SK279759B6 - Použitie riluzolu na prípravu liečiva na liečenie - Google Patents

Description

SK 279759 Β6

Oblasť techniky

Vynález sa týka nového terapeutického použitia riluzolu alebo farmaceutický prijateľných solí tejto zlúčeniny.

Doterajší stav techniky

Je známe, že riluzol (2-amino-6-trifluórmetoxybenzotiazol) sa používa ako antikonvulzné činidlá a ako anxiolytikum ahypnotikum (patenty EP 50551), pri liečení schizofrénie (patent EP 305276), pri liečení porúch spánku a depresie (patent EP 305277), pri liečení cerebrovaskulárnych porúch a ako anestetikum (patent 282971).

Podstata vynálezu

Teraz sa s prekvapením zistilo, že túto zlúčeninu je možné taktiež použiť pri liečení neurologických lézií, ktoré vznikajú pri úrazoch, predovšetkým pri úrazoch chrbtice, lebky alebo pri kombinovanom poranení lebky a chrbtice.

Účinnosť tohto produktu bola demonštrovaná na léziách miechy pri použití modelovej lézie miechy na potkanovi indukovanej technikou kompresie pomocou balónika v meduláme-lumbálnej úrovni, opísanej Zilelim a kol. v Acta Neurochi., 108, 140-147 (1991) a Pointillartom a kol. v J. of Neurtotrauma, 10, 2, 201-213 (1993). Riluzol (4mg/kg i. v./deň) sa injikuje 5 minút po lézii a potom denne počas 7 dní. V kontrolnej skupine neošetrených zvierat (10 potkanov) dva potkany zomreli na tretí deň, 7 potkanov sa z lézie nezotavilo a jediný potkan sa z lézie zotavil na siedmy deň. V skupine ošetrených riluzolom (10 potkanov), jeden potkan zomrel na piaty deň, jeden potkan sa z lézie nezotavil a osem potkanov opäť dosiahlo svoju motolitu a svoj someztezicky evokovaný potenciál (SEP) medzi tretím a siedmym dňom.

Účinnosť tohto produktu na lézie miechy bola taktiež demonštrovaná na modelovej lézii miechy potkana indukovanej technikou vertikálnej kompresie, opísanou E. C. Benzelom a kol. v Joumal of Spínal Disorders, 3, 4, 334 až 338 (1990) alebo na modelovej traumatickej tetraplégii indukovanej kompresiou miechy nafukovateľným mikrobalónikom, opísanou D. Martinom a kol. v Joumal of Neuroscience Research, 32, 539-550 (1992).

Pri týchto testoch riluzol znižuje neurologický deficit zvierat (paraplégia) sprevádzajúci léziu miechy, ako aj histopatologické lézie (nekróza miechy). Toto zníženie uvedeného deficitu a histopatologických lézií je všeobecne vyššie alebo rovnajúce sa 5 %.

Účinnosť tohto produktu bola taktiež demonštrovaná na modelových medulámych léziách na 15 králikoch Fauve de Bourgogne s telesnou hmotnosťou 4 kg (± 200 g). Pokusné zvieratá sú rozdelené do troch skupín, pričom každej skupine zvierat sa spôsobí rôzna miera lézie podľa nasledujúceho protokolu.

a) Príprava pokusného zvieraťa: králikom sa intramuskuláme injikuje 5 mg produktu valium^R a 1/16 mg atropínu. Po 30 minútach sa zvieratám zavedie infúzia izotonického fyziologického roztoku a králiky sa anestetizujú pomalou intravenóznou injekciou 40 mg/kg produktu NesdonaI^R. Potom sa aplikuje kardioskop, pretože na pokusnom zvierati môže nastať, obzvlášť pri opakovaných injekciách produktu Nesdonal^R, trvalá zástava dychu spojená s bradykardiou.

b) Záznam someztezických evokovaných potenciálov (PES): tieto záznamy poskytujú presný prehľad o integrite senzitívnych ciest miechy. Stimulácia sa uskutoční na úrovni interného zákolenného ischiatického nervu (SPI). Intenzita stimulácie sa vypočíta tak, aby sa evokoval potenciál v senzitívnych vláknach s veľkým priemerom, čo sa realizuje na úrovni prahovej motorickej stimulácie (minimálny pohyb labky). Snímanie potenciálu sa uskutoční pomocou elektródy zavedenej do skalpu na úrovni kontralaterálnej temennej mozgovej kôry. Referenčná elektróda sa zavedie v mediálnej línii skalpu na frontálnej úrovni (Fz). Pred uložením sondy sa zmeria PES a táto hodnota slúži ako referenčná hodnota.

c) Uskutočnenie lézie: lézia sa uskutočni nafúknutím balónikov sondy Fogarty French 3 zavedenej do miechového kanálika v extradurálnej polohe. Na tieto účely sa uskutoční laminektómia v spodnej lumbálnej zóne. Otvorenie žltého väzu umožni prechod sondy až do úrovne prvého lumbálneho stavca a operačná rana sa opäť uzavrie. Zaznamená sa ďalší PES s cieľom uistiť sa, že nevznikla funkčná lézia v priebehu prechodu sondy. Samotná lézia sa potom uskutoční nafúknutím balónika rôznymi objemami vzduchu (0,2 ml vzduchu, 0,4 ml vzduchu a 0,55 ml vzduchu), a potom sa sonda vytiahne. Bezprostredne po uskutočnení lézie sa zaznamená ďalší PES a takto zaznamenaný PES (amplitúdy a latencie) sa porovná s referenčným PES.

d) Produkty sa injikujú intraperitoneálne raz denne počas 5 dni v dávkach medzi 1 a 8 mg/kg.

e) Histológia: odoberie sa miechovo-chrbticový blok obsahujúci uskutočnenú léziu a tento blok sa uloží do 10 % formalínu. Po uplynutí jedného týždňa sa miecha z bloku extrahuje (táto fixačná perióda sa zdá nevyhnutná vzhľadom na to, aby sa zabránilo lézii post-mortem). Hemoragická zóna viditeľná iba okom ukazuje sektor, v ktorom bola uskutočnená lézia.

f) Výsledky: riluzol umožňuje znížiť neurologický deficit sprevádzajúci léziu chrbtovej miechy, chrániť senzitívne neurologické cesty a zmenšiť hemoragickú nekrotickú zónu v šedej hmote chrbtovej miechy. Tieto zníženia sú všeobecne vyššie alebo rovnajúce sa 5 %.

Účinnosť tohto produktu pri úrazoch lebky bola taktiež preukázaná na potkanoch technikou opísanou T. K. Mclntoshom a kol. v Centrál Nervous Systém Trauma, 4, 2, 119 - 134(1987).

Pri tomto teste zlepšil riluzol neurologické skóre pokusných zvierat, pri ktorých sa indukoval úraz lebky a obmedzil nekrotické lézie. Toto obmedzenie je všeobecne vyššie alebo rovnajúce sa 5 %.

Ako farmaceutický prijateľné soli možno predovšetkým uviesť adičné soli s minerálnymi kyselinami, akými sú hydrochlorid, sulfát, nitrát, fosfát, alebo s organickými kyselinami, akými sú propionát, sukcinát, oxalát, benzoát, fumarát, maleát, metánsulfonát, izetionát, teofilín-acetát, salicylát, fenolftalinát, metylén-bis-beta-oxynaftoát alebo substitučné deriváty týchto derivátov.

Liečivá sú tvorené aspoň riluzolom vo voľnej forme alebo vo forme adičnej soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou, v čistom stavu alebo vo forme prostriedku, v ktorom je riluzol v kombinácii s ľubovoľným iným farmaceutický zlučiteľným produktom, ktorý môže byť inertný alebo fyziologicky aktívny.

Liečivá podľa vynálezu možno použiť perorálne alebo parenterálne.

Ako pevné prostriedky určené na perorálne podanie možno použiť tablety, pilulky, prášky (želatínové kapsuly, vrecká) alebo granuly. V týchto prostriedkoch je účinná látka podľa vynálezu zmiešaná s jedným alebo niekoľkými inertnými riedidlami, akými sú škrob, celulóza, sacharóza, laktóza alebo silika, pričom sa uvedené miešanie uskutoční pod prúdom argónu. Tieto prostriedky môžu taktiež obsahovať iné látky ako riedidlá, a síce napríklad jedno alebo niekoľko mazív, akými sú stearát horečnatý alebo mastenec, farbivo, zapuzdrovacie látku (dražé) alebo lak.

Ako kvapalné prostriedky určené na perorálne podanie možno použiť roztoky, suspenzie, emulzie, sirupy a elixíry s farmaceutický prijateľným charakterom a obsahujúci inertné riedidlá, akými sú voda, etanol, glycerol, rastlinné oleje alebo parafínový olej. Tieto prostriedky môžu obsahovať i látky iné ako riedidlá, a síce napríklad zmáčadlá, sladidlá, zhutňovadlá, aromatické látky a stabilizátory.

Sterilné prostriedky určené na parenterálne podanie možno použiť ako vodné a nevodné roztoky, suspenzie alebo emulzie. Ako rozpúšťadlo alebo vehikulum možno použiť vodu, propylénglykol, polyetylénglykol, rastlinné oleje, predovšetkým olivový olej, injikovateľné organické estery, napríklad etyloleát alebo ďalšie vhodné organické rozpúšťadlá. Tieto prostriedky môžu taktiež obsahovať prísady, predovšetkým zmáčadlá izotonizujúce činidlá emulgačné činidlá dispergačné činidlá a stabilizátory. Sterilizáciu možno uskutočniť niekoľkými spôsobmi, napríklad aseptizujúcou fdtráciou, zavedením sterilizačného činidla, ožiarením alebo zahrievaním. Tieto prostriedky je možné taktiež pripraviť vo forme pevných sterilných prostriedkov, ktoré je možné rozpustiť bezprostredne pred podaním v sterilnej vode alebo v inom injikovateľnom sterilnom prostredí.

Dávky budú závisieť od požadovaného účinku, času liečenia a od použitého spôsobu podania. Tieto dávky sú všeobecne 50 až 800 mg denne pri perorálnom podaní dospelému pacientovi pri použití jednotkových dávkových foriem od 25 do 200 mg účinnej látky a 25 až 600 mg denne pri intravenóznom podaní dospelému pacientovi s použitím jednotkových dávkových foriem od 12,5 do 200 mg účinnej látky.

Vhodné dávkovanie všeobecne stanoví lekár v závislosti od veku, hmotnosti a všetkých ostatných charakteristík liečeného pacienta.

Vynález sa taktiež týka spôsobu prípravy liečiv použiteľných pri liečení neurologických lézií, ktoré vznikajú pri úrazoch, predovšetkým úrazoch chrbtice, úrazoch lebky a kombinovaných úrazoch lebky a chrbtice, ktorého podstata spočíva v tom, že sa zmieša riluzol alebo farmaceutický prijateľné soli tejto zlúčeniny s jedným alebo niekoľkými farmaceutický prijateľnými a zlučiteľnými riedidlami alebo/a prísadami.

Vynález sa taktiež týka spôsobu liečenia cicavca, predovšetkým človeka, ktorý trpí neurologickými léziami v dôsledku poranenia, predovšetkým poranenia chrbtice alebo poranenia lebky, alebo kombinovaného poranenia lebky a chrbtice, ktorého podstata spočíva v tom, že sa podá úCinné množstvo riluzolu alebo farmaceutický prijateľných solí tejto zlúčeniny.

Nasledujúce príklady ilustrujú liečivá podľa vynálezu.

bezvodá koloidná silika 2 mg zmes metylhydroxypropylcelulózy, polyetylénglykolu 6000 a oxidu titaničitého (72:3,5:24,5)-doplniť na hmotnosť finálnej zapuzdrenej tablety 245 mg

Príklad B

Zvyčajnou technikou sa pripravia želatínové tobolky obsahujúce 50 mg účinnej látky s nasledujúcim zložením:

riluzol 50mg celulóza 18mg laktóza 55mg koloidná silika 1mg nátriumkarboxymetylškrob 10mg mastenec 10mg stearát horečnatý 1mg.

Príklad C

Pripraví sa injikovateľný roztok obsahujúci 10 mg ú· činnej látky s nasledujúcim zložením:

riluzol10 mg kyselina benzoová80 mg benzylalkohol 0,06 cm³ benzoát sodný80 mg etanol (95%) 0,4 cm³ hydroxid sodný24 mg propylénglykol 1,6 cm³ voda - doplniť do 4 cm³.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (6)

1. Použitie riluzolu, ktorým je 2-amino-6-trifluórmetoxybenzotiazol alebo farmaceutický prijateľných solí tejto zlúčeniny na prípravu liečiv na liečenie neurologických lézií sprevádzajúcich úrazy.

2. Použitie podľa nároku 1 na prípravu liečiv na liečenie neurologických lézií sprevádzajúcich úrazy chrbtice.

3. Použitie podľa nároku 1 na prípravu liečiv na liečenie neurologických lézií sprevádzajúcich úrazy lebky.

4. Použitie podľa nároku 1 na prípravu liečiv na liečenie neurologických lézii sprevádzajúcich kranio-spinálne úrazy.

5. Použitie podľa niektorého z nárokov 1 až 4 na prípravu liečiva vhodného na perorálne podanie a obsahujúceho 25 až 200 mg riluzolu.

6. Použitie podľa niektorého z nárokov 1 až 4 na prípravu liečiva vhodného na intravenózne podanie a obsahujúceho 12,5 až 200 mg riluzolu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad A

Zvyčajnou technikou sa pripravia tablety obsahujúce 50 mg účinnej látky s nasledujúcim zložením:

Koniec dokumentu

riluzol 50 mg manitol 64 mg mikrokryštalická celulóza 50 mg polyvidonový excipient 12 mg nátriumkarboxymetylškrob 16 mg mastenec 4 mg stearát horečnatý 2 mg