JPH07238023A - 活性酸素除去剤 - Google Patents
活性酸素除去剤Info
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- JPH07238023A JPH07238023A JP5276394A JP5276394A JPH07238023A JP H07238023 A JPH07238023 A JP H07238023A JP 5276394 A JP5276394 A JP 5276394A JP 5276394 A JP5276394 A JP 5276394A JP H07238023 A JPH07238023 A JP H07238023A
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Abstract
キル基を示す)。で表されるチオリボース類化合物、ま
たはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有
する活性酸素除去剤。 【効果】 生体内で発生する活性酸素による炎症・老化
・発ガン等の障害や癌患者の放射線照射治療時の副作用
を抑制することができる。
Description
起因物質となる活性酸素を除去する活性酸素除去剤に関
する。
症、老化、虚血性障害、発癌、糖尿病、動脈硬化、白内
障、肺気腫、パーキンソン病等の生体の様々な病体の起
因物質と考えられている。活性酸素とは、一般に、酸素
が還元されて水を生ずるまでの中間に生成するスーパー
オキサイド、過酸化水素、ヒドロキシラジカルなどであ
る。活性酸素は、ミトコンドリアやミクロソームにおい
て電子伝達、ヘモグロビンによる酸素運搬などに際して
常に生成しているが、通常、スーパーオキシドディスム
ターゼなどの酵素により分解されるため、生体への影響
は抑えられている。通常はスーパーオキシムターゼなど
の酵素により活性酸素は分解され、細胞障害の発生が抑
えられているが、酵素機能が低下し、細胞膜脂質の過酸
化により種々の疾病が発生する。
いる人や放射線取扱者、原子炉従事者などは多量の放射
線に被曝しているほか、最近では、フロンガス等による
上空の成層圏にあるオゾン層破壊のため、一般の人もよ
り強力な紫外線の被曝している。放射線の被曝は、生体
内にラジカルを発生させる。ラジカルは通常の酸素分子
を活性化し、スーパーオキサイドやヒドロキシラジカル
となることから、放射線の被曝による遺伝的影響、発癌
作用等の増加が懸念されている。
て、従来、含硫アミン化合物等が検討されてきたが、臨
床上適用されるまでに至っていない。最近、放射線障害
防護剤として、アミフォスチン(Amifostin
e)の臨床治験がなされているが、副作用の点で問題が
存在する。
−D−リボース、6−チオ−D−フルクトース等の環内
に硫黄原子を有する糖化合物の放射線障害防止効果を開
示しているが、臨床に供与出来るだけの強い効果に至っ
ていない。一方、5−メチルチオ−D−リボースなど
は、米国特許第4820692号に原虫に対する殺生物
剤として用途が記載されクレームされている。しかしこ
れらの化合物に活性酸素除去作用に基づく放射線障害防
護活性を有することは全く知られていない。
活性酸素除去作用を有する化合物を見いだすべく鋭意検
討を重ねた結果、ある種のチオリボース類化合物が、毒
性が低くかつ強力な放射線障害防護活性を有することを
見いだし、本発明を完成した。
式(1)
に許容される塩を有効成分とする活性酸素除去剤が提供
される。
メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル
基、n−ブチル基、イソブチル基、s−ブチル基、t−
ブチル基、n−ペンチル基、イソペンチル基、2−メチ
ルブチル基、ネオペンチル基、n−ヘキシル基、4−メ
チルペンチル基、3−メチルペンチル基、2−メチルペ
ンチル基、3,3−ジメチルブチル基、2,2−ジメチル
ブチル基、1,1−ジメチルブチル基、1,2−ジメチル
ブチル基、1,3−ジメチルブチル基、2,3−ジメチル
ブチル基、2−エチルブチル基のような炭素数1〜6個
の分枝していてもよいアルキル基をであり、好適には炭
素数1〜4個の分岐していてもよいアルキル基である。
このような化合物は公知の化合物である。
デオキシ−5−メチルチオ−D−リボース、5−デオキ
シ−5−エチルチオ−D−リボース、5−デオキシ−5
−プロピルチオ−D−リボース、5−デオキシ−5−イ
ソプロピルチオ−D−リボース、5−デオキシ−5−ブ
チルチオ−D−リボース、5−デオキシ−5−イソブチ
ルチオ−D−リボース、5−デオキシ−5−s−ブチル
チオ−D−リボース、5−デオキシ−5−t−ブチルチ
オ−D−リボース、5−デオキシ−5−ペンチルチオ−
D−リボース、5−デオキシ−5−イソペンチル−D−
リボース、5−デオキシ−5−(2−メチルブチル)チ
オ−D−リボース、5−デオキシ−5−ネオペンチル−
D−リボース、5−デオキシ−5−ヘキシルチオ−D−
リボース、5−デオキシ−5−(4−メチルペンチル)
チオ−D−リボース、5−デオキシ−5−(3−メチル
ペンチル)チオ−D−リボース、5−デオキシ−5−
(2−メチルブチル)チオ−D−リボース、5−デオキ
シ−5−ネオペンチル−D−リボース、5−デオキシ−
5−ヘキシルチオ−D−リボース、5−デオキシ−5−
(4−メチルペンチル)チオ−D−リボース、5−デオ
キシ−5−(3−メチルペンチル)チオ−D−リボー
ス、5−デオキシ−5−(2−メチルペンチル)チオ−
D−リボース、5−デオキシ−5−(3,3−ジメチル
ブチル)チオ−D−リボース、5−デオキシ−5−
(2,2−ジメチルブチル)チオ−D−リボース、5−
デオキシ−5−(1,1−ジメチルブチル)チオ−D−
リボース、5−デオキシ−5−(1,2−ジメチルブチ
ル)チオ−D−リボース、5−デオキシ−5−(1,3
−ジメチルブチル)チオ−D−リボース、5−デオキシ
−5−(2,3−ジメチルブチル)チオ−D−リボー
ス、5−デオキシ−5−(2−エチルブチル)チオ−D
−リボースなどが挙げられる。
型に応じて通常慣用の製剤手段を用いて調製される。投
与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選択
して使用され、液剤、散剤、顆粒剤、錠剤、腸溶剤およ
びカプセル剤などの経口剤、注射剤、坐剤などの非経口
剤が挙げられる。経口剤として所期の効果を発揮するた
めには、患者の年齢、体重、疾患の程度により異なる
が、通常成人で本発明の有効成分量として1日10〜5
00mg/kgの範囲で服用する。
剤等の経口剤は常法に従って製造される。錠剤はチオリ
ボース類化合物をゼラチン、デンプン、乳糖、ステアリ
ン酸マグネシウム、滑石、アラビヤゴム等の製剤学的賦
形剤と混合し賦形することにより製造され、カプセル剤
は、本発明でいう有効成分であるチオリボース類化合物
を製剤充填剤、もしくは希釈剤と混合し、硬質ゼラチン
カプセル、軟質ゼラチンカプセル等に充填することによ
り製造される。シロップ剤、エリキシル剤は、本発明の
化合物をショ糖等の甘味剤、メチルパラベンおよびプロ
ピルパラベン類等の防腐剤、着色剤、調味剤、芳香剤、
補助剤と混合して製造される。非経口剤として所期の効
果を発揮するためには、患者の年齢、体重、疾患の程度
により異なるが、通常成人で1日1〜200mgの静
注、皮下注、筋肉注射することができる。非経口剤は常
法に従って製造され、希釈剤として一般に注射用蒸留
水、生理食塩水、デキストロース水溶液、注射用植物
油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等
を用いることができる。さらに必要に応じて、適宜、殺
菌剤、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等を加えて
もよい。また、この非経口剤は安定性の点から、アンプ
ル等に充填後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を
除去し、使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製するこ
とができる。その他の非経口剤としては、外用液剤、軟
膏等の塗布剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、
常法に従って製造することができる。
より引き起こされる膜脂質の過酸化、炎症、老化、虚血
性障害、発癌、糖尿病、動脈硬化、白内障、肺気腫、パ
ーキンソン病、および放射線等の障害を予防することが
できる活性酸素除去剤を得ることができる。
を挙げて具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に
限られるものではない。
−D−リボースの製造 特開昭58−146274記載の従い製造したS−アデ
ノシルメチオニンのパラトルエンスルホン酸塩1700
gを1lの蒸留水に溶解し、水酸化ナトリウムでpHを
5.6とした後、80℃で1.5時間加熱して加水分解を
行った。反応終了後、低下したpHを再び水酸化ナトリ
ウムで5.6に戻して結晶化を行い、5−デオキシ−5
−メチルチオアデノシンの粗結晶923gを得た。この
粗結晶を、0.5N硫酸2lに懸濁し、100℃で30
分間加熱し加水分解を行った。放冷後、水酸化バリウム
を加え中和すると、硫酸バリウムとアデニンが結晶化し
析出沈澱した。この沈澱物を濾別後、強酸性イオン交換
樹脂ダウエックス50Wでカラム精製、さらに活性炭カ
ラム精製を行い、非吸着画分を濃縮、凍結乾燥すること
により、無色シロップ状の5−デオキシ−5−メチルチ
オ−D−リボース(以下、化合物1という)401gを
得た。
−D−リボースの製造 ナトリウムメトキシドの28%メタノール溶液11.0
g、エタノール150mlを混合した。エチルメルカプ
タン3.5gを加え、室温で5分間攪拌した。これにメ
チル−2,3−O−イソプロピリデン−5−O−(p−
トルンスルホニル)−D−リボフラノシド20gを加
え、80〜85℃で2時間攪拌した。冷却後、反応液中
の不溶物(主にp−トルエンスルホン酸ナトリウム)を
濾別した。濾液を酸性イオン交換樹脂(アンバーリスト
15)で中和した。樹脂を取り除き、溶媒を減圧留去し
た。残分をクロロホルムに溶解し、水で2回洗浄した。
クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下にクロロホルムを留去した。この反応混合物をベンゼ
ンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して、メチル−2,3−O−イソプロピリ
デン−5−エチルチオ−D−リボフラノシド11gを得
た。得られたメチル−2,3−O−イソプロピリデン−
5−エチルチオ−D−リボフラノシド10g、ジオキサ
ン50ml、0.1N硫酸130mlを混合し、100
℃で2時間攪拌した。冷却後、反応液に炭酸バリウムを
加え中和した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下に濃縮し
て、粗生成物6.9gを得た。これをクロロホルム:メ
タノール=20:1(V/V)を溶出溶媒とするシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色シロ
ップ状の5−デオキシ−5−エチルチオ−D−リボース
(以下、化合物2という)4.2gを得た。
チオ−D−リボースの製造 エチルメルカプタンに代えイソブチルメルカプタンを用
いる以外は合成例2と同様の方法によって無色の5−デ
オキシ−5−イソブチルチオ−D−リボース(以下、化
合物3という)を得た。得られた無色粘性液体は常温下
で固化した。融点は42〜46℃であった。
験 本発明における有効成分のヒドロキシラジカル(以下O
Hラジカルという)に対するスカベンジャー活性を、パ
ルスラジオリシス法に従って検討した。
ム(45MeV、1nsecパルス幅、分析光;Xeラ
ンプ(1kw))を用いて、化合物1とOHラジカルの
反応速度定数を求めた。イソチオシアン化カリウム(以
下KSCNという)と化合物1とで、下記の試験溶液を
調製した。 1mM KSCN 1mM KSCN / 0.5mM 化合物1 1mM KSCN / 1mM 化合物1 1mM KSCN / 2mM 化合物1 1mM KSCN / 4mM 化合物1
7mmol/L)後、上記装置にセットし、SCN-と
OHラジカルとの反応で生成する(SCN)2-の475
nmでの吸光度を測定し、化合物を添加した時の吸光度
の減衰を調べた。結果は、1+(k2/k1)×[化合
物1]/[SCN-]の計算式から求められるODO/O
D値を[化合物1]/[SCN-]対してプロットし、
図1に示した。ここで、OD0は化合物の試験溶液の
吸光度、ODは試験溶液〜の吸光度、k1はSCN
-イオンのOHラジカルとの反応速度定数(=2.8×1
010M-1s-1)であり、k2が化合物1の反応速度定数
である。
合物1の反応速度定数を算出した。求めた本発明化合物
のOHラジカルとの反応速度定数は、k2=9.1×1
09M-1S-1と非常に強いOHラジカルスカベンジャー
活性を持っていることが確認された。
護試験 (細胞の調製)ヒト唾液腺腫瘍細胞(以下、HSG細胞
という)1×105個を5ml培養ボトル(ファルコン
社製)で10%牛胎児血清含むMEM(以下、単に培地
ということがある)で1週間培養した。そのHSG細胞
2.5×105個を5ml照射用ボトル(ヌンク社製)に
播種し2日間前培養した。 (薬剤の調製)試験化合物として上記合成例で得られた
化合物1、2、および3と比較化合物として5−チオ−
D−リボースを培地で溶解し、0.22μmフィルター
で濾過滅菌後、1.188、2.375、4.75、
9.5、19、38mg/mlの6段階の濃度の薬剤含
有培地を調製した。 (試験方法)前培養したHSG細胞の培地を上記調製の
薬剤含有培地と交換し、37℃×30分間培養した。3
0分間処理後薬剤混在のまま、X線発生装置(島津製作
所製;信愛250号)を用い、200kv×15Aで7
00radのX線を照射した。照射後、無血清MEM培
地で洗浄し、0.1%トリプシンで細胞を剥離させた。
細胞数をコールターカウンターで計測し、10日間培養
後に100前後のコロニーが生育しうる細胞数の細胞を
6cmφのプラスティックデッシュに播種した。コロニ
ーは1%メチレンブルー溶液で染色し、100倍の顕微
鏡下でコロニー数を計測した。計測されたコロニー数か
ら、試験化合物の各薬剤濃度に対してのプレーティング
エフィシャンシー(以下PEという)および生存率(以
下SFという)を求めた。それぞれの計算式は、PE=
無照射群のコロニー数/無照射群の播種細胞数、SF=
((照射群のコロニー数)/(照射群の播種細胞数×P
E))×100である。結果を図2に示す。
延命試験 (動物)マウスは、雌性C3H/Heマウスの2〜3ケ
月齢を使用した。(1群10匹) (薬剤の調製)化合物1及び比較剤として5−チオ−D
−リボースをそれぞれ秤量後生理食塩水に溶解し、0.
22μmフィルターで濾過滅菌した。濃度は、マウス体
重30g当り、0.3mlで所定濃度の投与量になるよ
うに調製した。対照群には生理食塩水を投与した。 (試験方法)試験化合物水溶液を腹腔内に投与し、30
分後に137Cs γ線照射装置(東京芝浦電機製)を用い
て、1000radのγ線を全身照射した。照射後、マ
ウスの生死を毎日観察した。その結果、対照群および比
較剤投与群では、9日目に全てのマウスが死亡したが、
化合物1を投与した群では、9日目では全てのマウスが
生存し、15日目まで生存しているマウスが2匹であっ
た。この結果から、本発明の活性酸素除去剤には、放射
線障害に対して優れた延命効果、即ち放射線防護作用が
あることが判った。
延命試験 (動物)マウスは、雌性C3H/Heマウスの2〜3ケ
月齢を使用した(1群10匹)。 (薬剤の調製)試験化合物の調製および投与は試験例3
と同じ。 (照射条件)試験化合物水溶液を腹腔内投与30分後、
東芝製137Cs γ線照射装置を用いて、1100、12
00、1300、1400radのγ線を全身照射し
た。 (放射線障害防護活性評価)照射後7日目の死亡率を図
3に図示した。
対照群に対して、放射線による骨髄障害を有意に低減す
ることが判った。
(1群4匹)。 (薬剤の調製)試験化合物は化合物1を用い、調製およ
び投与法は試験例2と同様。 (照射条件)薬剤投与から30分後に、X線照射装置
(島津製作所製;信愛7号)を用い、1100〜170
0radのX線を全身照射した。 (評価方法)照射後3.5日目に開腹し、空腸をカルノ
ア固定後パラフィン包埋した。パラフィン溶解後ミクロ
トームで組織切片を作成し、顕微鏡200倍下でヘマト
キシリンで染まる生存クリプト細胞数を計測した。結果
は、図4に示す。
は、強い放射線防護効果が認められた。
5×105個播種し2日間前培養した。 (薬剤の調製)化合物1の30mg/ml水溶液を調製
した。 (試験方法)前培養したHSG細胞の培地を上記調製の
薬剤含有培地と交換し、37℃×30分間培養した。無
処理群は、新しい培地と入れ換えた。その後、X線発生
装置(島津製作所製;信愛250号)を用い、200k
v×15Aで100、300、500、700および9
00radのX線を照射した。照射後、トリプシンで細
胞を剥離させ、所定数の細胞を6cmφのプラスティッ
クデッシュに播種し、37℃×10日間培養しコロニー
を形成させた。コロニーは1%メチレンブルー溶液で染
色し、100倍の顕微鏡下でコロニー数を計測した。 (生存曲線の作成)試験例1と同様にして、各放射線量
におけるPEおよびSFを求め、放射線に対する生存曲
線を作成した。結果は、図5に示した。
射線量との関係を図6に図示した。
とでは、直線の接点は変わらず、傾きを変えているいる
ことから、この化合物の効果はDNAの一本鎖切断を防
護していることわかる。
g/kgを腹腔に1回、あるいは同化合物の200mg
/kgを30日間(総量6g/kg)腹腔に連日投与し
た。この結果、両投与群とも30日目まで異常な症状は
認められず、何れにも死亡例は認められなかった。ま
た、30日目に開腹し病理的に観察したが異常は認めら
れなかった。このように本発明の薬剤は、きわめて毒性
の少ない安全な薬剤であり、長期間投与することが可能
である。
る。
図面である。
た図面である。
である。
関係を示した図面である。
Claims (1)
- 【請求項1】 一般式(1) 【化1】 (式中のRは、炭素数1〜6の分岐していてもよいアル
キル基を示す)。で表されるチオリボース類化合物、ま
たはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有
する活性酸素除去剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP05276394A JP3716296B2 (ja) | 1994-02-25 | 1994-02-25 | 放射線障害防護剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP05276394A JP3716296B2 (ja) | 1994-02-25 | 1994-02-25 | 放射線障害防護剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH07238023A true JPH07238023A (ja) | 1995-09-12 |
JP3716296B2 JP3716296B2 (ja) | 2005-11-16 |
Family
ID=12923922
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP05276394A Expired - Lifetime JP3716296B2 (ja) | 1994-02-25 | 1994-02-25 | 放射線障害防護剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3716296B2 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009242421A (ja) * | 2001-01-19 | 2009-10-22 | National Jewish Health | 癌治療 |
CN114209709A (zh) * | 2021-12-16 | 2022-03-22 | 海门品尚医药科技有限公司 | D-核糖在制备改善药物性心脏毒性药物或食品中的应用 |
-
1994
- 1994-02-25 JP JP05276394A patent/JP3716296B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009242421A (ja) * | 2001-01-19 | 2009-10-22 | National Jewish Health | 癌治療 |
US8765729B2 (en) | 2001-01-19 | 2014-07-01 | Aeolus Sciences, Inc. | Cancer therapy |
CN114209709A (zh) * | 2021-12-16 | 2022-03-22 | 海门品尚医药科技有限公司 | D-核糖在制备改善药物性心脏毒性药物或食品中的应用 |
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---|---|
JP3716296B2 (ja) | 2005-11-16 |
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