00 Ａ６１Ｋ 45/00 45/00 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １.単純ヘルペスウイルス感染症の治療および／または予防にて、同時に、別々 にまたは連続して用いるための組合せ製剤として、単純ヘルペスウイルスに対し て活性なヌクレオシド類似体および免疫抑制剤を有してなる医薬品。 ２.単純ヘルペスウイルス感染症を治療および／または予防する方法であって、 ヒトまたは動物対象に、単純ヘルペスウイルスに対して活性なヌクレオシド類似 体および免疫抑制剤またはその医薬上許容される塩もしくはエステルを投与する ことからなる方法。 ３．免疫抑制剤またはその医薬上許容される塩またはエステルを組合わせて投 与するための、単純ヘルペスウイルス感染症の治療および／または予防用の医薬 の製造における単純ヘルペスウイルスに対して活性なヌクレオシド類似体の使用 。 ４．ヌクレオシド類似体がアシクロビル／バラシクロビルまたはペンシクロビ ル／ファムシクロビルである請求項１、２または３記載の医薬品、方法または使 用。 ５．免疫抑制剤が細胞毒性剤、コルチコステロイドまたは非ステロイド系抗炎 症剤である請求項１、２、３または４記載の医薬品、方法または使用。 ６．免疫抑制剤がシクロホスファミド、シクロスポリンＡ、ヒドロコルチゾン またはデキサメタゾンである請求項５記載の医薬品、方法または使用。