ES2210726T3 - Microgranulos que contienen cisplatina. - Google Patents
Microgranulos que contienen cisplatina.Info
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Abstract
La invención se refiere a una nueva formulación de cisplatina, para su administración oral, en forma de microgránulos con propiedades de liberación controladas y a su procedimiento de preparación por engrosamiento en un medio acuoso. La invención también se refiere a una preparación farmacéutica que contiene gránulos de cisplatina con liberación controlada y a un agente anticancerígeno como producto de combinación para ser utilizado simultáneamente, separadamente o en momentos diferentes en una terapia anticancerígena, y al uso de los microgránulos para la fabricación de un medicamento para ser oralmente administrado para su utilización en poliquimioterapia o en combinación con radioterapia.
Description
Microgánulos que contienen cisplatina.
La presente invención se refiere a una
formulación de la cisplatina para administración oral.
La cisplatina es un agente anticanceroso conocido
por su eficacia pero también por sus efectos secundarios notables,
observados cuando es administrado por vía intravenosa, en
particular: nefrotoxicidad, toxicidad gastrointestinal (náuseas,
vómitos), neurotoxicidad y mielosupresión moderada.
La nefrotoxicidad inducida por la cisplatina
puede ser atenuada por hidratación salina intravenosa y por
diuresis.
En los últimos veinticinco años, se han realizado
investigaciones sobre unos análogos de la cisplatina. Solamente doce
de estos análogos han sido evaluados en el curso de ensayos
clínicos: algunos han resultado aún más tóxicos que la cisplatina y
ninguno a mostrado actividad anticancerosa superior a la
cisplatina.
Los investigadores se han vuelto por tanto hacia
el estudio de la reducción de toxicidad de la cisplatina antes que
hacia la de nuevos análogos.
Un primer eje de investigación se refiere a la
administración oral de la cisplatina en los animales.
Los estudios realizados por Siddik Z.H. et
al. y presentados en el 74º Congreso de la Asociación Americana
de Investigación contra el Cancer en Marzo 1984 han permitido
evaluar la actividad anticancerosa de la cisplatina administrada por
vía oral en unas ratas afectadas de plasmacitoma ADJ/PLA. La
concentración plasmática de platina ha alcanzado un pico de 4,3
\mug/ml al cabo de 30-60 minutos para una dosis de
50 mg/kg. La biodisponibilidad en la rata era de
31-36% y la incidencia de la nefrotoxicidad era
solamente de 20%.
Hasegawa Y. et al. confirman sobre unos
múridos, en Chem. Pharm. Bull. 3 (12), 5511-5514,
1985, que la cisplatina pasa a la sangre después de administración
oral y que es eficaz en estas condiciones contra los tumores
sólidos.
Binks S.P. et al. demuestran en
Biochemical Society Transactions, 616th Meeting, Londres, 14, 694
(1986), que la absorción de la cisplatina después de la
administración oral es tan rápida que la concentración plasmática en
platina alcanza su máximo en menos de dos horas. Los porcentajes más
elevados de platina se han observado en los riñones.
El análisis al microscopio electrónico de los
tejidos extirpados 48 horas después de la administración oral de la
cisplatina revela solo pocos cambios en los riñones, mientras que
para la administración intravenosa, son observables los síntomas de
nefrotoxicidad.
Borch R.F. et al. han demostrado en Proc.
Natl. Acad. Sci., USA, 76, 6611-6614, que las
concentraciones de urea en la sangre han sido multiplicadas por 14
en unas ratas que reciben la dosis máxima tolerada de cisplatina por
vía intravenosa y después este resultado ha sido confirmado por otro
estudio de Morgan S.E. et al. (Pharmacology Communication,
1993, vol. 3, nº 1, 9-18) y demuestra que la
administración por vía oral puede disminuir ampliamente la
nefrotoxicidad de la cisplatina. No se ha observado ningún cambio
histopatológico a nivel de los riñones en las ratas tratadas
oralmente por una dosis tóxica de cisplatina de 70 mg/kg.
Howell S.B. en Plenum Press. New York, p. 93
(1991) y Harrap K.R. et al en Adv. Enzyme Regul. 31 (31),
1991, revelan que el grado de actividad de la cisplatina
administrada por vía oral es menor que el obtenido por vía
parenteral y que son necesarias unas dosis más elevadas para una
administración oral en razón de la biodisponibilidad relativamente
baja de la cisplatina en este caso. En consecuencia, no se ha
realizado ningún ensayo clínico en el hombre puesto que la
biodisponibilidad de la cisplatina administrada por vía oral era
demasiado baja comparada con las formulaciones intravenosas
clásicas.
Un segundo eje de investigación se refiere a la
asociación de pequeñas dosis de cisplatina con otros modos de
terapia.
T. Shirasaka ha propuesto en Cancer Chemother.
Pharmacol., 32, 167-172 (1993), y en Jpn. J. Cancer
Chemother. 2/(7) 1025-1028 (1994), una terapia que
consiste en combinar la administración de
5-fluoro-uracil y cisplatina a bajas
dosis. Sugiere una terapia de cuatro semanas, que consiste en
administrar una perfusión de
5-fluoro-uracil asociada a una dosis
intravenosa de 5-6 mg/día de cisplatina.
La eficacia anticancerosa de esta terapia sobre
los tumores sólidos de los roedores estudiados es superior a la del
5-fluoro-uracil solo o de la
cisplatina sola y su toxicidad es menor.
Numerosos estudios efectuados en Japón han
demostrado que con un régimen de baja dosis, la cisplatina asociada
al 5-fluoro-uracil es eficaz en el
tratamiento de diversos canceres, y además su toxicidad está
disminuida. No es ya entonces necesario recurrir a una hidratación
por vía intravenosa para prevenir la nefrotoxicidad.
Se ha demostrado por otra parte en Chemotherapy,
1996, Vol/Iss/Pg 42/6 (452-458) que la cisplatina a
bajas dosis puede también ser asociada a S1, medicamento antitumoral
de forma oral que es una mezcla
tegafur/5-cloro-2,4-dihidroxipiridina/ácido
oxónico en una proporción molar 1/0, 4/1, descubierta por T.
Shirasaka.
Otras asociaciones de la cisplatina a bajas dosis
son también posibles con otros anticancerosos tales como, pero no
limitadas a, la asociación de la vinblastina con la bleomicina, la
asociación del etopósido con la bleomicina, o también
paclitaxel.
Además, Ducreux M. et al en Annals of
Oncology, 5 (Suppl. 8), 81 (1994), han demostrado que la asociación
de la radioterapia y de una administración de 4-6
mg/m^{2}/día de cisplatina por vía intravenosa durante
4-6 semanas mejoraba la actividad anticancerosa y
reducía los efectos secundarios.
No existe actualmente ninguna formulación oral de
la cisplatina y el objeto de la presente invención es proporcionar
unos microgránulos de liberación controlada, para administración
oral, que contienen cisplatina, cuya granulometría media está
comprendida entre 0,4 y 1,5 mm, en particular entre 1 y 1,25 mm.
Se entiende por liberación controlada, una
liberación instantánea, prolongada en el tiempo o también con
administración dirigida al lugar de absorción, en particular a nivel
del ileón donde el pH es del orden de 7.
Esta formulación proporciona ventajosamente una
biodisponibilidad superior a la de la cisplatina de forma inyectable
administrada oralmente y una toxicidad gastrointestinal
aceptable.
Después de una administración intravenosa, la
concentración plasmática de platina aumenta y después disminuye
rápidamente, lo que genera unas fluctuaciones de concentración
importantes y crea períodos de sub- y de sobre concentración
terapéutica, responsables de la nefrotoxicidad y de las
náuseas-vomitos.
Otras ventajas de la formulación:
- baja toxicidad
- baja variabilidad
La formulación en microgránulos de liberación
controlada según la invención permite ventajosamente liberar el
principio activo más regularmente y evitar picos plasmáticos
manteniendo un porcentaje sanguíneo suficientemente elevado para
obtener el efecto terapéutico deseado, sin, sin embargo, alcanzar
niveles tóxicos que pueden provocar efectos secundarios para el
paciente, en razón de la amplia repartición de los gránulos a lo
largo del tubo digestivo.
La formulación según la invención permite también
mantener la concentración plasmática constante en un período de
tiempo más largo, disminuir las variaciones inter- e
intraindividuales gracias a una superficie de intercambio elevada y
evita la liberación de una cantidad importante de principio activo
localizada en un punto de la mucosa digestiva.
Una ventaja de la forma oral según la invención
es ser utilizable por el mismo paciente en su domicilio; así el
paciente no tiene que recurrir a administraciones intravenosas
frecuentes en el hospital que necesitan una asistencia profesional.
Además, para los pacientes hospitalizados, la forma oral según la
invención mejora la calidad de vida reduciendo el tiempo pasado en
el hospital y liberándolos de tratamientos penosos, en particular en
el caso de perfusiones a razón de 100 horas/semana.
Cada microgránulo según la invención comprende
ventajosamente un microgránulo inmediato sobre el cual está montado
un revestimiento que contiene un agente de recubrimiento que permite
la liberación controlada de la cisplatina y/o otros principios
activos, estando dicho microgránulo inmediato constituido o bien por
una mezcla de excipientes, de cisplatina y eventualmente otros
principios activos, o bien por un grano de soporte neutro recubierto
por una mezcla de excipientes, de cisplatina y eventualmente de
otros principios activos.
Se entiende por microgránulo inmediato, un
microgránulo cuyos excipientes de formulación no actúan de manera
significativa sobre la velocidad de liberación o de difusión del
principio activo.
El agente de recubrimiento que permite la
liberación controlada de la cisplatina o eventualmente de otros
principios activos está, preferentemente, constituido por uno o
varios polímeros de recubrimiento farmacéuticamente aceptables,
elegidos en particular entre los polímeros celulósicos o entre los
copolímeros de ácido metacrílico, y preferentemente los
poli(etilacrilato, metilmetacrilato) comercializados bajo la
marca Eudragit NE 30D®.
El revestimiento que contiene el agente de
recubrimiento descrito anteriormente está ventajosamente constituido
por un solo polímero, o eventualmente por una mezcla de polímeros
y/o por una sucesión de capas de polímeros.
Eventualmente, pueden asociarse al polímero de la
capa de recubrimiento que asegura la liberación controlada,
diferentes aditivos usuales en particular: un agente lubrificante
y/o un agente plastificante y/o un agente tensioactivo.
El agente lubrificante puede estar constituido
por un lubrificante usual farmacéuticamente aceptable, en particular
el talco.
El agente plastificante está, preferentemente,
constituido por un agente plastificante farmacéuticamente aceptable
elegido entre los ésteres alifáticos tales como los ésteres de
ácidos cítrico, ftálico, oxálico y preferiblemente el
trietilcitrato.
El tensioactivo puede ser de tipo aniónico,
catiónico, amfótero o preferiblemente de tipo no iónico, en
particular el polisorbato 80 comercializado bajo la marca Montanox
80®.
Ventajosamente, puede ser aplicado entre el
microgránulo inmediato y el revestimiento que contiene el agente de
recubrimiento, una capa llamada de recubrimiento protector o de
premontaje; teniendo esta capa intermedia por función aislar el
principio activo del polímero utilizado en el revestimiento de
recubrimiento descrito anteriormente.
La adición de cloruro de sodio a la mezcla de
excipientes permite reforzar la estabilidad del principio activo
cisplatina. La mezcla de excipientes comprende por tanto
ventajosamente cloruro de sodio.
Los microgránulos según la invención contienen
ventajosamente un contenido de cisplatina comprendido entre 25 y 350
mg/g, y preferiblemente entre 50 y 60 mg/g.
La presente invención se refiere también al
procedimiento de preparación de los microgránulos de liberación
controlada que contienen cisplatina según la invención.
Dicho procedimiento consiste en un montaje de la
cisplatina sobre unos granos de soporte neutros por pulverización de
una suspensión de montaje que contiene cisplatina en medio
hidroalcohólico, en medio alcohólico, o en medio acuoso.
La suspensión de montaje es preferiblemente
acuosa y contiene un agente estabilizante como el cloruro de sodio,
uno o varios agentes ligantes como la hidroxipropilmetilcelulosa o
el polietilenglicol. Eventualmente puede adicionarse, a la
suspensión de montaje, un agente tensioactivo tal como el descrito
anteriormente.
Los microgránulos inmediatos, una vez recubiertos
por el agente de recubrimiento, permiten la liberación controlada de
la cisplatina y pueden ser lubrificados con talco.
Los solventes utilizados en las etapas de
preparación de los microgránulos de la presente invención pueden ser
de naturaleza acuosa, alcohólica y/o hidroalcohólica.
Preferiblemente, se utilizará el agua como único solvente cuando
tiene lugar el procedimiento de fabricación.
Los microgránulos según la invención pueden
obtenerse por extrusión-esferonización mezclando en
una sola etapa la cisplatina, unos agentes ligantes y unos agentes
estabilizantes en medio acuoso.
Los microgránulos descritos en la presente
invención se obtienen por utilización de cualquier equipo adecuado
para la preparación y el recubrimiento de microgránulos, bien
conocido por el experto en la materia, y en particular los equipos
del tipo turbina convencional, turbina perforada, lecho de aire
fluidizado, extrusor y esferonizador.
La presente invención tiene también por objeto
una preparación farmacéutica que contiene los microgránulos de
cisplatina de liberación controlada según la invención,
eventualmente obtenido según el procedimiento descrito
anteriormente, en una cantidad que permite obtener una dosis
unitaria comprendida entre 10 y 50 mg de cisplatina.
Dicha preparación farmacéutica contiene
preferiblemente una mezcla de microgránulos de cisplatina de
liberación controlada y un agente anticanceroso, por ejemplo, el
fluoro-uracil, el S1, la asociación de la
vinblastina con la bleomicina, la asociación del etopósido con la
bleomicina, o el paclitaxel, como producto de combinación para una
utilización simultánea, separada o extendida en el tiempo, en
terapia anticancerosa.
La presente invención se refiere finalmente a la
utilización de los microgránulos según la invención para fabricar un
medicamento para administrar por vía oral, destinado a ser utilizado
a bajas dosis, en particular inferiores o iguales aproximadamente 20
mg/m^{2}/día.
Dicho medicamento puede ser ventajosamente
utilizado en poliquimioterapia y/o en asociación con una
radioterapia, para obtener una concentración sanguínea media de
cisplatina comprendida entre 0,5 y 1,0 \mug/ml.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención sin
limitar su alcance. Los porcentajes están expresados en masa salvo
indicación contraria.
\bullet Preparación de la suspensión de
montaje.
- Para una cantidad de cisplatina de 100 g pesar
los excipientes de montaje en las proporciones adecuadas,
- Colocar el solvente o la mezcla de solventes en
un recipiente bajo agitación,
- Añadir lentamente el ligante o la mezcla de
ligantes, agitar hasta obtener una solución homogénea,
- Añadir el principio activo en el momento del
montaje, agitar hasta obtener una suspensión homogénea.
\bullet Montaje del principio activo sobre los
granos de soporte neutros.
- Colocar la cantidad necesaria de Neutres
20®(comercializados por la sociedad Np-pharm cuya
granulometría media está comprendida entre 0,7 y 0,9 mm, compuestos
de 75% de sacarosa y 25% de almidón de maíz) en el aparato
considerado para el montaje del principio activo,
- Efectuar el montaje del principio activo, sobre
los Neutres 20®, por pulverización continua de la suspensión
descrita anteriormente,
- Tamizar la masa de microgránulos obtenida,
- Secar los microgránulos en turbina a
temperatura ambiente.
Para una cantidad de cisplatina de 100 g se pesan
los excipientes de montaje siguientes en las proporciones
indicadas.
Para una cantidad de cisplatina de 100 g pesar
los excipientes de montaje siguientes en las proporciones
indicadas.
Para una cantidad de cisplatina de 100 g pesar
los excipientes de montaje siguientes en las proporciones
indicadas.
Para una cantidad de cisplatina de 100 g pesar
los excipientes de montaje siguientes en las proporciones
indicadas
Para una cantidad de cisplatina de 100 g pesar
los excipientes de montaje siguientes en las proporciones
indicadas
\bullet Preparación de la suspensión de
recubrimiento
- Pesar los excipientes de recubrimiento en las
proporciones adecuadas,
- Colocar el solvente o la mezcla de solventes en
un recipiente bajo agitación,
- Añadir lentamente el agente de recubrimiento o
la mezcla de agentes de recubrimiento, agitar hasta obtener una
solución homogénea,
- Añadir lentamente los diferentes aditivos,
agitar hasta obtener una suspensión homogénea,
- Mantener la agitación durante toda la fase de
recubrimiento.
\bullet Recubrimiento de los microgránulos.
- Colocar una fracción de los microgránulos
inmediatos obtenidos según el protocolo del ejemplo 1 en el material
considerado para el recubrimiento,
- Efectuar el recubrimiento de los microgránulos
por pulverización continua de la suspensión descrita
anteriormente,
- Tamizar la masa de microgránulos obtenida,
- Secar los microgránulos a temperatura
ambiente,
- Repetir esta sucesión de operaciones el número
de veces necesario para la obtención de la cinética deseada.
Pesar los excipientes de recubrimiento siguientes
en las proporciones indicadas
Recubrir los microgránulos inmediatos A del
ejemplo 2.
Pesar los excipientes de recubrimiento siguientes
en las proporciones indicadas
Recubrir los microgránulos inmediatos A del
ejemplo 2.
Pesar los excipientes de recubrimiento siguientes
en las proporciones indicadas
Recubrir los microgránulos inmediatos E del
ejemplo 6.
Pesar los excipientes de recubrimiento siguientes
en las proporciones indicadas
Recubrir los microgránulos inmediatos E del
ejemplo 6.
Pesar los excipientes de recubrimiento siguientes
en las proporciones indicadas
Recubrir los microgránulos inmediatos E del
ejemplo 6.
Pesar los excipientes de recubrimiento siguientes
en las proporciones indicadas
Pesar los excipientes de recubrimiento siguientes
en las proporciones indicadas
Recubrir los microgránulos inmediatos E del
ejemplo 6.
En el estudio clínico, las dosis administradas
están expresadas en mg/kg.
\bullet Biodisponibilidad en el animal.
La biodisponibilidad de la cisplatina en
microgránulos es comparada o bien con la de la cisplatina
administrada clásicamente por vía I.V. (biodisponibilidad absoluta)
o bien con la de la formulación inyectable administrada por vía oral
(biodisponibilidad relativa) en el perro, la rata y el mono después
de administración única o repetida, (1 administración cotidiana
durante 7 días).
Se efectúan unas extracciones de sangre 15 min,
30 min, 1,2,4,8 y 24 horas después de la administración oral o I.V.
de la cisplatina. La concentración plasmática en platina total es
determinada por absorción atómica espectrofotométrica.
Las tablas 1 y 2 siguientes agrupan la mediana de
los resultados obtenidos en lo que concierne a la biodisponibilidad
absoluta y la biodisponibilidad relativa.
Por otra parte, las concentraciones plasmáticas
residuales de cisplatina se miden en la rata después de
administración de las formulaciones descritas en la presente
invención comparativamente con la formulación inyectable
administrada per-os a razón de 2 mg/kg/día (12
mg/m^{2}/día) durante 7 días consecutivos en una toma única
diaria. Los resultados se ilustran por las curvas representadas en
el anexo figuras 1 y 2.
La figura 1 representa la concentración
plasmática de cisplatina en función del tiempo de cinco grupos de
cinco ratas a las cuales se han administrado respectivamente 2
mg/kg/día (12 mg/m^{2}/día) de microgránulos E, E2, E3, E4 por vía
oral y cisplatina inyectable administrada per-os
durante 7 días consecutivos a razón de una toma única por día. La
concentración plasmática de cisplatina se midió 24 horas después de
cada administración.
La figura 2 representa la concentración
plasmática de cisplatina en función del tiempo de tres grupos de
cinco ratas a las cuales se han administrado respectivamente unos
microgránulos B y C por vía oral y cisplatina inyectable
administrada per-os en las mismas condiciones que
las de la figura 1.
El conjunto de resultados demuestra que:
- la absorción digestiva de las formulaciones
orales cisplatina en microgránulos según la invención es superior a
la de la formulación inyectable administrable per-os
en el conjunto de las especies ensayadas, ya sea después de
administración única o repetida,
- las concentraciones plasmáticas de platina
medidas después de administración de la cisplatina en microgránulos
según la invención son más prolongadas que las obtenidas después de
administración oral de una dosis equivalente de una formulación
inyectable.
\bullet Toxicología aguda e histopatología en
el perro de raza Beagle tratado con unos microgránulos E2
El objeto de este estudio es determinar la dosis
máxima tolerada (DMT) de cisplatina microgránulos E2 en el perro
después de una administración de una dosis única.
Se utilizan un total de 6 perros macho y 6 perros
hembra. Se administran unas dosis de 0,2, 0,5, 1,0 y 2,0 mg/kg (4,
10, 20 y 40 mg/m^{2}) de cisplatina en microgránulos por vía oral
y una dosis de 1 mg/kg (20 mg/m^{2}) de cisplatina de marca
Cisplatyl® por vía intravenosa a los animales.
La concentración plasmática de platina es medida
30 min, 1, 4 y 24 horas después de la administración. El examen
histopatológico se realiza al final del 14º. día.
Los animales a los cuales se han administrado 1 ó
2 mg/kg (20 ó 40 mg/m^{2}) de cisplatina en microgránulos y 1
mg/kg de cisplatina I.V. han sufrido vómitos.
Se han observado casos de diarreas en los
animales tratados con 1 mg/kg de cisplatina I.V. y 2 mg/kg de
cisplatina en microgránulos. La dosis oral de cisplatina en
microgránulos de 2 mg/kg ha provocado también una pérdida de peso,
una disminución de la toma de alimentación, una disminución de peso
de la rata y del timo, una úlcera duodenal en un perro y ligeras
lesiones renales.
El examen histopatológico demuestra que casi
todos los animales tratados con 1,0 mg/kg y 2,0 mg/kg de cisplatina
en microgránulos sufren hipoplasia de la médula ósea moderada
función de la dosis de cisplatina administrada.
La dosis oral de cisplatina en microgránulos de 1
mg/kg induce unos efectos tóxicos menores que la dosis de cisplatina
I.V. 1 mg/kg. Por otra parte, estos efectos tóxicos no son
irreversibles.
Las dosis más bajas de cisplatina en
microgránulos administradas por vía oral son particularmente bien
toleradas y sólo se destacan cambios de piel de importancia en el
intestino.
La dosis máxima tolerada (DMT) de cisplatina en
microgránulos E2 en el perro después de la administración de una
dosis única se sitúa por tanto entre 1,0 mg/kg y 2,0 mg/kg.
La biodisponibilidad absoluta de platinas se
sitúa entre 41 y 77% (mediana 64%). Además, la variabilidad
interanimales es muy baja en lo que concierne a las concentraciones
plasmáticas máximas.
\bullet Toxicología subaguda en el perro de
raza Beagle después de administración de dosis repetidas de
cisplatina en microgránulos E2.
Unas dosis de cero (cápsulas vacías), 0,25 y 1,0
mg/kg/día de cisplatina en microgránulos se administran a unos
perros machos (3 por grupo) durante un período de 4 semanas.
El peso de los perros es controlado dos veces por
semana, la toma de alimentación y de agua es verificada una vez por
semana. Unos exámenes bioquímicos y hematológicos de la sangre así
como de la orina se practican antes y después de la experiencia.
Las concentraciones sanguíneas de platina se miden una vez por
semana por absorción atómica espectrométrica.
El examen histopatológico y macroscópico se
realiza al final de la experimentación.
En el grupo de 1,0 mg/kg (20 mg/m^{2}):
La autopsia muestra lesiones hemorrágicas del
piloro, del duodeno y de la región ileocecal del colon.
El examen histopatológico muestra que casi todos
los animales tratados con 1,0 mg/kg de cisplatina en microgránulos
sufren de hipoplasia de la médula ósea pronunciada, de erosión en la
región gastrointestinal, degeneración granular de las túbulas
renales y lesiones necróticas de los testículos.
En el grupo de 0,25 mg/kg (5 mg/m^{2}):
La tolerancia general es satisfactoria durante
todo el tratamiento, con una ligera reducción de la toma de
alimento. El examen histopatológico revela una ligera hipoplasia de
la médula ósea.
\bullet Biodisponibilidad absoluta en el hombre
de los microgránulos E2
Ocho enfermos que tienen un cancer de naturaleza
sensible a la cisplatina reciben en función de la randomización una
dosis única de 10 mg/m^{2} de cisplatina ya sea oralmente en forma
de microgránulos E2 (cápsulas con 2,5 y 5 mg) o bien en perfusión
intravenosa de 30 minutos (CISPLATYL® BELLON).
Los porcentajes plasmáticos de platina total se
miden antes de la administración de los medicamentos, después 15
min, 30 min, 45 min, 1 h, 1h30, 2h, 4h, 8h, 12h y 24h después de la
administración de los medicamentos.
Ocho enfermos han recibido los microgránulos E2 y
otros ocho enfermos han recibido el CISPLATYL® BELLON por vía
intravenosa. El valor medio de la biodisponibilidad absoluta de
cisplatina en microgránulos E2 es de 39%. La variabilidad
interindividual después de administración de microgránulos E2 es
moderada y similar a la observada después de administración de
CISPLATYL® IV (CV% = 27,4% p.o. y 23,7% I.V. respectivamente).
Claims (19)
1. Microgránulos de liberación controlada, para
administración oral, que contienen cisplatina, cuya granulometría
media está comprendida entre 0,4 y 1,5 mm, en particular entre 1 y
1,25 mm.
2. Microgránulos según la reivindicación 1,
caracterizados porque cada microgránulo comprende un
microgránulo inmediato sobre el cual está montado un revestimiento
que contiene un agente de recubrimiento que permite la liberación
controlada de la cisplatina y/o de otros principios activos, estando
dicho microgránulo inmediato constituido o bien por una mezcla de
excipientes, de cisplatina y eventualmente otros principios activos,
o bien por un grano de soporte neutro recubierto con una mezcla de
excipientes, de cisplatina y eventualmente otros principios
activos.
3. Microgránulos según la reivindicación 2,
caracterizados porque el agente de recubrimiento que permite
la liberación controlada de la cisplatina o eventualmente de otros
principios activos se elige entre los polímeros celulósicos o entre
los copolímeros de ácido metilacrílico.
4. Microgránulos según la reivindicación 3,
caracterizados porque el agente de recubrimiento se elige
entre los poli (etilacrilato, metilmetacrilato).
5. Microgránulos según una de las
reivindicaciones 2 a 4, caracterizados porque el
revestimiento que contiene el agente de recubrimiento está
constituido por un solo polímero, o por una mezcla de polímeros y/o
por una sucesión de capas de polímeros.
6. Microgránulos según una de las
reivindicaciones 3 a 5, caracterizados porque se asocia al
agente de recubrimiento un agente lubrificante, como el talco, y/o
un agente plastificante, como el trietilcitrato, y/o un agente
tensioactivo, como el polisorbato 80.
7. Microgránulos según una de las
reivindicaciones 2 a 6, caracterizados porque una capa de
recubrimiento protector está montada entre el microgránulo inmediato
y el revestimiento que contiene el agente de recubrimiento.
8. Microgránulos según una de las
reivindicaciones 2 a 7, caracterizados porque la mezcla de
excipientes comprende cloruro de sodio.
9. Microgránulos según una de las
reivindicaciones 2 a 8, caracterizados porque su contenido en
cisplatina está comprendido entre 25 y 350 mg/g.
10. Microgránulos según la reivindicación 9,
caracterizados porque su contenido de cisplatina está
comprendido entre 50 y 60 mg/g.
11. Procedimiento de preparación de microgránulos
según una de las reivindicaciones 2 a 10, caracterizado
porque se realiza un montaje de la cisplatina sobre unos granos de
soporte neutro por pulverización de una suspensión de montaje que
contiene cisplatina en medio hidroalcohólico, en medio alcohólico, o
en medio acuoso.
12. Procedimiento de preparación de microgránulos
según la reivindicación 11, caracterizado porque la
suspensión de montaje es de naturaleza acuosa y contiene un agente
estabilizante como el cloruro de sodio, uno o varios agentes
ligantes como la hidroxipropilmetilcelulosa o el polietilenglicol,
y/o un agente tensioactivo.
13. Procedimiento de preparación de microgránulos
según la reivindicación 11 ó 12, caracterizado porque los
microgránulos inmediatos recubiertos por el agente de recubrimiento
son lubrificados con talco.
14. Preparación farmacéutica,
caracterizada porque contiene unos microgránulos según una de
las reivindicaciones 1 a 10 u obtenidos por el procedimiento según
una de las reivindicaciones 11 a 13, en una cantidad que permite
obtener una dosis unitaria comprendida entre 10 y 50 mg de
cisplatina.
15. Preparación farmacéutica según la
reivindicación 14, caracterizada porque contiene una mezcla
de microgránulos de cisplatina y de un agente anticanceroso, como
producto de combinación para una utilización simultánea, separada o
extendida en el tiempo en terapia anticancerosa.
16. Preparación farmacéutica según la
reivindicación 15, caracterizada porque el agente
anticanceroso es el fluoro-uracil, el S1 (una mezcla
tegafur/5-cloro-2,4-dihidroxipiridina/ácido
oxónico en una proporción molar 1/0,4/1), la asociación de la
vinblastina con la bleomicina, la asociación del etopósido con la
bleomicina o el paclitaxel.
17. Utilización de los microgránulos según las
reivindicaciones 1 a 10 u obtenidos por el procedimiento según las
reivindicaciones 11 a 13, para fabricar un medicamento, para
administrar por vía oral destinado a ser utilizado a bajas dosis, en
particular inferiores o iguales a aproximadamente 20
mg/m^{2}/día.
18. Utilización según la reivindicación 17,
caracterizada porque el medicamento se utiliza en
poliquimioterapia y/o en asociación con una radioterapia.
19. Utilización según la reivindicación 17 o la
reivindicación 18, para obtener una concentración sanguínea media de
cisplatina comprendida entre 0,5 y 1,0 \mug/ml.
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