KR100641472B1 - 리루졸과 알파-토코페롤의 배합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 알파-토코페롤과 리루졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 배합물 및 근위축성측색경화증을 치료하기 위한 배합물의 사용에 관한 것이다.
근위축성측색경화증, 알파-토코페롤, 리루졸
Description
본 발명은 α-토코페롤과 리루졸 또는 이 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 배합물 및 근위축성측색경화증(ALS)을 치료하기 위한 이 배합물의 사용에 관한 것이다.
샤르코병 및 루게릭병의 병명으로도 알려진 근위축성측색경화증은 1865년 CHARCOT에 의해 처음으로 알려졌다. ALS는 운동뉴론의 퇴행으로 초래되는 치명적인 질병이다. 이 질명은 운동 기능 및 호흡 기능의 손실로 인해 결국 초기 증상의 출현 후 2 내지 8년 내에 사망하게 되는 진행성 마비를 수반한다.
본 발명에 이르기까지는, 리루졸 (2-아미노-6-트리플루오로메톡시벤조티아졸)만이 근위축성측색경화증의 치료용으로 RILUTEKR의 상표명으로 시판되었을뿐이다. 리루졸은 대개 질병의 진행을 둔화시킬 수 있다.
리루졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 α-토코페롤(비타민 E)의 배합물이 리루졸을 단독 사용하였을 때 보다 질병을 실질적으로 더욱 둔화시킬 수 있고 또한 환자의 피로 및 말론디알데하이드의 혈장 농도를 감소시킬 수 있음이 본 발명에 이르러서야 판명되었다.
5년 이하 동안 ALS를 앓아 왔고, 폐활량/이론상의 정상 폐활량 비가 60% 이상인 평균 18세 이상인 총 289명의 환자들에게 연구를 수행하였다 (폐활량은 또한 폐기능 검사라고 불리는 호흡 기능의 통상적인 측정이다).
환자들을 2 그룹으로 나눈다:
그룹 1: 경구로 1일에 리루졸 100 mg 및 경구로 1일에 α-토코페롤 1000 mg로 처리한 145명의 환자,
그룹 2: 경구로 1일에 리루졸 100 mg 및 플라시보로 처리한 144명의 환자.
2차 평가시에 포함 기준에 더이상 부합되지 않거나 처리를 정확하게 따르지 않은 두 그룹의 일부 환자는 결과 산출에 고려하여 넣지 않는다.
2차 평가시에 포함 기준에 더이상 부합되지 않거나 처리를 정확하게 따르지 않은 두 그룹의 일부 환자는 결과 산출에 고려하여 넣지 않는다.
삭제
환자를 1년간 모니터한다. 결과는 기능 스케일(Munsat의 기능 상태(RIVIERE et al., Arch. Neurol., 55, 526 (1998)), 피로성의 가시적 아날로그 스케일(VAS)(LACOBLEZ et al., The Lancet, 347, 1425 (1996); BENSIMON et al., New England Journal of Medicine, 330, 585 (1994)) 및 말론디알데하이드의 혈장 농도(산화성 스트레스의 생화학적 마커(FAVIER, Analysis of free radicals in biological systems, Birk Hauser, Basel/Switzerland, 1995 p. 100-117))에 대해 평가된다.
Munsat 기능 상태 A는 평균 또는 보통 상태의 환자를 가리킨다:
- 평균 상태: 3부위(언어, 팔 및 다리)에서의 평균적인 결함, 기능적으로 독립적인 언어활동, 일상적인 상체부위의 활동 및 보행가능한 생활,
- 보통 상태: 3부위에서의 평균적인 결함이 있거나, 또는 1부위는 보통의 결함 내지 심각한 결함이 있고 나머지 2 부위는 정상적이거나 약간 결함이 있다.
Munsat 기능 상태 B는 심각하거나 최후 상태의 환자를 가리킨다:
- 심각한 상태: 2 내지 3 부위에서 보조가 필요한 것으로, 말을 더듬고/더듬거나 일상 생활에서 보행에 보조가 필요하고/하거나 상체의 활동에 보조가 필요한 환자,
- 최후의 상태: 적어도 2 부위의 기능이 사용 불가능하고 나머지 1부위의 기능이 보통이거나 또는 사용 불가능하다.
기능 상태 A 및 B의 진행은 포함 시간(M0) 및 처리 후 12개월(M12)에 측정된다. 수득된 결과는 하기와 같다:
| 리루졸 및 플라시보(환자수) | 리루졸 및 α-토코페롤(환자수) | |
| 포함시 상태(M0) 상태 A 상태 B | 109 10 | 112 10 |
| 처리 후 상태(M12) 상태 A 상태 B | 56 63 | 73 49 |
상기 결과로부터 리루졸과 플라시보의 처리 후 12개월에, 53명의 환자(44.5%)가 질병이 악화되고 66명의 환자(55.3%)에게는 어떠한 변화도 없으나, 리루졸과 α-토코페롤의 배합물로 처리한 환자 중에서는, 39명만이(32%) 질병이 악화되었고 83명의 환자(68%)에게는 어떠한 변화도 없었음을 알 수 있다.
따라서 리루졸을 단독 사용했을 때 보다 리루졸을 α-토코페롤과의 배합물로 사용했을때 질병의 진행이 더욱 둔화된다.
피로성은 환자의 포함시(M0) 및 3개월(M3)에 가시적 아날로그 스케일(VAS)에 따라 측정된다.
이 검사에서, 얻어지는 평균값은 하기와 같다:
| M0에서 VAS(mm) | M3에서 VAS(mm) | ΔM0-M3(mm) | |
| 리루졸 및 플라시보(115명의 환자) | 48.4 | 65.7 | 17.3 |
| 리루졸 및 α-토코페롤의 배합물(118명의 환자) | 46.4 | 58.6 | 12.2 |
상기 수치로부터 리루졸과 α-토코페롤의 배합물로 처리한 환자가 리루졸과 플라시보로 처리한 환자보다 피로를 덜 느꼈음을 확실히 알 수 있다.
ALS의 진행에 대한 예측성 지수라고 생각되는, 말론디알데하이드의 혈장 농도는 환자의 포함시(M0) 및 3개월(M3)에 측정된다.
얻어지는 농도의 평균값은 하기와 같다:
| M0에서의 농도(μM) | M3에서의 농도(μM) | Δ M3-M0(μM) | |
| 리루졸 및 플라시보(65명의 환자) | 2.94 ± 0.40 | 2.72 ± 0.40 | 0.22 ± 0.40 |
| 리루졸과 α-토코페롤의 배합물(58명의 환자) | 2.86 ± 0.40 | 2.36 ± 0.30 | 0.50 ± 0.50 |
상기 결과로부터 근위축성측색경화증을 앓고 있는 환자에게는 말론디알데하이드 혈장 농도가 증가하였고(M0에서의 농도) 치료 중에는 감소하였지만 단독의 리루졸로 치료했을때 보다는 리루졸과 α-토코페롤의 배합물로 치료했을 때 말론디알데하이드 혈장 농도가 훨씬 더 많이 감소하였음을 알 수 있다.
리루졸의 약학적으로 허용되는 염으로서, 특히 하이드로클로라이드, 설페이트, 니트레이트 및 포스페이트와 같은 무기산 또는 아세테이트, 프로피온에이트, 석시네이트, 옥살레이트, 벤조에이트, 퓨마레이트, 말리에이트, 메탄설포네이트, 이세티오네이트, 테오필린 아세테이트, 살리실레이트, 페놀프탈린에이트, 메틸렌-비스-β-옥시나프토에이트와 같은 유기산과의 부가염 또는 이러한 유도체의 치환 유도체가 언급될 수 있다.
배합물은 경구, 비경구 또는 직장 경로로, 동시에 또는 따로 따로 또는 시간 간격을 두고 사용될 수 있다.
또한 본 발명은 리루졸과 α-토코페롤의 배합물 자체로 이루어지거나, 또는 리루졸과 α-토코페롤의 배합물과 하나 이상의 상용성이고 약학적으로 허용되는 희석제 및/또는 보조제의 배합물의 형태로 및/또는 임의의 또다른 약학적으로 상용성이고 생리학적으로 활성인 산물의 배합물의 형태로 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
경구 투여용 고형 조성물로서, 정제, 환제, 분말(젤라틴 캡슐, 카세) 또는 입제가 사용될 수 있다. 이러한 조성물에서, 활성 성분은 전분, 셀룰로오스, 수크로스, 락토스 또는 실리카와 같은 하나 이상의 불활성 희석제와 아르곤 스트림하에서 혼합된다. 이러한 조성물은 또한 희석제이외의 물질, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트 또는 활석과 같은 하나 이상의 윤활유, 착색제, 코팅(당의정) 또는 글레이즈를 포함할 수 있다.
경구 투여용 액체 조성물로서, 물, 에탄올, 글리세롤, 식물성 오일 또는 파라핀유와 같은 불활성 희석제를 함유하는 약학적으로 허용되는 용액, 현탁액, 에멀션, 시럽 및 엘릭시르가 사용될 수 있다. 이러한 조성물은 희석제가 아닌 물질, 예를 들면 습윤제, 감미료, 농후제, 향미료 또는 안정제를 포함할 수 있다.
비경구 투여용 살균 조성물은 바람직하게는 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 또는 에멀션일 수 있다. 용매 또는 비히클로서, 물, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 특히 올리브유, 주사가능한 유기 에스테르, 예를 들면 에틸 올리에이트 또는 다른 적당한 유기 용매가 사용될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 보조제, 특히 습윤제, 등장화제, 유화제, 분산제 및 안정제를 함유할 수 있다. 살균은 여러 방법, 예를 들면 무균 여과에 의해, 살균제를 조성물에 도입함에 의해, 조사에 의해 또는 가열에 의해 수행될 수 있다. 이들은 또한 살균수 또는 다른 주사가능한 살균 매질에서 사용할 시에 용해될 수 있는 살균 고형 조성물의 형태로 제조될 수 있다.
직장 투여용 조성물은 활성 성분과 함께 코코아 버터, 반합성 글리세라이드 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 부형제를 함유하는 좌약 또는 직장 투여용 캡슐이다.
본 발명은 또한 환자에게 α-토코페롤과 리루졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 배합물을 동시에 또는 따로따로 또는 시간간격을 두고 투여하는 단계로 이루어지는, 근위축성측색경화증을 앓고 있는 환자의 치료방법에 관한 것이다.
투여량은 목적하는 효능, 치료 지속기간 및 사용되는 투여 경로에 따라 좌우되는데, 이 투여량은 일반적으로는 성인의 경우 경구 투여로 1일에 리루졸 10 내지 200 mg 범위의 단위투여량을 포함한 10 내지 400 mg 범위이며, 성인의 경우 경구 투여로 1일에 α-토코페롤 100 내지 1000 mg 범위의 단위 투여량을 포함한 250 내지 4000 mg이다.
일반적으로, 의사는 연령, 체중 및 치료하고자 하는 환자에게 특이한 다른 모든 요인에 따라 적당한 투여량을 결정할 것이다.
Claims (6)
- 근위축성측색경화증 치료를 위한, α-토코페롤과 리루졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 배합물.
- 제 1 항에 있어서, α-토코페롤 250 내지 4000 중량당 리루졸 10 내지 400 중량부가 사용되는 배합물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 동시에, 따로따로 또는 시간 간격을 두고 사용하기 위한 복합 제조물로서의 배합물.
- 삭제
- 삭제
- 제 1 항에 따른 배합물 자체로 이루어지거나 또는 제 1 항에 따른 배합물 및 그와 상용성이고 약학적으로 허용되는 희석제 또는 보조제의 존재하에 이루어지는 약학 조성물.
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