HU225425B1 - Microgranules containing cisplatin - Google Patents
Microgranules containing cisplatin Download PDFInfo
- Publication number
- HU225425B1 HU225425B1 HU0001719A HUP0001719A HU225425B1 HU 225425 B1 HU225425 B1 HU 225425B1 HU 0001719 A HU0001719 A HU 0001719A HU P0001719 A HUP0001719 A HU P0001719A HU 225425 B1 HU225425 B1 HU 225425B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- cisplatin
- microgranule
- coating
- microgranules
- eudragit
- Prior art date
Links
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 title claims description 101
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 title claims description 100
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 40
- 239000004531 microgranule Substances 0.000 claims description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 36
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 20
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 16
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 16
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 14
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 13
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 239000000834 fixative Substances 0.000 claims description 10
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 9
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 claims description 7
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 claims description 7
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 claims description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 7
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical group FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 6
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 6
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003005 anticarcinogenic agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims description 4
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 4
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 4
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 3
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims description 3
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 claims description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000120 polyethyl acrylate Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 2
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 claims description 2
- ZPLQIPFOCGIIHV-UHFFFAOYSA-N Gimeracil Chemical compound OC1=CC(=O)C(Cl)=CN1 ZPLQIPFOCGIIHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 239000013066 combination product Substances 0.000 claims 1
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 claims 1
- 229950009822 gimeracil Drugs 0.000 claims 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims 1
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 claims 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 claims 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 claims 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 27
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 10
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 9
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 9
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 7
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003217 anti-cancerogenic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- QCBCPALLWXTPLW-SFHVURJKSA-N (2S)-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-8,8-dimethyl-2,3,9,10-tetrahydropyrano[2,3-h]chromen-4-one Chemical compound C1([C@@H]2CC(=O)C=3C=CC4=C(C=3O2)CCC(O4)(C)C)=CC=C(O)C(O)=C1 QCBCPALLWXTPLW-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003141 Eudragit® S 100 Polymers 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000003118 histopathologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- RYYCJUAHISIHTL-UHFFFAOYSA-N 5-azaorotic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC(=O)NC(=O)N1 RYYCJUAHISIHTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007269 Carcinogenicity Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 1
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 1
- 206010060709 Gastrointestinal erosion Diseases 0.000 description 1
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028817 Nausea and vomiting symptoms Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- -1 aliphatic ester Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000003321 atomic absorption spectrophotometry Methods 0.000 description 1
- 238000001479 atomic absorption spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 231100000260 carcinogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007670 carcinogenicity Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006255 coating slurry Substances 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 231100000268 induced nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003903 intestinal lesions Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229950000193 oteracil Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
- A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
A jelen találmány tárgya orális adagolású ciszplatinkészítmény.
A ciszplatin hatékonyságáról, de szignifikáns mellékhatásairól is ismert rákellenes szer, amely mellékhatások intravénás adagolás esetén figyelhetők meg, különösen a nephrotoxicitás (vesekárositó hatás), gastrointestinalis (gyomor-bél rendszer) toxicitás (hányinger, hányás), neurotoxicitás és mérsékelt csontvelőszuppresszió.
A ciszplatin által kiváltott nephrotoxicitás enyhíthető fiziológiás sóoldattal történő intravénás hidrálással és vízhajtással.
Az utóbbi huszonöt évben kutatásokat végeztek ciszplatinanalógok irányában. Ezen analógok közül mindössze tizenkettőt értékeltek klinikai kísérletek során, néhányukról bebizonyosodott, hogy még toxikusabbak a clszplatinnál, és egyikük sem mutatott a ciszplatinét meghaladó antikarcinogén hatást.
A kutatók így a ciszplatin mellékhatásainak csökkentésének vizsgálata felé fordultak inkább, mint az új analógok felé.
A kutatás elsősorban a ciszplatin orális adagolására koncentrálódik.
A Siddik Z. H. és munkatársai által végzett és az American Cancer Research Assotiation 1984 márciusában tartott 74. kongresszusán ismertetett vizsgálatok lehetővé tették az ADJ/PLA plazmocitomában szenvedő egereknek orálisan adagolt ciszplatin hatásának értékelését. A plazma platinumkoncentrációja 4,3 pg/ml-es csúcsot ért el 30-60 perccel az 50 mg/kg-os dózis beadása után. A biológiai hasznosíthatóság az egérben 31-36% volt, és a nephrotoxicitás incidenciája mindössze 20%.
Hasegawa Y. és munkatársai megerősítik a Muridae által leírtakat [Chem. Pharm. Bull. 33 (12), 5511-5514, 1985], miszerint a ciszplatin bejut a vérbe orális adagolást követően, és ilyen körülmények között hatékony szolid tumorok ellen.
Binks S. P. és munkatársai bemutatják a Biochemical Society Transactionsban 616. ülésén [London, 14, 694 (1986)], hogy a ciszplatin felszívódása orális adagolást követően olyan gyors, hogy a plazma platinumkoncentrációja két órán belül eléri a maximumát. A platinum legmagasabb szintjét a vesében mérték.
órával a ciszplatin orális adagolása után vett szövetminták elektronmikroszkópos vizsgálata csak enyhe elváltozásokat mutatott ki a vesékben, míg az intravénás adagolás esetén a nephrotoxicitás tünetei figyelhetők meg. Borch R. F. és munkatársai kimutatták (Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 76, 6611-6614), hogy a karbamidkoncentráció a vérben 14-szeresére nőtt olyan patkányokban, amelyek a ciszplatin legnagyobb tolerálható adagját intravénásán kapták, és ezt az eredményt később egy másik vizsgálat is igazolta, amit Morgan és munkatársai végeztek (Pharmacology Communication, 1993, 3. kötet, No. 1, 9-18), továbbá kimutatták, hogy az orális adagolási mód nagymértékben csökkentheti a ciszplatin nephrotoxicitását. Nem találtak kórszövettani elváltozásokat olyan egerek veséjében, amelyeket orálisan kezeltek ciszplatin 70 mg/kg-os toxikus adagjával.
Howell S. B. [Plenum Press, New York, 93. old. (1991)] és Harrap K. R. és munkatársai [Adv. Enzyme Regül., 31 (31), 1991] rámutattak, hogy a ciszplatin hatásfoka orális adagolás mellett kisebb, mint parenterális úton alkalmazva, és orális adagolás esetén nagyobb adagok szükségesek, a ciszplatin viszonylagosan kisebb biológiai hasznosíthatósága miatt. Ebből kifolyólag nem végeztek klinikai kísérleteket emberen, minthogy az orális módon adagolt ciszplatin biológiai hasznosíthatósága túl alacsony volt a konvencionális intravénás készítményekéhez képest.
A kutatások második vonalába tartozik az alacsony dózisú ciszplatin más terápiás eljárásokkal való kombinálása.
T. Shirasaka alkalmazott olyan terápiát [Cancer Chemother. Pharmacol., 32, 167-172 (1993) és Jpn. J. Cancer Chemother, 2/(7), 1025-1028 (1994)], ami 5fluor-uracil és kis dózisú ciszplatin adagolásának kombinációjából áll. Négyhetes kezelést javasol, ami 5-fluoro-uracil infúzióját tartalmazza 5-6 mg/nap dózisú intravénás ciszplatlnnal kombinálva.
Ezen terápia antikarcinogén hatása a vizsgált rágcsálók szolid tumoraira kifejezettebb, mint az 5-fluoruracilé önmagában, vagy a ciszplatiné önmagában, és mérsékeltebb toxlcitású.
Számos Japánban végzett vizsgálat mutatja, hogy alacsony dózisú adagolásnál a ciszplatin 5-fiuor-uracillal kombinálva hatékony különböző daganatok kezelésében, ezen túlmenően toxlcitása mérsékeltebb. Ez esetben már nem szükséges intravénás hidráláshoz folyamodni a nephrotoxicitás megelőzése végett.
Kimutatták továbbá [Chemotherapy, 1996, Vol/lss/Pg 42/6 (452-458)], hogy az alacsony dózisú ciszplatin kombinálható S1-gyel, egy orális formájú tumorellenes szerrel, ami a T. Shirasaka által feltalált tegafur/5-klór-2,4-dihidroxi-piridin/oxonsav keveréke 1/0,4/1 mólarányban.
Az alacsony dózisú ciszplatin egyéb kombinációi is lehetségesek más antikarcinogénekkel, mint például - de nem kizárólagosan - a vinblasztin/bleomicin kombináció vagy az etopozid/bleomicin kombináció vagy az etopozid/bleomicin vagy váltakozva paclitaxel kombináció.
Ducreux M. és munkatársai kimutatták továbbá [Anuals of Oncology, 5 (Suppl. 8) 81 (1994)], hogy radioterápia és 4-6 mg/kg/nap ciszplatin intravénás adagolásának kombinálása 4-6 héten át antikarcinogén hatást biztosít, és csökkenti a mellékhatásokat.
Jelenleg nem létezik orális ciszplatinkészítmény, és erre tekintettel a jelen találmány tárgya olyan szabályozott felszabadulású orálisan adagolandó ciszplatintartalmú mikrogranulátum, melynek átlagos részecskemérete 0,4 és 1,5 mm között van, előnyösen 1 és 1,25 mm között.
Szabályozott felszabadulás alatt azonnali felszabadulás értendő, amely felszabadulás egy bizonyos ideig fennmarad, vagy olyan felszabadulást értünk alatta, amely a felszívódás helyét célozza, különösen az ileumszakaszon, ahol a pH 7 körüli érték.
Ezen készítménynek orálisan alkalmazva előnyösen jobb a biológiai hasznosíthatósága, mint az injek2
HU 225 425 Β1 tálható formában levő ciszplatinnak, és gyomor-bél rendszeri toxicitása elfogadható.
Intravénás alkalmazás után a plazma-platinumkoncentráció megnő, majd rohamosan csökken, ami a koncentráció szignifikáns igazodásához vezet, és a terápiás koncentrációt meghaladó, illetve alulmúló periódusokat okoz, ami felelős a nephrotoxicitásért és az émelygésért/hányásért.
A találmány szerinti szabályozott felszabadulású mikrogranulátumkészítmény előnyösen lehetővé teszi az aktív anyag egyenletesebb felszabadulását és a plazmacsúcsok kiküszöbölését, míg megfelelően magas vérszintet tart fenn ahhoz, hogy a kívánt terápiás hatást érje el, anélkül azonban, hogy toxikus szinteket érne el a granulátumok egyenetlen emésztőrendszerben eloszlása miatt, ami mellékhatásokat okozhat a betegnek.
A találmány szerinti készítmény lehetővé teszi továbbá, hogy a plazmakoncentrációt hosszabb időtartam alatt állandó szinten tartsuk, és hogy az egyéni különbségeket csökkentsük a nagy anyagcsere-felület segítségével, továbbá hogy az aktív anyag nagy mennyiségének felszabadulását elkerüljük a tápcsatorna nyálkahártyájának egy pontján.
A találmány szerinti orális forma egyik előnye, hogy a beteg otthonában önállóan alkalmazhatja, így a beteg nem szorul többé gyakori kórházi intravénás kezelésre, ami professzionális asszisztenciát igényel. A kórházban fekvő betegek életminőségét javítja továbbá a találmány szerinti orális forma a kórházban töltendő idő csökkentésével, és a fájdalmas kezelések alóli felszabadítással, különösen a 100 óra/hét mennyiségű infúzió esetében.
A találmány szerinti mikrogranulátumok előnyösen tartalmaznak egy olyan alapmikrogranulátumot, amihez egy bevonóanyagot tartalmazó bevonat társul, ami lehetővé teszi a ciszplatin és/vagy egyéb aktív anyag szabályozott felszabadulását; maga az alapmikrogranulátum lehet vagy adalék anyagok keverékének, ciszplatinnak és tetszőleges más aktív anyagnak a kombinációja, vagy lehet egy semleges támasztószemcse, ami be van vonva adalék anyagok, ciszplatin és tetszés szerinti más aktív anyag keverékével.
Az „alapmikrogranulátum” alatt egy olyan mikrogranulátum értendő, amely készítmény adalék anyagai nem befolyásolják szignifikáns módon az aktív anyag felszabadulásának vagy diffúziójának mértékét.
A bevonószer, amely lehetővé teszi a ciszplatin vagy szabadon választható más aktív anyag szabályozott felszabadulását, előnyösen egy vagy több gyógyászatilag alkalmazható bevonópolimerből áll, amely elsősorban a cellulózpolimerek vagy metakrilsavkopolimerek közül való, és előnyösen a poli(etil-akrilát/metil-metakrilát)-ok, amelyek az Eudragit NE 30D® cégnév alatt kaphatók.
A fent ismertetett bevonószert tartalmazó bevonat egyfajta polimerből vagy szabadon választhatóan polimerek és/vagy polimerek keverékéből vagy ezek rétegeiből áll.
Különböző konvencionális adalék anyagok - különösen kenőanyag és/vagy plaszticizálószer és/vagy egy felületaktív anyag - kombinálhatok tetszés szerint a bevonóréteg polimerjével, ami a szabályozott felszabadulást biztosítja.
A kenőanyag állhat konvencionális gyógyászatilag alkalmazható kenőanyagból; különösen alkalmas a talkum.
A plaszticizálószer előnyösen egy gyógyászatilag alkalmazható alifás észter plaszticizálószer, mint a citromsav, ftálsav és oxálsav észterei, előnyösen trietil-citrát.
A felületaktív anyag lehet anionos, kationos, amfoter vagy előnyösen nemionos természetű, különösen előnyös a poliszorbát 80, ami Montanox 80 cégnév alatt kapható.
Előnyös módon alkalmazható egy úgynevezett védőbevonat vagy prefixálóréteg maga a mikrogranulátum és a bevonószert tartalmazó bevonat között, amely közbeépített réteg szerepe az aktív anyag izolálása a fentiekben ismertetett bevonatban alkalmazott polimertől.
Nátrium-klorid hozzáadása az adalék anyagok keverékéhez lehetővé teszi a ciszplatin aktív anyag stabilitásának fokozását, [gy az adalék anyagok keveréke előnyösen nátrium-kloridot tartalmaz.
A találmány szerinti mikrogranulátum ciszplatintartalma 25 és 350 mg/g közötti, előnyösen 50 és 60 mg/g között mozog.
A jelen találmány tárgyát képezi továbbá a találmány szerinti ciszplatintartalmú szabályozott felszabadulású mikrogranulátumok előállítására szolgáló eljárás.
Az említett eljárások közé tartozik ciszplatin kötése neutrális támasztószemcsékhez ciszplatint vizes/alkoholos közegben, alkoholos közegben vagy vizes közegben tartalmazó fixálószuszpenzió permetezésével.
A fixálószuszpenzió előnyösen vizes alapú, és tartalmaz stabilizálószert, mint például nátrium-kloridot, és egy vagy több kötőanyagot, mint például hidroxipropil-metil-cellulózt vagy polietílénglikolt.
Amint a fentiekben ismertettük, felületaktív anyag tetszés szerint adható a fixálószuszpenzióhoz.
Maga a mikrogranulátum - ami egyszer bevonásra került a ciszplatin szabályozott felszabadulását lehetővé tevő bevonószerrel - bevonható kenőanyagként alkalmazott talkummal.
A jelen találmány szerinti mikrogranulátumok előállításának egyes lépéseinél alkalmazott oldószerek lehetnek vizes, alkoholos és/vagy vizes/alkoholos természetűek. Előnyös a víz egyedüli oldószerként való alkalmazása az előállítás során.
A találmány szerinti mikrogranulátumok előállíthatok extrúziós szferonizálással, keveréssel egy lépésben, ahol ciszplatint, kötőanyagot és stabilizálószereket alkalmazunk vizes közegben.
A jelen találmányban ismertetett mikrogranulátumok a mikrogranulátumok előállítására és bevonására alkalmas bármely, a területen képzettek számára jól ismert eszköz alkalmazásával előállíthatok, és különösen konvencionális serpenyős, perforált serpenyős, levegőbefúvatásos fluid ágyas, extrudáló és szferonizáló típusú eszközök alkalmazásával.
A találmány tárgya továbbá olyan, a találmány szerinti szabályozott felszabadulású ciszplatinmikrogranu3
HU 225 425 Β1 látumot tartalmazó gyógyászati készítmény, amelyet bármelyik fentiekben ismertetett eljárással nyerünk olyan mennyiségben, ami lehetővé teszi 10 és 50 mg közötti tartalmú ciszplatin-egységdózis előállítását.
Előnyösen a fenti gyógyászati készítmény szabályozott felszabadulású ciszplatinmikrogranulátum és egy antikarcinogén szer keverékét tartalmazza, ami utóbbi lehet például fluor-uracil, S1, vinblasztin és bleomicin kombinációja, etopozid és bleomicin vagy paclitaxel kombinációja, mint antikarcinogén kezelésre használatos kombinált termék, amely kezelés lehet szimultán, külön-külön lefolytatott, avagy hosszú ideig tartó.
Végül a találmány tárgyát képezi továbbá a találmány szerinti mikrogranulátumok alkalmazása orális adagolású gyógyszer előállítására, amit alacsony dózisú adagolásra szántunk, különösen kb. 20 mg/m2/nappal azonos vagy még kisebb adagban.
A fenti gyógyszer előnyösen polikemoterápiában és/vagy radioterápiával kombinálva alkalmazható azon célból, hogy 0,5 és 1,0 pg/ml közötti átlagos ciszplatin-vérkoncentrációt tartsunk fenn.
A következő példákkal illusztráljuk a találmányt anélkül, hogy azokkal korlátozni szándékoznánk az oltalmi kört. A százalékokat tömeg%-ban adjuk meg, ha azt másképp nem jelezzük.
1. példa
Az alapmikrogranulátumnak az előállítására szolgáló protokoll, amelyben a ciszplatint neutrális szemcsékhez kötjük
A) A fixálószuszpenzió előállítása
- A 100 g ciszplatinhoz szükséges fixáló adalék anyagok mennyiségét kimértük.
- Az oldószert vagy az oldószerkeveréket egy tartályba helyeztük és kevertük.
- A kötőanyagot vagy a kötőanyagok keverékét lassan adagoltuk, és a keveréket addig kevertük, amíg homogén oldatot kaptunk.
- Az aktív anyagot a fixálás időpontjában hozzáadtuk, és a keveréket addig kevertük, amíg homogén szuszpenziót kaptunk.
B) Az aktív anyag semleges támasztószemcsékhez kötése
- Neutres 20® (forgalmazza az Np-pharm társaság, átlagos szemcsemérete 0,7 és 0,9 mm közötti, 75% szukrózt és 25% kukoricakeményítőt tartalmaz) szükséges mennyiségét az aktív anyag fixálásához használatos tartályba helyeztük.
- Az aktív anyagot a Neutres 20®-hez kötöttük a fent ismertetett szuszpenzió folyamatos permetezésével.
- Az így nyert mikrogranulátumanyagot átrostáltuk.
- A mikrogranulátumot serpenyőben szobahőmérsékleten szárítottuk.
2. példa
Az A jelű alapmikrogranulátum előállítása A következő fixáló adalék anyagokat mértük ki az alábbi arányban (100 g mennyiségű ciszplatinra számolva):
| PEG 4000 | 18g | a szárazanyag-tartalom 75%-a |
| PHARMACOAT 603® | 9g | a szárazanyag-tartalom 25%-a |
| Tisztított víz | 10g | az oldószer 5%-a |
| 95% etil-alkohol | 190 g | az oldószer 95%-a |
Végső készítmény:
| Ciszplatin | 22,3% |
| Neutres 20® | 72,4% |
| PEG 4000 | 4,0% |
| Pharmacoat 603® | 1,3% |
| Elméleti tartalom | 223 mg/g |
3. példa
A B jelű alapgranulátum előállítása A következő fixáló adalék anyagokat mértük ki az alábbi arányban (100 g mennyiségű ciszplatinra számolva):
| PEG 4000 | 18,2 g | a szárazanyag-tartalom 30,5%-a |
| Pharmacoat 603® | 6,0 g | a szárazanyag-tartalom 10,1 %-a |
| Nátrium-klorid | 30,2 g | a szárazanyag-tartalom 50,7%-a |
| Montanox 80 | 5,2 g | a szárazanyag-tartalom 8,7%-a |
| Tisztított víz | 303,0 g | az oldószer 100%-a |
Végső készítmény:
| Ciszplatin | 5,5% |
| Neutres 20® | 91,3% |
| PEG 4000 | 1,0% |
| Pharmacoat 603® | 0,3% |
| Montanox 80® | 0,3% |
| Nátrium-klorid | 1,6% |
| Elméleti tartalom | 55 mg/g |
4. példa
A C jelű alapmikrogranulátum előállítása A következő fixáló adalék anyagokat mértük ki az alábbi arányban (100 g mennyiségű ciszplatinra számolva):
| PEG 4000 | 18,0 g | a szárazanyag-tartalom 28,0%-a |
| Pharmacoat 603® | 6,0 g | a szárazanyag-tartalom 9,4%-a |
| Nátrium-klorid | 30,0 g | a szárazanyag-tartalom 46,7%-a |
| Montanox 80 | 10,2 g | a szárazanyag-tartalom 15,9%-a |
| Tisztított víz | 302,2 g | az oldószer 100%-a |
HU 225 425 Β1
Végső készítmény:
| Ciszplatin | 5,4% |
| , Neutres 20® | 91,0% |
| PEG4000 | 1,0% |
| Pharmacoat 603® | 0,3% |
| Montanox 80® | 0,7% |
| Nátrium-klorid | 1,6% |
| Elméleti tartalom | 54 mg/g |
5. példa
A D jelű alapmlkrogranulátum előállítása A következő fixáló adalék anyagokat mértük ki az alábbi arányban (100 g mennyiségű ciszplatinra számolva):
| PEG 4000 | 18,0 g | a szárazanyag-tartalom 28,0%-a |
| Pharmacoat 603® | 6,0 g | a szárazanyag-tartalom 9,4%-a |
| Nátrium-klorid | 30,0 g | a szárazanyag-tartalom 46,7%-a |
| Montanox 80 | 10,2 g | a szárazanyag-tartalom 15,9%-a |
| Tisztított víz | 299,6 g | az oldószer 100%-a |
Végső készítmény:
| Ciszplatin | 5,4% |
| Neutres 20® | 91,0% |
| PEG 4000 | 1,0% |
| Pharmacoat 603® | 0,3% |
| Montanox 80® | 0,6% |
| Nátrium-klorid | 1,7% |
| Elméleti tartalom | 54 mg/g |
6. példa
Az E jelű alapmlkrogranulátum előállítása A következő fixáló adalék anyagokat mértük ki az alábbi arányban (100 g mennyiségű ciszplatinra számolva):
| PEG 4000 | 18g | a szárazanyag-tartalom 72%-a |
| Pharmacoat 603® | θ9 | a szárazanyag-tartalom 24%-a |
| Nátrium-klorid | lg | a szárazanyag-tartalom 4%-a |
| Tisztított víz | 240 g | az oldószer 100%-a |
| Pharmacoat 603® | 0,3% |
| Nátrium-klorid | 0,1% |
| Elméleti tartalom | 55 mg/g |
7. példa
Tartós felszabadulású mikrogranulátum előállítására szolgáló protokoll
A) A bevonószuszpenzió előállítása
- A bevonó adalék anyagokat a megfelelő arányban kimértük.
- Az oldószert vagy az oldószerkeveréket egy tartályba helyeztük és kevertük.
- A bevonószert vagy bevonószerek keverékét lassan adagoltuk, és a keveréket addig kevertük, amíg homogén oldatot nyertünk.
- A különböző kiegészítő anyagokat lassan adagoltuk, és a keveréket addig kevertük, amíg homogén szuszpenziót kaptunk.
- A keverést a bevonófázis során fenntartottuk.
B) A mikrogranulátum bevonása
-Az 1. példa szerint előállított mikrogranulátum egy frakcióját a bevonásra használt eszközbe helyeztük.
- A mikrogranulátumot bevontuk a fent ismertetett szuszpenzió folyamatos permetezésével.
- A kapott mikrogranulátumanyagot átrostáltuk.
- A mikrogranulátumot szobahőmérsékleten szárítottuk.
- Ezt az eljárássorozatot a szükséges számban ismételtük ahhoz, hogy a kívánt kinetika létrejöjjön.
8. példa
Az A1 jelű tartós felszabadulású mikrogranulátum előállítása
A következő bevonó adalék anyagokat mértük ki az alábbi arányban:
| Eudragit L 30D® | 10,0 g | a szárazanyagra számolt Eudragit®-tartalom=az Eudragit® kimért tömegének 30%-a |
| Trietil-citrát | 0,3 g | a szárazanyagra számolt trietil-citrát-tartalom=a szárazanyagra számolt Eudragit®-tartalom 10%-a |
| Tisztított víz | 5,0 g | oldószer=az Eudragit® kimért tömegének 50%-a |
A 2. példa A jelű alapmikrogranulátumát bevontuk a fenti bevonóanyaggal.
Végső készítmény:
| Ciszplatin | 5,5% |
| Neutres 20® | 93,1% |
| PEG 4000 | 1,0% |
Végső készítmény:
| Ciszplatin | 18,2% |
| Neutres 20® | 59,1% |
| PEG 4000 | 3,3% |
HU 225 425 Β1
Táblázat (folytatás)
| Pharmacoat 603® | 1,1% |
| Eudragit L 100-55® | 0,8% |
| Eudragit L 30 D® | 10,2% |
| Eudragit NE 30 D® | 1,0% |
| Trietil-citrát | 1,0% |
| Talkum | 5,3% |
| Elméleti tartalom | 182 mg/g |
9. példa
A2 jelű elnyújtott felszabadulású mikrogranulátum előállítása
A következő bevonó adalék anyagokat mértük ki a bemutatott arányban:
| Eudragit S 100® | 12 g | |
| 17 g/l koncentrált víz-ammónia oldat | 6,1 g | Az ammóniatartalom a szárazanyagra számolva=a szárazanyagra számolt Eudragit®-tartalom 0,85%-a |
| Trietil-citrát | 6,0 g | A trietil-citrát-tartalom a szárazanyagra számolva=a szárazanyagra számolt Eudragit®-tartalom 50%-a |
| Talkum | 4,0 g | A talkumtartalom a szárazanyagra számolva=a szárazanyagra számolt Eudragit®-tartalom 1/3-a |
| Tisztított víz | 35,9 g | Oldószer=az Eudragit® kimért tömegének 50%-a |
A 2. példa szerinti A jelű mikrogranulátumot a fenti bevonattal láttuk el.
A végső készítmény:
| Ciszplatin | 20,7% |
| Neutres 20® | 67,2% |
| PEG 4000 | 3,8% |
| Pharmacoat 603® | 1,2% |
| Eudragit S 100® | 3,77% |
| Ammónia | 0,03% |
| Trietil-citrát | 1,4% |
| Talkum | 1,9% |
| Elméleti tartalom | 207 mg/g |
10. példa
E1 jelű elnyújtott felszabadulású mikrogranulátum előállítása
A következő bevonó adalék anyagokat mértük ki az alábbi arányban:
| Eudragit L 30 D® | 10,0 g | A szárazanyagra számolt Eudragit®-tartalom=az Eudragit kimért tömegének 30%-a |
| Trietil-citrát | 0,3 g | A szárazanyagra számolt trietil-citrát-tartalom=a szárazanyagra számolt Eudragit®-tartalom 10%-a |
| Tisztított víz | 5,0 g | Oldószer=az Eudragit® kimért tömegének 50%-a |
A 6. példa szerinti E jelű mikrogranulátumot a fenti bevonattal láttuk el.
A végső készítmény:
| Ciszplatin | 4,5% |
| Neutres 20® | 75,35% |
| PEG 4000 | 0,8% |
| Pharmacoat 603® | 0,3% |
| Nátrium-klorid | 0,05% |
| Eudragit L 30® | 9,0% |
| Trietil-citrát | 0,9% |
| Talkum | 9,1% |
| Elméleti tartalom | 45 mg/g |
11. példa
E2 jelű tartós felszabadulású mikrogranulátum előállítása
A következő bevonó adalék anyagokat mértük ki az alábbi arányban:
| Eudragit L 30 D® | 10,0 g | A szárazanyagra számolt Eudragit®tartalom=az Eudragit® kimért tömegének 30%-a |
| Tisztított víz | 5,0 g | Oldószer=az Eudragit® kimért tömegének 50%-a |
A 6. példa szerinti E jelű mikrogranulátumot a fenti bevonattal láttuk el.
A végső készítmény:
| Ciszplatin | 5,4% |
| Neutres 20® | 91,3% |
| PEG 4000 | 0,95% |
| Pharmacoat 603® | 0,3% |
| Nátrium-klorid | 0,05% |
| Eudragit NE 30 D® | 1,0% |
HU 225 425 Β1
Táblázat (folytatás)
| Talkum | 1,0% |
| Elméleti tartalom | 54 mg/g |
12. példa
Az E3 jelű tartós felszabadulású mikrogranulátum előállítása
A következő bevonó adalék anyagokat mértük ki az alábbi arányban:
| Eudragit NE 30 D® | 10,0 g | A szárazanyagra számolt Eudragit®-tartalom=az Eudragit® kimért tömegének 30%-a |
| Tisztított víz | 5,0 g | Oldószer=az Eudragit® kimért tömegének 50%-a |
A 6. példa szerinti E jelű mikrogranulátumot a fenti bevonattal láttuk el.
A végső készítmény:
| Ciszplatin | 5,3% |
| Neutres 20® | 89,6% |
| PEG 4000 | 0,95% |
| Pharmacoat 603® | 0,3% |
| Nátrium-klorid | 0,05% |
| Eudragit NE 30 D® | 1,9% |
| Talkum | 1,9% |
| Elméleti tartalom | 53 mg/g |
13. példa
Az E4 jelű tartós felszabadulású mikrogranulátum előállítása
A következő bevonó adalék anyagokat mértük ki az alábbi arányban:
| Eudragit NE 30 D® | 10,0 g | A szárazanyagra számolt Eudragit®-tartalom=az Eudragit kimért tömegének 30%-a |
| Talkum | 3,0 g | A szárazanyagra számolt talkumtartalom=a szárazanyagra számolt Eudragit®-tartalom 100%-a |
| Tisztított víz | 5,0 g | Oldószer=az Eudragit® kimért tömegének 50%-a |
A következő bevonó adalék anyagokat mértük ki az alábbi arányban:
| Eudragit L 30 D® | 10,0 g | A szárazanyagra számolt Eudragit®-tartalom=az Eudragit kimért tömegének 30%-a |
| Talkum | 3,0 g | A szárazanyagra számolt talkumtartalom=a szárazanyagra számolt Eudragit®-tartalom 100%-a |
| Trietil-citrát | 0,3 g | A szárazanyagra számolt trietil-citrát-tartalom=a szárazanyagra számolt Eudragit®-tartalom 10%-a |
| Tisztított víz | 5,0 g | Oldószer=az Eudragit® kimért tömegének 50%-a |
A 6. példa szerinti E mikrogranulátumot a fenti bevonattal láttuk el.
A végső készítmény:
| Ciszplatin | 4,4% |
| Neutres 20® | 74,8% |
| PEG 4000 | 0,8% |
| Pharmacoat 603® | 0,3% |
| Nátrium-klorid | 0,04% |
| Eudragit NE 30 D® | 0,8% |
| Eudragit L 30 D® | 8,56% |
| Trietil-citrát | 0,9% |
| Talkum | 9,4% |
| Elméleti tartalom | 44 mg/g |
Preklinikai és klinikai vizsgálatok
Biológiai hasznosíthatóság állatokban
A ciszplatinmikrogranulátum biológiai hasznosíthatóságát vagy a szokásosan iv. úton adagolt ciszplatinéval (abszolút biológiai hasznosíthatóság), vagy a befecskendezendő készítmény orális adagolásával (relatív biológiai hasznosíthatóság) hasonlítottuk össze kutyában, patkányban és majomban egyszeri vagy ismételt (7 napon át napi egyszeri beadás) adagolás után.
Vérmintákat vettünk a ciszplatin orális vagy iv. beadását követően 15 perccel, 30 perccel, 1, 2, 4, 8 és 24 órával. A plazma platinum-összkoncentrációját atomabszorpciós spektrofotometriával határoztuk meg. A kapott eredmények átlaga az abszolút és relatív biológiai hasznosíthatóságra utal, amelyeket az alábbi 1. és 2. táblázatban adtunk meg.
HU 225 425 Β1
1. táblázat
Abszolút biológiai hasznosíthatóság
| A | A1 | IV. CDDP orálisan adagolva | E2 | E3 | |
| Kutya, n=3,1 mg/kg (20 mg/m2) | 63,4% | 46,0% | 47,3% | 66,1% | 49,0% |
| Majom, n=3,1 mg/kg | 17,3% | 11,4% | 8,0% | 13,7% | 7,7% |
| Patkány, n=3,1 mg/kg (6 mg/m2) | 47,7% | 41,9% | 44,2% |
2. táblázat
Relatív biológiai hasznosíthatóság patkánynak orálisan adott injektálható készítmény esetében
| E | E1 | E2 | E3 | E4 | |
| Egyszeri adagolás, 2 mg/kg (12 mg/m2), n=4 | 117% | 118% | 138% | 69% | 163% |
| Ismételt adagolás, 0,5 mg/kg/nap (3 mg/mz/nap) 7 napon át, n=5 | 173% | 249% | 206% | 164% | 128% |
Mértük továbbá a reziduális plazma-ciszplatin koncentrációkat patkányban a jelen találmányban ismertetett készítmények adagolása után, összehasonlítva az orálisan 2 mg/kg/nap adagban (12 mg/m2/nap) 7 egymást követő napon napi egyszeri beadással adagolt injektálható készítménnyel. Az eredményeket a mellékelt
1. és 2. ábra görbéi segítségével ábrázoljuk.
Az 1. ábra reprezentálja a plazma ciszplatinkoncentrációját az idő függvényében öt patkányból álló öt csoportnál, amelyeknek sorrendben az E, E2, E3 és E4 jelű mikrogranulátumokból adtunk be 2 mg/kg/nap (12 mg/m2/nap) mennyiséget orálisan, és injektálható ciszplatint orálisan 7 egymást követő napon, napi egyszeri adagban. A plazma-ciszplatinkoncentrációt mindig beadás után 24 órával mértük.
A 2. ábra adja meg a plazma ciszplatinkoncentrációját az idő függvényében öt patkányból álló három csoport esetében, amelyeknek sorrendben B és C mikrogranulátumot adtunk orálisan, és injektálható ciszplatint adagoltunk orálisan az 1. ábráéval megegyező körülmények között.
Az összesített eredmények azt mutatják, hogy
- a találmány szerinti ciszplatingranulátum orális készítmények tápcsatornán keresztüli felszívódása meghaladja az orálisan adagolt injektálható készítmény felszívódását az összes vizsgált fajnál, mind egyszeri, mind ismételt adagolás esetén,
- a találmány szerinti ciszplatinmikrogranulátum adagolása után mért plazma-platinumkoncentráció tartósabb, mint amit az azonos dózisú injektálható készítmény orális adagolása után mértek.
Akut toxikológia és kórszövettan E2 mikrogranulátummal kezelt beagle fajtájú kutyákban
Ezen vizsgálat tárgya az E2 jelű ciszplatinmikrogranulátum maximális tolerálható dózisának (MTD) meghatározása kutyában egyszeri dózis beadása után.
Összesen hat hím és hat nőstény kutyát alkalmaztunk. Orális úton 0,2, 0,5, 1,0 és 2,0 mg/kg (4, 10, 20 és mg/m2) dózisban adtuk a ciszplatinmikrogranulátumot, és intravénásán 1 mg/kg (20 mg/mh2) adagban a Cysplatyl® védjegyű ciszplatint az állatoknak. A plazma-platinumkoncentrációt a beadás után 30 perccel, 1, 4 és 24 órával mértük. Kórszövettani vizsgálatot végeztünk a 14. nap végén.
Azok az állatok, amelyeknek 1 vagy 2 mg/kg (20 vagy 40 mg/m2) ciszplatinmikrogranulátumot és 1 mg/kg iv. ciszplatint adagoltunk, hánytak.
Az 1 mg/kg iv. ciszplatinnal és a 2 mg/kg ciszplatinmikrogranulátummal kezelt állatoknál előfordult hasmenés. A ciszplatinmikrogranulátum 2 mg/kg-os orális adagja testsúlyveszteséget, a táplálékfelvétel csökkenését, a lép és a thymus tömegének csökkenését, egy kutyánál duodenális fekélyt és kismértékű vesekárosodást is előidézett.
A kórszövettani vizsgálat azt mutatta, hogy az 1,0 mg/kg és 2,0 mg/kg ciszplatinmikrogranulátummal kezelt állatoknak jóformán mindegyikénél mérsékelt csontvelő-hipoplázia lépett fel. A hipoplázia mértéke a beadott ciszplatin adagjától függ.
A ciszplatinmikrogranulátum 1 mg/kg-os orális adagja kevésbé jelentős toxikus mellékhatásokat okoz, mint az iv. adott ciszplatin 1 mg/kg-os adagja. Ezek a toxikus hatások továbbá nem irreverzíbilisek.
Az orálisan alkalmazott ciszplatin alacsonyabb adagjai különösen jól tolerálhatóak, és csak csekély jelentőségű elváltozásokat figyeltek meg a bélben.
Az E2 jelű ciszplatinmikrogranulátum maximális tolerálható dózisa (MTD) kutyában egyszeri adag beadása után 1,0 mg/kg és 2,0 mg/kg között van.
A platinum abszolút biológiai hasznosíthatósága és 77% (átlag 64%) között van. Az állatok közötti variabilitás igen csekély a maximális plazmakoncentráció-értékekre nézve.
HU 225 425 Β1
Szubakut toxikológia beagle kutyákban E2 ciszplatinmikrogranulátum ismételt adagban való adagolása után
Ciszplatinmikrogranulátum nulla (üres keményzselatin-kapszula) 0,25 és 1,0 mg/kg/nap adagjait adagoltuk hím kutyáknak (csoportonként 3-nak) 4 hetes időtartam alatt.
A kutyák tömegét hetente kétszer mértük, és az étel- és vízfelvételt hetente egyszer ellenőriztük. A vér és vizelet biokémiai és hematológiai vizsgálatait végeztük el a kísérlet előtt és után. A vér platinumkoncentrációit hetente egyszer mértük atomabszorpciós spektrometriával. Kórszövettani és makroszkópos vizsgálatot végeztünk a kísérlet végeztével.
Az 1,0 mg/kg (20 mg/m2) csoportban:
A boncolás bevérzéses elváltozást mutatott ki a pylorusban a duodenumban és a bél ileocaecalis területén.
A kórszövettani vizsgálat azt mutatta, hogy gyakorlatilag minden 1,0 mg/kg ciszplatinmikrogranulátummal kezelt állat kifejezett csontvelő-hipopláziában, gyomor-bél rendszeri eróziókban, a vesetubulusok granuláris degenerációjában és a herék neukrotikus elváltozásaiban szenvedett.
A 0,25 mg/kg (5 mg/m2) csoportban:
Kielégítő általános tolerancia volt jellemző a kezelés időtartama alatt, a táplálékfelvétel kismértékű csökkenésével. A kórszövettani vizsgálat enyhe csontvelő-hipopláziát mutatott ki.
Az E2 jelű mikrogranulátum abszolút biológiai hasznosíthatósága emberben
Nyolc ciszplatinra érzékeny daganatos betegségben szenvedő páciensnek random körülmények között ciszplatin 10 mg/m2-es egyszeri adagját adtuk be vagy orálisan E2 jelű mikrogranulátum formájában (2,5 és 5 mg-ot tartalmazó keményzselatin-kapszulákban) vagy 30 percen intravénás infúzióban (Cisplatyl® Bellon).
A plazma összplatinumszintjét mértük a gyógyszer beadása előtt, és beadása után 15 perccel, 30 perccel, 45 perccel, 1 órával, 1 óra 30 perccel, 2 órával, 4 órával, 8 órával, 12 órával és 24 órával.
Nyolc páciens kapta az E2 jelű mikrogranulátumot, és nyolc további páciens kapta a Cisplatyl® Beliont intravénásán. Az E2 jelű ciszplatinmikrogranulátum abszolút biológiai hasznosíthatóságának átlagértéke 39%. Az egyének közötti variabilitás az E2 jelű mikrogranulátum adagolása után mérsékelt, és hasonló az iv. Cisplatyl® adagolása után megfigyeltekhez (CV%=27,4% po. és 23,7% iv.).
Claims (19)
1. Ciszplatintartalmú, orális adagolású, szabályozott felszabadulású mikrogranulátum, melynek átlagos szemcsemérete 0,4 és 1,5 mm között van, előnyösen 1 és 1,25 mm között.
2. Az 1. igénypont szerinti mikrogranulátum, melyben minden mikrogranulátum tartalmaz egy alapmikrogranulátumot, amihez egy bevonószert tartalmazó bevonat kötődik, ami lehetővé teszi a ciszplatin és/vagy más hatóanyag szabályozott felszabadulását, és a nevezett alapmikrogranulátum vagy adalék anyagokból, vagy ciszplatin ból és tetszés szerinti más hatóanyagokból áll, vagy egy semleges támasztószemcsét tartalmaz, amit adalék anyagok, ciszplatin és tetszés szerint más hatóanyagok keveréke von be.
3. A 2. igénypont szerinti mikrogranulátum, amelyben a ciszplatin vagy tetszőleges más hatóanyagok szabályozott felszabadulását lehetővé tevő bevonószer cellulózpolimer vagy metakrilsavkopolimer.
4. A 3. igénypont szerinti mikrogranulátum, amelyben a bevonószer poli(etil-akrilát/metil-metakrilát).
5. A 2-4. igénypontok bármelyike szerinti mikrogranulátum, melyben a bevonószert tartalmazó bevonat egyféle polimerből vagy polimerek keverékéből és/vagy polimer rétegek sorozatából áll.
6. A 2-5. igénypontok bármelyike szerinti mikrogranulátum, melyben a bevonószert kombináljuk kenőanyaggal, mint talkum, és/vagy plaszticizálószerrel, mint trietil-citrát, és/vagy felületaktív anyaggal, mint poliszorbát 80.
7. A 2-6. igénypontok bármelyike szerinti mikrogranulátum, melyben maga az alapmikrogranulátum és a bevonószert tartalmazó bevonat között egy védőréteg helyezkedik el.
8. A 2-7. igénypontok bármelyike szerinti mikrogranulátum, melyben az adalék anyagok keveréke nátrium-kloridot tartalmaz.
9. A 2-8. igénypontok bármelyike szerinti mikrogranulátum, melyben a ciszplatintartalom 25 és 350 mg/g között van.
10. A 9. igénypont szerinti mikrogranulátum, melyben a ciszplatintartalom 50 és 60 mg/g között van.
11. Eljárás a 2-10. igénypontok bármelyike szerinti mikrogranulátum előállítására, azzal jellemezve, hogy a ciszplatin semleges támasztószemcséhez kötését ciszplatin vizes/alkoholos vagy alkoholos közegü vagy vizes alapú fixálószuszpenziójának permetezésével végezzük.
12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a fixálószuszpenzió vizes alapú, és tartalmaz stabilizálószert, mint nátrium-klorid, egy vagy több kötőanyagot, mint hidroxi-propil-metil-cellulóz és polietilénglikol, és felületaktív anyagot.
13. A 11. vagy 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a bevonószerrel bevont alapmikrogranulátumot talkummal síkosítjuk.
14. Gyógyászati készítmény, mely az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti mikrogranulátumok vagy a 11-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított mikrogranulátumok valamelyikét tartalmazza olyan mennyiségben, ami lehetővé teszi 10-50 mg közötti ciszplatin-egységdózist tartalmazó készítmény előállítását.
15. A 14. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, mely kombinált termékként ciszplatin és egy antikarcinogén szer keverékét tartalmazza daganatellenes terápiában való alkalmazásra, ami lehet szimultán, külön-külön lefolytatott vagy hosszú ideig tartó.
HU 225 425 Β1
16. A 15. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, melyben az antikarcinogén szer fluor-uracil, S1, (tegafur/5-klór-2,4-dihidroxi-piridin/oxonsav keveréke 1/0,4/1 mólarányban) vinblasztin és bleomicin kombinációja, etopozid és bleomicin vagy paclitaxel kombi- 5 nációja.
17. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti mikrogranulátum vagy a 11-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított mikrogranulátum alkalmazása olyan gyógyszer előállítására, ami alacsony dózisú orális adagolásra szánt, különösen kb. 20 mg/m2/nap vagy annál kisebb dózisban.
18. A 17. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszert polikemoterápiában vagy radioterápiával kombinálva alkalmazzuk.
19. A 17. vagy 18. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy 0,5 és 1,0 pg/ml közötti átlagos ciszplatin-vérkoncentráció elérése céljából adjuk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9701545A FR2759293B1 (fr) | 1997-02-11 | 1997-02-11 | Microgranules contenant du cisplatine, procede de fabrication, preparation pharmaceutique et utilisation en polychimiotherapie ou en association avec une radiotherapie |
| PCT/FR1998/000251 WO1998034599A1 (fr) | 1997-02-11 | 1998-02-10 | Microgranules contenant du cisplatine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0001719A2 HUP0001719A2 (hu) | 2000-11-28 |
| HUP0001719A3 HUP0001719A3 (en) | 2005-11-28 |
| HU225425B1 true HU225425B1 (en) | 2006-11-28 |
Family
ID=9503556
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0001719A HU225425B1 (en) | 1997-02-11 | 1998-02-10 | Microgranules containing cisplatin |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6458389B1 (hu) |
| EP (1) | EP0971702B1 (hu) |
| JP (1) | JP4549445B2 (hu) |
| KR (1) | KR100471672B1 (hu) |
| AR (1) | AR011133A1 (hu) |
| AT (1) | ATE255409T1 (hu) |
| BG (1) | BG64247B1 (hu) |
| BR (1) | BR9807319A (hu) |
| CA (1) | CA2282082C (hu) |
| DE (1) | DE69820239T2 (hu) |
| DK (1) | DK0971702T3 (hu) |
| EA (1) | EA001760B1 (hu) |
| ES (1) | ES2210726T3 (hu) |
| FR (1) | FR2759293B1 (hu) |
| HU (1) | HU225425B1 (hu) |
| IL (1) | IL131326A (hu) |
| IN (1) | IN187998B (hu) |
| NO (1) | NO323230B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ337216A (hu) |
| PL (1) | PL191631B1 (hu) |
| PT (1) | PT971702E (hu) |
| TW (1) | TW561055B (hu) |
| WO (1) | WO1998034599A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA981123B (hu) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050096304A1 (en) * | 1998-09-08 | 2005-05-05 | David White | Method of treating cancer using dithiocarbamate derivatives |
| FR2790668B1 (fr) * | 1999-03-12 | 2002-07-26 | D B F | Granules contenant une substance vegetale et leur procede de preparation |
| JP2002544220A (ja) * | 1999-05-17 | 2002-12-24 | デー．ベー．エフ． | 植物物質を含有する顆粒及びその製造方法 |
| BRPI0415242B8 (pt) * | 2003-10-10 | 2021-05-25 | Ethypharm Sa | microgrânulos de liberação gradual contendo extrato de gingko biloba e o processo para fabricar estes |
| FR2861990B1 (fr) * | 2003-11-10 | 2006-02-10 | Nouveaux Produits Pharma | Comprimes faiblement doses a reseau de polymeres |
| JP2008520696A (ja) * | 2004-11-18 | 2008-06-19 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | イキサベピロンを含む腸溶性被覆ビーズおよびその製造 |
| US20080069901A1 (en) * | 2004-12-10 | 2008-03-20 | Tmrc Co. , Ltd. | Therapeutic Agent for Metastatic Cancer and Cancer Metastasis Inhibitor |
| US9107824B2 (en) | 2005-11-08 | 2015-08-18 | Insmed Incorporated | Methods of treating cancer with high potency lipid-based platinum compound formulations administered intraperitoneally |
| FR2918566B1 (fr) * | 2007-07-11 | 2009-10-09 | Pierre Fabre Medicament Sa | Composition pharmaceutique stable d'un sel hydrosoluble de vinflunine. |
| FR2918567B1 (fr) * | 2007-07-11 | 2012-08-03 | Pf Medicament | Composition pharmaceutique stable d'un sel hydrosoluble de vinorelbine. |
| MX2010003036A (es) * | 2007-09-21 | 2010-04-09 | Evonik R Hm Gmbh | Composicion farmaceutica de liberacion controlada ph dependiente para no opioides con resistencia a la influencia del etanol. |
| CN101801357B (zh) * | 2007-09-21 | 2013-08-07 | 赢创罗姆有限公司 | 耐受乙醇的影响的pH依赖性受控释放的药物组合物 |
| SI2230932T1 (sl) * | 2008-01-10 | 2017-07-31 | Evonik Roehm Gmbh | Oplaščeni farmacevtski ali nutracevtski pripravek s povečanim sproščanjem aktivne učinkovine v črevesu |
| BRPI0821985A2 (pt) * | 2008-01-10 | 2015-06-23 | Evonik Roehm Gmbh | Preparacao farmacêutica ou nutracêutica revestida tendo liberação de substância ativa controlada |
| DK177529B1 (en) * | 2009-10-23 | 2013-09-08 | Bio Bedst Aps | Liposomes with improved storage stability |
| CA2688202C (en) * | 2009-12-11 | 2012-11-13 | Bj Services Company | Viscoelastic fluids containing hydroxyethyl cellulose |
| EP2371356B1 (en) * | 2010-03-12 | 2012-12-19 | Phoeme GmbH | Multi-particle pharmaceutical formulation for colon absorption |
| US8070047B1 (en) * | 2010-12-02 | 2011-12-06 | Rohm And Haas Electronic Materials Llc | Flux composition and method of soldering |
| PL2892524T3 (pl) | 2012-09-04 | 2021-10-25 | Eleison Pharmaceuticals, Llc | Zapobieganie nawrotom płucnym przy użyciu cisplatyny w kompleksie z lipidami |
| AU2015311674B2 (en) | 2014-09-05 | 2018-03-08 | Evofem Biosciences, Inc. | Secnidazole for use in the treatment of bacterial vaginosis |
| US10238688B2 (en) * | 2015-04-24 | 2019-03-26 | Genedia Biotech Co., Ltd. | Combination therapies for bladder cancer |
| US11253501B2 (en) | 2015-06-01 | 2022-02-22 | Lupin Inc. | Secnidazole formulations and use in treating bacterial vaginosis |
| CN108024955A (zh) | 2015-06-12 | 2018-05-11 | 瓦克萨特公司 | 用于rsv和诺如病毒抗原的小肠递送的制剂 |
| TWI795462B (zh) | 2017-11-17 | 2023-03-11 | 日商鹽野義製藥股份有限公司 | 光安定性及溶出性優異的醫藥製劑 |
| MX2020011130A (es) * | 2018-04-24 | 2022-09-09 | Shionogi & Co | Forma de dosificacion solida que tiene excelente estabilidad. |
| KR102501180B1 (ko) | 2018-04-24 | 2023-02-21 | 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 | 안정성이 우수한 고형 제제 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3172570D1 (en) * | 1981-03-11 | 1985-11-14 | Mirko Beljanski | Serpentine, alstonine and sempervirine drugs for the specific inhibition of tumurous and cancerous cells |
| IT1153974B (it) * | 1982-09-23 | 1987-01-21 | Erba Farmitalia | Composizioni farmacologiche a base di cisplatino e metodo per il loro ottenimento |
| DE3421468A1 (de) * | 1984-06-08 | 1985-12-19 | Dr. Rentschler Arzneimittel Gmbh & Co, 7958 Laupheim | Lipidnanopellets als traegersystem fuer arzneimittel zur peroralen anwendung |
| DE3523454A1 (de) * | 1985-07-01 | 1987-01-08 | Eberhard Prof Dr Nuernberg | Formkoerper |
| US4925674A (en) * | 1988-08-25 | 1990-05-15 | Himedics, Inc. | Amoxicillin microencapsulated granules |
| US5399363A (en) * | 1991-01-25 | 1995-03-21 | Eastman Kodak Company | Surface modified anticancer nanoparticles |
| JPH05294839A (ja) * | 1992-04-20 | 1993-11-09 | Biomaterial Universe Kk | シスプラチン含有生体内分解吸収性高分子の微小球お よびその製造法 |
| US5795882A (en) * | 1992-06-22 | 1998-08-18 | Bone Care International, Inc. | Method of treating prostatic diseases using delayed and/or sustained release vitamin D formulations |
| JPH07112932A (ja) * | 1993-08-27 | 1995-05-02 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 徐放性医薬製剤 |
| JPH0789849A (ja) * | 1993-09-20 | 1995-04-04 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 徐放性製剤 |
| JPH0859460A (ja) * | 1994-08-22 | 1996-03-05 | Tanaka Kikinzoku Kogyo Kk | 抗ガン剤内包キトサンミクロスフェア及びその製造法 |
| US5637319A (en) * | 1995-03-01 | 1997-06-10 | Takada; Kanji | Controlled-release preparations |
| US5614206A (en) * | 1995-03-07 | 1997-03-25 | Wright Medical Technology, Inc. | Controlled dissolution pellet containing calcium sulfate |
| CA2263455C (en) * | 1996-08-23 | 2002-10-29 | Sequus Pharmaceuticals, Inc. | Liposomes containing a cisplatin compound |
-
1997
- 1997-02-11 FR FR9701545A patent/FR2759293B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-02-10 US US09/367,270 patent/US6458389B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-10 AT AT98908157T patent/ATE255409T1/de active
- 1998-02-10 ES ES98908157T patent/ES2210726T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-10 BR BR9807319-2A patent/BR9807319A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-02-10 NZ NZ337216A patent/NZ337216A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-10 EP EP98908157A patent/EP0971702B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-10 WO PCT/FR1998/000251 patent/WO1998034599A1/fr active IP Right Grant
- 1998-02-10 IN IN337DE1998 patent/IN187998B/en unknown
- 1998-02-10 HU HU0001719A patent/HU225425B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-02-10 JP JP53389798A patent/JP4549445B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-10 EA EA199900734A patent/EA001760B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-02-10 TW TW087101722A patent/TW561055B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-02-10 DK DK98908157T patent/DK0971702T3/da active
- 1998-02-10 IL IL13132698A patent/IL131326A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-10 PT PT98908157T patent/PT971702E/pt unknown
- 1998-02-10 CA CA002282082A patent/CA2282082C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-10 DE DE69820239T patent/DE69820239T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-10 PL PL335107A patent/PL191631B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-02-10 KR KR10-1999-7007263A patent/KR100471672B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-02-11 ZA ZA981123A patent/ZA981123B/xx unknown
- 1998-02-11 AR ARP980100613A patent/AR011133A1/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-08-10 BG BG103647A patent/BG64247B1/bg unknown
- 1999-08-11 NO NO19993881A patent/NO323230B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-25 US US10/200,998 patent/US20030017210A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU225425B1 (en) | Microgranules containing cisplatin | |
| JP3806740B2 (ja) | 薬剤運搬組成物 | |
| US6117453A (en) | Solid compositions containing polyethylene oxide and an active ingredient | |
| EP1023051B1 (en) | Oral morphine multiparticulate formulation | |
| US20110008426A1 (en) | Modified release pharmaceutical compositions comprising mycophenolate and processes thereof | |
| US4716040A (en) | Controlled absorption methyldopa pharmaceutical formulation | |
| US20210322429A1 (en) | Stabilized formulations of cns compounds | |
| JPS601128A (ja) | 作用持続型セフアクロル製剤 | |
| DE3856555T2 (de) | Diltiazem-Zusammensetzungen mit kontrollierter Wirkstoffabsorption | |
| JP4296562B2 (ja) | 硫酸モルヒネ微小顆粒、その調製方法およびそれを含有する組成物 | |
| US20030157174A1 (en) | Enteric granular preparations of hardly water soluble drugs characterized by containing water-repellent component | |
| EP0507484B1 (en) | A pharmaceutical formulation of aureobasidins | |
| MXPA99007393A (en) | Microgranules containing cisplatin | |
| WO1999001129A1 (en) | Process for preparing controlled-release dihydropyridine compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |