SK279777B6 - Použitie riluzolu na prípravu liečiva použiteľného - Google Patents

Description

Vynález sa týka nového terapeutického použitia riluzolu, ktorým je 6-trifluórmetoxy-2-aminobenzotiazol, alebo farmaceutický prijateľných solí tejto zlúčeniny.

Doterajší stav techniky

Riluzol, ktorým je 2-amino-6-trifluórmetoxybenzotiazol, je užitočný ako protikŕčové liečivo a ako anxiolytikum a hypnotikum (európsky patent EP 50551), pri liečení schizofrénie (európsky patent EP 305276), pri liečení porúch spánku a depresie (európsky patent EP 305277), pri liečení cerebrovaskulámych porúch a ako anestetikum (európsky patent 282971).

Podstata vynálezu

Teraz sa zistilo, že táto zlúčenina sa môže tiež použiť ako rádioreštaurátor, čo je antidotum proti škodlivým účinkom ožiarenia.

Rádioreštaurácia je vhodná pri terapii rontgenovými lúčmi, najmä pri terapii rakoviny, a ako ochrana proti ostatným zdrojom škodlivého žiarenia, napríklad pri prechode osôb zónami, ktoré susedia s územím, na ktorom došlo k jadrovému výbuchu.

Účinnosť tohoto produktu sa demonštrovala na čuchovom mozgu (rhinencephalon) mladých krýs, ktoré boli celkovo ožiarené žiarením gama. Toto ožiarenie sa uskutočňuje s použitím zdroja lúčov gama tvoreného kobaltom 60.

Ako pokusné zvieratá sa použili krysie samčeky kmeňa Sprague Dawley s telesnou hmotnosťou 28 až 33 g, ktorých vek je 15 dní a ktoré sa prechovávajú vo vetranom fixačnom boxe z plexiskla, ktorý' sa otočí o 180 ⁰ s cieľom dosiahnuť globálne a homogénne ožiarenie jedinou dávkou 1,5 a 2,5 Gy pri dávkovej rýchlosti 0,2 Gy za minútu. Čas prežitia medzi ožiarením a utratením je 6 hodín. Všetky zvieratá sa fixujú intraaortickou perfúziou fixačnej tekutiny tvorenej 1 % paraformaldehydu, 1 % glutaraldehydu a 0,05 % chloridu vápenatého v 0, 4M fosfátovom pufri s pH 7,3. S cieľom eliminovať koauguláciu sa do srdcovej komory injikuje 0,04 ml heparínu a 0,3 ml 1% dusitanu draselného na odstránenie červených krviniek z ciev.

Pokusné zvieratá sa anestetizujú intraperitoneálnou injekciou 3% pentobarbitalu sodného. Zvieratá sa potom položia na znak a fixujú na operačnom stole. Zvieratám sa otvorí hrudný kôš, ktorý sa zaistí v otvorenej polohe dvoma svorkami. Takto sa odkryje srdce a špička ľavej komory sa nareže a do zárezu sa zavedie kanyla až na začiatok aorty a zaistí sa svorkou. Potom sa nareže srdcová predsieň a vykoná sa perfúzia. Prechod perfúznej tekutiny je zabezpečený gravitáciou. Po perfúzii sa hlava pokusného zvieraťa oddelí rezom a z hlavy sa vyberie mozog, ktorý sa ponorí do fixačnej kvapaliny a prechováva cez noc pri teplote 4 °C.

Nasledujúci deň po perfúzii sa pod binokulárnou lupou vykonajú frontálne rezy vrúbkovaného závitu (gyrus dentatus). Izolované fragmenty sa ponoria počas 5 minút do premývacej kvapaliny. Potom sa dehydratujú v alkoholovom kúpeli s rastúcou koncentráciou a následne sa vložia do aralditu. Použitím sklených nožov zariadenia Ultramicrotome Reichert sa potom pripravia polojemné rezy s hrúb kou 1 mikrometra. Tieto rezy sa v teple vyfarbia prefíltrovaným 1% roztokom toluidínovej modrej pripravenej v 1% boritanovom pufri a následne pozorujú pod mikroskopom Orthoplan.

Porovnávacia štúdia sa uskutočňuje na 3 nesériových rezoch (tieto rezy sú vždy oddelené 10- mikrometrovou hrúbkou tkaniva) pri každej kryse a na množine celkom 1000 buniek (granulámej a negranulámej). V tejto zóne sa spočíta počet pyknotických buniek, a potom počet prežívajúcich buniek. To umožňuje vypočítať v percentách počet prežívajúcich buniek vzhľadom na počet buniek v uvedenej zóne (percentuálny počet prežívajúcich buniek = 100 x počet živých buniek/počet živých buniek + počet pyknotických buniek).

Testovaný produkt sa podáva intraperitoneálne 20 minút po ožiarení (na začiatku pyknózy) v dávkach 1,2, 4 a 8 mg/kg.

Získané výsledky sú uvedené v nasledujúcich tabuľkách, pričom z týchto výsledkov je zrejmé, že pri podaní testovaného produktu dochádza k menšej miere neuronálnej degenerácie než v prípade kontrolnej skupiny pokusných zvierat, ktorým sa testovaný produkt nepodal.

Test 1

Ožiarenie	Kontrolná skupina Percentuálny počet prežívajúcich buniek (%)	Riluzol (2 mg/kg) Percentuálny počet prežívajúcich buniek (%)
1,5 Gy	88,8	91,2
2,5 Gy	87,1	92,2

Test 2

Ožiarenie

Kontrolná Riluzol Riluzol Riluzol Riluzol skupina 1 mg/kg 2 mg/kg 4 mg/kg 8 mg/kg Percentu- Percentuálny počet prežívajúcich buniek(%) álny počet prežívajúcich buniek (%)

2,5 Gy 75,35+2,4 81,99+2,32 83,54+1,96 86,07+2,78 85,41+2,14

Ako farmaceutický prijateľné soli sa môžu predovšetkým uviesť adičné soli s minerálnymi kyselinami, akými sú hydrochlorid, sulfát, nitrát, fosfát, alebo s organickými kyselinami, akými sú propionát, sukcinát, oxalát, benzoát, fumarát, maleát, metánsulfonát, izetionát, teofilín-acetát, salicylát, fenolftalinát, metylén-bis-beta-oxynaftoát alebo substitučné deriváty týchto derivátov.

Liečivá tvorí aspoň riluzol vo voľnej forme alebo vo forme adičnej soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou, v čistom stave alebo vo forme prostriedku, v ktorom je riluzol v kombinácii s ľubovoľným iným farmaceutický zlučiteľným produktom, ktorý môže byť inertný alebo fyziologicky aktívny.

Liečivá podľa vynálezu sa môžu použiť perorálne alebo parenterálne.

Ako pevné prostriedky na perorálne podanie sa môžu použiť tablety, pilulky, prášky (želatínové kapsuly, vrecúška) alebo granuly. V týchto prostriedkoch je účinná látka

SK 279777 Β6 podľa vynálezu zmiešaná s jedným alebo niekoľkými inertnými riedidlami, akými sú škrob, celulóza, sacharóza, laktóza alebo silika, pričom uvedené miešanie sa realizuje pod prúdom argónu. Tieto prostriedky môžu tiež obsahovať iné látky než riedidlá, a to napríklad jedno alebo niekoľko mazív, akými sú stearát horečnatý alebo mastenec, farbivo, zapuzdrovaciu látku (dražé) alebo lak.

Ako kvapalné prostriedky na perorálne podanie sa môžu použiť roztoky, suspenzie, emulzie, sirupy a elixíry s farmaceutický prijateľným charakterom obsahujúce inertné riedidlá, akými sú voda, etanol, glycerol, rastlinné oleje alebo parafínový olej. Tieto prostriedky môžu obsahovať aj iné látky než riedidlá, a to napríklad namáčadlá, sladidlá, zhutňovadlá, aromatické látky a stabilizátory.

Ako sterilné prostriedky na parenterálne podanie sa môžu výhodne použiť vodné alebo nevodné roztoky, suspenzie alebo emulzie. Ako rozpúšťadlo alebo vehikulum sa môžu použiť voda, propylénglykol, polyetylénglykol, rastlinné oleje, najmä olivový olej, injikovateľné organické estery, napríklad etyloleát, alebo ďalšie vhodné organické rozpúšťadlá. Tieto prostriedky môžu tiež obsahovať prísady, najmä namáčadlá, izotonizujúce činidlá, emulgačné činidlá, dispcrgačné činidlá a stabilizátory. Sterilizácia sa môže uskutočniť niekoľkými spôsobmi, napríklad aseptizujúcou filtráciou, zavedením sterilizačného činidla, ožiarením alebo zahrievaním. Tieto prostriedky sa môžu taktiež pripraviť vo forme pevných sterilných prostriedkov, ktoré sa môžu rozpustiť bezprostredne pred podaním v sterilnej vode alebo v inom injikovateľnom sterilnom prostredí.

Dávky budú závisieť od požadovaného účinku, času liečenia a od použitého spôsobu podania. Tieto dávky všeobecne tvoria 50 až 800 mg denne pri perorálnom podaní dospelému pacientovi pri použití jednotkových dávkových foriem od 25 do 200 mg účinnej látky a 25 až 600 mg denne pri intravenóznom podaní dospelému pacientovi s použitím jednotkových dávkových foriem od 12,5 do 200 mg účinnej látky.

Vhodné dávkovanie všeobecne určí lekár v závislosti od veku, hmotnosti a všetkých ostatných charakteristík liečeného pacienta.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nasledujúce príklady ilustrujú liečivá podľa vynálezu.

Príklad A

Obvyklou technikou sa pripravia tablety obsahujúce 50 mg účinnej látky s nasledujúcim zložením:

riluzol 50mg manitol 64mg mikrokryštalická celulóza 50mg polyvidonový excipient 12mg nátriumkarboxymetylškrob 16mg mastenec 4mg stearát horečnatý 2mg bezvodá koloidná silika 2mg

Príklad B

Obvyklou technikou sa pripravia želatínové tobolky obsahujúce 50 mg účinnej látky s nasledujúcim zložením:

riluzol 50mg celulóza18 mg laktóza 55mg koloidná silika1 mg nátriumkarboxymetylškrob 10 mg mastenec 10mg stearát horečnatý1 mg.

Príklad C

Pripraví sa injikovateľný roztok obsahujúci 10 mg účinnej látky s nasledujúcim zložením:

riluzol10 mg kyselina benzoová80 mg benzylalkohol 0,06 cnú benzoát sodný80 mg etanol (95%) 0,4cit?

hydroxid sodný24 mg propylénglykol 1,6cm^ voda doplniť do 4 cnP.

Vynález sa tiež týka spôsobu výroby liečiv použiteľných ako antidotá proti škodlivým účinkom ožiarenia, ktorého podstata spočíva v tom, že riluzol alebo farmaceutický prijateľné soli tejto zlúčeniny sa zmiešajú s jedným alebo niekoľkými kompatibilnými a farmaceutický prijateľnými riedidlami alebo/a s jednou alebo niekoľkými kompatibilnými a farmaceutický prijateľnými prísadami.

Vynález sa tiež týka spôsobu liečenia cicavca a najmä človeka, ktorý má potrebu rádioreštaurácie, tz. ochrany proti škodlivým účinkom ožiarenia, ktorého podstata spočíva v tom, že sa podá účinné množstvo riluzolu alebo farmaceutický prijateľných solí tejto zlúčeniny.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (3)

1. Použitie riluzolu, ktorým je 2-amino-6-trifluórmetoxybenzotiazol, alebo farmaceutický prijateľných solí tejto zlúčeniny na prípravu liečiv použiteľných ako antidotá proti škodlivému účinku ožiarenia.

2. Použitie podľa nároku 1, na získanie liečiva vhodného na perorálne podanie obsahujúceho 25 až 200 mg riluzolu.

3. Použitie podľa nároku 1, na prípravu liečiva vhodného na intravenózne podanie a obsahujúceho 12,5 až 200 mg riluzolu.

Koniec dokumentu