UA73961C2 - Використання треосульфану для підготовки пацієнтів перед трансплантацією кісткового мозку або стовбурових клітин крові - Google Patents
Використання треосульфану для підготовки пацієнтів перед трансплантацією кісткового мозку або стовбурових клітин крові Download PDFInfo
- Publication number
- UA73961C2 UA73961C2 UA2002054343A UA200254343A UA73961C2 UA 73961 C2 UA73961 C2 UA 73961C2 UA 2002054343 A UA2002054343 A UA 2002054343A UA 200254343 A UA200254343 A UA 200254343A UA 73961 C2 UA73961 C2 UA 73961C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- use according
- treosulfan
- differs
- paragraphs
- days
- Prior art date
Links
- YCPOZVAOBBQLRI-WDSKDSINSA-N Treosulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)COS(C)(=O)=O YCPOZVAOBBQLRI-WDSKDSINSA-N 0.000 title claims abstract description 46
- 229960003181 treosulfan Drugs 0.000 title claims abstract description 46
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 title abstract description 11
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 title abstract description 5
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 title abstract description 3
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 title abstract 2
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 title abstract 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 14
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 14
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 claims description 7
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 claims description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 6
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 claims description 5
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 claims description 5
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 claims description 5
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000011316 allogeneic transplantation Methods 0.000 claims description 3
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 3
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 claims description 3
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 claims description 3
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 claims 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 10
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 abstract 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 5
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 206010068051 Chimerism Diseases 0.000 description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 210000001671 embryonic stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 2
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007118 DNA alkylation Effects 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000011134 hematopoietic stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
- A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/255—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of sulfoxy acids or sulfur analogues thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0038—Radiosensitizing, i.e. administration of pharmaceutical agents that enhance the effect of radiotherapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oncology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
Винахід належить до медицини, стосується використання треосульфану для підготовчої терапії перед алогенною трансплантацією кісткового мозку або гемопоетичних стволових клітин, причому треосульфан призначають або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними агентами або імуносупресивними агентами, або як єдиний діючий агент.
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується використання треосульфану як підготовчого агенту перед алогенною 2 трансплантацією кісткового мозку або гемопоетичних стволових клітин, згідно з яким треосульфан призначають або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними агентами або імуносупресивними агентами, або як єдиний діючий агент.
Перед алогенною трансплантацією кісткового мозку або гемопоетичних стволових клітин, пацієнтів піддають "підготовчій терапії" для того, щоб: 70 а) знищити власні прекурсори клітин кровотворення реціпієнта (стволові клітини), р) досягти імуносупресії у реціпієнта, яка попереджує гостре відторгнення трансплантату, та с) досягти цитотоксичного зменшення будь-яких злоякісно дегенерованих клітин, присутніх у реципієнта.
Як встановлено, підготовчі засоби, наприклад, комбінацію бусульфану та циклофосфаміду, призначають перед трансплантацією донорського кісткового мозку та гемопоетичних стволових клітин. 12 Суттєвим ризиком алогенної трансплантації кісткового мозку, крім можливості прояви реакції "трансплантат проти хазяїна (СУНО)", тобто, агресії одночасно пересаджених реактивних імуноклітин по відношенню до органів реципієнта, є відносно висока токсичність попередньої підготовчої терапії. Хоча побічні ефекти таких процесів, зокрема, пов'язані з бусульфаном високі захворюваність та смертність, є значними недоліками такої терапії, яка використовувалася продовж тривалого часу аж до теперішнього часу, ніяких відносно ефективних альтернативних засобів з небагатьма побічними ефектами не було розроблено.
Тому задачею даного винаходу є розробка придатних підготовчої терапії/ підготовчого агенту, що не мають недоліків, відомих з загального рівня техніки.
Задача, згідно з винаходом, вирішується використанням треосульфану як підготовчого агенту. Зокрема, задача вирішується об'єктами, що описані в доданій формулі винаходу. с 29 В межах даного винаходу, несподівано було знайдено, що небезпечних шкідливих ефектів в зв'язку з Ге) токсичністю загальноприйнятих підготовчих агентів, можна уникнути, якщо як підготовчий агент використовувати треосульфан перед алогенною трансплантацією кісткового мозку або гемопоетичних стволових клітин (стволових клітин крові, переважно, стволових клітин периферичної крові).
Треосульфан - це назва, яку дали І -треїтол-1,4-біс-метансульфонату, дигідрокси-похідному бусульфана, що -- в алкілувальним агентом, який вперше було синтезовано в 1961 році і який до теперішнього часу Ге) використовували лише як стандартно дозований хіміотерапевтичний агент, наприклад, у пацієнтів з карциномою яєчників, який призначається для перорального або внутрішньовенного уведення. о
Згідно з винаходом було виявлено, що треосульфан, наприклад, замість високих доз бусульфану, може бути сеЗ ефективно скомбінований з хіміотерапевтичними агентами і/або імуносупресорними агентами, такими як, 3о циклофосфамід, карбоплатін, тіотепа, мелфалан, флударабін, імуносупресорними антитілами або опроміненням в всього тіла сприятливим чином, внаслідок чого шкідливих, а інколи й фатальних побічних ефектів, властивих бусульфану, можна в значній мірі або повністю уникнути. Зокрема, серйозних токсичних впливів на печінку, легені, нирки та ЦНС, пов'язаних з бусульфаном, не спостерігається, коли використовується треосульфан, навіть « у високих дозах. З 50 Суттєвою перевагою треосульфану, на відміну від бусульфану, є його постійно висока розчинність у воді, що с робить можливим готувати інфузійні розчини. Навпаки, бусульфан, завдяки його низькій розчинності, зазвичай з» призначають у формі таблеток, резорбція яких значно змінюється в кожному конкретному випадку. Більш того, оскільки пероральне уведення бусульфану погано переноситься багатьма пацієнтами внаслідок шлунково-кишкових побічних ефектів, він часто викликає блювання, яке має значний шкідливий вплив, наприклад, на реальну та відтворювану біодоступність бусульфану в кожному конкретному випадку. З іншого 7 боку внутрішньовенне уведення бусульфанмістких розчинів можна забезпечити лише за допомогою оз солюбілізувальних засобів, таких як, наприклад, диметилацетамід, які самі можуть викликати побічні ефекти.
Навпаки, інфузійні розчини з треосульфаном можуть бути безпосередньо одержані без будь-яких перешкод. іш Внутрішньовенне застосування полегшує точне дозування активної речовини і безпечне застосування. Крім того, б 20 несподівано було виявлено, що в той же самий час успішна та безпечна підготовча терапія з високими дозами треосульфану, самого або в комбінації з, наприклад, циклофосфамідом або флударабіном може бути проведена
З з помітно зменшеними побічними ефектами. Загальна доза треосульфану, яка уводиться, складає принаймні 20г/м? площі поверхні тіла і, переважно, знаходиться в межах від 20 до бог/м2.
Таким чином, згідно з винаходом можливо заміняти стандартну підготовку з, наприклад, 59 бусульфаном/циклофосфамідом підготовкою з використанням треосульфану/ циклофосфаміду або (Ф) треосульфану/ флударабіну. Наприклад, З х від 14 до 16г треосульфану/м? площі поверхні тіла (відповідає ка сумарній дозі від 42 до 48г/м?) уводять протягом трьох послідовних днів. Потім в наступні два дні проводять ін'єкції бО-100мг циклофосфаміду/кг ваги тіла. во В межах даного винаходу в подальшому також несподівано було виявлено, що треосульфан може також використовуватися один, оскільки треосульфан в більш високих дозах може знищувати не тільки ембріональні стволові клітини, але також "комітовані стволові клітини". У такий спосіб як бусульфан, так і циклофосфамід можуть бути замінені одним треосульфаном, в цьому випадку серйозних, а інколи й фатальних побічних ефектів бусульфану і/або циклофосфаміду, що спостерігаються в стандартній підготовчій терапії, не відбувається. 65 Для підготовчої терапії з використанням треосульфану, як єдиної активної речовини, принаймні 20г треосульфану/м? площі поверхні тіла, переважно від 20 до приблизно бОог/м?, більш переважно З0г/м? і особливо переважно від 42 до 48г треосульфану/м" площі поверхні тіла уводять як загальну дозу для пацієнтів, яких необхідно лікувати. Треосульфан може застосовуватися або у разовій дозі або протягом періоду аж до 1 тижню (7 днів). При разовій дозі можлива двогодинна інфузія вищезгаданої загальної дози, однак, може мати місце також інфузія протягом часу аж до 24 годин. Якщо підготовка проводиться протягом періоду, наприклад, від 2 до 7 днів (наприклад, протягом 3, 5 або 7 днів), можлива денна інфузія протягом часу від 0.5 до 24 годин. Сума денних індивідуальних доз відповідає вищезгаданій загальній дозі треосульфану, у цьому випадку денні кількості застосованої активної речовини можуть бути однаковими або відрізнятися одна від іншої. Також можливо проводити підготовку в межах постійної інфузії протягом, наприклад, 3, 5 або 7 днів. 70 Даний винахід також стосується використання треосульфану для одержання фармацевтичної композиції для підготовчої терапії (підготовчого агенту) перед алогенною трансплантацією кісткового мозку або гемопоетичних стволових клітин, згідно з чим треосульфан призначають або індивідуально, або разом (в комбінації) з іншими хіміотерапевтичними і/або імуносупресивними агентами (наприклад, циклофосфамідом, флударабіном, тіотепом, мелфаланом, карбоплатином, імуносупресивними антитілами, опроміненням усього тіла і т.д.). Це 75 означає, що треосульфан використовують або як єдину активну речовину або у комбінації з принаймні одним додатковим хіміотерапевтичним агентом і/або імуносупресивними агентами для одержання підготовчого агенту/підготовчого лікарського засобу, де фармацевтична композиція є особливо придатною для підготовчої терапії з додатковим опроміненням усього тіла пацієнта.
У випадку фармацевтичної композиції, яка містить треосульфан і принаймні один додатковий
Хіміотерапевтичний агент і/або імуносупресивні агенти, вона являє собою комбіновану препаративну форму, яка існує або у формі рецептур, яка містить усі активні речовини, або у формі упакованих одиниць, яка містить активні речовини в просторово відокремлених рецептурах (в окремих контейнерах), тобто, у формі треосульфанмісткої фармацевтичної композиції та фармацевтичної композиції (просторово відокремленої), яка містить принаймні один хіміотерапевтичний агент і/або імуносупресивні агенти. Відповідно, активні речовини у су вищезгаданих комбінованих препаративних формах уводяться або одночасно, або з інтервалами перед трансплантацією кісткового мозку або стволових клітин. і)
Таким чином, даний винахід на додаток до використання треосульфану як єдиної активної речовини для одержання підготовчого агенту, також стосується комбінованих препаративних форм, які містять треосульфан і принаймні один додатковий хіміотерапевтичний агент і/або імуносупресивні агенти. Конкретні деталі, що че стосуються використання (призначення) треосульфану, у тому числі комбінації з іншими активними речовинами (зокрема, з циклофосфамідом) вже згадувалися вище. Фармацевтичні сполуки та комбіновані препаративні о форми відповідно готуюють таким чином, і вони містять згадані активні інгредієнти в кожному випадку в таких Ге»! концентраціях, щоб бути придатними для уведення вищенаведених кількостей активних речовин протягом вказаного періоду часу. о
У порівнянні з бусульфаном треосульфан, не зважаючи на ідентичні сайти алкілувальні ДНК, можливо - завдяки його різному алкілувальному механізму, має співмірну ефективність, але значно зменшену силу побічних ефектів. Таким чином, треосульфан проявляє значну токсичність до стволових клітин, як по відношенню до ембріональних стволових клітин, так і по відношенню "комітованих стволових клітин"; одночасно, у порівнянні з « бусульфаном, він має лише незначний негематологічний токсичний профіль і, зокрема, ніякої значної токсичності 70 на печінку, нирки, ЦНС або легені. - с Завдяки своїй високій розчинності у воді треосульфан може бути легко уведений внутрішньовенно і проявляє ц достовірні та лінійні фармакокінетичні властивості. "» Винахід описується нижче з посиланням на приклади.
Приклади
Було досліджено, чи має треосульфан токсичний вплив на стволові клітини по відношенню до кісткового -І мозку, у порівнянні з такими ж властивостями бусульфану, обидві активні речовини уводились у максимально допустимій дозі на моделі трансплантації кісткового мозку мишей. о Мишачому реціпієнту (ВО-Орі-І"3) уводили Зх2500мг/кг або 7500мг/кг (відповідає 22.5г/м2) треосульфану або (Се) БОмг/кг бусульфану. Через 24 після уведення встановлювали зменшення різних гемопоетичних стволових клітин
Фу 50 в кістковому мозку хазяїна, використовуючи іп міго клітинний тест на утворення "коблстоун" (сорріевіопе) зон (САРС; для порівняння Рісетаснег та ін., Віоса. 78 (1991) 2527-2533). -. Розподіл протягом дня уведення достатньо високих доз треосульфану (З х2500мг/кг) несподівано призвело до ефективного знищення як ембріональних, так і "комітованих" попередників клітин від 103 до 109,
Треосульфан, який уводили в розподілених дозах, також оцінювали у випробуваннях на Н-2-сумісну алогенну трансплантацію кісткового мозку (С.В10 -» Вб). В цьому випробуванні імунологічна реакція, яка проявлялася у
ГФ) відторгненні трансплантату, повинна була попереджуватися підготовкою, наприклад, за допомогою юю треосульфану, безпосередньо перед тим, як трансплантат стане доступним. У цьому випадку треосульфан сам був здатний викликати у реціпієнта майже повний і стабільний хімеризм донорського типу. З іншого боку бусульфан сам був нездатний викликати ефективну підготовку тестових тварин перед алогенною 60 трансплантацією кісткового мозку. Необхідно було скоріше додаткове призначення, наприклад, циклофосфаміду, щоб досягти достатньої імуносупресії для попередження відторгнення трансплантату та викликати повний хімеризм донорського типу.
Claims (15)
1. Використання треосульфану для одержання фармацевтичної композиції для підготовчої терапії протягом періоду від 2 до 7 днів з уведенням загальної дози принаймні 20 г/м? площі поверхні тіла перед алогенною трансплантацією кісткового мозку або гемопоетичних стовбурових клітин.
2. Використання за п. 1, яке відрізняється тим, що сумарна доза складає від 20 до 60 г/м? площі поверхні тіла.
3. Використання за п. 2, яке відрізняється тим, що сумарна доза складає до 30 г/м? площі поверхні тіла. /0
4. Використання за п. 2, яке відрізняється тим, що сумарна доза складає від 42 до 48 г/м? площі поверхні тіла.
5. Використання за будь-яким з пп. з 1 по 4, яке відрізняється тим, що підготовчу терапію проводять протягом періоду в 3, 5 або 7 днів.
6. Використання за будь-яким з пп. з 1 по 4, яке відрізняється тим, що підготовчу терапію проводять у формі 75 тривалої інфузії.
7. Використання за будь-яким з пп. з 1 по 4, яке відрізняється тим, що підготовчу терапію проводять у формі денних індивідуальних доз.
8. Використання за п. 4, яке відрізняється тим, що фармацевтичну композицію складають таким чином, щоб вона була придатною для інфузії треосульфану протягом періоду від 2 до 7 днів, у кожному випадку протягом часу від 0,5 до 24 годин на день.
9. Використання за будь-яким з пп. з 1 по 8, яке відрізняється тим, що треосульфан використовують принаймні з одним додатковим хіміотерапевтичним агентом і/або імуносупресивними агентами.
10. Використання за п. 9, яке відрізняється тим, що фармацевтична композиція є комбінованим препаратом.
11. Використання за п. 10, яке відрізняється тим, що хіміотерапевтичним агентом є цитостатичний агент. сч ря
12. Використання за п. 11, яке відрізняється тим, що цитостатичний агент вибраний з групи, яка складається з циклофосфаміду, тіотепи, мелфалану, карбоплатину або флударабіну. (о)
13. Використання за будь-яким з пп. з 9 по 12, яке відрізняється тим, що імуносупресивними агентами є імуносупресивні антитіла.
14. Використання за будь-яким з пп. з 9 по 12 для підготовчої терапії з додатковим опроміненням усього «- тіла пацієнта.
-. й й
15. Використання за п. 12, яке відрізняється тим, що цитостатичним агентом є циклофосфамід, і фармацевтична композиція складена таким чином, щоб вона була придатною для уведення від 14 до 16 г Ф треосульфану/м? площі поверхні тіла в кожний з З послідовних днів і від 60 до 100 мг циклофосфаміду/кг ваги тіла в кожний з наступних 2 днів. со 3о тріїгя я " : " " : : пов - Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 10, 15.10.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. «
- . и? -і (95) се) (о) - іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19953517A DE19953517C1 (de) | 1999-11-05 | 1999-11-05 | Verwendung von Treosulfan zur Konditionierung von Patienten vor Knochemarktransplantation oder Blutstammzelltransplantation |
| PCT/EP2000/010871 WO2001032154A2 (de) | 1999-11-05 | 2000-11-03 | Verwendung von treosulfan zur konditionierung von patienten vor knochenmarktransplantation oder blutstammzelltransplantation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA73961C2 true UA73961C2 (uk) | 2005-10-17 |
Family
ID=7928187
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002054343A UA73961C2 (uk) | 1999-11-05 | 2000-03-11 | Використання треосульфану для підготовки пацієнтів перед трансплантацією кісткового мозку або стовбурових клітин крові |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7199162B1 (uk) |
| EP (1) | EP1227808B1 (uk) |
| JP (1) | JP4846151B2 (uk) |
| AT (1) | ATE251455T1 (uk) |
| AU (1) | AU777527B2 (uk) |
| BG (1) | BG65845B1 (uk) |
| CA (1) | CA2389896C (uk) |
| CZ (1) | CZ299701B6 (uk) |
| DE (2) | DE19953517C1 (uk) |
| EA (1) | EA004543B1 (uk) |
| ES (1) | ES2208435T3 (uk) |
| HU (2) | HU227332B1 (uk) |
| NO (2) | NO329616B1 (uk) |
| PL (1) | PL212132B1 (uk) |
| UA (1) | UA73961C2 (uk) |
| WO (1) | WO2001032154A2 (uk) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10237146A1 (de) * | 2002-08-13 | 2004-03-04 | Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH | Verwendung von Treosulfan und Derivaten davon zur Behandlung der Multiplen Sklerose |
| JP7431815B2 (ja) * | 2018-09-26 | 2024-02-15 | メダック ゲゼルシャフト フィア クリニッシェ スペツィアルプレパラーテ ミット ベシュレンクタ ハフトゥンク | トレオスルファンの結晶形 |
| CN112752569A (zh) | 2018-09-26 | 2021-05-04 | 默德克学会特殊临床公司 | 曲奥舒凡的冻干物 |
| WO2020064816A1 (en) | 2018-09-26 | 2020-04-02 | Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH | Solution comprising treosulfan |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5376546A (en) * | 1991-11-04 | 1994-12-27 | Xoma Corporation | Analogs of ribosome-inactivating proteins |
| DE4421391C1 (de) * | 1994-06-18 | 1995-11-30 | Gsf Forschungszentrum Umwelt | Verwendung von Antikörpern gegen T-Zellen zur verlängerten Immunsuppression |
| AU2980900A (en) * | 1999-02-04 | 2000-08-25 | General Hospital Corporation, The | Methods for human allografting |
-
1999
- 1999-11-05 DE DE19953517A patent/DE19953517C1/de not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-03-11 UA UA2002054343A patent/UA73961C2/uk unknown
- 2000-11-03 JP JP2001534359A patent/JP4846151B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-03 WO PCT/EP2000/010871 patent/WO2001032154A2/de active IP Right Grant
- 2000-11-03 EA EA200200535A patent/EA004543B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-03 PL PL356240A patent/PL212132B1/pl unknown
- 2000-11-03 EP EP00975995A patent/EP1227808B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-03 CA CA002389896A patent/CA2389896C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-03 US US10/129,352 patent/US7199162B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-03 HU HU0203277A patent/HU227332B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 2000-11-03 AT AT00975995T patent/ATE251455T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-11-03 DE DE50004024T patent/DE50004024D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-03 CZ CZ20021562A patent/CZ299701B6/cs unknown
- 2000-11-03 ES ES00975995T patent/ES2208435T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-03 AU AU13918/01A patent/AU777527B2/en not_active Expired
-
2002
- 2002-05-02 NO NO20022109A patent/NO329616B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-06-04 BG BG106772A patent/BG65845B1/bg unknown
-
2019
- 2019-07-23 NO NO2019032C patent/NO2019032I1/no unknown
- 2019-09-18 HU HUS1900041 patent/HUS1900041I1/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2389896C (en) | 2007-04-10 |
| NO329616B1 (no) | 2010-11-22 |
| JP2003513034A (ja) | 2003-04-08 |
| NO2019032I1 (no) | 2019-07-23 |
| US7199162B1 (en) | 2007-04-03 |
| NO20022109D0 (no) | 2002-05-02 |
| DE50004024D1 (de) | 2003-11-13 |
| HUP0203277A2 (en) | 2003-01-28 |
| HUS1900041I1 (hu) | 2019-10-28 |
| WO2001032154A3 (de) | 2002-01-24 |
| HU227332B1 (en) | 2011-03-28 |
| ES2208435T3 (es) | 2004-06-16 |
| AU777527B2 (en) | 2004-10-21 |
| WO2001032154A2 (de) | 2001-05-10 |
| PL212132B1 (pl) | 2012-08-31 |
| CZ299701B6 (cs) | 2008-10-22 |
| EP1227808A2 (de) | 2002-08-07 |
| ATE251455T1 (de) | 2003-10-15 |
| EA200200535A1 (ru) | 2002-10-31 |
| BG65845B1 (bg) | 2010-03-31 |
| EP1227808B1 (de) | 2003-10-08 |
| PL356240A1 (en) | 2004-06-28 |
| CZ20021562A3 (cs) | 2002-10-16 |
| AU1391801A (en) | 2001-05-14 |
| BG106772A (bg) | 2003-02-28 |
| EA004543B1 (ru) | 2004-06-24 |
| JP4846151B2 (ja) | 2011-12-28 |
| CA2389896A1 (en) | 2001-05-10 |
| DE19953517C1 (de) | 2001-08-09 |
| NO20022109L (no) | 2002-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Inamura et al. | Prolongation of skin allograft survival in rats by a novel immunosuppressive agent, FK 506 | |
| KR101862955B1 (ko) | 급성 골수성 백혈병(aml)을 위한 신규한 병용 치료 | |
| AU2014251087B2 (en) | Formulations of oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes | |
| ES2210726T3 (es) | Microgranulos que contienen cisplatina. | |
| DE68921760D1 (de) | Behandlung von beschädigtem knochenmark und dosierungseinheiten dafür. | |
| SG127738A1 (en) | Heterocyclic compounds based on n6-substituted adenine, methods of their preparation, their use for preparation of drugs, pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| JP6806685B2 (ja) | 急性放射線症候群を治療するための組成物及び方法 | |
| SQUIFFLET et al. | Combined immunosuppressive therapy with cyclosporin A and azathioprine: a synergistic effect in three of four experimental models | |
| CA1289886C (en) | Solutions of oxazaphosphorins having improved stability and process for the preparation thereof | |
| JP5642892B2 (ja) | 多形膠芽腫の治療のためのマシテンタンを含有する組み合わせ剤 | |
| EP0139534A2 (en) | Compositions for the prophylactic treatment of osteitis and osteomyelitis | |
| KR100215167B1 (ko) | 면역 억제 조성물 | |
| UA73961C2 (uk) | Використання треосульфану для підготовки пацієнтів перед трансплантацією кісткового мозку або стовбурових клітин крові | |
| ES2267993T3 (es) | Uso de agentes de migracion acelerada de linfocitos para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la funcion retardada del injerto. | |
| MXPA04005712A (es) | Composiciones que comprenden epotilonas y su uso para el tratamiento de sindrome carcinoide. | |
| JP2000501118A (ja) | ２，２′−ビ−１ｈ−ピロール化合物を含有する相乗作用性免疫抑制剤組成物 | |
| KR19990063735A (ko) | 1,2,4-벤조트리아진 옥사이드 제제 | |
| EP0522001B1 (en) | Supportive use of linomide (r) | |
| NL8700191A (nl) | Immunosuppressieve middelen, farmaceutische preparaten die ze bevatten en het toepassen van deze middelen. | |
| WO2000043403A1 (fr) | Sels d'acide 2-methyl-3-butenyl-1-pyrophosphoriques et agents de traitement des lymphocytes | |
| Turhal | Cyclosporin A and imipenem associated seizure activity in allogeneic bone marrow transplantation patients | |
| RU2123348C1 (ru) | Противолучевое средство | |
| Kulkami et al. | Effect of pretreatment with cyclophosphamide on high-dose toxicity of melphalan in mice | |
| JPH06192120A (ja) | 腎臓の組織・細胞の損傷・破壊の予防・治療剤 | |
| KR20020070115A (ko) | 항종양제 |