PL191631B1 - Mikrogranulki o kontrolowanym uwalnianiu do podawania doustnego, sposób ich wytwarzania, preparat farmaceutyczny je zawierający oraz ich zastosowanie - Google Patents
Mikrogranulki o kontrolowanym uwalnianiu do podawania doustnego, sposób ich wytwarzania, preparat farmaceutyczny je zawierający oraz ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL191631B1 PL191631B1 PL335107A PL33510798A PL191631B1 PL 191631 B1 PL191631 B1 PL 191631B1 PL 335107 A PL335107 A PL 335107A PL 33510798 A PL33510798 A PL 33510798A PL 191631 B1 PL191631 B1 PL 191631B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- cisplatin
- microgranules
- coating
- mixture
- eudragit
- Prior art date
Links
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 17
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 title description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 title description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 114
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims abstract description 113
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 46
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 39
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 27
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 26
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 25
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 21
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 20
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 18
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 18
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000004531 microgranule Substances 0.000 claims description 15
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 15
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 15
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 13
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 7
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 claims description 6
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical group FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 6
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 claims description 6
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 claims description 6
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 6
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 5
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 claims description 5
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000008021 deposition Effects 0.000 claims description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 4
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims description 3
- 238000001033 granulometry Methods 0.000 claims description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 3
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 claims description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims description 3
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 3
- ZPLQIPFOCGIIHV-UHFFFAOYSA-N Gimeracil Chemical compound OC1=CC(=O)C(Cl)=CN1 ZPLQIPFOCGIIHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 claims description 2
- 229950009822 gimeracil Drugs 0.000 claims description 2
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- RYYCJUAHISIHTL-UHFFFAOYSA-N 5-azaorotic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC(=O)NC(=O)N1 RYYCJUAHISIHTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229950000193 oteracil Drugs 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 9
- 239000013066 combination product Substances 0.000 abstract description 2
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 abstract description 2
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 abstract 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 abstract 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 27
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 12
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 9
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 7
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 7
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 7
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 6
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 6
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003141 Eudragit® S 100 Polymers 0.000 description 2
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028817 Nausea and vomiting symptoms Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940105442 cisplatin injection Drugs 0.000 description 1
- 208000034404 cisplatin toxicity Diseases 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010218 electron microscopic analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 231100000268 induced nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 150000003901 oxalic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- 235000018770 reduced food intake Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
- A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
1. Mikrogranulki o kontrolowanym uwalnianiu do podawania doustnego, znamienne tym, ze zawieraj a cisplatyn e, a ich srednia granulometria wynosi 0,4-1,5 mm, a zw laszcza 1-1,25 mm. 11. Sposób wytwarzania mikrogranulek okre slonych w zastrz. 2, znamienny tym, ze na ziarna oboj etnego no snika nak lada si e cisplatyn e poprzez pulweryzacj e zawiesiny do nak ladania zawieraj a- cej cisplatyn e w srodowisku wodno-alkoholowym, w srodowisku alkoholowym lub w srodowisku wodnym. 14. Preparat farmaceutyczny, znamienny tym, ze zawiera mikrogranulki okre slone w zastrz. 1 lub otrzymane sposobem okre slonym w zastrz. 11, w ilo sci pozwalaj acej na otrzymanie dawki jed- nostkowej, wynosz acej 10-50 mg cisplatyny. 17. Zastosowanie mikrogranulek okre slonych w zastrz. 1 lub otrzymanych sposobem okre- slonym w zastrz. 11, do wytwarzania leku do podawania doustnego, przeznaczonego do u zytku w ma lych dawkach, zw laszcza równych lub mniejszych od oko lo 20 mg/m 2 /dzie n. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy mikrogranulek o kontrolowanym uwalnianiu do podawania doustnego, sposobu ich wytwarzania, preparatu farmaceutycznego je zawierającego oraz ich zastosowania.
Cisplatyna jest środkiem przeciwrakowym znanym ze swej skuteczności, ale również ze swych znaczących skutków ubocznych, obserwowanych podczas podawania drogą dożylną, a zwłaszcza: nefrotoksyczności, toksyczności żołądkowo-jelitowej (mdłości, wymioty), neurotoksyczności i umiarkowanego zahamowania czynności szpiku.
Nefrotoksyczność wywołaną przez cisplatynę można złagodzić przez dożylne nawodnienie roztworem soli i przez diurezę.
Od ostatnich dwudziestu pięciu lat prowadzono badania nad analogami cisplatyny. Jedynie dwanaście z tych analogów oceniono w toku prób klinicznych: niektóre okazały się jeszcze bardziej toksyczne, niż cisplatyna i żaden nie wykazał aktywności przeciwrakowej wyższej od cisplatyny.
Badacze zwrócili się więc do badań raczej nad redukcją toksyczności cisplatyny, niż nad nowymi analogami.
Pierwszy kierunek badań dotyczy podawania doustnego cisplatyny zwierzętom.
Badania wykonane przez Z.H. Siddika i in. i przedstawione na 74-tym kongresie Amerykańskiego Stowarzyszenia do Badań przeciw Rakowi w marcu 1984 pozwoliły ocenić aktywność przeciwrakową cisplatyny podawanej doustnie myszom zakażonych plasmacytomem ADJ/PLA. Stężenie platyny w osoczu osiągnęło szczyt 4,3 μg/ml w końcu 30-60 minut dla dawki 50 mg/kg. Biodostępność u myszy wyniosła 31-36% i występowanie nefrotoksyczności wynosiło tylko 20%.
I. Hasegawa i in. potwierdzili na myszach w Chem. Pharm. Bull. 33(12),5511-5514,1985, że cisplatyna przechodzi do krwi po podaniu doustnym i że jest skuteczna w tych warunkach wobec guzów litych.
S.P. Binks i in. pokazali w Biochemical Society Transactions, 616th Meeting, London, 14, 694 (1986), że absorpcja cisplatyny po podaniu doustnym jest tak szybka, że stężenie platyny w osoczu osiągnęło maksimum przed upływem dwóch godzin. Najwyższy poziom cisplatyny zaobserwowano w nerkach.
Analiza przy użyciu mikroskopu elektronowego tkanek wyciętych po 48 godzinach od doustnego podania cisplatyny wykazała tylko niewielkie zmiany w nerkach, podczas gdy przy podaniu dożylnym dały się zauważyć objawy nefrotoksyczności.
R. F. Borch i in. wykazali w Proc.Natl.Acad.Sci., USA,76,6611-6614, że stężenie mocznika w krwi zwiększyło się 14 razy u szczurów, otrzymujących maksymalną dawkę tolerowaną cisplatyny drogą dożylną, po czym ten wynik został potwierdzony przez inne badanie S.E.Morgana i in. (Pharmacology Communication, 1993, vol.3, nr 1, 9-18), co pokazuje, że podawanie drogą doustną może bardzo zmniejszyć nefrotoksyczność cisplatyny. Nie zaobserwowano żadnej zmiany histopatologicznej w nerkach u myszy leczonej doustnie toksyczną dawką cisplatyny 70 mg/kg.
S. B. Howell w Plenum Press. New York, str.93 (1991) i K.R.Harrap i in. w Adv. Enzyme Regul. 31(31), 1991, ujawnili, że stopień aktywności cisplatyny podawanej doustnie jest mniejszy niż otrzymany dla drogi pozajelitowej i że przy podawaniu doustnym konieczne są wyższe dawki z powodu względnie mniejszej biodostępności cisplatyny w tym przypadku. Wskutek tego nie prowadzono żadnych prób klinicznych na ludziach, ponieważ biodostępność cisplatyny podawanej doustnie była zbyt mała w porównaniu z klasycznymi preparatami dożylnymi.
Drugi kierunek badań dotyczy połączenia małych dawek cisplatyny z innymi metodami leczenia.
T. Shirasaka zaproponował w Cancer Chemother. Pharmacol., 32,167-172 (1993) i w Jpn. J. Cancer Chemother., 2/(7) 1025-1028 (1994), terapię, która polega na połączeniu podawania 5-fluorouracylu i cisplatyny w małej dawce. Sugeruje on leczenie czterotygodniowe, polegające na podawaniu wlewu 5-fluorouracylu połączonego z dożylną dawką 5-6 mg/dziennie cisplatyny.
Skuteczność przeciwrakowa tej terapii wobec guzów litych u badanych gryzoni jest wyższa od skuteczności samego 5-fluorouracylu lub samej cisplatyny i jej toksyczność jest mniejsza.
Liczne badania prowadzone w Japonii pokazały, że przy kuracji małą dawką, cisplatyna połączona z 5-fluorouracylem jest skuteczna w leczeniu różnych raków i w dodatku jej toksyczność jest zmniejszona. Nie jest więc już konieczne szukanie pomocy w nawadnianiu dożylnym, aby zapobiec nefrotoksyczności.
Ponadto pokazano w Chemotherapy, 1996, Vol/Iss/Pg 42/6 (452-458), że cisplatyna w małej dawce może też być łączona z S1, lekiem przeciwrakowym w postaci doustnej, który jest mieszaniną
PL 191 631 B1 tegafur/5-chloro-2,4-dihydroksypirydyna/kwas oksonowy (oxonique) w stosunku molowym 1/0,4/1, odkrytym przez T.Shirasaka.
Są też możliwe inne połączenia cisplatyny w małej dawce z innymi środkami przeciwrakowymi, takimi jak, ale nie ograniczając, połączenie winblastyny z bleomycyną, połączenie etopozydu z bleomycyną lub też paklitakselem.
Poza tym M.Ducreux i in. w Annals of Oncology, 5 (Suppl.8),81(1994) pokazali, że połączenie radioterapii i podawania 4-6 mg/m2/dzień cisplatyny drogą dożylną w ciągu 4-6 tygodni polepsza aktywność przeciwrakową i zmniejsza skutki uboczne.
Obecnie nie istnieje żaden preparat doustny cisplatyny i celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie mikrogranulek o kontrolowanym uwalnianiu do podawania doustnego, zawierających cisplatynę, których średnia granulometria wynosi 0,4-1,5 mm, a zwłaszcza 1-1,25 mm.
Przedmiotem wynalazku są mikrogranulki o kontrolowanym uwalnianiu do podawania doustnego, charakteryzujące się tym, że zawierają cisplatynę, a ich średnia granulometria wynosi 0,4-1,5 mm, a zwł aszcza 1-1,25 mm.
Korzystnie każda mikrogranulka zawiera mikrogranulkę o natychmiastowym uwalnianiu, na którą nakłada się powłokę zawierającą środek powlekający pozwalający na kontrolowane uwalnianie cisplatyny i/lub innych składników aktywnych, przy czym wymieniona mikrogranulka o natychmiastowym uwalnianiu jest utworzona albo z mieszaniny zaróbek, cisplatyny i ewentualnie innych składników aktywnych, albo z ziarnistego obojętnego nośnika powleczonego mieszaniną zaróbek, cisplatyny i ewentualnie innych składników aktywnych.
Korzystniej środek powlekający, pozwalający na kontrolowane uwalnianie cisplatyny lub ewentualnie innych składników aktywnych, jest wybrany spośród polimerów celulozowych lub kopolimerów kwasu metakrylowego.
Korzystniej środek powlekający stanowi poli(etyloakrylan, metylometakrylan).
Korzystnie powłoka zawierająca środek powlekający jest utworzona z jednego polimeru lub mieszaniny polimerów i/lub kolejnych warstw polimerowych.
Korzystnie do środka powlekającego dołącza się środek poślizgowy, taki jak talk i/lub plastyfikator, taki jak trietylocytrynian, i/lub środek powierzchniowo czynny, taki jak polisorbat 80.
Korzystnie warstwa powłoki ochronnej jest nakładana między mikrogranulkę o natychmiastowym uwalnianiu i powłokę zawierającą środek powlekający.
Korzystnie mieszanina zaróbek zawiera chlorek sodu.
Korzystnie zawartość cisplatyny w mikrogranulkach wynosi 25-350 mg/g.
Korzystnie zawartość cisplatyny w mikrogranulkach wynosi 50-60 mg/g.
Przedmiot wynalazku stanowi również sposób wytwarzania mikrogranulek określonych powyżej, polegający na tym, że na ziarna obojętnego nośnika nakłada się cisplatynę poprzez pulweryzację zawiesiny do nakładania zawierającej cisplatynę w środowisku wodno-alkoholowym, w środowisku alkoholowym lub w środowisku wodnym.
Korzystnie zawiesina do nakładania jest wodna i zawiera stabilizator, taki jak chlorek sodu, jeden lub kilka środków wiążących, takich jak hydroksypropylometyloceluloza lub glikol polietylenowy i/lub środek powierzchniowo czynny.
Korzystnie mikrogranulki o natychmiastowym uwalnianiu powleczone środkiem powlekającym smaruje się talkiem.
Przedmiotem wynalazku jest również preparat farmaceutyczny, charakteryzujący się tym, że zawiera mikrogranulki określone powyżej lub otrzymane sposobem określonym powyżej, w ilości pozwalającej na otrzymanie dawki jednostkowej, wynoszącej 10-50 mg cisplatyny.
Korzystnie preparat zawiera mieszaninę mikrogranulek cisplatyny i środka przeciwrakowego jako produkt łączony do użycia jednoczesnego, oddzielnego lub rozłożonego w czasie w leczeniu przeciwrakowym.
Korzystnie jako środek przeciwrakowy zawiera fluorouracyl, S1, połączenie winblastyny z bleomycyną, połączenie etopozydu z bleomycyną lub paklitaksel.
Przedmiot wynalazku stanowi również zastosowanie mikrogranulek określonych powyżej lub otrzymanych sposobem określonym powyżej, do wytwarzania leku do podawania doustnego, przeznaczonego do użytku w małych dawkach, zwłaszcza równych lub mniejszych od około 20 mg/m2/dzień.
Korzystnie lek jest stosowany w polichemioterapii i/lub w połączeniu z radioterapią.
Korzystnie uzyskiwane przeciętne stężenie cisplatyny w krwi wynosi 0,5-1,0 μg/ml.
PL 191 631 B1
Przez uwalnianie kontrolowane rozumie się uwalnianie momentalne, przedłużone w czasie lub też ze sterowaniem miejsc absorpcji, zwłaszcza na poziomie jelita krętego, gdzie pH jest rzędu 7.
Preparat ten wykazuje korzystnie biodostępność wyższą od cisplatyny w postaci do wstrzyknięć, podawanej doustnie i toksyczność żołądkowo-jelitową do zaakceptowania.
Po podaniu dożylnym stężenie cisplatyny w osoczu rośnie, potem szybko spada, co powoduje duże fluktuacje stężenia i wywołuje okresy ze stężeniem poniżej i powyżej stężenia leczniczego, odpowiedzialne za nefrotoksyczność i mdłości-wymioty.
Preparat w postaci mikrogranulek o kontrolowanym uwalnianiu według wynalazku pozwala korzystnie na uwalnianie składnika czynnego bardziej regularnie i na uniknięcie szczytów w osoczu, utrzymując poziom we krwi dostatecznie wysoki dla uzyskania żądanego efektu leczniczego, jednakże bez osiągania poziomu toksycznego, który może powodować skutki uboczne u pacjenta, dzięki dużemu rozłożeniu granulek wzdłuż przewodu pokarmowego.
Preparat według wynalazku umożliwia też utrzymanie stałego stężenia w osoczu przez dłuższy okres czasu, na zmniejszenie wariacji między- i śródosobniczych dzięki większej powierzchni wymiany i uniknięcie uwalniania duż ej ilości składnika aktywnego, umiejscowionej w jednym punkcie śluzówki trawiennej.
Zaletą postaci doustnej według wynalazku jest możność stosowania jej przez samego pacjenta w domu; tak więc pacjent już nie musi udawać się do szpitala w celu przyjęcia częstych zastrzyków dożylnych, które wymagają profesjonalnej opieki. Poza tym dla pacjentów hospitalizowanych postać doustna według wynalazku polepsza jakość życia, ograniczając czas pobytu w szpitalu i uwalniając ich od przykrych zabiegów, w szczególności wlewów w ilości 100 godzin/tydzień.
Każda mikrogranulka według wynalazku zawiera korzystnie mikrogranulkę o natychmiastowym uwalnianiu, na którą nakłada się powłokę, zawierającą środek powlekający, pozwalający na kontrolowane uwalnianie cisplatyny i/lub innych składników aktywnych, przy czym wymieniona mikrogranulka o natychmiastowym uwalnianiu, jest utworzona albo z mieszaniny zaróbek, cisplatyny i ewentualnie innych składników aktywnych, albo z ziarnistego obojętnego nośnika powleczonego mieszaniną zaróbek, cisplatyny i ewentualnie innych składników aktywnych.
Przez mikrogranulkę o natychmiastowym uwalnianiu rozumie się mikrogranulkę, w której zaróbki preparatu nie oddziaływują w znacznym stopniu na prędkość uwalniania lub dyfuzję składnika aktywnego.
Środek powlekający, pozwalający na kontrolowane uwalnianie cisplatyny lub ewentualnie innych składników aktywnych, jest korzystnie utworzony z jednego lub kilku polimerów do powlekania, dopuszczalnych farmaceutycznie, wybranych w szczególności spośród polimerów celulozowych lub spośród kopolimerów kwasu metakrylowego, a korzystniej, poli(etyloakrylanu, metylometakrylanu) sprzedawanych pod nazwą Eudragit NE 30D®.
Powłoka zawierająca środek powlekający, opisany poprzednio, jest korzystnie utworzona z jednego polimeru lub ewentualnie mieszaniny polimerów i/lub kolejnych warstw polimerowych.
Ewentualnie można połączyć z polimerem z warstwy powlekającej, zapewniającej kontrolowane uwalnianie, różne zwykłe dodatki, a w szczególności: środek poślizgowy i/lub plastyfikator i/lub środek powierzchniowo czynny.
Środek poślizgowy może stanowić zwykły środek poślizgowy, dopuszczalny farmaceutycznie, szczególnie talk.
Plastyfikatorem jest korzystnie plastyfikator dopuszczalny farmaceutycznie, wybrany spośród estrów alifatycznych, takich jak estry kwasu cytrynowego, ftalowego, szczawiowego, a korzystnie trietylocytrynian.
Środek powierzchniowo czynny może być typu anionowego, kationowego, amfoterycznego lub korzystnie typu niejonowego, w szczególności polisorbat 80, sprzedawany pod nazwą Montanox 80®.
Korzystnie można nałożyć między mikrogranulkę o natychmiastowym uwalnianiu i powłokę, zawierającą środek powlekający, warstwę zwaną otoczką ochronną lub wstępnie nałożoną; tę wstawioną warstwę mającą za zadanie izolowanie składnika aktywnego od polimeru użytego do powłoki powlekającej opisano powyżej.
Dodatek chlorku sodu do mieszaniny zaróbek pozwala na wzmocnienie stabilności składnika aktywnego, cisplatyny. Mieszanina zaróbek zawiera więc korzystnie chlorek sodu.
Mikrogranulki według wynalazku wykazują korzystnie zawartość cisplatyny, wynoszącą 25-350 mg/g, a lepiej 50-60 mg/g.
PL 191 631 B1
Sposób wytwarzania mikrogranulek o kontrolowanym uwalnianiu zawierających cisplatynę według wynalazku polega na nałożeniu cisplatyny na ziarna obojętnego nośnika przez pulweryzację zawiesiny do nakładania zawierającej cisplatynę w środowisku wodno-alkoholowym, w środowisku alkoholowym lub w środowisku wodnym.
Zawiesina do nakładania jest korzystnie wodna i zawiera stabilizator, jak chlorek sodu, jeden lub kilka środków wiążących, jak hydroksypropylometyloceluloza lub glikol polietylenowy. Ewentualnie można dodać do zawiesiny do nakładania środek powierzchniowo czynny, taki jak opisany poprzednio.
Mikrogranulki o natychmiastowym uwalnianiu, już powleczone środkiem powlekającym pozwalającym na kontrolowane uwalnianie cisplatyny, można smarować talkiem.
Rozpuszczalniki stosowane w etapach wytwarzania mikrogranulek według niniejszego wynalazku mogą mieć charakter wodny, alkoholowy lub wodno-alkoholowy. Korzystnie stosuje się wodę jako jedyny rozpuszczalnik w procesie produkcji.
Mikrogranulki według wynalazku można otrzymać przez wytłaczanie-sferonizację, mieszając w jednym etapie cisplatynę , ś rodki wiążące i stabilizatory w ś rodowisku wodnym.
Mikrogranulki opisane w niniejszym wynalazku otrzymuje się, stosując każdy sprzęt odpowiedni do wytwarzania i powlekania mikrogranulek, dobrze znany fachowcowi, w szczególności sprzęt typu turbiny konwencjonalnej, turbiny perforowanej, złoża powietrzno-fluidalnego, wytłaczarki i sferonizatora.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek bez ograniczania jego zakresu. Procentowości są wyrażone w odniesieniu do masy z wyjątkiem wskazań przeciwnych.
P r z y k ł a d 1. Protokół wytwarzania mikrogranulek o natychmiastowym uwalnianiu, przez nakładanie cisplatyny na obojętne ziarna • Wytwarzanie zawiesiny do nakładania
- Zważyć zaróbki do nakładania w odpowiednich proporcjach dla ilości 100 g cisplatyny,
- Umieścić rozpuszczalnik lub mieszaninę rozpuszczalników w zbiorniku z mieszaniem,
- Dodać wolno środek wiążący lub mieszaninę środków wiążących, mieszać do uzyskania jednorodnego roztworu,
- Dodać składnik aktywny w momencie nakładania, mieszać do uzyskania jednorodnej zawiesiny.
• Nakładanie składnika aktywnego na ziarna obojętnych nośników
- Umieścić potrzebną ilość Neutres 20® (sprzedawanego przez firmę Np-pharm, o średniej granulometrii, wynoszącej 0,7-0,9 mm, złożonego z 75% sacharozy i 25% skrobi kukurydzianej) w aparacie dobranym do nakładania składnika aktywnego,
- Przeprowadzić nakładanie składnika aktywnego na Neutres 20®, przez ciągłą pulweryzację zawiesiny opisanej powyżej,
- Przesiać otrzymaną masę mikrogranulek,
- Wysuszyć mikrogranulki w turbinie w temperaturze pokojowej.
P r z y k ł a d 2. Wytwarzanie mikrogranulek o natychmiastowym uwalnianiu A
Zważyć dla ilości 100 g cisplatyny następujące zaróbki do nakładania w podanych ilościach:
| PEG 4000 | 18 g | 75% ekstraktu suchego |
| Pharmacoat 603® | 9 g | 25% ekstraktu suchego |
| Woda oczyszczona | 10 g | 5% rozpuszczalnika |
| Alkohol etylowy 95% | 190 g | 95% rozpuszczalnika |
Preparat końcowy:
| Cisplatyna | 22,3% |
| Neutres 20® | 72,4% |
| PEG 4000 | 4,0% |
| Pharmacoat 603® | 1,3% |
| Zawartość teoretyczna | 223 mg/g |
PL 191 631 B1
P r z y k ł a d 3. Wytwarzanie mikrogranulek o natychmiastowym uwalnianiu B
Zważyć dla ilości 100 g cisplatyny następujące zaróbki do nakładania w podanych ilościach:
| PEG 400 | 18,2 g | 30,5% ekstraktu suchego |
| Pharmacoat 603® | 6,0 g | 10,1% ekstraktu suchego |
| Chlorek sodu | 30,2 g | 50,7% ekstraktu suchego |
| Montanox 80® | 5,2 g | 8,7% ekstraktu suchego |
| Woda oczyszczona | 303,0 g | 100% rozpuszczalnika |
Preparat końcowy:
| Cisplatyna | 5,5% |
| Neutres 20® | 91,3% |
| PEG 4000 | 1,0% |
| Pharmacoat 603® | 0,3% |
| Montanox 80® | 0,3% |
| Chlorek sodu | 1,6% |
| Zawartość teoretyczna | 55 mg/g |
P r z y k ł a d 4. Wytwarzanie mikrogranulek o natychmiastowym uwalnianiu C
Zważyć dla ilości 100 g cisplatyny następujące zaróbki do nakładania w podanych ilościach:
| PEG 4000 | 18,0 g | 28,0% ekstraktu suchego |
| Pharmacoat 603® | 6,0 g | 9,4% ekstraktu suchego |
| Chlorek sodu | 30,0 g | 46,7% ekstraktu suchego |
| Montanox 80® | 10,2 g | 15,9% ekstraktu suchego |
| Woda oczyszczona | 302,2 g | 100% rozpuszczalnika |
Preparat końcowy:
| Cisplatyna | 5,4% |
| Neutres 20® | 91,0% |
| PEG 4000 | 1,0% |
| Pharmacoat 603® | 0,3% |
| Montanox 80® | 0,7% |
| Chlorek sodu | 1,6% |
| Zawartość teoretyczna | 54 mg/g |
PL 191 631 B1
P r z y k ł a d 5. Wytwarzanie mikrogranulek o natychmiastowym uwalnianiu D
Zważyć dla ilości 100 g cisplatyny następujące zaróbki do nakładania w podanych ilościach:
| PEG 4000 | 18,0 g | 28,0% ekstraktu suchego |
| Pharmacoat 603® | 6,0 g | 9,4% ekstraktu suchego |
| Chlorek sodu | 30,0 g | 46,7% ekstraktu suchego |
| Montanox 80® | 10,2 g | 15,9% ekstraktu suchego |
| Woda oczyszczona | 299,6 g | 100% rozpuszczalnika |
Preparat końcowy:
| Cisplatyna | 5,4% |
| Neutres 20® | 91,0% |
| PEG 4000 | 1,0% |
| Pharmacoat 603® | 0,3% |
| Montanox 80® | 0,6% |
| Chlorek sodu | 1,7% |
| Zawartość teoretyczna | 54 mg/g |
P r z y k ł a d 6. Wytwarzanie mikrogranulek o natychmiastowym uwalnianiu E
Zważyć dla ilości 100 g cisplatyny następujące zaróbki do nakładania w podanych ilościach:
| PEG 4000 | 18 g | 72% ekstraktu suchego |
| Pharmacoat 603® | 6 g | 24% ekstraktu suchego |
| Chlorek sodu | 1 g | 4% ekstraktu suchego |
| Woda oczyszczona | 240 g | 100% rozpuszczalnika |
Preparat końcowy:
| Cisplatyna | 5,5% |
| Neutres 20® | 93,1% |
| PEG 4000 | 1,0% |
| Pharmacoat 603® | 0,3% |
| Chlorek sodu | 0,1% |
| Zawartość teoretyczna | 55 mg/g |
P r z y k ł a d 7. Protokół wytwarzania mikrogranulek o przedłużonym uwalnianiu • Wytwarzanie zawiesiny do powlekania
- Zważyć zaróbki do powlekania w odpowiednich proporcjach,
- Umieścić rozpuszczalnik lub mieszaninę rozpuszczalników w zbiorniku z mieszaniem,
- Dodać wolno środek powlekający lub mieszaninę środków powlekających, mieszać do uzyskania jednorodnego roztworu,
- Dodać wolno różne dodatki, mieszać do otrzymania jednorodnej zawiesiny,
- Utrzymywać mieszanie w ciągu całej fazy powlekania.
PL 191 631 B1 • Powlekanie mikrogranulek
- Umieścić frakcję mikrogranulek o natychmiastowym uwalnianiu, otrzymanych według protokołu z przykładu 1 w materiale dobranym do powlekania,
- Przeprowadzić powlekanie mikrogranulek przez ciągłą pulweryzację zawiesiny opisanej powyżej,
- Przesiać otrzymaną masę mikrogranulek,
- Wysuszyć mikrogranulki w temperaturze pokojowej,
- Powtórzyć ten ciąg operacji potrzebną ilość razy dla uzyskania żądanej kinetyki.
P r z y k ł a d 8. Wytwarzanie mikrogranulek o przedłużonym uwalnianiu A1 Zważyć następujące zaróbki do powlekania w podanych proporcjach:
| Eudragit L 30 D® | 10,0 g | Ekstrakt suchy Eudragitu® = 30% zważonej masy Eudragitu® |
| Trietylocytrynian | 0,3 g | Ekstrakt suchy trietylocytrynianu = 10% suchego ekstraktu Eudragitu® |
| Woda oczyszczona | 5,0 g | Rozpuszczalnik do rozcieńczenia = 50% zważonej masy Eudragitu® |
Powlekać mikrogranulki o natychmiastowym uwalnianiu A z przykładu 2. Preparat końcowy:
| Cisplatyna | 18,2% |
| Neutres 20® | 59,1% |
| PEG 4000 | 3,3% |
| Pharmacoat 603® | 1,1% |
| Eudragit L 100-55® | 0,8% |
| Eudragit L 30 D® | 10,2% |
| Eudragit NE 30 D® | 1,0% |
| Trietylocytrynian | 1,0% |
| Talk | 5,3% |
| Zawartość teoretyczna | 182 mg/g |
P r z y k ł a d 9. Wytwarzanie mikrogranulek o przedłużonym uwalnianiu A2 Zważyć następujące zaróbki do powlekania w podanych proporcjach:
| Eudragit S 100® | 12,0 g | |
| Stężony roztwór amoniaku o 17 g/l | 6,1 g | Ekstrakt suchy amoniaku = 0,85% suchego ekstraktu Eudragitu® |
| Trietylocytrynian | 6,0 g | Ekstrakt suchy trietylocytrynianu = 10% suchego ekstraktu Eudragitu® |
| Talk | 4,0 g | Ekstrakt suchy talku = 1/3 suchego ekstraktu Eudragitu® |
| Woda oczyszczona | 35,9 g | Rozpuszczalnik do rozcieńczenia = 50% zważonej masy Eudragitu® |
Powlekać mikrogranulki o natychmiastowym uwalnianiu A z przykładu 2.
PL 191 631 B1
Preparat końcowy:
| Cisplatyna | 20,7% |
| Neutres 20® | 67,2% |
| PEG 4000 | 3,8% |
| Pharmacoat 603® | 1,2% |
| Eudragit S 100® | 3,77% |
| Amoniak | 0,03% |
| Trietylocytrynian | 1,4% |
| Talk | 1,9% |
| Zawartość teoretyczna | 207 mg/g |
P r z y k ł a d 10. Wytwarzanie mikrogranulek o przedłużonym uwalnianiu E1 Zważyć następujące zaróbki do powlekania w podanych proporcjach:
| Eudragit L 30 D® | 10,0 g | Ekstrakt suchy Eudragitu® = 30% zważonej masy Eudragitu® |
| Trietylocytrynian | 0,3 g | Ekstrakt suchy trietylocytrynianu = 10% suchego ekstraktu Eudragitu® |
| Woda oczyszczona | 5,0 g | Rozpuszczalnik do rozcieńczenia = 50% zważonej masy Eudragitu® |
Powlekać mikrogranulki o natychmiastowym uwalnianiu E z przykładu 6. Preparat końcowy:
| Cisplatyna | 4,5% |
| Neutres 20® | 75,35% |
| PEG 4000 | 0,8% |
| Pharmacoat 603® | 0,3% |
| Chlorek sodu | 0,05% |
| Eudragit L 30 D® | 9,0% |
| Trietylocytrynian | 0,9% |
| Talk | 9,1% |
| Zawartość teoretyczna | 45 mg/g |
P r z y k ł a d 11. Wytwarzanie mikrogranulek o przedłużonym uwalnianiu E2 Zważyć następujące zaróbki do powlekania w podanych proporcjach:
| Eudragit NE 30 D® | 10,0 g | Ekstrakt suchy Eudragitu® = 30% zważonej masy Eudragitu® |
| Woda oczyszczona | 5,0 g | Rozpuszczalnik do rozcieńczenia = 50% zważonej masy Eudragitu® |
Powlekać mikrogranulki o natychmiastowym uwalnianiu E z przykładu 6.
PL 191 631 B1
Preparat końcowy:
| Cisplatyna | 5,4% |
| Neutres 20® | 91,3% |
| PEG 4000 | 0,95% |
| Pharmacoat 603® | 0,3% |
| Chlorek sodu | 0,05% |
| Eudragit NE 30 D® | 1,0% |
| Talk | 1,0% |
| Zawartość teoretyczna | 54 mg/g |
P r z y k ł a d 12. Wytwarzanie mikrogranulek o przedłużonym uwalnianiu E3 Zważyć następujące zaróbki do powlekania w podanych proporcjach:
| Eudragit NE 30 D® | 10,0 g | Ekstrakt suchy Eudragitu® = 30% zważonej masy Eudragitu® |
| Woda oczyszczona | 5,0 g | Rozpuszczalnik do rozcieńczenia = 50% zważonej masy Eudragitu® |
Powlekać mikrogranulki o natychmiastowym uwalnianiu E z przykładu 6. Preparat końcowy:
| Cisplatyna | 5,3% |
| Neutres 20® | 89,6% |
| PEG 4000 | 0,95% |
| Pharmacoat ® | 0,3% |
| Chlorek sodu | 0,05% |
| Eudragit NE 30 D® | 1,9% |
| Talk | 1,9% |
| Zawartość teoretyczna | 53 mg/g |
P r z y k ł a d 13. Wytwarzanie mikrogranulek o przedłużonym uwalnianiu E4 Zważyć następujące zaróbki do powlekania w podanych proporcjach:
| Eudragit NE 30 D® | 10,0 g | Ekstrakt suchy Eudragitu® = 30% zważonej masy Eudragitu® |
| Talk | 3,0 g | Ekstrakt suchy talku = 100% suchego ekstraktu Eudragitu® |
| Woda oczyszczona | 5,0 g | Rozpuszczalnik do rozcieńczenia = 50% zważonej masy Eudragitu® |
Zważyć następujące zaróbki do powlekania w podanych proporcjach:
| Eudragit NE 30 D® | 10,0 g | Ekstrakt suchy Eudragitu® = 30% zważonej masy Eudragitu® |
| Talk | 3,0 g | Ekstrakt suchy talku = 100% suchego ekstraktu Eudragitu® |
| Trietylocytrynian | 0,3 g | Ekstrakt suchy trietylocytrynianu = 10% suchego ekstraktu Eudragitu® |
| Woda oczyszczona | 5,0 g | Rozpuszczalnik do rozcieńczenia = 50% zważonej masy Eudragitu® |
PL 191 631 B1
Powlekać mikrogranulki o natychmiastowym uwalnianiu E z przykładu 6. Preparat końcowy:
| Cisplatyna | 4,4% |
| Neutres 20® | 74,8% |
| PEG 4000 | 0,8% |
| Pharmacoat 603® | 0,3% |
| Chlorek sodu | 0,04% |
| Eudragit NE 30 D® | 0,8% |
| Eudragit L 30 D® | 8,56% |
| Trietylocytrynian | 0,9% |
| Talk | 9,4% |
| Zawartość teoretyczna | 44 mg/g |
Badania przedkliniczne i kliniczne • Biodostępność u zwierząt
Biodostępność mikrogranulek cisplatyny porównano albo z biodostępnością cisplatyny podawanej klasycznie na drodze dożylnej (biodostępność absolutna), albo z biodostępnością preparatu do wstrzyknięć podawanego doustnie (biodostępność względna) psu, szczurowi i małpie po podaniu jednostkowym lub powtarzanym (1 podanie codziennie przez 7 dni).
Próbki krwi pobierano po 15 minutach, 30 minutach, 1, 2, 4, 8 i 24 godzinach od podania doustnego lub dożylnego cisplatyny. Stężenie całkowitej platyny w osoczu określano przez atomową absorpcję spektrofotometryczną.
W tabelach 1 i 2 poniżej zgrupowano średnią z otrzymanych wyników odnośnie biodostępności absolutnej i biodostępności względnej.
T a b e l a 1: Biodostępność absolutna
| A | A1 | CDDP IV podawany per os | E2 | E3 | |
| Pies - n=3 1 mg/kg (20 mg/m2) | 63,4% | 46,0% | 47,3% | 66,1% | 49,0% |
| Małpa - n=3 1 mg/kg | 17,3% | 11,4% | 8,0% | 13,7% | 7,7% |
| Szczur - n=3 1 mg/kg (6 mg/m2) | 47,7% | 41,9% | 44,2% |
T a b e l a 2:
Biodostępność względna w stosunku do preparatu do wstrzyknięć podawanego per os szczurowi
| E | E1 | E2 | E3 | E4 | |
| Podawanie jednostkowe 2 mg/kg (12 mg/m2) n = 4 | 117% | 118% | 138% | 69% | 163% |
| Podawanie powtarzane 0,5 mg/kg/dzień (3 mg/m2/dzień) w ciągu 7 dni n = 5 | 173% | 249% | 206% | 164% | 128% |
PL 191 631 B1
Poza tym mierzono u szczura resztkowe stężenia cisplatyny w osoczu po podaniu preparatów opisanych w niniejszym wynalazku w porównaniu z preparatem do wstrzyknięć podanym per os w ilości 2 mg/kg/dzień (12 mg/m2/dzień) w ciągu kolejnych 7 dni po jednej dawce jednostkowej dziennie. Wyniki są objaśnione przez krzywe przedstawione w załączonych fig. 1 i 2.
Figura 1 przedstawia stężenie cisplatyny w osoczu w zależności od czasu u pięciu grup po pięć szczurów, którym odpowiednio podano 2 mg/kg/dzień (12 mg/m2/dzień) mikrogranulek E, E2, E3, E4 drogą doustną i cisplatyny do wstrzyknięć podanej per os, w ciągu 7 kolejnych dni w ilości jednej dawki jednostkowej dziennie. Stężenie cisplatyny w osoczu mierzono po 24 godzinach od każdego podania.
Figura 2 przedstawia stężenie cisplatyny w osoczu w zależności od czasu u trzech grup po pięć szczurów, którym odpowiednio podano mikrogranulki B i C doustnie i cisplatynę do wstrzyknięć podaną per os w tych samych warunkach jak w tabeli 1.
Całość tych wyników pokazuje, że:
- absorpcja trawienna preparatów doustnych cisplatyny w mikrogranulkach według wynalazku jest większa niż w preparacie do wstrzyknięć podawanym per os u wszystkich testowanych gatunków, zarówno po podaniu jednostkowym jak powtarzanym,
- stężenie platyny w osoczu mierzone po podaniu cisplatyny w mikrogranulkach według wynalazku trwa dłużej niż po podaniu doustnym równoważnej dawki preparatu do wstrzyknięć.
• Toksykologia ostra i histopatologia u psa rasy beagle, leczonego mikrogranulkami E2
Przedmiotem tego badania jest określenie tolerowanej dawki maksymalnej (DMT) cisplatyny w mikrogranulkach E2 u psa po podaniu dawki jednostkowej. Użyto całą grupę 6 psów płci męskiej i 6 psów płci żeńskiej. Podano zwierzętom doustnie dawki 0,2, 0,5, 1,0 i 2,0 mg/kg (4, 10, 20 i 40 mg/m2) cisplatyny w mikrogranulkach i dawkę 1 mg/kg (20 mg/m2) cisplatyny marki Cisplatyl® drogą dożylną.
Stężenie platyny w osoczu mierzono po 30 minutach, 1, 4 i 24 godzinach od podania. Badanie histopatologiczne wykonano w końcu 14-tego dnia.
Zwierzęta, którym podano 1 lub 2 mg/kg (20 lub 40 mg/m2) cisplatyny w mikrogranulkach i 1 mg/kg cisplatyny dożylnie cierpiały na wymioty.
Zauważono wypadki biegunki u zwierząt leczonych 1 mg/kg cisplatyny dożylnie i 2 mg/kg cisplatyny w mikrogranulkach. Dawka doustna 2 mg/kg cisplatyny w mikrogranulkach również wywoływała utratę ciężaru, zmniejszenie pobrania pożywienia, zmniejszenie ciężaru śledziony i grasicy, wrzód dwunastnicy u psa i lekkie uszkodzenia nerek.
Badanie histopatologiczne pokazało, że prawie wszystkie zwierzęta leczone 1,0 mg/kg i 2,0 mg/kg cisplatyny w mikrogranulkach cierpiały na umiarkowany niedorozwój szpiku w zależności od podanej dawki cisplatyny. Dawka doustna 1 mg/kg cisplatyny w mikrogranulkach wywołuje mniejsze efekty toksyczne niż dożylna dawka 1 mg/kg cisplatyny. Ponadto te toksyczne efekty nie są nieodwracalne.
Mniejsze dawki cisplatyny w mikrogranulkach podawane doustnie są szczególnie dobrze tolerowane i zauważa się tylko mało ważne zmiany w jelitach.
Tolerowana dawka maksymalna (DMT) cisplatyny w mikrogranulkach E2 u psa po podaniu dawki jednostkowej wynosi od 1,0 mg/kg do 2,0 mg/kg.
Biodostępność absolutna platyny wynosi 41-77% (średnia 64%). Poza tym zmienność wśród zwierząt jest bardzo mała, jeśli chodzi o maksymalne stężenia w osoczu.
• Toksykologia podostra u psa rasy beagle po podaniu dawek powtarzanych cisplatyny w mikrogranulkach E2
Dawki zerową (puste kapsułki żelatynowe), 0,25 i 1,0 mg/kg/dzień cisplatyny w mikrogranulkach podano psom samcom (3 na grupę) w okresie 4 tygodni.
Ciężar psów kontrolowano dwa razy na tydzień, pobranie pożywienia i wody sprawdzano raz na tydzień. Badania biochemiczne i hematologiczne krwi oraz moczu wykonano przed i po doświadczeniu. Stężenie platyny we krwi mierzono raz na tydzień przez atomową absorpcję spektrometryczną.
Badanie histopatologiczne i makroskopowe wykonano w końcu doświadczenia.
W grupie o dawce 1 mg/kg (20 mg/m2):
Autopsja pokazała uszkodzenia krwotoczne odźwiernika, dwunastnicy i regionu krętniczokątniczego okrężnicy. Badanie histopatologiczne pokazało, że prawie wszystkie zwierzęta leczone 1,0 mg/kg cisplatyny w mikrogranulkach cierpiały na wyraźny niedorozwój szpiku, nadżerkę w regionie żołądkowo-jelitowym, degenerację ziarnistą kanalików nerkowych i uszkodzenia nekrotyczne jąder.
PL 191 631 B1
W grupie o dawce 0,25 mg/kg (5 mg/m2):
Ogólna tolerancja jest zadowalająca w ciągu całego okresu leczenia, przy lekkim zmniejszeniu pobrania pożywienia. Badanie histopatologiczne ujawniło lekki niedorozwój szpiku.
• Biodostępność absolutna mikrogranulek E2 u człowieka
Ośmiu chorych mających nowotwór o charakterze wrażliwym na cisplatynę otrzymało w zależności od doboru losowego jednostkową dawkę 10 mg/m2 cisplatyny albo doustnie w postaci mikrogranulek E2 (kapsułki żelatynowe o 2,5 mg i 5 mg), albo we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut (Cisplatyl® Bellon). Poziom całkowitej platyny w osoczu mierzono przed podaniem leków, potem po 15 minutach, 30 minutach, 45 minutach, 1 godzinie, 1 godzinie 30 minutach, 2 godzinach, 4 godzinach, 8 godzinach, 12 godzinach i 24 godzinach od podania leków.
Ośmiu chorych otrzymało mikrogranulki E2 i ośmiu innych chorych otrzymało Cisplatyl® Bellon drogą dożylną. Średnia wartość biodostępności absolutnej cisplatyny w mikrogranulkach E2 wyniósł 39%. Zmienność międzyosobnicza po podaniu mikrogranulek E2 jest umiarkowana i podobna do obserwowanej po podaniu Cisplatylu® dożylnie (odpowiednio CV% = 27,4% per os i 23,7% dożylnie).
Claims (19)
1. Mikrogranulki o kontrolowanym uwalnianiu do podawania doustnego, znamienne tym, że zawierają cisplatynę, a ich średnia granulometria wynosi 0,4-1,5 mm, a zwłaszcza 1-1,25 mm.
2. Mikrogranulki według zastrz. 1, znamienne tym, że każda mikrogranulka zawiera mikrogranulkę o natychmiastowym uwalnianiu, na którą nakłada się powłokę zawierającą środek powlekający pozwalający na kontrolowane uwalnianie cisplatyny i/lub innych składników aktywnych, przy czym wymieniona mikrogranulka o natychmiastowym uwalnianiu jest utworzona albo z mieszaniny zaróbek, cisplatyny i ewentualnie innych składników aktywnych, albo z ziarnistego obojętnego nośnika powleczonego mieszaniną zaróbek, cisplatyny i ewentualnie innych składników aktywnych.
3. Mikrogranulki według zastrz. 2, znamienne tym, że środek powlekający, pozwalający na kontrolowane uwalnianie cisplatyny lub ewentualnie innych składników aktywnych, jest wybrany spośród polimerów celulozowych lub kopolimerów kwasu metakrylowego.
4. Mikrogranulki według zastrz. 3, znamienne tym, że środek powlekający jest wybrany spośród poli(etyloakrylanu, metylometakrylanu).
5. Mikrogranulki według zastrz. 2 albo 3, albo 4, znamienne tym, że powłoka zawierająca środek powlekający jest utworzona z jednego polimeru lub mieszaniny polimerów i/lub kolejnych warstw polimerowych.
6. Mikrogranulki według zastrz. 3, znamienne tym, że do środka powlekającego dołącza się środek poślizgowy, taki jak talk, i/lub plastyfikator, taki jak trietylocytrynian, i/lub środek powierzchniowo czynny, taki jak polisorbat 80.
7. Mikrogranulki według zastrz. 2, znamienne tym, że warstwa powłoki ochronnej jest nakładana między mikrogranulkę o natychmiastowym uwalnianiu i powłokę zawierającą środek powlekający.
8. Mikrogranulki według zastrz. 2, znamienne tym, że mieszanina zaróbek zawiera chlorek sodu.
9. Mikrogranulki według zastrz. 2, znamienne tym, że zawartość w nich cisplatyny wynosi 25-350 mg/g.
10. Mikrogranulki według zastrz. 9, znamienne tym, że zawartość w nich cisplatyny wynosi 50-60 mg/g.
11. Sposób wytwarzania mikrogranulek określonych w zastrz. 2, znamienny tym, że na ziarna obojętnego nośnika nakłada się cisplatynę poprzez pulweryzację zawiesiny do nakładania zawierającej cisplatynę w środowisku wodno-alkoholowym, w środowisku alkoholowym lub w środowisku wodnym.
12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że zawiesina do nakładania jest wodna i zawiera stabilizator, taki jak chlorek sodu, jeden lub kilka środków wiążących, takich jak hydroksypropylometyloceluloza lub glikol polietylenowy, i/lub środek powierzchniowo czynny.
13. Sposób według zastrz. 11 albo 12, znamienny tym, że mikrogranulki o natychmiastowym uwalnianiu powleczone środkiem powlekającym smaruje się talkiem.
14. Preparat farmaceutyczny, znamienny tym, że zawiera mikrogranulki określone w zastrz. 1 lub otrzymane sposobem określonym w zastrz. 11, w ilości pozwalającej na otrzymanie dawki jednostkowej, wynoszącej 10-50 mg cisplatyny.
PL 191 631 B1
15. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 14, znamienny tym, że zawiera mieszaninę mikrogranulek cisplatyny i środka przeciwrakowego jako produkt łączony do użycia jednoczesnego, oddzielnego lub rozłożonego w czasie w leczeniu przeciwrakowym.
16. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 15, znamienny tym, że jako środek przeciwrakowy zawiera fluorouracyl, preparat doustny stanowiący mieszaninę tegafur/5-chloro-2,4-dihydroksypirydyna/kwas oksonowy w stosunku molowym 1/0,4/1, połączenie winblastyny z bleomycyną, połączenie etopozydu z bleomycyną lub paklitaksel.
17. Zastosowanie mikrogranulek określonych w zastrz. 1 lub otrzymanych sposobem określonym w zastrz. 11, do wytwarzania leku do podawania doustnego, przeznaczonego do użytku w małych dawkach, zwłaszcza równych lub mniejszych od około 20 mg/m2/dzień.
18. Zastosowanie według zastrz. 17, znamienne tym, że lek jest stosowany w polichemioterapii i/lub w połączeniu z radioterapią.
19. Zastosowanie według zastrz. 17 albo 18, znamienne tym, że uzyskiwane przeciętne stężenie cisplatyny w krwi wynosi 0,5-1,0 μρ/ml.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9701545A FR2759293B1 (fr) | 1997-02-11 | 1997-02-11 | Microgranules contenant du cisplatine, procede de fabrication, preparation pharmaceutique et utilisation en polychimiotherapie ou en association avec une radiotherapie |
| PCT/FR1998/000251 WO1998034599A1 (fr) | 1997-02-11 | 1998-02-10 | Microgranules contenant du cisplatine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL335107A1 PL335107A1 (en) | 2000-04-10 |
| PL191631B1 true PL191631B1 (pl) | 2006-06-30 |
Family
ID=9503556
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL335107A PL191631B1 (pl) | 1997-02-11 | 1998-02-10 | Mikrogranulki o kontrolowanym uwalnianiu do podawania doustnego, sposób ich wytwarzania, preparat farmaceutyczny je zawierający oraz ich zastosowanie |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6458389B1 (pl) |
| EP (1) | EP0971702B1 (pl) |
| JP (1) | JP4549445B2 (pl) |
| KR (1) | KR100471672B1 (pl) |
| AR (1) | AR011133A1 (pl) |
| AT (1) | ATE255409T1 (pl) |
| BG (1) | BG64247B1 (pl) |
| BR (1) | BR9807319A (pl) |
| CA (1) | CA2282082C (pl) |
| DE (1) | DE69820239T2 (pl) |
| DK (1) | DK0971702T3 (pl) |
| EA (1) | EA001760B1 (pl) |
| ES (1) | ES2210726T3 (pl) |
| FR (1) | FR2759293B1 (pl) |
| HU (1) | HU225425B1 (pl) |
| IL (1) | IL131326A (pl) |
| IN (1) | IN187998B (pl) |
| NO (1) | NO323230B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ337216A (pl) |
| PL (1) | PL191631B1 (pl) |
| PT (1) | PT971702E (pl) |
| TW (1) | TW561055B (pl) |
| WO (1) | WO1998034599A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA981123B (pl) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050096304A1 (en) * | 1998-09-08 | 2005-05-05 | David White | Method of treating cancer using dithiocarbamate derivatives |
| FR2790668B1 (fr) * | 1999-03-12 | 2002-07-26 | D B F | Granules contenant une substance vegetale et leur procede de preparation |
| JP2002544220A (ja) * | 1999-05-17 | 2002-12-24 | デー．ベー．エフ． | 植物物質を含有する顆粒及びその製造方法 |
| JP5171038B2 (ja) * | 2003-10-10 | 2013-03-27 | エティファルム | イチョウ・エキスを含む放出持続性の微小顆粒およびそのような顆粒の製造方法 |
| FR2861990B1 (fr) * | 2003-11-10 | 2006-02-10 | Nouveaux Produits Pharma | Comprimes faiblement doses a reseau de polymeres |
| TW200631609A (en) * | 2004-11-18 | 2006-09-16 | Bristol Myers Squibb Co | Enteric coated bead comprising ixabepilone, and preparation and administration thereof |
| US20080069901A1 (en) * | 2004-12-10 | 2008-03-20 | Tmrc Co. , Ltd. | Therapeutic Agent for Metastatic Cancer and Cancer Metastasis Inhibitor |
| US9107824B2 (en) | 2005-11-08 | 2015-08-18 | Insmed Incorporated | Methods of treating cancer with high potency lipid-based platinum compound formulations administered intraperitoneally |
| FR2918566B1 (fr) | 2007-07-11 | 2009-10-09 | Pierre Fabre Medicament Sa | Composition pharmaceutique stable d'un sel hydrosoluble de vinflunine. |
| FR2918567B1 (fr) * | 2007-07-11 | 2012-08-03 | Pf Medicament | Composition pharmaceutique stable d'un sel hydrosoluble de vinorelbine. |
| MX2010003032A (es) * | 2007-09-21 | 2010-04-09 | Evonik R Hm Gmbh | Composicion farmaceutica opioide de liberacion controlada ph dependiente con resistencia contra la influencia del etanol. |
| CN101801356B (zh) * | 2007-09-21 | 2016-10-19 | 赢创罗姆有限公司 | 耐受乙醇影响的非阿片类的pH依赖性受控释放的药物组合物 |
| CA2711475A1 (en) * | 2008-01-10 | 2009-07-16 | Evonik Roehm Gmbh | Coated pharmaceutical or nutraceutical preparation with accelerated controlled active substance release |
| ES2626078T3 (es) * | 2008-01-10 | 2017-07-21 | Evonik Röhm Gmbh | Preparación farmacéutica o nutracéutica revestida con liberación de sustancia activa mejorada en el colon |
| DK177529B1 (en) * | 2009-10-23 | 2013-09-08 | Bio Bedst Aps | Liposomes with improved storage stability |
| CA2688202C (en) * | 2009-12-11 | 2012-11-13 | Bj Services Company | Viscoelastic fluids containing hydroxyethyl cellulose |
| EP2371356B1 (en) * | 2010-03-12 | 2012-12-19 | Phoeme GmbH | Multi-particle pharmaceutical formulation for colon absorption |
| US8070047B1 (en) * | 2010-12-02 | 2011-12-06 | Rohm And Haas Electronic Materials Llc | Flux composition and method of soldering |
| CA2883703C (en) | 2012-09-04 | 2021-10-19 | Eleison Pharmaceuticals, Llc | Preventing pulmonary recurrence of cancer with lipid-complexed cisplatin |
| CA2959414C (en) | 2014-09-05 | 2023-03-14 | Symbiomix Therapeutics, Llc | Secnidazole for use in the treatment of bacterial vaginosis |
| WO2016169042A1 (en) * | 2015-04-24 | 2016-10-27 | Genedia Biotech Co. Ltd. | Combination therapies for bladder cancer |
| WO2016196653A1 (en) * | 2015-06-01 | 2016-12-08 | Symbiomix Therapeutics, Llc | Novel nitroimidazole formulations and uses thereof |
| JP6912394B2 (ja) | 2015-06-12 | 2021-08-04 | バクサート インコーポレイテッド | Ｒｓｖおよびノロウイルス抗原の小腸送達のための製剤 |
| TWI795462B (zh) | 2017-11-17 | 2023-03-11 | 日商鹽野義製藥股份有限公司 | 光安定性及溶出性優異的醫藥製劑 |
| EP3785716A4 (en) | 2018-04-24 | 2022-03-02 | Shionogi & Co., Ltd | SOLID FORMULATION WITH EXCELLENT STABILITY |
| WO2019208540A1 (ja) | 2018-04-24 | 2019-10-31 | 塩野義製薬株式会社 | 安定性に優れた固形製剤 |
| US12280037B2 (en) | 2020-09-22 | 2025-04-22 | Evofem Biosciences, Inc. | Method and pharmaceutical composition for treating or preventing trichomoniasis and uses thereof |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3172570D1 (en) * | 1981-03-11 | 1985-11-14 | Mirko Beljanski | Serpentine, alstonine and sempervirine drugs for the specific inhibition of tumurous and cancerous cells |
| IT1153974B (it) * | 1982-09-23 | 1987-01-21 | Erba Farmitalia | Composizioni farmacologiche a base di cisplatino e metodo per il loro ottenimento |
| DE3421468A1 (de) * | 1984-06-08 | 1985-12-19 | Dr. Rentschler Arzneimittel Gmbh & Co, 7958 Laupheim | Lipidnanopellets als traegersystem fuer arzneimittel zur peroralen anwendung |
| DE3523454A1 (de) * | 1985-07-01 | 1987-01-08 | Eberhard Prof Dr Nuernberg | Formkoerper |
| US4925674A (en) * | 1988-08-25 | 1990-05-15 | Himedics, Inc. | Amoxicillin microencapsulated granules |
| US5399363A (en) * | 1991-01-25 | 1995-03-21 | Eastman Kodak Company | Surface modified anticancer nanoparticles |
| JPH05294839A (ja) * | 1992-04-20 | 1993-11-09 | Biomaterial Universe Kk | シスプラチン含有生体内分解吸収性高分子の微小球お よびその製造法 |
| US5795882A (en) * | 1992-06-22 | 1998-08-18 | Bone Care International, Inc. | Method of treating prostatic diseases using delayed and/or sustained release vitamin D formulations |
| JPH07112932A (ja) * | 1993-08-27 | 1995-05-02 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 徐放性医薬製剤 |
| JPH0789849A (ja) * | 1993-09-20 | 1995-04-04 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 徐放性製剤 |
| JPH0859460A (ja) * | 1994-08-22 | 1996-03-05 | Tanaka Kikinzoku Kogyo Kk | 抗ガン剤内包キトサンミクロスフェア及びその製造法 |
| US5637319A (en) * | 1995-03-01 | 1997-06-10 | Takada; Kanji | Controlled-release preparations |
| US5614206A (en) * | 1995-03-07 | 1997-03-25 | Wright Medical Technology, Inc. | Controlled dissolution pellet containing calcium sulfate |
| PT929293E (pt) * | 1996-08-23 | 2004-03-31 | Sequus Pharm Inc | Lipossomas contendo um composto de cisplatina |
-
1997
- 1997-02-11 FR FR9701545A patent/FR2759293B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-02-10 TW TW087101722A patent/TW561055B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-02-10 CA CA002282082A patent/CA2282082C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-10 JP JP53389798A patent/JP4549445B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-10 BR BR9807319-2A patent/BR9807319A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-02-10 AT AT98908157T patent/ATE255409T1/de active
- 1998-02-10 IN IN337DE1998 patent/IN187998B/en unknown
- 1998-02-10 PT PT98908157T patent/PT971702E/pt unknown
- 1998-02-10 IL IL13132698A patent/IL131326A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-10 WO PCT/FR1998/000251 patent/WO1998034599A1/fr not_active Ceased
- 1998-02-10 EP EP98908157A patent/EP0971702B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-10 HU HU0001719A patent/HU225425B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-02-10 US US09/367,270 patent/US6458389B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-10 PL PL335107A patent/PL191631B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-02-10 EA EA199900734A patent/EA001760B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-02-10 ES ES98908157T patent/ES2210726T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-10 KR KR10-1999-7007263A patent/KR100471672B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-10 DK DK98908157T patent/DK0971702T3/da active
- 1998-02-10 NZ NZ337216A patent/NZ337216A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-10 DE DE69820239T patent/DE69820239T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-11 AR ARP980100613A patent/AR011133A1/es active IP Right Grant
- 1998-02-11 ZA ZA981123A patent/ZA981123B/xx unknown
-
1999
- 1999-08-10 BG BG103647A patent/BG64247B1/bg unknown
- 1999-08-11 NO NO19993881A patent/NO323230B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-25 US US10/200,998 patent/US20030017210A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL191631B1 (pl) | Mikrogranulki o kontrolowanym uwalnianiu do podawania doustnego, sposób ich wytwarzania, preparat farmaceutyczny je zawierający oraz ich zastosowanie | |
| EP1023051B1 (en) | Oral morphine multiparticulate formulation | |
| EP0711152B1 (en) | Powder-layered oral dosage forms | |
| US6077533A (en) | Powder-layered oral dosage forms | |
| EP0660705B1 (en) | Advanced drug delivery system and method of treating psychiatric, neurological and other disorders with carbamazepine | |
| CS268819B2 (en) | Method of particles production with effective substance's controlled loosening | |
| CA2717456A1 (en) | Modified release pharmaceutical compositions comprising mycophenolate and processes thereof | |
| CZ5097A3 (en) | Pharmaceutical dosing form with controlled release, suitable for moguistein administration, process of its preparation and pharmaceutical composition | |
| PT88099B (pt) | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas de acetaminofeno orais e de libertacao prolongada | |
| WO2009047799A1 (en) | High dose solid unit oral pharmaceutical dosage form of mycophenolate sodium and process for making same | |
| AU2008288106A1 (en) | Extended release compositions comprising mycophenolate sodium and processes thereof | |
| EP3424499B1 (en) | A pharmaceutical composition for neuropathic pain | |
| HK1045107B (zh) | 吗啡硫酸盐微粒，其制备方法及含有此物质的成份 | |
| EP3052130B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising capecitabine and cyclophosphamide | |
| WO2024218722A2 (en) | Compositions and methods for the treatment of coenzyme q10 deficiency | |
| EP4331569A1 (en) | Sorafenib or donafenib oral preparation with low dose and high drug exposure, and application thereof | |
| MXPA99007393A (en) | Microgranules containing cisplatin | |
| KR100714058B1 (ko) | 톨테로딘 엘-주석산염의 서방형 경구투여 조성물 및 이의 제조 방법 | |
| CA2558783C (en) | Oral morphine multiparticulate formulation | |
| Demina et al. | Modern Technologies for the Creation of Controlled Release Preparations of Isosorbide Dinitrate and Acylated Phenothiazine Derivatives for Peroral Administration (A Review). |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification | ||
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120210 |