JP3262275B2 - 照射後の回復を促進するためのリルゾールの応用 - Google Patents

照射後の回復を促進するためのリルゾールの応用

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はリルゾール（６−トリフルオロ−メトキシ−
２−アミノベンゾチアゾール）またはその化合物の製薬
学的に許容できる塩の新規治療用途に関する。
リルゾールは精神分裂病の治療（欧州特許出願公開第
305,276号明細書）、睡眠疾患およびうつ病の治療（欧
州特許出願公開第305,277号明細書）、脳血管性疾患の
治療ならびに麻酔薬に有用な抗痙攣性、抗不安性および
睡眠性医薬生成物（欧州特許出願公開第50,551号明細
書）である。
驚くべきことにはこの化合物が照射後の回復を促進す
るためにも有用となりうることが判明した。
照射後の回復は特に癌治療でのＸ−線治療、および核
爆発のような危険な照射後の周辺地域にいる人々に対し
て有用である。
この生成物の活性は全身をガンマ線照射に供した若い
ラットの嗅悩で実証された。
照射はガンマ線源コバルト−60により行なわれる。
使用した動物は体重が28−33gである15日齢のオスSpr
ague−Dawley種ラットであり、この全身を均一に照射す
るために（一回の投与量が1.5および2.5Gy、その投与速
度は0.2Gy/分）、180゜に回転している曝気プレキシグ
ラス（Plexiglass）拘束箱におく。照射から屠殺までの
生存時間は６時間である。すべての動物を１％パラホル
ムアルデヒド、１％グルタルアルデヒドおよび0.05％塩
化カルシウム（0.4Mリン酸緩衝液、pH7.3中）から成る
固定流体を大動脈中に灌流することにより固定する。凝
固を避けるために、0.04mlのへパリンを空洞に注入し、
そして赤色細胞管を清澄化するために0.3mlの１％硝酸
ナトリウムを注入する。
動物の腹腔に３％ペントバルビトンナトリウムを注入
して麻酔をかける。動物を次に仰向けにし、手術台に固
定する。胸郭を開き、そして２つのクランプで開いたま
まにする。心臓をこのようにしてむき出し、左心室の先
端を切断し、そして灌流カニューレを大静脈弓の開始部
上に導入し、そしてクランプで止める。右心室を切断
し、そして灌流を行う。灌流液体の導入は重力により行
う。灌流後動物の頭部を切断し、そして脳を摘出し、固
定液に浸漬し、４℃で一晩保存する。
灌流翌日、歯状回の前区を双眼拡大鏡下で切断する。
集めた切片を洗浄液に５分間浸漬する。次にこれらをア
ルコール濃度を増加させた浴中で脱水し、その後アラル
ダイト中に入れる。１−マイクロメートルの半−薄切片
を、ガラスナイフ付きのレイチャート（Reichert）超ミ
クロトームを使用して調製する。これらを１％ホウ酸緩
衝液で調製した１％トルイジンブル−溶液（濾過済）で
加熱状態で染色し、そして次にオルトプラン（Orthopla
n）顕微鏡で観察する。
比較実験は各ラットについて３つの非−連続的切片
（それぞれ10マイクロメートルで分離）および全部で10
00個の細胞（顆粒およびやや顆粒状態）の凝集を計数し
て行う。核濃縮細胞の数を数え、そして次にこの領域で
生存している細胞数を数える。これによりこの領域中の
細胞数に対する生存細胞の割合を算出することができる
（生存百分率＝100×生存細胞／生存細胞＋核濃縮細
胞）。
被検生成物を照射20分後に１、２、４および8mg/kgの
用量で腹腔中に投与する（核濃縮の開始に）。
得られた結果を次の表に記録し、これによれば試験生
成物での治療後には生成物を受容しなかった照射対照よ
りもニューロンの退化が少ないことを示す。
製薬学的に受容できる塩として、塩酸塩、硫酸塩、硝
酸塩またはリン酸塩のような無機酸との付加塩、あるい
は酢酸塩、プロピオン酸塩、琥珀酸塩、蓚酸塩、安息香
酸塩、フマル酸、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、
イセチオン酸塩、酢酸テオフィリン、サリチル酸塩、フ
ェノールフタリネートまたはメチレンビス（β−ヒドロ
キシナフトラート）のような有機酸との付加塩、あるい
はこれら誘導体の置換誘導体を特に掲げることができ
る。
医薬生成物は遊離の、または製薬学的に許容できる酸
との付加塩の状態の少なくともリルゾールから成り、純
粋か、あるいは不活性または生理的に活性であってよい
任意の他の製薬学的に適合性のある生成物と混合された
組成物の状態である。本発明の医薬品は経口的または非
経口的に使用できる。
経口投与のための固体組成物として、錠剤、ピル、粉
末（ゼラチンカプセル、カシュ剤）または粒末を使用で
きる。これらの組成物において、本発明の有効成分は１
つ以上の不活性希釈剤（例えば澱粉、セルロース、シュ
クロース、ラクトースまたはシリカノような）とアルゴ
ン流下で混合される。これらの組成物は希釈剤以外の物
質、例えば１つ以上の滑剤（ステアリン酸マグネシウム
またはタルクのような）、着色剤、コート剤（ドリジェ
ー）またはワニスを含んで成るものでもよい。
経口投与のための液体組成物として、製薬学的に許容
できる溶液、懸濁液、乳剤、シロップおよびエリキシル
を使用でき、水、エタノール、グリセロール、植物油ま
たは液体パラフィンをような不活性希釈剤を含む。これ
らの組成物は希釈剤以外の物質、例えば湿潤剤、甘味
剤、増粘剤、芳香剤または安定化剤を含んで成ることが
できる。
非経口投与のための滅菌組成物は好ましくは溶液、水
性または非−水性の懸濁液または乳剤であることができ
る。溶媒または賦形剤としては、水、プロピレングリコ
ール、ポリエチレングリコール、植物油（特にオリーブ
油）、例えばオレイン酸エチルのような注入可能な有機
エステル、あるいは他の適当な有機溶媒を使用できる。
これらの組成物は補助剤、特に湿潤剤、強壮剤、乳化
剤、分散剤および安定化剤を含むことができる。安定化
は数種の方法、例えば無菌濾過、安定化剤の組成物中へ
の包含、照射または加熱によりで行うことができる。そ
れらは使用時に滅菌水または他の滅菌水注入用媒質に溶
解することができる滅菌固体組成物の状態に調製するこ
ともできる。
用量は求める効果、治療期間および使用する投与経路
に依存し、一般的に成人１日あたりの経口投与量は50か
ら800mgの間であり、一回の有効成分の用量は25から200
mgの範囲である。静脈を介する成人１日あたりの用量は
25から600mgの間であり、一回の有効成分の投与量は12.
5から200mgの範囲である。
一般的に医師は年齢、体重および治療する患者に特別
なすべての因子により適当な用量を決定する。
以下の実施例は本発明の医薬生成物を説明する： 実施例Ａ 50mg用量の活性生成物を含有し、そして以下の組成で
ある錠剤を常法により調製する： −リルゾール 50mg −マンニトール 64mg −微結晶化セルロース 50mg −ポピドン 賦形剤 12mg −カルボキシメチルスターチナトリウム 16mg −タルク 4mg −ステアリン酸マグネシウム 2mg −コロイドシリカ、無水 2mg −メチルヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレ
ングリコール6000および二酸化チタン（72:3.5:24.5）
混合物、１個の完成錠剤は245mgとする。
実施例Ｂ 50mg用量の活性生成物を含有し、そして以下の組成で
ある硬化ゼラチンカプセルを常法により調製する： −リルゾール 50mg −セルロース 18mg −ラクトース 55mg −コロイドシリカ 1mg −カルボキシメチルスターチナトリウム 10mg −タルク 10mg −ステアリン酸マグネシウム 1mg 実施例Ｃ 10mg用量の活性生成物を含有し、そして以下の組成で
ある注入物を常法により調製する： −リルゾール 10mg −安息香酸 80mg −ベンジルアルコール 0.06cm3 −安息香酸ナトリウム 80mg −エタノール、95％ 0.4cm3 −水酸化ナトリウム 24mg −プロピレングリコール 1.6cm3 −水 加えて4cm3とする 本発明はまた照射後の回復を促進するために使用する
ことができる医薬品を調製する方法に関し、それはリル
ゾールまたは医薬的に許容できるこの化合物の塩を１つ
以上の適合性かつ医薬的に許容できる希釈剤および／ま
たは補助剤との混合して成る。
本発明は哺乳類、そして特に照射後の回復が必要なヒ
トの治療法に関し、それはリルゾールまたはこの化合物
の製薬学的に許容できる塩の有効量を投与することを含
んで成る。
フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/42 - 31/428 A61P 1/00 - 43/00 C07D 277/00 - 277/82 ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ) ＢＩＯＴＥＣＨＡＢＳ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ) ＪＩＣＳＴファイル（ＪＯＩＳ)

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】リルゾールまたはこの化合物の製薬学的に
    許容できる塩を有効成分とする危険な照射源からの照射
    後における被験者の回復を促進するための医薬製剤。
  2. 【請求項２】一回用量として25mgから200mgまでのリル
    ゾールを含んで成る経口経路を介して使用することがで
    きる請求項１記載の医薬製剤。
  3. 【請求項３】一回用量として12.5mgから200mgまでのリ
    ルゾールを含んで成る静脈経路を介して使用することが
    できる請求項１記載の医薬製剤。
  4. 【請求項４】リルゾールまたはこの化合物の製薬学的に
    許容できる塩を、１つ以上の適合性かつ製薬学的に許容
    できる希釈剤および／または補助剤と混合することを特
    徴とする、請求項１記載の医薬製剤の調製法。
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