NO329616B1 - Anvendelse av treosulfan for fremstilling av et farmasøytisk preparat til bruk i forbindelse med allogen transplantasjon av benmarg eller hematopoetiske stamceller - Google Patents
Anvendelse av treosulfan for fremstilling av et farmasøytisk preparat til bruk i forbindelse med allogen transplantasjon av benmarg eller hematopoetiske stamceller Download PDFInfo
- Publication number
- NO329616B1 NO329616B1 NO20022109A NO20022109A NO329616B1 NO 329616 B1 NO329616 B1 NO 329616B1 NO 20022109 A NO20022109 A NO 20022109A NO 20022109 A NO20022109 A NO 20022109A NO 329616 B1 NO329616 B1 NO 329616B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- use according
- treosulfan
- conditioning
- days
- surface area
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 title description 6
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 title description 5
- 238000011134 hematopoietic stem cell transplantation Methods 0.000 title description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- YCPOZVAOBBQLRI-WDSKDSINSA-N Treosulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)COS(C)(=O)=O YCPOZVAOBBQLRI-WDSKDSINSA-N 0.000 claims abstract description 43
- 229960003181 treosulfan Drugs 0.000 claims abstract description 42
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 claims abstract description 31
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 14
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 12
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 10
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 9
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 claims description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 9
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 claims description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 6
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 claims description 5
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 claims description 5
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000011316 allogeneic transplantation Methods 0.000 claims description 4
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 3
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 claims description 3
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 claims description 3
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 2
- -1 thiotepam Chemical compound 0.000 claims description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 claims 3
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 abstract description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 10
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 abstract description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 abstract description 2
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 abstract 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 abstract 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 19
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 2
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010068051 Chimerism Diseases 0.000 description 1
- 230000007118 DNA alkylation Effects 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061924 Pulmonary toxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 231100000153 central nervous system (CNS) toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 231100000374 pneumotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000007047 pulmonary toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000563 toxic property Toxicity 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
- A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/255—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of sulfoxy acids or sulfur analogues thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0038—Radiosensitizing, i.e. administration of pharmaceutical agents that enhance the effect of radiotherapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av treosulfan som et kondisjoneringsmiddel før allogen transplantasjon av benmarg eller hematopoetiske stamceller, hvormed treosulfan administreres enten i kombinasjon med andre kjemoterapeutiske midler eller immunsuppresive midler, eller som et enkelt effektivt middel.
Før allogen transplantasjon av benmarg eller hematopoetisk stamceller utsettes pasienter for "kondisjoneringsterapi" for å:
a) eliminere resipientens egne bloddannende forløperceller (stamceller),
b) oppnå imrnunsuppresjon hos resipienten, som forebygger akutt avstøtning av transplantatet, og c) oppnå en cytotoksisk reduksjon av eventuelle maligne degenererte celler som fortsatt er til stede hos resipienten.
Som en etablert metode for kondisjonering administreres for eksempel en kombinasjon av busulfan og cyklofosfamid før donorens benmarg eller hematopoetiske stamceller transplanteres.
En betydelig risiko ved allogen transplantasjon av benmarg, ved siden av muligheten for en avsporende "Graft versus Host-reaksjon" (GvHD), dvs. angrep fra samtidig overførte reaktive immunceller mot resipientens organer, er den sammenlikningsvise høye toksisitet til den foregående kondisjoneringsterapi. Selv om bivirkningene av denne kondisjonering, i særdeleshet den høye busulfan-assosierte morbiditet og mortalitet er en betydelig ulempe ved denne terapi, som er blitt anvendt i lang tid, er hittil ingen sammenliknbare effektive alternativer med færre bivirkninger utviklet.
Hensikten ifølge foreliggende oppfinnelse er derfor å tilgjengeliggjøre en kond^sjoneringterapi/kondisjoneringsmiddel, som ikke har ulempene kjent innen teknikken.
Hensikten løses ifølge oppfinnelsen ved anvendelse av treosulfan som et kondisjoneringsmiddel. I særdeleshet løses hensikten ved innholdet i de følgende patentkrav.
Innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse er det overraskende funnet at alvorlige ulemper i forbindelse med toksisitet ved konvensjonelle kondisjoneringer kan unngås dersom treosulfan anvendes som et kondisjoneringsmiddel før allogen transplantasjon av benmarg eller hematopoetiske stamceller (blodstamceller, fortrinnsvis stamceller til perifert blod).
Treosulfan er navnet til L-treitol-l-,4-bis-metansulfonat, et dihydroksyderivat av alkyleringsmidlet busulfan som først ble syntetisert i 1961 og hittil bare er anvendt som et vanlig dosert kjemoterapeutikum, for eksempel for pasienter med ovariekarsinom, administrert oralt eller intravenøst.
Ifølge oppfinnelsen er det funnet at treosulfan, for eksempel i stedet for høye doser busulfan, effektivt kan kombineres med kjemoterapeutiske og/eller immunsuppresive midler, slik som cyklofosfamid, karboplatin, tiotepa, melfalan, fludarabin, immunsupresive antistoffer, eller helkroppsbestråling på en fordelaktig måte, hvormed de alvorlige og noen ganger fatale bivirkninger forbundet med busulfan i stor grad eller fullstendig unngås. I særdeleshet observeres ikke alvorlige lever, lunge, nyre og CNS-toksisiteter forbundet med busulfan når treosulfan anvendes, selv ved høye doser.
En betydelig fordel ved treosulfan er dens konsistente høye vannløselighet i motsetning til busulfan, som gjør det mulig å tilberede infusjonsløsninger. I motsetning administreres vanligvis busulfan på grunn av sin lave løselighet i form av tabletter der resorpsjonen varierer betydelig ved hvert enkelt tilfelle. Siden den orale administrering av busulfan videre bare er dårlig tolerert av mange pasienter på grunn av de gastjx>intestmale bivirkninger, resulterer dette ofte i oppkast som har en betydelig ugunstig effekt på pålitelig og reproduserbar biotilgjengelighet av for eksempel busulfan i de enkelte tilfeller. Intravenøst administrerte busulfan-inneholdende løsninger på den annen side, kan oppnås bare ved hjelp av oppløsehggjøirngsmidler, slik som for eksempel dimetylacetamid, som selv kan forårsake bivirkninger.
I motsetning kan treosulfaninrasjonsløsninger fremstilles enkelt direkte. Intravenøse applikasjoner muliggjør presis dosering av den aktive substans og sikker anvendelse. I tillegg er det overraskende funnet at det med høydose treosulfan alene eller i kombinasjon med for eksempel cyklofosfamid eller fludarabin kan gjennomføres en vellykket og sikker kondisjoeringsterapi med samtidige betydelig reduserte bivirkninger. Totaldosen til administrert treosulfan utgjør minst 20 g/m<2 >kroppsoverflateareal og fortrinnsvis ligger den i området 20 til 60 g/m<2>.
Ifølge oppfinnelsen er det derfor mulig å erstatte den konvensjonelle kondisjonering med for eksempel busulfan/cyklofosfamid ved kondisjonering som anvender treosulfan/cyMofosfamid eller treosmfan/fludarabin. For eksempel administreres 3 x 14 til 16 g treosulfan/m<2> kroppsoverflateareal (tilsvarende en totaldose på 42 til 48 g/m<2>) tre etterfølgende dager. Deretter innfunderes 60-100 mg cyklofosfamid/kg kroppsvekt de følgende to dager.
Innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse ble det overraskende videre funnet at treosulfan også kan anvendes alene, siden treosulfan ved høyere doser kan eliminere ikke bare primitive stamceller, men også "forpliktede stamceller" (committed stem cells). På denne måten kan både busulfan og cyklofosfamid erstattes av treosulfan alene, hvormed de alvorlige og av og til fatale bivirkninger til busulfan og/eller cyklofosfamid observert ved konvensjonell kondisjoneringsterapi ikke oppstår.
Ved kondisjoneringsterapi med treosulfan som den eneste aktive substans er minst 20 g treosulfan/m<2> kroppsoverflateareal nødvendig, fortainnsvis 20 til ca. 60 g/m<2>, helst 30 g/m *\ og aller helst 42 til 48 g treosulfan/m ry kroppsoverflateareal administreres som totaldose for pasientene som skal behandles. Treosulfan kan appliseres enten som en enkeltdose eller over en periode på opp til 1 uke (7 dager). Med en enkeltdose, er en 2 timers infusjon av den ovennevnte totale dose mulig, imidlertid kan en kontinuerlig infusjon også finne sted over en periode på opp til 24 timer. Dersom kondisjoneringen utføres over en periode på for eksempel 2 til 7 dager (for eksempel 3, 5 eller 7 dager), er daglige infusjoner over en periode på 0,5 til 24 timer mulig. Summen av de daglige individuelle doser tilsvarer den ovennevnte totale dose av treosulfan, der de daglige mengder av aktiv substans tilført kan være identisk med, eller forskjellig fra hverandre. Det er også mulig å utføre kondisjonering innenfor rammen av en kontinuerlig infusjon over for eksempel 3, 5 eller 7 dager.
Foreliggende oppfinnelse omfatter anvendelse av treosulfan for fremstilling av et farmasøytisk preparat for kondisjoneringsterapi over en periode på to til syv dager med administrering av en totaldose på minst 20 g/m<2> kroppsoverflateareal før allogen transplantasjon av benmarg eller hematopoetiske stamceller.
Treosulfan administreres enten alene eller sammen med (i kombinasjon med) andre kjemoterapeutiske og/eller immunsuppresive midler (for eksempel cyklofosfamid, fludarabin, tiotepa, melfalan, karboplatin, immunsuppresive antistoffer, helkroppsbestråling etc). Dette betyr at treosulfan anvendes enten som en enkelt aktiv substans eller i kombinasjon med minst ett ytterligere kjemoterapeutisk middel og/eller immunsuppresive midler for å fremstille et kondisjoneringsmiddel, kondisjoneringspreparat, der det farmasøytiske preparat er særlig egnet for kondisjoneringsterapi med tilleggsvis helkroppsbestråling av pasienten.
I det tilfelle at det farmasøytiske preparat inneholder treosulfan og minst ett ytterligere kjemoterapeutisk middel og/eller immunsuppresive midler, er dette et kombinasjonspreparat som er til stede enten i form av en formulering omfattende alle de aktive substanser, eller i en pakningsenhet, som inneholder de aktive substanser i romlige atskilte formuleringer (i atskilte beholdere) dvs. i form av et treosulfaninneholdende farmasøytisk preparat og et farmasøytisk preparat (romlig atskilt fra dette) inneholdende minst et kjemoterapeutisk middel og/eller immunsuppresive midler. Tilsvarende administreres de aktive substanser i de ovennevnte kombinasjonspreparater enten samtidig eller med intervaller før transplantasjon av benmarg eller stamceller.
Foreliggende oppfinnelse angår derfor, i tillegg til anvendelse av treosulfan som en enkel aktiv substans for fremstilling av et kondisjoneringsmiddel, også kombinasjonspreparater som inneholder treosulfan og minst ytterligere ett kjemoterapeutisk middel og/eller immunsuppresive midler. Detaljene angående anvendelse (admMsttering) av treosulfan, inkludert kombinasjon, men med andre aktive substanser (i særdeleshet cyklofosfamid) er allerede nevnte ovenfor. De farmasøytiske forbindelser og kombinasjonspreparater er tilsvarende formulert på en slik måte, og inneholder de aktive ingredienser nevnt i hvert tilfelle i slike konsentrasjoner, at de er egnet for administrering av de ovennevnte mengder av aktive substanser over de antydete tidsperioder.
Sammenlignet med busulfan innehar treosulfan, på tross av et identisk DNA-alkyleringssete, muligens på grunn av dens forskjellige alkyleringsmekanisme, men et betydelig redusert bivirkningspotensial. Følgelige viser treosulfan betydelige stamcelletoksisitet både mot primitive stamceller og også mot forpliktede stamceller; mens, i motselning til busulfan, har den bare en svak ikke-hematologisk toksisitetsprofil og i særdeleshet ingen betydelig lever-, nyre-, CNS- eller lungetoksisitet.
På grunn av dens høye vannløselighet kan treosulfan lett administreres intravenøst og har pålitelige og lineære farmakokinetiske egenskaper.
Oppfinnelsen er beskrevet nedenfor med henvisning til eksempler.
Eksempler
Det ble undersøkt om treosulfan har stamcelletoksiske egenskaper med hensyn på benmarg sammenliknet med de for busulfan, der begge aktive substanser administreres i en maksimalt tolerert dose i en musebenmargstransplantasjonsmodell.
Resipientmusen ( B6- Gpi- lb) ble behandlet med 3 x 2500 mg/kg eller 7500 mg/kg (tilsvarende 22,5 g/m<2>) treosulfan eller 50 mg/kg busulfan. 24 timer etter administrering ble eliminering av de ulike hematopoetiske stamceller i vertens benmarg fastslått ved hjelp av in vitro "Cobble stone area forming cell assays (CAFC; cf. Plomacher et al., Blood 78 (1991) 2527-2533).
Den daglige oppdeling av de ganske høye doser av treosulfan administrert (3 x 2500 mg/kg) medførte overraskende effektiv eliminermg av både primitive og også forpliktede forløperceller ved 3 til 5 tierpotenser.
Treosulfan administrert i oppdelte doser ble også evaluert i en H-2-kompatibel allogeneisk benmarkstransplantasjonsstudie (C.B10->B6). I denne studien må en immunologisk reaksjon som ører til avstøting av transplantatet forhindres ved kondisjonering med for eksempel treosulfan, før vekst av transplantatet er mulig. I dette tilfelle var treosulfan alene i stand til å indusere en nesten fullstendig og stabil donortypechimerisme hos resipienten. På den annen side er busulfan alene ikke i stand til å medføre effektiv kondisjonering av forsøksdyrene før allogeneisk benbargstransplantasjon. Snarere var ytterligere administreringer av for eksempel cyMofosfamid nødvendig for å frembringe en tilstrekkelig immunsuppresjon for å forhindre Iransplantasjonsavstøtning og for å indusere full donortype chtrnerisme.
Claims (15)
1.
Anvendelse av treosulfan for fremstilling av et farmasøytisk preparat for kondisjoneringsterapi over en periode på to til syv dager med administrering av en totaldose på minst 20 g/m<2> kroppsoverflateareal før allogen transplantasjon av benmarg eller hematopoetiske stamceller.
2.
Anvendelse ifølge krav 1, der den totale dosen utgjør 20 til 60 g/m<2 >kroppsoverflateareal.
3.
Anvendelse ifølge krav 2, der den totale dose utgjør 30 g/m<2> kroppoverflateareal.
4.
Anvendelse ifølge krav 2, der den totale dose utgjør 42 til 48 g/m<2> kroppsoverflateareal.
5.
Anvendelse ifølge krav 1 til 4, der kondisjoneirngsterapien finner sted over en periode på 3, 5 eller 7 dager.
6.
Anvendelse ifølge krav 1 til 4, der kondisjoneringsterapien finner sted i form av en kond^sjonermgsinfusjon.
7.
Anvendelse ifølge krav 1 til 4, der kondisjoneringsterapi finner sted i form daglige individuelle doser.
8.
Anvendelse ifølge krav 4, der det farmasøytiske preparat formuleres slik at det er egnet for infusjon av treosulfan over en periode på 2 til 7 dager, i hvert tilfelle over en periode på 0,5 til 24 timer per dag.
9. Anvendelse ifølge krav 1 til 8, der treosulfan anvendes med minst ytterligere et kjemoterapeutisk middel og/eller immunsuppresive midler.
10.
Anvendelse ifølge krav 9, der det farmasøytiske preparat er et kombinasjonspreparatet.
11.
Anvendelse ifølge krav 10, der det kjemoterapeutiske middel er et cytostatisk middel.
12.
Anvendelse ifølge krav 11, der det cytostatiske middel utvelges fra gruppen bestående av cyklofosfamid, tiotepam, melfalan, karboplatin eller fludarabin.
13.
Anvendelse ifølge krav 9 til 12, der de immunsuppresive midler er immunsuppresive antistoffer.
14.
Anvendelse ifølge krav 9 til 12 for kondisjoneringsterapi med ytterligere helkroppsbestråling av pasienten.
15.
Anvendelse ifølge krav 12, der det cytostatiske middel er cyklosfosfamid, og det farmasøytiske preparat formuleres slik at det er egnet for administrering av 14 til 16 g treosulfan/m2 kroppsoverflateareal 3 etterfølgende dager, og 60 til 100 mg cyklofosfamid/kg kroppsvekt på hver av de følgende to dager.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19953517A DE19953517C1 (de) | 1999-11-05 | 1999-11-05 | Verwendung von Treosulfan zur Konditionierung von Patienten vor Knochemarktransplantation oder Blutstammzelltransplantation |
| PCT/EP2000/010871 WO2001032154A2 (de) | 1999-11-05 | 2000-11-03 | Verwendung von treosulfan zur konditionierung von patienten vor knochenmarktransplantation oder blutstammzelltransplantation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20022109D0 NO20022109D0 (no) | 2002-05-02 |
| NO20022109L NO20022109L (no) | 2002-07-01 |
| NO329616B1 true NO329616B1 (no) | 2010-11-22 |
Family
ID=7928187
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20022109A NO329616B1 (no) | 1999-11-05 | 2002-05-02 | Anvendelse av treosulfan for fremstilling av et farmasøytisk preparat til bruk i forbindelse med allogen transplantasjon av benmarg eller hematopoetiske stamceller |
| NO2019032C NO2019032I1 (no) | 1999-11-05 | 2019-07-23 | Treosulfan |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO2019032C NO2019032I1 (no) | 1999-11-05 | 2019-07-23 | Treosulfan |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7199162B1 (no) |
| EP (1) | EP1227808B1 (no) |
| JP (1) | JP4846151B2 (no) |
| AT (1) | ATE251455T1 (no) |
| AU (1) | AU777527B2 (no) |
| BG (1) | BG65845B1 (no) |
| CA (1) | CA2389896C (no) |
| CZ (1) | CZ299701B6 (no) |
| DE (2) | DE19953517C1 (no) |
| EA (1) | EA004543B1 (no) |
| ES (1) | ES2208435T3 (no) |
| HU (2) | HU227332B1 (no) |
| NO (2) | NO329616B1 (no) |
| PL (1) | PL212132B1 (no) |
| UA (1) | UA73961C2 (no) |
| WO (1) | WO2001032154A2 (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10237146A1 (de) | 2002-08-13 | 2004-03-04 | Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH | Verwendung von Treosulfan und Derivaten davon zur Behandlung der Multiplen Sklerose |
| EA202190615A1 (ru) * | 2018-09-26 | 2021-06-24 | Медак Гезельшафт Фюр Клинише Шпециальпрепарате Мбх | Кристаллическая форма треосульфана |
| HUE064508T2 (hu) | 2018-09-26 | 2024-03-28 | Medac Ges Fuer Klinische Spezialpraeparate Mbh | Treoszulfán liofilizát |
| WO2020064816A1 (en) | 2018-09-26 | 2020-04-02 | Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH | Solution comprising treosulfan |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5376546A (en) * | 1991-11-04 | 1994-12-27 | Xoma Corporation | Analogs of ribosome-inactivating proteins |
| DE4421391C1 (de) * | 1994-06-18 | 1995-11-30 | Gsf Forschungszentrum Umwelt | Verwendung von Antikörpern gegen T-Zellen zur verlängerten Immunsuppression |
| AU2980900A (en) * | 1999-02-04 | 2000-08-25 | General Hospital Corporation, The | Methods for human allografting |
-
1999
- 1999-11-05 DE DE19953517A patent/DE19953517C1/de not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-03-11 UA UA2002054343A patent/UA73961C2/uk unknown
- 2000-11-03 US US10/129,352 patent/US7199162B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-03 EP EP00975995A patent/EP1227808B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-03 HU HU0203277A patent/HU227332B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 2000-11-03 AT AT00975995T patent/ATE251455T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-11-03 EA EA200200535A patent/EA004543B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-03 WO PCT/EP2000/010871 patent/WO2001032154A2/de active IP Right Grant
- 2000-11-03 DE DE50004024T patent/DE50004024D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-03 CZ CZ20021562A patent/CZ299701B6/cs unknown
- 2000-11-03 PL PL356240A patent/PL212132B1/pl unknown
- 2000-11-03 AU AU13918/01A patent/AU777527B2/en not_active Expired
- 2000-11-03 ES ES00975995T patent/ES2208435T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-03 CA CA002389896A patent/CA2389896C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-03 JP JP2001534359A patent/JP4846151B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-05-02 NO NO20022109A patent/NO329616B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-06-04 BG BG106772A patent/BG65845B1/bg unknown
-
2019
- 2019-07-23 NO NO2019032C patent/NO2019032I1/no unknown
- 2019-09-18 HU HUS1900041 patent/HUS1900041I1/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE50004024D1 (de) | 2003-11-13 |
| NO20022109L (no) | 2002-07-01 |
| BG65845B1 (bg) | 2010-03-31 |
| DE19953517C1 (de) | 2001-08-09 |
| EP1227808B1 (de) | 2003-10-08 |
| HUS1900041I1 (hu) | 2019-10-28 |
| ATE251455T1 (de) | 2003-10-15 |
| HUP0203277A2 (en) | 2003-01-28 |
| UA73961C2 (uk) | 2005-10-17 |
| PL356240A1 (en) | 2004-06-28 |
| CA2389896A1 (en) | 2001-05-10 |
| NO20022109D0 (no) | 2002-05-02 |
| EP1227808A2 (de) | 2002-08-07 |
| ES2208435T3 (es) | 2004-06-16 |
| PL212132B1 (pl) | 2012-08-31 |
| JP2003513034A (ja) | 2003-04-08 |
| JP4846151B2 (ja) | 2011-12-28 |
| WO2001032154A2 (de) | 2001-05-10 |
| CZ299701B6 (cs) | 2008-10-22 |
| AU777527B2 (en) | 2004-10-21 |
| WO2001032154A3 (de) | 2002-01-24 |
| EA200200535A1 (ru) | 2002-10-31 |
| US7199162B1 (en) | 2007-04-03 |
| CZ20021562A3 (cs) | 2002-10-16 |
| BG106772A (bg) | 2003-02-28 |
| CA2389896C (en) | 2007-04-10 |
| NO2019032I1 (no) | 2019-07-23 |
| HU227332B1 (en) | 2011-03-28 |
| EA004543B1 (ru) | 2004-06-24 |
| AU1391801A (en) | 2001-05-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Takvorian et al. | Autologous bone-marrow transplantation: host effects of high-dose BCNU. | |
| FR2571966A1 (fr) | Compositions therapeutiques contenant des anthracyclines-glucosides. | |
| TW466112B (en) | Novel use of 2'-deoxy-2',2'-difluorocytidine for immunosuppressive therapy and pharmaceutical composition comprising the same | |
| KR20110044947A (ko) | 과잉활성 면역계 치료를 위한 사이클로리그난의 용도 | |
| US5130145A (en) | Pharmaceutical compositions with anit-cancer activity and method for the treatment of cancer | |
| AU2018212530B2 (en) | Fecal microbiota for treating patients undergoing a hematopoietic stem cell transplant | |
| Marik et al. | Delayed hypersensitivity reaction to vancomycin | |
| JPH04505760A (ja) | Ａｚｔの副作用および毒性からの保護方法 | |
| Gorin et al. | High dose combination chemotherapy (TACC) with and without autologous bone marrow transplantation for the treatment of acute leukaemia and other malignant diseases: Kinetics of recovery of haemopoiesis. A preliminary study of 12 cases | |
| NO329616B1 (no) | Anvendelse av treosulfan for fremstilling av et farmasøytisk preparat til bruk i forbindelse med allogen transplantasjon av benmarg eller hematopoetiske stamceller | |
| Ippoliti et al. | Foscarnet for prevention of cytomegalovirus infection in allogeneic marrow transplant recipients unable to receive ganciclovir | |
| CA3172535A1 (en) | Cyclophilin inhibitors and uses thereof | |
| US4452794A (en) | Medicine having transplant rejection and/or immunological inflammation inhibiting activities, as well as a method for inhibiting transplant rejection and/or immunological inflammation | |
| Uber et al. | CD3 monitoring and thymoglobulin therapy in cardiac transplantation: clinical outcomes and pharmacoeconomic implications | |
| Sobh et al. | Study of live donor kidney transplantation outcome in recipients with renal amyloidosis | |
| JP2005503323A5 (no) | ||
| CN108472333A (zh) | 组合 | |
| CN102327288A (zh) | 一种注射用血小板冻干粉制剂及其制备方法 | |
| JPH1112170A (ja) | グリシン含有医療用組成物 | |
| WO2000043403A1 (fr) | Sels d'acide 2-methyl-3-butenyl-1-pyrophosphoriques et agents de traitement des lymphocytes | |
| Bajaj et al. | Insulin antagonism of normal and diabetic albumin after liver perfusion | |
| CN107875130A (zh) | 一种吗替麦考酚酯片组合物 | |
| Humes et al. | Acute renal failure and toxic nephropathy | |
| CZ20003772A3 (cs) | Farmaceutický prostředek s imunosupresivním účinkem a jeho použití | |
| Marchetti et al. | Long‐term survival of pig‐to‐mouse Islet xenografts |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| SPCF | Filing of supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: TREOSULFAN; REG. NO/DATE: EU/1/18/1351 20190620 Spc suppl protection certif: 2019032 Filing date: 20190723 |
|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: MEDAC GESELLSCHAFT FUER KLINISCHE SPEZIALPRAEP, DE |
|
| MK1K | Patent expired |