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Produits pharmaceutiques.
La présente invention concerne le traitement des encéphalites herpétiques et l'utilisation de composés dans la préparation d'un médicament à utiliser dans le traitement de tels états.
Lorsqu'il est utilisé ici, le terme"traitement" comprend la prophylaxie lorsqu'elle est appropriée.
Le document EP-A-308 065 (The Welcome Foundation Limited) décrit certains esters d'acide aminé du nucléoside purique, l'aciclovir comprenant le composé L-valinate de 2-[2-amino-l, 6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl) méthoxy]éthyle, le valaciclovir, comme ayant une biodisponibilité orale améliorée par rapport aux esters de l'alanine et de la glycine de l'aciclovir, décrits dans le document EP-A-99 493. Les propriétés du valaciclovir sont revues dans "Drugs of the Future" (18, 619-628).
Les encéphalites herpétiques (EH) sont, de loin, la complication la plus commune de l'infection du zona et sont une des douleurs les plus difficilement traitables [Strommen et al., Pharmacotherapy a, 52-68 (1988)]. Les patients qui développent des EH souffrent d'une douleur débilitante et souvent intraitable, qui peut persister pendant des mois ou même des années. Bien que rare chez les patients de moins de 50 ans, la fréquence des EH augmente fortement avec l'âge.
Il n'existe actuellement aucune thérapie éprouvée pour prévenir les EH. La douleur est due à une lésion du système nerveux et répond donc rarement aux analgésiques utilisés pour traiter la douleur associée à des dommages tissulaires. Cependant, il existe un besoin pour une thérapie qui soulage ou qui diminue la durée des encéphalites herpétiques.
Depuis de nombreuses années, l'aciclovir donné à 800 mg, 5 fois par jour, pendant 7 à 10 jours, a été le seul agent antiviral oral approuvé pour le traitement du zona
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sévère. Son efficacité dans l'atténuation des signes et symptômes aigus du zona a été établie, mais les effets de l'aciclovir sur les encéphalites herpétiques sont déterminés
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moins clairement [Wood M. J., Johnson. W., McKendrick M. W., Taylor J., Mandai B. K., Crooks J., A randomised trial of acyclovir for 7 days or 21 days with and without prednisolone for treatment of acute herpes zoster. New Engl.
J. Med. 330, 896-900 (1994)].
Les encéphalites herpétiques sont une complication commune sévère du zona. Dans les essais les plus importants de l'aciclovir pour le zona [McKendrick et al., Br. Med. J. 298,431 (1989)], on n'a montré aucune différence entre l'aciclovir et un placebo, ni dans la fréquence, ni dans la durée des encéphalites herpétiques, malgré l'engagement seulement de patients les plus susceptibles de développer des encéphalites herpétiques (par exemple, patients d'un certain âge). Cependant, dans deux essais plus restreints [Huff et al., Am. J. Med. 85 (supplément 2A), 84-9 (1988) ; Morton et Thompson, NZ. Med. J. 102,93-5 (1989)] qui engagent des patients jeunes et âgés en proportions à peu près égales, certains effets ont été observés pendant les 3 premiers mois, mais pas pendant les mois 4 à 6.
Lorsque l'une de ces études a été réanalysée [Huff et al., J. Med. Virol. l (supplément 1), 93-6 (1993)], un effet significatif a été observé sur toutes les douleurs associées au zona (à savoir, douleur continue depuis l'engagement dans l'étude jusqu'à arrêt complet), mais les encéphalites herpétiques n'étaient pas abordées.
En outre, une étude récente évaluant l'aciclovir administré pendant 7 à 21 jours, avec ou sans prednisolone concomitante pour le traitement du zona sévère, révèle que, bien que la douleur aiguë est réduite chez les patients traités par la prédnisolone concomitante ou pendant 21 jours d'aciclovir, par rapport à ceux qui ont reçu un traitement de 7 jours d'aciclovir seul, ni la fréquence de la douleur associée au zona, ni la période pour un arrêt complet de la
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douleur ne sont affectées par les 14 jours supplémentaires de traitement par l'aciclovir ou par la thérapie concomitante par la prédnisolone [New Engl. J. Med. 330, 896-900 (1994)]. Aucune information sur la durée des encéphalites herpétiques n'est donnée dans cette étude.
Ainsi, comme l'étude ne comprend pas de témoin placebo, on ne peut tirer aucune conclusion concernant l'effet de l'aciclovir sur les encéphalites herpétiques.
Beutner et al., dans"Abstract, American Academy of Dermatology Annual Meeting, San Fransisco, USA, 30 July- 4 August 1994", rapportent l'efficacité du valaciclovir pour les douleurs associées au zona.
On a à présent découvert que les composés cidessous sont efficaces dans la réduction de la durée des EH, lorsqu'ils sont donnés au patient pendant l'infection aiguë.
Conformément, la présente invention a pour objet un procédé de traitement des EH chez les humains, le procédé comprend l'administration à l'humain nécessitant un tel traitement d'une quantité efficace d'aciclovir ou d'un bioprécurseur, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable, d'un ester de phosphate et/ou d'un dérivé acylé de l'un des précédents.
Des exemples de bioprécurseurs, de sels pharmaceutiquement acceptables et de dérivés sont décrits dans les références de brevet européen précédentes, l'objet de ces derniers étant incorporé ici à titre de référence.
Un composé d'intérêt particulier est le valaciclovir, la forme orale bien absorbée de l'aciclovir (ACV).
Le composé, en particulier l'aciclovir ou le valaciclovir, peut être administré par la voie orale à des humains et peut être combiné sous la forme d'un sirop, de comprimés ou de capsules. Lorsqu 1 il est sous forme d'un comprimé, tout excipient pharmaceutique approprié pour formuler de telles compositions solides peut être utilisé, par exemple, le stéarate de magnésium, l'amidon, le lactose,
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le glucose, le riz, la fécule et la craie. Le composé peut aussi se présenter sous forme d'une capsule à ingérer par exemple en gélatine, contenant le composé, ou sous la forme d'un sirop, d'une solution ou d'une suspension.
Les excipients pharmaceutiques liquides appropriés comprennent l'alcool éthylique, la glycérine, le sérum physiologique et l'eau, auxquels on peut ajouter des agents aromatisants ou colorants pour former des sirops. Les formulations à libération retardée, par exemple, des comprimés comportant un enrobage kératinisé, sont aussi envisagées.
Four une administration parentérale, on prépare des formes de dosage unitaire fluides contenant le composé et un véhicule stérile. Le composé, suivant le véhicule et la concentration, peut être dissous ou en suspension. Les solutions parentérales sont normalement préparées en dissolvant le composé dans un véhicule et en stérilisant par filtration avant remplissage dans un flacon ou une ampoule appropriée et fermeture hermétique. Avec avantage, des adjuvants tels qu'un anesthésiant local, des conservateurs et des agents de tamponnage sont aussi dissous dans le véhicule. Pour augmenter la stabilité, la composition peut être gelée après remplissage des flacons et l'eau éliminée sous vide.
Les suspensions parentérales sont préparées sensiblement de la même manière, sauf que le composé est mis en suspension dans le véhicule plutôt que d'être dissous, et stérilisé par exposition à de l'oxyde d'éthylène avant mise en suspension dans le véhicule stérile. Avec avantage, un tensioactif ou un agent mouillant est inclus dans la composition, pour faciliter la distribution uniforme du composé de l'invention.
Comme il est de pratique classique, les compositions sont habituellement accompagnées de directives écrites ou imprimées d'utilisation pour le traitement médical envisagé.
Une quantité efficace pour traiter l'infection
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virale dépend de la nature et de la sévérité de l'infection, et du poids du mammifère.
Une unité de dosage appropriée contient de 50 mg à 1 g d'ingrédient actif, par exemple 800 mg dans le cas de l'aciclovir et 1000 mg dans le cas du valaciclovir. Ces doses peuvent être administrées jusqu'à 5 fois par jour, 5 fois par jour dans le cas de l'aciclovir et 2 à 3 fois par jour dans le cas du valaciclovir. La dose efficace du composé se base sur l'administration à un adulte de 70 kg de poids de corps.
Le traitement est, de préférence, commencé aussitôt que possible après apparition des symptômes, habituellement dans les 72 heures, de préférence, dans les 48 heures de l'attaque éruptive et dans les 36 ou 24 heures de l'attaque éruptive, si cela est possible.
La période de traitement est habituellement de 7 jours, bien qu'elle peut être plus courte ou plus longue que cela, par exemple, 5,6, 10,14, 21 jours ou pendant une période indéfinie.
Le traitement est particulièrement efficace dans le cas de patients de plus de 50 ans et on s'attend à ce que l'efficacité soit aussi démontrée chez des patients de plus de 60 ans, particulièrement chez des patients de plus de 70 ans.
La présente invention a aussi pour objet l'utilisation d'aciclovir ou d'un bioprécurseur, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un ester de phosphate et/ou un dérivé acyle de l'un des précédents, dans la préparation d'un médicament à utiliser dans le traitement des EH. Un tel traitement peut être réalisé de la manière décrite précédemment.
La présente invention a, en outre, pour objet une composition pharmaceutique à utiliser dans le traitement des EH, qui comprend une quantité efficace d'aciclovir ou d'un bioprécurseur, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable, d'un ester de phosphate et/ou d'un dérivé acyle de l'un des
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précédents, et un excipient pharmaceutiquement acceptable. Ces compositions peuvent être préparées de la manière décrite ci-après.
Les données cliniques suivantes illustrent l'invention.
Données cliniques.
Des patients de 18 ans ou plus, diagnostiqués cliniquement comme présentant une infection du zona non compliquée, sur base d'un jugement clinique, qui ont donné un consentement informé écrit, peuvent être choisis pour entrer dans l'étude. Les critères d'exclusion comprennent les patients qui manifestent une attaque du zona depuis plus de 72 heures, des complications du zona (par exemple, des implications oculaires ou viscérales, un zona disséminé), la présence de croûtes à l'engagement, les patients présentant une maladie sous-jacente sévère (par exemple, individus immunocompromis et/ou infectés par le HIV) ou les femmes enceintes ou en période d'allaitement.
On interdit aux patients toute prise concomitante d'une thérapie antivirale ou immunomodifiante et toute médication topique qui pourrait être appliquée aux lésions de zona pendant le cours de l'étude.
On donne aux patients l'instruction de revenir à la clinique pour une évaluation des lésions et des douleurs, chacun des 7 jours de la thérapie et chacun des 7 jours suivant la thérapie. Les patients avec des lésions complètement encroûtées au jour 7, sont examinés chaque jour de la semaine suivant la thérapie. Après le jour 14, des visites hebdomadaires sont nécessaires pour tous les patients jusqu'à ce que toutes les lésions aient perdu leurs croûtes. On établit chez les patients la présence d'encéphalites herpétiques à intervalles mensuels suivant la guérison, pendant 5 mois supplémentaires.
Le nombre de papules, vésicules, ulcères et croûtes dans le dermatome primaire est enregistré sous forme de rien, faible ( < 25 lésions), moyen (25 à 50 lésions) ou
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grave ( > 50 lésions). Un échantillon de culture virale est pris comme ligne de base et quotidiennement ensuite tant que les vésicules sont présentes. On demande aux patients de classer l'intensité de leur douleur sur une échelle d'aucune, légère, moyenne ou sévère.
L'effet du traitement sur le soulagement de la douleur suivant la guérison est établi en déterminant le temps moyen à soulager la douleur. A 90 jours après la guérison, 60% des patients n'ont plus de douleur. Chez les patients de 50 ans ou plus, le temps moyen pour soulager la douleur après la guérison est de 57 jours.
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<tb>
Temps <SEP> de <SEP> soulagement <SEP> Aciclovir
<tb> 800 <SEP> mg <SEP> *
<tb> (jours)'
<tb> N <SEP> 56
<tb> Moyen <SEP> 58
<tb> Ql <SEP> 30
<tb> Q3 <SEP> 139
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* 5 fois par jour par administration orale.
Temps de soulagement : moments auxquels au moins 5% (Ql)/
50% (Moyen) ou 75% (Q3) des patients ne ressentent plus de douleur.
Lorsque les chiffres sont comparés à ceux pour le famciclovir (FCV) et un placebo, les résultats sont les suivants.
Les temps moyens pour soulager la douleur après guérison dans une première étude sont comparés à ceux observés au cours d'une deuxième étude pour tous les patients et chez des patients de 50 ans ou davantage, pour confirmer que la vitesse de soulagement de la douleur est du même ordre pour le famciclovir et pour établir
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l'amélioration de l'aciclovir (ACV) par rapport au placebo.
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<tb>
<tb> Etude <SEP> Groupe <SEP> FCV <SEP> FCV <SEP> FCV <SEP> Placeb <SEP> ACV
<tb> 250 <SEP> mg <SEP> 500 <SEP> mg <SEP> 750 <SEP> mg <SEP> 0
<tb> 1ère <SEP> tous <SEP> 56 <SEP> 51 <SEP> 38 <SEP> 58
<tb> 2ième <SEP> tous <SEP> 63 <SEP> 61 <SEP> 119
<tb> 1ère <SEP> #50 <SEP> 56 <SEP> 55 <SEP> 43 <SEP> 57
<tb> ans
<tb> 2ième <SEP> #50 <SEP> 63 <SEP> 63 <SEP> 163
<tb> ans
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