HU226472B1 - Pharmaceutical preparation containing penciclorin for the treatment of post-herpetic neuralgia - Google Patents

Description

A találmány penciclorin alkalmazására vonatkozik, postherpeticus neuralgia (PHN) kezelésére, és vegyületek alkalmazására ilyen kezelésre szolgáló gyógyszerkészítmények előállításához.

A jelen leírásban alkalmazott „kezelés” kifejezés magában foglalja a megelőzést is.

A 141 927 számú európai szabadalmi bejelentés vírusellenes szerként ismerteti a penciclovirt, azaz az (A) képletű vegyületet,

ho-ch₂-ch-ch₂-oh (A) valamint sóit, foszfát-észtereit és acilszármazékait. A penciclovir nátriumsójának hidrátját a 216 459 számú európai szabadalmi bejelentés írja le. A penciclovirral és vírusellenes aktivitásával foglalkoznak a következő szakirodalmi helyen is: Boyd et al., „Abstracts of 14th Int. Congress of Microbiology, Manchester, England, 7-13 September 1986, Abstract P. VII—5 p. 193.

Az (A) képletű vegyület orálisan aktív bioprekurzorait a (B) általános képletű vegyületek, valamint ennek az (A) képletű vegyületnél a fentiekben említett sói és egyéb származékai jelentik,

ho-ch₂-ch-ch₂-oh (B) ahol a képletben X jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport vagy hidrogénatom. Előnyös bioprekurzorok a 141 927 számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett olyan (B) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy aminocsoport, valamint a 182 024 számú európai szabadalmi bejelentésben leírt olyan (B) általános képletű vegyületek amelyek képletében X jelentése hidrogénatom. Különösen előnyös (B) általános képletű vegyület az, amelynek képletében

X jelentése hidrogénatom, és a két hidroxicsoport az acetilszármazék formájában van; ezt, a 182 024 számú európai szabadalmi bejelentés 2. példájában ismertetett vegyületet az alábbiakban famciclovir néven hivatkozzuk.

Az (A) képletű és a (B) általános képletű vegyületekről a korábbiakban már leírták, hogy felhasználhatók a herpeszvírusok, például az 1. típusú herpes simplex, a 2. típusú herpes simplex, varicella-zoster és az Epstein-Barr-vírus által okozott fertőzések kezelésére.

A postherpeticus neuralgia (PHN) messze a leggyakoribb, a herpes-zoster-fertőzéssel együtt járó szövődmény, ugyanakkor a legmakacsabb fájdalommal járó rendellenesség [Strommen et al., Pharmacotherapy, 8, 52-68 (1988)]. Azok a betegek, akikben kifejlődik a postherpeticus neuralgia, legyengülnek és gyakran hónapokon vagy akár éveken át tartó makacs fájdalomtól szenvednek. Noha 50 év alatti korban a postherpeticus neuralgia ritka, az életkor növekedésével a postherpeticus neuralgia gyakorisága meredeken emelkedik.

Jelenleg nincs megfelelő terápia a postherpeticus neuralgia megelőzésére. A fájdalom az idegrendszer károsodásával áll összefüggésben, így ritkán reagál a szövetsérülésekhez kapcsolódó fájdalom kezelésére alkalmazott fájdalomcsillapítókra. Nagy szükség van olyan gyógyszerkészítményekre, amelyek a postherpeticus neuralgiát csillapítják, illetve lerövidítik annak időtartamát.

Felismertük, hogy amennyiben a fenti vegyületeket az akut fertőzés ideje alatt adjuk be a betegeknek, a vegyületek különösen hatékonyan lerövidítik a postherpeticus neuralgia időtartamát.

Ennek megfelelően a jelen találmány eljárást biztosít postherpeticus neuralgia kezelésére emberekben, amelynek során az ilyen kezelésre szoruló embernek beadjuk egy (A) képletű vegyületnek,

ho-ch₂-ch-ch₂-oh (A) vagy bioprekurzorának, vagy az előbbiek egy gyógyszerészetileg elfogadható sójának, foszfát-észterének és/vagy egy acilszármazékának hatásos mennyiségét adjuk be.

A jelen leírásban alkalmazott „acilszármazék” kifejezés kiterjed az összes olyan (A) képletű vegyületre, amelyben egy vagy több acilcsoport van jelen. Azokon a származékokon kívül, amelyek per se biológiailag ak2

HU 226 472 Β1 tívak, ezek a származékok is az (A) képletű vegyületek bioprekurzorai közé tartoznak.

Az (A) képletű vegyületek a 216 459 számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett formák valamelyikében lehetnek.

A bioprekurzorok, gyógyszerészetileg elfogadható sók és származékok példái a fentiekben hivatkozott európai szabadalmi bejelentésekben ismertetettekkel azonosak.

Különösen jelentős (B) általános képletű vegyület a 9-[4-acetoxi-3-(acetoxi-metil)-1 -butil]-2-amino-purin, ismertebb nevén a famciclovir (FCV), ami nem más, mint a penciclovir (PCV) orális úton jól felszívódó formája.

Az (A) képletű vegyületet, bioprekurzorait, sóit, valamint származékait a fentiekben hivatkozott európai szabadalmi bejelentésekben ismertetett eljárások alkalmazásával tudjuk előállítani.

A vegyületet, közelebbről a famciclovirt például szirup, tabletta vagy kapszula formájában, orális úton adhatjuk be a humán betegeknek. Amennyiben a vegyület tablettaformában van jelen, az ilyen szilárd kompozíciók előállítására alkalmas bármely gyógyszerészeti hordozót felhasználhatjuk, amilyenek például a következők: magnézium-sztearát, keményítő, laktóz, glükóz, rizs, liszt és kréta. A vegyület egy lenyelhető kapszulaformává, például zselatinkapszulává, illetve sziruppá, oldattá vagy szuszpenzióvá is formálható. Az alkalmas folyékony gyógyszerészeti hordozók magukban foglalják egyebek mellett - például az etil-alkoholt, a glicerint, a nátrium-klorid-oldatot és a vizet, amelyekhez ízesítővagy színezőanyagokat adhatunk a szirupok előállításához. Elnyújtott hatású készítmények, például bélben oldódó bevonattal ellátott tabletták is alkalmazhatók.

A parenteralis beadáshoz a vegyületet és egy steril vivőanyagot tartalmazó folyékony egységdózisformákat állítunk elő. Az ilyen készítményekben a vegyület a vivőanyagtól és a koncentrációtól függően - szuszpendált vagy oldott állapotban lehet. A parenteralis oldatokat általában úgy állítjuk elő, hogy a vegyületet feloldjuk a vivőanyagban, az oldatot szűréssel sterilizáljuk, majd egy alkalmas fiolába vagy ampullába töltjük, és lezárjuk. A vivőanyagban előnyösen adjuvánsokat, például egy helyi érzéstelenítőt, tartósítószereket és pufferanyagokat is feloldunk. A stabilitás fokozása érdekében a fiolába töltött kompozíciót lefagyasztjuk, majd a vizet vákuum alatt eltávolítjuk.

A parenteralis szuszpenziókat lényegében ugyanilyen módon állítjuk elő, azonban azzal az eltéréssel, hogy a vegyületet oldás helyett szuszpendáljuk a vivőanyagban, és hogy a sterilizálást a vivőanyagban történő szuszpendálás előtt etilén-oxiddal végzett kezeléssel hajtjuk végre. A találmány szerinti vegyület egyenletes eloszlásának az elősegítése érdekében a kompozíció előnyösen egy felületaktív anyagot vagy nedvesítőszert is tartalmaz.

Az előnyös parenteralis készítmények közé tartoznak - egyebek mellett - a steril víz vagy normál nátrium-klorid-oldat alkalmazásával előállított, körülbelül 7,4 vagy ennél nagyobb pH-értékű, penciclovir-nátriumsó-hidrátot tartalmazó vizes kompozíciók.

A szokásos gyakorlatnak megfelelően a készítményeket a gyógyászati kezelésre vonatkozó írott vagy nyomtatott használati utasítással látjuk el.

A vírusfertőzés kezelése szempontjából hatásos mennyiség függ a fertőzés jellegétől és súlyosságától, valamint az emlős testtömegétől.

Egy alkalmas dózisegység 50 mg és 1 g közötti mennyiségű, például 100-500 mg hatóanyagot tartalmazhat. Az ilyen dózisokat naponként 1-4 alkalommal, gyakrabban 2 vagy 3 alkalommal adhatjuk be. A vegyület hatásos dózisa naponként és testtömegkilogrammonként általában 0,2-40 mg vagy gyakrabban 10-20 mg. A famciclovir esetében a dózisegység 250 mg, 500 mg vagy 750 mg, előnyösen 250 mg vagy 500 mg hatóanyagot tartalmaz.

A kezelést előnyösen a tünetek megjelenése után a lehető leghamarabb, szokásosan a hólyagok jelentkezése után 72 órán belül, előnyösen 48 órán belül megkezdjük.

A kezelés időtartama szokásosan 7 nap.

A kezelés különösen hatásos az 50 évnél idősebb betegek esetében; a hatékonyság még fokozottabb a 60 évnél idősebb, leginkább a 70 évnél idősebb betegeknél.

A találmány oltalmi körébe tartozik egy (A) képletű vegyületnek vagy egy bioprekurzorának, illetve az előbbiek egy gyógyszerészetileg elfogadható sójának, foszfát-észterének és/vagy egy acilszármazékának a felhasználása egy, a postherpeticus neuralgia kezelésében történő felhasználásra szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására. A kezelést a fentiekben ismertetett módon hajthatjuk végre.

A találmány biztosít egy, a postherpeticus neuralgia kezelésére szolgáló gyógyszerkészítményt is, amely gyógyszerkészítmény egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót, valamint egy (A) képletű vegyületnek vagy egy bioprekurzorának, illetve az előbbiek egy gyógyszerészetileg elfogadható sójának, foszfát-észterének és/vagy egy acilszármazékának a hatásos mennyiségét tartalmazza. Ezeket a készítményeket az alábbiakban ismertetettek szerint állíthatjuk elő.

Az (A) képletű vegyület és prekurzorai interferonokkal kölcsönhatásban szinergetikus vírusellenes hatást mutatnak. Az ilyen kombinációs készítményekkel végzett kezelés során a két komponenst egymást követően vagy egyidejűleg, azonos vagy eltérő úton adhatjuk be. Az ilyen készítmények és kezelési eljárások is a találmány oltalmi körébe tartoznak. Ilyen típusú készítményeket ismertetnek a 271 270 számú európai szabadalmi bejelentésben.

Az alábbi klinikai adatsor és a mellékelt tanulmány [Tyring ef al., „Famciclovir fór the treatment of Acute Disease and Postherpetic Neuralgia”; 32nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, New Orleans, American Society of Microbiology, Abstract p. 1540 (1993)] a találmány illusztrálására szolgál.

Klinikai eredmények

Prospektív, randomizált, kettős vak vizsgálatot végeztünk annak érdekében, hogy összehasonlítsuk a

HU 226 472 Β1 hét napon keresztül naponként három alkalommal 500 mg és 750 mg mennyiségben beadott famciclovirnek, illetve a placebónak a hatását szövődménymentes herpes-zoster-fertőzés kezelésében. A vizsgálatba 419 olyan, immunkompetens, >18 éves beteget von- 5 tünk be, akiknél a zoster-hólyag 72 óránál nem régebben jelent meg. A betegeket a sérülés állapotának és a fájdalomcsillapításra irányuló előkezelés szempontjából megvizsgáltuk, majd az 1. héten naponta, a 2. héten a teljes pörkösödésig naponta, és ezt követően a 10 pörk lelökődéséig hetente kezelést végeztünk a betegeken. Mindkét famciclovir dózis azonos hatású volt, és placebóval kezelt csoportéhoz viszonyítva szignifikánsan csökkentette a zostersérülésből származó varicella zoster vírusfertőzés időtartamát, illetve a zoster- 15 sérülés gyógyulásához szükséges időt. Ezen túlmenően a famciclovirrel kezelt, súlyosan hólyagosodott betegek esetén a placebóval kezelt betegekkel összehasonlítva az akut fázisú fájdalom statisztikailag szignifikáns csökkenését tapasztaltuk. A famciclovirnek 20 a postherpeticus neuralgiára gyakorolt hatását a fájdalomnak a gyógyulás után 5 hónapon keresztül végzett megfigyelésével értékeltük (a postherpeticus neuralgiát a gyógyulás során vagy után fellépő fájdalomként definiáljuk). A postherpeticus neuralgia időtartama az 500 mg és 750 mg famciclovirrel végzett kezelés után valamennyi korcsoport esetén szignifikáns mértékben, 128 napról - az előbbi sorrendnek megfelelően - 62 napra, illetve 55 napra csökkent. A famciclovir és a placebo biztonsági profiljai között nem találtunk szignifikáns eltérést. A vizsgálat azt igazolja, hogy a naponként három alkalommal beadott famciclovir hatásos és jól tolerálható kezelést biztosít az akut herpes zoster fertőzésben szenvedő betegeknek, jelentős mértékben csökkentve a bőrsérülés gyógyulásához szükséges időt és a postherpeticus neuralgia időtartamát.

A fenti vizsgálat során megfigyelt, a fájdalomnak a gyógyulást követő megszűnéséhez szükséges átlagos időt tovább értékeltük egy második (placebóval nem kontrollált) vizsgálatban. Ennek során összehasonlítottuk az összes beteg esetén nyert értékeket és a legalább 50 éves betegek csoportjánál tapasztalt eredményeket. Megállapítottuk, hogy a fájdalom elmúlásának sebessége - korcsoporttól függetlenül - hozzávetőleg azonos nagyságú volt.

Vizsgálat	Csoport	FCV 250 mg	FCV 500 mg	FCV 750 mg	Placebo
Első	mind	56	51	38
Második	mind		63	61	119
Első	>50 év	56	55	43
Második	>50 év		63	63	163

Ezek a megfigyelések alátámasztották azokat a placebokontrollált vizsgálatból származó következtetéseket, amelyek értelmében a famciclovir a postherpeticus neuralgia időtartamának lerövidítésében jelentős klinikai előnyöket biztosít.

A következőkben a fentiekben említett tanulmányt [Tyring ef al., „Famciclovir fór the treatment of Acute Disease and Postherpetic Neuralgia; 32nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, New Orleans, American Society of Microbiology, Abstract p. 1540 (1993)] ismertetjük.

Famciclovir az akut herpes zoster kezelésére: az akut betegségre és a postherpeticus neuralgiára gyakorolt hatások

Szerzők: Stephen Tyring, MD, PhD,* Rick A. Barbarash, PharmDt James E. Nahlik, MD,t Anthony Cunningham, MBBS, MD,§ John Marley, MD, Madalene Heng, MD,H Terry Jones, MD,** Ted Reá, MD,** Ron Boon, B. Se. (Hons)., C. Bioi., Μ. I. Biol.,t+ Robin Saltzman, MD,Tt és The Collaborative Famciclovir Herpes Zoster Study Group.

A szerzők munkahelye: *University of Texas Medical Branch, Galveston, TX, US és St. John Hospital, Nassau Bay, TX, US; tSt. Louis University, St. Louis, MO, US; ^Deaconess Family Medicine, St. Louis, MO, US; §Westmead Hospital, Westmead, AU; University of Adelaide, AU; HVA Medical Center, Sepulveda, CA, US; “Volunteers in Pharmaceutical Research, Bryan, TX, US; ttSmithKIine Beecham Pharmaceuticals, Brentford, Middlesex, GB és Philadelphia, PA, US.

Kivonat

Tárgy: famciclovirrel végzett kezelés herpes zoster akut jeleire és szimptómáira, valamint postherpeticus neuralgiára gyakorolt hatásainak dokumentálása Tervezés: randomizált, kettős vak, placebokontrollált, multicentrális próba.

Elhelyezés: harminchat központ az Amerikai Egyesült Államokban, Kanadában és Ausztráliában.

Betegek: 419 felnőtt, szövődménymentes herpes zosterben szenvedő beteg.

Beavatkozás: a betegeket a hólyag jelentkezését követő 72 órán belül véletlenszerűen három csoportba osztottuk, amely csoportok tagjai hét napon keresztül, naponként három alkalommal 500 mg famciclovirt, 750 mg famciclovirt, illetve placebót kaptak.

Mérések: a sérüléseket a teljes pörkösödésig, legfeljebb 14 napon keresztül naponként, majd a gyógyulásig hetenként értékeltük. Amíg hólyagok voltak jelen, naponként vírustenyésztést végeztünk. A sérülések értékelésekor minden esetben értékeltük a fájdalmat is, majd a gyógyulást követően további öt hónapon keresztül havonként elvégeztük a fájdalom értékelését.

HU 226 472 Β1

A veszélytelenséget a vizsgálat egész ideje alatt értékeltük.

Eredmények. A famciclovir jól tolerálhatónak bizonyult és a placebóéhoz hasonló biztonsági profillal rendelkezett. A famciclovir szignifikánsan felgyorsította a sérülés gyógyulását és csökkentette a vírusfertőzés időtartamát. A legfontosabb eredmény az volt, hogy a famciclovirrel kezelt betegek esetén lényegesen (mintegy kétszer) gyorsabb volt a postherpeticus neuralgia elmúlása, mint a placebóval kezelt betegeknél, ami a postherpeticus neuralgia átlagos időtartamának körülbelül kéthónapos csökkenését eredményezte. Következtetések. A famciclovir 500 mg vagy 750 mg mennyiségben hét napon keresztül naponként három alkalommal történő orális beadása hatásos és jól tolerálható kezelést biztosít a herpes zoster fertőzés esetén, és jelentősen csökkenti a leginkább debilitáló komplikáció, a postherpeticus neuralgia időtartamát.

Bevezetés

A herpes zoster (övsömör) a népesség 20%-ában fordul elő és az életkor előrehaladtával a betegség (háromszor-négyszer) gyakoribbá válik (1). A jellegzetes zoster hólyag gyakran jelentős fájdalommal, dysaesthesiával és bőrtúlérzékenységgel jár együtt. Az akut zosterben szenvedő betegek kezelésében az egyik legsúlyosabb problémát a krónikus fájdalom csillapítása jelenti. Sok beteg esetén a fájdalom elmúlik, amikor a bőr érintett területe normalizálódik. Ugyanakkor azonban számos beteg esetén a fájdalom a gyógyulás után még hosszú ideig visszamarad; ezt az állapotot nevezzük postherpeticus neuralgiának. A postherpeticus neuralgia a herpes zoster fertőzésnek messze a leggyakoribb szövődménye, ami ráadásul a legnehezebben kezelhető fájdalmak egyike (2, 3). A postherpeticus neuralgia gyakorisága az életkor előrehaladásával jelentősen nő (4, 5); a 60 évnél idősebb betegek közel fele szenved ettől a szövődménytől (2, 5). A postherpeticus neuralgia az idősebb betegekben súlyosabb és hosszabb ideig tartó, mint a fiatalabb betegekben (3), és egyértelműen a betegség folyamatának legkellemetlenebb összetevője úgy a beteg, mint a kezelőorvos számára. Az akut herpes zoster fertőzésekben szenvedő betegek kezelésére évek óta az acyclovir az egyetlen elfogadott orális vírusellenes szer, jóllehet az acyclovirnek a postherpeticus neuralgiára gyakorolt hatásáról ma is megoszlanak a vélemények (6-10).

A famciclovir jól (77%-os biológiai hozzáférhetőséggel) felszívódik (11) egy új, a varicella zoster vírussal, az 1. és 2. típusú herpes simplex vírussal, valamint az Epstein-Barr-vírussal szemben aktív vírusellenes szer, nevezetesen a penciclovir orális formájából (12-15). A penciclovir és az acyclovir in vitro hatékonysága függ a gazdasejttől és az alkalmazott vizsgálati módszertől, de általában hasonlóak (14-16). A varicella zoster vírussal fertőzött humán tüdőfibroblasztokban az 50%-os plakkgátlást eredményező koncentráció (IC₅₀) értéke az penciclovir esetén 4,0±1,5 pg/ml, illetve az acyclovir esetén 4,0±1,1 pg/ml (14). A penciclovir-trifoszfát (PCV-TP) tényleges klinikai jelentőségét az a tulajdonsága biztosítja, hogy a vírusfertőzött gazdasejtekben hosszabb ideig megmarad, mint az acyclovir-trifoszfát (ACV-TP) (17). A varicella zoster vírussal fertőzött sejtekben a penciclovir-trifoszfát intracelluláris felezési ideje 9,1 óra, szemben az acyclovir-trifoszfát esetén tapasztalt 0,8 órával (17, 18). Ily módon a penciclovir-trifoszfát alkalmas arra, hogy a vírusreplikációt még abban az esetben is gátolja, ha a szérumkoncentrációk a gátlószint alatti értékűek.

A jó orális biológiai hozzáférhetőség és a penciclovir-trifoszfátnak a varicella zoster vírussal fertőzött sejtekben tapasztalt előnyös intracelluláris felezési ideje együttesen arra utaltak, hogy a famciclovir a jelenleg alkalmazott terápiával szemben jelentős előnyöket nyújthat a herpes zoster fertőzések kezelésében: csökkenthető a napi összdózisok mennyisége és csökkenthető a beadás gyakorisága. Várható volt az is, hogy az adagolási periódus alatti tökéletesebb vírusellenes aktivitás javított klinikai hatékonyságot eredményezhet, különösen a postherpeticus neuralgia vonatkozásában. Vizsgálati tervet készítettünk annak tanulmányozására, hogy a famciclovir milyen hatást gyakorol az akut herpes zosterre és a postherpeticus neuralgiára.

Módszerek

Vizsgálati terv

A vizsgálatot egy olyan, randomizált, kettős vak, placebokontrollált, több helyszínen végzett kísérlet képezte, amely a szövődménymentes akut herpes zoster fertőzésben szenvedő betegek kezelésében hét napon keresztül és naponként három alkalommal, esetenként 500 mg vagy 750 mg mennyiségben beadott famciclovir, illetve placebo hatékonyságának és veszélytelenségének értékelésére irányult.

A vizsgálatba olyan, legalább 18 éves, a klinikai döntés alapján klinikailag szövődménymentes herpes zoster fertőzéssel diagnosztizált betegeket vontunk be, akik írásban hozzájárultak a kísérletben történő részvételhez. A betegeket a kísérletből kizáró okok voltak a következők: a zoster-hólyag már 72 óránál hosszabb ideje jelen volt; herpes zoster szövődmények (például ocularis vagy visceralis komplikációk, szétszóródott zoster); pörkök jelenléte a felvételkor; egyéb súlyos betegségben szenvedő személyek (például immunológiai szempontból legyengült vagy legyengített és/vagy HIVfertőzött egyedek); terhesség, illetve lactatio.

A vizsgálat ideje alatt a betegek számára megtiltottuk, hogy bármilyen más, vírusellenes vagy immunmódosító kezelésben részesüljenek, illetve a zostersérüléseket befolyásoló topikális készítményeket használjanak.

A betegek értékelése

A betegeket utasítottuk, hogy a sérülés- és fájdalomértékeléshez a hét kezelési nap és a kezelést követő hét nap mindegyikén keressék fel a klinikát. Azokat a betegeket, akiknél a 7. napra a sérülések teljesen pörkösödtek, a kezelést követő hét minden második napján vizsgáltuk. Tizennégy nap után valamennyi beteg esetén hetenkénti vizsgálatot végeztünk addig, amíg az összes sérülés pörkje lehullott. A postherpeticus

HU 226 472 Β1 neuralgia jelenlétére vonatkozó vizsgálatokat a gyógyulást követő további öt hónapon keresztül, havonkénti gyakorisággal hajtottuk végre.

A primer dermatomban lévő papulák, hólyagok, fekélyek és pörkök számát négy kategóriába soroltuk: nincs, enyhe (<25 sérülés), közepes (25-50 sérülés) vagy súlyos (>50 sérülés). Vírustenyésztést végeztünk a vizsgálat kezdetekor (alapérték), majd mindaddig naponként, amíg hólyagok voltak jelen. A betegeket arra kértük, hogy az általuk érzett fájdalom intenzitását egy „nincs, enyhe, közepes vagy súlyos” skálának megfelelően jellemezzék.

A hátrányos hatásokat a roham időpontja, időtartama, súlyossága és a vizsgáló által meghatározott egyéb összefüggések alapján minden egyes vizsgálatnál értékeltük. A kezelés megkezdése előtt és kezelés végén a kémiai és hematológiai értékeléshez vérmintákat, illetve a mérőpálca (dipstick) analízishez vizeletmintákat vettünk.

Statisztikai analízis

A hatékonysági végpontok elemzését standard túlélési módszerekkel végeztük. Az alkalmazott analízis a Cox relatív véletlenek regressziós modelljének (19) felelt meg. A relatív véletlenek feltételeinek értékeléséhez időfüggő kovariációkat modelleztünk. A hatékonyság vizsgálatához alkalmazott modell magában foglalta a kezelés fő hatásait. A statisztikai konklúziók a megállapított véletlenarányok szignifikanciáján alapultak. Az egynél nagyobb értékek azt jelezték, hogy az adott esemény előfordulási gyakorisága nagyobb a famciclovirrel kezelt betegekben, mint a placebóval kezeitekben. Mindegyik végpontnál két összehasonlítást végeztünk: 500 mg versus placebo, és 750 mg versus placebo. Ezenkívül a kísérleti eredmények grafikus ábrázolásához elvégeztük az adott eseményben érintett betegek kumulatív részarányának Kaplan-Meier-értékelését is. Az arányértékeket a Fisher-féle egzakt teszttel analizáltuk.

A primer hatékonysági változó a teljes pörkösödési idő volt. A szekunder változók a következőket foglalták magukban: a vírusfertőzés időtartama; a hólyagok, fekélyek, pörkök és az akut fájdalom elmúlásának ideje; valamint a postherpeticus neuralgia időtartama (azaz a fájdalom elmúlásának a gyógyulás utáni ideje). Gyógyulásként azt az első vizsgálatot definiáltuk, amelynél a betegnek semmiféle papulája, hólyagja, fekélye vagy pörkje sem volt, és a későbbi vizsgálatoknál sem tapasztaltuk ezek kifejlődését. Hasonlóképpen egy adott paraméter megszűnéséhez szükséges időnek azt tekintettük, amelynek eltelte után az adott paraméter a továbbiakban már nem fordult elő. A vírusfertőzés időtartamát a vizsgálati kezelés első dózisának beadásától az utolsó pozitív tenyésztésig eltelt napok számaként fejeztük ki.

Az elővizsgálati felvételben 300 (csoportonként 100) beteg vett részt. A minta - 1,5-es értékű valódi véletlenarányt és a teljes pörkösödésig (vagy egy adott eseményig) exponenciális időt feltételezve - 80%-os biztonsággal tette lehetővé a placebótól történő szignifikáns megkülönböztetést. A kezelni szándékozott populációból (ebbe a körbe azok a betegek tartoztak, akik a vizsgálati kezelés során legalább egy dózist kaptak), illetve az értékelhető hatékonyságú populációból (ebbe a körbe a programot teljesített betegek tartoztak) nyert adatokat egyaránt analizáltuk. A két elemzés eredményei általában azonosak voltak. Eltérő utalás hiányában a jelen beszámolóban a kezelni szándékozott populáció adatait ismertetjük. A kor, a hólyag felvételkori ideje (kora), valamint a hólyag felvételkori súlyossága alapján megállapított alcsoportokat is megvizsgáltuk. A biztonsági elemzésben az összes olyan beteg részt vett, aki a vizsgált kezelés során legalább egy dózist kapott.

Eredmények

Demográfia

Az összes, randomizált beteg (n=419) jellemzőit, így a nemet, az életkort, a hólyag időtartamát, a hólyag elhelyezkedését, a hólyag súlyosságát, valamint a fájdalom súlyosságát az 1. táblázatban mutatjuk be. A betegek körülbelül fele volt nő. Az átlagéletkor 50 év volt. A felvételkor a betegek több, mint felének súlyos hólyagjai, és több, mint 60%-ának közepes vagy súlyos zoster-fájdalmai voltak.

Dermatológiai értékelés

A famciclovirrel végzett kezelés a placebóval összehasonlítva szignifikáns módon felgyorsította a sérülés gyógyulását, amit a teljes pörkösödéshez, a hólyagok elmúlásához, a fekélyek elmúlásához és a pörkök lelökődéséhez szükséges rövidebb idők bizonyítanak. A kezelni szándékozott populáció és az értékelhető hatékonyságú populáció esetén az analízisek eredményei hasonlóak voltak, amiket a 2. táblázatban mutatunk be.

Amint azt a fentiekben már említettük, a teljes pörkösödés gyorsabban megtörtént azoknál a betegeknél, akiket famciclovirrel kezeltünk, mint azok akik placebót kaptak. A kezelni szándékozott populáció és az értékelhető hatékonyságú populáció esetén végzett analízisekben a gyakoriságarányok a teljes pörkösödéshez 1,3-1,5-ször rövidebb időt jeleztek mind az 500 mg famciclovirt kapott csoportban (gyakoriságarány: kezelni szándékozott populációul,3; értékelhető hatékonyságú populáció=1,5), mind a 750 mg famciclovirt kapott csoportban (gyakoriságarány: kezelni szándékozott populációd ,4; értékelhető hatékonyságú populációd,5). Statisztikailag szignifikáns különbségeket észleltünk az 500 mg famciclovirt kapott betegek esetén az értékelhető hatékonyságú analízisben (p=0,0245) és a 750 mg famciclovirt kapott betegek esetén a kezelni szándékozott és az értékelhető hatékonyságú analízisekben (az előbbi sorrendnek megfelelően p=0,0228 és 0,0162).

Virológiái értékelés

A famciclovir a placebóhoz viszonyítva szignifikáns módon csökkentette a vírusfertőzés időtartamát (p=0,0001). Az alapérték megállapításakor az 500 mg famciclovirrel kezelt csoport 58%-a, a 750 mg famciclovirrel kezelt csoport 67%-a, illetve a placebót kapott csoport 70%-a eredményezett varicella zoster vírusra

HU 226 472 Β1 nézve pozitív tenyészetet. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél egynapos kezelés után leállt a vírusfertőzés, körülbelül 60% volt a famciclovirrel kezelt csoportokban, ugyanakkor csak 40% volt ez az arány a placebóval kezelt csoportban.

Az akut fájdalom értékelése

Az akut fázisú fájdalom elmúlásához szükséges közepes idő az 500 mg famciclovirrel kezelt csoport esetén 20 nap, a 750 mg famciclovirrel kezelt csoport esetén 21 nap, míg a placebót kapott csoport esetén 22 nap volt. A gyakoriságarány értéke az 500 mg famciclovirrel kezelt csoport esetén 1,2 és a 750 mg famciclovirrel kezelt csoport esetén 1,1 volt. Jóllehet a kezelni szándékozott populációban és az értékelhető hatékonyságú populációban kezelt csoportok között nem volt statisztikailag szignifikáns különbség, az 500 mg famciclovirt kapott betegek esetén a fájdalom lényegesen gyorsabban elmúlt, mint a placebót kapott betegek esetén (p=0,0176).

Ezen túlmenően a felvételkor súlyosan hólyagos (>50 hólyag) betegek fájdalma mind az 500 mg famciclovirt kapott csoportban (kezelni szándékozott populáció: gyakoriságarány=1,9; p=0,0028; értékelhető hatékonyságú populáció: gyakoriságarány=2,9; p=0,0001), mind a 750 mg famciclovirt kapott csoportban (kezelni szándékozott populáció: gyakoriságarány=1,9; p=0,0028; értékelhető hatékonyságú populáció: gyakoriságarány=2,9; p=0,0001) gyorsabban elmúlt. A fájdalom elmúlásához szükséges átlagos idő a kezelni szándékozott populációban az 500 mg famciclovirrel kezelt csoport esetén 20 nap, a 750 mg famciclovirrel kezelt csoport esetén 27 nap, míg a placebót kapott csoport esetén 30 nap volt, míg az értékelhető hatékonyságú populációban az 500 mg famciclovirrel kezelt csoport esetén 20 nap, a 750 mg famciclovirrel kezelt csoport esetén 27 nap, míg a placebót kapott csoport esetén 53 nap volt. A felvételkor enyhe vagy közepes mértékű hólyagosodást mutató betegek esetén nem figyeltünk meg következetes trendeket.

A postherpeticus neuralgia értékelés

Jóllehet valamennyi kezelési csoportban elég nagy arányban voltak az olyan betegek, akik a gyógyulást követően fájdalmat éreztek (az 500 mg famciclovirrel kezelt csoport esetén 52%, a 750 mg famciclovirrel kezelt csoport esetén 57%, míg a placebót kapott csoport esetén 50%), a teljes vizsgálati populációt tekintve a famciclovir mindkét dózisa szignifikáns módon csökkentette a postherpeticus neuralgia időtartamát. A gyakoriságarány értéke az 500 mg famciclovirrel kezelt csoport esetén 1,7, míg a 750 mg famciclovirrel kezelt csoport esetén 1,9 volt, ami azt jelzi, hogy a placebóhoz képest csaknem felére csökkent a postherpeticus neuralgia elmúlásához szükséges idő. A postherpeticus neuralgia időtartamában jelentkező csökkenés a famciclovir mindkét dózisa esetén statisztikailag szignifikáns volt (p=0,0202 és 0,0050). A postherpeticus neuralgia szempontjából a betegek csaknem 90%-át 5 hónapon keresztül vizsgáltuk a fájdalomra. A postherpeticus neuralgia elmúlásához szükséges idő közepes értéke az 500 mg famciclovirrel kezelt csoport esetén 63 nap, a 750 mg famciclovirrel kezelt csoport esetén 61 nap, míg a placebót kapott csoport esetén 119 nap volt.

A betegeknek a postherpeticus neuralgia szempontjából legveszélyeztetettebb alcsoportjában, azaz a legalább 50 éves betegek körében a famciclovirrel kezelt betegeknél 2,6-szer gyorsabban elmúlt a postherpeticus neuralgia, mint azoknál, akik placebót kaptak (az 500 mg famciclovirrel kezelt csoport esetén p=0,0044, a 750 mg famciclovirrel kezelt csoport esetén p=0,0030). Ezeknek az idősebb betegeknek az esetében a postherpeticus neuralgia elmúlásához szükséges idő közepes értéke az 500 mg famciclovirrel kezelt csoport esetén 63 nap, a 750 mg famciclovirrel kezelt csoport esetén 63 nap, míg a placebót kapott csoport esetén 163 nap volt, ami azt jelenti, hogy a famciclovirrel kezeit betegek esetén a közepes idő értéke csaknem 3,5 hónappal csökkent. Az 50 évnél fiatalabb betegek alcsoportjának esetében nem figyeltünk meg lényeges előnyt.

Veszélytelenség

A famciclovir jól tolerálhatónak bizonyult, ugyanakkor a placebóéhoz hasonló biztonsági profillal rendelkezett. Az 500 mg famciclovirrel, a 750 mg famciclovirrel kezelt, illetve a placebót kapott betegek esetén a leggyakrabban előforduló hátrányos hatás a fejfájás volt (az előbbi sorrendnek megfelelően 23,2%, 22,2%, illetve 17,8%), amit az émelygés, illetve hányinger követett (az előbbi sorrendnek megfelelően 12,3%, 12,6%, illetve 11,6%). A famciclovir alkalmazása a hematológiai, máj funkciós, klinikai kémiai, illetve a vizeletvizsgálati paraméterekben nem okozott a normálistól eltérő változásokat.

Diszkusszió

A hét napon keresztül naponként három alkalommal beadott famciclovir jelentős mértékben mérsékelte a herpes zoster akut jeleit és tüneteit, valamint a vírusfertőzés időtartamát. A leglényegesebb eredmény az volt, hogy a postherpeticus neuralgia megszűnéséhez szükséges idő a famciclovirrel kezelt betegek esetén lényegesen csökkent. A famciclovir jól tolerálhatónak bizonyult, ugyanakkor a kellemetlen mellékhatások gyakorisága a placebóéhoz hasonló volt. A hatékonyság és a veszélytelenség tekintetében nem tapasztaltunk dózisfüggést a famciclovir két vizsgált dózisa között. Az akut herpes zoster fertőzésekben szenvedő betegek kezelésére hosszú ideje a 7-10 napon keresztül naponként 5 alkalommal, esetenként 800 mg mennyiségben beadott acyclovir az egyetlen elfogadott orális vírusellenes szer. Ennek a herpes zoster akut jeleit és tüneteit enyhítő hatását többen megerősítették (6, 7, 21-23), de „az acyclovimek a postherpeticus neuralgiára gyakorolt hatásai kevésbé tisztázottak” (10).

A postherpeticus neuralgia a herpes zoster gyakori, súlyos szövődménye. Az eddigi legnagyobb acyclovir/zoster kísérletben [McKendrick ef al. (8)] az acyclovir és a placebo között sem a postherpeticus neuralgia gyakoriságában, sem pedig időtartamában nem találtak különbséget, annak ellenére, hogy a kísérletbe

HU 226 472 Β1 csak a postherpeticus neuralgia kifejlődésének szempontjából legveszélyeztetettebb betegeket (azaz az idősebb korosztályt) vonták be. Ugyanakkor azonban két kisebb kísértet során [Huff et al. (7); Morton és Thompson (24)], amelyekben közel azonos arányban vettek részt fiatal és idősebb betegek is, az első három hónap alatt megfigyeltek bizonyos eltéréseket; ezek a differenciák viszont a 4-6. hónapban már eltűntek. Amikor ezeknek a vizsgálatoknak elvégezték az ismételt elemzését [Huff ef al. (9)], a zosterrel összefüggés- 10 ben álló (azaz a kísérlet kezdetétől a teljes elmúlásig fellépő) fájdalom vonatkozásában szignifikáns hatást ismertek fel, ugyanakkor nem történt említés a postherpeticus neuralgiáról.

Egy közelmúltbeli kísérletben (10) az akut herpes zoster kezelésére 7 vagy 21 napon keresztül, egyidejűleg prednizolonnal vagy anélkül beadott acyclovirt értékelték. Megállapították, hogy noha a 7 napon keresztül önmagában acyclovirrel kezelt betegekhez képest az akut fájdalom csökkent azoknak a betegeknek az esetében, akik prednizolonnal együtt vagy 21 napon keresztül kaptak acyclovirt, sem a zosterrel kapcsolatos fájdalom gyakoriságát, sem pedig a fájdalom teljes elmúlásáig eltelt időtartamot nem befolyásolta a 14 további napon át acyclovirrel végzett kezelés vagy a 25 prednizolonnal egyidejűleg végzett terápia. A postherpeticus neuralgia időtartamáról nem adtak információt ebben a közleményben. Mivel az említett vizsgálatban nem alkalmaztak placebokontrollt, nincs lehetőség arra, hogy az acyclovirnek a postherpeticus neuralgiára gyakorolt hatásával kapcsolatban következtetéseket vonjunk le.

Az akut zoster kitörésével kapcsolatos postherpeticus neuralgia definícióját a közlemények egy részében (6-8,24) úgy adják meg, hogy az a zoster-hólyag megjelenése utáni első hónaptól hat hónapig tartó időtartamú állapot, más helyeken (25, 26) a zoster-sérülés gyógyulása utáni időtartamra vonatkoztatják a postherpeticus neuralgiát; az általunk végzett vizsgálatban az utóbbi definíciót alkalmaztuk. Mivel a postherpeticus 40 neuralgia definíciója a különböző közleményekben eltérő, a betegpopulációk összehasonlítását a zoster-hólyag megjelenése után 6 hónapon keresztül tartósan placebóval kezelt csoportokban talált fájdalomgyakoriság vizsgálata alapján végezhetjük el. A jelen vizsgálatban a placebót kapott betegek 18,5%-a számolt be fájdalomról a hólyagok megjelenése után 6 hónappal; ez az érték összhangban áll a más helyeken közölt (6,

8, 24) vizsgálatokban placebót kapott betegek esetén talált fájdalomgyakoriságokkal.

Az általunk végzett vizsgálatban a placebóval összehasonlítva a famciclovir egyértelműen csökken5 tette a postherpeticus neuralgia időtartamát. A jelen vizsgálat lényeges jellemzői közé tartoznak a következők: a postherpeticus neuralgia előretekintő körülírása, a nyomon követés időtartama (a postherpeticus neuralgia analízisét a gyógyulás után 5 hónapon keresztül folytattuk), valamint a postherpeticus neuralgia értékeléséhez alkalmazott pontos statisztikai metodológia. A jelen tanulmány egyetlen statisztikában (azaz a gyakoriságarány formájában) összegzi a teljes nyomon követési periódusban (a gyógyulás utáni 5 hónapban) a 15 postherpeticus neuralgiát. Ezenkívül a fájdalom elmúlását ahhoz az időponthoz kötöttük, amelynél a beteg elmondása szerint semmilyen zosterrel kapcsolatos fájdalma nem volt, és ami a legfontosabb, azzal a feltétellel, hogy a betegek vizsgálatát tovább folytatva a 20 vizsgálati időszak későbbi részében egyszer sem jelentkezett ismételt fájdalom. Ennek megfelelően egy megállapított gyakoriságarány 2-es értéke azt jelezte, hogy a szóban forgó esemény kétszer olyan gyorsan fordult elő egy famciclovirrel kezelt betegben, mint a kontrollcsoport tagjaiban. Az akut zoster ideje alatt famciclovirrel kezelt betegben, mint a kontrollcsoport tagjaiban. Az akut zoster ideje alatt famciclovirrel kezelt betegeknél csaknem kétszer olyan gyorsan múlt el a fájdalom, mint azoknál, akik placebót kaptak (500 mg: 30 gyakoriságarány=1,7, p=0,0202; 750 mg: gyakoriságarányi,9, p=0,0050). Idősebb (azaz legalább 50 éves) betegek esetén, tehát akiknél nagyobb a kockázat és akiknél a postherpeticus neuralgia hosszabb ideig tart, a következőket figyeltük meg: azoknál a be35 tegeknél, akiket az akut zoster ideje alatt famciclovirrel kezeltünk, a fájdalom 2,6-szer gyorsabban múlt el, mint azoknál a betegeknél, akik placebót kaptak (500 mg: p=0,0044; 750 mg: p=0,0030), ami a postherpeticus neuralgia közepes időtartamának 3,5 hónapos csökkenését jelentette.

Megállapítható, hogy az akut zoster ideje alatt hét napon keresztül napi három alkalommal, esetenként 500 mg vagy 750 mg mennyiségben orálisan beadott famciclovir jelentős előnyöket biztosítsa betegeknek, 45 mivel jól tolerálható, egyszerű kezelési programot tesz lehetővé, ugyanakkor hatékonyan csökkenti az akut zoster jeleit és tüneteit, valamint lerövidíti a postherpeticus neuralgia időtartamát.

1. táblázat

A betegek jellemzői a vizsgálat kezdetén

	Famciclovir 500 mg	Famciclovir 750 mg	Placebo
Betegszám	138	135	146
Nő/férfi (%)	45,7/54,3	48,9/52,7	47,3/52,7
Átlagkor (év)	50,1	49,5	49,1
<50 év (%)	49,3	48,9	52,1
>50 év (%)	50,7	51,1	47,9

HU 226 472 Β1

1. táblázat (folytatás)

	Famciclovir 500 mg	Famciclovir 750 mg	Placebo
A hólyag ideje (%)
<48 óra	47,8	56,3	49,3
48-72 óra	51,5*	43,7	50,7
A hólyag helye (%)
Thoracicus	50,0	56,3	54,8
Vervicalis	25,4	18,5	26,0
Lumbalis	14,5	13,3	13,7
Cranialis	5,1	7,4	4,1
Sacralis	5,1	4,4	1,4
A hólyag súlyossága (%)
Nincs sérülés	-	-	0,7
Enyhe	21,0	25,9	23,3
Közepes	22,5	20,7	24,7
Súlyos	56,5	53,3	51,4
A fájdalom súlyossága (%)
Nincs	5,8	5,9	8,2
Enyhe	24,1	28,9	33,6
Közepes	36,5	34,1	30,8
Súlyos	32,8	31,1	37,4

*: egy beteg (0,7%) a hólyag megjelenése után 77 órával lépett be a vizsgálatba.

2. táblázat

A bőrsérülés elmúlása*

	Famciclovir 500 mg	Famciclovir 750 mg	Placebo
A teljes pörkösödési idő
N	119(91)	120 (92)	133(101)
Átlag (nap)	5(6)	6(6)	7(7)
Gyakoriságarány	1,3(1,5)	1,4(1,5)
95% C.l.	1,0-1,7(1,1-2,0)	1,0-1,9 (1,1-2,1)
p értékt	0,0995 (0,0245)	0,0228(0,0162)
A hólyagok elmúlásához szükséges idő
N	133 (104)	131 (103)	143 (110)
Átlag (nap)	5(5)	5(5)	6(6)
Gyakoriságarány	1/4(1,6)	1,7 (2,0)
95% C.l.	1,1-1,9 (1,2-2,2)	1,3-2,2 (1,4-2,7)
p értékt	0,0129 (0,0024)	0,0004 (0,0001
A fekélyek elmúlásához szükséges idő
N	72 (55)	73 (59)	89 (70)
Átlag (nap)	7(7)	7(7)	9(10)
Gyakoriságarány	1,6 (1,7)	1,6 (1,7)
95% C.l.	1,1-2,2 (1,2-2,5)	1,1-2,2 (1,2-2,5)
p értékt	0,0119(0,0064)	0,0087 (0,0065)
A pörkök lelökődéséhez szükséges idő
N	129(103)	126 (101)	142 (112)
Átlag (nap)	19(19)	20 (20)	21 (21)

HU 226 472 Β1

2. táblázat (folytatás)

	Famciclovir 500 mg	Famciclovir 750 mg	Piacé bo
Gyakoriságarány	1,3 (1,5)	1,2(1,2)
95% C.l.	1,0-1,7(1,1-2,0)	0,9-1,6(0,9-1,6)
p érték*	0,0476* (0,0092)	0,1926 (0,2185)

*: A kezelni szándékozott populáció és az értékelhető hatékonyságú populáció (zárójelben) esetén végzett analízis. A placebóval összehasonlított famciclovir dózis.

*: A többszörös (20) összehasonlítással végzett beállítás után statisztikailag nem szignifikáns.

The Collaborative Famciclovir Herpes Zoster Study Group Baylor College of Medicine, Houston, TX, US: Suzanne Bruce, MD, Annette Harris, MD, Anne Epstein, MD, Lisa Lowry, MD, Howard Rubin, MD, John Dupuy, MD, Jay Hendricks, MD, Jeanette Greer, MD; Beverly Hills, CA: Marvin Rapaport, MD; Bucks County Clinical Research, Morrisville, PA, US: Dávid J. Miller, DO, Brad S. Friedmann, DO, Randi M. Silverbrook, DO, Wayne Mariey, MD; Clinical Study Center, Fort Myers, FL/Cape Coral, FL, US: Stephen R. Zellner, MD, Dávid D. Michie, PhD, Félix Mestas, MD, Ronica Kluge, MD, Quinnon R. Purvis, MD, Nancy Schleider, MD, Juan Domingo, MD; Colorado Medical Research Cebter, Denver, CO, US: James M. Swinehart, MD, Kathy Williams, RN, Lisa Schultz, RN, Bonnié Rochambeaum, LPN; Deaconess Family Medicine/Old Orchard Geriatrics & Family Medicine/Southside Family Practice/Spurgeon Medical Group/St, Louis Medical Research, St. Louis, MO, US: James Nahlik, MD, Rick A. Barbarash, PharmD, Dávid Campbell, MD, James Price, MD, Mark King, MD, Percival Moraleda, MD, Michael Tora, MD, Marta Mortensen, MD, Melinda Walker, MD, Bryan Steele, MD, Kathleen Castellanos, MD, M. Dalé Térrel, MD, Jessee Crane, MD; Róbert Zink, MD, Scott Soerries, MD, Charles Nester, MD, Stephen Nester, MD, Glennon Fox, MD, Charles Crecelius, MD, Morton Singer, MD, Linda Stanton, MD; George Washington University Medical Center, Washington, DC, US: Mervyn L. Elgart, MD, Gayle Masri-Fridling, MD, Michael Noonan, MD, Pamela Scheinman, MD, M. Carol McNeely, MD, Maria Turner, MD; Georgetown University Medical Center, Washington, DC, US: Virginia I. Sulica, MD; Georgia Clinical Research Center, Atlanta, GA, US: Stephen J. Kraus, MD, Edmond I. Griffin, MD, D. Scott Karempelis, MD, Bette C. Potter, MD, Diane M. Smith, LPN; Harborview Medical Center, Seattle, WA, US: Lawrence Corey, MD, Thomas Gill, MD; Henry Ford Hospital, Detroit, Ml, US: Orlando G. Rodman, MD, Róbert Norum, MD, Dennis Bábel, PhD; Le Centre Hospitalier de l’Universite Laval, Ste. Foy, Quebec, CA: Alain Martel, MD; LSU School of Medicine/Charity Hospital of Louisana at New Orleans/LSU Lions Clinic, New Orleans, LA, US: Lee T. Nesbitt, Jr., MD, Brian D. Lee, MD, Donna G. Heitler, MD, Eric Hollabaugh, MD; Mapplewood Family Practice/Piedmont Research Associates, Winston-Salem, NC, US: John BR. Thomas, MD, Sherrill D. Braswell, Jr., MD, John G. Roach, III, MD, Richard C. Worf, MD, Champ M. Jones, MD, Thomas B. Cannon, MD, Thomas W. Littlejohn, III, MD, Keith V. VanZandt, MD, Gina Gottesman Shar, MS; Melbourne, AU: Andrew Hellyar, MBBS; Minnesota Clinical Study Center, Frídley, MN, US: H. Irving Katz, MD, Steven E. Prawer, MD, Jane S. Lindholm, MD, Ngo T. Hien, MD, Frederick S. Fish, MD, Jack C. Scott, MD, Steven Kempers, MD, M. Elizabeth Briden, MD; Montreal, Quebec, CA: Michel Lassonde, MD, Claude Girard, MD; Montreal, Quebec, CA: Victor Oliel, MD; Mt. Sinai Hospital, Toronto, Ontario, CA: Andrew Simor, MD, D. Low, MD, H. Velland, MD. W. Gold, MD; Nalle Clinic/Metrolina/Nalle Clinic, Charlotte, NC, US: John L. Benedum, MD, Ophelia E. GarmonBrown, MD, W. S. Tucker, Jr., MD, Kim Tam, MD, Ed Landis, MD, C. Whit Blount, MD, Selwyn Spangenthal, MD, Geoffrey Chapman, MD; Palm Beach Center fór Clinical Investigation, W. Palm Beach, FL, US: Lee Fischer, MD, Holly W. Hadley, MD; Sf. Joseph's Health Centre of London, London, Ontario, CA: Dániel Gregson, MD, Öle Hammerberg, MD; Sf. Michael’s Hospital, Toronto, Ontario, CA: Ignatius Fong, MD; S/U School of Medicine, Memóriái Medical Center, St. John’s Hospital, Springfield, IL, US: Larry A. Von Behren, MD, Sergio Rabinovich, MD, Nancy Khardori, MD; SmithKIine Beecham Pharmaceuticals, Philadelphia, PA, US, Brentford, Middlesex, GB, Melbourne, AU, Oakville, Ontario, CA: Robin Saltzman, MD, Ron Boon, B. Se. (Hons.), C. Bioi., Μ. I. Bioi., Dávid Fitts, PhD, Charles Grier, PhD, Dávid Griffin, Duncan McKay, Richard Birkenmaier, Simon Bishop, G. Lynn Marks, MD, Leslie Locke, PhD, Regina Jurewicz, RPh, Susan Weill, BSN. Thomas Mayewski, Carol Frazier, Ann Grossman, James MacDonald, Pam Murphy, Kathryn Stiede, Mary Beth Weigart, Mary Levidiotis, Marilyn Hosang, Jim Parsons; Sunnybrook Medical Centre, Toronto, Ontario, CA: Anita R. Rachlis, MD; Toronto, Ontario, CA: Gary D. Schachter, MD, Ricky K. Schachter, MD; University of Adelaide, Adelaide, South Australia, AU: John Mariey, MD, Dávid Gordon, MD, Peter Hallsworth, PhD, Diane Markham, RN, Elizabeth Wilkinson, RN, M. Geraldine Smith, RN; University of Arizona Health Sciences Center, Tucson, AZ, US: Kevin Welch, MD; University of California, San Diego School of Medicine/VA Medical Center, San Diego, CA, US: Dániel Piacquadio, MD, Ann Fleming, RN; University of Cincinnati, Cincinnati, OH, US: Debra L. Breneman, MD, Bhakta V. Chetty, MD, Steven Manders, MD, Boris Lushniak, MD; University of Miami, Miami, FL, US: Dániel Hogan, MD; University of Newcastle, Callaghan, New South Wales, AU:

HU 226 472 Β1

Alexander Reid, MD, G. Tannock, MD, Nannette Dick, RN, Loma Crossley, RN; University of Texas Medical Branch, Galveston, TX, US: Stephen K. Tyring, MD, PhD, Róbert Purvis, MD, Dayna Diven, MD, Neill Porter, MD; University of Texas Medical School at Houston, Houston, TX, US: Adelaide A. Hebert, MD, John Bradford Bowden, MD, Keith Edward Schulze, MD; University Hospital, Saskatoon, Saskatchewan, CA: Kurt E. Williams, MD, J. M. Conly, MD, C. Anderson, MD; VA Medical Cebter, Minneapolis, MN, US: Janellen Smith, MD, Nancy Krywonis, MD; VA Medical Center, Sepulveda, CA, US: Madalene C. Y. Heng, MD; Volunteers In Pharmaceutical Research, Bryan, TX, US: Ted. L. Reá, MD, Terry Jones, MD, Wenatchee Valley Clinic, Wenatchee, 1464, US: Richard Tucker, MD, Byron W. Lee, MD, Cooky Ogle; Westlake Viliágé, CA/Simi Valley, CA, US: James S. Weintraub, MD; Westmead Hospital, Wesfmead, AU: A. Cunnungham, MBBS, MD, Dominic Dwyer, MBBS, Dávid Holland, MBBS, Margaret Fordham, RN, Graeme Miller, MBBSm Terina Sylvester, RN; West Paces Ferry Hospital, Atlanta, GA, US: Steven I. Marlowe, MD, Mark L. Tanner, MD; Wheatridge, CO, US: Pasquale A. DiLorenzo, MD.

Hivatkozások

1. Gelb L. D„ Varicella zoster vírus infections. Curr. Opin. Infect. Dis., 2, 256-261 (1989).

2. Portenoy R. K., Duma C, Foley K. M„ Acute herpetic and postherpetic neuralgia: clinical review and current management. Ann. Neurol., 20, 651-664 (1986).

3. Loeser J. D., Herpes zoster and postherpetic neuralgia. Pain, 25, 149-164 (1986).

4. Strommen G. L., Pucino F., Tight R. R., Beck C. I., Humán infection with herpes zoster: Etiology, pathophysiology, diagnosis, clinical course, and treatment. Pharmacotherapy, 8, 52-68 (1989).

5. Demoragas J. M., Kierland R. R., The outcome of patients with herpes zoster. Arch. Dermatol., 75, 193-196(1957).

6. Wood M. J., Ogan P. H., McKendrick M. W., Care C. D., McGill J. I., Webb E. M., Efficacy of órai acyclovir treatment of acute herpes zoster. Am. J. Med., 85 (Suppl. 2A), 79-83(1988).

7. Huff J. C., Beán B„ Balfour Η. H„ Laskin 0. L., Connor J. D., Corey L. ef al., Therapy of herpes zoster with órai acyclovir. Am. J. Med., 85 (Suppl. 2A), 84-89 (1988).

8. McKendrick M. W., McGill J. I., Wood M. J., Lack of effect of acyclovir on postherpetic neuralgia. Br. Med. J„ 298, 431 (1989).

9. Hiff J. C., Drucker J. L., Clemmer A., Laskin O. L., Connor J. D., Bryson Y. J., ef al., Effect of órai acyclovir on pain resolution in herpes zoster: A reanalysis. K. Med. Virol., 1 (Suppl. 1), 93-96 (1993).

10. Wood M. J., Johnson R. W., McKendrick M. W„ Taylor J., Mandal Β. K., Crooks J., A randomized trial of acyclovir fór 7 days or 21 days with and without prednisolon fór treatment of acute herpes zoster. New Engl. J. Med., 330, 896-900 (1994).

11. Pue M., Benet L. Z., Pharmacokinetics of famciclovir in mán. Antiviral Chem. Chemother., 4 (Suppl.), 47-55(1993).

12. Boyd M. R., Bacon T. H., Sutton D., Colé M., Antiherpesvirus activity of 9-(4-hydroxy-3-hydroxy-methylbut-1-yl)-guanine (BRL 39123) in cell culture. Antimicrob. Agents Chemother., 31, 1238-1242 (1987).

13. Boyd M. R., Boon R. J., Fowles S. E., Pagano K., Prince W. T., Sutton D. ef al., Somé biological properties of BRL 42810, a well-absorbed órai prodrug of the anti-herpesvirus agent BRL 39123. Antiviral Rés., 9, 146(1988).

14. Boyd M. R., Safrin S., Kern E. R., Penciclovir: a review of spectrum of activity, selectivity, and crossresistance pattern. Antiviral Chem. Chemother., 4 (Suppl.), 3-11 (1993).

15. Bacon T., Schinazi R., An overview of the further evaluation of penciclovir against herpes simplex vírus and varicella-zoster vírus in cell culture, highlighting contrasts with acyclovir. Antiviral Chem. Chemother., 4 (Suppl.), 25-36 (1993).

16. DeClerq E., Comparative efficacy of antíherpes drugs in different cell lines. Antimicrob. Agents Chemother., 21, 661-663 (1982)

17. Earnshow D. L., Bacon T. H., Daruson S. J., Edmunds K., Perkins R. M., Vere Hodge R. A., Mode of antiviral action of penciclovir in MRC-5 cells infected with herpes simplex vírus. Antimicrob. Agents Chemother., 36, 2747-2757 (1992).

18. Standring-Cox R., Bacon T. H., Howard B., Gilbart J., Boyd M. R., Prolonged activity of penciclovir against varicella-zoster vírus in cell culture [Abstract]. In: Program and Abstracts of the 7th International Conference on Antiviral Research. Charleston, SC, US, p. 114(1994).

19. Cox D. R., Regression models and life tables (with discussion). J. Royal Stat. Soc., Series B, 34, 187-220 (1972).

20. Hochberg Y., A sharper Bonferroni procedúra fór multiple tests of significance. Biometika, 75 (4), 800-802 (1988).

21. McKendrick M. W., McGill J. I., White J. E., Wood M. J., Órai acyclovir in acute herpes zoster. Br. Med. J„ 293, 1529-1532 (1986).

22. Wood M. J„ McKendrick M. W., McGill J. I., Órai acyclovir fór acute herpes zoster infections in immune-competent adults, Infection, 15 (Suppl. 1), S9-13(1987).

23. Sasadeusz J. J., Sacks S. L. Systemic antivirals in herpesvirus infections. Derm. Clinics., 11, 171-185 (1993).

24. Morton P., Thompson A. N., Órai acyclovir in the treatment of herpes zoster in generál practice. NZ Med. J., 102 93-95 (1989).

25. Cobo M. L., Foulks G. N., Liesegang T., Láss J., Sutphin J. E., Wilhelmus K. ef al., Órai acyclovir in the treatment of acute herpes zoster ophthalmicus. Ophthalmology, 93 (6), 763-770 (1986).

26. Watson P. N., Evans R. J., Postherpetic neuralgia: A review. Arch. Neurol., 43, 836-840 (1986).

Claims (14)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Az (A) képletű vegyületnek (ch₂)₂ ho-ch₂-ch-ch₂-oh (A) vagy annak egy (B) általános képletű (ch₂)₂ ho-ch₂-ch-ch₂-oh (B) bioprekurzorának - a képletben X jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport, -NH₂ csoport vagy hidrogénatom - vagy az előbbiek egy gyógyszerészetileg elfő- 35 gadható sójának, foszfát-észterének és/vagy acilszármazékának alkalmazása PHN (postherpeticus neuralgia) kezelésére - beleértve a megelőzést is - szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a kezelés a hólyag megjelenését követő 72 órán belül kez5 dődik.
3. 3. A 2. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a kezelés a hólyag megjelenését követő 48 órán belül kezdődik.
4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti alkalmait) zás, ahol a kezelés időtartama hét nap.
5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a kezelést 50 évnél idősebb betegeken hajtjuk végre.
6. 6. Az 5. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a keze15 lést 60 évnél idősebb betegeken hajtjuk végre.
7. 7. A 6. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a kezelést 70 évnél idősebb betegeken hajtjuk végre.
8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a vegyület famciclovir.

   20
9. 9. A 8. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a famciclovirt 250 mg, 500 mg vagy 750 mg dózisban, naponként egy, kettő vagy három alkalommal adjuk be.
10. 10. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a famciclovirt 250 mg dózisban, naponként három alkalom25 mai adjuk be.
11. 11. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a famciclovirt 500 mg dózisban, naponként három alkalommal adjuk be.
12. 12. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a fam30 ciclovirt 500 mg dózisban, naponként két alkalommal adjuk be.
13. 13. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a famciclovirt 750 mg dózisban, naponként egy alkalommal adjuk be.
14. 14. Az előző igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszer a PHN időtartamának csökkentésére szolgál.