JP3262275B2 - 照射後の回復を促進するためのリルゾールの応用 - Google Patents
照射後の回復を促進するためのリルゾールの応用Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明はリルゾール（６−トリフルオロ−メトキシ−
２−アミノベンゾチアゾール）またはその化合物の製薬
学的に許容できる塩の新規治療用途に関する。
２−アミノベンゾチアゾール）またはその化合物の製薬
学的に許容できる塩の新規治療用途に関する。
リルゾールは精神分裂病の治療（欧州特許出願公開第
305,276号明細書）、睡眠疾患およびうつ病の治療（欧
州特許出願公開第305,277号明細書）、脳血管性疾患の
治療ならびに麻酔薬に有用な抗痙攣性、抗不安性および
睡眠性医薬生成物（欧州特許出願公開第50,551号明細
書）である。
305,276号明細書）、睡眠疾患およびうつ病の治療（欧
州特許出願公開第305,277号明細書）、脳血管性疾患の
治療ならびに麻酔薬に有用な抗痙攣性、抗不安性および
睡眠性医薬生成物（欧州特許出願公開第50,551号明細
書）である。
驚くべきことにはこの化合物が照射後の回復を促進す
るためにも有用となりうることが判明した。
るためにも有用となりうることが判明した。
照射後の回復は特に癌治療でのＸ−線治療、および核
爆発のような危険な照射後の周辺地域にいる人々に対し
て有用である。
爆発のような危険な照射後の周辺地域にいる人々に対し
て有用である。
この生成物の活性は全身をガンマ線照射に供した若い
ラットの嗅悩で実証された。
ラットの嗅悩で実証された。
照射はガンマ線源コバルト−60により行なわれる。
使用した動物は体重が28−33gである15日齢のオスSpr
ague−Dawley種ラットであり、この全身を均一に照射す
るために（一回の投与量が1.5および2.5Gy、その投与速
度は0.2Gy/分）、180゜に回転している曝気プレキシグ
ラス（Plexiglass）拘束箱におく。照射から屠殺までの
生存時間は６時間である。すべての動物を１％パラホル
ムアルデヒド、１％グルタルアルデヒドおよび0.05％塩
化カルシウム（0.4Mリン酸緩衝液、pH7.3中）から成る
固定流体を大動脈中に灌流することにより固定する。凝
固を避けるために、0.04mlのへパリンを空洞に注入し、
そして赤色細胞管を清澄化するために0.3mlの１％硝酸
ナトリウムを注入する。
ague−Dawley種ラットであり、この全身を均一に照射す
るために（一回の投与量が1.5および2.5Gy、その投与速
度は0.2Gy/分）、180゜に回転している曝気プレキシグ
ラス（Plexiglass）拘束箱におく。照射から屠殺までの
生存時間は６時間である。すべての動物を１％パラホル
ムアルデヒド、１％グルタルアルデヒドおよび0.05％塩
化カルシウム（0.4Mリン酸緩衝液、pH7.3中）から成る
固定流体を大動脈中に灌流することにより固定する。凝
固を避けるために、0.04mlのへパリンを空洞に注入し、
そして赤色細胞管を清澄化するために0.3mlの１％硝酸
ナトリウムを注入する。
動物の腹腔に３％ペントバルビトンナトリウムを注入
して麻酔をかける。動物を次に仰向けにし、手術台に固
定する。胸郭を開き、そして２つのクランプで開いたま
まにする。心臓をこのようにしてむき出し、左心室の先
端を切断し、そして灌流カニューレを大静脈弓の開始部
上に導入し、そしてクランプで止める。右心室を切断
し、そして灌流を行う。灌流液体の導入は重力により行
う。灌流後動物の頭部を切断し、そして脳を摘出し、固
定液に浸漬し、４℃で一晩保存する。
して麻酔をかける。動物を次に仰向けにし、手術台に固
定する。胸郭を開き、そして２つのクランプで開いたま
まにする。心臓をこのようにしてむき出し、左心室の先
端を切断し、そして灌流カニューレを大静脈弓の開始部
上に導入し、そしてクランプで止める。右心室を切断
し、そして灌流を行う。灌流液体の導入は重力により行
う。灌流後動物の頭部を切断し、そして脳を摘出し、固
定液に浸漬し、４℃で一晩保存する。
灌流翌日、歯状回の前区を双眼拡大鏡下で切断する。
集めた切片を洗浄液に５分間浸漬する。次にこれらをア
ルコール濃度を増加させた浴中で脱水し、その後アラル
ダイト中に入れる。１−マイクロメートルの半−薄切片
を、ガラスナイフ付きのレイチャート（Reichert）超ミ
クロトームを使用して調製する。これらを１％ホウ酸緩
衝液で調製した１％トルイジンブル−溶液（濾過済）で
加熱状態で染色し、そして次にオルトプラン（Orthopla
n）顕微鏡で観察する。
集めた切片を洗浄液に５分間浸漬する。次にこれらをア
ルコール濃度を増加させた浴中で脱水し、その後アラル
ダイト中に入れる。１−マイクロメートルの半−薄切片
を、ガラスナイフ付きのレイチャート（Reichert）超ミ
クロトームを使用して調製する。これらを１％ホウ酸緩
衝液で調製した１％トルイジンブル−溶液（濾過済）で
加熱状態で染色し、そして次にオルトプラン（Orthopla
n）顕微鏡で観察する。
比較実験は各ラットについて３つの非−連続的切片
（それぞれ10マイクロメートルで分離）および全部で10
00個の細胞（顆粒およびやや顆粒状態）の凝集を計数し
て行う。核濃縮細胞の数を数え、そして次にこの領域で
生存している細胞数を数える。これによりこの領域中の
細胞数に対する生存細胞の割合を算出することができる
（生存百分率＝100×生存細胞／生存細胞＋核濃縮細
胞）。
（それぞれ10マイクロメートルで分離）および全部で10
00個の細胞（顆粒およびやや顆粒状態）の凝集を計数し
て行う。核濃縮細胞の数を数え、そして次にこの領域で
生存している細胞数を数える。これによりこの領域中の
細胞数に対する生存細胞の割合を算出することができる
（生存百分率＝100×生存細胞／生存細胞＋核濃縮細
胞）。
被検生成物を照射20分後に１、２、４および8mg/kgの
用量で腹腔中に投与する（核濃縮の開始に）。
用量で腹腔中に投与する（核濃縮の開始に）。
得られた結果を次の表に記録し、これによれば試験生
成物での治療後には生成物を受容しなかった照射対照よ
りもニューロンの退化が少ないことを示す。
成物での治療後には生成物を受容しなかった照射対照よ
りもニューロンの退化が少ないことを示す。
製薬学的に受容できる塩として、塩酸塩、硫酸塩、硝
酸塩またはリン酸塩のような無機酸との付加塩、あるい
は酢酸塩、プロピオン酸塩、琥珀酸塩、蓚酸塩、安息香
酸塩、フマル酸、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、
イセチオン酸塩、酢酸テオフィリン、サリチル酸塩、フ
ェノールフタリネートまたはメチレンビス（β−ヒドロ
キシナフトラート）のような有機酸との付加塩、あるい
はこれら誘導体の置換誘導体を特に掲げることができ
る。
酸塩またはリン酸塩のような無機酸との付加塩、あるい
は酢酸塩、プロピオン酸塩、琥珀酸塩、蓚酸塩、安息香
酸塩、フマル酸、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、
イセチオン酸塩、酢酸テオフィリン、サリチル酸塩、フ
ェノールフタリネートまたはメチレンビス（β−ヒドロ
キシナフトラート）のような有機酸との付加塩、あるい
はこれら誘導体の置換誘導体を特に掲げることができ
る。
医薬生成物は遊離の、または製薬学的に許容できる酸
との付加塩の状態の少なくともリルゾールから成り、純
粋か、あるいは不活性または生理的に活性であってよい
任意の他の製薬学的に適合性のある生成物と混合された
組成物の状態である。本発明の医薬品は経口的または非
経口的に使用できる。
との付加塩の状態の少なくともリルゾールから成り、純
粋か、あるいは不活性または生理的に活性であってよい
任意の他の製薬学的に適合性のある生成物と混合された
組成物の状態である。本発明の医薬品は経口的または非
経口的に使用できる。
経口投与のための固体組成物として、錠剤、ピル、粉
末（ゼラチンカプセル、カシュ剤）または粒末を使用で
きる。これらの組成物において、本発明の有効成分は１
つ以上の不活性希釈剤（例えば澱粉、セルロース、シュ
クロース、ラクトースまたはシリカノような）とアルゴ
ン流下で混合される。これらの組成物は希釈剤以外の物
質、例えば１つ以上の滑剤（ステアリン酸マグネシウム
またはタルクのような）、着色剤、コート剤（ドリジェ
ー）またはワニスを含んで成るものでもよい。
末（ゼラチンカプセル、カシュ剤）または粒末を使用で
きる。これらの組成物において、本発明の有効成分は１
つ以上の不活性希釈剤（例えば澱粉、セルロース、シュ
クロース、ラクトースまたはシリカノような）とアルゴ
ン流下で混合される。これらの組成物は希釈剤以外の物
質、例えば１つ以上の滑剤（ステアリン酸マグネシウム
またはタルクのような）、着色剤、コート剤（ドリジェ
ー）またはワニスを含んで成るものでもよい。
経口投与のための液体組成物として、製薬学的に許容
できる溶液、懸濁液、乳剤、シロップおよびエリキシル
を使用でき、水、エタノール、グリセロール、植物油ま
たは液体パラフィンをような不活性希釈剤を含む。これ
らの組成物は希釈剤以外の物質、例えば湿潤剤、甘味
剤、増粘剤、芳香剤または安定化剤を含んで成ることが
できる。
できる溶液、懸濁液、乳剤、シロップおよびエリキシル
を使用でき、水、エタノール、グリセロール、植物油ま
たは液体パラフィンをような不活性希釈剤を含む。これ
らの組成物は希釈剤以外の物質、例えば湿潤剤、甘味
剤、増粘剤、芳香剤または安定化剤を含んで成ることが
できる。
非経口投与のための滅菌組成物は好ましくは溶液、水
性または非−水性の懸濁液または乳剤であることができ
る。溶媒または賦形剤としては、水、プロピレングリコ
ール、ポリエチレングリコール、植物油（特にオリーブ
油）、例えばオレイン酸エチルのような注入可能な有機
エステル、あるいは他の適当な有機溶媒を使用できる。
これらの組成物は補助剤、特に湿潤剤、強壮剤、乳化
剤、分散剤および安定化剤を含むことができる。安定化
は数種の方法、例えば無菌濾過、安定化剤の組成物中へ
の包含、照射または加熱によりで行うことができる。そ
れらは使用時に滅菌水または他の滅菌水注入用媒質に溶
解することができる滅菌固体組成物の状態に調製するこ
ともできる。
性または非−水性の懸濁液または乳剤であることができ
る。溶媒または賦形剤としては、水、プロピレングリコ
ール、ポリエチレングリコール、植物油（特にオリーブ
油）、例えばオレイン酸エチルのような注入可能な有機
エステル、あるいは他の適当な有機溶媒を使用できる。
これらの組成物は補助剤、特に湿潤剤、強壮剤、乳化
剤、分散剤および安定化剤を含むことができる。安定化
は数種の方法、例えば無菌濾過、安定化剤の組成物中へ
の包含、照射または加熱によりで行うことができる。そ
れらは使用時に滅菌水または他の滅菌水注入用媒質に溶
解することができる滅菌固体組成物の状態に調製するこ
ともできる。
用量は求める効果、治療期間および使用する投与経路
に依存し、一般的に成人１日あたりの経口投与量は50か
ら800mgの間であり、一回の有効成分の用量は25から200
mgの範囲である。静脈を介する成人１日あたりの用量は
25から600mgの間であり、一回の有効成分の投与量は12.
5から200mgの範囲である。
に依存し、一般的に成人１日あたりの経口投与量は50か
ら800mgの間であり、一回の有効成分の用量は25から200
mgの範囲である。静脈を介する成人１日あたりの用量は
25から600mgの間であり、一回の有効成分の投与量は12.
5から200mgの範囲である。
一般的に医師は年齢、体重および治療する患者に特別
なすべての因子により適当な用量を決定する。
なすべての因子により適当な用量を決定する。
以下の実施例は本発明の医薬生成物を説明する： 実施例Ａ 50mg用量の活性生成物を含有し、そして以下の組成で
ある錠剤を常法により調製する： −リルゾール 50mg −マンニトール 64mg −微結晶化セルロース 50mg −ポピドン 賦形剤 12mg −カルボキシメチルスターチナトリウム 16mg −タルク 4mg −ステアリン酸マグネシウム 2mg −コロイドシリカ、無水 2mg −メチルヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレ
ングリコール6000および二酸化チタン（72:3.5:24.5）
混合物、１個の完成錠剤は245mgとする。
ある錠剤を常法により調製する： −リルゾール 50mg −マンニトール 64mg −微結晶化セルロース 50mg −ポピドン 賦形剤 12mg −カルボキシメチルスターチナトリウム 16mg −タルク 4mg −ステアリン酸マグネシウム 2mg −コロイドシリカ、無水 2mg −メチルヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレ
ングリコール6000および二酸化チタン（72:3.5:24.5）
混合物、１個の完成錠剤は245mgとする。
実施例Ｂ 50mg用量の活性生成物を含有し、そして以下の組成で
ある硬化ゼラチンカプセルを常法により調製する： −リルゾール 50mg −セルロース 18mg −ラクトース 55mg −コロイドシリカ 1mg −カルボキシメチルスターチナトリウム 10mg −タルク 10mg −ステアリン酸マグネシウム 1mg 実施例Ｃ 10mg用量の活性生成物を含有し、そして以下の組成で
ある注入物を常法により調製する： −リルゾール 10mg −安息香酸 80mg −ベンジルアルコール 0.06cm3 −安息香酸ナトリウム 80mg −エタノール、95％ 0.4cm3 −水酸化ナトリウム 24mg −プロピレングリコール 1.6cm3 −水 加えて4cm3とする 本発明はまた照射後の回復を促進するために使用する
ことができる医薬品を調製する方法に関し、それはリル
ゾールまたは医薬的に許容できるこの化合物の塩を１つ
以上の適合性かつ医薬的に許容できる希釈剤および／ま
たは補助剤との混合して成る。
ある硬化ゼラチンカプセルを常法により調製する： −リルゾール 50mg −セルロース 18mg −ラクトース 55mg −コロイドシリカ 1mg −カルボキシメチルスターチナトリウム 10mg −タルク 10mg −ステアリン酸マグネシウム 1mg 実施例Ｃ 10mg用量の活性生成物を含有し、そして以下の組成で
ある注入物を常法により調製する： −リルゾール 10mg −安息香酸 80mg −ベンジルアルコール 0.06cm3 −安息香酸ナトリウム 80mg −エタノール、95％ 0.4cm3 −水酸化ナトリウム 24mg −プロピレングリコール 1.6cm3 −水 加えて4cm3とする 本発明はまた照射後の回復を促進するために使用する
ことができる医薬品を調製する方法に関し、それはリル
ゾールまたは医薬的に許容できるこの化合物の塩を１つ
以上の適合性かつ医薬的に許容できる希釈剤および／ま
たは補助剤との混合して成る。
本発明は哺乳類、そして特に照射後の回復が必要なヒ
トの治療法に関し、それはリルゾールまたはこの化合物
の製薬学的に許容できる塩の有効量を投与することを含
んで成る。
トの治療法に関し、それはリルゾールまたはこの化合物
の製薬学的に許容できる塩の有効量を投与することを含
んで成る。
フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/42 - 31/428 A61P 1/00 - 43/00 C07D 277/00 - 277/82 ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ) ＢＩＯＴＥＣＨＡＢＳ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ) ＪＩＣＳＴファイル（ＪＯＩＳ)
Claims (4)
- 【請求項１】リルゾールまたはこの化合物の製薬学的に
許容できる塩を有効成分とする危険な照射源からの照射
後における被験者の回復を促進するための医薬製剤。 - 【請求項２】一回用量として25mgから200mgまでのリル
ゾールを含んで成る経口経路を介して使用することがで
きる請求項１記載の医薬製剤。 - 【請求項３】一回用量として12.5mgから200mgまでのリ
ルゾールを含んで成る静脈経路を介して使用することが
できる請求項１記載の医薬製剤。 - 【請求項４】リルゾールまたはこの化合物の製薬学的に
許容できる塩を、１つ以上の適合性かつ製薬学的に許容
できる希釈剤および／または補助剤と混合することを特
徴とする、請求項１記載の医薬製剤の調製法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR93/00073 | 1993-01-07 | ||
| FR9300073A FR2700116B1 (fr) | 1993-01-07 | 1993-01-07 | Application d'anticonvulsivants comme radioprotecteurs. |
| PCT/FR1994/000002 WO1994015600A1 (fr) | 1993-01-07 | 1994-01-03 | Application du riluzole comme radiorestaurateur |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08505377A JPH08505377A (ja) | 1996-06-11 |
| JP3262275B2 true JP3262275B2 (ja) | 2002-03-04 |
Family
ID=9442861
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| EP (1) | EP0678022B1 (ja) |
| JP (1) | JP3262275B2 (ja) |
| KR (1) | KR100298806B1 (ja) |
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| AU (1) | AU675281B2 (ja) |
| CA (1) | CA2152280C (ja) |
| CZ (1) | CZ284327B6 (ja) |
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| DK (1) | DK0678022T3 (ja) |
| ES (1) | ES2093515T3 (ja) |
| FR (1) | FR2700116B1 (ja) |
| GR (1) | GR3021604T3 (ja) |
| HU (1) | HU217131B (ja) |
| IL (1) | IL108283A (ja) |
| MX (1) | MX9400288A (ja) |
| NO (1) | NO307204B1 (ja) |
| PL (1) | PL309593A1 (ja) |
| RU (1) | RU2142801C1 (ja) |
| SK (1) | SK279777B6 (ja) |
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| ZA (1) | ZA9427B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| FR2787028B1 (fr) | 1998-12-15 | 2002-10-18 | Aventis Pharma Sa | Utilisation du riluzole dans le traitement des traumatismes acoustiques |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US4826860A (en) * | 1987-03-16 | 1989-05-02 | Warner-Lambert Company | Substituted 2-aminobenzothiazoles and derivatives useful as cerebrovascular agents |
| US4918090A (en) * | 1988-01-25 | 1990-04-17 | Warner-Lambert Company | Substituted 2-aminbenzothiazoles and derivatives useful as cerebrovascular agents |
| US5236940A (en) * | 1988-12-15 | 1993-08-17 | Rhone-Poulenc Sante | Pharmaceutical compositions, 2-benzothiazolamine derivatives, and their preparation |
| FR2662160B1 (fr) * | 1990-05-18 | 1992-07-24 | Rhone Poulenc Sante | Derives d'alkylthio-3 propyl-3 benzothiazoline leur preparation et les medicaments les contenant. |
| US5240948A (en) * | 1989-12-13 | 1993-08-31 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | 3-(3-alkylthiopropyl)benzothiazoline derivatives, their preparation and the medicament containing them |
-
1993
- 1993-01-07 FR FR9300073A patent/FR2700116B1/fr not_active Expired - Fee Related
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- 1994-01-03 CZ CZ951763A patent/CZ284327B6/cs not_active IP Right Cessation
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