NO316355B1 - Farmas degree ytisk produkt og anvendelse av dette for behandling og forebyggelseav herpes simplex-infeksjoner - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører et farmasøytisk produkt inneholdende en nukleosid analog aktiv mot herpes simplex-viruset (HSV) og et cytotoksisk middel, og anvendelse av nukleosidanalogen for behandling og forebyggelse av herpes simplex virusinfeksjoner

Sykdomsindikasjonen for herpes simplex subtype 1 (HSV-1) er herpes labiahs (forkjø-lelsessår), og sykdomsmdikasjon for herpes simplex subtype 2(HSV-2) er genital herpes

Herpes labialis er en vanlig verdensomspennende sykdom kjennetegnet ved gjentatte angrep med versikulære erupsjoner som vanligvis fremkommer på lepper og penoral hud Mange pasienter har rapportert smerte, svelling og betydelige kosmetiske ulemper assosiert med påfølgende sårskader Til tross for at det generelt er en liten sykdom kan konsekvensen av hyppige alvorlige angrep hos noen pasienter være hemmende Sykdommen er selvfølgelig selvbegrensende i lmmunkompetente individer og tilbakefal-lende episoder varer i 7-10 dager

Den første infeksjon med genital herpes kan være alvorlig (primær første episode) dersom pasienten ikke har tidligere sykehistore med labial eller genital herpesinfeksjon, mens en mindre alvorlig sykdom oppstår dersom en antistoffrespons er utviklet gjennom tidligere eksponering for HSV-ikke-pnmær første episode Det mest vanlige forløpet for primær genital herpes infeksjon er tilbakevendende sykdom Angrepsfrekvensen varie-rer meget, men det er sannsynlig at pasienten vil oppleve i gjennomsnitt 4-5 episoder pr år Symptomatologi i disse episodene er kjennetegnet ved smertefulle lesjoner som ut-vikles fra papuler og vesikler til sår og til slutt skorper Skadene kan være ledsaget av en rekke symptomer som innbefatter smerte, ømhet, kløing og svelling av påvirket område

EP-A-141927 (Beecham Group p 1 c) beskriver penciklovir, forbindelsen med formel

(A)

og salter, fosfatestere og acyldenvater derav, som antivirale midler Natriumsalthydratet til penciklovir er beskrevet i EP-A-216459 (Beecham Group p 1 c) Penciklovir og dets antivirale aktivitet er også beskrevet i Abstract P VI1-5 s 193 of'Abstract of 14th Int Congress of Microbiology<1>, Manchester, England 7-13 September 1986 (Boyd et al)

Oralt aktive bioforløpere av forbindelse med formel (A) har formel (B)

og salter og den vater derav som definert under formel (A), hvor X er Ci.6 alkoksy, NH2 eller hydrogen Forbindelser med formel (B) hvor X er Ci_6 alkoksy eller NH2 er beskrevet 1EP-A-141927 og forbindelsene med formel (B) hvon X er hydrogen, er beskrevet 1 EP-A-182024 (Beecham Group p 1 c) er foretrukne promedikamenter Et spesielt foretrukket eksempel på en forbindelse med formel (B) er den hvon X er hydrogen og hvon to OH-grupper er 1 form av acetyldenvatet, som beskrevet 1 eksempel 2 ifølge EP-A-182024, nedenfor referert til som famciklovir

Forbindelsene med formlene (A) og (B) og salter og denvater derav er blitt beskrevet som nyttige ved behandling av infeksjoner forårsaket av herpesvirus, så som herpes simplex type 1 og herpes simplex type 2 Alle referanser hen til penciklovir/famciklovir innbefatter farmasøytiske akseptable salter, så som hydroklond, og solvater, så som hydrater

Når anvendt hen, innbefatter betegnelsen "immunsuppressivt middel" farmasøytiske midler så som cytotoksiske midler som cyklofosfamid og cyklosponn A og korhkoste-roider så som hydrokortison og deksametason og ikke-steroidale anti-inflammatonske midler

I et foretrukket aspekt er det immunsuppressive middelet cyklosponn A

Anti-herpes simplex virus egenskapene til nukleosidanaloger så som penciklovir/famci-klovu- eller ayclovir forsterkes ved administrenng av forbindelsen sammen med et immunsuppressivt middel Bakgrunnen for dette var at i mus infisert med herpes simplex virus, er behandling med et antiviralt middel for å oppnå fjerning av viruset spesielt ef-fektivt når musene immunsuppnmeres med cyklosponn A

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig et farmasøytisk produkt, kjennetegnet ved at det omfatter en nukleosid analog aktiv mot herpes simplex viruset, utvalgt fra acyklovir, valaciklovir, penciklovir og famciklovir eller et farmasøytisk akseptabelt salt av disse, og et cytotoksisk middel eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne, som et kombinert preparat for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse for behandling og/eller forebyggelse av herpes simplex virusinfeksjoner

Oppfinnelsen tilveiebnnger videre en anvendelse av en nukleosidanalog ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne for fremstilling av et medikament for administrenng i forbindelse med et cytotoksisk middel, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette, for behandling og/eller forebyggelse av herpes simplex virusinfeksjoner

Ko-admmistrenng av penciklovir/famciklovir med et immunsuppressivt middel er spesielt nyttig for behandling av alvorlige og/eller langvange herpes simplex virusinfeksjoner

Det antivirale middelet så som penciklovir/famciklovir og det immunsuppressive middelet kan administreres som en enkelt farmasøytisk sammensetning omfattende effektive mengder av de to aktive ingredienser Alternativt kan de to aktive ingrediensene administreres sammen i form av to separate farmasøytiske sammensetninger for samtidig eller sekvensiell anvendelse Normalt vil de aktive ingrediensene administreres separat ifølge normale doserings- og admimstrenngsregimer for ingredienser gitt alene Igangsettelsen av administreringen kan være enten med det immunsuppresive middel eller det antivirale middel

Enhetsdosen av nukleosidanalogen kan for eksempel administreres 1 til 4 ganger pr dag Den nøyaktige dosen vil avhenge av admimstrasjonsmåten og hvor alvorlig tilstanden som skal behandles er, og det er å bemerke at det kan være nødvendig å utføre rutine-messige variasjoner i dosen avhengig av pasientens alder og vekt og lmmunkompromit-terte pasienter kan trenge en økt dosenng

Immunsuppressive midler administreres ifølge konvensjonelle administrasjonsmåler for det immunsuppressive middel som anvendes

Når de to aktive ingrediensene administreres som separate preparater, administreres de fortrinnsvis enteralt, så som oralt eller parenteralt (for eksempel lntramuskulært eller spesielt intravenøst)

Det farmasøytiske produkt ifølge oppfinnelsen kan formuleres på konvensjonell måte ved anvendelse av en eller flere fysiologiske akspetable bærere eller eksipienter Pro-duktene kan følgelig for eksempel formuleres for oral, bukkal, parenteral eller rektal administrenng Produkter for oral administrenng er fortrinnsvis i form av for eksempel

tabletter eller kapsler

Produkter for oral anvendelse så som tabletter og kapsler kan fremstilles ved konvensjonelle midler med farmasøytiske akseptable eksipienter så som bindemidler (for eksempel pregelatinisert maisstivelse, polyvinylpyrrohdon eller hydroksypropylmetylcellu-lose), fyllstoffer (for eksempel laktose, mikrokrystallinsk cellulose eller kalsiumhydro-genfosfat), smøremiddel (for eksempel magnesiumstearat, talk eller silika), oppløs-ningsmidler (for eksempel potetstivelse eller natnumsnvelsesglykollat), eller fuktemid-del (for eksempel natnumlaurylsulfat) Tablettene kan belegges ifølge fremgangsmåter som er velkjente innenfor fagområdet Væskepreparater for oral administrenng kan være i form av for eksempel oppløsninger, siruper eller suspensjoner, eller de kan være som et tørt produkt for gjenopprettelse med vann eller annen egnet bærer før anvendelse derav Slike flytende preparater kan fremstilles ved konvensjonelle midler med farmasøytiske akseptable additiver så som suspendenngsmidler (for eksempel sorbitol sirup, cellulosedenvater eller hydrogenerte spiselige fettstoffer), emulgenngsmidler (for eksempel lecitin eller akasie), ikke-vandige bærere (for eksempel mandelolje, oljeholdige estere, etylalkohol eller fraksjonerte vegetabilske oljer), og konserveringsmidler (for eksempel metyl eller propyl-p-hydroksybenzoater eller sorbinsyre) Preparatene kan også inneholde buffersalter, smaksstoffer, farvestoffer og søtmngsmidler etter behov

Preparater for oral administrenng kan formuleres for å tilveiebnnge kontrollert frigjø-ring av en eller begge aktive ingredienser

For parenteral administrenng kan preparatene være i en form egnet for bolus-injeksjon eller kontinuerlig infusjon Formulennger for injeksjon kan være i enhetsdosenngsform, for eksempel i sprøyter, ampuller eller i flerdose beholdere, tilsatt konservenngsmiddel

Sammensetningene kan være i form av suspensjoner, oppløsninger eller emulsjoner i olje eller vandig bærer, og kan inneholde formulenngsmidler så som suspendenngsmidler, stabilisenngsmidler og/eller dispergenngsmidler Alternativt kan de aktive ingrediensene være i pulverform for konstitusjon med en egnet bærer, for eksempel stenlt pyro-genfhtt vann, før anvendelse derav

For rektal administrenng kan sammensetningene formuleres som suppositoner eller re-tensjonsenemer, for eksempel inneholdende konvensjonelle suppositonske baser så som kakaosmør eller andre glycender

Topisk admimstrasjonsmåte er foretrukket ved behandling herpes labiahs og kremfor-mulennger, så som de beskrevet for penciklovir i WO 91/11187 (Beecham Group p 1 c ) er velegnet

De farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ifølge konvensjonelle teknikker som er velkjente innenfor farmasøytisk industn Slik at penciklovir/famciklovir og det immunsuppressive middel for eksempel kan blandes, om ønskelig, med egnede eksipienser Tabletter kan for eksempel fremstilles ved direkte kompresjon av en slik blanding Kapslene kan fremstilles ved fylling av blandingen sammen med egnede eksipienser på gelatinkapsler ved anvendelse av en egnet fyllema-skin Kontrollerte frigivelsesformer for oral eller rektal administrenng kan formuleres på konvensjonell måte for kontrollerte frigivelsesformer, kremer og andre formulennger for topisk administrenng formuleres på konvensjonell måte

Sammensetningene som kan anvendes ifølge oppfinnelsen kan om ønskelig være i en pakke eller dispergenngsinnretmng som kan inneholde én eller flere enhetsdoseformer inneholdende de aktive ingrediensene Pakken kan for eksempel omfatte metall eller plastfohe, så som bhsterpakker Pakken eller dispensenngsinnretmngen kan inneholde admimstrenngsinstruksjoner Når penciklovir/famciklovir og et immunsuppressivt middel skal administreres som to separate sammensetninger kan de være i form av for eksempel en dobbeltpakning

Det er å bemerke at en alternativ anti-herpes simplex virus nukleosidanalog som ganci-klovir kan anvendes istedenfor acyklovir/valaciklovir eller penciklovir/famciklovir i foreliggende oppfinnelse, ved et hensiktsmessig dosenngsmvå ifølge dets aktivitet

Informasjon med hensyn på struktur og aktivitet av nukleosidanaloger angitt ovenfor kan innhentes fra velkjente referanser innen farmasøytisk industri, så som "Pharmaprojects", PJB pubhcations Limited, Richmond, Surrey, U K eller fra 'R&D Focus', utstedt av IMS World pubhcations, 364 Euston Road, London NW1 3BL

Referanser til en anti-herpes simplex virus nukleosidanalog, inkludert forbindelser beskrevet i ovennevnte patentreferanse og spesifikke forbindelser nevnt ovenfor og salter derav, innbefatter solvater så som hydrater

Eksempler på farmasøytiske akseptable salter er som beskrevet i ovennevnte patentreferanse i navnet Beecham Group p 1 c og referansene sitert den, og innholdet er inkorpo-rert hen som referanse

Anti-herpes simplex virus nukleosidanaloger kan identifiseres ved standardmetoder Følgende resultater fra dyrestudier illustrerer oppfinnelsen

EKSPERIMENTER I MUS INFISERT MED HSV-1 VIRUS

En kutan infeksjon ble dannet ved inokulenng i øremushngen til mus med HSV-1 (SC 16) og effektene av oral famciklovir og valaciklovir på latent virusinfeksjon ble undersøkt

BALB/c hunnmus (Bantin and Kingman, Kingston, Hull, UK) ble levert 3-4 uker gamle og inokulert 1 uke senere Virussuspensjon (10 ul) inneholdende 5xl0<4> p f u ble inokulert i huden i venstre øremushng Hudtykkelsen ble daglig målt i de enkelte mus ved hjelp av et skyvelær (ref Nash et al, 1980, J Gen Virol 48,351-357) Mus ble daglig avlivet og vev fjernet for analysering av virus Andre mus ble 4 måneder gamle og ble deretter avlivet Trlgeminale ganglia og cervical dorsal rotgangha ble fjernet og dyrket sammen De kulturene som viste virusreplikasjon ble registrert som positive

Et første eksperiment omfattet grupper av ubehandlede immunkompetente mus (kontroll) og antivirusbehandlede mus der antivirusbehandhng ble initiert på dagene 1,2, 3, 4 eller 5 etter infeksjon (p i) og opphørte på dag 10 p i Forbindelsene ble administrert ad hbitum i drikkevannet med 1 mg/ml (omtrent 100 mg/kg/dag) 1 et andre eksperiment ble musene lmmunsupprimert med cyklosponn A (CyA) fra dag - 2 til dag =10 (dag 0 er infeksjonsdagen) Grupper av mus var ubehandlede (kontroll) eller behandlet med famciklovir oralt med 50 mg/kg to ganger daglig fra 22 timer etter infeksjon til 5,5 eller 10,5 dager Ganglia ble undersøkt for reaktivenng av infeksiøst virus 1 eller 4 måneder senere

Resultatene viser at i det andre ekspenmentet har effekten av behandling med famciklovir eller valaciklovir en betydelig større effekt på virusreplikasjon og sykdom

Antiviral/immunsuppressiv kombinasjonsterapi

Famciclovir er et eksempel på et antivirusmiddel Effektiviteten av antivirusterapien ved anvendelse av famciclovir i kombmasjon med det immunsuppressive middel cyklosponn A sammenlignes ved behandling av enten cyklosponn A eller famciclovir alene Fremgangsmåte

Mus med eller uten lmmunsuppresjon forårsaket av cyklosponn A (CyA) ble inokulert med herpes simplex-virus type 1 i øremushngen Behandlingen ble deretter utført med famciclovir (FCV) fra dagene 1 til 5 eller dagene 5 til 10 (etter infeksjon)

Resultater

Uten lmmunsuppresjon døde 20% av musene Med CyA-immunsuppresjon økte de kliniske tegnene, infeksjonen vedvarte og 50% av musene døde Behandling med FCV fra dagene 1-5 eller 5-10 etter infeksjon modererte sykdommen hos både immunkompetente og immunsuppnmerte mus, men oppløsning av kliniske tegn var mer markert hos immunsuppnmerte mus

ØRETYKKELSE

Det er tydelig ut i fra resultatene ovenfor at CyA-behandhngen øker øretykkelsen Dersom det antas at FCV vil være like effektiv i disse mus som de ubehandlede kontrolldyr og at FCV og CyA virker via uavhengige mekanismer, kan en predikert AUC i nærvær av CyA beregnes (AUC hos behandlede kontrollmus x % av kontroll for FCV alene) og dette kan sammenlignes med den observerte verdien

ØREVIRUSTITER

En tilsvarende analytisk prosess til den anvendt ovenfor for øretykkelsesdataene ble utført på ørevirustiterdataene

Konklusjon

For både øretykkelse og ørevirustiter er de observerte AUC betydelig lavere enn predikert Dette antyder at FCV er overraskende mer aktivt hos CyA-behandlede (immunsuppnmerte) mus enn hos immunkompentente mus

Claims (4)

1 Farmasøytisk produkt, karakterisert ved at det omfatter en nukleosidanalog aktiv mot herpes simplex viruset, utvalgt fra acyklovir, valaciklovir, penciklovir og famciklovir eller et farmasøytisk akseptabelt salt av disse, og et cytotoksisk middel eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne, som et kombinert preparat for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse for behandling og/eller forebyggelse av herpes simplex virusinfeksjoner

2 Anvendelse av en nukleosidanalog ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne for fremstilling av et medikament for administrenng i forbindelse med et cytotoksisk middel, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette, for behandling og/eller forebyggelse av herpes simplex virusinfeksjoner

3 Produkt ifølge krav 1, karakterisert ved at det cytotoksiske middelet er cyklofosfamid eller cyklosponn A

4 Anvendelse ifølge krav 2, karakterisert ved at det cytotoksiske middel er cyklofosfamid eller cyklosponn A