TW561055B - Microgranules containing cisplatin and it's pharmaceutical preparation - Google Patents

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561055 A7 ______B7 _ 五、發明説明（1 ) 本發明是_於一種供口服使用之順氯氨鉑之配方* 顒氯氨鉑是因為其對抗癌症之效用，但同時也因其以靜脈 注射方式用藥時之所觀察到之明顯副作用，特別是腎中毒 胃腸中毒（反胃，喔吐），神經中毒及輕微的脊髓_止而簡 名* 因顒氯氨鉑所引起的腎中毒可以利用靜賺注射生理食鹽水 及利尿方式減輕其症狀. 過去的25年以來，對順氛氨鉑之相同藥物之研究一直在進 行·這些相同藥物中只有12種已在臨床實驗中被評估：一 些已被證明比順氯氨納更具毒性，而其中沒有一種在抗癌 性能方面優於順氯氨鉑. 因此研究人員研究的方向朝向如何降低順氯氨鉑的之毒性 ，而非朝向新同類藥品之開發. 研究的第一個方向是關於動构口服順氯氨鉑之結果. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

由S i dd丨k ,等人所進行並在1984年二月之美國癌症研 究協會之集會中所提出之研究指出，在患有漿細胞瘤ADJ/ PIA的老鼠中以口服途徑施用的順氯氨鉑的抗癌能力可以 評估.在使用- 5H !ng/丨ur劑之後的分鐘内，血漿内 金濃度達到4.3 a g/m丨高峰值.在老鼠體内之生物利用性是 3卜36%,而腎中毒的個案只有20L H a s e g a w a Y ♦等人與 M u r i d a e 在 1 9 8 5 年的 C h e « * P h a η BulK，33(12) 55Π-5514刊物中確認，在口服用藥之後 順氯氨鉑進入血液中，而在這些情況下，它能有效的對抗 幣實的隱瘤. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 561055 A7 _B7_ 五、發明説明（2 )

Binks S. P,等人在生物化學協會第616屆會議，倫敦，14, 694 (1986)之會報中證實，在口服使用後之順氯氨鉑之趿 收是如此的快，以至於在不到兩_小時之内，血漿白金濃 度達到它的最大值.白金最高量是在臀臟中發現. 以電子顯徵鏡對口服晒氯氨納48小時後的組織切Η分析 顯示在腎_中只有些徵的變化，然而，在靜脈注射施藥時 會有督中毒的徵兆出現.

Borch 等人在 Proc Jatl · Aead.Sch ,USA,?6,6611 - 661 4中表示，在以靜脈注射方式將最大可容忍順氯氨鉑之 劑量施以老鼠後發現，在茗鼠血液中的尿素濃度增加了 14 倍，接著這項結果也由Μ 〇 r g a n S . E .人的另一項研究所證 實（Pharmacology Communication， 1993,Volv 3,Ho.1, 9- 1 8),並且顯示經由口服途徑可以大大地降低顚氯氨納 的醫中毒症狀.以含毒性的順氣氨鉑？0 ros/kg劑量以口服 方式治療老鼠畤，在其腎臟中並沒有發現病理組織的改變， Hove HS*B*，在 Plenum Press，M ev York, r>*93( 1991)中， 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) H a r r 3 p K * R，等人，在 A d v * E r! z: y m e R e g u 1 · 3 1 (31) , 9 9 1 中 顯示經由Π服途掙施用的順氡斜钔的活竹稗度lh經山W _ 胃途裡所施用的小，而ft 口服施用的劑鼍要更人‘，I两為在此 案例中順氯氨鉑的牛物可用性相對較低.由於經由口服途 徑施用的顚氯氨鉑的生物可用性與傳統的靜_配方相較太 低，所以並沒有在人類進行臨床試驗， 第二個研究方向是關於以低劑量的順氯氨鉑與其他治療方 法結合使用. T * S h i r a s a k a 在 C a n c e r (: h e ffl o t h e r * P h a r m a c ο 1 * , 3 2，1 6 ? - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 561055 A7 ____ B7 __ 五、發明説明（3 ) 172(1993)及 Jpn，JLC a ricer Chemother·,2/(7)1025-1028 (1994)中提出一種治療法，其中包括結合施用5-氟代尿嘧 .啶及低劑量的丨犋氯氮鉑·他建議四星期的療法，其中包括採 .用5-氟代尿嘧啶灌注法舆靜脈注射mg/day劑量的順氛 氨鉑方法結合. 這種用於治療所研究的齧齒勳物中堅實腫瘤療法的抗癌功 效，比單獨採用5-氟代尿嘧啶或者只使用順氛氨鉑的療法 優良，而且其毒性也較低， 許多在日本進行的研究已經證實，以一低舞|量的攝生法，順 氱氨鉑舆5-氟代尿嘧啶綜合可以有效治療不同的癌症•，此 夕卜，它的毒性也減少了，因此不再需要借肋經由靜脈途徑灌 注水以防止腎中毒. 此外，在 Chemotherapy,1996, V〇l/Iss/Ps42/6(452-458) 中已經證明，低劑量的順氛氨鉑也可以與一種口服形式的 抗腫瘤的S1/槃劑結合使用，該藥劑是由1\5»1丨「333|^所發現 ，由 tegafur/5 -氯-2,4 -二經 nbt淀 / oxonic酸以 1/0.4/1 的克 子比例合混合所得. 經濟部中央樣準局負工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填将本頁) 其他由低劑量的頭氯氨鉑與另外的抗癌藥物，例如，但不局 .限於， 長舂花餘結合博雜鹵素，e t 〇 p o s i d e結合博萊齒素 或另外pacl itaixel ,結合使用也是可能的. 此外，Ducreux Μ♦等人，在 Annals of Oncology 5(Supp1· 8> ,81 (1.994)已經證明結合放射治療與使用4-6 /day 順氣氨鉑經由靜脈途徑注射4-6星期，改善抗癌活性並減少 副作用. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 561055 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（4 ) 目前沒有口服順氯氨鉑配方存在，而本發明的目的就是提 供以控制釋出含順氯氨鉑之_粒方式達到口服效果，其平 均粒子大小介於0.4及15隨爾之間，特別是在1到125 mia 之間. 可控制釋出是栺一種立即的釋出，一種籠箸時間持續的釋 出，或者另一種針對吸收地區的釋出，特別是在pH值是7的 猶腸部份， 這個配方有利地提供一種生物利用性優於以可注射形式口 服使用且具有可容忍的胃腸毒性之順氯氨鉑. 在以靜脈注射用藥後，血漿白金濃度增加接著很快地降低， 它引起濃度明顯的摧盪並且造成治療中濃度低下及超出的 週期現象，此乃是醫中毒及反胃吐的主因， 敗據本發明之可控制釋出微粒配方有利地使活性粒子能更 均勻地釋放出來，並且能避免血漿高峰現像出現之同時，仍 能維持血液濃度高在足夠達到所需翳療效果之程度，而不 會因為沿著消化道的密集分佈的徹粒而達到對病人產生副 作用之中毒程度， 依據木發明之配方也可以使血漿濃度長時間的維持一定， 並&利用高交換表面區域而減少在餹人之間及_人木身内 的差異，並且可避免集中於消化黏膜的一點上釋放大量的 活性粒子的現像發生. 依據本發明使用之口服形式有一好處，就是病人可以自己 在家中使用；如此，該病患就不必到醫院求肋專業的協肋 以進行靜脈注射用藥.此外，對翳院的病人而言，依據本發 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX 297公釐） 561055 Α7 Β7 五、發明説明（5 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 明之α服形式使病人減少了在翳院的時間，也使其避免了 痛苦的治療，特別是在以100小時/每週的灌注情況下，因 而改善了病人的生活品質. 依據本發明之每一微粒有利地包含一在其上固定有可供順 氯氨鉑及/或其他活性粒子以可控制釋出變成可行的塗層， 該直接微粒由賦形劑，順氯氨鉑及隨意地加入其他的活性 粒子之混合物或者是由一中性支撐粒子以賦形劑j噴氯氨 鉑及隨意地加入其他活性粒子之混合物搆成. 直接黴粒為人所知的是指一储徹粒，其配方對於釋放的速 率或活性粒子擴散的速度沒有明顯影響. 使晒氣氨納或選擇其他的活性粒子以可控制釋放變成可能 的繪層，最好是由一種或更多種藥學上可接受而特別由纖 雄素聚合特（或異丁稀酸共聚物及最好是以E u d r a g ί t Μ Ε 3 Θ 商樣販賣之聚（丙烯酸乙酯，異丁烯酸甲酯）中選取. 包含以上所述塗饜劑的塗層最好是由單一聚合物或隨意 由許多聚合物混合而成及/或由數層聚合層構成. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 不同的傳統添加物可隨意與可供控制方式釋出的塗層的聚 合物結合，特別是：一種潤滑劑及/或一種増塑劑及/或一種 表而-活件劑. 潤滑劑可以由一種傳統藥學可接受的_滑物，特別是滑石， 所組成* 增塑劑最好由藥學上可接受的_族_增塑劑中選取，例如， 檸樣酸，苯二酸及草酸的酯類，而最好是檸檬酸Η乙脂. 表商活化劑可以是陰離子型，陽離子型，兩性的或，最好是， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 561055 A7 B7 五、發明説明（6 ) 非離子型，特別是以Μ ο n t a γι ο X 8 0商樣名稱出售的@〇1¥3〇「-(6) bate 80 * 如此稱呼的保護性塗層或預固的一層可很有利的被用在直 接微粒及包含該塗層劑的塗層，這一插入層的用途是將活 性粒子輿上述的塗層所使用的聚合敉隔離開來. 將氯化銷添加入賦形劑的混合物中可以加強顒氯氨銷活性 粒子的穩定性.因此賦形劑的混合物中最奸是含有有氯化 納， 侬據本發明的微粒最好含有順氯氨鉑的成份是介於25及350 mg/g,而最好是介於50到60 mg/g· 木發明也是_於調製含有本發明之順氣氨鉑可控制釋放之 微粒的過程， 該過程包括利用噴灑溶在水性或酒精介質中的顒氨氨鉑之 固定懸浮液到一中性支撐粒子上， 該固定浮液最好是水性並且包含有一穩定劑，例如氛化 納，及一種或多種黏合劑，例如羥基丙基甲基纖雄素或聚乙 二醇，一種如上述之表面活性劑可隨意地加入該固定懸浮 液中. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一旦以使顺氯氨鉑可控制釋出成為可行的塗層劑塗抹後， 直接微粒就可以滑石粉潤滑. 在此階段用來調製本發明的徹粒的溶劑可以是水性，酒精 及/或水性/酒精性質.最好是，在製造過程中使用水當唯 一溶劑. 依據本發明之徹粒可以利用將順氯氨納，黏合劑及安定劑 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） 561055 A7 B7___— 一 五、發明説明（7 ) 在單一階段中以水溶液混合並以擠出-球化步驟獲得. t 在本發明中所描述的徹粒，對此行業中熟知此技術的人•可 利用任何適合調製及塗層徹粒的裝備獲得，而特別是傳統 的鍋，多孔鍋，充水的空氣床，擠出及球化機. 本發明的另一個主題是藥學調製本發明之含可控制釋出順 氛氨鉑之微粒，或選擇由上逑過程獲得，其數量可以使獲取 介於10到50 mg之順氛氮納的頌位劑獄:成為可行. 該藥學調製最好是含有可控制釋出順氯氨鉑微粒及抗癌劑 ，例如氟代尿嘧啶，S1,長春花鹼 與博萊齒素 的混合物， etopo side與博第_素 之混合物或者paclitaxel,的結合 產品用以同時，分開或長時間持績抗癌治療中使用. 最後，木發明是關於利用本發明所述之微粒來製造一稱藥 劑，它可由口服施用，低劑景使用，特別是低於或等於大約 20 »g/mX/day. · 該蕖劑可有利地使用在綜合化療法及/或與放射線治療法 結合使用，以便使血液中順氣氨鉑餵度介於0.5到1.0 a g/m 1 . 下面的例子以不限制木發明的範園方式列舉木發明.西分 比是以質量表示，除非是有另外指明. 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填舄本頁) 例1 :利用將順氛氨納固定在中性粒子來調製直接微粒的 步驟. .固定懸浮液的調製. -以適當比例秤取該固定賦形劑以配合1.00公克順氣氨鉑， -溶液或溶液混合物被放在一容器内攪動， -黏合劑或黏合劑混合物緩慢地加入並且攪動該溶液，一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 561055

7 B 五、發明説明（8) 直等到均勻的溶液出現. -在固定形成時加入該活性粒子並a將其攪拌，一直到均 勻的懸浮液出現為止. *將活性粒子固定在中性支撐粒上. -所需的Neutres 20® (由Np~phar«i_ft，其平均粒子尺寸 是介於0.7到0.9mm之間，包括有75¾的Μ糖及25¾的玉米 澱粉）被放入用來固定活性粒子的裝置中. -活性粒子是經由不斷噴灑上逑之懸浮液來固定之， -得到的徽粒經由篩濾， -微粒在室溫下以鍋乾燥. 例2 :調製直接徹粒A . 秤量下列固定賦形劑，以所示的比例分配，配合100公克的 順氯氨鉑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 PEG 400ft 18公克 75¾的乾_成份 PHARMCOAT 603® 9公克 25%的乾物成份 —Μ 水 10公克 5¾的溶液 95%乙醇 190公克 95%的溶液 最後的藥方： 順氱氨鉑 22,3% NEUTRES 20® 72.4% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 561055 A7 五、發明説明（9 ) PEG 40ΘΘ 4.Θ% PHARHAC0AT 603® U 3% - ---------~二 理論含量 2 33 m g/g 例3 :調製直接徼粒B * 秤量下列固定賦形劑，以所示的比例分_，配合100公克的 順氯氨鉑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) PEG 4000 18.2 公克 30.5%的乾犓成份 PHARMCOAT 603® 6.0 公克 10.1 %的乾_成份 氰化納 30.2 公克 50.7¾的乾物成份 Μ0ΝΤΑΗ0Χ 80® 5.2 公克 t 7%的乾犓成份 純 水 303.0 公克 的溶液

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 最後的藥方： 順氱氨鉑 5.5% MEUTRES 20® 91 , 3% PEG 4Θ0Θ 1 . 0% —— PHARHAC0AT 603® 0.3% Μ0ΝΤΑΝ0Χ 80® 0^3%____ 氯化納 1 . 6% __ 理論含量 55 ing/g 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 561055 A7 _____ B7__；___五、發明説明（1Θ) 例4 :調製直接徼粒c. 秤量下列固定陚形劑，以所示的比例分配，配合10Θ公克的 順氯氨鉑 PEG 4000 18.0 公克 28,0¾:的乾物成份 PHARMCOAT 603^ 6.0 公克 9.4%的乾犓成份 氯化納 30.0 公克 46.7%的乾物成份 Μ0ΗΤΑΝ0Χ 8Θ 10.2 公克 H 9%的乾物成份 純 水 302.2 公克 1ΘΘ%的溶液 最後的藥方： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣.

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 顒氣氨銷 5.4% NEUTRES 20® 91.0% PEG 4000 1*0% PHARMACOAT 603® 0*3% Μ0ΝΤΑΝ0Χ 80® 0.7% 氯化納 1*6% 理論.含量 54 mg/g 例5 :調製直接徹粒D . 秤量下列固定陚形爾，以所示的比例分配，配合100公克的 顒氯氨鉑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 561055 A7 B7 五、發明説明（il) PEG 40ΘΘ 18 . Θ 公克 28.0¾:的乾物成份 PHARMC0AT 603® 6.0 公克 9.4$的乾物成份 氯化納 3 0*0 公克 46.7%的乾物成份 0 Η0ΝΤΑΜ0Χ 80 10.2 公克 15.9¾的乾物成份 純 水 299.6 公克 100%的溶液 最後的藥方： 順氯氨鉑 5*4% HEUTRES 20® 91.0¾ PEG 4000 1.0% PHARMAC0AT 60驴 0.3% Μ0ΝΤΑΗ0Χ 80® 0.6% 氯化銷 1.7% 理論含量 54 mg/g (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ I訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 例6 :調製直接微粒R . 秤鼍下列固定賦形劑，以所示的比例分配，配合〗0Θ公克的 順氯氨鉑 PEG 4H_ 18 公克 72%的乾物成份 PHARMCOAT 603® 6 公克 2«的乾物成份 氣化納 1 公克 4%的乾物成份 純 水 240 公克 100% 的溶液 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 5^1〇55 A7 B7

最 發明説明（12) 後的藥方： 例 顚氯氨銷 5.5¾ NEIJTRES 20® 93.1% PEG 40ΘΘ 1.0% PHARHACOAT 603® 0.3% 氯化銷 0,1¾ 理論含量 55 fflg/g (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ?:調製持續釋出徽粒的步驟+ 塗層懸浮液的調製· 以適當比例秤取該塗層賦形劑， 溶液或溶液混合物被放在一容器内攪勳， 該塗層劑或塗層劑混合物緩慢地加入並ft攪_ 一直等到均勻的溶液出現. 不同的添加物緩慢地被加入而珥該混合液一] t到均勻的懸浮液出現， 在塗層的階段中持績槪拌. 將纖粒加上塗層 依照例1步驟得到的部份直接微粒被放入用以 備中， 微粒子經由不斷喷灑上述之懸浮液來達到塗層 得到的微粒被篩濾， 液 合 混 該 拌 攪 被 設 的 層 的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 561055 A7 B7 ------------^----- 五、發明説明（l3) -徹粒在室溫下乾燥· -此操作步驟程序不停地重複所需的次數以產生所_的動 力狀況 例8 :可持績釋出微粒AL·之調製 下列塗層賦形劑以所示之比例秤量 (讀先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 方 藥 的 後 最 順氣氨鉑 18.24¾ MEUTRES 20® 59.10% PEG 4000 3,3% PHARMACOAT 603® 11% EIJDRAGTT L 30 D® 11Θ公克 乾燥 E u d r a g ί t 之含量=30%所 :抑K i i d r a g丨t質馕 檸檬酸三乙酯 0.3公克 乾燥之檸檬三乙脂 之含量40%的乾燥 E it d r a g i f之含量 純 水 5.0公克 稀釋溶液=50% 所秤Eudragi t質量 例2中的直接微粒A加以塗層 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 561055 7 Β 五、發明説明（l4) β EUDRAGIT L __55 0.8% EUDRAGIT L 30 D® 10.2% EUDRAGIT HE 30 D® 1.01 檸檬酸三乙酯 1,0% 滑石粉 5.3% 理論含量 ：---- 182 ffig/g 例9 :可持績釋出微粒A2之調製 下列塗餍賦形劑以所示之比例秤量 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 @ EUDRAOIT S 108 12.0公克 17公克/公升濃度水性 阿摩尼亞溶液 6.1公克 乾燥的阿摩® 亞含量=0*85% 乾燥之 Eudragi 檸檬酸三乙酯 6.0公克 乾燥之檸檬酸3 乙酯含量=50¾乾 燥 Eudragit® 滑石粉 4 . Θ公克 乾燥之潸石粉~~~^ 含量=1/3乾燥 R u d r a g i $之含量 純 水 35.9公克 稀釋溶液~^ E u d r a g i P所—霄 量

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 561055 kl _____B7 五、發明説明（15) 例2中所得的直接撤粒子A被加以塗層 最後的藥方： 顒氯氨銷 20.7% NEUTRES 20® 67.2% PEG 4000 3.8% PHARMACOAT 603® 1.2% EUDRAGIT S 100® 3.77% 阿摩尼亞 8.93% 檸酸5乙酯 1.4% 潸石粉 L 9% 理論含量 207 mg/g (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口 例10 :可持續釋出撤粒E〗之調製 下列塗層賦形劑以所示之比例秤量 經洗部中央標準局員工消費合作社印製 EUDRAGIT L 30 1 0，0公克 乾燥 Eudragit& 之含量=30%所 e 枰E u d r a g i t質量 檸樣酸三乙酯 0 . ：?公克 乾燥之檸檬三乙脂 之含量=10¾的乾燥 Eudragitfe ^ · 純 水 L Θ公克 稀釋溶液 所秤E u d r a g ϊ t質量 ___一^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 561055 A7 B7 五、發明説明（16) 將例6所得之直接微粒E加以塗層 最後的藥方： 順氯氨銷 4,5¾ MEUTRES 2Θ® 75.35% PEG 4000 0*8% (g> PHARMACOAT 603 Θ.3Ι 氯化鈉 0,05% E1JDRAGIT L 30® 9.0% 檸檬酸三乙酯 0,9% 滑石粉 9 Λ% 理論含量 4 5 m g / g 例η :可持績釋出微粒R2之調製 F列塗蘑賦形劑以所示之it例秤景 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 E1JDRAGIT NE 30 10.0公克 乾燥 E u d r a g i t ® 之含量= 30%所 枰K u d r a g i f質量 純 水 5，0公克 稀釋溶液= 50% 所秤E u d r a g i f質量 例6所得之直接徹粒E加以塗層 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 561055 A7

7 B 五、發明説明（17 最後的藥方： 顒氯氨鉑 5.4% NEUTRES 20® 91.3% PEG 4000 0.95% PHARMAC0AT 603® 0,3% 氛化納 0.05% EUDRAGIT ΜΕ 30 D® 1.0% 滑石粉 1.0% 理論含量 54 mg/g (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 例12 :可持績釋出徹粒E3之調製 下列塗層賦形劑以所示之比例秤量 EUDRAGIT HE 3Θ 10.0公克 乾燥 Eudragit® 之含量=30%所 秤Eudragif質量 純 水 1_ 5.0公克 稀釋溶液 所秤Eudragif質量 例6所得之直接徹粒E加以塗層 最後的藥方： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 561055 A7 B7 五、發明説明（I8) 顚氯氨鉑 5.3% HEIJTRKS 28® 89.6% PEG 4ΘΘ0 0.95% PHARMAC0AT 603® 0.3% 氛化納 0.05% EUDRAGIT NE 30 1 91 滑石粉 1-9% 理論含量 5 3 m g / g (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 例13 :可持續釋出微粒E4之調製 下列塗層賦形劑以所示之比例秤量 EUDRAGIT HR 3Θ ifi 10.0公克 乾燥 E u d r a g i 之含量=30%所 秤Eudragif質量 滑石粉 3.0公克 乾燥之滑石粉含 量=100%的乾燥之 E u d r a g i ί之含量 純 水 5.0公克 稀釋溶液=50% ~ 所秤E u d r a g i t質量 下列塗層賦形劑以所示之比例秤量 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 561〇55 A7 B7 五 、發明説明（19) EUDRAGIT L 30 D® ^______ 潸石粉 -^--- 1θ·0公克 -1--——---- Η 3* 0公克 (β) 乾燥 Eudragit 之含量=30¾所 释E u d r a g丨t質量 乾燥之潸石粉# 量Μ0Θ%的乾燥之 E u d r a g丨t之含量 檸檬酸Η乙酯 0·3公克 乾燥之檸檬三乙脂 之含量=10%的乾燥 一 ii u d r a g i & 含鱟 純 水 5 · 0公克 稀釋溶液 例6所得之直接徵粒E加以塗層 —r i^i —Li jl.· -- ----- I—I--- - n I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 最後的藥方： 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 順氯氨鉑 4,4¾ NEUTRES 2Θ® 7 4 * 8 % PEG 400Θ 0.8% PHARMACOAT 603® 0.3% 氯化_ 0,04% EUDRAGIT MR 3Θ D® 0.80% EUDRAGIT L 30 f# 8.560¾ 檸檬酸三乙酯 0.9% 滑石粉 9.4% 理論含量 4 4 m g/g

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 561055 A7 B7 五、發明説明（20) 預先臨床及醮床研究 .在動物體内之生物利用性 順氯氨鉑微粒的生物利用性是輿傳統靜脈注射方式（絕對 生物利用性）或舆以可注射之配方經由口服途徑（相對生物 利用性 > 一次或連鑛（一天一次連續7天）將順氯氨鉑施用於 狗，鼠，猴體内後之生犓利用性比較+ 在經由η服或靜脈注射施用順氯氨鉑的15分鐘，3Ρ»分鏡，1， 2,4,8及2 4小時後油取血液樣木> f部的血漿白金濃度是由 光譜原子級收法測定.所得的有關於絕對及相對生物利用性 之平均結果在以下的表1及2中結合展示· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表 1 :絕對生物利用性 A ki IV CDDP 由口服管道 施用 E2 Ε3 狗-η : 3 1 m g / k g (20 mg/»2 ) 63.4% 46.0% 47.3% 66.1% 49.0% 猴子- n 1 游 g / k g 17.3% 1 K 4% 8.0% 13,7% 1,1% 老鼠-n=3 1 m g / k g (6 m g / nf2 ) 47.7% 41 . 9% 44.2% I ; ί 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 561055 A7 B7 五、發明説明（21) 表2關於在老鼠體内每〇s施用可注射配方之 生物可用性 E El E2 E3 E4 單一施用2 mg/kg (12 mg/ η = 4 117% 118¾ 138¾ 69% 163% 重複施用 0 * 5 ffi g / k g / d a (3 mg / m2 / day) 共7天 η = F? 173% 249% 206% 164% 128% (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 此外，在將本發明所逑之配方施用在老鼠後，測量殘留to槳 順氯氨納濃度，與可注射配方由口施藥，每天2 iRg/kg/day 速率（12 mg //day)單一注射，連績7天:施用結果相較·其 結果在所附之_1及2中之曲線展示· 園1代表5 M5隻老鼠分別以口服管道以2 mg/kg/day(12 rag/f/day方式施用E, E2, E3及E4微粒，以及將可注射之 顒氯氨鉛以每天一劑之速率連績7天由口施藥方式所得血 漿順氛氨鉑濃度相對時間之函數園*在每一次施藥的24小 時後測量血漿順氯氨納之濃度. 園2代表3組5隻老鼠分別以口服管遒施用徹粒B及C ,以 及將可注射之顒氨氨鉑以鼷1中相同的條件由口施藥所得 血漿順氯氨鉑濃度相對時間之雨數園. 這弗綜合的結果顯示： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 561055 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 kl B7_五、發明説明（22) -本發明所用之口服順氛氨銷微粒_方在消化遒趿收情形 比那些在所有試驗勳物中，無論以犟一或重複由口以可 注射配方施藥的情形優良， -本發明之顒氯氨鉑微粒施用之後測得的血漿白金濃度， 比那呰以可注射配方之一相同藥劑以口服施用後所得的 要維持的更長. .以徹粒E2治療之小獵犬之組織病理分析及急性中毒 此研究的目的是在狗施用舉一劑量的頤氯氨銷微粒E2後 來測定其最大可容忍之劑量. 一共使用6隻公狗及Γ)隻母狗，0,2，0·5,1·0及2·θ M/kg (4, 10, 20及40 mg// )的順氯氨鉑徹粒藥劑經由口服途 徑，而一劑有商標 Cisplaty 1® 的 1 fflg/kg (20 爾a ) 順氯氨鉑由靜脈途徑施用到動物， 在用藥後的的30分鐘，1 , 4及24小時測量血漿白金濃度· 在1 4天結束後進行組織病理檢驗. 動物接受Ί或2 !«g/kg (20或40 mg/ ra2)的順氯氨鉑纖粒 及1 的靜脈注射顒氮氨鉑後有暱吐規像· 勳物接受1 Ris/kg的靜脈注射順氯氨鉑及2 服順氯 氨鉑徹粒冶療後有腹瀉情形，2 mg/kg的口服頤氯氰銷劑量 也會導致體重減輕，進食量降低，脾臟及胸腺的重量減輕， 其中一隻狗有十二指腸潰瘍以及輕微的腎臟損傷* 組織病理檢驗顯示所有以L0 mg/kg及2.0 «g/ks的順氯 氨納徹粒治療的動特f都患有輕徵的骨髓發育不全*發育:不 全的程度取決於所使用的順氯氨銷的劑量* (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 561055 A7 B7 五、發明説明（23) 1 tirg/kg劑量的口鰕顒氯氨銷微粒比1 mg/kg_量的靜_ 注射順氯氨鉑所引發的毒性效果程度要輕.此外，這些毒性 效果是不可逆轉的. 經由口服路徑所施用較少劑量順氯氨鉑特別能被安全的接 收，在腸内只有少量重要變化被發現. 因此在狗體内施用單一藥劑後得知，最大所能容忍的順氯 氨鉑E2的劑量（MTD)是介於10 ®g/kg及2.0 ing/kg· 白金的絕對生物利用性介於41及77¾之間（平均64%)* 此外，對於最大血漿濃度在勳物之間的變化性是很低的. .在重複施用順氯氨鉑徽粒E2藥劑之後在小獵犬體内所 出現的亞急性中毒 零（空的硬_囊），0,25及10 mg/kg/day的順氯氨鉑微粒 的劑量被施用於公狗ί每組3隻）達星期. 狗的重量每屋期檢查兩次而食物及水的攝取景每屋期檢查 一次，在實驗之前及之後對血液及尿液的生化及進行檢驗. 每星期利用分光顒子趿收來測量血漿白金濃度一次. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在實驗的最後進行組織病理及肉眼檢驗. 在 1~θ mg/ kg( 20 mg/ ra1)— 紐中： 解剖顯示幽門，十二指腸及結腸迴盲部份出血性損傷， 組織病理檢驗發現事實上所有用mg/ks順氯氨鉑微粒 治療的動_都患有明顯的骨髓發育不全，腸胃區域的侵蝕， 腎小管的粒狀的退化以及睪九壞死損傷. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

Claims (1)

1. 561055 Λ8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 氣氨拍的含董是介於50到60 ng/g之間。 10 . —種用以調製含順氛氨鉑微粒之製法，其中其特徵是. 利用噴灑在水性/酒精介質，在酒精介質或在水性介質中 含有順氯氨鉑之固定懸浮液，進而將順氛氨鉑固定到中性 支撐顆粒上；該供口服使用可控制釋出之微粒所含之順氣 氨鉑，其平均粒子尺寸是介於0.4及1.5 laa之間。 11. 如申請專利範圍第10項所述含顒氣氨鉑微粒之製法， 其特徵是該固定懸浮液是含水的並且含有一穩定劑氯化銷 ，及多種黏合劑羥基丙基甲基纖雜素或聚乙二醇，及/或 一表面活性劑。 12. 如申請專利範圍第10項所述用以調製含順氛氨鉑微粒之 製法，其特激是塗有該塗層劑之直接微粒是以滑石粉潤滑 〇 13. —種用於抑制癌細胞之藥皋組合物，如申請專利範圍 第1到9項中任一項之微粒，其劑量可以獲得一單位劑是 介於10到50 ms順氣氨鉑。 經濟部中央榇準局眞工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 14. 一種用於抑制癌細胞之藥學組合物，如申請專利範圍 第10到12項中任一項之製法所得到之微粒，其劑量可以 獲得一單位劑是介於10到50 ms順氛氨鉑。 15. 如申請專利範圍第1項所述之微粒，其特徽是該微粒的 平均粒子尺寸特別是介於1及1.25 mm之間。 16. 如申請專利範圍第10項所述微粒之製法，拜特撳是該 微粒平均粒子尺寸特別是介於1及1.25 mm之間。 本紙悵尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐）