EA004543B1 - Применение треосульфана для подготовки пациентов перед трансплантацией костного мозга или трансплантацией стволовых клеток крови - Google Patents
Применение треосульфана для подготовки пациентов перед трансплантацией костного мозга или трансплантацией стволовых клеток крови Download PDFInfo
- Publication number
- EA004543B1 EA004543B1 EA200200535A EA200200535A EA004543B1 EA 004543 B1 EA004543 B1 EA 004543B1 EA 200200535 A EA200200535 A EA 200200535A EA 200200535 A EA200200535 A EA 200200535A EA 004543 B1 EA004543 B1 EA 004543B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- use according
- treosulfan
- body surface
- days
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
- A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/255—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of sulfoxy acids or sulfur analogues thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0038—Radiosensitizing, i.e. administration of pharmaceutical agents that enhance the effect of radiotherapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oncology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
Abstract
Предлагаемое изобретение относится к применению треосульфана в качестве кондиционирующего агента перед аллогенной трансплантацией костного мозга или кроветворных стволовых клеток, причем треосульфан либо комбинируют с другими химиотерапевтическими или иммуноподавляющими средствами, либо вводят как единственное активное вещество.
Description
Предлагаемое изобретение относится к применению треосульфана в качестве подготовительного (кондиционирующего) агента перед аллогенной трансплантацией костного мозга или кроветворных стволовых клеток; причем треосульфан либо комбинируют с другими химиотерапевтическими или иммуноподавляющими средствами, либо применяют в качестве единственного активного вещества.
Пациенты перед аллогенной трансплантацией костного мозга или кроветворных стволовых клеток подвергают так называемой подготовительной терапии, чтобы
а) элиминировать отдельные предшествующие клетки (стволовые клетки) кроветворения реципиента,
б) обеспечить подавление иммунной реакции реципиента, что затрудняет острое отторжение трансплантата, и
в) достичь цитотоксического сокращения возможно еще имеющихся у реципиента злокачественно перерожденных клеток.
В качестве подходящего средства подготовки вводят, например, комбинацию бусульфана и циклофосфамида, прежде чем трансплантировать костный мозг или кроветворные стволовые клетки донора .
Существенным риском при аллогенной трансплантации костного мозга наряду с возможностью аномальной реакции трансплантат против хозяина (ΟνΗΌ), то есть агрессии совместно переносимых реактивных иммунных клеток против органов реципиента, является сравнительно высокая токсичность предварительной подготовительной терапии. Хотя побочные действия этой подготовки, в частности высокая, связанная с бусульфаном заболеваемость и смертность, являются существенными недостатками указанной уже давно применяемой терапии, до сих пор не разработаны сравнительно эффективные, но с меньшими побочными действиями альтернативы.
Задачей предлагаемого изобретения является, таким образом, поиск подготовительной (кондиционирующей) терапии или подготовительного (кондиционирующего) агента, которые не обладают недостатками существующего уровня техники.
Поставленная задача согласно изобретению решается путем применения треосульфана в качестве подготовительного (кондиционирующего) агента. В частности, задача решается объектом изобретения, приведенным в формуле изобретения.
Согласно предлагаемому изобретению неожиданно было показано, что отмеченные недостатки относительно токсичности обычной подготовки могут быть уменьшены, если в качестве кондиционирующего агента для аллогенной трансплантации костного мозга или кроветворных стволовых клеток (стволовых клеток крови, предпочтительно периферических стволовых клеток крови) использовать треосульфан.
В случае треосульфана речь идет о 1,4-бис метансульфонате Ь-треита, дигидроксипроизводном алкилирующего агента бусульфана, который впервые был синтезирован в 1961 г. и до сих пор применялся перорально или внутривенно только в качестве обычно дозируемого химиотерапевтического средства, например, у пациентов с карциномой яичников.
Было установлено, что треосульфан, например, вместо высоко дозируемого бусульфана может быть наилучшим образом эффективно скомбинирован с химиотерапевтическими и/или иммуноподавляющими средствами, как циклофосфамид, карбоплатина, тиотепа, мелфалан, флударабин, иммуноподавляющими антителами или тотальным облучением, благодаря чему удается уменьшить или полностью избежать побочных действий, связанных с бусульфаном и приводящих к тяжелым осложнениям и в ряде случаев к смертельному исходу. В частности, при введении самого треосульфана в высоких дозах не наблюдается связанных с бусульфаном тяжелых токсических поражений печени, легких, почек и ЦНС.
Существенным преимуществом треосульфана является его более высокая по сравнению с бусульфаном растворимость в воде, что делает возможным приготовление растворов для внутривенного введения. В противоположность этому бусульфан вследствие его незначительной растворимости обычно применяют в форме таблеток, которые индивидуально резорбируются весьма различно. Поскольку пероральное введение бусульфана из-за желудочно-кишечных побочных действий плохо переносится многими пациентами, часто приводит к рвоте, что в отдельных случаях причиняет значительный ущерб надежной и репродуцируемой биодоступности бусульфана. Внутривенно вводимые бусульфансодержащие растворы, доступны только с помощью солюбилизаторов, как, например, диметилазетамид, которые, со своей стороны, могут иметь побочные действия.
В противоположность этому с треосульфаном можно просто получать инфузионные растворы. Внутривенное введение позволяет точно дозировать активное вещество и обеспечивает безопасное применение. К тому же неожиданно показано, что при высокодозированном треосульфане, одном или в комбинации, например, с циклофосфамидом или флударабином, удается провести успешную и безопасную подготовительную (кондиционирующую) терапию при одновременно заметно уменьшенных побочных действиях. Общая доза введенного треосульфана составляет по меньшей мере 20 г/м2 поверхности тела и предпочтительно находится в интервале от 20 до 60 г/м2.
Таким образом, согласно изобретению возможно обычную подготовку, например, бу сульфаном/циклофосфамидом заменить подготовкой треосульфаном/циклофосфамидом или треосульфаном/флударабином. При этом вводят, например, 3 х от 14 до 16 г треосульфана/м2 поверхности тела (соответственно общая доза от 42 до 48 г/м2) в течение трех следующих друг за другом дней. Затем вливают 60100 мг циклофосфамида/кг веса тела в последующие два дня.
Согласно предлагаемому изобретению дополнительно неожиданно установлено, что может также применяться один треосульфан, так как треосульфан в высоких дозах может элиминировать не только примитивные стволовые клетки, но также так называемые коммитированные стволовые клетки. Таким образом, как бусульфан, так и циклофосфамид могут быть заменены одним треосульфаном, при этом не наступают наблюдающиеся при обычной подготовительной (кондиционирующей) терапии тяжелые и иногда смертельные побочные действия.
Для подготовительной терапии треосульфаном в качестве единственного активного вещества требуется по меньшей мере около 20 г треосульфана/м2 поверхности тела, предпочтительно от примерно 20 до примерно 60 г/м2, наиболее предпочтительно 30 г/м2 и особенно предпочтительно от 42 до 48 г треосульфана/м2 поверхности тела в качестве общей дозы для излечиваемого пациента. Треосульфан может применяться либо одноразово, либо в течение времени до 1 недели (7 дней). При однократном дозировании допустимо двухчасовое вливание вышеуказанной общей дозы, но можно осуществлять также продолжительное вливание в течение времени до 24 ч. Если подготовку проводят через промежуток времени, например, от 2 до 7 дней (например, через 3, 5 или 7 дней), предусматривают ежедневные вливания через промежуток времени от 0,5 до 24 ч. Сумма ежедневных отдельных доз соответствует вышеназванной общей дозе треосульфана, причем вводимое ежедневно количество активного вещества может быть одинаковым или различным. Можно также производить подготовку путем продолжительного вливания, проводимого через, например, 3, 5 или 7 дней.
Предлагаемое изобретение таким образом относится к применению треосульфана для получения фармацевтической композиции для подготовительной терапии (кондиционирующих агентов) перед аллогенной трансплантацией костного мозга или кроветворных стволовых клеток, при этом вводят либо один треосульфан, либо вместе (в комбинации) с другими химиотерапевтическими и/или иммуноподавляющими средствами (как, например, циклофосфамид, флурадабин, тиотепа, мелфалан, карбоплатина, иммунодепрессивные антитела, общее облучение). Это значит, что треосульфан применяют либо в виде единственного активного вещества, либо в комбинации по меньшей мере с одним другим химиотерапевтическим агентом и/или иммуноподавляющим средством для получения кондиционирующего агента или кондиционирующего медикамента, при этом фармацевтическая композиция особенно применима для подготовительной терапии при дополнительном общем облучении пациента.
В случае фармацевтической композиции, которая содержит треосульфан и по меньшей мере один другой химиотерапевтический агент и/или иммуноподавляющее средство, речь идет о комбинированном препарате, который находится либо в форме одного препарата, содержащего все активные вещества, либо в одной упаковке, которая содержит активные вещества в пространственно разделенных составах (в отдельных сосудах), то есть в форме треосульфансодержащей фармацевтической композиции и фармацевтического препарата, содержащего (пространственно разделенные) по меньшей мере один химиотерапевтический агент и/или иммуноподавляющее средство. Соответственно этому активные вещества вышеназванных комбинированных препаратов вводят перед трансплантацией костного мозга или трансплантацией стволовых клеток крови либо одновременно, либо раздельно.
Предлагаемое изобретение относится поэтому наряду с применением треосульфана в качестве единственного активного вещества для получения кондиционирующего агента, также к комбинированным препаратам, которые содержат треосульфан и по меньшей мере один другой химиотерапевтический агент и/или иммуноподавляющее средство. Детали применения (введения) треосульфана, включая комбинации с другими активными веществами (в частности с циклофосфамидом), уже названы выше. Фармацевтические композиции и комбинированные препараты соответственно этому составлены таким образом и содержат вышеназванные активные вещества в таких концентрациях, чтобы обеспечить введение указанных количеств активных веществ в определенные промежутки времени.
По сравнению с бусульфаном треосульфан, несмотря на идентичные положения алкилирования ДНК возможно в результате различного механизма алкилирования, обладает сравнимой активностью, но значительно уменьшенным потенциалом побочных действий. Так треосульфан проявляет заметную токсичность к стволовым клеткам, как по отношению к примитивным стволовым клеткам, так и по отношению к так называемым коммитированным стволовым клеткам, в то время как в противоположность бусульфану имеет только незначительный негематологический профиль токсичности и, в частности, не обладает заметной токсичностью для печени, почек, ЦНС и легких.
Благодаря его высокой растворимости в воде треосульфан может легко вводиться внутривенно и проявляет надежные и линейные фармакокинетические свойства.
Далее изобретение дополнительно описано в примерах.
Примеры.
Было исследовано, обладает ли треосульфан сравнимыми токсическими для стволовых клеток свойствами относительно костного мозга, как бусульфан, причем оба активные вещества были введены в максимально толерантной дозе в мышиную модель трансплантации костного мозга.
Мышам-реципиентам (В6-Ор1-1Ь) вводили 3 х 2 500 мг/кг или 7500 мг/кг (соответственно 22,5 г/м2) треосульфана или 50 мг/кг бусульфана. Через 24 ч после введения исследовали элиминирование различных кроветворных стволовых клеток в костном мозге хозяина с применением ίη νίΐΓΟ пробы Мопс агеа Гогпппд се11 (САЕС; ср. Р1оешасйег и др., В1ооб 78 (1991) 2527-2533).
Ежедневное фракционирование введенных более высоких доз треосульфана (3 х 2500 мг/кг) неожиданно приводит к эффективному элиминированию как примитивных, так и так называемых коммитированных прогенерированных клеток примерно от 3 до 5 по десятибальной шкале.
Треосульфан, введенный во фракционированных дозах, оценивали также в Н-2совместимых аллогенных опытах трансплантации костного мозга (С.В10^В6). При этом иммунологическая реакция отторжения трансплантатов должна быть затруднена путем подготовки (кондиционирования), например, треосульфаном, прежде чем возможно прирастание трансплантата. В указанном случае треосульфан был единственным, индуцирующим почти полностью и стабильно химеру (химера-организм, состоящий из генетически различных тканей и клеток) донорного типа у реципиента. Напротив, бусульфан в отдельности не может обеспечить эффективную подготовку подопытных животных перед аллогенной трансплантацией костного мозга. Во многих случаях необходимо дополнительное введение, например, циклофосфамида, для достаточного подавления иммунитета, чтобы затруднить отторжение трансплантата и индуцировать полную химеру донорного типа.
Claims (15)
1. Применение треосульфана для получения фармацевтической композиции для подготовительной терапии в период времени от 2 до 7 дней при введении общей дозы по меньшей ме ре 20 г/м2 поверхности тела перед аллогенной трансплантацией костного мозга или кроветворных стволовых клеток.
2. Применение по п.1, отличающееся тем, что общая доза составляет от 20 до 60 г/м2 поверхности тела.
3. Применение по п.2, отличающееся тем, что общая доза составляет 30 г/м2 поверхности тела.
4. Применение по п.2, отличающееся тем, что общая доза составляет от 42 до 48 г/м2 поверхности тела.
5. Применение по пп.1-4, отличающееся тем, что подготовительную терапию осуществляют через промежуток времени 3, 5 или 7 дней.
6. Применение по пп.1-4, отличающееся тем, что подготовительную терапию осуществляют в форме продолжительного вливания.
7. Применение по пп.1-4, отличающееся тем, что подготовительную терапию осуществляют в форме ежедневных отдельных доз.
8. Применение по п.4, отличающееся тем, что фармацевтическая композиция приготовлена таким образом, что она пригодна для вливания треосульфана через промежуток времени от 2 до 7 дней, при необходимости ежедневно через промежуток времени от 0,5 до 24 ч.
9. Применение по пп.1-8, отличающееся тем, что треосульфан применяется вместе по меньшей мере с одним другим химиотерапевтическим агентом и/или иммуноподавляющим средством.
10. Применение по п.9, отличающееся тем, что фармацевтическая композиция является комбинированным препаратом.
11. Применение по п.10, отличающееся тем, что химиотерапевтическим агентом является цитостатическое вещество.
12. Применение по п.11, отличающееся тем, что цитостатическое вещество выбрано из группы, состоящей из циклофосфамида, тиотепа, мелфалана, карбоплатины или флударабина.
13. Применение по пп.9-12, отличающееся тем, что иммуноподавляющие средства являются иммуноподавляющими антителами.
14. Применение по пп.9-12 для подготовительной терапии при дополнительном общем облучении пациента.
15. Применение по п.12, отличающееся тем, что цитостатическим веществом является циклофосфамид и фармацевтическая композиция приготовлена таким образом, что она пригодна для введения по 14-16 г треосульфана/м2 поверхности тела в течение 3 следующих друг за другом дней и по 60-100 мг циклофосфамида/кг веса тела в течение 2 последующих дней.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19953517A DE19953517C1 (de) | 1999-11-05 | 1999-11-05 | Verwendung von Treosulfan zur Konditionierung von Patienten vor Knochemarktransplantation oder Blutstammzelltransplantation |
PCT/EP2000/010871 WO2001032154A2 (de) | 1999-11-05 | 2000-11-03 | Verwendung von treosulfan zur konditionierung von patienten vor knochenmarktransplantation oder blutstammzelltransplantation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200200535A1 EA200200535A1 (ru) | 2002-10-31 |
EA004543B1 true EA004543B1 (ru) | 2004-06-24 |
Family
ID=7928187
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200200535A EA004543B1 (ru) | 1999-11-05 | 2000-11-03 | Применение треосульфана для подготовки пациентов перед трансплантацией костного мозга или трансплантацией стволовых клеток крови |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7199162B1 (ru) |
EP (1) | EP1227808B1 (ru) |
JP (1) | JP4846151B2 (ru) |
AT (1) | ATE251455T1 (ru) |
AU (1) | AU777527B2 (ru) |
BG (1) | BG65845B1 (ru) |
CA (1) | CA2389896C (ru) |
CZ (1) | CZ299701B6 (ru) |
DE (2) | DE19953517C1 (ru) |
EA (1) | EA004543B1 (ru) |
ES (1) | ES2208435T3 (ru) |
HU (2) | HU227332B1 (ru) |
NO (2) | NO329616B1 (ru) |
PL (1) | PL212132B1 (ru) |
UA (1) | UA73961C2 (ru) |
WO (1) | WO2001032154A2 (ru) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10237146A1 (de) * | 2002-08-13 | 2004-03-04 | Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH | Verwendung von Treosulfan und Derivaten davon zur Behandlung der Multiplen Sklerose |
EP4257122A3 (en) | 2018-09-26 | 2024-01-10 | medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH | Lyophilisate of treosulfan |
WO2020064815A1 (en) | 2018-09-26 | 2020-04-02 | Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH | Crystalline form of treosulfan |
WO2020064816A1 (en) | 2018-09-26 | 2020-04-02 | Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH | Solution comprising treosulfan |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5376546A (en) * | 1991-11-04 | 1994-12-27 | Xoma Corporation | Analogs of ribosome-inactivating proteins |
DE4421391C1 (de) * | 1994-06-18 | 1995-11-30 | Gsf Forschungszentrum Umwelt | Verwendung von Antikörpern gegen T-Zellen zur verlängerten Immunsuppression |
WO2000045842A2 (en) * | 1999-02-04 | 2000-08-10 | The General Hospital Corporation | Methods for human allografting |
-
1999
- 1999-11-05 DE DE19953517A patent/DE19953517C1/de not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-03-11 UA UA2002054343A patent/UA73961C2/ru unknown
- 2000-11-03 PL PL356240A patent/PL212132B1/pl unknown
- 2000-11-03 HU HU0203277A patent/HU227332B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 2000-11-03 US US10/129,352 patent/US7199162B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-03 WO PCT/EP2000/010871 patent/WO2001032154A2/de active IP Right Grant
- 2000-11-03 AU AU13918/01A patent/AU777527B2/en not_active Expired
- 2000-11-03 CZ CZ20021562A patent/CZ299701B6/cs unknown
- 2000-11-03 CA CA002389896A patent/CA2389896C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-03 ES ES00975995T patent/ES2208435T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-03 JP JP2001534359A patent/JP4846151B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-03 EA EA200200535A patent/EA004543B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-03 EP EP00975995A patent/EP1227808B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-03 DE DE50004024T patent/DE50004024D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-03 AT AT00975995T patent/ATE251455T1/de not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-02 NO NO20022109A patent/NO329616B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-06-04 BG BG106772A patent/BG65845B1/bg unknown
-
2019
- 2019-07-23 NO NO2019032C patent/NO2019032I1/no unknown
- 2019-09-18 HU HUS1900041 patent/HUS1900041I1/hu unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUS1900041I1 (hu) | 2019-10-28 |
CZ20021562A3 (cs) | 2002-10-16 |
NO20022109D0 (no) | 2002-05-02 |
NO2019032I1 (no) | 2019-07-23 |
CA2389896C (en) | 2007-04-10 |
DE50004024D1 (de) | 2003-11-13 |
WO2001032154A2 (de) | 2001-05-10 |
BG65845B1 (bg) | 2010-03-31 |
EP1227808B1 (de) | 2003-10-08 |
EP1227808A2 (de) | 2002-08-07 |
NO329616B1 (no) | 2010-11-22 |
UA73961C2 (ru) | 2005-10-17 |
JP4846151B2 (ja) | 2011-12-28 |
ES2208435T3 (es) | 2004-06-16 |
US7199162B1 (en) | 2007-04-03 |
EA200200535A1 (ru) | 2002-10-31 |
ATE251455T1 (de) | 2003-10-15 |
WO2001032154A3 (de) | 2002-01-24 |
PL212132B1 (pl) | 2012-08-31 |
HUP0203277A2 (en) | 2003-01-28 |
BG106772A (bg) | 2003-02-28 |
HU227332B1 (en) | 2011-03-28 |
AU777527B2 (en) | 2004-10-21 |
DE19953517C1 (de) | 2001-08-09 |
CZ299701B6 (cs) | 2008-10-22 |
NO20022109L (no) | 2002-07-01 |
AU1391801A (en) | 2001-05-14 |
PL356240A1 (en) | 2004-06-28 |
CA2389896A1 (en) | 2001-05-10 |
JP2003513034A (ja) | 2003-04-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Inamura et al. | Prolongation of skin allograft survival in rats by a novel immunosuppressive agent, FK 506 | |
US11931354B2 (en) | Formulations of oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes | |
EP0344880B1 (en) | Pharmaceutical compositions with anti-cancer activity | |
Hows et al. | Cyclosporine and graft failure following bone marrow transplantation for severe aplastic anaemia | |
HU206626B (en) | Application of s-adenozyl-methionine and cyclosporine for treating pancreatitis and for inhibiting incompatibility of transplanted pancreas | |
EA004543B1 (ru) | Применение треосульфана для подготовки пациентов перед трансплантацией костного мозга или трансплантацией стволовых клеток крови | |
KR20060061367A (ko) | 디파이브로타이드를 단독으로 또는 다른 항암제들과조합하여 포함하는 항암제제 | |
EP0972519B1 (en) | Immune tolerance inducers | |
JP3962097B2 (ja) | 免疫抑制剤による副作用の軽減剤 | |
JP3219402B2 (ja) | 多発性骨髄腫の骨病変治療用医薬組成物 | |
JP3064815B2 (ja) | ミエローマ系腫瘍抗癌剤 | |
CN102614180A (zh) | 伊曲康唑在制备治疗多发性骨髓瘤药物中的应用 | |
JPH09506115A (ja) | 細胞毒性薬の副作用を軽減するためのトランスフェリン組成物 | |
Porter et al. | Homologous marrow transplantation in rabbits after triethylenethiophosphoramide | |
KR100318519B1 (ko) | 우라실을 유효성분으로 함유하는 관절염치료제 | |
RU2123348C1 (ru) | Противолучевое средство | |
KR20220082862A (ko) | 혈액 악성 종양을 치료하기 위한 병용 요법 | |
JP2800412B2 (ja) | 免疫抑制作用増強剤 | |
EP0784976A1 (en) | Immunosuppressive-activity potentiating compositions containing ascorbyl tocopheryl phosphoric acid diesters | |
CN1688332A (zh) | 成骨生长肽对红系造血组细胞的促增殖作用及应用 | |
Streilein | Lymphohematopoietic reconstitution | |
Muller | The Influence of Liver Extract and Acute Infection on Reticulocytes and Bone Marrow of Pigeons | |
Robertson et al. | EBV-associated leiomyomas following haploidentical transplantation for X-linked severe combined immunodeficiency disease | |
Kurtzberg et al. | Results of the cord blood transplantation study (COBLT): Clinical outcomes of unrelated donor umbilical cord blood transplantation in pediatric patients with inborn errors of metabolism | |
Kohn et al. | Busulfan dose escalation to increase gene marking of hematopoietic stem cells by lentiviral vectors in infant rhesus monkeys |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |