HU217131B

HU217131B - Riluzol alkalmazása sugárvédő hatású gyógyszerkészítmények előállítására

Info

Publication number: HU217131B
Application number: HU9502062A
Authority: HU
Inventors: Jérémy Pratt; Jean-Marie Stutzmann
Original assignee: Rhone-Poulenc Rorer S.A.
Priority date: 1993-01-07
Filing date: 1994-01-03
Publication date: 1999-11-29
Also published as: DE69400908D1; US5656647A; EP0678022B1; DK0678022T3; DE69400908T2; SK279777B6; FR2700116A1; FR2700116B1; IL108283A0; CA2152280A1; KR100298806B1; CZ284327B6; ATE145135T1; JP3262275B2; NO307204B1; GR3021604T3; EP0678022A1; AU675281B2; JPH08505377A; PL309593A1

Abstract

A találmány tárgya rilűzől vagy gyógyszerészetileg elfőgadható sóinakalkalmazása sűgárvédő hatású (radiőrestaűrátőr) gyógyszerkészítményekelőállítására. A találmány tárgyát képezi tővábbá ezeknek a gyógy-szerkészítményeknek az előállítási eljárása is. ŕ

Description

A találmány a riluzol [2-amino-6-(trifluor-metoxi)-benzotiazol] vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóinak egy új gyógyászati alkalmazására, nevezetesen sugárvédő hatású gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. A találmány tárgyát képezi ezeknek a gyógyszerkészítményeknek az előállítási eljárása is.

A riluzol felhasználható görcsoldó, anxiolitikus és altatóhatású szerként (EP 50551 számú szabadalmi leírás), skizofrénia kezelésében (EP 305276 számú szabadalmi leírás), alvászavarok és depresszió kezelésében (EP 350277 számú szabadalmi leírás), agyérrendszeri rendellenességek kezelésében, valamint érzéstelenítőként (EP 282971 számú szabadalmi leírás).

Meglepő módon azt találtuk, hogy a riluzol alkalmazható sugárvédő szerként (úgynevezett radiorestaurátorként) is.

A sugárvédő szerek igen hasznosak a röntgensugárral történő gyógykezelésnél, nevezetesen a rák kezelésénél és más ártalmas sugárforrások ellen, mint amilyenekkel a nukleáris robbantásokkal határos zónákban találkoznak az emberek.

A riluzol hatékonysága nyilvánvalóvá vált a globális gamma-sugárzásnak kitett patkánykölykök szaglóagyában. A besugárzás kobalt-60 gamma-sugárforrás segítségével történik.

A vizsgálatokat 15 napos életkorú, 28-33 g testtömegű, Spraque Dawley-törzsbeli hím patkányokon végeztük. Az állatokat behelyeztük egy plexiüvegből készült, szellőztetett rögzítődobozba, amely 180°-os körforgást végez, és besugároztuk 1,5 és 2,5 Gy értékű, egyszeri dózisú, globális és homogén gamma-sugárral, amelynek dózisteljesítménye percenként 0,2 Gy. A túlélési idő a besugárzás és a leölés között 6 óra. Valamennyi állatot rögzítjük egy olyan rögzítőfolyadék intraaortás perfúziójával, amely áll 1% paraformaldehidből,

1% glutáraldehidből és 0,05% kalcium-kloridból,

7,3 pH-értékű 0,4 M foszfátpufferben. A véralvadás elkerülésére 0,04 ml heparint injektálunk a szívkamrába, valamint 0,3 ml 1%-os nátrium-nitrit-oldatot a véredényeknek a vörösvértestektől való mentesítésére.

Az állatokat érzéstelenítjük 3%-os pentobarbitál-nátrium intraperitoneális injektálásával. Ezután az állatokat hátukra fektetjük, és lerögzítjük a műtőasztalra. A mellkast felnyitjuk, és nyitva tartjuk 2 csipesz segítségével, így kiemeljük a szívet; a bal oldali kamracsúcsot fel- 45 metsszük, bevezetjük a perfúziós kanült az aortaívig, és csipeszekkel rögzítjük. Bemetsszük a jobb oldali fülesét, és beállítjuk a perfúziót. A perfundáló folyadék áthaladását a gravitáció biztosítja. A perfúzió végeztével az 5 állat fejét levágjuk, kiszedjük az agyat, bemerítjük a rögzítőfolyadékba, és egy éjszakán át 4 °C-on tartjuk.

A perfüziót követő napon binokuláris nagyító segítségével frontális metszeteket veszünk a gyrus dentatusból. Az egybegyűjtött fragmentumokat bemerítjük a 10 mosófolyadékba 5 percre. Ezután víztelenítünk növekvő koncentrációjú alkoholos fürdőkben, majd beágyazzuk őket Aralditba. Az 1 mikrométeres, félig finom metszetekhez egy Reichert-gyártmányú ultramikrotom segítségével jutunk el, üvegkéseket használva. Melegen 15 festjük meg őket 1%-os borátpufferben készített, 1%-os toluidinkék szűrt oldatával, majd a megfigyeléseket Orthoplan típusú mikroszkóp segítségével végezzük.

Az összehasonlító vizsgálat abból áll, hogy számlálást végzünk 3, véletlenszerűen választott metszeten 20 (mindegyiket 10 mikrométer választ el) minden egyes patkánynál és összesen 1000 sejtes összességgel (granulárisok és szubgranulárisok). Feljegyezzük az ezen zónában megfigyelt piknotikus sejteknek, majd a túlélő sejteknek a számát. Ezáltal ki lehet számítani a túlélő 25 sejteknek a százalékos értékét a zóna sejtjeinek a számához viszonyítva (túlélési százalék=100 χ élősejt-szám) élősejtek + piknotikus sejtek száma).

A vizsgálandó terméket intraperitoneális úton juttatjuk be, 1, 2, 4 és 8 mg/kg dózisszinteken, 20 perccel a 30 besugárzás után (a piknózis kezdetekor).

Az így kapott eredményeket a következő táblázatokban tüntetjük fel, és ezek azt mutatják, hogy a vizsgált termékkel való kezelés után a neuronelfajulás kisebb mérvű a terméket nem kapott, besugárzott kontrol35 lökhöz képest.

7. kísérlet

Besugárzás	Kontrollok	Riluzollal (2 mg/kg) kezelt
Sejtek túlélése	Sejtek túlélése
1,5 Gy	88,8%	91,2
2,5 Gy	87,1%	92,2

2. kísérlet

Besugárzás	Kontroll	Riluzol 1 mg/kg	Riluzol 2 mg/kg	Riluzol 4 mg/kg	Riluzol 8 mg/kg
Sejtek túlélése	Sejtek túlélése	Sejtek túlélése	Sejtek túlélése	Sejtek túlélése
2,5 Gy	75,35 ±2,4%	81,99 ±2,32%	83,54 ±1,96%	86,07 ±2,78%	85,41 ±2,14%

Gyógyszerészetileg elfogadható sókként név szerint megemlíthetjük az ásványi savakkal képzett addíciós sókat, például a hidrokloridot, a szulfátot, a nitrátot, a foszfátot vagy a szerves savakkal képzett addíciós sókat, például az acetátot, a propionátot, a szűk- 60 cinátot, az oxalátot, a benzoátot, a fumarátot, a maleátot, a metánszulfonátot, az izetionátot, a teofillinacetátot, a szalicilátot, a fenolftaleinátot, a metilénbisz-p-oxi-naftoátot vagy ezen származékok szubsztituált származékait.

HU 217 131 Β

A gyógyszerkészítmények tartalmazzák legalább a riluzolt szabad alakjában vagy valamely gyógyszerészetileg elfogadható savval képzett addíciós sója alakjában, tiszta állapotában vagy olyan kompozíció alakjában, amelyben társul mindenfajta más, gyógyszerészetileg kompatibilis termékkel, ami lehet inért vagy élettanilag hatékony anyag. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények alkalmazhatók szájon át történő vagy parenterális úton való bejuttatással.

A szájon át történő bejuttatásra szolgáló szilárd kompozíciókként használhatók a tabletták, a pirulák, a porok (zselatin-kapszulák, ostyák) vagy granulátumok. Ezekben a kompozíciókban a találmány szerinti hatóanyagot elegyítjük egy vagy több inért hordozóval, úgymint keményítővel, cellulózzal, szacharózzal, laktózzal vagy szilícium-dioxiddal, argonáram alatt. Ugyancsak tartalmazhatnak ezek a kompozíciók a hígítókon kívül más anyagokat is, mint például egy vagy több síkosítószert, mint a magnézium-sztearát vagy a talkum, valamilyen színezőanyagot, bevonóanyagot (drazsék) vagy lakkot.

A szájon át történő bejuttatásra szolgáló folyékony kompozíciókként használhatjuk azokat a gyógyszerészetileg elfogadható oldatokat, szuszpenziókat, emulziókat, szirupokat és elixíreket, amelyek olyan inért hígítókat tartalmaznak, mint a víz, az etanol, a glicerin, a növényi olajok vagy a paraffmolaj. Ezek a kompozíciók a hígítókon kívül más anyagokat is tartalmazhatnak, például nedvesítő-, édesítő-, sűrítő-, aromatizáló- vagy stabilizálóhatású anyagokat.

A parenterális úton való bejuttatásra szolgáló steril kompozíciók lehetnek előnyösen vizes vagy nemvizes oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Oldószerként vagy vivőanyagként alkalmazhatók a víz, a propilénglikol, valamilyen poli(etilén-glikol), növényi olajok, különösen az olívaolaj, az injektálható szerves észterek, például az etil-oleát vagy más megfelelő szerves oldószerek. Ugyancsak tartalmazhatnak ezek a kompozíciók egyéb segédanyagokat, különösen nedvesítő-, izotonizáló-, emulgeáló-, diszpergáló- és stabilizálószereket. A sterilezés elvégezhető többféle módon, például aszeptikus szűréssel, sterilezőszereknek a kompozícióba való bejuttatásával, besugárzással vagy hőkezeléssel. Ugyancsak elkészíthetők olyan steril szilárd kompozíciók alakjában, amelyeket fel lehet oldani a felhasználás pillanatában steril vízben vagy bármely más, injektálható steril közegben.

Az adagok függenek a kívánt hatástól, a kezelés időtartamától és az alkalmazott bejuttatás módjától; általában napi 50 és 800 mg között vannak szájon át való beadáskor felnőtteknél, 25 és 200 mg hatóanyag közötti egyszeri adagokkal, és napi 25 és 600 mg között vannak intravénás úton beadva felnőttnél, 12,5 és 200 mg hatóanyag közötti egyszeri adagokkal.

Általánosságban az orvos szabja meg a megfelelő adagolást az életkortól, a testtömegtől és a kezelendő személy minden más sajátos tényezőjétől függően.

A találmány továbbá vonatkozik a riluzolt vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására is, amely abban áll, hogy az ismert módon előállított riluzolt vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sóját egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve sugárvédő hatású gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.

A riluzolt és sóit az EP 50551 számú európai szabadalmi leírásban leírtak szerint állíthatjuk elő.

A következő példák a találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállítását szemléltetik.

1. példa

Szokásos technikával elkészítjük az 50 mg hatóanyagadagra beállított tablettákat a következő összetétel szerint:

- Riluzol	50 mg
- Mannit	64 mg
- Mikrokristályos cellulóz	50 mg
- Polyvidon kötőanyag	12 mg
- (Karboxi-metil)-keményítő-nátrium	16 mg
- Talkum	4 mg
- Magnézium-sztearát	2 mg
- Vízmentes kolloid szilícium-dioxid	2 mg
- Metil-(hidroxi-propil)-cellulóz, polietilén-glikol)
6000, titán-dioxid keveréke (72:3,5	:24,5 arány-
bán) szükség szerint 1 db 245 végtömegű fdmtab-
letta előállításához
2. példa
Szokásos technikával elkészítjük az 50 mg ható-
anyagadagot tartalmazó lágy kapszulákat	a következő
összetétel szerint:
- Riluzol	50 mg
- Cellulóz	18 mg
- Laktóz	55 mg
- Kolloid szilícium-dioxid	1 mg
- (Karboxi-metil)-cellulóz-nátrium	10 mg
- Talkum	10 mg
- Magnézium-sztearát	1 mg
3. példa
Olyan injekciós oldatot készítünk, amely 10 mg ha-
tóanyagot tartalmaz, a következő összetétel szerint:
- Riluzol	10 mg
- Benzoesav	80 mg
- Benzil-alkohol	0,06 ml
- Nátrium-benzoát	80 mg
- 95%-os etanol	0,4 ml
- Nátrium-hidroxid	24 mg
- Propilénglikol	1,6 ml

— Víz kiegészítve 4 ml-re

Claims

1. Riluzol vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóinak alkalmazása sugárvédő hatású (radiorestaurátor) gyógyszerkészítmények előállítására.

2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás szájon át való beadásra alkalmas, 25-200 mg riluzolt tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására.

HU217 131 Β állítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított riluzolt vagy valamely, gyógyszerészetileg elfogadható sóját gyógyászatilag elfogadható hordozóés/vagy segédanyagokkal összekeverve sugárvédő hatá5 sú (radiorestaurátor) gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.

3. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás intravénás beadásra alkalmas, 12,5-200 mg riluzolt tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására.

4. Eljárás riluzolt vagy valamely, gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmény előKiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest

A kiadásért felel: Törőcsik Zsuzsanna osztályvezető