DE69430545T2

DE69430545T2 - Verwendung von penciclovir zur behandlung von postherpetischer neuralgie

Info

Publication number: DE69430545T2
Application number: DE69430545T
Authority: DE
Inventors: James Boon; Ronald Griffin
Original assignee: Novartis International Pharmaceutical Ltd
Current assignee: Novartis International Pharmaceutical Ltd
Priority date: 1993-10-05
Filing date: 1994-10-04
Publication date: 2002-11-07
Anticipated expiration: 2014-10-05
Also published as: WO1995009632A1; CA2173505C; EP0804199B1; EP0804199A1; HK1004115A1; AU7788494A; JPH10513434A; ATE216885T1; CY2375B1; AP9400684A0; CN1082816C; CA2173505A1; IL111138A; JP3768527B2; IL111138A0; DK0804199T3; ES2176258T3; AP616A; PT804199E; US5866581A

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung der Postherpesneuralgie.
Wenn es hierin verwendet wird, umfaßt "Behandlung" die Prophylaxe, wie dies geeignet ist.
Die EP 0 141 927 A (Beecham Group p.l.c.) beschreibt Penciclovir, nämlich die Verbindung der Formel (A):
und Salze, Phosphatester und Acylderivate hiervon als antivirale Mittel. Das Natriumsalzhydrat von Penciclovir ist in EP 0 216 459 A (Beecham Group p.l.c.) beschrieben. Penciclovir und dessen antivirale Aktivität ist auch in Abstract P. V11-5 Seite 193 in Abstracts of 14th Int. Congress of Microbiology, Manchester, England 7.-13. September 1986 beschrieben (Boyd et al.).
Oral aktive Biovorläufer der Verbindung der Formel (A) sind die der Formel (B)
und Salze und Derivate hiervon, wie sie unter Formel (A) definiert sind, worin X für C&sub1;-C&sub6; Alkoxy, NH&sub2; oder Wasserstoff steht. Die Verbindungen der Formel (8), worin X für C&sub1;-C&sub6; Alkoxy oder NH&sub2; steht, die in EP 0 141 927 A beschrieben sind und die Verbindungen der Formel (B), worin X für Wasserstoff steht, die in EP 0 182 024 A (Beecham Group p.l.c.) beschrieben sind, sind bevorzugte Prodrugs. Ein besonders bevorzugtes Beispiel einer Verbindung der Formel (B) ist das, worin X für Wasserstoff steht und worin die zwei OH-Gruppen in Form des Acetylderivats vorliegen, das in Beispiel 2 der EP 0 182 024 A beschrieben ist, das hierin später als Famciclovir bezeichnet wird.
Die Verbindungen der Formeln (A) und (B) und die Salze und Derivate hiervon wurden als potentiell wirksam bei der Behandlung von Infektionen beschrieben, die durch Herpesviren verursacht werden, wie Herpes simplex Typ 1, Herpes simplex Typ 2, Varicella zoster und Epstein-Barr Viren.
Die Postherpesneuralgie (PHN) ist bei weitem die häufigste Komplikation der Herpes zoster Infektion und ist eine der widerstandsfähigsten Schmerzstörungen (Strommen et al., Pharmacotherapy, 1988, 8: 52-68). Patienten, die eine PHN entwickeln, leiden an einem entkräftenden und oft widerstandsfähigen Schmerz, der über Monate oder sogar Jahre bestehen bleiben kann. Obwohl sie bei Patienten unter einem Alter von 50 selten ist, nimmt die Häufigkeit für PHN mit zunehmendem Alter steil zu.
Es besteht derzeit keine erprobte Therapie zur Verhinderung der PHN. Dieser Schmerz kommt durch die Verletzung des Nervensystems zustande und reagiert daher selten auf Analgetika, die zur Behandlung von Schmerz verwendet werden, der mit einer Gewebeläsion zusammenhängt. Daher besteht ein Bedarf für eine Therapie, die die Postherpesneuralgie lindert oder deren Dauer verkürzt.
Es wurde nun festgestellt, daß die obigen Verbindungen insbesondere bei der Reduzierung der PHN Dauer wirksam sind, wenn sie dem Patienten während der akuten Infektion verabreicht werden.
Demnach liefert die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der PHN beim Menschen, wobei die Verwendung die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (A)
oder eines Biovorläufers oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, physiologischen Esters und/oder Acylderivats eines der Vorangehenden an einen Menschen umfaßt, der einer solchen Behandlung bedarf.
Der Ausdruck "Acylderivat", wie er hierin verwendet wird, umfaßt jedes Derivat der Verbindungen der Formel (A), worin eine oder mehrere Acylgruppen vorkommen. Solche Derivate sind als Biovorläufer der Verbindungen der Formel (A) zusätzlich zu den Derivaten eingeschlossen, die per se biologisch aktiv sind.
Die Verbindung der Formel (A) kann in einer der Formen vorliegen, die in EP 0 216 459 A beschrieben sind (Beecham Group p.l.c.).
Beispiele für Biovorläufer, pharmazeutisch annehmbare Salze und Derivate sind in den vorher erwähnten europäischen Patenten beschrieben, deren Gegenstand hiermit eingeführt ist.
Eine bestimmte Verbindung der Formel (B) von Interesse ist 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2- aminopurin, die als Famciclovir (FCV) bekannt ist, die oral gut absorbierte Form von Penciclovir (PCV).
Die Verbindung der Formel (A), Biovorläufer, Salze und Derivate können hergestellt werden, wie dies in den vorher erwähnten europäischen Patenten beschrieben ist.
Die Verbindung, insbesondere Famciclovir, kann über den oralen Weg an Menschen verabreicht werden und kann in Form von Sirup, Tabletten oder Kapseln verabreicht werden. Wenn sie in Form einer Tablette vorkommen, kann jeder pharmazeutische Träger verwendet werden, der zur Formulierung von solchen festen Zusammensetzungen geeignet ist, beispielsweise Magnesiumstearat, Stärke, Lactose, Glucose, Reis, Mehl und Kreide. Die Verbindung kann auch in Form einer eßbaren Kapsel, beispielsweise aus Gelatine, die die Verbindung enthält, oder in Form eines Sirups, einer Lösung oder einer Suspension vorliegen. Geeignete flüssige pharmazeutische Träger sind unter anderem Ethylalkohol, Glycerin, Kochsalzlösung und Wasser, wozu Geschmacks- oder Farbstoffe unter Bildung von Sirupen zugegeben werden können.
Für die parenterale Verabreichung werden flüssige Einheitsdosierungsformen hergestellt, die die Verbindung und einen sterilen Träger enthalten. Die Verbindung kann in Abhängigkeit des Trägers und der Konzentration entweder suspendiert oder gelöst sein. Parenterale Lösungen werden normalerweise durch Lösen der Verbindung in einem Träger und einer Filtersterilisation vor dem Einfüllen in ein geeignetes Gläschen oder eine Ampulle und einem Zuschmelzen hergestellt. Vorteilhafterweise werden auch Adjuvantien, wie Lokalanästhetika, Konservierungsmittel und Puffer im Träger gelöst. Um die Stabilität zu erhöhen, kann die Zusammensetzung nach dem Einfüllen in das Gläschen gefroren werden und das Wasser kann unter Vakuum entfernt werden.
Parenterale Suspensionen werden im wesentlichen auf dieselbe Weise hergestellt, außer daß die Verbindung im Träger suspendiert anstatt gelöst und durch Aussetzen gegenüber Ethylenoxid vor dem Suspendieren im sterilen Träger sterilisiert wird. Vorteilhafterweise wird ein oberflächenaktives Mittel oder Netzmittel in die Zusammensetzung eingearbeitet, um eine gleichförmige Verteilung der erfindungsgemäßen Verbindung zu erleichtern.
Bevorzugte parenterale Formulierungen umfassen wäßrige Formulierungen mittels sterilem Wasser oder normaler Kochsalzlösung bei einem pH von etwa 7,4 oder mehr, die insbesondere Penciclovir-Natriumsalzhydrat enthalten.
Wie es herkömmliche Praxis ist, werden die Zusammensetzungen gewöhnlich von geschriebenen oder gedruckten Anweisungen zur Verwendung in der in Betracht kommenden medizinischen Behandlung begleitet.
Eine Menge, die zur Behandlung der Virusinfektion wirksam ist, hängt ab von der Art und Schwere der Infektion und dem Gewicht des Säugers.
Eine geeignete Dosierungseinheit könnte 50 mg bis 1 g Wirkstoff, beispielsweise 100 bis 500 mg enthalten. Solche Dosen können 1 bis 4 Mal am Tag oder gewöhnlicher 2 oder 3 Mal am Tag verabreicht werden. Die wirksame Dosis einer Verbindung liegt im allgemeinen im Bereich von 0,2 bis 40 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag oder gewöhnlicher 10 bis 20 mg/kg pro Tag. Im Fall von Famciclovir würde die Dosiseinheit 250 mg, 500 mg oder 750 mg, vorzugsweise 250 mg oder 500 mg betragen.
Die Behandlung wird vorzugsweise so früh wie möglich nach dem Einsetzen der Symptome ausgeführt, gewöhnlich innerhalb von 72 Stunden, vorzugsweise innerhalb von 48 Stunden nach dem Einsetzen des Hautausschlags.
Die Behandlungsperiode beträgt gewöhnlich 7 Tage.
Die Behandlung ist insbesondere wirksam bei Patienten mit einem Alter von mehr als 50 Jahren, und die Wirksamkeit sollte sich ferner auch bei Patienten mit einem Alter von mehr als 60 Jahren, speziell Patienten mit einem Alter von mehr als 70 Jahren zeigen.
Die vorliegende Erfindung liefert auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (A) oder eines Biovorläufers oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Phosphatesters und/oder Acylderivats von einem der Vorangehenden zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von PHN. Eine solche Behandlung kann auf die vorher beschriebene Weise ausgeführt werden.
Die Verbindung der Formel (A) und deren Prodrugs zeigen einen synergistischen antiviralen Effekt in Zusammenhang mit Interferonen und die Behandlung mittels Kombinationsprodukten, die diese zwei Komponenten für die sequentielle oder gleichzeitige Verabreichung über den gleichen oder unterschiedliche Wege umfassen, und liegen daher innerhalb der Absicht der vorliegenden Erfindung. Solche Produkte sind in EP 0 271 270 A (Beecham Group p.l.c.) beschrieben.
Die folgenden klinischen Daten und die Veröffentlichung mit dem Titel "Famciclovir zur Behandlung der akuten Erkrankung und der Postherpesneuralgie" erläutern die Erfindung (Referenz: Tyring et al., Zusammenfassung 1540 der 32. Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, New Orleans, American Society of Microbiology, 1993).

Klinische Daten

Es wird eine aussagekräftige, randomisierte Doppelblindstudie ausgeführt, um FCV, das mit 500 mg und 750 mg dreimal am Tag für 7 Tage mit Plazebo zur Behandlung von unkompliziertem Herpes zoster dosiert wird, zu vergleichen. 419 immunkompetente Patienten, die ≥ 18 Jahre alt sind und deren Zosterausschlag für ≤ 72 Stunden aufgetreten ist, werden ausgewählt. Die Patienten werden auf den Läsionszustand und die Schmerzpräventionstherapie täglich für 1 Woche, täglich bis zur vollen Krustenbildung während der Woche 2 und dann wöchentlich untersucht, bis die Krusten abgefallen sind. Beide FCV Dosierungen sind gleichstark wirksam und reduzieren die Dauer der VZV Erholung von den Zosterläsionen und die Zeit bis zum Abheilen der Zosterläsionen signifikant im Vergleich zur Gruppe, die mit Plazebo behandelt wurde. Zusätzlich wird ein statistisch signifikanter Rückgang während der Dauer der akuten Schmerzphase für mit Famciclovir behandelte Patienten detektiert, die einen ersten Hautausschlag zeigen, im Vergleich zum Plazebo. Die Wirkung von Famciclvir auf PHN (definiert als Schmerz bei oder nach der Heilung) wird durch Untersuchung des Schmerzes während 5 Besuche im Abstand von je einem Monat nach der Heilung evaluiert. Die Dauer der PHN für alle Altersgruppen wird signifikant von 128 Tagen auf 62 und 55 Tage nach einer Behandlung mit jeweils 500 mg und 750 mg Famciclovir verringert. Es bestehen keine signifikanten Unterschiede in den Sicherheitsprofilen zwischen Famciclovir und dem Plazebo. Zusammengefaßt zeigt diese Studie, daß dreimal täglich dosiertes Famciclovir eine wirksame und gut tolerierte Behandlung für Patienten mit einer akuten Herpes zoster Infektion ist, die die Zeit bis zur Auflösung der Hautläsion und die Dauer der PHN signifikant verringert.
Die mittleren Zeiten bis zum Nachlassen des Schmerzes nach der Heilung in der obigen Studie werden mit denen verglichen, die in einer zweiten Studie (nicht Plazebo-kontrolliert) bei allen Patienten und bei Patienten mit einem Alter von mehr als 50 beobachtet werden, um zu bestätigen, daß die Geschwindigkeit der Schmerzverringerung in derselben Größenordnung liegt.
Diese Ergebnisse unterstützen daher die Schlußfolgerungen aus der durch Plazebo kontrollierten Untersuchung, daß Famciclovir einen signifikanten klinischen Nutzen bei der Verkürzung der Dauer der Postherpesneuralgie liefert.

Famciclovir zur Behandlung von akutem Herpes zoster:

Auswirkungen auf die akute Erkrankung und die Postherpesneuralgie

(Famciclovir for the Treatment of Acute Herpes Zoster: Effects on Acute Disease und Postherpetic Neuralgia)

Autoren:

Stephen Tyring, MD, PhD,* Rick A. Barbarash, PharmD, James E. Nahlik, MD, Anthony Cunningham, MBBS, MD,§ John Marley, MD, Madalene Heng, MDY Terry Jones, MD,** Ted Rea, MD,** Ron Boon, B. Sc.(Hons)., C. Biol., M.I. Biol. Robin Saltzman, MD, und The Collaborative Famciclovir Herpes Zoster Study Group

Zuordnung der Autoren:

*University of Texas Medical Branch, Galveston, TX und St. John Hospital, Nassau Bay, TX; St Louis University, St Louis, MO; Deaconess Family Medicine, St Louis, MO; §Westmead Hospital, Westmead, Australia; University of Adelaide, Adelaide, Australia; VA Medical Center, Sepulveda, CA; **Volunteers in Pharmaceutical Research, Bryan TX; SmithKline Beecham Pharmaceuticals, Brentford, Middlesex, United Kingdom und Philadelphia, PA.

Korrespondenzautor/Autor für Nachdruckanfragen:

Stephen Tyring, MD, PhD
University of Texas Medical Branch
Center for Clinical Studies
2060 Space Park Drive, Suite 200
Nassau Bay, IX 77055
Telefon: (713) 333-2288
Fax: (713) 333-2338
Unterstützt durch einen Zuschuß von SmithKline Beecham Pharmaceuticals.
Kurztitel: Famciclovir: Wirkungen auf akuten Zoster und PHN (Famciclovir: Effects on Acute Zoster and PHN)

Zusammenfassung

Ziel: Die Wirkung der Behandlung mit Famciclovir sowohl auf die akuten Anzeichen als auch Symptome von Herpes zoster und Postherpesneuralgie zu dokumentieren.
Ansatz: Eine randomisierte, doppelt blinde, Plazebo-kontrollierte Multicenterstudie
Rahmen: 36 Zentren in den Vereinigten Staaten, Kanada und Australien
Patienten: Erwachsene (419) mit unkompliziertem Herpes zoster
Behandlung: Die Patienten werden innerhalb 72 Stunden nach dem Einsetzen des Hautausschlags randomisiert und erhalten 500 mg Famciclovir, 750 mg Famciclovir oder ein Plazebo dreimal täglich für sieben Tage.
Messungen: Die Läsionen werden täglich für bis zu 14 Tage bis zur vollen Krustenbildung und dann wöchentlich bis zum Abheilen untersucht. Man erhält täglich virale Kulturen, wenn die Vesikel präsent sind. Bei jedem Besuch wird der Schmerz untersucht, bei dem auch Läsionsuntersuchungen ausgeführt werden, und dann für 5 Monate nach dem Abheilen. Die Verträglichkeit wird für die Dauer der Studie untersucht.
Ergebnisse: Famciclovir wird gut vertragen mit einem Verträglichkeitsprofil, das mit dem des Plazebos vergleichbar ist. Famciclovir beschleunigt die Läsionsheilung signifikant und verringert die Dauer der viralen Schuppung. Am wichtigsten ist, daß die mit Famciclovir behandelten Patienten ein signifikant schnelleres Nachlassen der Postherpesneuralgie (~ 2-fach schneller) im Vergleich mit Plazeboempfängern aufweisen, was zu einer etwa zweimonatigen Verringerung der mittleren Dauer der Postherpesneuralgie führt.
Schlußfolgerungen: Famciclovir, das oral mit 500 mg oder 750 mg dreimal täglich für sieben Tage verabreicht wird, ist eine wirksame und gut tolerierte Behandlung für Herpes zoster und verringert die Dauer der am meisten ermüdenden Komplikation, nämlich der Postherpesneuralgie.

Einführung

Herpes zoster (Gürtelrose) tritt bei 20% der Population auf und das Auftreten der Erkrankung nimmt im Aller zu (drei- bis vierfach) (1). Der charakteristische Zosterhautausschlag wird oft einem signifikanten Schmerz, Dysästhesien und Hautüberempfindlichkeit begleitet. Die ungelöste Herausforderung der Behandlung von Patienten mit akutem Zoster ist die Linderung des chronischen Schmerzes. Bei vielen Patienten verliert sich der Schmerz, wenn der betroffene Hautbereich wieder normal wird. Jedoch erleben einige Patienten weiterhin einen Schmerz lange nach der Heilung und dies wird herkömmlich als Postherpesneuralgie bezeichnet. Postherpesneuralgie ist bei weitem die häufigste Komplikation der Herpes zoster Infektion und ist eine der hartnäckigsten Schmerzstörungen (2, 3). Das Auftreten der Postherpesneuralgie nimmt steil mit zunehmenden Alter zu (4, 5), wobei fast die Hälfte der Patienten über 60 Jahren an dieser Komplikation leiden (2, 5). Die Postherpesneuralgie ist bei älteren Patienten auch ernster und persistiert länger als bei jungen Patienten (3) und ist klar die problematischste Komponente des Erkrankungsprozesses sowohl für den Patienten als auch für den Arzt. Obwohl für viele Jahre Acyclovir das einzige orale Antivirusarzneimittel war, das zur Behandlung von Patienten mit akuten Herpes zoster Infektionen zugelassen war, bleibt immer noch kontrovers, ob es einen Effekt auf die Postherpesneuralgie hat (6-10).
Famciclovir ist die gut absorbierte (77% bioverfügbar) (11) orale Form von Penciclovir, einem neuen antiviralen Mittel mit einer Aktivität gegen Varicella-Zoster Virus (VZV), Herpes simplex Virus (HSV) Type 1 und 2 und Eppstein-Barr Virus (12-15). Die in vitro Stärke sowohl von Penciclovir als auch von Acyclovir sind von der Wirtszelle und dem verwendeten Testverfahren abhängig, sind aber im allgemeinen vergleichbar (14-16). Die um 50 % den Plaque hemmenden Konzentrationen (HK&sub5;&sub0;) betragen bei VZV-infizierten humanen Lungenfibroblasten jeweils 4,0 ± 1,5 ug/ml und 4,0 ± 1,1 ug/ml für Penciclovir und Acyclovir (14). Ein potentiell klinisch wichtiges Merkmal von Penciclovirtriphosphat (PCV-TP) ist, daß es in Virus-infizierten Wirtszellen länger als Acyclovirtriphosphat (ACV-TP) persistiert (17). Für VZV-infizierte Zellen beträgt die intrazelluläre Halbwertszeit von PCV- TP 9,1 Stunden, im Gegensatz dazu für ACV-TP 0,8 Stunden (17, 18). Daher hat PCV-TP das Potential, die virale Replikation weiterhin zu hemmen, sogar wenn die Serumkonzentrationen unterhalb des hemmenden Spiegels liegen. Die Konsistenz der oralen Bioverfügbarkeit verknüpft mit einer bevorzugten intrazellulären Halbwertszeit von PCV- TP in VZV-infizierten Zellen legt nahe, daß Famciclovir klinisch wichtige Vorteile bei der Behandlung von Herpes zoster Infektionen gegenüber der derzeit verfügbaren Therapie aufweist: Eine verringerte Gesamttagesdosis und eine verringerte Dosierungsfrequenz. Ebenfalls besteht die Erwartung, daß eine vollständigere Abdeckung der antiviralen Aktivität während der Dosierungsperiode zu einer verbesserten klinischen Wirksamkeit führen könnte, speziell in Bezug auf die Postherpesneuralgie. Als Ergebnis wird eine Studie konzipiert, um die Wirkungen von Famciclovir auf den akuten Herpes zoster und die Postherpesneuralgie zu untersuchen.

Methoden

Studiendesign

Diese Studie ist eine randomisierte, doppelt blinde, Plazebo-kontrollierte Multicenterstudie, um die Wirksamkeit und die Verträglichkeit von 500 mg oder 750 mg Famciclovir gegenüber einem Plazebo zu untersuchen, die dreimal am Tag für sieben Tage zur Behandlung von Patienten mit unkomplizierter akuter Herpes zoster Infektion verabreicht werden.
Patienten mit einem Alter über 18 Jahre, bei denen klinisch eine unkomplizierte Herpes zoster Infektion auf der Grundlage einer klinischen Beurteilung diagostiziert wurde und die ihre schriftliche Zustimmung gegeben haben, sind zum Eintritt in die Studie berechtigt. Ausschlußkriterien umfassen Patienten mit einem Zosterhautausschlag, der für mehr als 72 Stunden aufgetreten ist, mit Komplikation bei Herpes zoster (beispielsweise Beteiligung des Auges oder der inneren Organe, disseminierter Zoster), mit dem Auftreten von Krusten beim Entstehen, Patienten mit einer anderen schweren zugrundeliegenden Erkrankung (beispielsweise immungeschwächt und/oder HIV infizierte Individuen) oder schwangere oder stillende Frauen.
Die Patienten dürfen während dem Verlauf der Studie keine gleichzeitige antivirale oder immunmodifizierende Therapie und jegliche Art topischer Medikation erhalten, die bei Zosterläsionen angewendet werden würden.

Patientenuntersuchungen

Die Patienten werden angehalten, für die Evaluierungen von Läsionen und Schmerzen an allen sieben Therapietagen und jeden Tag für die nächsten Tage nach der Therapie in die Klinik zu kommen. Patienten mit Läsionen, die am Tag 7 vollkommen mit Krusten überzogen sind, werden an jedem der anderen Tage in der Woche nach der Behandlung untersucht. Nach dem Tag 14 sind wöchentliche Besuche für alle Patienten erforderlich, bis alle Läsionen ihre Krusten verloren haben. Die Patienten werden in monatlichen Intervallen nach der Abheilung für weitere 5 Monate auf das Vorkommen der Postherpesneuralgie untersucht.
Die Anzahl an Papeln, Vesikeln, Ulcera und Krusten innerhalb des primären Dermatoms werden als ohne, mild (< 25 Läsionen), moderat (25-50 Läsionen) oder schwer (> 50 Läsionen) aufgezeichnet. Es wird eine Probe für die virale Kultur am Anfang entnommen und hiernach täglich, während Vesikel vorhanden sind. Die Patienten werden gebeten, die Intensität ihres Schmerzes auf einer Skala von ohne, mild, moderat oder schwer einzuordnen.
Schädliche Ereignisse werden bei jedem Besuch gemäß Zeitpunkt des Einsetzens, Dauer, Schwere und durch den Untersuchenden definierte Beziehung zur Studienmedikation untersucht. Man erhält Blutproben zur Untersuchung der Chemie und Hämatologie und Urinproben für eine Teststreifenanalyse vor dem Beginn der Studienmedikation und am Ende der Therapiesitzung.

Statistische Analyse

Die Wirksamkeitsendpunkte werden durch Standardüberlebensmethoden analysiert. Die Analysen verwenden das proportionale Gefahrenregressionsmodell von Cox (19). Zeitabhängige Co-Varianten werden modelliert, um die proportionale Gefahrenabschätzung zu evaluieren und ein Modell, das die Hautwirkungen der Behandlung umfaßt, wird zur Untersuchung der Wirksamkeit verwendet. Statistische Schlußfolgerungen basieren auf der Signifikanz von abgeschätzten Gefahrverhältnissen. Diese werden so konstruiert, daß die Werte, die größer als eins sind, eine schnellere Geschwindigkeit der Ereignisse bei Famciclovir behandelten Patienten anzeigen, als das Plazebo. Es werden zwei Vergleiche für jeden Endpunkt durchgeführt: 500 mg Famciclovir gegenüber Plazebo und 750 mg gegenüber Plazebo. Zusätzlich werden Kaplan-Meier Abschätzungen des kumulativen Anteils an Patienten, die ein Ereignis erreichen, verwendet, um graphisch die Versuchsergebnisse zu erläutern. Proportionsdaten werden durch Fischers exakten Test (2-fach) analysiert.
Die primäre Wirksamkeitsvariable ist die Zeit bis zur vollen Krustenbildung. Sekundäre Variablen umfassen die Dauer der viralen Schuppung, die Zeit bis zum Abklingen von Vesikeln, Ulcera, Krusten und akutem Schmerz und die Dauer der Postherpesneuralgie (das heißt die Zeit bis zum Abklingen des Schmerzes nach der Heilung). Die Heilung wird als erster Besuch definiert, bei dem ein Patient keine Papeln, Vesikeln, Ulcera oder Krusten aufweist und sie nicht bei einem späteren Besuch entwickelt. Ähnlich ist die Zeit bis zum Abklingen eines Parameters die Zeit, die bis zum Aufhören des Parameters verstreicht, wobei dieser zu keinem späteren Zeitpunkt berichtet wird. Die Dauer der viralen Schuppung wird als Anzahl an Tagen von der ersten Dosis der Studienmedikation bis zur letzten positiven Kultur gemessen.
Das Teilnehmerziel vor der Studie betrug 300 Patienten (100 pro Gruppe). Diese Teilnehmerzahl liefert eine 80% Aussagekraft zur Detektion eines signifikanten Unterschieds zum Plazebo, wobei ein wahres Gefahrenrisiko von 1,5 und eine exponentielle Zeit bis zur vollen Krustenbildung (oder Zeit bis zum Ereignis) angenommen wird. Die Daten sowohl aus den Populationen "Behandlungsabsicht" (die Patienten erhalten zumindest eine Dosis der Studienmedikation) und "evaluierbare Wirksamkeit" (Patienten liegen innerhalb des Protokolls) werden analysiert. Da die Ergebnisse beider Analysen im allgemeinen vergleichbar sind, werden die Daten in der vorliegenden Schrift für die Population Behandlungsabsicht gezeigt, falls nichts anderes angegeben ist. Vorher definierte Untergruppen in Bezug auf Alter, Dauer des Hautausschlags beim Beginn und Schwere des Hautausschlags beim Beginn werden ebenfalls untersucht. Die Verträglichkeitsanalyse umfaßt alle Patienten, die zumindest eine Dosis der Studienmedikation erhalten haben. Jede Analyse umfaßt alle Patienten, die eine Information für den entsprechenden Endpunkt liefern. Das ist beispielsweise die Analyse der Zeit bis zum Verlust der Krusten einschließlich aller Patienten, die während der Studie Krusten aufgewiesen haben.

Ergebnisse

Demographie

Die Merkmale aller randomisierten Patienten (n = 419) sind in Tabelle 1 gezeigt, einschließlich Geschlecht, Alter, Dauer des Hautausschlags, Lage des Hautausschlags, Schwere des Hautausschlags und Schwere des Schmerzes. Etwa die Hälfte der Patienten sind weiblich. Das Durchschnittsalter beträgt 50 Jahre. Über die Hälfte der Patienten haben einen schweren Hautausschlag beim Beginn und mehr als 60% der Patienten haben einen moderaten oder schweren Zosterschmerz zu Beginn.

Dermatologische Untersuchung

Die Famciclovirbehandlung beschleunigt signifikant die Abheilung der Läsion im Vergleich zum Plazebo, wie dies durch kürzere Zeiten bis zur vollen Krustenbildung, zum Verlust der Vesikel, zum Verlust der Ulcera und zum Verlust der Krusten gezeigt wird. Im allgemeinen sind die Analysen sowohl für Population "Behandlungsabsicht" als auch für "evaluierbare Wirksamkeit" ähnlich und sind in Tabelle 2 gezeigt.
Wie oben erwähnt, kommt es bei Patienten, die Famciclovir erhalten, zu einer schnelleren Geschwindigkeit der Krustenbildung im Vergleich zu denen, die ein Plazebo erhalten. In den Analysen "Behandlungsabsicht" und "evaluierbare Wirksamkeit" zeigen die Risikoverhältnisse eine 1,3-1,5 fach kürzere Zeit bis zur vollen Krustenbildung sowohl für die 500 mg Famciclovirgruppe (Risikoverhältnis: Behandlungsabsicht = 1,3, evaluierbare Wirksamkeit = 1,5) als auch die 750 mg Famciclovirgruppe (Risikoverhältnis: Behandlungsabsicht = 1,4, evaluierbare Wirksamkeit = 1,5). Es werden statistisch signifikante Unterschiede für die Empfänger von 500 mg Famciclovir in der Analyse "evaluierbare Wirksamkeit" (p = 0,0245) und für die Empfänger von 750 mg Famciclovir in den Analysen "Behandlungsabsicht" und "evaluierbare Wirksamkeit" (p = 0,0228 und p = 0,0162) detektiert.

Virologische Untersuchung

Famciclovir verringert die Dauer der viralen Schuppung signifikant im Vergleich zum Plazebo (p = 0,0001). Zu Beginn weisen 58%, 67% und 70% der Patienten jeweils in den Gruppen 500 mg Famciclovir, 750 mg Famciclovir und Plazebo positive VZV Kulturen auf. Der Anteil an Patienten, bei denen die Virusschuppung nach einem Behandlungstag aufhört, beträgt etwa 60% für die Famciclovirgruppen im Vergleich zu lediglich 40% in der Plazebogruppe.

Untersuchung des akuten Schmerzes

Die mittleren Zeiten bis zum Verlust der akuten Schmerzphase betragen jeweils 20, 21 und 22 Tage für die Gruppen 500 mg Famciclovir, 750 mg Famciclovir und Plazebo. Die Risikoverhältnisse betragen 1, 2 für die 500 mg Famciclovirgruppe und 1,1 für die 750 mg Famciclovirgruppe. Obwohl keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen bei der Population "Behandlungsabsicht" bestehen, verlieren in der Population "evaluierbare Wirksamkeit" Patienten, die 500 mg Famciclovir erhalten, den Schmerz signifikant schneller, als die Plazeboempfänger (p = 0,0176). Zusätzlich verlieren Patienten mit schwerem Hautausschlag (> 50 Läsionen) bei Beginn den Schmerz schneller sowohl in den Gruppen 500 mg Famciclovir (Behandlungsabsicht; Riskoverhältnis = 1,9, p = 0,0028, evaluierbare Wirksamkeit: Risikoverhältnis = 2,9, p = 0,0001) als auch 750 mg Famciclovir (Behandlungsabsicht; Risikoverhältnis = 1,3, p = 0,2143, evaluierbare Wirksamkeit: Risikoverhältnis = 2,0, p = 0,0136). Die durchschnittlichen Tage bis zum Verlust des Schmerzes für die Gruppen 500 mg Famciclovir, 750 mg Famciclovir und Plazebo sind jeweils 20, 27 und 30 Tage in der Population "Behandlungsabsicht" und jeweils 20, 27 und 53 Tage in der Population "evaluierbare Wirksamkeit". Es werden keine konsistenten Trends für Patienten erkannt, die bei Beginn einen milden oder moderaten Hautausschlag zeigen.

Postherpesneuralgieuntersuchung

Obwohl ein vergleichbarer Anteil an Patienten in allen Behandlungsgruppen existiert, die nach der Heilung Schmerzen empfinden (52%, 57% und 50% jeweils für 500 mg Famciclovir, 750 mg Famciclovir und Plazebo) verringern beide Famciclovirdosierungen signifikant die Dauer der Postherpesneuralgie in der gesamten Studienpopulation (Fig. 1A). Die Risikoverhältnisse betragen 1,7 und 1,9 jeweils für 500 mg und 750 mg Famciclovir, was zeigt, daß eine fast zweifache Verringerung der Zeit bis zum Abklingen der Postherpesneuralgie im Vergleich zum Plazebo auftritt, wobei die Verringerung der Dauer der Postherpesneuralgie für beide Famciclovirdosen statistisch signifikant ist (jeweils p = 0,0202 und 0,0050). Fast 90% der Patienten, die auf das Abklingen der Postherpesneuralgie untersucht wurden, haben bis zum 5. Monat Schmerzuntersuchungen. Die mittlere Anzahl der Tage bis zum Abklingen der Postherpesneuralgie beträgt 63, 61 und 119 Tage jeweils für die Gruppen 500 mg Famciclovir, 750 mg Famciclovir und Plazebo.
Bei der Untergruppe an Patienten, die am ehesten eine Postherpesneuralgie durchmachen, das heißt mit einem Alter von > 50 Jahren, klingt die Postherpesneuralgie 2,6-fach schneller bei Famciclovirempfängern ab als bei Plazeboempfängern (jeweils p = 0,0044 und p = 0,0030 jeweils für 500 mg Famciclovir und 750 mg Famciclovir, Fig. 1B). Die mittlere Anzahl an Tagen bis zum Abklingen der Postherpesneuralgie bei diesen älteren Patienten beträgt 63, 63 und 163 Tage jeweils für die Gruppen 500 mg Famciclovir, 750 mg Famciclovir und Plazebo, was eine Vernngerung der mittleren Zeit von fast 3,5 Monate für Famciclovirempfänger darstellt. Es wird kein signifikanter Nutzen für die Untergruppe der Patienten mit einem Alter von < 50 Jahr beobachtet.

Sicherheit

Famciclovir wird gut toleriert mit einem Verträglichkeitsprofil, das dem des Plazebos ähnlich ist. Die am meisten berichtete Nebenwirkung der Empfänger von 500 mg Famciclovir, 750 mg Famciclovir und Plazebo sind Kopfschmerzen (jeweils 23,2%, 22,2% und 17,8%) gefolgt von Übelkeit (jeweils 12,3%, 12,6% und 11,6%). Bezüglich der durch den Untersucher angegebenen Vorkommnisse, die mit der Studienmedikation zusammenhängen (Zusammenhang, wahrscheinlicher Zusammenhang, unbekannt oder fehlende Untersuchung) sind erneut die häufigsten Nebenwirkungen in den Gruppen 500 mg Famciclovir, 750 mg Famciclovir und Plazebo Kopfschmerzen (jeweils 8,0%, 8,1% und 6,8%) und Übelkeit (jeweils 5,1%, 3,0% und 8,2%). Famciclovir steht nicht mit Abnormalitäten bei der Hämatologie, Leberfunktion, klinischen Chemie oder Urinanalyseparametern in Zusammenhang.

Diskussion

Famciclovir, das dreimal am Tag für sieben Tage verabreicht wird, zeigt signifikante Verringerungen der akuten Zeichen und Symptome von Herpes zoster und der Dauer der viralen Schuppung. Am deutlichsten war, daß die Zeit bis zum Einstellen der Postherpesneuralgie bei Patienten signifikant reduziert ist, die Famciclovir erhalten. Famciclovir wird gut vertragen mit einer Nebenwirkungshäufigkeit, die mit der des Plazebos vergleichbar ist. Es zeigt sich keine Dosisabhängigkeit bei der Wirksamkeit oder der Verträglichkeit zwischen den zwei Famciclovirdosen.
Für viele Jahre war Acyclovir, das mit 800 mg fünfmal am Tag für sieben bis zehn Tage verabreicht wird, das einzige orale Antivirusmittel, das für die Behandlung von akutem Herpes zoster zugelassen war. Die Wirksamkeit bei der Abschwächung der akuten Zeichen und Symptome von Herpes zoster ist etabliert (6, 7, 21-23), aber "die Wirkungen von Acyclovir auf die Postherpesneuralgie sind weniger deutlich ausgeprägt" (10).
Die Postherpesneuralgie ist eine bekannte schwere Komplikation von Herpes zoster. In der größten Zosterstudie mit Acyclovir McKendrick et al. [8]) wurde kein Unterschied zwischen Acyclovir und einem Plazebo weder im Auftreten noch in der Dauer der Postherpesneuralgie gezeigt, trotzdem nur die Patienten mit dem größten Risiko für die Entwicklung der Postherpesneuralgie (beispielsweise die älteren) einbezogen wurden. Jedoch wurden in ähnlichen Versuchen (Huff et al [7], Morton und Thompson [24], die sowohl junge als auch ältere Patienten in etwa gleichen Anteilen einbezogen haben, einige Effekte während der ersten drei Monate gesehen, aber nicht während der Monate 4 bis 6. Als eine dieser Studien erneut analysiert wurde (Huff et al [9]), wurde ein signifikanter Effekt auf den gesamten Zoster-assoziierten Schmerz beobachtet (das heißt dem Andauern des Schmerzes von der Aufnahme in die Studie bis zum vollständigen Abklingen), aber die Postherpesneuralgie wurde nicht erwähnt.
Zusätzlich zeigt eine kürzliche Studie, die Acyclovir evaluiert, das für 7 bis 21 Tage mit oder ohne gleichzeitgem Prednisolon zur Behandlung des akuten Herpes zoster verabreicht wurde, daß obwohl der akute Schmerz bei Patienten mit gleichzeitigem Prednisolon oder 21 Tage Acyclovir im Vergleich zu denen, die nur eine alleinige Acyclovirbehandlung für 7 Tage erhalten haben, weder die Frequenz des mit Zoster-assoziierten Schmerzes noch die Zeit bis zum vollständigen Abklingen des Schmerzes durch die 14 zusätzlichen Tage der Acyclovirbehandlung oder die gleichzeitige Prednisolontherapie beeinflußt wird (10). Diese Studie enthält keine Information über die Dauer der Postherpesneuralgie. Da diese Studie keine Plazebokontrolle enthält, kann keine Schlußfolgerung in Bezug auf die Wirkung des Acyclovirs auf die Postherpesneuralgie gezogen werden.
Die Postherpesneuralgie wurde in Bezug auf den Beginn des akuten Zosters (6-8, 24), zu Zeitpunkten, die von ein bis sechs Monaten nach dem Auftreten des Zosterhautausschlags reichen und in Bezug auf die Heilung der Zosterläsionen (25, 26) definiert, als die vorliegende Studie ausgeführt wurde. Da die Definition der Postherpesneuralgie zwischen den Studien variiert, kann eine Vergleichbarkeit der Patientenpopulationen gezeigt werden, wenn das Auftreten von Schmerz in den Plazebo-behandelten Gruppen untersucht wird, der sechs Monate nach dem Beginn des Zosterhautausschlags persistiert. In der vorliegenden Studie berichten 18,5% der Plazeboempfänger einen Schmerz sechs Monate nach dem Einsetzen des Hautausschlags, wobei dieser Wert mit dem Vorkommen von Schmerz übereinstimmt, der von Plazeboempfängern in anderen veröffentlichten Studien berichtet wurde (6, 8, 24).
In dieser Studie zeigt Famciclovir deutlich eine signifikante Verringerung der Dauer der Postherpesneuralgie im Vergleich mit dem Plazebo. Wichtige Merkmale der vorliegenden Studie umfassen die künftig definierte Postherpesnneuralgie, die Dauer des Nachbehandlung (fast 90% der Patienten werden in der Postherpesneuralgieanalyse für fünf Monate nach dem Abheilen untersucht) und die Verläßlichkeit auf streng durchgeführte statistische Methodik, um die Dauer der Postherpesneuralgie zu evaluieren. Der vorliegende Bericht fast die Postherpesneuralgie über die gesamte Nachbehandlungsperiode (fünf Monate nach Abheilung) in einer einzigen Statistik zusammen (das heißt dem Risikoverhältnis). Zusätzlich wird das Abklingen des Schmerzes als die Zeit identifiziert, zu der die Patienten keinen mit Zoster zusammenhängenden Schmerz berichten und am wichtigsten ist, daß diese in der Studie belassen werden und für den Rest der Studiendauer nie mehr erneut einen Schmerz berichten. Daher zeigt ein Wert von zwei für ein abgeschätztes Risikoverhältnis, daß das Ereignis von Interesse bei Patienten, die Famciclovir erhalten, doppelt so häufig vorkommt, wie bei den Kontrollen. Patienten, die während dem akuten Zoster Famciclovir erhalten, verlieren die Postherpesneuralgie fast zweimal so schnell, wie die, die ein Plazebo erhalten (500 mg: Risikoverhältnis = 1,7, p = 0,0202, 750 mg: Risikoverhältnis = 1,9, p = 0,0050). Bei älteren Patienten (≥ 50 Jahre), die einem größeren Risiko ausgesetzt sind und bei denen die Postherpesneuralgie länger peristent ist verhält es sich so, daß diese bei einer Behandlung mit Famciclovir während dem akuten Zoster 2-6-fach schneller den Schmerz verlieren, als die, die mit Plazebo behandelt werden (500 mg: p = 0,0044, 750 mg: p = 0,0030), was zu einer Vernngerung der mittleren Dauer der Postherpesneuralgie von 3,5 Monaten führt.
Zusammengefaßt bietet oral mit 500 mg oder 750 mg dreimal am Tag für sieben Tage verabreichtes Famciclovir während dem akuten Zoster einen signifikanten Nutzen für Patienten mit Herpes zoster durch die Bereitstellung eines gut tolerierten bequemen Dosierungsplans, eines schnellen Nachlassens der Anzeichen und Symptome von akutem Zoster und der Verkürzung der Dauer der Postherpesneuralgie.

Die Kooperationsgruppe der Herpes zoster Famciclovirstudie

(The Collaborative Famciclovir Herpes Zoster Study Group)

Baylor College of Medicine, Houston, TX: Suzanne Bruce, MD, Annette Harris, MD, Anne Epstein, MD, Lisa Lowry, MD, Howard Rubin, MD, John Dupuy, MD, Jay Hendricks, MD, Jeanette Greer, MD; Beverly Hills, CA: Marvin Rapaport, MD; Bucks County Clinical Research, Morrisville, PA: David J Miller, DO, Brad S Friedmann, DO, Randi M Silverbrook, DO, Wayne Marley, MD; Clinical Study Center, Fort Myers, FL/ Cape Coral, FL: Stephen R Zellnen MD, David D Michie, PhD, Felix Mestas, MD, Ronica Kluge, MD, Quinnon R Purvis, MD, Nancy Schleider, MD, Juan Domingo, MD; Colorado Medical Research Center, Denver, CO: James M Swinehart, MD, Kathy Williams, RN, Lisa Shultz, RN, Bonnie Rochambeaum LPN; Deaconess Family Medicine/Old Orchard Gematrics & Family Medicine/Southside Family Practice/Spurgeon Medical Group/St. Louis Medical Research, St. Louis, MO: James Nahlik, MD, Rick A Barbarash, PharmD, David Campbell, MD, James Price, MD, Mark King, MD, Percival Moraleda, MD, Michael Toro, MD, Marta Mortensen, MD, Melinda Walker, MD, Bryan Steele, MD, Kathleen Castellanos, MD, M Dale Terrel, MD, Jessee Crane, MD; Robert Zink, MD, Scott Soerries, MD, Charles Nester, MD, Stephen Nester, MD, Glennon Fox, MD, Charles Crecelius, MD, Morton Singer, MD, Linda Stanton, MD; George Washington University Medical Center, Washington, DC: Mervyn L Elgart, MD, Gayle Masri-Fridling, MD, Michael Noonan, MD, Pamela Scheinman, MD, M Carol McNeely, MD, Maria Turner, MD; Georgetown University Mediest Center, Washington, DC: Virginia I Sulica, MD; Georgia Clinical Research Center, Atlanta, GA: Stephen J Kraus, MD, Edmond I Griffin, MD, D Scott Karempelis, MD, Bette C Potter, MD, Diane M Smith, LPN; Harborview Medical Center, Seattle, WA: Lawrence Corey, MD, Thomas Gill, MD; Henry Ford Hospital, Detroit, MI: Orlando G Rodman, MD, Robert Norum, MD, Dennis Babel, PhD; Le Centre Hosptitalier de l'Universite Laval, Ste. Foy, Quebec, Canada: Alain Martel, MD; LSU School of Medicine/Charity Hospital of Louisiana at New Orleans/LSU Lions Clinic, New Orleans, LA: Lee T Nesbitt, Jr. MD, Brian D Lee, MD, Donna G Heitler, MD, Eric Hollabaugh, MD; Maplewood Family Practice/Piedmont Research Associates, Winston-Salem, NC: John BR Thomas, MD, Sherrill D Braswell, Jr., MD, John G Roach III, MD, Richard C Wort, MD, Champ M Jones, MD, Thomas B Cannon, MD, Thomas W Littlejohn, III, MD, Keith V VanZandt, MD, Gina Gottesman Shar, MS; Melbourne, Australia: Andrew Hellyar, MBBS; Minnesota Clinical Study Center, Fridley, MN: H Irving Katz, MD, Steven E Prawer, MD, Jane S Lindholm, MD, Ngo T Hien, MD, Frederick S Fish, MD, Jack C Scott, MD, Steven Kempers, MD, M Elizabeih Briden, MD; Montreal, Quebec, Canada: Michel Lassonde, MD, Claude Girard, MD; Montreal, Quebec, Canada: Victor Oliel, MD; Mt. Sinai Hospital, Toronto, Ontario, Canada: Andrew Simor MD, D Low, MD, H Velland, MD, W Gold, MD; Nalle Clinic/Metrolina/Nalle Clinic, Charlotte, NC: John L Benedum, MD, Ophelia E Garmon-Brown, MD, WS Tucker, Jr., MD, Kim Tam, MD, Ed Landis, MD, C. Whit Blount, MD, Selwyn Spangenthel, MD, Geoffrey Chapman, MD; Palm Beach Center for Clinical investigation, W Palm Beach, FL Lee Fischer, MD, Holly W. Hadley, MD; St. Joseph's Health Centre of London, London, Ontario, Canada: Daniel Gregson, MD, Ole Hammerberg, MD; St. Michaels Hospital Toronto, Ontario, Canada: Ignatius Fong, MD; SIU School of Medicine, Memorial Medical Center, St. John's Hospital, Springfield, IL Larry A Von Behren, MD, Sergio Rabinovich, MD, Nancy Khardori, MD; SmithKline Beecham Pharmaceuticals, Philadelphia, PA, USA, Brentford, Middlesex, UK, Melbourne, Australia, and Oakville, Ontario, Canada: Robin Saltzman, MD, Ron Boon, B. Sc.(Hons)., C. Biol., M.I. Biol., David Fitts, PhD, Charles Grier, PhD, David Grifin, Duncan McKay, Richard Birkenmaier, Simon Bishop, G. Lynn Marks, MD, Leslie Locke, PhD, Regina Jurewicz, RPh, Susan Weill, BSN, Thomas Mayewski, Carol Frazier, Ann Grossmen, James MacDonald, Pam Murphy, Kathryn Stiede, Mary Beth Weigert, Mary Levidiotis, Marilyn Hosang, Jim Parsons; Sunnybrook Medical Centre, Toronto, Ontario, Canada: Anita R. Rachlis, MD; Toronto, Ontario, Canada: Gary D Schachter, MD, Ricky K Schachter, MD; University ot Adelaide, Adelaide, South Australia: John Marley, MD, David Gordon, MD, Peter Hallsworth, PhD, Diane Markham, RN, Elizabeth Wilkinson, RN, M Geraldine Smith, RN; University of Arizona Health Sciences Center, Tucson, AZ: Kevin Welch, MD; University of California, San Diego School of Medicine/VA Medical Center, San Diego, CA: Daniel Piacquadio, MD, Ann Fleming, RN; University of Cincinnati, Cincinnati, OH: Debra L Breneman, MD, Bhakta V Chetty, MD, Steven Manders, MD, Boris Lushniak, MD; University of Miami, Miami, FL: Daniel Hogan, MD; University of Neweastle, Callaghan, New South Wales, Australia:
Alexander Reid, MD. G Tannock. MD, Nannette Dick, RN, Loma Crossley, RN; University of Texas Medical Branch, Galveston, TX: Stephen K. Tyring, MD, PhD, Robert Purvis, MD, Dayna Diven, MD, Neill Porter, MD; University of Texas Medical School at Houston, Houston, TX: Adelaide A Hebert, MD, John Bradford Bowden, MD Keith Edward Schutze, MD; University Hospital, Saskatoon, Saskatchewan, Canada: Kurt E Williams, MD, JM Conly, MD, C Anderson, MD; VA Medical Center, Minneapolis, MN: Janellen Smith, MD, Nancy Krywonis, MD; VA Medical Center, Sepulveda, CA Madalene CY Heng, MD; Volunteers in Pharmaceutical Research, Bryan, TX: Ted L Rea, MD, Terry Jones, MD; Wenatchee Valley Clinic, Wenatchee, WA: Richard Tucker, MD, Byron W Lee, MD, Cooky Ogie; Westlake Village, CA/ Simi Valley, CA: James S Weintraub, MD; Westmead Hospital, Westmead, Australia: A. Cunningham, MBBS, MD, Dominic Dwyer, MBBS, David Holland, MBBS, Margaret Fordham, RN, Graeme Miller, MBBS, Teiina Sylvester, RN; West Paces Ferry Hospital, Atlanta, GA: Steven I Marlowe, MD, Mark L Tanner, MD; Wheatridge, CO: Pasquale A DiLorenzo, MD.

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* Ein Patient (0,7%) begann 77 Stunden nach Einsetzen des Hautausschlags Tabelle 2: Hautläsionsrückbildung*
* Analysen für die Populationen "Behandlungsabsicht" und "evaluierbare Wirksamkeit" (in Klammern gezeigt)
a Famciclovirdosis im Vergleich zum Plazebo
b Statistisch nicht signifikant nach dem Einstellen für mehrfache Vergleiche (20)

Claims

1. Verwendung einer Verbindung der Formel (A)

oder eines Biovorläufers hiervon der Formel (B)

worin X für C&sub1;-C&sub6; Alkoxy, NH&sub2; oder Wasserstoff steht,

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Phosphatesterderivats und/oder Acylderivats einer der vorangehenden Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung (einschließlich der Prophylaxe) von PHN (Postherpesneuralgie).

2. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Behandlung innerhalb von 72 Stunden nach dem Einsetzen des Hautausschlags stattfindet.

3. Verwendung nach Anspruch 2, worin die Behandlung innerhalb von 48 Stunden nach dem Einsetzen des Hautausschlags stattfindet.

4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die Behandlungsdauer 7 Tage beträgt.

5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die Behandlung bei Patienten mit einem Alter von mehr als 50 Jahren ausgeführt wird.

6. Verwendung nach Anspruch 5. worin die Behandlung bei Patienten mit einem Alter von mehr als 60 Jahren ausgeführt wird.

7. Verwendung nach Anspruch 6, worin die Behandlung bei Patienten mit einem Alter von mehr als 70 Jahren ausgeführt wird.

8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin die Verbindung Famciclovir ist.

9. Verwendung nach Anspruch 8, worin Famciclovir in einer Dosis von 250 mg, 500 mg oder 750 mg dreimal am Tag verabreicht wird.

10. Verwendung nach Anspruch 9, worin Famciclovir in einer Dosis von 250 mg dreimal am Tag verabreicht wird.

11. Verwendung nach Anspruch 9, worin Famciclovir in einer Dosis von 500 mg dreimal am Tag verabreicht wird.

12. Verwendung nach Anspruch 9, worin Famciclovir in einer Dosis von 500 mg zweimal am Tag verabreicht wird.

13. Verwendung nach Anspruch 9, worin Famciclovir in einer Dosis von 750 mg einmal am Tag verabreicht wird.

14. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin das Arzneimittel zur Reduktion der PHN Dauer dient.